Enfermedad de Von Willebrand

Por David J. Kuter, MD, DPhil, Harvard Medical School

Revisado/Modificado may 2024

La enfermedad de Von Willebrand (EvW) es una deficiencia cuantitativa

hereditaria o una anomalía funcional del factor de von Willebrand (FvW), que
causa disfunción plaquetaria. Por lo general, la tendencia hemorragípara es leve.
Las pruebas de cribado muestran por lo general un recuento plaquetario normal y,
posiblemente, un tiempo de tromboplastina parcial (TTP) ligeramente prolongado.
El diagnóstico se basa en las bajas concentraciones de antígeno del factor de von
Willebrand y de la actividad del factor de von Willebrand (actividad del cofactor de
ristocetina). El tratamiento consiste en el control de la hemorragia con tratamiento
de reemplazo (concentrado de factor VIII de pureza intermedia inactivado por
virus) o desmopresina.

Signos y síntomas | Diagnóstico | Tratamiento | Conceptos clave

(Véase también Generalidades sobre las disfunción plaquetaria).

El factor de Von Willebrand es sintetizado y secretado por el endotelio vascular para formar parte de la
matriz perivascular. El factor de Von Willebrand promueve la fase de adhesión plaquetaria de la
hemostasia al unirse con un receptor de membrana de la superficie plaquetaria (glucoproteína Ib/IX), y
conecta así a las plaquetas con la pared vascular. El FvW (Factor de von Willebrand) también se une al
factor VIII y es necesario para mantener concentraciones plasmáticas normales de factor VIII. Las
concentraciones de FvW pueden aumentar transitoriamente en respuesta al estrés, el ejercicio, el
embarazo, la inflamación o la infección.

La enfermedad de Von Willebrand se clasifica en 3 tipos principales:

Tipo 1: deficiencia cuantitativa de FvW, que es la forma más común y es un trastorno

autosómico dominante. La concentración y la actividad de la EvW se reducen de manera
proporcional.

Tipo 2: alteración cualitativa de la síntesis y función de FvW que puede deberse a diversas
anomalías genéticas y es un trastorno autosómico dominante La actividad de la EvW se
reduce más que la concentración de FvW.

Tipo 3: trastorno autosómico recesivo raro en el que los homocigotos no tienen FvW
detectable

Se reconocen cuatro subtipos diferentes de tipo 2, que se distinguen por diferentes anomalías
funcionales de la molécula de FvW:
 En el tipo 2A, el FvW no se une a las plaquetas y se reduce la concentración de multímeros de
FvW de alto peso molecular.

En el tipo 2B, las plaquetas se unen con avidez al FvW (Factor de von Willebrand) de elevado
peso molecular, lo que promueve la eliminación de las plaquetas y los multímeros de FvW de
alto peso molecular.

En el tipo 2M, disminuye la unión plaquetaria de FvW y se reducen los niveles de FvW. Se
conserva la distribución de multímeros de FvW, pero se reduce la relación entre la actividad
de FvW y su concentración.

En el tipo 2 N, está afectada la unión del FvW al factor VIII y ocurre una reducción significativa
de las concentraciones de factor VIII (es decir, del 1 al 5%) similar a la observada en la
hemofilia A.

Aunque la enfermedad de von Willebrand, al igual que la hemofilia A, es un trastorno hereditario que
puede causar deficiencia de factor VIII, la deficiencia del factor VIII en la enfermedad de von Willebrand
suele ser solo moderada (es decir, hasta 20 a 40%).

La enfermedad de von Willebrand adquirida es rara y se caracteriza por bajos niveles de FvW debido a la
disminución de la producción o al aumento de la eliminación de FvW de la circulación. Aparece en
pacientes con trastornos linfoproliferativos, mieloproliferativos y autoinmunitarios.

