TEMA 0

LA GENÉTICA EN MEDICINA

1. Introducción
La primera enfermedad catalogada como genética fue la alcaponuria, descubierta por Garrod.
La alcaponuria se debe a la alteración de una enzima, y se asocia a los siguientes síntomas:

 Orina negra (acumulación de ácido homogenístico).

 Ocronosis, es decir, la acumulación de pigmentos que se manifiestan a través de una
serie de manchas en los ojos (acumulación de ácido en el cartílago).
 Cálculos renales.
 Daños en las válvulas del corazón.

Se conocen unas 10000 enfermedades monogenómicas, y aproximadamente, un 2% de la

población humana sufre alguna de ellas, elevándose este porcentaje a un 6% en neonatos y
niños.

Debemos tener en cuenta enfermedades como la celiaquía y la esquizofrenia, que son

enfermedades multifactoriales, es decir, aquellas en las que existe una predisposición
genética, pero también un componente ambiental.

La genética se encarga del estudio de:

 Enfermedades familiares (herencia, diagnóstico y tratamiento).

 Localización en los cromosomas de los genes humanos.
 Funciones de los genes humanos (bases moleculares de la enfermedad).
 Variabilidad genética.
 Diagnóstico, prevención y tratamiento de patologías adquiridas (Farmacogenómica).

El consejo genético proporciona a los individuos y a las familias información sobre la

naturaleza, herencia e implicaciones (pronóstico, tratamiento) de los desórdenes genéticos
para que los pacientes y su familia puedan a partir de esa información tomar sus decisiones
personales y médicas.

Tiene por tanto un componente médico y personal, aunque no adoctrinador ni paternalista.

2. Material genético

El material genético está formado por ADN y ARN. Los nucleótidos de ADN y ARN vienen a
estar formados por un ácido ortofosfórico y un nucleósido (pentosa + base nitrogenada).
En el caso del ADN, la pentosa es una desoxirribosa, y las bases nitrogenadas son adenina,
guanina, citosina y timina.
En el caso del ARN, la pentosa es una ribosa, y las bases nitrogenadas son adenina, guanina,
citosina y uracilo.

1
Conceptos importantes:

Oligonucleótido. Secuencias cortas de ADN o ARN de 50 pares de bases o menos.

Hebra/secuencia complementaria. Hebra de ADN o ARN formada por secuencias

complementarias a la hebra principal (A-T/U; C-G).

Hibridación. Proceso por el que se combinan en una misma molécula dos cadenas
antiparalelas de ácidos nucleicos de bases complementarias.

Sonda. Oligonucleido marcado para poder verlo, trazarlo y detectarlo.

ADN polimerasa. Enzima que cataliza la polimerización de desoxirribonucleótidos en una

cadena de ADN. En replicación, partimos de una hebra parental de ADN (3´-5´) para la síntesis
de la hebra complementaria (5´-3´).

ARN polimerasa. Enzima que cataliza la síntesis de ARN a partir de una secuencia molde de
ADN.

Transcriptasa inversa o retrotranscriptasa. Tipo de ADN polimerasa que sintetiza ADN de

doble hélice a partir de ARN monocatenario.

Primer (cebador). Cadena de ácidos nucleicos o moléculas relacionadas que sirve como punto
de partida para la replicación del ADN.

PCR (reacción en cadena de la polimerasa).

Técnica cuyo objetivo es desarrollar múltiples
copias de un fragmento de ADN. Se fundamenta
en la propiedad de las ADN polimerasas para
replicar ADN. Se usan ciclos de altas y bajas
temperaturas, no obstante, las polimerasas,
como proteínas que son, ante los cambios de
temperatura se desnaturalizaban, recurriéndose
pues a ADN polimerasas termostables.

Multiplex-PCR. Permite observar distintos amplicones y ver si se han producido delecciones o

duplicaciones en un gen largo.

2
Cromatina. Conjunto de cromosomas nucleares descondensados.

Cromosoma. Moléculas de ADN de doble hélice unidas a proteínas. Elementos básicos del
cromosoma eucariota:
 Orígenes de replicación. Secuencia de nucleótidos a partir de la cual se desarrolla
una horquilla de replicación, que da origen a las dos cadenas idénticas de ADN. En
procariotas hay una horquilla de replicación, pero en eucariotas, hay muchas horquillas
en cada cromosoma, que forman lo que se conoce como burbujas de replicación.

 Centrómero. Región del cromosoma que separa los dos brazos y en la que se unen
las dos cromátidas. Al centrómero se unen las fibras del huso acromático durante la
división celular.

 Telómeros. Regiones de ADN no codificante situadas en los extremos de los

cromosomas y cuya longitud depende de la especie/cromosoma.
Los sistemas de elongación de telómeros se basan en la acción de la telomerasa. Esta
enzima se configura como un complejo proteico-ácido ribonucleico con actividad
polimerasa. La encontramos en células de la línea germinal, tejidos fetales, células
madre poco diferenciadas, y permite el alargamiento de los telómeros. La telomerasa
es reprimida en células somáticas maduras, lo que lleva a un acortamiento del telómero
tras cada división celular.

Ligasa. Enzima que cataliza la unión entre dos moléculas grandes, gracias a un aporte
energético en forma de ATP.

Helicasa. Enzima que rompe los puentes de hidrógeno que unen las bases complementarias,
separando las cadenas antiparalelas, gracias a un aporte energético en forma de ATP o GTP.

Exonucleasa. Enzima que escinde nucleótidos, uno a uno, a partir del extremo terminal (exo)
de una cadena polinucleotídica. Hay tres tipos: 5´-3´exonucleasa, 3´-5´exonucleasa y 3´-
5´específica de poli A.

Endonucleasa. Enzima que escinde nucleótidos rompiendo los enlaces fosfodiéster en el

medio (endo) de una cadena polinucleotídica

Enzimas de restricción. Reconoce secuencias características dentro de una molécula de ADN y

lo corta ahí, lo que se conoce como diana o sitio de restricción (4-12 pares de bases) o en un
sitio cercano.

Sensores del daño en el ADN. Conjunto de mecanismos que permiten a la célula saber si el
ADN se encuentran en condiciones favorables que permitan continuar el ciclo celular. Destaca
el p53 (guardián del genoma).

3
3. Replicación, transcripción y procesamiento

Replicación. En el modelo de replicación semiconservativa del ADN cada una de las

cadenas hijas posee una hebra del ADN progenitor y otra completamente nueva. Para ello es
necesario que se separen las dos hebras del ADN progenitor, que servirán como molde para la
síntesis de dos nuevas hebras complementarias, cuya secuencia viene dada por la
especificidad en el apareamiento de bases.

Transcripción. Proceso a través del cual el ADN

se copia como ARN. En la transcripción no sólo
intervienen las ARN polimerasas, sino que
también intervienen una serie de proteínas que
participan en la regulación de la transcripción del
ADN, pero que no forman parte de las ARN
polimerasas. Son los factores de transcripción.

4
Procesamiento. El procesamiento del
ARNm o “splicing” es un proceso post-
transcripcional de maduración del ARN,
que consiste en la eliminación de los
intrones del transcrito primario y el
correcto ensamblaje de los exones.

El splicing alternativo es otro tipo de

ajuste, en el que se eliminan los exones y
se retienen los intrones.

La maquinaria de procesamiento del ARN

se basa en el funcionamiento del
spliceosoma. Dicha unidad está formada
por 5 snRNP, que son complejos de 10
proteínas y pequeñas moléculas de ARN,
capaces de reconocer al intrón. Existen
dos tipos de spliceosoma, mayor y menor,
cada uno con distintos tipos de snRNP.

4. Elementos móviles

Los elementos móviles son secuencias

discretas de ADN que pueden moverse
dentro de un genoma (e incluso en algunos
casos entre genomas). Al proceso de salto
o movimiento del sitio de origen al aceptor
se le denomina transposición.

El transposón o elemento genético

transpondible es la secuencia de ADN que
puede moverse de manera autosuficiente a
distintas partes del genoma de una célula.
En este proceso se pueden originar
mutaciones o variaciones en la cantidad de
ADN del genoma.

Los retrotransposones son transposones de

clase I que se mueven en el genoma siendo
transcritos a ARN y después a ADN por
retrotranscriptasas. Se clasifican en función
de su origen:

-Origen retroviral, es decir, retrovirus endógenos humanos

(presencia de secuencias LTR, Long Terminal Repeats).
-Origen no retroviral, es decir, LINE, SINE y SVA
(ausencia de secuencias LTR, Long Terminal Repeats).

5
Conceptos importantes:

Transcriptoma. Conjunto de secuencias de ADN que se transcriben.

Exoma. Conjunto de exones. La secuenciación del exoma permite capturar y secuenciar la

porción codificante del genoma de los seres humanos. Es muy importante en el diagnóstico de
enfermedades genéticas, porque los cambios en las regiones codificantes de proteínas son
responsables del 85% de estas.

Expresión génica. Un gen se expresa cuando a partir de él se da un producto funcional. Que se

haya transcrito un gen no implica que se exprese. La función de un gen viene dada por cuándo,
cuánto y dónde se expresa, así como diversos mecanismos que regulan la actividad de las
proteínas.

6
 TEMA 1
GEN Y GENOMA

1. Introducción
Gen. Es la unidad física y funcional de herencia que porta información de una generación a la
siguiente (herencia).
Desde el punto de vista molecular, el gen se define como la región localizable en el genoma,
correspondiente a una unidad de herencia, que está asociada con secuencias reguladoras,
regiones que se transcriben y/o otras regiones de la secuencia funcionales.

No podemos olvidar que:

a) No todo el ADN de un gen se transcribe.
b) No todo lo que se transcribe se traduce.
c) Un gen no codifica para una proteína únicamente.
d) Una secuencia de ADN no es igual a un gen.
e) Significado fisiológico.

Los genes codifican tanto polipéptidos como ARN. Llevan a cabo múltiples funciones,
principalmente, el mantenimiento celular, la dirección del metabolismo, diferenciación celular,
desarrollo, y son los guardianes del genoma.

Genes que codifican polipéptidos:

 Enzimas.
 Proteínas estructurales.
 Proteínas señalizadoras.
 Proteínas reguladoras de la expresión génica.
 Proteínas reparadoras del ADN.

Genes ARN:
 ARNt.
 ARNr.
 ARNsn.
 ARNsno.
 ARNmi.
 Otros con funciones específicas, TERC, Xist, ARN de SRP, etc…

2. Clasificación

Funcional

A) Patrón espacial de expresión.

 Genes de mantenimiento (“housekeeping”).

 Expresados en varios órganos y tejidos.
 Específicos de tejido, linaje celular o tipo de célula.
 Expresados en una única célula.

B) Patrón temporal de expresión.

 Genes de mantenimiento o de expresión constitutiva.

 Desarrollo.
 Diferenciación celular.
 Ciclo celular.
 Expresión inducible reversible.

7
Estructural

Familias de genes. Relación evolutiva-estructural.

 Clásicas. Alto grado de homología en la secuencia a lo largo de todo el gen.

Hemoglobinas.
 Genes que presentan dominios homólogos: regiones con mucho parecido pero el resto
diferente.
 Genes agrupados por presentar una función común pero tan sólo tener en común
motivos cortos de aminoácidos.
 Superfamilias de genes: engloban genes con una relación funcional-estructural en
sentido general.

Los seres humanos tenemos unos 20000 genes aproximadamente, menos que las plantas,
pero más de los que presentan otras formas de vida. Los seres humanos y los ratones tenemos
aproximadamente el mismo número de nucleótidos en nuestros genomas, unos 3 billones de
pares de bases.

Lo que nos hace genéticamente humanos es:

 Aparición de proteínas nuevas.

 El 60% de nuestros genes pueden llevar a cabo splicing alternativo.
 Mayor complejidad en los sistemas de transducción de señales y de regulación de la
expresión génica.

3. Genoma humano. Clasificación

El genoma humano es la base de la unidad fundamental de todos los miembros de la familia
Humana, así como la prueba de su dignidad y diversidad inherentes.
El genoma humano lo integran autosomas (1-22), cromosomas sexuales (X, Y) y el cromosoma
mitocondrial.

Podemos clasificar las secuencias del genoma humano de la siguiente forma:

Secuencias únicas (o con pocas repeticiones)

1. Genes. Los genes constituyen el 25% del genoma humano, si bien, sólo un 1,5% se
corresponde con los exones, y el resto lo integran intrones, secuencias reguladoras y
pseudogenes.

2. Espaciadores/Secuencias intergénicas. Constituyen un 10% del genoma humano.

3. Bloques de heterocromatina. Constituyen un 8% del genoma humano.

Secuencias repetidas

1. Repeticiones dispersas (elementos móviles).

 Transposones de ADN.
 Retrotransposones LTR.
 Retrotransposones no-LTR: LINE-1, SINE-1, SVA.

Aproximadamente el 45% del genoma humano se puede considerar derivado de elementos

transpondibles, la mayoría de los cuales son retrotransposones no-LTR.

Estos elementos son relativamente inactivos entre otros porque estas secuencias sufren
modificaciones inactivadoras típicas de la heterocromatina pero todavía pueden provocar
enfermedades genéticas de novo, modificaciones somáticas, y posiblemente, evolución.

8
LINE-1.
 Activos desde hace 150 millones de años.
 La subfamilia más numerosa es la L1.
 Su tamaño es aproximadamente de 6000 pares de bases.
 En humanos se han encontrado alrededor de medio millón de copias por genoma (21%
del genoma).
 Se estima 1 transposición cada 200 nacimientos.

SINE-1.
 Activos desde hace 65 millones de años.
 En humanos se conocen también como la familia Alu por presentar la secuencia diana
para la endonucleasa de restricción Alu.
 Su tamaño es aproximadamente de 300 pares de bases.
 En humanos se han encontrado más de un millón de copias por genoma (10% del
genoma).
 Se estima 1 transposición cada 20-200 nacimientos.

SVA.
 Activos desde hace 25 millones de años, exclusivo de homínidos.
 Su tamaño es aproximadamente de 2000 pares de bases.
 En humanos se han encontrado más de 3000 copias por genoma (<0,5% del genoma).
 Se estima 1 transposición cada 800 nacimientos.

2. Repeticiones en tándem.

 ADN megasatélite. Bloques de cientos de miles de bases. La secuencia que se repite

tiene un tamaño de varios Kb, repitiéndose unas 50-400 veces. Se localiza en ciertos
cromosomas.

 ADN satélite. Bloques de 100 Kb-1 Mb. La secuencia que se repite tiene un tamaño de
5-171 pb, repitiéndose miles o cientos de miles de veces, y se localiza especialmente
en los centrómeros. Destaca el ADN alfoide, de 171 pb y presente en todos los
centrómeros.

 ADN minisatélite. Bloques desde 100 bases hasta 20 Kb. La secuencia que se repite
tiene un tamaño de 6-171 pb.
Las VNTR tienen un tamaño de 9-64 pb, y se localizan especialmente cerca de los
telómeros.
La secuencia telomérica tiene un tamaño de unos 6 pb, y se encuentra en los
telómeros.

 ADN microsatélite. Bloques de menos de 150 pb. La secuencia que se repite tiene un
tamaño de 1-5 pb, y se encuentran dispersas por todos los cromosomas.
Las STR son utilizadas en la identificación de individuos.

9
4. ADN basura

Se está viendo que el ADN basura o egoísta es esencial en el genoma humano. No somos
meros vehículos para su autoperpetuación.

La presión de la selección natural es muy poderosa y es improbable que haya permitido que
una cantidad tan grande de ADN sin ninguna función se acumulara ya que supondría un gasto
importante de energía dedicada a su replicación y transcripción (intrones).

Todas las estructuras biológicas tienen la capacidad de “autoorganizarse”, deben contener

elementos que permitan su autorregulación y ordenación: un genoma necesita algo más que
secuencias que codifican para proteínas o ARN.

La existencia de intrones permite la producción de un número de proteínas muy superior que

cumple funciones distintas.

Las secuencias que no se transcriben podrían servir como:

 Elementos reguladores.
 Elementos de unión entre genes.
 Funciones estructurales en el cromosoma.
 Funciones en la organización de los cromosomas en el interior del núcleo.
 Funciones en el emparejamiento de los cromosomas homólogos durante la meiosis.
 Posible función evolutiva.

El proyecto ENCODE (ENCyclopedia Of DNA E lements) fue fundado por el National Human
Genome Research Institute para identificar todas las regiones de transcripción, factores de
transcripción asociados, la estructura de la cromatina y modificaciones de las histonas en la
secuencia del genoma humano.

La “hipótesis de la Reina Roja” de Van Valen nos dice que “para mantenerse donde está uno,
éste debe seguir corriendo”. La especie humana debe seguir evolucionando dado que el resto
de las especies lo hacen; por ello, nuestro ADN está preparado. Son las secuencias repetidas
las que originan y favorecen la mutación, considerada como la base de la evolución.

Esta hipótesis entiende la evolución como una carrera de armamentos, la probabilidad de una
especie de extinguirse dependerá de su capacidad para adaptarse a los cambios de sus
adversarios, por eso la reproducción sexual ha prevalecido sobre la asexual.

5. Polimorfismos

Las variaciones genéticas son alternativas en la secuencia genómica del ADN (alelos)
presentes tanto en individuos como en poblaciones.

Cuando la frecuencia de dicho alelo o variación en la población es menor de un 1%, hablamos

de variantes raras y mutaciones, estas últimas, capaces de causar alteraciones genéticas, es
decir, cambios fenotípicos importantes.

Cuando la frecuencia de dicho alelo o variación en la población es mayor de un 1%, hablamos

de polimorfismo. Un polimorfismo por sí sólo no produce un cambio fenotípico patológico,
pero predispone al padecimiento de una enfermedad (efecto negativo) o predispone a la
protección frente a la misma (efecto positivo), o incluso ambos efectos.

10
En función del tamaño de la secuencia que se repite se distinguen los siguientes polimorfismos:

 SNP (Single Nucleotide Polymorphism). Los SNP son los polimorfismos de nucleótido
único, es decir, el cambio afecta sobre un único nucleótido.

En lo que al número de variables se

refiere, normalmente son bialélicos.
Su distribución en el genoma abarca
tanto las regiones codificantes como las
no codificantes, encontrándose 1 por
cada 1000 pb, no obstante, la densidad
no es homogénea (0,1% de
variabilidad).
Hay diversos estudios que asocian los
SNP con la predisposición genética a
sufrir enfermedades con patrones de
herencia complejos.

El haplotipo es la secuencia de ADN,

es decir, el segmento de un cromosoma
que abarca un conjunto de SNPs que se
transmiten de padres a hijos siempre
juntos, es decir, que se transmiten en
bloque.
Si hablas de un haplotipo tienes que hablar de a qué región cromosómica se refiere,
ya que en cada subpoblación hay diferentes haplotipos para cada región cromosómica.

Un individuo tiene dos copias para cada región cromosómica luego puede tener dos
haplotipos distintos para esa región, y si conocemos todos los SNPs de la misma,
conocemos su secuencia.

Los haplotipos no tienen en cuenta las variantes raras o las mutaciones que pasan
desapercibidas sino se secuencian. Hay mutaciones que van asociadas a haplotipos
concretos.

 STRP (Short Tandem Repeat Polymorphism). Los STRP son los polimorfismos de
repeticiones en tándem cortas.

Son muy polimórficas, es decir, más probabilidad de que dos individuos sean
diferentes.
Son las secuencias microsatélite, de las que el ser humano presenta 50-100 x 103.

La secuencia que se repite es menor de 4-5 pb, pero las que se usan como
marcadores forenses son las que tienen a partir de 4 porque son más estables y no
dan problemas al amplificarlas.

Alteraciones en el número de repeticiones (mutaciones) de ciertas STR están

implicadas en la aparición de patologías (acumulación de tripletes ANTICIPACÓN).

Se distribuyen por el genoma,

pero las que se usan en
estudios forenses están en los
intrones. Para cada posible
STR tenemos 2 opciones:
heredamos 1 de nuestra madre
y otro de nuestro padre.

11
  VNTR (Variable Number Tandem Repeat). Los VNTR son las secuencias minisatélite.
Son muy polimórficas, lo que aumenta la probabilidad de que dos individuos sean
diferentes.

La secuencia que se repite es de 10-15 pb. Eran las que usaban antes los forenses
(huella genética) pero ahora han sido desbancadas por las STR porque son más fáciles
de amplificar en PCR. Se encuentran fundamentalmente cerca de los telómeros.

 CNV (Copy Number Variation). Los CNV son variaciones en la estructura genómica
que se originan a partir de delecciones o duplicaciones, y que como consecuencia
originan cambios en el número de copias de dicha región del genoma.

Las ganancias y pérdidas de grandes cantidades de ADN varían desde 1000 hasta
5x106 pares de bases. Esta variación se corresponde con un 12% del ADN, afectando
sobre unos 2900 genes, de los cuales un 10% son conocidos.

El CNV Project y el DECIPHER se encargan del estudio de los CNV.

Consecuencias clínicas de las CNVs:

1) Nos protege frente al VIH gracias al aumento en el número de copias del gen
Nip.
2) Mayor susceptibilidad frente al lupus y otras enfermedades autoinmunes debido
a que disminuyen las copias de CD16.
3) Predisposición a padecer enfermedades psiquiátricas como autismo y
esquizofrenia.
4) Mayor resistencia al cáncer.
5) Enfermedades cardiovasculares y diabetes.

Los genes involucrados en el sistema inmunitario, así como en el desarrollo y actividad

cerebral, dos funciones que se desarrollan rápidamente en los seres humanos, tienden
a tener CNVs.

Los genes que intervienen en el crecimiento temprano y en la división celular, no tienen

tantos CNVs.

6. Proyecto Genoma Humano

Objetivos:

 Determinar la secuencia del ADN humano.

