Revista: Epigenética
Epigenética en neurociencias
La neuroepigenética es actualmente un campo en ebullición, un hervidero de ideas y teorías
de gran interés en la comunidad científica. La experiencia ambiental regula mecanismos
epigenéticos en el sistema nervioso central que desencadenan cambios duraderos en la
función neuronal. Entender dichos mecanismos contribuirá a descubrir nuevos
biomarcadores y a generar terapias más eficaces contra enfermedades devastadoras para la
sociedad actual.
Carlos Spuch Grupo de Enfermedades Neurodegenerativas y Transtornos Psiquiátricos IBIV -
Instituto de Investigación Biomédica de Vigo
Roberto C. Agís-Balboa Grupo de Enfermedades Neurodegenerativas y Transtornos Psiquiátricos
IBIV - Instituto de Investigación Biomédica de Vigo
Watson y Crick descifran en 1953 la estructura en doble hélice del ácido desoxirribonucleico (DNA)
y con ello ganan el premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1962 junto con Maurice Wilkins. Esto
produce una revolución en el campo de la biología molecular y la genética que se prolongará por
varias décadas y cuyo colofón es la publicación de la primera versión del genoma humano en el
año 2001 por parte del Proyecto del Genoma Humano y Celera Genomics. Hace poco más de una
década se creía que esto había solucionado todos los problemas de la raza humana, que teníamos
la cura para todas las enfermedades, se patentaban hasta los genes,… básicamente creímos que
habíamos conseguido el Santo Grial. Sin embargo, como veremos a continuación, nada más lejos
de la realidad; eso solo sería el principio de una nueva revolución con la explosión de uno de los
campos más excitantes de la ciencia moderna: la epigenética.
La epigenética (del griego epi, en o sobre, y –genética), término acuñado por Conrad Hal
Waddington en 1953 (fig. 1), es la ciencia que estudia el conjunto de procesos químicos que
modifican la actividad del DNA pero sin alterar su secuencia. Hoy en día está claro que hay una
interacción dinámica entre los genes y el ambiente, un interfaz a escala mecanística claramente
delineado y bioquímicamente impulsado. A ese interfaz mecanístico se le llama epigenética.1
Figura 1. Paisaje epigenético clásico de C.H. Waddington. Waddington describe la canalización
progresiva de la pluripotencia celular (una canica en lo alto de una colina) que rueda hacia abajo
irreversiblemente durante la diferenciación celular (las laderas y cañones disponibles para la canica
en su balanceo hacia abajo). Reproducida con permiso de: C.H. Waddington. The strategy of
genes: a discussion of some aspects of theoretical biology. Londres: Allen & Unwin, 1957.
El genoma contiene toda la información genética de un individuo. Cada una de nuestras células
contiene el DNA o la clave de la vida. El DNA se compacta en el diminuto núcleo celular gracias a
unas proteínas llamadas histonas, las cuales participan activamente en los procesos de
condensación y decondensación de la cromatina asociada con la inhibición o activación de la
expresión génica, respectivamente. La información contenida en el DNA de nuestros genes debe
transferirse hacia la secuencia de proteína que realizará una función determinada en el organismo.
Primero esa secuencia de DNA se transcribea RNA mensajero que mantiene la información del
DNA. Luego ese RNA mensajero es convertido en una proteína con la ayuda de los ribosomas a
través del proceso que se denomina traducción.
Así, «DNAmRNAproteína» con alguna modificación es la base del dogma de la biología
molecular moderna. Como veremos, esta secuencia de eventos que debe funcionar de una manera
precisa y orquestada puede verse alterada de manera positiva o negativa por diversos factores.
Por ejemplo, cambios en el ambiente interno en el que ocurren tales procesos moleculares (ej.
nicho celular, cambios hormonales, alteraciones sinápticas, etc.) o también cambios en el ambiente
externo en el que vive el organismo en cuestión (ej. condiciones climáticas, dieta, tabaquismo,
actividad física, estrés, etc.) pueden alterar la correcta expresión génica y con ello alterar el devenir
del individuo.
