TRABAJO ORIGINAL

Importancia biológica de los telómeros

Dres Ángel Alonso, Krikor Mouchián, Julio F Albónico
Div. Alergia e Inmunología. Hosp. de Clínicas (UBA). Sociedad Científica Argentina. Asociación Química Argentina.
Academia Nacional de Ciencias de Buenos Aires.
Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.

Resumen En 1938, el genetista Hermann J. Müller, del Ins-

Se exponen los hallazgos históricos y la importancia bio- tituto de Genética Animal de Edimburgo, trabajan-
lógica de los telómeros en la vida celular y en los aspectos do con moscas Drosophila melanogaster expuestas a
genéticos del ADN humano. rayos X, observó que en los extremos de los cromo-
somas irradiados no había deleciones o inversiones,
Palabras claves. ADN, cromosomas, telómeros. por la presencia de un casquete protector que él mis-
mo llamó “gen terminal”, y luego “telómero”, del
griego “telos” (fin) y “meros” (parte).
Biological importance of telomeres Luego, Bárbara McClintock, en la Universidad de
Missouri, que estudiaba la genética del maíz (Zea
Summary mays), describió que la ruptura de los cromosomas
The discovery and the biological importance of the llevaba a la adhesión y fusión de sus extremos, con
telomeres are exposed. la formación de cromosomas dicéntricos. Los extre-
mos se restauraban por la adquisición de un nue-
Keywords. DNA, chromosomes; telomeres and their im- vo telómero. Por ello, se aceptó que los telómeros
portance. jugaban un importante papel en la integridad de
los cromosomas, pues evitaban la aparición de los
ciclos de “ruptura-fusión-puente”, deletéreos para la
supervivencia celular.
El vocablo “telómero”, acuñado por Müller, tuvo,
en apariencia, carácter promisorio, aunque el escep-
ticismo de la época hacia la genética hizo que la in-
vestigación sobre los telómeros cesara abruptamen-
te. Treinta años después esta investigación revistió
una singular importancia, cuando se develaron los
mecanismos de la replicación del ácido desoxirribo-
nucleico (ADN) gracias al trabajo de James Watson,
que describió la doble hélice.
Watson señaló el “problema de la replicación ter-
minal”, dada la incapacidad de las células para co-
piar totalmente los extremos del ADN linear: por las
características de la síntesis de la cadena rezagada
del ácido nucleico, que hacen que la ADN polimera-
sa no pueda replicar por completo su extremo 3’, los
telómeros y, por ende, los cromosomas se acortan.
Correspondencia. Dr. Ángel Alonso Por entonces, Alexey Olovnikov, un desconocido
Correo electrónico: aalonsomed@[Link] científico ruso, halló el eslabón entre la replicación