 Identificar los genes humanos.
 Almacenarla en bases de datos.
 Mejorar las herramientas para el análisis de datos.
 Transferir al sector privado las tecnologías relacionadas.
 Analizar las cuestiones éticas, legales y sociales que puedan derivar del proyecto.

Repercusión:

 La identificación de todos los genes humanos como un primer paso para la

identificación de las funciones.
 La determinación de las variaciones de estos genes en las diferentes poblaciones
humanas.
 La comprensión de los mecanismos mediante los cuales las variaciones genéticas
contribuyen a la salud y la enfermedad.
 El desarrollo de terapias diagnósticas mejores, la posibilidad de aplicar terapias
preventivas en aquellos individuos que lo necesiten o el desarrollo de terapias más
individualizadas.

12
 TEMA 2
CONCEPTOS INICIALES BÁSICOS
1. Genotipo, fenotipo y heredabilidad

Genotipo. Es el genoma del individuo, es decir, la información genética que encontramos en

sus células, y que proviene de los gametos que originaron su desarrollo.

Fenotipo. Es la expresión del genotipo. Se define como el conjunto de las características

valorables y estudiables en un individuo.

Rasgos. Cada uno de los componentes en que podemos estructurar y dividir el fenotipo.

Relación entre genes y rasgos:

 Herencia monogénica o mendeliana. Un gen determina un rasgo.

 Pleiotropismo. Un gen determina distintos rasgos.
 Herencia poligénica. Varios genes determinan un mismo rasgo.
 Expresividad. Un gen determina distintos grados de expresión del rasgo.
 Herencia multifactorial. Un gen o genes junto con el ambiente determinan un rasgo,
distintos rasgos, o distintos grados del rasgo.

Heredabilidad. Es la proporción de variación fenotípica de una población. Depende del

genotipo, el ambiente o entorno del individuo, y de los acontecimientos estocásticos que
puedan suceder.

Así pues, las patologías pueden ser:

 Adquiridas. Enfermedades causadas por factores ambientales.

 Genéticas o hereditarias. Enfermedades causadas por un componente genético.
 Multifactoriales. Enfermedades que tienen un componente genético y ambiental.

2. Edad de aparición

Rasgos congénitos. Se manifiestan en el momento del nacimiento, lo que no significa que

tengan una base genética, porque el ambiente de la gestación puede alterar el desarrollo.

Rasgos tardíos. Se manifiestan en una determinada época. Las patologías tardías no se

manifiestan en el nacimiento porque el rasgo genético que las determina puede ser neonatal,
acumulativo o necesita que se den otros acontecimientos para manifestarse. Estas
enfermedades son las más difíciles de diagnosticar, y son aquellas que se manifiestan después
de la edad de reproducción las que tienen mayores consecuencias para la descendencia.
Se incluyen enfermedades como el Corea de Huntington y Porfiria.

3. Alelo: polimorfismo y mutación

Alelo. Es cualquier variación en una secuencia de ADN. Podemos tener alelos que no son
genes, pero normalmente se aplica este término a las variaciones de los genes.

Los alelos control o “salvaje” (wild type), son variaciones en la secuencia típica de un
determinado alelo que no conducen a cambios funcionales en el gen. Su presencia en el
genotipo no se manifestará en el fenotipo.

Los alelos mutados, son variaciones en la secuencia típica de un determinado alelo con
repercusión funcional en el gen. Su presencia en el genotipo produce alteración en el fenotipo.

13
Locus. Posición fija que ocupa un gen en el cromosoma.

Debido a la existencia de parejas de cromosomas homólogos, las células diploides poseen dos
alelos para cada carácter. Según como sea este par de alelos se distinguen:

 Homocigoto. Dos alelos idénticos.

 Heterocigoto. Dos alelos distintos.

Cuando un individuo presenta dos alelos mutados, pero la mutación de ambos alelos no es la
misma, hablamos de heterocigoto compuesto.

4. Patrón de herencia
El patrón de herencia define los mecanismos biológicos que determinan la transmisión de un
rasgo de generación en generación.
Se deduce del estudio de las frecuencias de transmisión del rasgo en las genealogías y se
apoya en estudios moleculares.
A partir del patrón de herencia podemos deducir la probabilidad de que dos individuos tengan
descendencia que presente este rasgo. Tipos:

 Herencia autosómica. Cuando el gen que determina el rasgo está presente en los
autosomas. Puede ser:
-Dominante. La mutación de uno de los alelos del gen es suficiente para que la
enfermedad se manifieste.
-Recesiva. La mutación de los 2 alelos del gen es necesaria para que la
enfermedad se manifieste.

 Herencia ligada al sexo. Cuando el gen que determina el rasgo está presente en los
cromosomas sexuales. Puede ser:
-Ligada al Y. El gen ligado a la enfermedad está en el cromosoma Y, que no tiene
su homólogo en el cromosoma X.
-Ligada al X. El gen ligado a la enfermedad está en el cromosoma X. En mujeres,
el patrón de herencia puede ser dominante o recesivo, mientras que en hombres sólo
puede ser dominante.

 Herencia mitocondrial. Cuando el gen está en el ADN mitocondrial. Hablamos de

herencia materna, pues heredamos la información genética de las mitocondrias de la
madre.

 Herencia poligénica. Varios genes están detrás de un mismo rasgo.

 Herencia compleja o multifactorial. Varios genes y el ambiente están detrás de un

rasgo.

Un mismo rasgo clínico puede

tener causas diferentes en
individuos distintos. Por ejemplo,
el retraso mental, puede ser
causado por un bajo aporte de
oxígeno durante el parto, causas
genéticas, el abuso de alcohol y
drogas por la madre, etc…

Fenocopia es aquel rasgo

fenotípico sin causa genética que
simula o se equipara a uno con
bases genéticas.

14
5. Mutaciones
Individuos portadores son aquellos que presentan en su genotipo una alteración genética,
pero no la manifiestan por distintos motivos, entre los que se distinguen:
 No está en la dosis correcta.
 No ha alcanzado la edad de manifestación.
 Penetrancia incompleta, en cuyo caso, la dosis es la correcta, pero no se manifiesta en
todos los individuos que la portan, como el Síndrome de Linsch.

Clasificación:

 Genómicas. Son aquellas mutaciones que afectan sobre el número de cromosomas, lo

que se conoce como anomalías cromosómicas numéricas (poliploidías y aneuploidías).

 Cromosómicas. Son aquellas mutaciones que afectan sobre la estructura interna de

los cromosomas, lo que se conoce como anomalías cromosómicas estructurales
(delecciones e insercciones). Afectan sobre un grupo determinado de genes.

 Génicas o puntuales. Son aquellas mutaciones puntuales que afectan sobre uno o
varios nucleótidos del ADN. Producen cambios en un único gen. Las mutaciones
génicas se localizan en secuencias que no son genes y en secuencias que son genes,
tanto en las que se transcriben (intrones y exones), como en las que no se transcriben.

-Sustitución de nucleótidos
-Mutaciones de cambio de sentido. Sustituciones de aminoácidos.
-Mutaciones sin sentido. Codones de terminación prematura.
-Mutaciones del procesamiento del ARN. Destrucción de sitios de empalme de
consenso o creación de sitios crípticos.
-Mutaciones de sitios de corte y empalme (splicing). Mutaciones de cambio de
marco de lectura y codones de terminación prematuros.
-Mutaciones reguladoras. Afectan sobre el control de la transcripción.

-Delecciones e insercciones
-En el caso de que el número de bases implicadas no sea múltiplo de 3, causa
un cambio del marco de lectura con una terminación prematura de la secuencia
posterior.
-En el caso de que el número de bases implicadas sea múltiplo de 3, se pierden
o se ganan aminoácidos en el producto traducido.

De igual forma, las mutaciones las podemos clasificar de la siguiente forma:

 Heredadas o de línea germinal. Están en la línea germinal de uno o de ambos

progenitores. Están en el 100% de las células de la descendencia.

 De novo. Mutaciones nuevas que surgen a lo largo de la vida. Afectan sobre algunas
células y a la descendencia de éstas. Individuos mosaico son aquellos que presentan
células con y sin la mutación.

Origen:

1. Errores introducidos durante la fase de replicación.

2. Procesos químicos espontáneos.
3. Agentes ambientales: físicos, químicos y biológicos (mutágenos).
4. Alteraciones durante el proceso de mitosis o meiosis. De ahí la importancia de la
maquinaria de reparación del ADN.
Enfermedades como el Xeroderma pigmentoso, la Ataxia Telangiectasia, la Anemia de
Fanconi y el Síndrome de Bloom se asocian a una tasa elevada de mutaciones y
alteraciones cromosómicas que incluso pueden tener lugar en heterocigosis.

15
Nomenclatura de las mutaciones según su efecto:

 Alelo nulo o amorfo: son aquellos alelos que no dan lugar a ningún producto génico
funcional, ya sea porque la mutación afecta al promotor del gen y no se puede
transcribir, porque nos encontramos con una mutación sin sentido, o porque se haya
producido una alteración en un único aminoácido y no se superan los puntos de control
de calidad.
El alelo no es funcional, pero es neutro, con lo que no dificulta la actividad del alelo
normal ni la de su producto funcional.

 Alelo hipomorfo: son aquellos alelos que producen menos producto génico funcional o
éste es menos eficiente. Está causado por un cambio en el promotor o en un
aminoácido.

 Alelo hipermorfo: son aquellos alelos que producen una mayor cantidad de producto
génico o una mayor actividad de éste. Puede suceder que la actividad del producto
deje de estar regulada, a consecuencia de una serie de cambios en el promotor que
hacen que la actividad deje de estar regulada para pasar a ser consecutiva.

 Alelo neomorfo: son aquellos alelos que producen un producto génico cuya función es
distinta a la del producto génico normal. Se incluyen las mutaciones que dan lugar a la
acumulación de glutaminas que no se pliegan; polipéptidos con una región muy
hidrofóbica que tampoco se pliega, y agregados proteicos que secuestran a otras
proteínas, alterando su función.

 Alelo antimorfo: son aquellos alelos cuya actividad o producto génico antagoniza con
el producto normal. El receptor que no funciona compite por el ligando. Si los
receptores son dímeros y uno de los dos no funciona, el ligando no puede unirse.
Hablamos de alelo dominante negativo.

Patrones de herencia:

Dominante. Hablamos de patrón de herencia dominante cuando es necesario un nivel de

actividad del producto génico del 100% para conseguir la normalidad fenotípica.
De manera que es necesaria la completa actuación de las dos copias del gen, es decir, ambos
alelos no pueden verse mutados, con lo que cualquier posible mutación que afecte sobre los
alelos será suficiente para que la enfermedad se manifieste.

 Alta necesidad de actividad (haploinsuficiencia): alelos amorfos/nulos e hipomorfos.

 Antimorfos/alelos dominantes negativos.
 Hipermorfos.
 Neomorfos.

Recesivo. Hablamos de patrón de herencia recesivo cuando es necesario un nivel de actividad

del producto génico del 50% para conseguir la normalidad fenotípica.
Hablamos de un patrón de herencia recesivo cuando no es necesaria la completa actuación de
las dos copias del gen, o cuando los sistemas de regulación de la expresión génica llevan a
cabo un proceso de condensación, es decir, que existen genes que se regulan con su producto
génico, es decir, se autocompensan.

 Baja necesidad de actividad o efecto compensatorio: amorfos/nulos e hipomorfos.

16
 TEMAS 3 y 4
CROMATINA Y CROMOSOMAS HUMANOS
1. Definición
Cromatina. Contenido nuclear de las células en interfase. Se define como el complejo de ADN
nuclear junto a sus proteínas asociadas, histonas y no histonas

Cromosoma. Unidad física, estructural y funcional de material genético que contiene los genes
y los porta de generación en generación, permitiendo su funcionalidad: replicación,
transcripción, etc…
En G1 hay un complejo molecular formado por una molécula de ADN de doble hélice y sus
proteínas histonas y no histonas.

2. Elementos básicos del cromosoma eucariota

Orígenes de replicación. Los orígenes de replicación son los puntos del cromosoma donde se
localiza la maquinaria que abre la doble hélice. Son muchos los orígenes de replicación, y los
encontramos en la cromatina.
Son regiones de miles de bases, sin una secuencia de nucleótidos concreta, capaces de dirigir
la unión sobre ella de complejos prerreplicativos, los cuáles esperan a ser disparados.

1) Cuando se supera el punto de restricción, las CDKs activan los complejos

prerreplicativos mediante fosforilación.
2) Las ADNpolimerasas y helicasas comienzan a actuar y se abre la doble hélice.
3) Los complejos prerreplicativos se separan y sólo se vuelven a ensamblar tras la
mitosis, evitando así la doble replicación.

17
Centrómero. Es la región del cromosoma capaz de reclutar las proteínas cinetocóricas,
permitiendo su interacción con el huso mitótico o meiótico. Presenta una serie de cohesinas
específicas. Normalmente encontraremos un único centrómero por cromosoma. El centrómero
presenta los siguientes componentes:

 Histonas. En lo que a histonas se refiere, hay alternancia, es decir, encontramos

regiones donde hay una histona centromérica (CENPA) y regiones con modificaciones
covalentes en las histonas, lo que se conoce como marcas histónicas concretas. Esto
da lugar a un centrómero asimétrico.

 Secuencia. ADN alfoide, es decir, ADN satélite, estructurado en secuencias de 171 pb;
no obstante, no es el ADN lo que importa, porque se ha visto ADN alfoide en
secuencias no centroméricas, y centrómeros que no presentan ADN alfoide. Lo
verdaderamente importante son las señales epigenéticas, es decir, la información
estructural que no es secuencial, pero cuando se replica, se imita en la copia.

Telómeros. Los telómeros son los extremos del cromosoma, debido a que nuestro ADN es
lineal. Los telómeros están constituidos por ADN minisatélite.
La principal ventaja de que nuestro ADN sea lineal es que se divide correctamente en la
mitosis.
El principal inconveniente es la inestabilidad de los extremos libres, pues las ligasas de la
maquinaria de reparación del ADN se unen a ellos, ya que no son capaces de diferenciar entre
roturas y extremos. Funciones:

 Protección de los extremos de los cromosomas de la acción de exonucleasas.

 Impide que los cromosomas tengan extremos cohesivos.
 Organización de los cromosomas dentro del núcleo interfásico.
 Emparejamiento de homólogos durante la profase meiótica.

Para comprender como actúa la telomerasa, primeramente debemos comprender la

replicación.

Replicación.

Las ADN polimerasas tienen dos características especialmente importantes:

 Necesitan un extremo 3’ OH cebador perteneciente a una hebra preformada unida

por enlaces de hidrógeno a la hebra molde. Solo con un extremo 3’ OH cebador, las
ADN polimerasas pueden comenzar la adición de los desoxirribonucleótidos trifosfato
(dNTP).
 Sintetizan ADN en una sola dirección 5’ 3’ (actividad polimerasa 5’ 3’); es decir,
añaden los dNTP al extremo 3’ OH de la cadena en crecimiento

La replicación de nuestras células es

semidiscontinua. Una de las cadenas, la que copia la
hebra 3’ 5’, se sintetiza de manera continua en
sentido 5’ 3’ siguiendo el avance de la horquilla de
replicación. Es la denominada hebra o cadena
adelantada.
La otra hebra, la hebra o cadena retrasada, que
copia la hebra 5’ 3’, se sintetiza en sentido contrario
al avance de la horquilla de replicación, por lo que
inevitablemente tiene que hacerlo de manera
discontinua en forma de cortos fragmentos de ADN,
conocidos con el nombre de fragmentos de Okazaki.
Estos inician su síntesis en el punto de apertura de la
horquilla de replicación y desde aquí crecen hasta
encontrarse con el formado inmediatamente antes; el
paso siguiente será la unión de ambos fragmentos.

18
En cada una de las horquillas de replicación formadas existe una hebra en sentido 3’  5’, que
servirá de molde para la síntesis de una hebra adelantada, y otra hebra en sentido 5’ 3’, que
será copiada de forma discontinua, por lo que constituye el molde de la hebra retrasada. Por
tanto, en cada horquilla se fabrican una hebra adelantada y una retrasada.

 Síntesis de las hebras adelantadas. Una vez que la primasa ha sintetizado el ARN
cebador, a partir del extremo 3’ OH de ésta, la ADN polimerasa III cataliza la síntesis
continua de la cadena adelantada (complementaria con la cadena 3’  5’ del ADN) en el
sentido de apertura de la horquilla de replicación 5’ 3’.

 Síntesis de las hebras retrasadas. La hebra retrasada se sintetiza en forma de

pequeñas piezas discontinuas de ADN, los fragmentos de Okazaki, que se fabrican
en el sentido inverso al de la apertura de la horquilla de replicación.
La síntesis de los fragmentos de Okazaki se realiza en varias etapas:

- La ADN polimerasa III se une a los extremos 3’ OH de los cebadores de ARN,

fabricados por la primasa, sobre los que añade desoxirribonucleótidos
complementarios con la hebra de ADN molde. De esta manera se fabrican unos
fragmentos mixtos de ARN-ADN.

- La ADN polimerasa I, gracias a sus dos actividades, exonucleasa 5’  3’ y

polimerasa 5’ 3’, realiza una reacción denominada traslación de mella. Esta reacción
consiste en la eliminación de ribonucleótidos del extremo 5’ del ARN cebador acoplada
con la extensión simultánea del extremo 3’ del fragmento de Okazaki precedente
mediante la incorporación de desoxirribonucleótidos, de forma que el cebador es
sustituido por ADN.

- Una vez eliminados todos los ribonucleótidos, la ADN polimerasa I topa con una
estructura que no puede cerrar, es decir una mella, en la que hay un extremo 3’
hidroxilo y otro 5’ fosfato. En este caso, la enzima ADN ligasa cataliza la formación del
enlace fosfodiester entre ambos extremos, con lo que se cierra la mella y se obtiene
una hebra de ADN intacta.

Pero la replicación del ADN en eucariotas presenta un problema añadido: al ser su ADN lineal,
no circular, los extremos 5’ de las cadenas retrasadas quedan incompletos, ya que las ADN
polimerasas siempre necesitan un extremo 3’ OH sobre el que añadir dNTP mientras eliminan
los ARN cebadores. Las cadenas adelantadas no presentan este problema, ya que su ARN
cebador del extremo 5’ es eliminado, mediante una reacción de traslación de mella, por la ADN
polimerasa I, que sintetiza el último fragmento de Okazaki de la cadena retrasada de la
horquilla de replicación del otro lado.

En los eucariotas unicelulares y las células embrionarias de los pluricelulares existe una
enzima, la telomerasa, que lleva asociado un ARN cebador, que proporciona los extremos 3’
necesarios para catalizar la síntesis de los extremos 5’ de ADN que quedaron incompletos; de
esta forma, gracias a la telomerasa, en estas células no se pierde información en los extremos
5’ de las cadenas retrasadas. La telomerasa tiene la peculiaridad de sintetizar ADN usando
como molde ARN (proceso inverso de la transcripción) por lo que se considera una
transcriptasa inversa o retrotranscriptasa.

Telomerasa.

La telomerasa es un enzima formado por un complejo proteico-ácido ribonucleico con actividad

polimerasa, presente en células de la línea germinal, tejidos fetales y en ciertas células madre
poco diferenciadas, y que permite el alargamiento de los telómeros.
La telomerasa es reprimida en las células somáticas maduras después del nacimiento,
produciéndose un acortamiento del telómero después de cada división celular.

19
La telomerasa es un enzima que se encarga de la adición de desoxirribonucleótidos a los
extremos de los telómeros, pero dicha adición está dirigida por una secuencia de
ribonucleótidos o ARN, por lo que podemos decir que se trata de una transcriptasa inversa de
características especiales. Hablamos de una ribonucleoproteína que siempre sintetiza la misma
secuencia de ADN.

La telomerasa está formada por dos componentes:

 Componente ribonucleotídico: se trata de la porción de

ARN de la telomerasa (también llamado TR o TERC,
de telomerase RNA) que se encuentra totalmente integrado
en el enzima.

 Componente proteico: es la parte del enzima que contiene

la capacidad transcriptasa inversa
(TRT o TERT de telomerase reverse transcriptase); invierte
el curso normal de la información (ADN hacia ARN),
trascribiendo el ARN a ADN. Dicha transcripción inversa en
los telómeros es la actividad telomerasa propiamente dicha.
La transcriptasa inversa de virus y el resto de ADN
polimerasas necesitan un cebador para sintetizar ADN, sin
embargo, la telomerasa no necesita dicho cebador.
El componente proteico está codificado por disquerina.

El Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha

demostrado que la integridad de los telómeros es imprescindible
para la estabilidad de los cromosomas, de forma que, a medida que
se repiten los ciclos de replicación y las células envejecen, las
secuencias repetidas de los telómeros son cada vez más cortas, lo
que provoca la inestabilidad cromosómica y la muerte celular por
envejecimiento.

Estudios recientes sugieren que podríamos revertir el proceso de senescencia incrementando

de forma artificial la cantidad de telomerasa en nuestras células. Incluso se podrían revertir
algunas atrofias de nuestros tejidos debidas a la vejez, induciendo la síntesis de telomerasa.
Sin embargo hay que considerar una consecuencia indirecta de alterar los genes de la
inmortalidad celular: el cáncer, ya que las células cancerosas, a diferencia de las células
somáticas normales, no tienen senescencia tras un número definido de divisiones.

Algunos estudios demuestran que cuando se estimula la actividad telomerasa y se inactiva un

gen supresor de tumores (el gen p16INK4a) se produce inmortalización celular, lo cual
constituye un importante paso hacia la formación de un tumor.

Entre las patologías asociadas a los telómeros destacan la disqueratosis congénita (TERC,
TERT, disquerina), anemia aplásica (TERC, TERT), fibrosis pulmonar idiopática (TERC, TERT),
Síndrome de Werner y Síndrome de Bloom.