Signos y síntomas de la enfermedad de Von Willebrand

Las manifestaciones hemorrágicas en la enfermedad de Von Willebrand (EvW) tipo 1 incluyen

hematomas, sangrado en mucosas, sangrado a través de pequeños cortes de piel que puede detenerse y
reiniciarse durante horas, aumento del sangrado menstrual y, a veces, sangrado después de
procedimientos quirúrgicos (p. ej., extracción de dientes, amigdalectomía). Las plaquetas funcionan lo
suficientemente bien para que rara vez aparezcan petequias o púrpura.

Los pacientes con EvW tipo 3 también pueden experimentar sangrado mayor espontáneo debajo de la
piel (hematomas) y tienen un riesgo particular de sangrado potencialmente letal cuando se someten a
varios procedimientos quirúrgicos menores y mayores.

Diagnóstico de la enfermedad de Von Willebrand

Concentración plasmática total de antígeno del factor de von Willebrand (FvW)

Prueba de función de VWF

Nivel de factor VIII en plasma

Tiempo de tromboplastina parcial (TTP)

Se sospecha enfermedad de Von Willebrand en pacientes con sangrado de causa desconocida, en

particular en aquellos con antecedentes de una diátesis hemorrágica similar. Los estudios de coagulación
revelan recuento plaquetario normal, IIN (índice internacional normalizado); normal y, a veces, TTP
ligeramente prolongado (1). La prueba del tiempo de sangría es poco fiable y ya no se hace.
El diagnóstico requiere determinar el antígeno de FvW plasmático total, la función del FvW determinada
por la capacidad del plasma para mantener la aglutinación de plaquetas normales por medio de
ristocetina (actividad del cofactor de ristocetina) y la concentración plasmática de factor VIII. Los
estímulos (como el embarazo y la inflamación) que aumentan temporalmente los niveles de FvW pueden
causar resultados falsos negativos en la EvW tipo I; las pruebas pueden tener que repetirse después de la
desaparición de esos estímulos.

En el tipo 1 de EvW, los resultados son concordantes; es decir, se observa una depresión equivalente del
antígeno de FvW, la función del FvW y la concentración plasmática de factor VIII. El grado de depresión
varía de alrededor del 15 al 60% de lo normal y determina la gravedad de una hemorragia anormal del
paciente. Las concentraciones de antígeno de FvW pueden ser de tan solo el 40% de lo normal en
individuos sanos con grupo sanguíneo O.

Los subtipos de tipo 2 se sospechan si los resultados son discordantes; es decir, el antígeno de FvW es
más alto que lo esperable para el grado de alteración de la actividad del cofactor de ristocetina. El
antígeno de FvW es más alto que el previsto porque, en el tipo 2, el defecto del FvW es cualitativo
(pérdida de multímeros del FvW de alto peso molecular) no cuantitativo. El diagnóstico se confirma
demostrando un descenso de la concentración de multímeros grandes de FvW en la electroforesis en gel
de agarosa. Otros estudios funcionales especializados de la unión de FvW de alto peso molecular
permiten la identificación de los 4 subtipos específicos del tipo 2.

Los pacientes con EvW tipo 3 no tienen FvW detectable y presentan marcada deficiencia de factor VIII.

En la mayoría de las mujeres con EvW tipo 1, los niveles de FvW suelen volver a la normalidad durante el
embarazo.

Referencia del diagnóstico

1. James PD, Connell NT, Ameer B, et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von
Willebrand disease. Blood Adv 2021;5(1):280-300. doi:10.1182/bloodadvances.2020003265

Tratamiento de la enfermedad de Von Willebrand

Desmopresina

Reemplazo del factor de von Willebrand cuando es necesario

Ácido tranexámico

Los pacientes con enfermedad de von Willebrand se tratan solo si presentan hemorragia activa o van a
ser sometidos a un procedimiento invasivo (p. ej., cirugía, extracción dentaria). Existen guías de
tratamiento de la American Society of Hematology, la International Society on Thrombosis and
Haemostasis, la National Hemophilia Foundation y la World Federation of Hemophilia están disponibles
(1).

