ICTERICIA

METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA:
La ictericia es la coloración amarillenta de piel, mucosas y fluidos corporales debida al exceso de bilirrubina.
Clínicamente es detectable si la bilirrubinemia es superior a 2-3 mg/dL (34-51 μmol/L). Cuando es incipiente se
detecta mejor en el paladar o la esclerótica. Cuando la ictericia es prolongada, la piel toma coloración verdosa,
por la oxidación de bilirrubina a biliverdina. Debe distinguirse de otras causas de coloración amarillenta de la
piel en las que no se encuentra pigmentación amarillenta escleral.
La producción diaria de bilirrubina (200-300 mg) procede del catabolismo del grupo hemo, principalmente de
la lisis de hematíes senescentes en el sistema reticulohistiocitario. La bilirrubina no conjugada pasa al torrente
sanguíneo y circula unida no covalentemente a la albúmina. En el sinusoide hepático, la bilirrubina se libera de
la albúmina y difunde de forma pasiva al hepatocito a través de OATP1B1 y OATP1B3, donde se une a la
ligandina, que evita su reflujo al plasma. En el retículo endoplásmico se transforma por la UGT1A1
(uridindifosfato-glucuroniltransferasa 1A1) en bilirrubina conjugada (bilirrubina monoglucurónido [20%] y
diglucurónido [80%]), que se excreta a la bilis por MRP2 y otros transportadores, situados en el polo canalicular
del hepatocito. Parte de la bilirrubina conjugada se secreta al sinusoide hepático por MRP3 y se recapta por
OATP1B1 y OATP1B3. La flora de la luz intestinal reduce parte de la bilirrubina y la transforma en urobilinógeno
y estercobilinógeno, que se eliminan por las heces.

● La bilirrubina conjugada es hidrosoluble, se filtra por el riñón y su aumento produce una coloración
oscura de la orina (coluria).
● La bilirrubina no conjugada es liposoluble y circula unida a la albúmina, por lo que su aumento no
ocasiona coluria.
● La falta de pigmentos biliares provoca la despigmentación completa (acolia) o incompleta (hipocolia)
de las heces.
● El exceso de eliminación fecal de bilirrubina conjugada ocasiona hiperpigmentación fecal
(pleiocromía).

CLASIFICACIÓN DE LAS ICTERICIAS:

Alteraciones aisladas del metabolismo de la bilirrubina

Aumento de la producción de bilirrubina:
1. Hemólisis
● La hemólisis produce un incremento en la producción de bilirrubina; cuando se supera la capacidad
hepática de captación y conjugación, se produce una hiperbilirrubinemia con predominio de la
fracción no conjugada. Los valores de bilirrubina raramente son superiores a 4 mg/dL (68 μmol/L).
 ● Se asocia a anemia (excepto si la hemólisis está compensada), reticulocitosis, hipersideremia,
disminución de los niveles plasmáticos de haptoglobina y de la vida media eritrocitaria.
● En casos de hemólisis de larga evolución, aumenta la incidencia de litiasis biliar de bilirrubinato
cálcico, con riesgo de ictericia obstructiva.
● Las transfusiones de grandes volúmenes de concentrados de hematíes almacenados, cuya vida media
está reducida, o la reabsorción de grandes hematomas, pueden causar ictericia.
2. Eritropoyesis ineficaz
● La destrucción intramedular de precursores eritrocitarios incrementa la bilirrubina no conjugada, con
anemia e hipersideremia, pero sin disminución de la vida media eritrocitaria.

