4.8.

Leucemia linfática crónica

Pau Abrisqueta, Francesc Bosch

1. Concepto e incidencia
• La leucemia linfática crónica (LLC) es una enfermedad caracterizada por la proliferación y
acumulación de linfocitos inmunoincompetentes de pequeño tamaño, aspecto maduro y fenotipo B.
• Las manifestaciones clínicas se deben a la infiltración progresiva por estos linfocitos de la médula
ósea, ganglios linfáticos y otros tejidos, así como a las alteraciones inmunológicas que acompañan a
la enfermedad.
• La LLC es la forma de leucemia más frecuente en los adultos en los países occidentales, y su incidencia
es de 4 nuevos casos / 100.000 habitantes / año.

2. Clínica
• La edad mediana es de 72 años (10 % <55 años) y predomina en varones (1,7:1).
• En el 80 % de casos se presenta de forma asintomática.

Síntomas Prevalencia Características

Astenia 20 % A veces sin relación con el grado de actividad de la
enfermedad
Síntomas “B” 10 % Su presencia debe hacer pensar en una transformación en
linfoma de células grandes (síndrome de Richter)
Síndrome anémico 10 % Puede ser de origen infiltrativo, por anemia hemolítica
autoinmune (15 – 30 %) o por eritroblastopenia (<1 %) o por
neoplasia asociada
Plaquetopenia 10 % Puede ser de origen infiltrativo, por hiperesplenismo o
autoinmune (<5 %)
Infecciones Fases Suelen ser bacterianas y de foco pulmonar. También son
avanzadas frecuentes las infecciones por herpes virus y agentes
oportunistas
Transformación 1 5-10 % Transformación prolinfocitoide (>55 % de prolinfocitos) o
de casos bien síndrome de Richter
Segundas 5% de Mayor riesgo (3x) de segundas neoplasias (piel, tracto
neoplasias casos neoplasias digestivo, pulmón)
Otros síntomas Raros Reacciones exageradas frente a picaduras de insectos,
infiltración cutánea, pulmonar, SNC, enfermedades
autoinmunes
1. Debe sospecharse ante un empeoramiento inexplicado del estado general, síntomas “B”, rápido aumento
del tamaño de los ganglios linfáticos o del bazo, incremento de la LDH sérica o hipercalcemia.

1
3. Exploración física y datos analíticos
En la tabla se esquematiza los datos más relevantes a considerar en la exploración física, así como en los
análisis complementarios.

Exploración física
• Normal en el 70 % de pacientes al diagnóstico.
• Adenopatías (20 – 30 %) bilaterales y simétricas. Es excepcional la presencia de adenopatías
mediastínicas o la infiltración del anillo linfático de Waldeyer.
• Esplenomegalia (20 – 30 %).
• Hepatomegalia (10 – 20 %).
Datos analíticos
Hemograma y •
Leucocitosis (generalmente entre 15 – 150 x109 /L) 1
frotis SP •
Linfocitosis (>60%) 2
• Anemia (Hb <120 g/L) o plaquetopenia (<100 x109 /L)
Médula ósea • Infiltración medular observable tanto en el mielograma, con más del 30
% de linfocitos, como en la BMO
Inmunofenotipo • Linfocitos B (CD19+, CD22+), con coexpresión de CD5, CD23, CD200 y
baja intensidad de SmIg y CD20. Un 50% presentan además un aumento
de expresión de ZAP-70 y de CD49d
Otros • ↑ LDH, β2-microglobulina
• Hipogammaglobulinemia (20 – 60 % casos)
• Banda monoclonal (5 – 10 %)
• Test de Coombs directo positivo (15 – 30 %)
• Alteraciones cromosómicas por FISH (80 %) 3
• Mutaciones de TP53 (10% al diagnóstico), NOTCH-1 (12 % al
diagnóstico) y SF3B1 (<10 % al diagnóstico) 3
• Mutaciones de la región variable del gen de la cadena pesada de las
inmunoglobulinas (IGHV) (50 %) 3
1. Los síntomas por leucostasis son excepcionales. 2. Compuesta por linfocitos de pequeño tamaño y cromatina
condensada. Sombras de Gumprecht frecuentes. Menos de un 55 % de prolinfocitos. 3. La del(13q) (60%) aislada indica
buen pronóstico; la trisomía 12 (15%) cursa con linfocitos de morfología atípica, sobre todo prolinfocitos, y se asocia a
mutaciones de NOTCH1; la del(11q) (12%) se observa sobre todo en varones jóvenes, con formas tumorales; la del(17p)
y/o mutaciones de TP53 (10 %) se asocian a quimiorresistencia y a una corta duración de la respuesta y de la
supervivencia; las mutaciones de NOTCH1 se asocian a mayor riesgo de síndrome de Richter. Los enfermos con ausencia
de mutaciones de IGHV tienen mayor riesgo de progresión a estadios más avanzados y menor duración de respuesta a
algunos tratamientos.