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terminal -enunciada por Watson- y la senescencia yor longitud, debida a la estrategia de las células
celular; esta fue previamente descrita por Hayflick y de levadura que añadían secuencias repetitivas a
Moorhead como un estado de detención de la proli- los extremos de las secuencias repetitivas de T. ther-
feración de las células somáticas humanas asociado mophila. Así, Blackburn y Szostak sugirieron que la
a alteraciones bioquímicas y morfológicas por haber elongación de los telómeros se debía a la actividad
sobrepasado su capacidad límite de división. de una enzima desconocida que sintetizaba telóme-
Para Olovnikov, el problema de la replicación ro, después llamada telomerasa.
terminal era la causa del acortamiento de los teló- Blackburn y Szostak habían creado no sólo el
meros; este mecanismo de acortamiento, a su vez, primer ensayo funcional para telómeros del que se
actuaba como un reloj interno para limitar las divi- tenga noticia, sino también sentado las bases para
siones que la célula podría tener en su existencia y, la construcción de los primeros cromosomas artifi-
por ende, poder controlar el envejecimiento. El mo- ciales de levadura, los famosos YACs (Yeast artificial
delo demostró una notable exactitud; hoy en día, se chromosomes), que se emplearon en el Proyecto Ge-
acepta que el acortamiento telomérico es la princi- noma Humano, para clonar segmentos grandes de
pal causa de la senescencia celular, y que el reloj ADN humano, que se pudieran secuenciar.
molecular cuenta el número de ciclos que la célula Años después, Blackburn y Greider propusieron
puede soportar. la existencia de una actividad enzimática a la que
Como Watson, Olovnikov pensó que la célula llamaron “transferasa telómero terminal”, en reali-
tenía una estrategia para mantener la longitud te- dad, la misma telomerasa. Utilizaron extractos de
lomérica durante la replicación del ADN. Así se des- células de T. thermophila y primers (cebadores sintéti-
cubrió que esa estrategia tenía nombre propio. Era la cos) constituidos por secuencias idénticas a las de los
telomerasa, una enzima transcriptasa reversa, des- telómeros de células de levadura y de T. thermophila.
cubierta por Blackburn y Gall, (1975), en su trabajo Así, demostraron la síntesis de novo de las repeticio-
con Tetrahymena thermophila. Este protozoo ciliado nes en tándem TTGGGG, que se añadían a los oligo-
posee, además de un micronúcleo con los cromoso- nucleótidos iniciadores de la elongación, gracias a
mas normales, un macronúcleo donde hay cromoso- la actividad de la nueva enzima.
mas fragmentados en múltiples segmentos de ADN Los resultados de Blackburn y Greider marcaron
con el mismo gen codificante para ARN ribosomal. un hito en la investigación de la biología de los te-
Así determinaron la secuencia del ADN extracromo- lómeros, pues dilucidaron la aparente contradicción
sómico, en cuyos extremos encontraron repeticiones entre dos hechos irrebatibles: el acortamiento pro-
del hexanucleótido CCCCAA, que también había en gresivo de los telómeros durante cada división ce-
el micronúcleo. lular, y su replicación, proceso que ocurre en forma
El hallazgo generó dudas: ¿se trataba de la pro- independiente a la del resto del ADN cromosómico.
piedad de un gen extracromosómico en un organis- Mientras el ADN no telomérico utiliza para su repli-
mo ciliado que no formaba parte de la línea evoluti- cación la enzima ADN polimerasa, el ADN de los te-
va eucariota? O ¿era, quizá, una auténtica secuencia lómeros se vale de un templete constituido por ARN
telomérica? que adiciona nuevas repeticiones teloméricas y for-
Cuando Blackburn se asoció con Szostak, se logró ma parte integral de la molécula de telomerasa ; es
el descubrimiento de las secuencias teloméricas y de el molde sobre el que se genera la copia del telóme-
la enzima que las sintetiza. Szostak quiso probar si ro, en un proceso de transcripción reversa. Además
las secuencias de Blackburn y Gall actuarían como de la subunidad ARN (TR), la telomerasa presenta
telómeros en un experimento con Saccharomyces ce- una subunidad catalítica, TERT (Telomerase reverse
revisiae, y sus resultados fueron contundentes: los transcriptase).
plásmidos de la levadura -ensamblados a partir del Ausente o poco expresada en las células so-
vector y de los extremos teloméricos del ADN de T. máticas, la telomerasa se encuentra en las células
thermophila- se replicaron de manera estable. Blac- embrionarias, las germinativas (ovogonias y esper-
kburn y Szostak concluyeron que, si la levadura era matogonias), así como en la mayoría de las células
capaz de reconocer y utilizar tales extremos propios transformadas (líneas celulares inmortalizadas y
de un organismo tan distante evolutivamente como células cancerosas), en las que contrarresta el pro-
el protozoo, este hecho constituía evidencia razona- blema de la ausencia de replicación en los extremos
ble acerca de la alta conservación evolutiva de los teloméricos.
mecanismos de replicación de los telómeros. Se acepta que la longitud de los telómeros y la ex-
El hallazgo estaba ligado a otro no menos im- presión de la enzima telomerasa varían con la edad
portante: cuando con mapas de restricción y ensa- y con el tipo celular, lo que ha justificado su utiliza-
yos de hibridización analizaron los extremos del ción como biomarcadores para evaluar la historia y
ADN de T. thermophila, y los fragmentos de levadu- el potencial replicativo en distintos tejidos en grupos
ra que actuarían como telómeros, encontraron que etarios diferentes. Así, en la mayoría de éstos, se ha
las secuencias teloméricas eran comunes a ambos. podido identificar un patrón aproximado de diná-
Además, los plásmidos replicados tenían una ma- mica telomérica y de expresión de telomerasa. Es