Disminución de la eliminación hepática:

1. Déficit en la captación y almacenamiento intrahepático de la bilirrubina
● Algunos fármacos, como la rifampicina, el probenecid, las sulfamidas, la warfarina, los AINE o los
medios de contraste radiológico, pueden competir con la bilirrubina no conjugada por su unión no
covalente a la albúmina y producir una ligera hiperbilirrubinemia.
2. Alteración en la conjugación de la bilirrubina
● El síndrome de Crigler-Najjar se debe a un déficit de UGT1A1.
● En el síndrome de Gilbert también existe una menor actividad de UGT1A1.
● La ictericia neonatal, presente en el 50% de los recién nacidos sanos en los primeros días de vida, es la
causa más frecuente de hiperbilirrubinemia no conjugada. Habitualmente, los niveles de bilirrubina
que se alcanzan son 5-6 mg/dL (85-102 μmol/L), pero un 5% puede superar 15 mg/dL (255 μmol/L).
Sus causas principales son la mayor producción de bilirrubina tras el nacimiento (mayor en el caso de
enfermedad hemolítica del recién nacido), la menor actividad UGT1A1 (más frecuente en
prematuros), un aumento en la circulación enterohepática de bilirrubina y la disminución de la
captación hepática de bilirrubina. La lactancia materna la favorece, aparentemente porque la leche
materna inhibe la UGT1A1.
3. Déficit de excreción canalicular
● En los síndromes de Dubin-Johnson y de Rotor existen alteraciones selectivas de la excreción de la
bilirrubina y de otros aniones orgánicos, sin otras alteraciones de la función hepática.

ENFERMEDAD HEPATOBILIAR:

En las enfermedades hepatobiliares, la hiperbilirrubinemia puede ser de origen hepatocelular (por fracaso
global de la función hepática) o colestásico (por incapacidad para la formación de bilis o para la excreción
biliar). También existen formas mixtas.
ALTERACIONES HEREDITARIAS DEL METABOLISMO Y LA EXCRECIÓN DE BILIRRUBINA:
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LAS ICTERICIAS

1. Anamnesis:
● La forma de presentación de la ictericia puede orientar el diagnóstico. En la hepatitis aguda suele ser
brusca y progresiva; en la coledocolitiasis, brusca y oscilante; en las colestasis crónicas, de progresión
muy lenta, y en las neoplasias de cabeza de páncreas, relativamente rápida. La coluria indica la
existencia de hiperbilirrubinemia conjugada. Puede encontrarse acolia en la obstrucción biliar y en la
primera semana de una hepatitis aguda. En la coledocolitiasis la acolia suele ser intermitente y en las
neoplasias, continua. El prurito es frecuente en las enfermedades colestásicas, aunque también puede
estar presente en las hepatopatías con afección predominantemente hepatocelular.
● Los pródromos y la sintomatología acompañante también tienen interés. Las hepatitis víricas van
precedidas con frecuencia de malestar general, anorexia, náuseas o molestias abdominales. La
pérdida de peso orienta hacia una etiología neoplásica, una elevada ingesta etílica o una hepatopatía
terminal. La asociación de fiebre y escalofríos sugiere colangitis, hepatitis vírica, origen farmacológico
o etílico o leptospirosis icterohemorrágica. El dolor en el hipocondrio derecho sugiere litiasis biliar. El
dolor del cáncer de páncreas suele ser sordo e irradiado a la espalda, aumenta en decúbito supino y
mejora con la flexión del tronco. La asociación de urticaria debe hacer sospechar la posibilidad de una
hidatidosis hepática complicada.
● Es importante investigar la ingesta de alcohol y de fármacos potencialmente hepatotóxicos, así como
los antecedentes epidemiológicos de posibles fuentes de contagio de hepatitis víricas. El antecedente
de otros fenómenos autoinmunes sugiere una hepatitis crónica autoinmune o una colangitis biliar
primaria.
● Una historia familiar de ictericia leve puede sugerir síndrome de Gilbert, anemia hemolítica congénita,
síndrome de Dubin-Johnson, síndrome de Rotor o colestasis recurrente intrahepática.