3. Clasificación
Tamaño. Los cromosomas se numeran del 1 al 22 de mayor a menor tamaño. El cromosoma X
es mayor que el cromosoma Y, con lo que las mujeres tienen más cantidad de información
genética.

Información que portan. Los cromosomas sexuales son los cromosomas X e Y, el resto de
cromosomas (1-22) son los autosomas. Los cromosomas homólogos son los que contienen la
misma información genética, uno procedente de la madre, y el otro del padre.

Localización del centrómero. Metacéntrico, submetacéntrico, acrocéntrico y telocéntrico.

20
4. Niveles de compactación
Eucromatina. Son aquellas regiones del cromosoma que tienen un nivel de compactación
compatible con la transcripción, es decir, son regiones que aunque estén compactadas, se
pueden descompactar.

Heterocromatina. Son aquellas regiones del cromosoma con un nivel de compactación

superior, gracias a proteínas (no accesibilidad a octámeros). La heterocromatina puede ser:

 Facultativa. Tiene genes presentes en todas las células, pero en algunas no se

expresan y en otras sí lo hacen.
 Constitutiva. El grado de condensación es máximo. Es la heterocromatina que se
encuentra siempre condensada, y la encontramos en telómeros y centrómeros.

5. Mecanismos de regulación de la expresión génica

Transcripcional. Para que un gen se pueda transcribir, su promotor debe ser accesible a la
maquinaria de transcripción, o lo que es lo mismo, debe encontrarse entre dos octámeros del
nucleosoma (estructura en collar de perlas, fibra de 11 nm).
El promotor va variando su localización gracias a proteínas que mueven los octámeros, lo que
se produce a expensas de ATP y el avance de la ARNpolimerasa. Dentro de los mecanismos
de tipo transcripcional encontramos:

 Unión de factores de FT específicos de gen/tejido.

 Empleo de promotores alternativos en un único gen.

Post-transcripcional.

 Splicing alternativo.
 Poliadenilación alternativa.
 Editado del ARN específico de tejido.
 Mecanismos de control de la traducción.

Regulación de la estructura de la cromatina.

 Complejos remodeladores:
-Deslizamiento nucleosomal.
-Desplazamiento de histonas.
-Transferencia nucleosomal.
-Enrollamiento de ADN.

 Intercambio de variantes de histonas:

-CENP-A. Función centromérica y ensamblaje del cinetocoro.
-H2AX. Se distribuye homogéneamente a lo largo del cromosoma. Se fosforila
cuando hay daño en el ADN. Repara el ADN e interviene en la recombinación.
-H2AZ. Se distribuye de forma heterogénea a lo largo del cromosoma. Participa en
la expresión génica y en la segregación de los cromosomas.
-MacroH2A. Se asocia con la inactivación del cromosoma X y a la represión
transcripcional.

 Modificaciones en las histonas:

-Fosforilación en S (Ser). Favorece la expresión génica.
-Acetilación en K (Lys). Favorece la expresión génica.
-Metilación en Arg. Favorece la expresión génica.
-Metilación en K9 (Lys). Silenciamiento.
-Ubiquitinación en K (Lys). Silenciamiento.
-ADP-ribosilación.

21
  Metilación del ADN:
La metilación de novo es llevada a cabo por una ADN metiltransferasa, cuya actividad
está regulada por factores de transcripción y factores reguladores. Funciones:

-Favorece la compactación de la cromatina.

-Estabiliza el genoma.
-Inactivación del cromosoma X (mujeres).
-Defensa del material genético.
-Silenciamiento de la transcripción génica.
-Supresión de la recombinación de homólogos entre repeticiones.

La metilación es reconocida como un cambio en la secuencia de ADN por una serie de

proteínas específicas que reconocen el ADN metilado, se unen y reclutan desacetilasas de
histonas. Las histonas son cambiadas para que silencien y con la llegada de la heterocromatina
1 tiene lugar la compactación, es decir, silenciamiento.

El Síndrome de Rett es un claro ejemplo de correlación entre metilación y silenciamiento. Se

diagnostica en niñas porque está ligada al cromosoma X. Su patrón de herencia es dominante,
pero se produce por una mutación de novo, ya que los individuos que la padecen no tienen
hijos. El gen que está detrás de esta enfermedad codifica para una de las proteínas que
reconocen el ADN metilado (MECP2).
Durante los primeros meses de vida, el desarrollo de la niña es normal, entre los meses 6º y
18º, pero llegados a este punto, el desarrollo psicomotor de la niña se estanca, para
posteriormente experimentar una rápida regresión de las pocas capacidades adquiridas,
seguido de un largo período de estabilidad.

6. Información epigenética
Es aquella información que se puede transmitir de una célula a su descendencia o de una
generación de individuos a su descendencia sin que esté asociada a la propia secuencia de
nucleótidos del ADN. Los mecanismos epigenéticos son los responsables de que en un
determinado linaje se perpetúe un determinado estado de expresión génica, la impronta
parental, y el mantenimiento del silenciamiento de uno de los cromosomas X en las células de
la mujer.

Se producen alteraciones epigenéticas en:

 Cáncer.
 Enfermedades autoinmunes.
 Envejecimiento.
 Patologías de la impronta.
 Proceso de selección de embriones.

22
 TEMAS 5 y 6
ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS
1. Introducción

Las anomalías cromosómicas se clasifican en:

 Numéricas
- Poliploidías. Si existen más de dos juegos haploides de cromosomas.
- Aneuploidías. Mutaciones que afectan sobre el número de ejemplares de una
pareja de cromosomas.

 Estructurales
- Equilibradas
- No equilibradas

No podemos olvidar que existen complementos cromosómicos normales (46, XX y 46, XY) que
pueden ser patológicos por tener un origen parental erróneo:

 Diploidía uniparental.
 Disomía uniparental.

Incidencia en recién nacidos:

 Las bases de datos tienen registradas al menos 20000 anomalías cromosómicas.

Muchas son muy raras, pero en conjunto causan una importante proporción de
morbilidad y mortalidad humana.
 Son la causa de una importante proporción de los abortos espontáneos (50%),
discapacidad infantil y cánceres.
 La incidencia total de anomalías cromosómicas en nacidos vivos es de 0,5-1%,
sobretodo autosómicas.
 Las anomalías de los cromosomas sexuales no se suelen diagnosticar hasta la
pubertad.
 Los reordenamientos equilibrados raramente se diagnostican a no ser que tengas un
hijo con un reordenamiento no equilibrado.
 Los reordenamientos no equilibrados se detectan clínicamente por dismorfismo, retraso
mental y físico.

Destino de cada millón de cigotos que se forman en humanos:

 El 50% de los embarazos se pierden preimplatacionalmente.

 Por cada 1.000.000 de embarazos se producen 150.000 abortos espontáneos (15%),
de los cuales, 75.000, es decir, el 50% de los abortos espontáneos es causado por
anomalías cromosómicas.
 Por cada 1.000.000 de embarazos se producen 850.000 nacimientos, 17.000 de los
cuales morirán al poco tiempo de nacer, teniendo un 24% de las muertes perinatales
causas genéticas.
 De los otros 833.000 niños nacidos vivos, 5165 presentarán anomalías cromosómicas,
de manera que la incidencia total de anomalías cromosómicas en nacidos vivos es de
0,5-1%.
 Las frecuencias en los abortos espontáneos difieren de los nacidos vivos porque las
alteraciones más graves son incompatibles con la vida y los embarazos no llegan a
término.
 Las anomalías que observamos en los nacidos vivos no son las que se producen con
más frecuencia sino las más compatibles con la vida (menos graves).

23
Abortos espontáneos:

 De las concepciones con anomalías cromosómicas se abortan casi todas (94%), por
eso aparecen sólo en un 0,5-1% de los nacimientos.
 Anomalías cromosómicas como la triploidía o la trisomía del 16 son muy frecuentes en
los abortos esponténeos, la supervivencia más allá de la mitad del embarazo es rara
(alto grado de incompatibilidad con la vida del individuo) y se aborta el 100%.
 Las anomalías compatibles con la vida son las más frecuentes en los nacidos vivos
(como la trisomía del 21) aunque no sean las más frecuentes en los embarazos con
cromosomas anómalos, porque son las que menos se abortan (80%). Los
reordenamientos equilibrados sólo se abortan 16% y son los más frecuentes.

Mutaciones de novo:

Las mutaciones de novo son más frecuentes en hombres, pero hay mutaciones puntuales más
comunes en mujeres.

 Mosaicismo germinal. Toda la descendencia de la espermatogonia tiene la mutación. Si

la mutación afecta a un espermatocito, no tiene trascendencia.
 Diagnóstico preimplantacional o prenatal. Se realiza cuando la mutación de novo se ha
generado en la madre, porque no podemos tomar una muestra de ovario y coger un
ovocito secundario tampoco sirve.

2. Anomalías cromosómicas numéricas

Euploidía. Son mutaciones que afectan al número de dotaciones haploides de cromosomas.
Pueden ser:

 Haploides o monoploides (n): 23, X o 23, Y.

 Diploides (2n): 46, XX o 46, XY.
 Triploides (3n): 69, XXX o 69, XXY o 69, XYY.
 Tetraploides (4n): 92, XXXX o 92, XXYY.

Como vemos, los individuos triploides y tetraploides son poliploides, es decir, tienen un número
de cromosomas múltiplo de 23.

Aneuploidía. Son mutaciones que afectan solo al número de ejemplares de una pareja de
cromosomas. Los individuos aneuploides tienen un número de cromosomas que no es múltiplo
de 23. Pueden ser:

 Nulisomías (2n-2). Falta la pareja completa de cromosomas. Incompatible con la vida.

 Monosomías (2n-1). Falta un cromosoma de la pareja. 45, X (45, XO).
 Trisomías (2n+1). Hay un cromosoma de más en la pareja. 47, XX, +21.
 Tetrasomías (2n+2). Hay dos cromosomas de más en la pareja. 48, XXXX.

En cualquier caso, los individuos poliploides y aneuploides se incluyen dentro de las

heteroploidías.
Las principales aneuploidías son:

 Autosómicas
- Trisomía 21: 47, XX, +21.
- Trisomía 18: 47, XX, +18.
- Trisomía 13: 47, XX, +13.

 Cromosomas sexuales
- Monosomía del X o Síndrome de Turner: 45, X (45, XO).
- Trisomía del X: 47, XXX etc…
- Síndrome de Klinefelter: 47, XXY etc…
- Síndrome XYY: 47, XYY etc…

24
Las anomalías cromosómicas numéricas son más frecuentes en gametos femeninos porque:

 La meiosis masculina tiene puntos de control más estrictos para hacer frente a las
anomalías numéricas, es decir, los espermatozoides que las tienen mueren salvo las
que afectan a los cromosomas sexuales.
 La posición de los quiasmas en la mujer, fundamentalmente en los cromosomas 16, 18
y 21, tiene que mantenerse muchos años.

Euploidías

Las euploidías son mutaciones que afectan al número de dotaciones haploides de

cromosomas.

Dentro de las euploidías encontramos las poliploidías (múltiplo de 23), y las principales
poliploidías son las triploidías y las tetraploidías.

Las triploidías (3n) abortan prácticamente todas, y el fenotipo depende del origen del juego
extra de cromosomas, de manera que si procede del padre, dará lugar a molas hidatiformes
parciales, y si procede de la madre se desarrollará una placenta pequeña/fibrótica.
En cualquier caso, la supervivencia máxima será de 1 mes (sólo cuando el juego extra es de
origen materno), pues conlleva malformaciones cardíacas, SNC, cabeza grande, sindactilia,
malformaciones en ojos, boca y genitales.

Las tetraploidías (4n) 92, XXXX o 92, XXYY se explican como el resultado de un fallo en una
de las mitosis tempranas del embrión. Son frecuentes en cánceres.
De forma normal todos tenemos células poliploides.

Las principales causas de poliploidía son:

 Alteraciones ocurridas durante la formación de los gametos, es decir, fenómenos de

no disyunción meiótica (meiosis I o II) o fenómenos de endomitosis (no división
nuclear).
 Fenómenos ocurridos durante la fecundación, es decir, fenómenos como la
polispermia (fecundación de un óvulo por dos espermatozoides) o fenómenos como la
fusión del ovocito con el corpúsculo polar (ovocito 2n) y su posterior fecundación,
fenómenos que dan lugar a individuos triploides (3n).
 Alteraciones ocurridas durante los ciclos de división mitótica del desarrollo del
embrión, es decir, fenómenos como la endomitosis (no división nuclear), migración
cromosómica alterada o fenómenos como la fusión de dos cigotos, dan lugar a
individuos tetraploides (4n).

25
Aneuploidías

Las aneuploidías son mutaciones que afectan solo al número de ejemplares de una pareja de
cromosomas. Los individuos aneuploides tienen un número de cromosomas que no es múltiplo
de 23 y presentan ganancia o pérdida de cromosomas (generalmente afecta sólo a un
cromosoma).

Las principales causas de aneuploidía son:

 No disyunción mitótica, lo que da lugar a células monosómicas y trisómicas.

 No disyunción en meiosis I, lo que ocasiona que el gameto tenga una copia de cada
uno de los cromosomas homólogos (procedentes de cada uno de los progenitores).
 No disyunción en la meiosis II, que ocasiona que el gameto tenga dos copias del
mismo homólogo de la pareja (procedentes del mismo progenitor).
 Entre las causas que originan la no-disyunción meiótica I/II encontramos la asinapsis,
la división prematura del centrómero, la endorreduplicación selectiva y la pérdida
cromosómica.

Trisomía 21. Síndrome Down

El Síndrome de Down o trisomía 21 (47, XX, +21) es la causa más frecuente de aneuploidía,
con una incidencia de 1/1000.

Características físicas y Sintomatología clínica:

 Coeficiente intelectual variable (25-75%).

 Estatura baja (150 cm).
 Esperanza de vida 50-60 años (sin anomalía cardíaca).
 Muchos desarrollan Alzheimer (el locus del gen de la proteína amiloide se encuentra en
el cromosoma 21, problema de dosis génica).

Regiones cromosómicas del 21 responsables del cuadro clínico:

 Región crítica. 21q22, un fragmento del extremo distal del brazo largo.

 Presuntos genes implicados.

- DYRK (protein-kinasa).
- APP (proteína precursora del amiloide β).

26
Causas:

 Aneuploidía. La mayor parte de los casos de Síndrome de Down, el 95%, tienen su

origen en una aneuploidía. El riesgo de recurrencia se relaciona con la edad materna.
- En el 90% de los casos, el cromosoma adicional lo aporta la madre.
- El 75% de las no-disyunciones maternas que causan la trisomía 21 tienen lugar
durante la meiosis I, mientras que el 25% restante ocurre durante la meiosis II.

 Translocación. El 4% de los casos de Síndrome de Down tienen su origen en una

translocación, asociada a la presencia en los parentales de un cromosoma
Robertsoniano que incluye 21q. El riesgo de recurrencia es alto.

 Casos raros isocromosomas i(21q) y duplicaciones.

 Algunos casos de mosaicismo (1-3%) por pérdida del cromosoma adicional o no

disyunción mitótica.
- Mosaicismo somático.
- Mosaicismo germinal del progenitor.

Trisomía 18. Síndrome de Edwards

El Síndrome de Edwards o trisomía 18 (47, XX, +18) es la anomalía más habitual en los recién
nacidos muertos con malformaciones congénitas, de hecho el 95% son abortados. El 90%
mueren durante la primera infancia, y experimentan un retraso en el crecimiento intrauterino.

Características físicas y Sintomatología clínica:

 Frente prominente.
 Esternón corto.
 Dedos superpuestos con puños cerrados.
 Pies en mecedora.
 Defectos cardíacos estructurales muy severos.
 Retraso mental muy grave.
 Onfalocele.
 Predisposición a infecciones y apnea.

Causas:

 Aneuploidía. En el 90% de los casos el cromosoma adicional lo aporta la madre.

 Otras posibles causas son la translocación, isocromosoma y mosaico.

Trisomía 13. Síndrome de Patau

El Síndrome de Patau o trisomía 13 (47, XX, +13) es una anomalía habitual en los recién
nacidos muertos con malformaciones congénitas. El 90% mueren durante la primera infancia.

Características físicas y Sintomatología clínica:

 Paladar hendido, microftalmia y polidactilia.

 Defectos cardíacos muy severos.
 Malformaciones en el sistema nervioso central.
 Alteraciones auditivas y visuales.
 Predisposición a infecciones y apnea.

Causas:

 Aneuploidía (80%). En el 90% de los casos el cromosoma adicional lo da la madre.

 Translocación (20%).

27
Anomalías numéricas de cromosomas sexuales

Debido sobre todo a la compensación de la dosis génica por la inactivación del cromosoma X,
las consecuencias de las anomalías de los cromosomas sexuales son menos graves y por
tanto, compatibles con la vida.
Sin embargo existen síndromes graves debido al aumento o disminución de dosis de las
regiones que no se inactivan.
Muchas de estas anomalías influyen en el correcto desarrollo sexual.

Monosomía del X. Síndrome de Turner

El Síndrome de Turner o monosomía del X, 45, X (45, XO) tiene una incidencia de entre 1/5000
hasta 1/10000, una incidencia muy baja debido a que la tasa de muerte prenatal es del 99%.
El 80% de los casos se asocia a un error en la meiosis paterna.

Características físicas y Sintomatología clínica:

 Pabellones auriculares rotados hacia afuera.

 Estatura baja y cuello ancho.
 Insuficiencia ovárica: infertilidad e infantilismo sexual.
 Defectos cardíacos estructurales.
 Alteraciones en el comportamiento.
 Defectos estructurales renales.
 Disgenesia gonadal.
 Inteligencia normal.

Síndrome de Klinefelter

El Síndrome de Klinefelter (47, XXY) afecta a varones con más de dos cromosomas X, y que
tienen rasgos más marcados y grave retraso mental. En el 50% de los casos el cromosoma
adicional lo aporta la madre. Cariotipos y fenotipos variables.

Características físicas y Sintomatología clínica:

 Personas más altas de la media, con piernas y brazos desproporcionalmente largos.

 Testículos pequeños: Esterilidad.
 Ginecomastia (30%).
 C.I. inferior a lo normal a veces, y alteraciones en el comportamiento social.

Síndrome XYY. Síndrome de Jacobs

El Síndrome de Jacobs o Síndrome XYY es una anomalía cromosómica que afecta sobre
1/1000 nacidos vivos. Se asocia a la no-disyunción en la meiosis II paterna.

Entre las variantes menos comunes destacamos 48, XXXX y 49, XXXYY, así pues, el fenotipo
es variable, características del Síndrome de Klinefelter y Jacobs.

Características físicas y Sintomatología clínica:

 C.I. normal o algunos puntos por debajo de la media.

 Fertilidad normal.
 Escasos problemas físicos.
 Alta estatura.
 Trastornos secundarios del comportamiento: hiperactividad, trastornos por déficit de
atención e inmadurez emocional.

28
Trisomía del X

La trisomía del X (47, XXX; 48, XXXX; 49, XXXXX) se caracteriza porque presenta cariotipos
varibles, luego los fenotipos también varían.
La incidencia es de 1/1000, y se asocia con un retraso mental leve.
En general, son fértiles, pero con un mayor riesgo de tener descendencia con anomalías
cromosómicas, irregularidades menstruales, algo más altas que la media.

La trisomía del X se asocia a la aneuploidía, y en el 90% de los casos, el cromosoma adicional

lo aporta la madre (meiosis I).

3. Anomalías cromosómicas estructurales

No balanceadas o reordenamientos no equilibrados. El reordenamiento origina una pérdida
o ganancia de material cromosómico:

 Delección
 Duplicación

Balanceadas o reordenamientos equilibrados. El reordenamiento no produce ni ganancia ni

pérdida de material cromosómico:

 Inversión
 Translocación

Causas

 Rotura:
- Daño en el ADN: agentes clastogénicos (químicos, físicos, víricos).
- Recombinación no homóloga.

 Recombinaciones desiguales:
A lo largo de los cromosomas tenemos secuencias que se repiten. Cuando se produce
el sobrecruzamiento de los homólogos, se intercambian las secuencias iguales. El
sobrecruzamiento puede ser desigual (intercambio no equitativo), es decir, uno se
queda con más (duplicación) y otro se queda con menos (delección). Cuando se
produce en G1, afecta a ambas cromátidas, cuando se produce en G2, afecta sólo a
una de las cromátidas.

 Anomalías equilibradas en parentales.

 Reparación incorrecta:
- Cromosomas incorrectos.
- Cromosomas acrocéntricos.
- Cromosomas dicéntricos.
- Isocromosomas.

Consecuencias

 No balanceadas:
- Delección
- Duplicación

 Balanceadas:
- Inversión
- Translocación
- Balanceadas con efecto fenotípico (interrupción de gen, localización inapropiada
de elementos de control y alteración del imprinting o inactivación del X).
- Alteraciones en la segregación meiótica (descendencia).

29
Delección. Monosomía segmentaria

La delección o monosomía segmentaria es la pérdida de parte de un cromosoma que se

traduce en la monosomía para ese segmento.

Causas:

 Rotura cromosómica (agentes clastogénicos).

 Recombinación desigual entre cromosomas homólogos.
 Segregación anormal de una translocación o una inversión equilibrada.

Consecuencias:

 Un portador de una delección es hemicigoto con respecto a la información genética

existente en el segmento correspondiente del homólogo normal, y esto causa la
patología (haploinsuficiencia).
 Las consecuencias clínicas dependen del tamaño del segmento deleccionado,
número y función de los genes delecionados.
 Una delección muy grande habitualmente es incompatible con la vida.