4. Estudios iniciales

En la tabla se reflejan los estudios recomendados al diagnóstico, así como antes de iniciar un tratamiento.

Estudios recomendados Diagnóstico Pre-tto.

Anamnesis, incluyendo historia familiar de LLC (5 %) y
+ +
exploración física
Hemograma completo, reticulocitos, LDH y β2-microglobulina
+ +
sérica, proteinograma

2
 Inmunofenotipo de sangre periférica + -
Dosificación de Ig y test de Coombs directo / indirecto - +
Serologías VHB, VHC, VIH - +
1
FISH (4 sondas) y mutaciones de TP53 (+) +
Estado mutacional de IGHV (+)1 +
Aspirado medular y biopsia de médula ósea Sólo cuando clínicamente
indicado (citopenias de origen
incierto) 2
TC tóraco-abdominal - +3
Otras pruebas potencialmente útiles:
o Biopsia ganglionar (esencial si se sospecha síndrome de Richter).
o PET/TC (en caso de sospecha de síndrome de Richter).
1. No imprescindible, sólo cuando se requiera información pronóstica. 2. En general, no se recomienda aspirado
de médula ósea para el diagnóstico. 3. Recomendado en estudios clínicos, en pacientes con síntomas clínicos
(sospecha de gran masa), y antes de cualquier tratamiento con venetoclax.

5. Diagnóstico
• Linfocitos B >5 x109 /L en sangre periférica durante más de 3 meses.
• Clonalidad de los linfocitos confirmada por citometría de flujo.
• Presencia de células atípicas (prolinfocitos, células hendidas) <55 % de los linfocitos en sangre.
• Fenotipo compatible con LLC: expresión de cadenas kappa o lambda; SmIg de poca intensidad;
positividad para los antígenos CD5, CD19, CD20 (débil) y CD23. Un panel de CD19, CD5, CD20, CD23,
k y λ suelen ser suficientes para establecer el diagnóstico. En casos dudosos, marcadores como CD43
+/–, CD79b–, CD81+, CD200+, CD10–, ROR1+ o LEF1+ en biopsias tisulares pueden ayudar a definir el
diagnóstico.
• La presencia de adenopatías con histología de linfoma linfocítico y linfocitos clonales B característicos
<5 x109 hacen el diagnóstico de linfoma linfocítico, que es equivalente a una LLC.
• La presencia de <5 x109/L linfocitos B, en ausencia de adenopatías, visceromegalias, citopenias o
síntomas asociados, define la denominada linfocitosis B monoclonal (LBM), de significado clínico
incierto.

6. Diagnóstico diferencial
En la tabla se esquematizan las principales entidades a considerar en el diagnóstico diferencial, así como los
datos más relevantes a considerar.
Entidades Comentarios
Leucemia prolinfocítica • Linfocitosis extremas (>100 x109/L) con abundantes
(ver capítulo 4.11) prolinfocitos (>55 %)
• SmIg intensa, FMC7+, CD23–
Tricoleucemia • Morfología típica de tricoleucocito
(ver capítulo 4.9) • SmIg intensa, CD25/CD11c/CD103+, anexina 1 positiva
• Formas variantes: leucocitosis, CD25 y CD103 negativas
• Mutaciones de BRAF (> 90%)
Linfomas foliculares • Morfología centrofolicular, anexina 1 positiva
leucemizados • SmIg intensa, CD10/CD22+, CD5–