2. Exploración física:
● La presencia de ascitis, circulación colateral abdominal, eritema palmar o arañas vasculares suele
indicar la existencia de cirrosis hepática. Las lesiones de punciones venosas o tatuajes pueden sugerir
una hepatitis vírica por inoculación parenteral. Las lesiones de rascado, xantomas o xantelasmas
orientan hacia una colestasis crónica.
● La palpación del abdomen puede revelar la existencia de hepatomegalia, cuyas características a veces
orientan hacia la existencia de una hepatitis aguda, de una hepatopatía crónica o de un hígado
tumoral. La palpación de una vesícula biliar distendida e indolora (signo de Courvoisier-Terrier) es muy
característica de las lesiones neoplásicas localizadas por debajo de la unión del cístico y el hepático
común, como cáncer de páncreas y, más raramente, ampuloma.

3. Estudios de laboratorio:
● La hiperbilirrubinemia aislada, sin alteración de las demás pruebas de función hepática
(transaminasas, fosfatasa alcalina, GGT, albúmina, tiempo de protrombina), es típica de enfermedad
hemolítica, eritropoyesis ineficaz o alteraciones aisladas del metabolismo de la bilirrubina.
● Elevaciones extremas de las concentraciones séricas de transaminasas (más de 1.000 U/L) son típicas
de hepatitis aguda tóxica o vírica. Puede producirse una elevación de las transaminasas del orden de
500 U/L en la obstrucción biliar litiásica, habitualmente de pocos días de duración.
● En las hepatopatías de origen etílico el cociente GOT/ GPT suele ser superior a 2.
● En los pacientes con colestasis, las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina, GGT, colesterol y
lípidos totales están elevadas. Las elevaciones muy marcadas de fosfatasa alcalina (más de 10 veces el
límite normal superior) se producen en las colestasis por lesión de conductos intrahepáticos
(colangitis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria), enfermedades granulomatosas y
colangiocarcinoma.
 ● En las hepatopatías colestásicas es frecuente el alargamiento del tiempo de protrombina, que se
corrige con la administración de vitamina K por vía parenteral; esta corrección no ocurre en casos de
disfunción hepatocelular grave, aguda o crónica. La hipoalbuminemia sugiere un proceso crónico,
como cirrosis o cáncer.
● La anemia es frecuente en casos de hemólisis, eritropoyesis ineficaz, neoplasia, infecciones crónicas o
cirrosis. La elevación de LDH, el des​​censo de haptoglobina y la hemosiderinuria sugieren hemólisis.
Una anemia asociada a una disminución del recuento reticulocitario debe hacer pensar en una
eritropoyesis ineficaz.
● El hiperesplenismo que acompaña a la cirrosis a menudo cursa con trombocitopenia o pancitopenia
leve.
● La leucocitosis con neutrofilia debe hacer pensar en hepatitis alcohólica, colangitis, hepatitis tóxica,
leptospirosis y, en ocasiones, en enfermedades neoplásicas. Puede encontrarse eosinofilia en las
enfermedades parasitarias o de origen farmacológico y en los linfomas.

La realización de otros estudios de laboratorio debe orientarse por la evaluación inicial, en función de la
sospecha diagnóstica:
- El diagnóstico de hepatitis aguda por virus B requiere la positividad del HBsAg y/o de IgM anti-HBc.
Los anticuerpos anti-VHC pueden ser negativos al inicio de la hepatitis aguda por virus C. En la
hepatitis A se positiviza la IgM frente al virus A. El diagnóstico de hepatitis E se hace habitualmente
por serología (anticuerpos IgM) y se confirma por técnicas de biología molecular.
- Más del 90% de los pacientes con colangitis biliar primaria tienen anticuerpos antimitocondriales en
suero y, con frecuencia, elevación de la concentración de IgM. Los pacientes con hepatitis crónica
autoinmune muestran a menudo positividad para anticuerpos antinucleares, antimúsculo liso o
antimicrosomas de hígado y riñón, así como elevación de IgG.
- La elevación de α-fetoproteína orienta hacia el hepatocarcinoma. En los tumores de origen
pancreático o digestivo y en los colangio- carcinomas es común la elevación del antígeno
carcinoembrionario (CEA) o del CA 19-9.