Los síndromes producidos por delecciones en fragmentos relativamente grandes (2000-3000

Kb) son síndromes raros, cuya incidencia es de 1/50.000, y las personas que los padecen
presentan graves dificultades en el aprendizaje y retraso en el desarrollo físico.
La pérdida precisa de material genético puede corresponder a regiones variables de los brazos
cortos de los cromosomas indicados. Por tanto, las características clínicas pueden ser
variables, aunque no siempre existe una correlación con el material delecionado. En todos los
casos falta al menos la región que denominamos crítica, en estos casos sólo se puede
demostrar por FISH.

- Síndrome de Wolf-Hirschhorn (4p-). 46, XY, del 4p (región crítica 4p16.3).

- Síndrome del maullido del gato (5p-). 46, XY, del 5p (región crítica 5p15.2). Llanto
característico.
- Síndromes de genes contiguos. Implican la delección de pocos genes contiguos
(microdelecciones) y en general, son raros, pero cada vez se descubre que más síndromes que
hasta ahora eran de origen desconocido (idiopáticos) tienen esta causa.
Para su detección es necesario utilizar técnicas como el bandeo de alta resolución, FISH de
secuencia única, CGH o MLPA.
Dependiendo del fragmento implicado, la sintomatología es más o menos compleja, todos
tienen una región crítica, región mínima que debe faltar para que se desarrolle este síndrome.
Por tanto, la delección de uno de estos de uno de estas patologías permite el diagnóstico
temprano de las demás posiblemente asociadas.
El estudio de estas delecciones ha servido para localizar y clonar determinados genes.

Tipos:

 Terminal
- 46, XY, del (5p) (p15.1ter).
- 46, XY, del (5p) (qterp14:).

 Intersticial
- 46, XY, del (8q) (q24.1q24.3).

 Cromosoma en anillo (mosaico)

- Se produce la pérdida de los extremos, lo que da lugar a extremos cohesivos que
se unen entre sí. Suelen ser inestables durante la mitosis por lo que dan lugar a
mosaicos.
Son raros pero se han encontrado en todos los cromosomas. El del X da lugar al
Síndrome de Turner (46, XX/ 46, XX, r(X)).

30
Duplicación

La duplicación es un cambio estructural que consiste en la repetición de un segmento

cromosómico de mayor o menor extensión.

Causas:

 Recombinación desigual entre cromosomas homólogos (causa duplicaciones y

delecciones).
 Segregación anormal de una translocación recíproca (descendientes de individuos
que portan una translocación recíproca).

Consecuencias:

 Incremento en la cantidad de genes. Trisomía parcial.

 Relevancia evolutiva. Aportan material genético adicional que es potencialmente
capaz de asumir funciones nuevas.
 En una duplicación en tándem, la homocigosis para esta duplicación puede originar
nuevas duplicaciones por recombinación cuando los cromosomas se aparean
asimétricamente.
 Puede alterar genes presentes en los sitios de corte.

Entre los ejemplos de patologías podemos citar el Charcot-Marie-Tooth, que produce la

desmielinización del SNP y la atrofia muscular de las extremidades.
Se asocia a la duplicación de 1,5 millones de pares de bases en un cromosoma 17. En esta
región está el gen PMP-22, que codifica una proteína de la mielina periférica.
La delección de esta región produce “propensión hereditaria a la parálisis por presión”.

Tipos:
 Isocromosoma
- Definición: cromosoma con dos copias de uno de los brazos y ninguna del otro,
46, XX / 46, X, i(X).

- Causas:
- División errónea de un cromosoma por el eje perpendicular a su eje de
división habitual. Se produce de la siguiente forma. Comienza con la inserción anormal
del cromosoma en el huso mitótico; continúa con la división transversal del centrómero
en anafase, es decir, cromosomas telocéntricos, y así, en el siguiente ciclo celular,
aparece un cromosoma con los dos brazos idénticos.
- En ocasiones se producen por translocaciones robertsonianas de
cromosomas homólogos acrocéntricos 46, XX, i(21q).

- Consecuencias:
- La célula que posee un isocromosoma es portadora de una duplicación y una
delección a la vez.
- Los isocromosomas de la mayoría de los autosomas resultan letales (en
algunos niños con Síndrome de Edwards se ha observado un isocromosoma 46, XY,
i(18q)).
- En general, los isocromosomas observados en los recién nacidos implican al
cromosoma X (46, X, i(Xq) responsables del
15% de los casos de Síndrome de Turner.
- El Síndrome de Pallister-Killian es
una enfermedad genética rara que se
caracteriza por la presencia extra del
isocromosoma 12p (tetrasomía 12p). Se
presenta en forma de mosaico porque no todas
las células tienen el isocromosoma extra.

 En tándem: 46, XY, dup (17p12).

 En otros cromosomas: inserción.

31
Inversión

La inversión es una anomalía estructural en la que un segmento cromosómico cambia de

sentido dentro del propio cromosoma. La inversión que parece ser siempre intersticial,
requiere la rotura del cromosoma por dos puntos y una rotación de 180º del segmento.

Consecuencias:

 Portador de una inversión. Raramente causan fenotipos anómalos, a menos que uno
de los puntos de rotura haya alterado un gen (caso de hemofilia A por inversión).
 Consecuencias clínicas en la descendencia. Gametos desequilibrados (descendencia
con duplicaciones o delecciones).
 Inversión pericéntrica del cromosoma 9. Variante estructural habitual o polimorfismo,
conocido como heteromorfismo, y que afecta a 1% de los individuos estudiados.
inv(9)(p11q12).

Tipos:

 Inversión paracéntrica. 46, XY, inv (5) (q25q21). Es aquella inversión que afecta a
un segmento cromosómico que no comprende el centrómero.
Tanto los cromosomas acéntricos como los dicéntricos son inestables. La
supervivencia es muy rara. Por tanto, la probabilidad de descendencia anómala es muy
baja.
Los posibles gametos pueden ser normales y cromosomas recombinantes acéntricos y
dicéntricos.

 

 Inversión pericéntrica. 46, XY, inv (3) (p25q21). Es aquella inversión que afecta a
un segmento cromosómico que comprende el centrómero.
Cuanto mayor es el segmento invertido, menor son los segmentos duplicados y
deleccionados en los gametos resultantes. Por tanto, mayor compatibilidad con la vida
(menor riesgo de aborto y mayor de nacimiento con anomalías):
- Riesgo de recurrencia 5-10%.
- Riesgo de incidencia tras abortos recurrentes 1%.

Los posibles gametos pueden ser normales y cromosomas recombinantes con

duplicaciones y delecciones.

 

32
Translocación

La translocación es una anomalía estructural en la que se produce el intercambio de material

genético entre cromosomas no homólogos. Las translocaciones balanceadas tienen una
prevalencia de 1/500 individuos.

Tipos:

 Translocación recíproca. 46, XX, t (9;22) (q34;q11).

Cuando las roturas ocurren en dos cromosomas
diferentes y se produce un intercambio mutuo
(recíproco) del material. Los cromosomas resultantes
se denominan cromosomas derivativos o
derivados.

Tienen una incidencia global de 1/500. En general,

son únicas de una familia particular.
Aunque por razones que se desconocen, la
translocación recíproca que afecta a los brazos
largos de los cromosomas 11 y 22 es relativamente
habitual.

Durante la meiosis, los cromosomas no pueden aparearse para formar bivalentes y

tienen que formar tetravalentes, que al agregarse pueden dar lugar a complementos
cromosómicos normales, equilibrados o desequilibrados (pero sólo algunos de estos
son viables con graves anomalías congénitas).

La probabilidad de producir descendencia anormal depende de la translocación

concreta, pero el riesgo normalmente se sitúa entre el 1-10%.

Las translocaciones recíprocas (al igual que las inversiones) pueden tener efectos
fenotípicos si dan lugar a:
- La interrupción de un gen.
- Localización inapropiada de un elemento de control (Cromosoma Philadelphia y
Linfoma de Burkitt).
- Alteración en el imprinting o la inactivación de X.

Cromosoma Philadelphia: 46, XX, t (9;22) (q34;q11). La

región q11 del cromosoma 22 (gen BCR) se fusiona con
la región q34 del cromosoma 9 (gen ABL). Leucemia
mielocítica crónica y aguda, y leucemia linfocítica aguda.

Linfoma de Burkitt: t(8;14)(q24;32) 75-85%;

t(8;22)(q24;q11) 10%; t(2;8)(p12;24) 5%.

En lo que a efectos en la descendencia se refiere, la

translocación equilibrada entre el brazo largo del
cromosoma 21 y el brazo corto del cromosoma 6 (en la
madre), da lugar que el hijo nazca con Síndrome de
Down.

Se produce la translocación desequilibrada con una trisomía parcial para el brazo largo
del cromosoma 21 (que se encuentra unido al brazo corto del cromosoma 6) y una
monosomía parcial para un pequeño fragmento del brazo corto del cromosoma 6, que
portaría el derivativo del cromosoma 21 que este hijo no ha heredado.

33
 Translocación robertsoniana. Se pierden los brazos cortos de dos cromosomas no
homólogos acrocéntricos y los brazos largos se unen por el centrómero, formando un
cromosoma único. Cromosomas acrocéntricos: 13, 14, 15, 21 y 22.

El reordenamiento implica dos cromosomas acrocéntricos que se fusionan cerca de la

región centromérica con pérdida de los brazos cortos. Incidencia 1/1000.

Consecuencias:
- El portador de una translocación robertsoniana es normal (cariotipo equilibrado
con 45 cromosomas).
- La pérdida de los brazos cortos de los cromosomas acrocéntricos no es deletérea
(contienen copias múltiples de genes para ARN ribosómico).

Ejemplos:
- La translocación robertsoniana más habitual es 45, XY, rob (13;14).
- Pero la principal importancia práctica es que los portadores pueden predisponer
al nacimiento de niños con Síndrome de Down.

Los portadores pueden predisponer

al nacimiento de niños con
Síndrome de Down:
- Las mujeres 45, XX, rob
(13;21) y 45, XX, rob (14;21). Riesgo
del 10-15% de hijos con Síndrome
de Down.
- Los hombres 45, XY, rob
(13;21) y 45, XY, rob (14;21). Riesgo
del 1-3% de hijos con Síndrome de
Down.
- Hombres y mujeres 45, XX,
rob (21;21). Siempre aborto
espontáneo o Síndrome de Down
(cercano al 100%).

Las translocaciones robertsonianas son responsables del 4% de los casos de

Síndrome de Down. De estas:
- 2/3 se deben a anomalías de novo.
- 1/3 los padres son portadores y tienen un riesgo relativamente elevado de
recurrencia.

 Cromosomas dicéntricos. 45, dic (X, Y).

Resultado de la fusión de dos

segmentos de cromosomas distintos
portando cada uno de ellos su
centrómero. Generalmente comprenden
uno o ambos cromosomas sexuales.

Consecuencias:
- Pérdida de fragmentos acéntricos.
- La presencia de los dos
centrómeros provoca generalmente la
rotura estos cromosomas en anafase.
El cromosoma se estabiliza si los dos
centrómeros se encuentran juntos
(cromosomas acrocéntricos 
transposición robertsoniana) o si se
inactiva uno de ellos (seudodicéntricos).

34
Inserción

La inserción es un cambio estructural que consiste en que se intercala un fragmento de un

cromosoma en otro. Puede ser:

 Equilibrada. Un fragmento cambia de un cromosoma a otro. El

portador de una inserción tiene habitualmente un fenotipo normal, a no
ser que corte genes importantes. El 50% de los gametos estarán
desequilibrados, con lo que la descendencia desarrollará duplicaciones
y delecciones.

 No equilibrada. Un fragmento se duplica y se inserta en otro

cromosoma. El portador de la inserción presenta duplicaciones.

4. Cromosoma marcador sSMC

Es un cromosoma pequeño (poco más que la cromatina centromérica), extra,
supernumerario y estructuralmente anómalo. Pueden ser cromosomas en anillo, ser
una “duplicación invertida” o ser diminutos (minute).

Los más grandes tienen material de uno o ambos brazos (y por tanto genes) y pueden causar
desequilibrios. Para su identificación se necesita FISH.
Una proporción alta deriva del cromosoma 15 y los sexuales y determinados síndromes se
asocian con estos marcadores.
Suelen presentarse en forma de mosaico. Frecuencia prenatal 1/2500 (de novo).

Consecuencias:

 Asintomático (70%)
 Síndrome
 Cáncer
 Infertilidad

5. Consideraciones finales
Se desconoce si las malformaciones causadas por una anomalía cromosómica significativa son
el resultado de:

 Los efectos de la acción de los genes individuales implicados (modelo aditivo).

 La inestabilidad general de desarrollo causada por el gran número de productos
génicos anormales (modelo interactivo).

35
 TEMA 7
MEIOSIS

1. Introducción

La mitosis tiene como función principal el mantenimiento de la dotación exacta de

cromosomas en las células del individuo.

La meiosis tiene como función principal el mantenimiento de la dotación exacta de

cromosomas entre distintas generaciones.
De igual forma, asegura el incremento en la variabilidad genética mediante la segregación
independiente de cromosomas parentales y la recombinación por sobrecruzamiento entre
cromosomas homólogos.

La meiosis es un tipo de de división celular especial exclusivo de las células eucariotas, en el

que partiendo de células diploides se reduce el número de cromosomas a la mitad, lo que
origina células hijas haploides.

Las células haploides originadas por meiosis son los gametos sexuales que, al fusionarse
durante la fecundación, originan un cigoto diploide a partir del cual se desarrolla un adulto
diploide. Por tanto, la meiosis es un tipo de división celular esencial para el proceso de
reproducción sexual de los seres vivos.

En el proceso meiótico se requieren dos rondas consecutivas de división nuclear para

conseguir la reducción del número de cromosomas: la meiosis I y la meiosis II, sin que exista
fase de replicación de ADN entre ellas.

Meiosis I
La meiosis I es una división reduccional porque reduce a la mitad el número de cromosomas
de la célula inicial; es decir, se parte de una célula diploide, el meiocito, y se obtienen dos
células haploides.
Los acontecimientos más importantes que tienen lugar durante la meiosis I son:

 Emparejamiento de los cromosomas homólogos.

 Recombinación por sobrecruzamiento/formación de los quiasmas.
 Segregación de los cromosomas homólogos.

El resultado son 2 células con n cromosomas con 2 cromátidas cada uno.

36
 Profase I. La profase I es la etapa más larga. Los acontecimientos más importantes
ocurren dentro del núcleo: sobrecruzamiento y recombinación genética.
Al final de la profase, la envoltura nuclear se desintegra junto con el nucléolo y se
estructura el huso mitótico, de la misma forma que lo hace en la profase mitótica.
La profase I se divide en distintas subfases:

-Leptoteno. Los cromosomas comienzan a condensarse, y aunque todavía no se

distinguen en ellos las cromátidas hermanas, éstas comienzan a interactuar de forma
muy íntima gracias a una serie de proteínas, las cohesinas.
Las parejas de cromosomas homólogos se unen entre sí y se enganchan por sus
extremos a la lámina nuclear mediante la denominada placa de unión.

-Cigoteno. Los cromosomas homólogos comienzan a asociarse de forma muy

íntima y estrecha, gen a gen en toda su longitud, lo que se conoce como sinapsis.
Los homólogos apareados durante esta etapa se denominan bivalentes (tétrada).
El apareamiento se produce y se mantiene gracias al complejo sinaptonémico,
constituido por dos filamentos proteicos laterales que se extienden paralelos a las dos
cromátidas homólogas y a los que se anclan los bucles de cromatina de dichas
cromátidas. Los ejes laterales están unidos por un filamento proteico central, que
presenta una estructura de dientes de llave, similar a una cremallera.

-Paquiteno. La sinapsis se completa. Las cromátidas homólogas se entrecruzan

en uno o más puntos e intercambian segmentos de ADN.
Esto es lo que se conoce como sobrecruzamiento, y supone la recombinación
genética o intercambio de genes entre las cromátidas no hermanas (homólogas) de
las parejas de cromosomas homólogos, lo cual constituye una importante fuente de
variabilidad genética a la hora de formar los gametos.
La proximidad entre los cromosomas impide observar los entrecruzamientos, pero se
aprecian los nódulos de recombinación, posibles responsables del entrecruzamiento.
Se dan entre 2 y 3 sobrecruzamientos por meiosis y por cada pareja de homólogos.
Hay regiones en las que se evita el sobrecruzamiento (regiones teloméricas y
pericentroméricas), y regiones en las que los sobrecruzamientos son más frecuentes,
diferenciándose éstas en función de si hablamos de meiosis masculina o femenina, y
produciéndose un mayor número de sobrecruzamientos en mujeres.

37
 -Diploteno. Los cromosomas homólogos se separan (fin de la sinapsis), pero la
separación no es total, ya que permanecen unidos en los puntos donde ha habido
sobrecruzamiento, formando las quiasmas. La meiosis femenina se para en la fase de
diploteno durante años, lo que se conoce como dictioteno.

-Diacinesis. Los cromosomas alcanzan el máximo grado de condensación,

liberándose de la envoltura nuclear.
En cada bivalente se observan claramente las cuatro cromátidas (tétrada), con cada
par de cromátidas hermanas unidas mediante cohesinas, mientras que las cromátidas
no hermanas (homólogas) que se han sobrecruzado permanecen unidas a nivel de los
quiasmas.
Se produce la terminalización de los quiasmas (desplazamiento de éstos hacia los
extremos) y el desensamblaje de la envoltura nuclear.

 Metafase I. En la metafase I los pares de cromosomas homólogos (bivalentes) se

dirigen al plano ecuatorial del huso, donde se forma una placa metafásica integrada
por todas las parejas de cromosomas homólogos.

En lo que al apareamiento se refiere, nos encontramos a los cromosomas homólogos

unidos a través de los quiasmas, y a las cromátidas hermanas unidas entre sí a través
de cohesinas.

Los cinetocoros de las cromátidas hermanas se encuentran orientados hacia el mismo

polo, en cambio, los cinetocoros de la pareja de homólogos se orientan hacia los polos
opuestos del huso y se unen a los microtúbulos cinetocóricos de sus respectivos polos.

 Anafase I. Los microtúbulos cinetocóricos de cada semihuso se acortan, se dirigen a

sus respectivos polos y producen la rotura de los quiasmas (resolución de los
quiasmas) que todavía mantienen unidos los cromosomas homólogos, lo que provoca
su separación y arrastre hacia los polos opuestos de la célula, es decir, se produce la
segregación de los cromosomas homólogos.

Son eliminadas las cohesinas que unen entre sí los brazos de las cromátidas
hermanas, pero no las cohesinas centroméricas, y así, los cromosomas homólogos
mantienen unidos sus dos cromátidas hermanas por sus centrómeros.

La diferencia principal con una anafase mitótica típica es que en la anafase I los
cromosomas no se escinden a nivel de su centrómero, sino que migran intactos hacia
los polos de la célula.

Por tanto, tras finalizar la anafase I, en cada polo de la célula se localiza un miembro
de cada par de homólogos, constituido por dos cromátidas hermanas.

38
 Telofase I. Alrededor de cada juego haploide de cromosomas homólogos se desarrolla
una envoltura transitoria, reaparece el nucléolo, las fibras del huso se despolimerizan y
los cromosomas se descondensan ligeramente para volver a un estado interfásico muy
breve, en el que nunca hay duplicación de ADN.

Simultáneamente, en la mayoría de las células se produce la citocinesis, tras la que

se forman dos células hijas con la mitad de cromosomas (n) de la célula madre, y con
dos cromátidas, con y sin recombinación.

39
Meiosis II
La meiosis II es una división ecuacional porque reparte equitativamente las cromátidas
hermanas y forma células hijas haploides de cromosomas con una sola cromátida.
El acontecimiento más importante que tiene lugar durante la meiosis II es la segregación de las
cromátidas hermanas.

 Profase II. Se produce el desensamblaje de la envoltura nuclear y la formación del

huso mitótico.

Los n cromosomas de cada célula hija se disponen con sus cromátidas divergentes en
forma de aspa, distinguiéndose fácilmente de los cromosomas en profase mitótica.

 Metafase II. Los cromosomas se distribuyen en la placa metafásica con sus

cromátidas, también en aspa, orientados a polos opuestos del huso y unidos a sus
respectivos microtúbulos cinetocóricos a nivel de los cinetocoros.

De manera que, en lo que al apareamiento se refiere, nos encontramos con que las
cromátidas hermanas se encuentran unidas a través de las cohesinas centroméricas, y
los cinetocoros de las cromátidas hermanas se orientan hacia los polos opuestos.

 Anafase II. El acortamiento de los microtúbulos cinetocóricos escinde las cromátidas

hermanas por sus centrómeros, debido a que se produce la eliminación de cohesinas
centroméricas y las arrastra hacia los polos opuestos, es decir, se produce la
segregación de las cromátidas hermanas.
De esta forma, en cada polo celular se agrupa un juego haploide de cromosomas con
una sola cromátida.

 Telofase II. Alrededor de cada juego haploide de cromosomas formados por una única
cromátida se desarrolla una envoltura nuclear, reaparece el nucléolo, las fibras del
huso se despolimerizan y los cromosomas se descondensan.

Simultáneamente, en la mayoría de las células se produce la citocinesis, tras la que

se forman dos células hijas n cromosomas y con una cromátida.

40
2. Gametogénesis

Durante el desarrollo temprano, las células germinales primordiales colonizan el primordio

gonadal, se expanden y reciben señales que deciden si se diferenciarán en ovogonias o
espermatogonias.

Ovogénesis

En primer lugar, asistimos a la expansión de las ovogonias, que proliferan por mitosis durante
la vida prenatal.