3
 • t(14;18)(q23;q32) en el 80%
Linfoma de células del • SmIg intensa, CD5+, CD23 negativo
manto • t(11;14)(q13;q32) > 90% pacientes
(ver capítulo 4.16) • Expresión de Ciclina D1 en > 95% casos
Otros síndromes • De origen B: linfoma marginal esplénico, linfoma
linfoproliferativos linfoplamocitoide (macroglobulinemia de Waldenström)
(ver capítulo 4.29)
• De origen T: leucemia prolinfocítica, síndrome de Sézary,
leucemia de linfocitos grandes granulares

7. Clasificación en estadios
Estadios de Binet
Binet A • Hb ≥10 g/dL,
• Plaquetas ≥100 x109/L, y
• ≤2 áreas linfáticas afectas 1
Binet B • Hb ≥10 g/dL,
• Plaquetas ≥100 x109/L, y
• ≥3 áreas linfáticas afectas 1
Binet C • Hb <10 g/dL, o
• Plaquetas <100 x109/L
1. Áreas linfáticas: 1- Cabeza y cuello (uni- o bilateral); 2- Axilar (uni- o bilateral); 3- Inguinal (uni o bilateral);
4- Esplenomegalia palpable; 5- Hepatomegalia palpable. Nota: Las pruebas de imagen (TC, RM) no se emplean
para determinar el número de áreas linfáticas afectadas.

Estadios de Rai
Rai 0 Linfocitosis
Rai 1 Linfocitosis + adenopatías
Rai 2 Linfocitosis + espleno y/o hepatomegalia
Rai 3 Linfocitosis + Hb <11 g/dL
Rai 4 Linfocitosis + plaquetas <100 x109

8. Evolución y pronóstico
En la tabla se reflejan los principales factores pronósticos a considerar.
Factor Pronóstico favorable Pronóstico desfavorable
Estadio clínico Binet A, Rai 0 / I Binet B / C, Rai II – IV
Citogenética Normal, del(13q14) Del(17p), del(11q)
Cariotipo complejo (≥3 o
≥5 alt. cromosómicas)
Marcadores séricos (LDH, TK, β2M, CD23) Normales Aumentados
Mutaciones IGHV Hipermutado No hipermutado
Mutaciones de TP53 / del17p No mutaciones Mutaciones
Mutaciones de NOTCH1, SF3B1, o BIRC3 No mutaciones Mutaciones

4
8.1. Índice pronóstico → CLL- IPI (CLL international prognostic index)
CLL-IPI Puntos
Edad >65 años 1
Estadio clínico Rai I-IV o Binet B-C 1
ß2M >3,5 mg/dL 2
Estado mutacional IGHV no mutado 2
Presencia de del17p y/o mutaciones de TP53 4
Riesgo (puntos) SRV (5 años)
Bajo riesgo (0 - 1) 93,2 %
Riesgo intermedio (2 – 3) 79,3 %
Alto riesgo (4 – 6) 63,3 %
Muy alto riesgo (7 – 10) 23,3 %

Calculadora CLL-IPI: [Link]

9. Tratamiento
El tratamiento está justificado cuando existen signos y síntomas relacionados con la enf. (enf. activa):
1. Pérdida de peso (>10 % en 6 m), astenia severa (ECOG >2), fiebre >38 ºC (sin infección durante >2
sem) o sudoración nocturna (>1 mes).
2. Mazacotes adenopáticos de gran tamaño (>10 cm) o linfadenopatías de crecimiento progresivo.
3. Esplenomegalia progresiva o masiva (>6 cm por debajo reborde costal).
4. Tiempo de duplicación linfocitario <6 meses o incremento de la linfocitosis >50% en 2 meses.
5. Fallo medular progresivo manifestado por desarrollo o empeoramiento de anemia o
plaquetopenia.
6. Fenómenos autoinmunes que no responden al tratamiento inmunosupresor.
La presencia de linfocitosis aislada, o hipogammaglobulinemia sin infecciones de repetición, no es por
sí misma criterio para indicar tratamiento.
— La primera línea de tratamiento en la AHAI o trombopenia inmune son los corticoides.
— Otras medidas: Infecciones: IgIV a altas dosis (sólo en casos muy seleccionados; no influencia en SRV,
sí en calidad de vida – menos infecciones –). Atención a las infecciones previas por virus de hepatitis
cuando se inicia tto.