«La epigenética es la ciencia que estudia el conjunto de procesos químicos
que modifican la actividad del DNA sin alterar su secuencia» (C.H.
Waddington, 1953)
La epigenética estudia y da explicación a estas interacciones entre el genoma y el ambiente (o
nature vs nurture). El ser humano o cualquier otro ser vivo nace, crece, se reproduce y muere, todo
ello en constante interacción con el ambiente en el que vive. La interacción de nuestro DNA
(genoma) con el ambiente que nos rodea está definido por la distinta regulación de ese DNA
(epigenoma). La epigenética explica, por ejemplo, por qué una célula somática sanguínea (ej.
linfocito) al ponerla en un medio ácido se convierte en una célula madre pluripotente, 2 por qué se
producen o activan ciertos tipos de cánceres3 o por qué desarrollamos deterioro cognitivo asociado
al envejecimiento.4
Un documental reciente que ha recibido varios premios The hidden life of our
genes ilustra muy bien qué es la epigenética. Quizás el ejemplo más usado para
explicar qué es la epigenética es el de los gemelos idénticos monocigóticos. Estos
gemelos comparten una secuencia de DNA idéntica por lo que deberían ser
esencialmente idénticos. Sin embargo, a lo largo de su vida, la expresión del genoma
de estos gemelos, es decir, su fenotipo, será diferente. Esto es debido a que la
interacción con el ambiente en el que desarrollan sus vidas no será la misma, y este
ambiente los moldeará de manera diferente. Estudios realizados en este tipo de
gemelos demuestran por ejemplo que aun siendo genéticamente idénticos uno
desarrolla cierto tipo de enfermedades (ej. cáncer, esquizofrenia,…) y el otro no. ¿Qué
hace que dos seres idénticos a escala genética al final tengan personalidades
diferentes, sufran enfermedades diferentes? Muchos ya os habréis dado cuenta que
estas preguntas las responde en parte la epigenética. Dos personas aun siendo
genéticamente idénticas como en el caso de los gemelos, tienen diferentes estilos de
vida, relaciones sociales, aficiones, gustos, dietas, vicios o estrés. En definitiva todo
esto hace que su genoma se exprese también de diferente manera y que al final sean
dos individuos más o menos diferenciados, pero en definitiva diferentes. Es decir, su
genética es la misma pero su epigenética es diferente.
Mecanismos epigenéticos y neuroepigenética
La epigenética tiene un papel crucial en casi todos los procesos biológicos pero nos centraremos
en los que atañen al cerebro humano, las neurociencias. Los mecanismos epigenéticos más
estudiados son la metilación del DNA (que suele ocurrir en las denominadas islas CpG), la
regulación de la estructura de la cromatina vía modificaciones de las histonas y los RNA no
codificantes.5
El dogma central de la epigenética decía que una vez establecida la metilación del DNA en la
citosina-5’, el conductor principal de los mecanismos epigenéticos postulados por Waddington, era
permanente y prácticamente immutable. Sin embargo, en los últimos años se ha descubierto que
este proceso es reversible a un estado no metilado a través de un proceso activo de demetilación.
Esto ocurre de manera prominente en el sistema nervioso maduro y en el cigoto fertilizado el cual
genera células madre embrionarias totipotentes. Curiosamente ambos tejidos son los más plásticos
en el cuerpo humano. Otro ejemplo son las modificaciones postraducionales de las histonas (ej.
acetilación de las lisinas) que modulan el nivel transcripcional de un gen específico a través de lo
que se ha denominado código de histonas (histone code).
Por último, otro mecanismo epigenético y que ha creado un campo de estudio propio en
neurobiología es el de los RNA no codificantes (ej. microRNA, siRNA,…) que tienen la capacidad
de regular la función de un determinado gen con gran especificidad. Existen otros mecanismos
epigenéticos que ocurren en el tejido neuronal, sin embargo, no nos referiremos a ellos en este
artículo.