Durante el desarrollo fetal, comienza la meiosis, y para el 7º mes de gestación, todos los
ovocitos están en dictioteno, es decir, células cuyos cromosomas homólogos se disponen
apareados y unidos a través de los quiasmas, pero que no han alcanzado el máximo grado de
condensación, es decir, células cuya meiosis se ha detenido en la fase de diploteno, profase I.
Estos ovocitos son los ovocitos primarios (2n=46 y 4C), que pueden degradarse o
transformarse en folículos primordiales.

Desde la adolescencia, los folículos primordiales se desarrollarán en cada ciclo menstrual para
formar folículos primarios, que se transforman en folículos secundarios, y éstos, en folículos
terciarios o de De Graaf, el cual ya incluye al ovocito secundario en su interior.

Este ovocito (n=23 y 2C) retoma la meiosis hasta metafase II y se libera el día 14 del ciclo, lo
que se conoce como ovulación (1 ovocito + división asimétrica = 1 óvulo + 2 corpúsculos
polares).

La meiosis II termina cuando el ovocito secundario es fecundado. Tiempo de 9-50 años.

Cabe destacar que el gameto sexual femenino, es decir, el ovocito, nunca podrá tener una
dotación cromosómica n=23 y C, es decir, ser una célula haploide y tener una única cromátida,
pues la meiosis finaliza cuando es fecundado.

Las cohesinas que mantienen las cromátidas funcionan toda la vida, de manera que cuanto
más tarde se tienen los hijos, más tiempo han estado funcionando estas cohesinas, y este uno
de los múltiples motivos por los que cuanto mayor sea la edad de la mujer para concebir,
mayor será el riesgo de tener hijos con anomalías genéticas.

Espermatogénesis

En primer lugar, partimos de las espermatogonias A, que son las células madre que se dividen
por mitosis para dar lugar a las espermatogonias B, que continúan dividiéndose por mitosis
para formar los espermatocitos primarios.

Llegada la pubertad, estas células entran en la meiosis I para formar así los espermatocitos
secundarios, que se dividen por meiosis II; no obstante, la expansión de las espermatogonias
continúa tras la pubertad, y de la misma forma, todas estas divisiones se continuarán sin
paradas durante toda la vida del hombre.

Tras la meiosis II, de cada espermatocito secundario resultarán dos espermátidas, que
adquieren una serie de características específicas para transformarse en espermatozoides
(1 espermatocito primario + división asimétrica = 4 espermatozoides).

Como establecimos con anterioridad, estas mitosis nunca paran, produciéndose

simultáneamente millones de gametos durante la vida del hombre.

Con la edad, debido a la elevada tasa de mitosis, en la etapa de duplicación da menos

espermatozoides y con mutaciones puntuales, es decir, gametos con anomalías estructurales.

La duración de la espermatogénesis es de 60 a 70 días.

41
3. Origen de las posibles anomalías genéticas de los gametos

Mutaciones puntuales

Las mutaciones puntuales se deben a:

 Errores introducidos durante la fase de replicación.

 Procesos químicos espontáneos.
 Agentes ambientales: químicos, físicos o biológicos.

Frecuentemente durante la gametogénesis masculina se produce un mayor número de mitosis

y por ello, mayor tasa de mutación puntual. Sin embargo, hay patologías concretas donde se
sabe que la mutación de novo se produce con mayor frecuencia en la madre.

El mosaicismo de la línea germinal se asocia a la presencia simultánea de dos o más líneas

celulares de distinta constitución genética confinadas a la línea germinal.

Anomalías cromosómicas numéricas: no disyunción meiótica o separación prematura

El reparto de los cromosomas no se lleva a cabo correctamente, con lo que los gametos
resultantes tienen un número de cromosomas distinto de 23. Como el reparto se hace en
meiosis I y II tenemos distintas situaciones.

 Meiosis I.

-Tras la anafase I, los dos homólogos acaban en una de las células resultantes.
Esto se explica en base a problemas en la interacción de los cinetocoros con el huso
mitótico o problemas en los sistemas de control.
La ausencia de los quiasmas o la proximidad de estos a las zonas centromérica y
telomérica favorecen la no disyunción.

-Tras la meiosis I, uno de los homólogos se ha separado por el centrómero y una

de sus cromátidas termina con el otro homólogo que mantiene sus dos cromátidas
unidas por el centrómero. Esto se debe a la pérdida de cohesión centromérica por una
retirada prematura de las cohesinas centroméricas en meiosis I.

 Meiosis II.

-Tras la meiosis II, las dos cromátidas de un cromosoma (por tanto muy parecidas)
terminan en una de las células resultantes porque no se separan, ya se por problemas
en la interacción de los cinetocoros con el huso mitótico o problemas en los sistemas
de control.

Anomalías cromosómicas estructurales

 Recombinación desigual. Delección/duplicación.

 Rotura de cromosomas.
 Anomalías cromosómicas equilibradas que ya presenta el individuo. Translocaciones
recíprocas e inversiones.

De manera general, el 90% de las anomalías numéricas son de origen materno, mientras que
se ha estimado que el 80% de las anomalías estructurales son de origen paterno.

42
El riesgo de recurrencia incrementa cuando una mujer joven tiene una gestación con una
anomalía cromosómica si esta ha sido consecuencia de que uno de los miembros de la pareja

 Sea portador de translocaciones recíprocas.

 Sea portador de un cromosoma robertsoniano.
 Sea portador de una inversión.

También el riesgo será mayor si la causa son alteraciones genéticas que afectan a la
maquinaria que dirige la meiosis, y que predisponen a fallos durante la misma.
En cualquier caso, el riesgo dependerá del tipo de alteración concreta que presenten.

En mujeres, el riesgo de recurrencia se mantiene con respecto al de incidencia y por tanto

relacionado con su edad.

43
 TEMA 8
HERENCIA MENDELIANA

1. Experimentos

Mendel en sus experimentos utilizó una especie autógama para estudiar de uno en uno
caracteres cualitativos, estableciendo genealogías. No analizó genes ligados.
Su objetivo era conocer cómo se transmiten los rasgos patológicos con bases genéticas,
ayudando al médico de la siguiente forma:

 Consejo genético. Informar a individuos sobre los riesgos que puede tener su
descendencia de sufrir patologías con un componente genético.
 Diagnóstico. Saber el patrón de herencia de la enfermedad permite dar una respuesta
más precisa sobre su causa (tratamiento específico).

2. Leyes de Mendel

1º Ley de Mendel. Ley de la Uniformidad y reciprocidad

“Del cruce de dos líneas puras, la primera generación filial está formada por individuos
idénticos que presentan sólo uno de los caracteres alternativos parentales, cualquiera que sea
la dirección del cruce”.

2º Ley de Mendel. Ley de la Segregación y pureza de gametos

“Los dos miembros de una pareja génica se distribuyen separadamente entre los gametos
(segregan), de forma que la mitad de los gametos llevan un miembro de la pareja y la otra
mitad lleva el otro miembro de la pareja génica”.

3º Ley de Mendel. Distribución independiente o de la libre combinación de factores

hereditarios

“La segregación de una pareja génica durante la formación de los gametos se produce de
manera independiente de la de otras parejas génicas”.

44
3. Cálculo del riesgo de incidencia y de recurrencia

Riesgo de incidencia
Se define como la probabilidad (riesgo) de que, por primera vez, se tenga un hijo con la
mutación que causa la enfermedad. Esto no significa que sea el primer hijo de la pareja, porque
han podido tener hijos sanos. Se calcula basándose en la información que tenemos sobre las
probabilidades de que los individuos porten alelos mutados. Nos fijamos en el fenotipo,
familiares, datos poblacionales.

R.I. = P(mutación ♀) . P(mutación ♂) . P(mutación del hijo)

Riesgo de recurrencia
Se define como la probabilidad de tener de nuevo un hijo con la alteración genética, es decir,
ya sabemos que los padres son portadores.
En la mayoría de los casos, salvo en los de novo, el riesgo de recurrencia para el 2º,3º,4º… hijo
es el mismo, porque cada fecundación es un hecho independiente.

R.R = 1/4

4. Herencia mendeliana en seres humanos

Patrones de herencia autosómica recesiva

 El alelo mutado es recesivo, con lo que los enfermos son homocigotos.

 Los varones y las mujeres deben afectarse con la misma frecuencia.

 El carácter suele presentarse en hijos de parejas consanguíneas, porque los

homocigotos recesivos son escasos en la población. Todos los hijos de dos padres
afectados estarán afectados.

45
  Son frecuentes los saltos generacionales, porque los individuos no afectados pueden
transmitir el carácter.

 Estos patrones de herencia son patrones aislados (un individuo en la familia).

 Portador: Individuo heterocigoto para un determinado alelo mutante. Este término se

utiliza para alelos autosómicos recesivos o, en el caso de la mujer, alelos recesivos
ligados al X. Como casos menos frecuentes estarán heterocigotos para alelos
dominantes en heterocigosis antes de alcanzar la edad de aparición del rasgo o
cuando existe penetrancia incompleta.

 Heterocigoto compuesto: En patologías con un patrón de herencia autosómico recesivo

se dice de los individuos que manifiestan la patología, es decir, tienen los dos alelos
mutados del gen que subyace la enfermedad, pero las mutaciones que se detectan en
cada uno de los dos alelos son distintas entre sí (es fruto de la heterogeneidad alélica).
Por supuesto, esto no es esperable cuando hay consanguineidad.

 Enfermedades autosómicas recesivas: albinismo, fenilcetonuria, Tay Sach, fibrosis

quística, anemia falciforme.

Patrones de herencia autosómica dominante

 El alelo mutado es dominante, con lo que los enfermos son heterocigotos.

 Penetrancia completa: Transmisión vertical. Todos los individuos afectados deben

tener al menos un padre afectado (excepcionalmente no, cuando el gen tenga una alta
frecuencia de mutación o baja penetrancia).

 Una persona afectada tiene el 50% de posibilidades de transmitir el rasgo a cada uno
de sus hijos.

 Dos individuos afectados pueden tener hijos no afectados. Si los homocigotos mueren
antes de nacer, los descendientes no cumplen las proporciones mendelianas. La
frecuencia de enfermos es 2/3 y la de sanos es de 1/3 (R.I. = R.R.).

 Casos de novo. Los casos de novo ocurren por mutación en la línea germinal del
padre. La tasa de mutación de los genes es baja aunque hay puntos calientes. El R.R.
es igual que la tasa de mutación del gen, es decir, muy baja, porque no se suele
producir mosaicismo de la línea germinal.

 Homocigotos en patrones de herencia dominante. La baja frecuencia de los individuos

que presentan patologías con un patrón de herencia dominante reduce la posibilidad de
un emparejamiento entre individuos afectados, sobre todo si la patología entraña cierta
gravedad.

No obstante, esto es posible cuando la patología no interfiere en la viabilidad y fertilidad

del individuo, y por algún motivo social se incrementa la probabilidad de que dos
individuos afectados se emparejen o el alelo mutado es relativamente frecuente en la
población (poblaciones endogámicas).
Los individuos homocigotos presentarán una mayor gravedad de la patología: puede
llegar a ser letal o manifestarse antes.

 Enfermedades autosómicas dominantes: Síndrome de Marfán, acondroplasia,

hipercolesterolemia familiar, riñón poliquístico AD).

46
 TEMA 9
VARIACIONES DE LOS PATRONES DE HERENCIA
AUTOSÓMICOS

1. Penetrancia

Penetrancia. Se define como la capacidad que tiene un gen para expresarse y que se
determina por la proporción de individuos con un genotipo determinado que expresa el fenotipo
esperado.

Penetrancia incompleta. Parte de los individuos que de acuerdo a su genotipo deberían

presentar el rasgo no lo presentan. Dificulta la determinación del genotipo de un individuo a
partir de su fenotipo aún sabiendo el patrón de herencia.

Porcentaje de penetrancia. Porcentaje de individuos que, presentando la información que

subyace la enfermedad, la manifiestan o lo harán a lo largo de su vida. El porcentaje de
penetrancia lo conocemos a través de estudios epidemiológicos.

Probabilidad condicional. Detrás de cada enfermedad hay una causa distinta:

 Genes modificadores. Otros componentes del genotipo que hacen que la patología se
manifieste o no, es decir, no es una herencia monogénica pura.
 Componente ambiental. Es un desencadenante, es decir, hace que la patología se
manifieste.
 A nivel somático. Segunda alteración genética que afecta al otro alelo y lo anula, es
decir, pérdida de la heterocigosidad. Así ocurre con el cáncer familiar o Síndrome de
Lynch, que se asocia a problemas en las proteínas encargadas de la MMR.

2. Variaciones en la relación dominancia-recesividad

Dominancia incompleta o herencia intermedia. En un patrón de herencia monogénica

autosómica, el heterocigoto es diferente de los dos homocigotos debido a que ninguno de los
dos alelos eclipsa totalmente al otro. El fenotipo del heterocigoto puede ser intermedio al de los
homocigotos o parecer que se trate de un nuevo carácter.

Las proporciones fenotípicas, difieren de la separación mendeliana. AA: Aa: aa = 1: 2: 1.

La dominancia incompleta se ve en aquellas patologías basadas en la disminución o pérdida de

la función del alelo que codifica para una enzima. Los individuos portadores, aunque no
padezcan la enfermedad, a nivel molecular tienen menor cantidad de proteína. Si el alelo
mutado es amorfo, la cantidad de proteína será del 50%. Esto se ve en enfermedades como la
acatalasemia y galactosemia.

Genotipos Fenotipos

AA Actividad enzimática máxima

aa Actividad enzimática mínima o nula
Aa Actividad enzimática intermedia

Codominancia. Los dos alelos, llamados

codominantes, se manifiestan en el fenotipo
heterocigótico. Es decir, se ven los dos
fenotipos. Las proporciones fenotípicas son
MAMA: MAMB: MBMB = 1: 2: 1.

47
3. ¿Misma enfermedad genética monogénica y distinto fenotipo?

Diferencias en la causa genética. Entre individuos de distintas familias. Se debe a:

 Distinto gen: Heterogeneidad de locus. El gen mutado es distinto en cada caso, y a

consecuencia de ello, tenemos distintos fenotipos. Cuando dos personas con diferente
gen mutado tienen un hijo, al ser el alelo mutado recesivo, el hijo no tiene mutación.

El albinismo se asocia con la mutación de distintos genes, y por este motivo, hay
distintos tipos de albinismo, es decir, distintos fenotipos, cuya frecuencia es distinta
según la población.
El albinismo afecta a genes relacionados con la síntesis del pigmento/melanosomas,
de manera que se produce la falta de pigmento de la piel, disminuye la agudeza visual,
y además, puede formar parte de síndromes.

 Mismo gen mutado: Heterogeneidad alélica. El gen mutado es el mismo, pero sus dos
alelos presentan distinta mutación, por ejemplo, un alelo nulo y el otro hipomorfo.
También puede ser que el cambio conformacional de la proteína no sea el mismo.

La fibrosis quística es una enfermedad genética de herencia autosómica recesiva que

afecta principalmente a los pulmones, y en menor medida al páncreas, hígado e
intestino.
Es producida por una mutación en el gen que codifica la proteína reguladora de la
conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR).

Esta proteína interviene en el paso de Cl- a través de las membranas celulares y su

deficiencia altera la producción de sudor, jugos gástricos y moco. La enfermedad se
desarrolla cuando ninguno de los dos alelos es funcional.

La fibrosis quística afecta a múltiples órganos y sistemas, originando secreciones

anómalas y espesas de las glándulas exocrinas. La principal causa de morbilidad y
mortalidad es la afectación pulmonar, causante del 95% de los fallecimientos, sobre
todo por infecciones repetidas originadas por obstrucción bronquial debida a la
secreción de mucosidad muy espesa.

Misma causa genética

 Distinta expresividad: Entre individuos de la misma familia. La expresividad (grado o

intensidad con que se expresa un determinado gen en un individuo) es distinta en
función de genes modificadores y el ambiente.

La neurofibromatosis tipo 1 es una enfermedad autosómica dominante con una

penetrancia completa, pero expresividad variable. Es una enfermedad relativamente
frecuente, y en el 50% de los casos se asocia a mutaciones de novo (mutación del gen
NF1). El alelo que se ve afectado por la mutación suele ser amorfo o hipomorfo, y tiene
una clara función como supresor de tumores, de manera, que dado que no funciona al
100% aparecen los neurofibromas.

La polidactilia es una enfermedad autosómica dominante con una penetrancia

incompleta y expresividad variable. Hay distintos tipos de polidactilia, algunos capaces
de realizar saltos generacionales. La polidactilia también puede aparecer como signo o
síntoma de un síndrome, es decir, puede aparecer sola o asociada.

48
4. ¿Mismo gen mutado y distinta enfermedad?

Desórdenes alélicos.

Los desórdenes alélicos son diferentes enfermedades causadas por mutaciones en el mismo
gen.
Por ejemplo, el receptor de andrógenos, cuando se une a su ligando manda una señal que
lleva a cabo la expresión génica de los caracteres sexuales masculinos, pero está ligado al
cromosoma X.

 Alelo amorfo o nulo: Si decimos que el gen que codifica para el receptor de
andrógenos está en el cromosoma X y es el gen responsable de permitir el desarrollo
de los caracteres sexuales masculinos, si el alelo de dicho gen es un alelo amorfo o
nulo, esto dará lugar a individuos XY mujeres, es decir, mujeres altas, guapas, que
desarrollarán mamas, genitales femeninos externos (labios mayores y menores), pero
que no presentarán ni útero ni ovarios.

 Alelo hipomorfo: Si decimos que el gen que codifica para el receptor de andrógenos
está en el cromosoma X y es el gen responsable de permitir el desarrollo de los
caracteres sexuales masculinos, si el alelo de dicho gen es un alelo hipomorfo, esto
dará lugar a individuos XY con genitales ambiguos, por ejemplo, niño varón con un
notable desarrollo del clítoris.

 Alelo neomorfo: Si decimos que el gen que codifica para el receptor de andrógenos
está en el cromosoma X y es el gen responsable de permitir el desarrollo de los
caracteres sexuales masculinos, si el alelo de dicho gen es un alelo neomorfo, esto
dará lugar a que se produzca una expansión de tripletes, que derivará en una atrofia
muscular espinal bulbar (ginecomastia, esterilidad), es decir, un resultado que no
tiene que ver con el sexo del individuo, pues es neomorfo.

 Polimorfismos: Mayor susceptibilidad a alopecia androgénica (calvicie común) y a

cáncer de próstata.

5. Fenocopias
Aparición de un rasgo, a causa de un agente externo, y por tanto no heredable, que copia el
efecto de un alelo mutado de gen.
Viendo el fenotipo, parece que estamos hablando de una enfermedad génica, pero no tiene
una causa génica, sino ambiental.
El período fenocrítico es el período en el que debe estar presente ese factor ambiental para
que se desarrolle el fenotipo. Por ejemplo, malformaciones congénitas debidas a teratógenos,
entre las que destacamos:

 Holoprosencefalia. Se debe a la ingestión de ciclopamina y a la mutación de las

proteínas Hedgehog, lo que da lugar a individuos cíclopes.

 Focomelia. Causada por la talidomida, un fármaco que le quitaba las naúseas a las
embarazadas durante el primer trimestre de gestación.

49
6. Pleiotropismo
Fenómeno por el cual un único gen o agente afecta a diversos rasgos fenotípicos
aparentemente no relacionados entre sí, produciéndose un síndrome (las alteraciones se
producen en paralelo) o una secuencia (una alteración en un órgano o sistema induce la
aparición de efectos pleiotrópicos).
Síndrome de Marfan: debilidad en la aorta, miopía, malformaciones en el esternón,
hipermovilidad de las articulaciones.
Secuencia de Robin: puede aparecer aislada o formar parte del síndrome de Sticker. Es una
mutación que afecta al colágeno tipo II, de manera que da lugar a problemas en el desarrollo
de la mandíbula, la lengua se va hacia atrás y se pega al paladar e impide que el paladar se
cierre y no puede realizar su función.

7. Genes deletéreos
Alelo mutado cuya presencia en el genotipo bloquea o dificulta la capacidad reproductiva del
individuo. Es decir, el individuo no se reproduce; por ejemplo, si padeces acondroplastia o
albinismo en África, tienes menos probabilidades de tener hijos porque es más difícil encontrar
pareja, o lo que es lo mismo, los genes alterados se transmiten menos.

8. Genes letales
Se llama factor letal a un alelo mutado cuya presencia en el genotipo bloquea o dificulta el
desarrollo normal del individuo, produciéndose la muerte antes de alcanzar la madurez
sexual. Por tanto, un individuo afectado nunca va a tener descendencia.

Pueden ser clasificados atendiendo a:

 Fase del desarrollo en la que actúan.

- Mutaciones que directamente inducen la muerte de los gametos o la incapacidad
de éstos para llevar a cabo la fecundación (genes letales gaméticos).
- Cuando la muerte sobreviene después de que se forme el cigoto o a lo largo del
desarrollo (embrionario o fetal) pero antes del nacimiento (genes letales cigóticos,
embrionarios o fetales). Reducen las posibilidades de descendencia enferma pero
incrementa las de aborto o nacidos muertos.
- Efecto letal postnatal (siempre antes de alcanzar la madurez sexual).

 Su localización cromosómica.
- Genes letales ligados al cromosoma X (nunca va a haber un gen letal ligado al
cromosoma Y).
- Genes letales autosómicos.

 Su efecto letal en homocigosis (recesivo) o en heterocigosis (dominante).

- Genes letales dominantes. Cuando producen la muerte en heterocigosis. Son
siempre casos esporádicos. Ejemplo: Osteogénesis imperfecta.
- Genes letales recesivos. En heterocigosis no tienen efecto patológico aparente
(Aa, portadores) y en homocigosis son letales (aa, mueren). Ejemplo: Ictiosis
congénita; enfermedad de Tay-Sachs; adrenoleucodistrofia; Hurchinson Gilford.
- Genes dominantes con efecto letal recesivo. En heterocigosis producen una
patología pero en homocigosis son letales. Ejemplo: acondroplastia.