En los pacientes con enfermedad de von Willebrand tipo 1, puede ser útil la desmopresina, un análogo de
la vasopresina (hormona antidiurética) que estimula la liberación de FvW al plasma y puede aumentar las
concentraciones de factor VIII. La desmopresina suele ser ineficaz en la EvW tipo 2 y en la tipo 3. En la
EvW tipo 2B, la desmopresina puede exacerbar la trombocitopenia.

Para garantizar la respuesta adecuada a la desmopresina, los médicos administran a los pacientes una
dosis de prueba y miden la respuesta del antígeno de FvW. La desmopresina en dosis de 0,3 mcg/kg
administrados en 50 mL de solución fisiológica al 0,9% por vía IV en 15-30 minutos puede permitir que
los pacientes sean sometidos a procedimientos menores (p. ej., extracción dentaria, cirugía menor) sin
necesidad de tratamiento de reemplazo. Si se precisa un producto de reemplazo, la desmopresina puede
reducir la dosis requerida.

Una dosis de desmopresina es eficaz durante alrededor de 4 a 6 horas. Deben transcurrir

aproximadamente 48 horas para que se acumulen los nuevos depósitos de FvW de manera que una
segunda inyección de desmopresina pueda ser tan eficaz como la dosis inicial. Para muchos pacientes, la
desmopresina intra-nasal puede ser tan eficaz como el tratamiento IV y con frecuencia es útil para
prevenir el sangrado durante procedimientos quirúrgicos menores. El uso frecuente puede provocar
hiponatremia.

Para los pacientes con enfermedad de von Willebrand de tipo 2 que no responde al desmopressina,
aquellos con enfermedad de von Willebrand tipo 3 o pacientes con enfermedad de von Willebrand tipo 1
sometidos a procedimientos invasivos más extensos, el tratamiento consiste en reemplazo del FvW por
infusión de concentrados de factor VIII de pureza intermedia, que contiene componentes del FvW. Estos
concentrados están viralmente inactivados y, por lo tanto, no transmiten infección por HIV ni hepatitis.
Como no causan infecciones transmitidas por transfusión, se prefieren estos concentrados al
crioprecipitado utilizado antes. Los concentrados de factor VIII de alta pureza se preparan por
cromatografía de inmunoafinidad, no contienen FvW y no deben utilizarse. La evidencia de la eficacia de
los concentrados de factor VIII en la EvW proviene principalmente de estudios observacionales.

Para las mujeres con sangrado menstrual abundante debido a la enfermedad de von Willebrand, un breve
período de tratamiento con ácido tranexámico por vía oral o desmopresina intranasal puede disminuir el
sangrado. El ácido tranexámico también puede ser útil en pacientes con EvW tipo 1 y tipo 2 sometidos a
procedimientos quirúrgicos menores (p. ej., extracción dental, biopsia de piel, biopsia de mama
escisional).

Referencia del tratamiento

1. Connell NT, Flood VH, Brignardello-Petersen R, et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the
management of von Willebrand disease. Blood Adv 2021;5(1):301-325.
doi:10.1182/bloodadvances.2020003264

Conceptos clave

Los pacientes con enfermedad de von Willebrand tienen hematomas con facilidad,
púrpura, por lo general de la mucosa, y pocas veces hemorragia articular.
 Los estudios de detección sistemática ponen en evidencia un recuento plaquetario
normal, índice internacional normalizado (IIN) normal y, a veces, TTP ligeramente
prolongado.

Las pruebas confirmatorias incluyen antígeno plasmático total del FvW, función del FvW
(análisis del cofactor de ristocetina del FvW) y concentración plasmática de factor VIII.

La desmopresina o a veces el concentrado de factor VIII de pureza intermedia, se da para

el sangrado activo y antes de un procedimiento invasivo.

El ácido tranexámico por vía oral puede ser útil en mujeres con sangrado menstrual
excesivo o para procedimientos quirúrgicos menores.

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