Algo muy relevante y a tener en cuenta es que alguno de estos cambios epigenéticos son también
heredables como se ha demostrado durante la división celular y durante la procreación del
organismo.6
Se ha descubierto recientemente que estas modificaciones epigenéticas también funcionan en
neuronas adultas. Así, las marcas moleculares epigenéticas en una neurona adulta pueden ser de
larga duración, permanentes y autoregenerarse, pero no pueden ser heredadas por una célula hija
ya que la neurona adulta no se divide. Esto diferencia el papel que desempeñan estos mecanismos
epigenéticos en neuronas adultas de los que desempeñan durante el desarrollo como la
perpetuación de la determinación del destino celular, heredabilidad, la impronta genómica, etc.
Esto llevó a Day y Sweatt a proponer el término neuroepigenética para ayudar a captar esta
distinción.7
La neuroepigenética emerge debido al descubrimiento de la diversidad de papeles que
desempeñan los mecanismos moleculares epigenéticos en el sistema nervioso central (SNC) como
por ejemplo en aprendizaje, neurotoxicología, desarrollo del SNC, adicción y psicopatología.
Básicamente lo que hagamos a nuestro cuerpo y mente durante nuestra efímera existencia
repercutirá de manera positiva o negativa no solo en nosotros mismos sino también podría hacerlo
en nuestros hijos, nietos, etc. Nuestro estilo de vida (fumar, hacer ejercicio, dieta, relaciones
sociales,…) definirá nuestro pool epigenético en mayor o menor medida. Esto implica de alguna
manera una carga moral para cada uno de nosotros porque somos responsables no solo de
nuestro pool genético sino también epigenético.
Desde que Santiago Ramón y Cajal pronunció su «doctrina de la neurona» que marca el inicio de
la neurociencia moderna ya hace más de cien años, el cerebro aún sigue siendo un mundo lleno de
misterios. Aún no sabemos realmente qué es la memoria ni dónde se almacenan nuestros
recuerdos, no sabemos ni las causas ni cómo curar la mayoría de trastornos psiquiátricos y
enfermedades neurodegenerativas…, y todo se complica aún más en cuanto nos adentramos en la
neuroepigenética.
La neuroepigenética es actualmente un campo en ebullición, un hervidero de ideas y teorías, de
gran interés en la comunidad científica. Está cada vez más claro que la experiencia ambiental
regula mecanismos epigenéticos en el SNC. Los cambios epigenéticos conllevan alteraciones en la
expresión génica en las células del SNC y esto desencadena cambios en la función neuronal que
son duraderos y en algunos casos perpetuos. Entender dichos mecanismos en patologías
relacionadas con el SNC ayudaría a descubrir, por ejemplo, nuevos biomarcadores y a generar
terapias más eficaces que palien o curen dichas enfermedades tan devastadoras para la sociedad
actual. El cuadro de esta página lo ilustra con tres ejemplos científicos recientes.
La neuroepigenética: realidad y aplicaciones
? El primer estudio realizado por el grupo del Prof. André Fischer (DZNE-Goettingen,
Alemania) demostró usando el cerebro de ratón que el deterioro cognitivo asociado al
envejecimiento, el cual está aumentando dramáticamente en la sociedad actual debido
a la mayor esperanza de vida, se asocia con la disminución de la acetilación en la
histona 4 lisina 12 (H4K12), una alteración epigenética específica. 8 Cada vez está más
claro que las variaciones de nuestro epigenoma a lo largo de la vida de cada uno será
responsable de dichos cambios en la expresión génica. Muchas enfermedades
asociadas al envejecimientopodrían tener su origen en estas alteraciones epigenéticas
asociadas a la vejez.
? El grupo del científico español Prof. Ángel Barco (Instituto de Neurociencias,
Alicante)publicó recientemente un estudio en el que se muestra el papel de los
inhibidores de histona deacetilasas (HDACi) en la expresión génica del hipocampo de
ratón, una región esencial para la formación de la memoria. 9 Estas sustancias se están
estudiando a escala mundial como terapias potenciales para el tratamiento, por
ejemplo, de enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer.