 El sexo en el que son letales.

- Normalmente se trata de enfermedades ligadas al X dominantes. Ejemplo:
mutación que da lugar al Síndrome de Rett.

50
9. Influencia del sexo en la expresión de los caracteres
1. Caracteres limitados por el sexo.
Se transmiten de manera autosómica (ambos sexos son portadores de los genes
relacionados con el rasgo y por tanto pueden transmitirlos) pero el rasgo sólo se
expresa en un sexo.
Por ejemplo, los caracteres sexuales secundarios masculinos como el vello masculino.

 Como vemos, sólo se observa en uno de los dos sexos.

 La transmisión de varón a varón muestra que la herencia es autosómica y no
ligada al cromosoma X.
 Individuos del sexo no afectado pueden transmitir el rasgo, pero sólo la
descendencia de sexo contrario.

Hablamos de enfermedades como la testotoxicosis familiar (pubertad precoz limitada

a varones). Tras esta enfermedad hay un alelo constitutivamente activo que da un alelo
de la LH hipermorfo, de manera que a los 2 o 3 años, sus genitales externos están
desarrollados, pudiendo incluso llegar a eyacular.

2. Caracteres influidos por el sexo.

Un fenotipo influido por el sexo es aquel que se expresa en ambos sexos, pero con
penetrancia o expresividad distintas. La penetrancia de estos genes no es compleja y/o
la expresividad es variable siendo ambos parámetros diferentes dependiendo del sexo.
Este fenómeno se observa tanto en rasgos con un patrón de herencia monogénico
(hemocromatosis) como rasgos con herencia compleja (Labio leporino y paladar
hendido, Gota, enfermedades autoinmunes, psiquiátricas…).

51
 TEMA 10
HERENCIA LIGADA AL SEXO
1. Generalidades
La herencia ligada al sexo hace referencia a aquellos caracteres controlados por un gen cuyo
locus está en la región no homóloga de los cromosomas sexuales. Por tanto, para estos
genes:

 ♂ hemicigosis (en una sola copia) (XY).

 ♀ homocigosis o heterocigosis (XX).

Es decir, estos genes pueden estar en una copia (XY = Hemicigosis. Herencia ligada al Y) o en
dos copias (XX = Homocigosis o heterocigosis. Herencia ligada al X).

 Herencia ligada al X. En el caso de que el rasgo sea heredado de la madre, lo

presentarán el 50% de los hijos/as.
En el caso de que el rasgo sea heredado del padre, lo presentarán el 100% de las
hijas, pero no lo heredarán sus hijos.

 Herencia ligada al Y. El rasgo será heredado por el 100% de sus hijos, pero no lo
heredarán sus hijas.

De manera que los seres humanos tenemos dos sexos, un sexo heterogamético (XY) y un
sexo homogamético (XX).

2. Información genética localizada en los cromosomas sexuales

En los cromosomas sexuales se distinguen dos zonas:

Segmento homólogo. Es una región homóloga en ambos cromosomas sexuales, donde se

localizan genes que regulan los mismos caracteres. Por tanto, los caracteres situados en esta
zona poseen dos alternativas alélicas en los dos sexos y su transmisión sigue las leyes de
la segregación mendeliana.

Son lo que se conoce como regiones pseudoautosómicas (PAR):

 PAR 1 (2,6 Mb).

 PAR 2 (320 Kb).

Son esenciales para que los

cromosomas X e Y se emparejen
correctamente en la meiosis.

52
Segmentos diferenciales o heterólogos. Son dos regiones no homólogas, que portan genes
exclusivos del cromosoma X (genes ginándricos) o bien genes exclusivos del cromosoma Y
(genes holándricos). Estas regiones, al no llevar los mismos genes, no experimentan ni
apareamiento, ni sinapsis, ni sobrecruzamiento durante la meiosis.

 Genes diferentes.
- ♀ diploide
- ♂ haploide

 Grupos génicos iguales.

El cromosoma Y es pequeño y pobre en genes. Tiene 80 genes que codifican para proteínas,
de los cuales aproximadamente 50 son comunes con el cromosoma X. Hay muy pocos genes
exclusivos del cromosoma Y, y todos ellos tienen una expresión restringida a los testículos, es
decir, guardan relación con los procesos de formación de las gónadas masculinas y
gametogénesis.
Entre los genes holándricos destacan el gen MSY (Male specific); el gen H-Y, que codifica un
antígeno de histocompatibilidad secundario; y el gen SRY, que codifica la síntesis del factor
determinante del testículo (TDF), responsable del inicio de la diferenciación de las gónadas
para formar testículos.

El cromosoma X consta de unos 1100 genes. Muchos de ellos son vitales y muchos están
relacionados con patologías (distrofina). El 40% de los genes se expresan en el cerebro, de
manera que un 10% de las enfermedades que producen retraso mental se deben a mutaciones
en el cromosoma X, es decir, unos 150 tipos de retraso mental ligados al cromosoma X.
Es más frecuente en hombres, porque al tener un único cromosoma X, la herencia de la
mutación para esos genes siempre tiene un impacto en el desarrollo cognitivo. También es en
los varones donde encontramos los coeficientes intelectuales más altos.

3. Compensación de la dosis génica: inactivación del cromosoma X

Las mujeres tienen dos alelos para los genes del cromosoma X, y los hombres tienen uno sólo,
de manera que tenemos una diferencia en la dosis génica.
A nivel funcional, las mujeres no tienen el doble de información, gracias a los mecanismos de
compensación de la dosis génica.
La compensación de la dosis génica es el mecanismo por el cual la dosis efectiva de genes
situados en el segmento diferencial del cromosoma X se hace “igual” en ambos sexos.

Esto es posible gracias a la inactivación del cromosoma X o Lyonización, lo que da lugar al

Corpúsculo de Barr o cromatina sexual (nº de cromosomas X – 1), y que se asocia a los
siguientes procesos:

 Inactivación genética del cromosoma X paterno en las estructuras extraembrionarias.

 Inactivación genética de uno de los cromosomas X aleatoriamente en las células
somáticas embrionarias.
 Primeras etapas del desarrollo (5000-6000 células).
 Fenómeno permanente (excepto en las células germinales). Información epigenetica.
 No se inactivan: regiones homólogas con el cromosoma Y, y algunos genes
(mantenimiento de la dosis génica).

A nivel funcional:

Las mujeres son mosaico para X, o lo que es lo mismo, unas células tienen “encendido” el
alelo de su padre, mientras que otras tienen “encendido” el alelo de su madre.

 Heterocigotas para patologías dominantes sintomatología más leve.

 Heterocigotas manifiestas (afectadas) para patologías recesivas.

53
El 15% de los genes del X permanecen encendidos tras el silenciamiento, entre ellos los de las
regiones pseudoautosómicas, y otros para los que las mujeres tienen doble dosis. Se localizan
fundamentalmente en el brazo corto. Esto da lugar a mujeres con un cromosoma X normal y un
isocromosoma constituido por dos copias del brazo largo, con lo que sufren el Síndrome de
Turner, es decir, como si se tratara de una monosomía.

Inactivación del cromosoma X

El proceso de silenciamiento del cromosoma X se realiza en G1 con los cromosomas no

condensados. El proceso de silenciamiento del cromosoma X implica varios procesos que se
organizan en el desarrollo:

1. Conteo del número de cromosomas: ratio autosomas. Si hay más de un

cromosoma X, comienza la transcripción del gen Xist en los dos cromosomas X, pero el
transcrito no es estable y el nivel de transcrito es bajo.

2. La elección de uno de los cromosomas X a inactivar. Aleatoriamente, en uno de los

dos cromosomas (el que se silenciará) se inactiva Tsix y produce el incremento de la
transcripción de Xist y la estabilización del transcrito.
Normalmente, la inactivación al azar de uno de los cromosomas X tiene lugar durante
el desarrollo temprano en cada célula, de manera que el 50% expresan el alelo
materno, y el otro 50% expresan el alelo paterno.

Por lo tanto, si hay una mutación:

- 50% de las células expresarán el alelo funcional mutado.
- 50% de las células expresarán el alelo funcional normal.

Sin embargo, hay veces en las que no se observa una inactivación al azar (inactivación
sesgada), por ejemplo, cuando el individuo presenta una alteración cromosómica que
afecta a uno de los cromosomas X.

En el primer caso, nos encontramos con que se produce la inactivación del cromosoma
X/A, que se forma a consecuencia del proceso de translocación recíproca, y el otro
cromosoma A/X resultante, al no ser inactivado, da lugar a una duplicación/delección,
es decir, anomalías cromosómicas estructurales no equilibradas, con lo que las
incompatibilidades con la vida son mayores. Muerte celular.

En el segundo caso, nos encontramos con que se produce la inactivación del

cromosoma X, de manera que, a pesar del proceso de translocación recíproca, la dosis
génica es normal, y esto da lugar a una mujer heterocigota enferma, es decir, el alelo
normal (X) es silenciado, y el alelo mutado (X/A) queda activado. Sólo estas células
sobreviven.

54
 3. Interacción del transcrito de Xist con el cromosoma X del que se transcribe (cis) y
establecimiento del estado inactivo dependiente de Xist. Represión de la transcripción
de Xist en el cromosoma que permanecerá activo.

4. Modificaciones epigenéticas que conducen al silenciamiento estable independiente

de Xist. Desacetilación y metilación de histonas, metilación del ADN de los promotores
y reclutamiento de macroH2A.

   

4. Herencia ligada al X u hologénica

 Herencia recesiva ligada al X

- Incidencia. Afecta con mayor frecuencia a hombres.

- Afectados. Varones hemicigotos y mujeres homocigotas (consanguinidad).
- Varón afectado. 100% hijas portadoras y ningún hijo varón afectado.
- Mujer portadora. 50% hijas portadoras y 50% hijos enfermos.
- Saltos generacionales.
- Rara vez algunas mujeres heterocigotas pueden expresar la alteración con
gravedad variable (heterocigotas manifiestas). A nivel molecular, en todos los casos la
expresión del gen es mosaico.
- Ejemplos: Albinismo ocular ligado al X, hemofilia A, daltonismo ligado al X,
distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, e ictiosis ligada al X.

55
 Mujeres que manifiestan patologías ligadas al X recesivas:

- Homocigosidad para los trastornos ligados al cromosoma X. Patologías con

una prevalencia alta (de carácter leve) y por lo tanto con una alta frecuencia del alelo
mutado en la población como el Daltonismo (8% de varones afectados, 1/150), o
situaciones de endogamia.
- Individuos con Síndrome de Turner y al mismo tiempo el alelo mutado. Distrofia
muscular de Duchenne.
- Inactivación sesgada del cromosoma X. Heterocigotas manifiestas: Portadoras
de una enfermedad ligada al X, la cual manifiestan por un silenciamiento sesgado del X
(se silencia el alelo normal). Se debe a:

- Inactivación por azar en una mayor proporción de células del cromosoma X

que no porta el alelo mutado (explicaría el desequilibrio entre gemelas monocigóticas o
entre tejidos).
- Translocaciones de un autosoma con el cromosoma X y el cromosoma X
derivado (que permanecerá activo) es el que presenta la mutación.
- Aparición simultánea en un cromosoma de una alteración genética que afecta
a la selección/inactivación del cromosoma X que va a ser inactivado (por ejemplo,
mutación en Xist) y la mutación que subyace a la patología. Distrofia muscular de
Duchenne.

 Herencia dominante ligada al X

- Incidencia. Afecta con mayor frecuencia a mujeres.

- Todos los individuos que presentan el alelo mutado, independientemente del
sexo, estarán afectados, aunque en varones su manifestación sea más grave y en
algunos casos letal.
- Transmisión vertical.
- Varón afectado. 100% hijas y ningún hijo varón afectado.
- Mujer afectada. 50% hijas y 50% hijos afectados.
- Causas. Desequilibrio en la inactivación del X por penetrancia incompleta o
heterogeneidad fenotípica. Mutaciones de novo.
- Ejemplos: Raquitismo hipofosfatémico resistente a la vitamina D e incontinencia
pigmentaria tipo I.

56
 Enfermedades exclusivas de mujeres (sin ser rasgos relacionados con el dimorfismo
sexual):
Es decir, mujeres afectadas = 50% hijas afectadas y 100% hijos varones sanos
(letalidad fetal o embrionaria) o con una patología distinta y letal.

Ejemplos:
- Síndrome de Rett.
- Incontinencia pigmentaria.
- Heterotopía nodular periventricular.

5. Herencia ligada al Y u holándrica

- Incidencia. Sólo aparece en varones (se expresa en hemicigosis).
- Transmisión. Únicamente de padres a hijos varones (todos).
- Rasgos relacionados con la determinación del sexo masculino y la
gametogénesis masculina.
- Se conocen pocos genes asociados a la porción no homóloga con el
cromosoma X.
- Ejemplos: SRY, antígeno de histocompatibilidad H-Y y genes relacionados con la
gametogénesis masculina.

Entre las patologías de herencia pseudoautosómica, destaca el Leri-Weill

Dyschondrosteosis.

6. Bases genéticas del desarrollo sexual

 Cuestiones generales

- Todos los embriones anatómicamente tienen el potencial inicial para dar lugar
tanto a las estructuras femeninas como a las masculinas:
- Conducto de Muller, del que se derivan las trompas uterinas, útero, cérvix y
porción superior de la vagina.
- Conducto de Wolff, del que se derivan los conductos deferentes, epidídimo
y vesículas seminales.

- Las células germinales darán lugar a:

- Oogonias, si la gónada donde se encuentran se diferencia en ovario.
- Espermatogonias, si la gónada donde se encuentran se diferencia a
testículo.

- Un determinado programa genético

desencadena el desarrollo sexual masculino,
inhibiendo el femenino y viceversa,
dependiendo de la dotación genética del
individuo.

- La diferenciación de un testículo
funcional es necesaria para el desarrollo de
un fenotipo masculino, pero la existencia de
un ovario no es necesaria para la adquisición
de un fenotipo femenino.

57
 Desarrollo sexual masculino

1. Determinación sexual. Es el proceso de formación de testículos a partir de las

gónadas primitivas. Es un proceso muy complejo que implica la interacción de
varios factores de transcripción y rutas de señalización celular.
Básicamente:

- La expresión del gen SRY (Sex determining Region Y) en el primordio

gonadal inicia el desarrollo de la gónada masculina e induce la diferenciación
de las células de Sertolli activando la expresión de Sox9. Dhh está también
implicado en la determinación testicular.

- La expresión de Sox9 inhibe la expresión de genes (Wnt4) que de otra

manera promovería la diferenciación de ovario.

Las células de Sertolli una vez diferenciadas, dirigen el desarrollo del testículo:

- Inducen la diferenciación de las células germinales primordiales a

espermatogonias y posteriormente servirán de “soporte” (en todos los
aspectos) para espermatogonias y el proceso de espermatogénesis.

- Dirigen la diferenciación de las células de Leydig gracias a la expresión

combinada de DHH y SF1 (Steroidogenic Factor-1).

2. Diferenciación sexual. Es el proceso de diferenciación de los genitales

internos y externos por la acción de los factores producidos por el testículo
fetal. Es un proceso mucho más sencillo:

- Las células de Sertolli secretan la hormona anti-Mulleriana (AMH),

que actúa sobre su receptor en las células de los conductos de Muller
provocando su regresión.

- Las células de Leydig secretan:

-Testosterona, que actúa sobre los receptores de andrógenos e

induce la formación de los conductos deferentes, epidídimo y vesículas
seminales a partir de los conductos de Wolff. La testosterona se reduce
posteriormente a dihidrotestosterona (DHT), que actúa sobre los receptores
androgénicos de la próstata y genitales masculinos externos causando su
masculinización.
-INSL3, que promueve, junto con la testosterona el descenso de
los testículos al escroto.

58
 ¿Qué ocurriría si se mutase SRY?
Un individuo XY sin SRY tiene estructuras mullerianas y no tiene testículos, es decir,
hablamos de una disgenesia gonadal completa, con lo que el primordio gonadal queda
totalmente indiferenciado.

¿Qué ocurriría si se mutase DHH?

Si no hay Dhh se produce disgenesia gonadal completa, pero si hubiera un poco,
tendríamos genitales externos que podrían ser “virilizados”.

¿Qué ocurriría si se mutase el receptor de andrógenos?

No habría respuesta a la testosterona, con lo que degeneraría el conducto de Muller,
es decir, daría lugar a mujeres sin útero pero con vagina.

 Desarrollo sexual femenino

1. En ausencia de SRY, en el primordio gonadal secreta el ligando WNT4 que

induce la expresión de genes que favorecen el desarrollo del ovario como
DAX1.
DAX1, entre otros, previene la subida de Sox9 y su capacidad para inducir la
diferenciación testicular, permitiendo a las gónadas seguir la diferenciación
hacia ovarios.

2. En ausencia de células de Sertolli, no se produce MIF: pueden desarrollarse

las estructuras mullerianas bajo la influencia de los estrógenos maternos y
placentarios.

3. En ausencia de testosterona, el conducto de Wolff degenera, y los genitales

externos se feminizan.
Mientras que la diferenciación de un testículo funcional es necesaria para el
desarrollo de un fenotipo masculino, la existencia de un ovario funcional no es
necesaria para la adquisición de un fenotipo femenino (mal considerado por
defecto, porque se ha visto la necesidad de genes específicos cuya mutación
lleva a síndromes clínicos). Debemos tener en cuenta que el embrión/feto se
está desarrollando en un ambiente estrogénico (madre/placenta).

59
7. Desórdenes del desarrollo sexual
El sexo de un individuo se define en el momento del nacimiento de acuerdo a las
características morfológicas de sus genitales externos. No tiene porqué concordar con su
dotación cromosómica (XX, XY) aunque en la mayoría de las ocasiones sí.
Si no concuerda o los genitales externos son ambiguos, entonces hablaremos de un desorden
del desarrollo sexual.

La presencia de genitales ambiguos puede ser además un síntoma asociado a síndromes muy
graves que requieren de un tratamiento específico, el diagnóstico, por tanto, sus causas son de
crucial importancia.

El tipo de gónadas (ovarios/testículos) que presente un individuo va a ser determinante para el

desarrollo del aparato genital y de los genitales externos (femenino o masculino), aunque no
suficiente para que se desarrollen los genitales externos concordantes, para lo que tendrá una
relevancia especial el perfil hormonal (+/- testosterona) y la capacidad para responder al
mismo.

La fertilidad de un individuo es un fenómeno sumamente complejo donde es imprescindible el

desarrollo de unas gónadas funcionales (tener testículos no significa ser capaz de producir
espermatozoides).

Disgenesia gonadal es una alteración de origen genético que afecta al desarrollo de las
gónadas. Las gónadas se han desarrollado lo suficiente como para poder definirse como
ovarios o testículos pero sin presentar las características tisulares normales. Existen diferentes
trastornos genéticos donde se produce. Los hombres que presentan disgenesia gonadal tienen
alto riesgo de desarrollar cáncer testicular.

El sexo de un individuo viene determinado genéticamente y, aunque los cromosomas sexuales

son determinantes, también hay genes autosómicos cruciales.

Aspectos ambientales (hormonales) durante la gestación pueden afectar al desarrollo de los

genitales externos del feto y por tanto a la definición de su sexo en el momento del nacimiento.

 Desórdenes del desarrollo sexual con cariotipo 46, XY:

1. Alteraciones en el desarrollo gonadal

- 46, XY Disgenesia gonadal completa.

- Desarrollo normal de los genitales externos femeninos.
- Gónadas completamente subdesarrolladas.
- No producción de esperma.
- Estructuras mullerianas normales: útero y trompas de Falopio.
Los individuos afectados son considerados como mujeres, y frecuentemente no
son diagnosticados hasta la pubertad, cuando la amenorrea primaria (falta de
menstruación) evidencia la falta de producción de estrógenos y progesterona
por las gónadas.
Se utilizan las HRT (hormonas de reemplazamiento terapeútico) para que
estas jóvenes mujeres puedan entrar en la pubertad, con un normal desarrollo
de los senos, vello púbico y axilar, y ciclos menstruales regulares. Estas
mujeres son infértiles, pero podrían llegar incluso a quedarse embarazadas
mediante la donación de cigotos.

- 46, XY DSD.
- Genitales ambiguos por disgenesia gonadal.
- Producen menos esperma.
- Las estructuras mullerianas no desarrolladas por completo.
- La elección del sexo está basada en la opinión de expertos.
- Infertilidad. Requieren de un tratamiento hormonal.

60
 2. Desórdenes en la síntesis/acción androgénica

- Defectos en la biosíntesis de andrógenos.

- Síndrome de la insensibilidad a andrógenos (AIS).

 Desórdenes del desarrollo sexual con cariotipo 46, XX:

1. Alteraciones en el desarrollo gonadal

- 46, XX testicular DSD.

2. Exceso de andrógenos

- Deficiencia de 21-hidroxilasa causante de la hiperplasia adrenal

congénita.
- Exposición prenatal a la administración externa de andrógenos.

 Desorden del desarrollo sexual ovostesticular:

Hermafroditismo verdadero.
Extremadamente raro, el individuo tiene a la vez tejido ovárico y testicular
(normalmente un ovario a un lado y un testículo al otro, en ocasiones mezcla de ambos
en las dos gónadas = ovotestis).
Se asocia con genitales ambiguos o combinación de elementos de los dos sexos.

Mosaicos (46, XX/ 46, XY) o 46, XX con translocaciones de SRY en el X de origen
paterno.

Si se detecta en el momento del nacimiento se recomienda que los padres decidan el

sexo del niño de acuerdo a la morfología predominante en sus genitales externos.
Mediante cirugía se retirará la gónada y las estructuras del aparato genital del sexo
opuesto y se reconstruirán los genitales externos de acorde al sexo elegido.