Exploraciones instrumentales

a. Ecografía abdominal:
- La ecografía es rápida, segura, efectiva, barata y transportable.
- Permite apreciar la dilatación de la vía biliar en más del 95% de los casos de colestasis obstructiva
extrahepática, detectar el lugar de obstrucción en el 80% de los casos y su causa, en el 40%; asimismo,
permite descubrir cálculos biliares. Sin embargo, es incapaz de detectar dilatación de la vía biliar en la
tercera parte de los casos de obstrucción biliar litiásica si esta es incompleta, si la exploración se
realiza muy precozmente o en pacientes con colangitis esclerosante o cirrosis. En pacientes
colecistectomizados puede apreciarse una dilatación de la vía biliar en ausencia de enfermedad. En
individuos obesos o con íleo, la ecografía ofrece unas imágenes de peor calidad. El patrón ecográfico
del hígado puede sugerir la presencia de cirrosis o detectar metástasis u otras lesiones focales.
b. Tomografía computarizada:
- La TC permite descubrir la dilatación biliar en más del 95% de los casos. Es superior a la ecografía para
localizar la obstrucción y su causa, sobre todo en caso de lesiones pancreáticas. Si la clínica es muy
sugestiva de obstrucción de la vía biliar, puede ser preferible la TC a la ecografía porque ofrece mayor
información acerca de la localización y la causa de la obstrucción, pero es menos sensible que la
ecografía para la detección de enfermedad litiásica, porque sólo demuestra las litiasis cálcicas. Sus
principales desventajas son que emite radiaciones ionizantes y la posibilidad de nefrotoxicidad e
hipersensibilidad asociadas al contraste intravenoso.
c. Colangiopancreatografía por resonancia magnética:
- La colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM) es más sensible que la TC en el
diagnóstico de la obstrucción biliar, sobre todo para litiasis biliar y lesiones benignas pancreáticas.
Además, evita el uso de radiaciones ionizantes y de contraste yodado intravenoso.
- Sus principales inconvenientes son el precio, el requerimiento de mayor tiempo de exploración y la
mala tolerancia en pacientes con claustrofobia. No puede utilizarse en pacientes con marcapasos,
desfibriladores o con ciertos tipos de cuerpos extraños metálicos.
d. Ecoendoscopia:
- Esta técnica combina la visualización endoscópica con la ecografía. Su sensibilidad en el diagnóstico de
las obstrucciones biliares litiásicas o tumorales es superior a la de la TC y comparable a la de la CPRM.
- En los pacientes con cáncer de páncreas permite valorar la extensión local de la enfermedad
(presencia de adenopatías y valoración de la infiltración vascular) igual o mejor que la TC. Además,
permite la punción de la lesión y de adenopatías para la confirmación citológica del diagnóstico, con
una baja incidencia de complicaciones.
e. Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica:
- La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) es una técnica invasiva, con 95% de
sensibilidad y de especificidad en el diagnóstico de la obstrucción biliar. Permite detectar el lugar y la
naturaleza de la obstrucción en el 90% de los casos y puede ser terapéutica (papilotomía, extracción
de cálculos, colocación de drenajes biliares).
f. Colangiografía transparietohepática:
- La colangiografía transparietohepática (CTPH) es equiparable a la CPRE en cuanto a eficacia
diagnóstica y permite realizar drenaje biliar externo, por lo que es preferible en las obstrucciones altas
de la vía biliar. Depende menos que la CPRE del examinador, aunque sí de la presencia o ausencia de
dilatación de la vía biliar.
- Está contraindicada en presencia de gran ascitis, coagulopatía importante o hidatidosis hepática.
g. Otras exploraciones:
- Debe realizarse biopsia hepática cuando se sospecha una enfermedad hepatocelular difusa o
colestasis intrahepática de etiología no clara. Es especialmente útil en la hepatitis alcohólica, la
hepatitis crónica, la colangitis biliar primaria y las enfermedades sistémicas que afectan el hígado
(amiloidosis, sarcoidosis, etc.). También puede ser útil en las hepatopatías por fármacos. Antes de
realizar una biopsia hepática debe descartarse una obstrucción biliar extrahepática, porque entraña el
riesgo de peritonitis biliar. Si se detecta una masa hepática o pancreática, puede estar indicado su
estudio por medio de punción con aguja fina realizada con control ecográfico o de TC. La laparoscopia
ha sido casi completamente sustituida por las técnicas de imagen. La laparotomía únicamente se lleva
a cabo para realizar un tratamiento previamente diseñado.