? Otro estudio que cuenta con la presencia de Manel Esteller (director del IBIDELL,
Barcelona) , mundialmente reconocido en el campo de la epigenética del cáncer, ha
demostrado tanto en cerebros de ratón como en humanos, que los cambios típicos
observados durante la adolescencia podrían tener también origen de explicación
epigenética. Los adolescentes tienen conductas con altibajos, muy variables, hasta que
pasados unos años se asientan y –digámoslo así– maduran . Según este estudio, la
metilación del DNA, el mecanismo epigenético por excelencia, parece totalmente
descontrolado durante la edad adolescente. Esto afectaría a la expresión de genes
relacionados con la conducta del adolescente, la cual está también sin control como
bien sabemos, y a su vez podría influir en la aparición de enfermedades tales como
laesquizofrenia o depresión, por poner algún ejemplo.10
En resumen, lo descrito anteriormente pone de manifiesto la importancia de la epigenética como
ciencia moderna, en especial cuando nos referimos a un órgano tan plástico y dinámico como el
cerebro humano en el cual reside la esencia humana. Así, entender dichos mecanismos ayudaría a
explicar, prevenir, diagnosticar y tratar un gran número de enfermedades asociadas al SNC (tabla
1).
Preguntas aún sin resolver en el campo de la epigenética
Como en toda ciencia siempre quedan muchas preguntas por responder y muchas otras que
surgirán en el camino. Algunas de las preguntas aún sin responder en el campo de la epigenética
son:
? Sabemos qué modificaciones epigenéticas del DNA y la cromatina participan en gran diversidad
de procesos cerebrales (tabla 1), pero ¿cómo encajan estos mecanismos epigenéticos que
controlan la respuesta de todo el genoma neuronal en el control de mecanismos de plasticidad
sinápticos específicos?
? ¿Cómo es la metilación del DNA regulada activamente en las neuronas adultas y cómo
interacciona con las modificaciones de las histonas? En este contexto, parece que la
hidroximetilcitosina emerge como un proceso de demetilación activa mediante la oxidación de la
metilcitosina catalizada por la familia de proteínas Tet (de ten-eleven translocation).
? ¿Qué dirige la especificidad del proceso de metilación/demetilación si tenemos aproximadamente
3 billones de nucleótidos en un genoma celular? Es decir, cómo encontramos lo que buscamos si
es peor que buscar una aguja en un pajar.
? ¿Qué papel desempeñan los mecanismos epigenéticos en las enfermedades del SNC y si
podremos diseñar terapias epigenéticas para su tratamiento y prevención? Tanto la iniciativa
pública como la privada invierten esfuerzos en potenciar el desarrollo de fármacos que actúen
sobre dianas epigenéticas. A modo de ejemplo, el desarrollo de inhibidores específicos de histona
deacetilasas (HDACi) parecen prometedores a la hora de tratar enfermedades neurodegenerativas
y trastornos psiquiátricos11 (fig. 2).
Figura 2. Estrategia epigenética para tratar la enfermedad de Alzheimer. Modificada y con permiso
de Sananbenesi y Fisher11
? ¿Se trasmiten transgeneracionalmente las marcas epigenéticas adquiridas a través de la
experiencia? Aunque hay indicios de que estas marcas epigenéticas se trasmiten a través de las
generaciones, aún no está claro del todo y aún hay cierto escepticismo en determinados sectores
de la comunidad científica.
? ¿Cuál es el papel de estos mecanismos epigenéticos durante el desarrollo del sistema nervioso y
en procesos tales como la neurogenesis adulta?
? ¿Cómo se mantiene en una neurona adulta la dualidad de tener un epigenoma estable pero al
mismo tiempo dinámico y que responda al ambiente?
? Si una célula tiene aproximadamente 3 billones de nucleótidos en su genoma y hay unas 100
marcas epigenéticas potenciales por nucleótido, ¿llegaremos algún día a descifrar y entender el
epigenoma de nuestro cerebro?
Conclusión
Sea lo que sea, la epigenética y, en particular, la neuroepigenética presentan un panorama
fascinante y es uno de los campos de investigación más atractivos y con más futuro no solo de los
próximos años sino de todo el siglo XXI. Para ello, la inversión en ciencia y capital humano
investigador debe ser continuada e ir acorde con el progreso, es decir, a través de las diferentes
legislaturas del gobierno y con el apoyo de toda la sociedad. Esperemos que así sea.
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