5
9.1. Algoritmo terapéutico
La elección del tratamiento se realizará en función de las alteraciones genéticas, de la presencia de
comorbilidades, de la expectativa de vida del paciente y de los tratamientos concomitantes que reciba (Ver
algoritmo terapéutico adaptados de las guías del Grupo Español de Leucemia Linfocítica Crónica [GELLC].
Guía Nacional de leucemia linfática crónica y linfoma linfocítico. 5a edición. Dic 2021) (Figuras 1 y 2)

Figura 1. Algoritmo de tratamiento en primera línea

*Las líneas verticales no indican orden de preferencia y los fármacos están listados por orden alfabético.
Acala: acalabrutinib; Ibru: ibrutinib; VO: venetoclax + obinutuzumab; clb+O: clorambucilo + obinutuzumab;
R: rituximab. 1 El criterio de fit / unfit se basa en la capacidad del paciente de poder recibir
quimioinmunoterapia (FCR o BR). 2 En aquellos casos que no puedan administrarse los fármacos
recomendados como primera opción terapéutica.

6
Figura 2. Algoritmo de tratamiento en recaída

*Las líneas verticales no indican orden de preferencia y los fármacos están listados por orden alfabético.
R/R: recaído/refractario; iBTK: inhibidor de BTK; Acala: acalabrutinib; Ibru: ibrutinib; VO: venetoclax +
obinutuzumab; clb+O: clorambucilo + obinutuzumab; R: rituximab. 1 Si recaída tardía. 2 Considerar
individualmente alo-TPH en pacientes de alto riesgo [del(17p) o mut TP53] que ha fracasado a iBTK y
venetoclax.

9.2. Esquemas de tratamiento

Comentarios
Ibrutinib • 420 mg/día VO hasta progresión
• Atención al uso concomitante de anticoagulantes
FCR • 6 ciclos de 28 días
• Rituximab 375 mg/m2 día 1 (ciclo 1), 500 mg/m2 día 1 (ciclos
2 – 6)
• Fludarabina: 25 mg/m2 días 1 – 3
• Ciclofosfamida 250 mg/m2 días 1 – 3
• Atención al aclaramiento de creatinina
• Profilaxis infecciones → cotrimoxazol
Rituximab – • 6 ciclos de 28 días
Bendamustina • Bendamustina 90 mg/m2 (70 mg/m2 como régimen de
rescate) días 1 – 2

7
 • Rituximab 375 mg/m2 día 1 (ciclo 1), 500 mg/m2 día 1 (ciclos
2 – 6)
• Profilaxis infecciones → cotrimoxazol
Obinutuzumab – • 6 ciclos de 28 días
Clorambucilo • Obinutuzumab 1000 mg días 1(o 100 mg día 1, 900 mg día
2), 8 y 15 (ciclo 1) y 1000 mg día 1 ciclos 2–6
• Clorambucilo 0,5 mg por kg de peso, días 1 y 15 de cada
ciclo
Venetoclax + • 12 ciclos de 28 días
obinutuzumab • Obinutuzumab 1000 mg días 1 (o 100 mg día 1, 900mg día
2), 8 y 15 (ciclo 1) y 1000 mg día 1 ciclos 2–6
• Venetoclax VO inicio el día 22 (ciclo 1) a dosis de 20 mg/día,
incremento dosis sem. X 5 sem hasta dosis recomendada de
400 mg, hasta completar 12 ciclos.
• Atención al riesgo de síndrome de liberación tumoral
Venetoclax + • Venetoclax VO inicio con dosis “ramp-up” 20 mg/día,
rituximab incremento dosis sem. x 5 sem. hasta dosis recomendada de
400 mg, hasta completar 2 años
• Rituximab inicio una vez completado el “ramp-up” de
venetoclax, 375 mg/m2 día 1 (ciclo 1), 500 mg/m2 día 1
(ciclos 2 – 6)
• Atención al riesgo de síndrome de liberación tumoral
• 400 mg/día VO hasta progresión
Venetoclax • Atención al riesgo de síndrome de liberación tumoral (dosis
inicio 20 mg/día, incremento dosis sem x 5 sem. hasta dosis
recomendada de 400mg)

8
Bibliografía recomendada

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