Esquema diagnóstico de la ictericia

➔ La evaluación inicial incluye anamnesis, exploración física completa, estudios de laboratorio generales
y habitualmente una ecografía abdominal. La orientación diagnóstica será distinta ante una
hiperbilirrubinemia aislada o cuando se asocia a otros datos sugestivos de hepatopatía.
➔ En los síndromes de Rotor o de Dubin-Johnson se encuentra una hiperbilirrubinemia conjugada
aislada. En los pacientes con hiperbilirrubinemia no conjugada debe valorarse la posibilidad de una
hemólisis. Apoyan este diagnóstico el incremento en el recuento de reticulocitos, la anemia (no
siempre presente), el descenso de la haptoglobina, el aumento de la LDH y la disminución de la vida
media eritrocitaria. Si no hay hemólisis, debe descartarse una diseritropoyesis, en la que la vida media
eritrocitaria y el recuento de reticulocitos son normales, pero existe cierto grado de anemia y, en
ocasiones, un descenso de haptoglobina. Si estos estudios son normales y el paciente no consume
fármacos que pueden ser responsables, el diagnóstico se limita al síndrome de Gilbert y al síndrome
de Crigler-Najjar, más raro y propio de la infancia, en el que los niveles de bilirrubina suelen ser
siempre mayores de 5 mg/dL (85 μmol/L).
➔ Los pacientes con hiperbilirrubinemia mixta, elevación de las transaminasas superior a la de fosfatasa
alcalina, disminución de la tasa de protrombina que no se corrige con vitamina K parenteral y
hallazgos clínicos sugestivos, probablemente sufren una enfermedad hepatocelular. Serán necesarios
otros datos de laboratorio para esclarecer la naturaleza de la hepatopatía. Si la clínica o el hallazgo de
una lesión focal en la ecografía abdominal hacen sospechar una enfermedad neoplásica, debe
realizarse una TC abdominal y toma de material para estudio anatomopatológico, orientada por
ecografía o TC. Si no se objetiva una lesión focal ni un consumo de medicación potencialmente
hepatotóxica, se ha de efectuar una biopsia hepática en los casos con evolución crónica o atípica. En
general, no es necesario realizar biopsia hepática en la enfermedad hepatocelular aguda que
evoluciona favorablemente.
➔ Ante un cuadro de colestasis debe valorarse si existe dilatación de la vía biliar por medio de ecografía
y/o TC. Si la vía biliar está dilatada, se realizará ecoendoscopia o CPRM en función de la sospecha
diagnóstica y los medios disponibles. Si se sospecha patología tumoral, se prefiere la ecoendoscopia,
que permite un estadiaje local de la enfermedad tumoral y la punción de la lesión para su diagnóstico
anatomopatológico. Si se sospecha patología litiásica, la CPRM puede confirmarla de forma no
invasiva. Las técnicas invasivas (CPRE o CTPH) quedan reservadas para los casos en que permitan
tratar la obstrucción biliar (papilotomía, extracción de cálculos, colocación de prótesis o drenajes
biliares). Si no existe dilatación de la vía biliar, puede realizarse una biopsia hepática o adoptar una
actitud expectante en función de la situación clínica y de los resultados de los estudios de laboratorio.