61
 TEMA 11
HERENCIA MITOCONDRIAL
1. ADN mitocondrial
El ADN mitocondrial tiene una serie de características que lo diferencian del ADN nuclear:

 Circular.
 No posee intrones, (al igual que las células procariontes).
 Número variable de copias, es decir, cada mitocondria tiene un número variable de
copias de ADNmit, que puede ser igual (homoplasmia) o distinto (heteroplasmia).
 Codifica para: ARNr, ARNt, 13 polipéptidos (fosforilación oxidativa).
 No codifica para todas las proteínas mitocondriales.
 La función mitocondrial está influenciada por la expresión del ADN nuclear, lo que
aumenta las patologías causadas por disfunción mitocondrial que tienen su origen en
cambios de genes a nivel autosómico.
 El número y la morfología de las mitocondrias es distinto en los distintos tipos celulares,
porque la expresión génica varía en función de los requerimientos energéticos de la
célula.
 Mayor incorporación de mutaciones (estrés oxidativo).
 Replicación independiente de fisión.
 Reparto no equitativo del ARNmit: distinto número y moléculas diferentes.
 Fisión independiente de la mitosis.

2. Patrones de herencia mitocondrial

 Herencia materna
Heredamos las mitocondrias de nuestra madre, de manera que son las mujeres las que
transmiten la información mitocondrial a toda su descendencia (si hay homoplasmia), y
los hombres no transmiten.

 Patrones de herencia complejos

Homoplasmia. Todas las

copias de ADNmit son iguales. Si
hablamos de homoplasmia para
una mutación, todas las células
tienen la misma mutación en el
ADNmit.

Heteroplasmia. Las copias de ADNmit son distintas. El ADNmit de diferentes

mitocondrias difiere en su secuencia, o lo que es lo mismo, algunas mitocondrias
presentan la mutación y otras no.
Cuando se produce una mutación en el ADNmit, se altera la molécula de la
mitocondria, es decir, en esa mitocondria todas las copias del ADNmit están alteradas,
pero en otras mitocondrias, el ADN es normal.
El porcentaje de mitocondrias afectadas es variable, lo que se conoce como
heteroplasmia variable dependiente del tejido, es decir, hay tejidos en los que el
porcentaje de ADNmit mutado es mayor que en otros. Esto es lo que nos permite
hablar de expresividad variable, es decir, distintos individuos que tienen distintos
tejidos afectados. Es difícil dar un diagnóstico.

Si las mutaciones afectan a tejidos donde el requerimiento energético es mayor, es

decir, donde hay una mayor proporción de mitocondrias, este tejido sufre más.
Hablamos del tejido muscular (debilidad, degeneración, cardiopatías), tejido cerebral
(ataxia, demencia, problemas motores), ceguera, sordera, características clínicas que
pueden ser más o menos graves, pudiendo aparecer en distintas etapas de la vida.

62
3. Fijación de una mutación
Las mujeres que sólo tienen un 20% de su ADNmit mutado, durante la maduración de los
ovocitos sufren el fenómeno de cuello de botella.
Un pequeño número de mitocondrias de la madre son seleccionadas al azar para formar parte
de cada uno de los ovocitos; se incrementa el número de mitocondrias y ya el ovocito maduro
podrá ser fecundado por el espermatozoide, que no aporta mitocondrias.

De este modo, una mujer no afectada por una enfermedad mitocondrial, es decir, cuyo
porcentaje de ADNmit mutado sea muy bajo, puede dar lugar a descendencia que se vea
claramente afectada por una enfemedad mitocondrial, es decir, personas cuyo porcentaje de
ADNmit mutado sea muy alto.

Se cree que hay componentes de ADNmit que favorecen que esto ocurra. Hay familias con la
misma mutación mitocondrial que tienen enfermedades distintas.

63
En lo que al consejo clínico se refiere, si una mujer ha tenido un hijo que presenta una
mutación mitocondrial, y no se quiere arriesgar a que el siguiente hijo padezca la enfermedad,
podría utilizar el óvulo de una donante sana que aporte las mitocondrias, y con técnicas de
micromanipulación, se retira la vesícula germinal (huso meiótico con cromosomas) y se
sustituye por la vesícula germinal de la paciente.
Así lograremos que el hijo herede la información genética de su madre, salvo la información
genética mitocondrial.

Enfermedades asociadas:

 LHON (Neuropatía óptica de Leber). Ceguera temporal y permanente causada por

daños en el nervio óptico.

 MERRF (Epilepsia mioclónica asociada a las fibras rojas). Convulsiones

combinadas con miopatía mitocondrial, pérdida de audición y demencia.

4. Relación entre fenotipo y genotipo

La difícil correlación entre el fenotipo y el genotipo, y la dificultad para predecir el fenotipo de la
descendencia en las enfermedades mitocondriales se debe a:

 Heteroplasmia específica de tejido (no detectable en el análisis).

 Expresividad. El ADNmit es más variable que la información genética nuclear (influido
por distintos genes y ambiente). Las variaciones nucleares pueden modificar el fenotipo
mitocondrial. El sexo y la edad del individuo pueden influir en algunas patologías.
 En distintos tejidos el nivel umbral de porcentaje de ADNmit mutado que conduce a
alteraciones fisiológicas es diferente.

Cybrid technology ha demostrado que las mutaciones en el ADNmit son las causantes las
enfermedades mitocondriales.

64
 TEMA 12
PATRONES ATÍPICOS DE HERENCIA
1. Anticipación
La anticipación es la expresión progresivamente más precoz y grave de una enfermedad en los
últimos tiempos.
Se define como el fenómeno clínico que cursa con el agravamiento de la enfermedad genética
hereditaria, causada por mutación, con el transcurso de las generaciones.
Según las causas de la anticipación, las enfermedades se deben a:

 Pérdida de la función de la telomerasa

Entre las patologías genéticas que presentan anticipación nos encontramos con un
aspecto en común: alteraciones en los genes TERT, TERC y Disquerina, que codifica
para la telomerasa.
De manera que ante la pérdida de la función de la telomerasa, la elongación de los
telómeros no es posible, y estos se van acortando de generación en generación.

 Acumulación de tripletes
Se incluyen los polimorfismos (pocas repeticiones) que van a dar lugar a las
premutaciones (mayor rango de repeticiones). No producen rasgos clínicos o éstos son
muy leves, pero son inestables, con lo que aumenta el rango de repeticiones y
aparecen así las mutaciones.
Las mutaciones sí que producen rasgos clínicos y son muy inestables, con lo que las
repeticiones pueden hacerse mayores todavía, empeorando la enfermedad.
Hay familias en las que existe inestabilidad de tripletes y otras en las que no; también
hay tripletes inestables en la meiosis, con lo que se produce un agravamiento vía
materna/paterna.
Los mecanismos de expansión de tripletes son el sobrecruzamiento desigual y la
formación de lazos durante la replicación.

65
Distrofia miotónica.
Trastorno hereditario en el que el músculo se contrae, pero disminuye su capacidad de
relajación, de manera que el músculo se desgasta. Entre los signos clínicos se incluyen la
deficiencia mental, caída del pelo y cataratas.
La alteración afecta a un gen del cromosoma 19 que codifica para un quinasa del músculo
esquelético.

Síndrome del X frágil.

Trastorno hereditario que
afecta con mayor frecuencia y
gravedad a hombres que a
mujeres. Entre los signos
clínicos se incluyen la ataxia,
disfunción ovárica prematura
y retraso mental.
Se debe a un aumento de las
repeticiones de CGG en el
gen FMR1 que se encuentra
situado en el cromosoma X.

Corea de Huntington.
Desorden neurodegenerativo.

2. Impronta génica

 Expresión monoalélica o haploidía funcional

1. Silenciamiento independiente del origen del parental

Se silencia un alelo independientemente de que sea procedente del padre o de
la madre. En unas células se silencia el alelo heredado del padre y en otras
células se silencia el procedente de la madre.

2. Impronta génica
La impronta génica queda demostrada en mamíferos uterinos. Afecta a un
grupo reducido de genes y consiste en la expresión diferencial de los dos
alelos de un gen autosómico en relación con su origen paterno o materno, es
decir, el alelo procedente de uno de los dos parentales está silenciado.
Dependiendo del gen, está silenciado el alelo de origen paterno o el de origen
materno, pero en todos los individuos es igual.

El silenciamiento se produce durante la formación de los gametos.

De esta forma, para ciertos loci sólo tenemos un alelo funcional (la mitad de
dosis génica que para la mayor parte de los genes).

Entre los genes que se silencian de forma distinta en el gameto masculino y en

el femenino, es decir, entre los genes que presentan impronta se distinguen:

- Relacionados con el crecimiento fetal mediado por IGF2.

- Relacionados con el ciclo celular.
- Relacionados con el desarrollo del SNC (principalmente la corteza
cerebral).

Si heredamos silenciado el alelo materno: Impronta materna/expresión paterna.

Si heredamos silenciado el alelo paterno: Impronta paterna/expresión materna.

66
 Consecuencias de las alteraciones de la impronta

1. Diploidía uniparental inducida experimentalmente en ratones

Cigotos con el material genético procedente de un solo sexo. Son
incompatibles con la vida. Los cigotos pueden ser:

- Androgenotas. Se quita la vesícula germinal (material genético) al óvulo,

y lo fecundamos con un espermatozoide. Sólo encontraremos cromosomas de
procedencia paterna. Los genes que tienen impronta paterna no se expresan y
los que tienen impronta materna, tienen doble dosis.
Por tanto, sólo se produce impronta paterna.

- Ginogenotas o partogénicos. Se lleva a cabo la microinyección del

núcleo de un segundo corpúsculo polar a un óvulo que tiene material genético.
Sólo encontraremos cromosomas de procedencia materna. Los genes que
tienen impronta materna no se expresan y los que tienen impronta paterna,
tienen doble dosis.
Por tanto, sólo se produce impronta materna.

2. Diploidía uniparental en humanos

- Concepciones androgénicas. Como resultado de las concepciones

androgénicas se forman las molas hidatiformes. Se configuran como una
masa de tejido extraembrionario con forma de racimo (quiste hidatídico).
Se forman cuando un óvulo sin material genético es fecundado, dando lugar a
un cigoto haploide (n), que se divide por endomitosis (no división del núcleo),
formándose un embrión diploide (2n), homocigoto para todos sus loci, pero
con impronta paterna. Son XX.

- Concepciones partenogénicas. Como resultado de las concepciones

partenogénicas se forman los teratomas ováricos. Se configuran como
tumores de origen embrionario que aparecen en el ovario, y que no de
extirparse, aumentan su tamaño, constituyendo un serio problema, pues
producen hormonas.
Surgen cuando un ovocito empieza a desarrollarse sin haber terminado la
meiosis. Impronta materna.

- Abortos triploides

67
3. Disomía uniparental en humanos
Situación en la que un individuo hereda ambos cromosomas de una pareja de
homólogos de un solo progenitor y por tanto, con la impronta génica del sexo
del progenitor del que proceda.

La disomía uniparental en humanos se produce de la siguiente forma:

- Rescate trisómico. Un gameto normal (monosómico) es fecundado por

un gameto disómico (dos copias de un cromosoma), dando lugar a un cigoto
trisómico, que será reducido a un complemento disómico en la mitosis
postcigótica, produciéndose la pérdida del cromosoma extra de forma aleatoria.
De esta forma, la probabilidad de que se produzca una disomía uniparental es
de 1/3, y quizás se pudiera producir mosaicismo.

- Disomía uniparental segmentaria. En este caso, lo que procede de un

solo parental no es el cromosoma completo, sino un segmento del mismo.
Se produce en circunstancias anómalas, de manera que durante una mitosis,
se intercambian segmentos entre cromátidas de los homólogos, dando lugar a
células con dotación cromosómica normal y disomía uniparental segmentaria
(mosaico).

Las consecuencias de la disomía uniparental son el exceso de dosis o la

pérdida total de la función de los genes con impronta que estén en dicho
cromosoma o fragmento del cromosoma.
Si la disomía es materna, los genes de expresión paterna están funcionalmente
ausentes, es decir, doble dosis de genes con expresión materna, y al contrario
si la disomía es paterna.

68
 4. Mutaciones/Deleciones en genes o regiones de los cromosomas donde
se produce impronta
Dan lugar a síndromes de muy difícil diagnóstico. Destacan:

- Síndrome de Prader-Willi. Son personas de baja estatura y obesidad

mórbida (sensación de apetito constante). Hipotonía, hipogonadismo, pies y
manos pequeños, y un retraso mental leve-moderado.
Se debe a la microdelección paterna del segmento 15q11-q13. Impronta
materna y expresión paterna (disomía materna).
Otra posible causa es la alteración del cromosoma paterno en el centro de
impronta (región del cromosoma que regula la impronta). El loci que debería
estar encendido está apagado.

- Síndrome de Angelman. Personas que se caracterizan por un retraso

en el crecimiento, así como un retraso mental grave, marcha atáxica, crisis
epilépticas y fuertes dolores de cabeza.
Se debe a la microdelección materna del segmento 15q11-q13. Impronta
paterna y expresión materna (disomía paterna).
Otra posible causa es la alteración del centro de impronta.

- Síndrome de Beckwith-Wiedemann. Personas que se caracterizan por

el crecimiento excesivo, macroglosia, defectos en la pared abdominal,
visceromegalia, hipoglucemia neonatal y un mayor índice de tumores
embrionarios.

- Síndrome de Silver-Russell.

- Síndrome de Turner, esquizofrenia y alteraciones metabólicas.

3. Mixoploidía
Presencia en un individuo de al menos dos o más líneas celulares genéticamente distintas.
Existen dos categorías:

 Mosaicismo
Individuos de al menos dos líneas celulares genéticamente distintas y procedentes del
mismo cigoto, como consecuencia de una mutación postcigótica (puntual/alteración
cromosómica).
De manera que partimos de un único cigoto y se produce uno de los siguientes
procesos:

- Silenciamiento aleatorio de uno de los cromosomas X.

- Mutación.
- No disyunción mitótica.

Las repercusiones son diferentes en función del momento del desarrollo en el que se
produzca, y en función del tipo celular donde se produzca (somática o germinal), así
como en función del tipo de alteración.

En lo que al fenotipo se refiere:

- En los individuos mosaico que presentan una alteración, la patología es más leve
que en aquellos individuos que presentan la alteración en todas sus células. De esta
forma, los hombres con una patología dominante y letal ligada al X no mueren.
- Más difícil de diagnosticar porque podemos coger muestras de tejido que no esté
afectado. Si se hace un análisis de sangre y la mutación no afecta al linaje
hematopoyético, no se ve.

69
 - Resulta difícil dar consejo genético, y aún más si cabe en mujeres, porque es
difícil saber si existe mosaicismo en la línea germinal y que células están afectadas.
- Los individuos con cáncer son mosaicos, y las células del tumor también lo son,
porque la aparición de células con proliferación incontrolada es consecuencia de
acumulación de alteraciones epigenéticas que sufren una selección progresiva con el
paso del tiempo.

 Quimeras
Individuos de al menos dos líneas celulares genéticamente distintas y procedentes de
dos cigotos distintos.
Este sería el caso de un mellizo que presenta células del otro. Las diferencias
genéticas entre estos dos linajes son las mismas que entre dos hermanos.

Existen dos tipos de quimeras:

- Diespérmicas. Fusión dos cigotos (mórula). Se produce la fusión de dos

embriones en estado de mórula. Esto da lugar a mórulas con el doble de células. Si las
células que se fusionan proceden del mismo sexo la alteración pasa inadvertida, y de
esta forma, la similitud genética entre hermanos es igual a la similitud genética entre
primos.
- Sanguíneas. Intercambio de células vía placenta entre gemelos dicigóticos.

70
 TEMA 13
LIGAMIENTO
1. Ligamiento
Cuando dos loci están situados en el mismo cromosoma se dice que son sinténicos (por lo
que podrían estar ligados).

Genes ligados son genes cuyos loci se encuentran en el mismo cromosoma y

la frecuencia de recombinación entre ellos es menos del 50% (frecuencia de
segregación de dos genes independientes).

Fase de Ligamiento: describe el ordenamiento de dos alelos para dos genes

sinténicos, es decir, si están sobre el mismo cromosoma homólogo (los dos el
cromosoma paterno o materno, fase de acoplamiento) o están en distinto
homólogo (uno en el materno y el otro en el paterno, fase de repulsión).

Dos loci sinténicos pueden estar:

 Totalmente ligados. Si en ninguna de las células germinales se da un

sobrecruzamiento entre dos loci determinados (2p = 0).
No habrá gametos recombinantes (p = 0).

 No ligados. Si en todas las células germinales hay un sobrecruzamiento entre dos loci
determinados (2p = 1).
La mitad de los gametos serán recombinantes para esos dos genes (p = 0,5).

 Parcialmente ligados. Cuando se da el sobrecruzamiento con una frecuencia variable

(0<2p<1).
La frecuencia de gametos recombinantes para dos genes será de p.

71
 TEMA 14
MAPAS CROMOSÓMICOS

1. Mapas
 Mapas genéticos. Muestran la probabilidad de que ocurra un sobrecruzamiento entre
dos genes situados en un mismo cromosoma y que, por tanto, segreguen de un modo
independiente. Es proporcional a la distancia física, de manera que cuanto mayor sea
la distancia, mayor será la probabilidad de sobrecruzamiento.

Centi-Morgan (cM): frecuencia de recombinación del 1%.

1 cM = 106 pb 1/100 = 1% frecuencia de recombinación

 Mapas físicos. Describen la localización física real de los genes de un cromosoma.

La correlación entre los centi-Morgan y las distancias físicas reales puede alterarse por la
existencia de:

 Dobles sobrecruzamientos, en cuyo caso no se

produce recombinación.
Diferencias en la recombinación entre sexos. Se
producen un mayor número de sobrecruzamientos en
mujeres que en hombres. Las distancias genéticas no
son equivalentes en hombres y en mujeres porque el
número de sobrecruzamientos y su distribución es
distinto.
Para calcular la distancia genética entre loci muy
alejados se calculan las distancias entre los loci que se
encuentran entre ellos.
 Mayor frecuencia de recombinación cerca de los
telómeros.
 Puntos calientes de recombinación.

De manera que, como podemos ver en la gráfica, la frecuencia

de recombinación (cM) aumenta a medida que nos alejamos
del centrómero.

2. Equilibrio y desequilibrio de ligamiento

 Equilibrio de ligamiento. Se produce cuando la frecuencia real de los alelos es igual a
la frecuencia esperada.

72
  Desequilibrio del ligamiento. Aparición de combinaciones específicas de alelos (o
polimorfismos/SNP’s) para dos o más loci sinténicos que aparecen en fase de
acoplamiento con una frecuencia mayor de lo que se esperaría por azar en función de
la frecuencia de los alelos en la población: se debe a que la distancia genética entre los
dos loci es pequeña y muy pocas veces los alelos se separan por recombinación
durante la meiosis.
La mutación se transmite junto con unos polimorfismos concretos de los loci muy
cercanos (ligados).

Alelos particulares de diferentes polimorfismos de un único nucleótido (SNP) se

encuentran en desequilibrio de ligamiento conformando haplotipos, por eso se heredan
juntos.

Alelos de la región HLA se encuentran en desequilibrio de ligamiento conformando

haplotipos.

Existen dos tipos de desequilibrio de ligamiento:

- Desequilibrio completo.
- Desequilibrio parcial.

3. Análisis de ligamiento
El análisis de ligamiento es un método para mapear los genes que utiliza los estudios familiares
para determinar si dos loci muestran ligamiento (están ligados) cuando pasan de una
generación a la siguiente.

Puede ser utilizado para el diagnóstico y el consejo genéticos, incluso sin conocerse realmente
cuál es la mutación implicada o incluso cuál es el gen afectado.

Se ha utilizado y se utiliza para la determinación de la causa genética de enfermedades

monogenómicas.

Se lleva a cabo mediante marcadores genéticos, es decir, loci muy polimórficos con variantes
fácilmente identificables que pueden ser utilizados en estudios genéticos. Pueden
corresponderse con una secuencia codificante, pero la mayor parte de las veces se trata de
una secuencia no génica.

73
El proceso es el siguiente:

1. Dos secuencias sinténicas y ligadas se transmitirán juntas en una proporción

mayor al 50%. Esta proporción será mayor cuanto menor sea la distancia
genética entre ellas.
2. Se rastrean marcadores en familias afectadas y se determina qué variantes de
marcadores genéticos se transmiten de padres a hijos junto con la enfermedad
con una frecuencia mayor al 80% (20 cM de distancia genética). Lo ideal es
que esto suceda en un 95%, es decir, encontrar marcadores más próximos.
Esto es posible en la actualidad y se utilizan los SNP.
3. Normalmente tienen que estudiarse más de 300 marcadores genéticos en una
o varias familias para ver cuál de ellos muestra desequilibrio de ligamiento con
la enfermedad. El proyecto Genoma Humano y HapMap ha permitido
incrementar el número de marcadores.
4. Si el ligamiento es total es suficiente con 10 meiosis informativas (individuos);
si p = 0,3, entonces son necesarios 85.
5. Una vez analizados los marcadores, hay que determinar qué individuos son
recombinantes y cuáles no (hipótesis/análisis estadístico). Lod score.

Fase conocida y fase desconocida. Meiosis informativas y meiosis no informativas

Una meiosis es informativa para un linaje cuando podemos identificar si el gameto es o no es

recombinante. Suponemos la transmisión simultánea de una enfermedad autosómica
dominante y las variantes de un marcador que, suponemos, está parcialmente ligado.
El padre tiene una mutación en el gen que subyace la enfermedad, el cual está en fase de
acoplamiento con la variante A1 del marcador.

A) Meiosis no informativa. La hija hereda el alelo mutado con A1, pero no sabemos si ha
habido recombinación del A1 con la mutación porque el padre es homocigoto para A1.

B) Meiosis no informativa. La hija puede tener A1 heredado del padre y A2 heredado de la

madre o viceversa. No sabemos si la mutación se ha heredado con A1 o con A2.

C) Meiosis informativa. La hija hereda A1 del padre y el otro de la madre. La mutación viene
con A1. Es no recombinante.

D) Meiosis informativa. La hija hereda A1 del padre. Es no recombinante.

74
 TEMA 15
INTERACCIÓN GÉNICA

1. Introducción

La interacción génica es la influencia recíproca o no, entre distintos genes o alelos del mismo
genotipo que participan en la producción de un fenotipo determinado.
La interacción génica contradice el modelo propuesto por Mendel, en el que cada gen
determina un rasgo, con lo que dos genes determinan dos rasgos, y aparecen 4 posibles
fenotipos.

2. Interacción génica sin cambios en la segregación [Link]

Las dos parejas génicas se expresan, produciendo un fenotipo nuevo debido a la modificación
de los alelos de una pareja génica por los de la otra.

75
3. Interacción génica con cambios en la segregación [Link]
 Con epistasia

Cuando un alelo de un gen epistático impide la expresión de los alelos hipostáticos de

otro gen.

La epistasia puede ser:

- Simple. Un alelo de un gen impide la expresión de los dos alelos de otro gen.
- Doble. Dos alelos, uno de cada gen, son epistáticos e impiden la manifestación
de los alelos de la pareja contraria.

El alelo epistático puede ser:

- Dominante. El alelo epistático actúa en dominancia, es decir, impide la expresión

del otro gen tanto en homocigosis (AA) como en heterocigosis (Aa).
- Recesivo. El alelo epistático actúa en recesividad (impide la expresión del otro
gen sólo cuando se encuentra en homocigosis (aa).

Debemos tener en cuenta:

- El alelo epistático sólo va a impedir la expresión del otro gen cuando se

encuentre en la dosis adecuada de homocigosis o heterocigosis según su condición
recesiva o dominante.
- En este caso, el fenotipo va a ser el que determine el alelo epistático,
independientemente de los alelos del otro gen que estén presentes. Por ejemplo, si A
es epistático sobre B/b, entonces los individuos A-bb son iguales que los A-BB.

Por otro lado, la segregación varía según el tipo de epistasia, de manera que si un gen
que impide que salga pelo se manifiesta, los genes que determinan el color del pelo,
aunque funcionen, tampoco se manifiestan.

76
 1. Epistasia simple dominante

El alelo dominante (actúa tanto en homocigosis como en heterocigosis) de una pareja génica
impide la manifestación de ninguna de las opciones del rasgo determinadas por la otra pareja
génica.
Por tanto, dos loci (genes) determinan tres opciones del rasgo.

2. Epistasia simple recesiva

El alelo recesivo (actúa sólo en homocigosis) de una pareja génica impide la manifestación de
ninguna de las opciones del rasgo determinadas por la otra pareja génica.
Por tanto, dos loci (genes) determinan tres opciones del rasgo.

77
 3. Epistasia doble recesiva (genes complementarios)
Dos genes (con dos alelos cada uno) determinan un único rasgo para el que tenemos dos
opciones de tal forma que:

A) La presencia en el genotipo de aa o bb es suficiente para que se manifieste una de las

opciones del rasgo. Así todos los individuos que sean aa__ o __bb presentarán el mismo
fenotipo.

B) Se necesita la presencia simultánea de A_ y B_ para que se manifieste la otra opción

del rasgo. Los individuos A_B_ tendrán el mismo fenotipo.

4. Epistasia doble dominante

Dos genes (con dos alelos cada uno) determinan un único rasgo para el que tenemos dos
opciones de tal forma que:

A) La presencia en el
genotipo de A_ o B_ es
suficiente para que se
manifieste una de las
opciones del rasgo. Así
todos los individuos que
sean A___ y __B_ son
iguales (hay un fenotipo
mayoritario).

B) Se necesita la
presencia simultánea de
aa y bb para que se
manifieste la otra opción
del rasgo. Sólo los
individuos aabb tendrán el
fenotipo minoritario.

78
 5. Doble dominante-recesiva
Dos genes (con dos alelos cada uno) determinan un único rasgo para el que tenemos dos
opciones de tal forma que:

A) La presencia en el genotipo de aa o B_ es suficiente para que se manifieste una de las

opciones del rasgo. Así todos los individuos que sean aa__ o __B_

B) Se necesita la presencia simultánea de A_ y bb para que se manifieste la otra opción

del rasgo. Los individuos A_bb tendrán el mismo fenotipo.

Entre los ejemplos cabe destacar:

-Fenotipo Bombay. En el caso del genotipo hh no se sintetiza el antígeno H, por lo que no

se pueden sintetizar los antígenos A ni B, aunque existan glicosiltransferasas de tipo A y/o B.
La condición homocigota recesiva del gen H, es decir hh, es epistática sobre la formación de
los antígenos del grupo sanguíneo ABO.
Por tanto, el grupo sanguíneo aparentemente O se le llama fenotipo Oh Bombay. Aparece en
Europa en uno de cada millón de individuos.

-Albinismo. Epistasia doble recesiva en hombres.

 Sin epistasia

1. Efecto aditivo

79
2. Efecto cuantitativo

80
 TEMA 16
HERENCIA POLIGÉNICA Y MULTIFACTORIAL
1. Introducción
Herencia poligénica. Participación de numerosos genes sin intervención del ambiente.
Prácticamente sólo los rasgos definidos a nivel molecular, concordancia absoluta entre
gemelos monocigóticos aunque no hayan vivido juntos.

Herencia multifactorial/compleja. Participación de numerosos genes con influencia del

ambiente/entorno. Posible discordancia entre gemelos monocigóticos (heredabilidad menor de
100).

 Rasgos cuantitativos. Distribución congénita.

 Rasgos cualitativos. Predisposición genética/modelo umbral.

El riesgo de padecer enfermedades multifactoriales, que también suelen ser genéticamente

heterogéneas, no se puede predecir, sólo se puede deducir empíricamente. Hablamos de
enfermedades como la retinitis pigmentaria digénica, trombosis venosa, enfermedad de
Hirschprung (arterias coronarias), diabetes tipo I, malformaciones congénitas, obesidad y
celiaquía.

Ambiente. Conjunto de factores a los que está expuesto un individuo desde su concepción
hasta su muerte. Pueden ser externos al propio individuo, aunque también estar determinado
en parte por el propio individuo.
El ambiente afectará de forma distinta al individuo dependiendo del genotipo de éste
(predisposición genética).

El profesional de la Medicina debe conocer la repercusión que podría tener una modificación en
el ambiente, en el desarrollo o evolución de una patología o la adquisición de una habilidad,
teniendo en cuenta el genotipo del individuo.

Medicar es modificar el ambiente.

2. Herencia multifactorial/compleja
 Caracteres cuantitativos. Distribución continua
Todos los individuos presentan el carácter cuantitativo aunque en diferente grado del
rasgo que es, en mayor o menor medida cuantificable.
Son parámetros bioquímicos o fisiológicos cuantificables: longevidad, color de piel, C.I.,
talla, presión arterial, etc…

Distribución Normal vs Rango Normal. Existe un

máximo y un mínimo. El rango normal viene definido
por la desviación estándar.

Regresión a la media. El término regresión fue

acuñado por Francis Galton, que demostró que la
altura de los hijos de dos individuos muy bajos o muy
altos se movía hacia la media de altura detectada en
la población. Es decir, los hijos podrían ser más
extremos que los padres, pero las estadísticas van en
contra. La no correlación entre los padres y su
descendencia implicaba cierta influencia de la media
de la altura de la población sobre la altura de los
individuos, lo cual a su vez indicaba un efecto
independiente de la genética.

81
 Caracteres cualitativos. Distribución discontinua
Los individuos pueden o no presentar el rasgo (por ejemplo, sufrir una patología o no
sufrirla) o presentar rasgos cualitativamente distintos (por ejemplo, ser zurdo, diestro o
ambidiestro).
Dentro de esta categoría tendríamos las patologías monogénicas.

Enfermedades con Herencia compleja:

- Muchas de las enfermedades más comunes en la población resultan de

complejas interacciones entre distintos factores génicos (poligénicos) y ambientales.
- Aparecen con más frecuencia entre familiares de individuos afectados que en la
población en general.
- Por tanto, el riesgo de padecerlas no se puede predecir, sólo se puede deducir
empíricamente.
- Son normalmente, además de enfermedades genéticamente heterogéneas:

- Retinitis pigmentaria digénica.

- Trombosis venosa.
- Enfermedad de Hirschsprung.
- Diabetes Mellitus Tipo 1.
- Malformaciones congénitas multifactoriales (defectos en el tubo neural, labio
leporino y paladar hendido, cardiomiopatías congénitas).
- Enfermedad de las arterias coronarias.
- Enfermedades neurológicas (enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia,
autismo).
- Obesidad.
- Enfermedades autoinmunes (lupus, esclerosis múltiple, Crohn, psoriasis).
- Celiaquía.

Predisposición genética y Concepto de umbral. La predisposición genética es la

tendencia a manifestar un rasgo cualitativo determinado por un conjunto de factores
genéticos.
De conocerse todos esos factores genéticos y cómo interactúan, podríamos cuantificar
la predisposición genética, pero aún no puede llevarse a cabo. Hay polimorfismos que
predisponen al padecimiento de una enfermedad y otros que protegen frente a la
misma.
La predisposición genética determina un nivel umbral, o lo que es lo mismo, un riesgo
por encima del cual se expresa el fenotipo anómalo (fenotipo discontinuo).
De manera que la probabilidad que queda por encima del umbral es la incidencia de
población. Es decir, si una persona tiene una alta predisposición genética a sufrir
cáncer, el ambiente diario es suficiente para que lo desarrolle.

82
 Agregación familiar. Es el fenómeno que se observa cuando analizamos la frecuencia
de individuos afectados por patologías multifactoriales en familias que ya tienen
individuos afectados.
Los familiares no sólo comparten alelos, sino que también comparten ambiente.

Los familiares de un individuo afectado tienen un riesgo relativo mayor que la población
general (se puede aproximar a la raíz cuadrada del riesgo en la población general). El
riesgo relativo es mayor:

1. Cuanto mayor sea el nivel de cercanía familiar.

2. En la familia de los individuos que han manifestado la enfermedad con mayor
gravedad.
3. En las familias que presentan más de un miembro afectado.
4. Si el miembro afectado pertenece al sexo que con menos frecuencia se afecta.

El riesgo relativo es el radio (proporción del riesgo) que permite comparar cuanto
aumenta el riesgo del individuo de familiares afectados frente al riesgo poblacional. Por
ejemplo, si el riesgo poblacional de padecer esquizofrenia es de 0,8% y un individuo es
hijo de padre o madre esquizofrénico, este individuo tiene una probabilidad de padecer
esquizofrenia siete veces superior a la de cualquier otro individuo de la población de
familiares no afectados, es decir, 0,8 x 7 = 5,6%, o lo que es lo mismo, el riesgo relativo
es de 5,6%.

3. Factores de riesgo en herencia multifactorial

Un factor de riesgo es algo que incrementa las probabilidades de sufrir una determinada
enfermedad. Puede ser ambiental y por tanto modificable (algo que haces o a lo que te ves
sometido), o algo intrínseco al individuo y no modificable (edad, sexo, historial familiar/genética)
o aspectos intrínsecos al individuo pero modificables, resultado de los dos primeros (presión
arterial, peso, etc).

Conocer los factores de riesgo de un individuo puede sugerir un diagnóstico o, su modificación,

puede prevenir la aparición de la enfermedad.

Conocer la predisposición genética de un individuo para sufrir una patología tiene un valor
preventivo.

No es fácil encontrar las causas genéticas de una enfermedad por distintos motivos:

 Para identificar dichas causas hay que ver lo que diferencia a los individuos sanos de
los enfermos, y los enfermos no son todos iguales.
 Es difícil identificar factores genéticos que tengan un efecto más pequeño.
 Los efectos ambientales son difíciles de valorar, y el ambiente de cada individuo es
distinto.
 Las variantes raras, que protegen o exponen, no se detectan.

4. Heredabilidad
La heredabilidad es el porcentaje de la varianza fenotípica encontrada en una población
concreta que viene determinada por la varianza genética.
Se utiliza para saber qué porcentaje del rasgo viene determinada por el ambiente/componente
genético.
Si el ambiente es el mismo para todos los individuos, la heredabilidad es del 100%, es decir, si
dos plantas se desarrollan en el mismo ambiente, la diferencia de altura entre ambas
dependerá exclusivamente del componente genético.
Si el ambiente es heterogéneo, la heredabilidad es baja, pues lo que hace a los individuos
distintos es el ambiente y no sus genes.

83
La heredabilidad de un rasgo puede ser distinta en distintas poblaciones y puede cambiar con
el tiempo (por una mayor o menor heterogeneidad en el ambiente).

Estrategias para estudiar la heredabilidad:

 Estudios de familias.
 Comparar gemelos monocigóticos que han vivido
juntos (mismo genotipo, ambiente similar) y que no
han vivido juntos (mismo genotipo, ambiente distinto).
 Comparar gemelos monocigóticos con mellizos
(dicigóticos).
 Comparar hermanos adoptados (genotipo distinto,
ambiente similar).

A) Gemelos monocigóticos.
B) Hermanos biológicos.
C) Hermanos adoptivos.

El B) es el de mayor heredabilidad, pues todos los individuos estudiados se han criado en el

mismo ambiente.

En lo que a la heredabilidad de la altura se

refiere, queda demostrado a través de las
siguientes gráficas que cuanto mayor es la
altura de los padres, mayor es la altura de
sus hijos, dado que la recta tiene una
pendiente de 0,84, es decir, la heredabilidad
de la altura es del 84%.

En lo que a la heredabilidad de enfermedades, se ha observado una mayor concordancia en

gemelos monocigóticos que en gemelos dicigóticos, lo que es una evidencia sólida de que
existe un componente genético en la enfermedad.

La heredabilidad de la inteligencia es del 80%, no obstante, hay aspectos que vienen dados
y otros hay que trabajarlos. Tipos de inteligencia:

 Lingüística
 Lógico-matemática
 Cinestésica
 Espacial
 Musical
 Interpersonal
 Intrapersonal
 Naturalista
 Existencial

Algunos estudios hacen pensar que la personalidad se hereda.

84
5. Estudios de asociación
Los estudios de asociación consisten en la comparación de la frecuencia de un conjunto de
variantes genéticas en individuos afectados con su frecuencia en un grupo control
cuidadosamente definido. Son un caso típico de estudios caso-control.

Si las frecuencias encontradas en los dos grupos difieren significativamente entonces decimos
que hay evidencia de asociación. Esto nos sugiere que la variante genética, cuya distribución
está sesgada, podría estar directamente relacionada con el desarrollo de la enfermedad o que,
alternativamente, sufre desequilibrio de ligamiento con el alelo del gen que verdaderamente
está implicado.
El grupo control debe pertenecer al mismo grupo poblacional que los pacientes para que las
diferencias en distribución de alelos no sean por esta causa.

Premisa: las enfermedades comunes estarán determinadas por polimorfismos comunes, pero
más frecuentes en los individuos afectados.

Genome-Wide Association Studies (GWAS)

1. Selección de SNPs a genotipar. Se utilizan herramientas bioinformáticas para

visualizar la posición y tamaño de los bloques de SNPs que están en desequilibrio de
ligamiento. La posición y tamaño de estos bloques nos ayuda a seleccionar los SNPs
más adecuados para cubrir todo el genoma con el menor número posible de ondas.
Este trabajo previo de selección habitualmente lo hacen los fabricantes de microarrays
de SNPs, que actualmente analizan en torno a 500.000-1.000.000 de SNPs por
microarray.

2. Toma de muestras de los grupos a estudiar. Estos estudios requieren un gran

número de muestras, para poder detectar señales de asociación débiles. Deben
utilizarse grupos de casos y controles de al menos 1000 individuos cada una, sin
diferencias de sexo, edad y procedencia étnica.

3. Análisis de resultados. Utilizando distintas herramientas se generan los haplotipos y

se buscan señales de asociación, es decir, SNPs en los que un alelo esté
estadísticamente sobrerrepresentado en los casos (enfermos) respecto a los controles
(sanos). Esto se hace utilizando un test de Chi-cuadrado o de Fisher, con corrección
para pruebas múltiples. El propio sistema separa los individuos que por sus diferencias
genéticas pertenecen a grupos poblacionales distintos.

4. Refinar la asociación y replicar los resultados. En la etapa final, las regiones para
las que se detectó asociación deben refinarse genotipando más SNPs en esa zona
concreta, para así delimitar mejor la región implicada. Además, los resultados deben
confirmarse estudiando grupos procedentes de poblaciones distintas con un número de
casos y controles similar al del primer estudio.

No obstante, por ahora sólo permiten explicar un porcentaje pequeño de heredabilidad. El

riesgo de los individuos que portan los polimorfismos identificados no es suficiente para
diferenciar con cierta precisión a los individuos que verdaderamente van a sufrir la enfermedad,
y en muchos casos no mejora la información aportada por el riesgo empírico.

Las variantes más raras no se identifican con estos estudios, puesto que la delección de estas
variantes, implicadas directamente en el desarrollo de las enfermedades, requerirá la
secuenciación exhaustiva del genoma completo de casos y controles en estudios familiares.

Hay polimorfismos que no podemos identificar, y los arrays muchas veces no permiten la
identificación de CNV, que están mostrando ser muy importantes, y la existencia de
endofenotipos, es decir, no todos los pacientes enfermos son exactamente iguales.

Los test genéticos son adecuados si presentan validez analítica (sensibilidad/especificidad),

validez clínica (valor predictivo), utilidad clínica y análisis de las implicaciones legales y éticas.

85
 TEMA 17
GENÉTICA DE POBLACIONES
1. Definición
La genética de poblaciones se define como el estudio cuantitativo de la distribución de las
variaciones genéticas en las poblaciones y de la manera en que estas frecuencias se
mantienen o cambian. Analiza factores de tres tipos:

 Genéticos: herencia, mutación, etc…

 Ambientales: selección.
 Sociales. migración, emparejamientos dirigidos.

En lo que a utilidad se refiere:

 Determinación de la frecuencia de portadores y explicación de las diferencias entre

poblaciones.
 Estimación de las tasas de mutación.
 Aplicaciones antropológicas: movimientos, cambios poblacionales a lo largo de la
Historia.

2. Frecuencias genotípicas y fenotípicas

Según la Ley de Hardy-Weinberg, en determinadas condiciones:

En una población los genotipos se distribuyen en proporción a las frecuencias de los alelos
individuales y permanecen constantes de generación en generación.

La Ley de Hardy-Weinberg, se basa en estos supuestos:

- La población es grande.
- Los emparejamientos se efectúan al azar.

Entonces las frecuencias permanecen constantes si:

- La tasa de mutación es inapreciable.

- No existe selección en contra de ningún genotipo (todos tienen la misma capacidad de
emparejarse y transmitir sus genes).
- No hay migraciones significativas (o esta es de poblaciones con frecuencias muy
parecidas).

86
3. ¿Qué es lo que determina o influencia la frecuencia de un alelo
(mutado) en una población?

 Tasa de mutación. Proporción de mutaciones nuevas que aparecen por generación de

individuos de una población.

 Diferencias en la eficacia biológica de los individuos según su genotipo. La

eficacia biológica se define como la capacidad que tiene un individuo de transmitir sus
genes (alelos) a la siguiente generación. Alelos letales y deletéreos.

- Selección negativa. Debido a la reducida eficacia biológica que presentan los

individuos afectados por una patología, los alelos causantes de esta enfermedad se
transmiten en menor proporción a las siguientes generaciones y va reduciendo su
proporción en la población. Una mutación que dé lugar a una patología que se
manifieste después de la edad de reproducción no estará sometida a selección
negativa.

- Ventaja del heterocigoto. En determinadas enfermedades autosómicas

recesivas, los individuos heterocigotos presentan una mayor eficacia biológica que los
homocigotos dominantes debido, fundamentalmente, a que presentan una
susceptibilidad menor a otras enfermedades.

 Cuestiones sociales, geográficas o históricas.

- Uniones no aleatorias.
- Estratificación (anemia falciforme, población afroamericana de EEUU).
- Uniones dirigidas (medicamente: ceguera, sordera, acondroplasia).
- Endogamia/aislamiento genético (enfermedad de Tay-Sachs, Judíos
asquenazíes de EEUU).

Tendríamos que hacer referencia al efecto fundador. Cuando una población ha sido
fundada por un grupo pequeño de individuos entre los que había uno o más fundadores
que portaban una mutación, entonces dicha mutación aparecerá con una frecuencia
elevada, mayor cuanto mayor haya sido el aislamiento de dicha población.

- Deriva genética. Cambio aleatorio en la frecuencia de alelos con el paso de las

generaciones. Es un efecto estocástico que es consecuencia del componente aleatorio
de la reproducción. Normalmente lleva una reducción de los alelos menos frecuentes y
a un incremento de los más frecuentes, resultando una disminución en la diversidad
genética de la población.
Los efectos de la deriva se acentúan en poblaciones de pequeño tamaño, y resultan en
cambios que no son necesariamente adaptativos.

- Flujo genético. Introducción de nuevos alelos en una población como

consecuencia de la inmigración de individuos procedentes de otras poblaciones que se
emparejan con la población original.
Cambios con el paso del tiempo de la distribución de los alelos.

Valor antropológico: la distribución de ciertos haplotipos o variantes de ADNmit puede

darnos una idea de los procesos de migración humanos.

Las barreras del flujo genético pueden ser geográficas o sociales.

87