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interesante resaltar que la diferencia entre la edad y la suma de mutaciones que afectan a los genes
biológica (predicha con base en la longitud telomé- supresores, son la clave del crecimiento.
rica) y la edad cronológica juega un papel clave en Se acepta que los daños genéticos y epigenéticos
la génesis de ciertas entidades como la enfermedad inician, en las células, procesos de envejecimiento
de Alzheimer, la enfermedad coronaria y el cáncer, (por alteración en la regeneración tisular) y también
entre otras. Por otra parte, la expresión de la telome- cáncer. Así que, aquellos mecanismos que protegen
rasa se ha asociado con la oncogénesis y con la in- a las células de sufrir lesiones ayudan a retardar o
mortalización celular, por ello fue propuesta como evitar dichos procesos. Existen otros mecanismos de
blanco terapéutico en el tratamiento del cáncer. protección en las células. Así como ya hablamos del
En las células normales, el acortamiento de los acortamiento telomérico, también podemos mencio-
telómeros durante la división celular es un mecanis- nar la desrepresión del locus INK4a/ARF que previe-
mo supresor tumoral que “obliga” a que las células ne la excesiva proliferación celular contrarrestando
salgan del ciclo celular y entren en un estado irre- el envejecimiento celular y la proliferación de célu-
versible de senescencia donde cesan de dividirse y las cancerosas. Mientras que la protección frente al
finalmente mueren. No obstante, en el proceso de cáncer produce un efecto beneficioso para el orga-
transformación tumoral, existe amplia evidencia nismo, la longevidad y la regeneración resultan li-
que demuestra que la senescencia puede ser eludida mitadas.
por la célula con telómeros cortos que han comenza- La formación de un tumor requiere múltiples
do a expresar telomerasa. En este caso, se transfor- cambios genéticos independientes, seguidos de la
ma en un factor de riesgo, ya que la célula “fugitiva” expansión clonal. Si se considera que la frecuencia
adquiere un nuevo estatus, pues se transforma no de mutaciones espontáneas es aproximadamente de
sólo en maligna, sino también en inmortal, gracias una entre un millón, se necesita al menos un mi-
a la acción estabilizadora que la enzima ejerce sobre llón de células para que, con probabilidad razona-
los telómeros. ble, ocurra una mutación. Estas mutaciones han de
Pero la senescencia no es sólo un estado de de- acumularse en la misma célula y por tanto han de
tención del crecimiento celular, también implica tener lugar una serie de expansiones clonales. Como
cambios en la expresión de ciertos genes, lo que torna se requiere que una célula se duplique veinte veces
a las células resistentes a la apoptosis. Esto explica para generar un millón de células, cada mutación
por qué las células senescentes pueden acumularse deberá ir acompañada por veinte divisiones. Asu-
en los tejidos y contribuir así tanto al proceso de en- miendo que sean necesarias cinco mutaciones en
vejecimiento como a la génesis de las enfermedades una misma célula para que surja el cáncer, dicha
asociadas. Cuando esto ocurre, se manifiestan alte- célula ha de dividirse cien veces para llegar a la ma-
raciones patológicas hiperplásicas o premalignas, lo lignidad. La pérdida de células por apoptosis o la
que favorece la teoría que propone el desarrollo del inhibición de la proliferación por senescencia po-
cáncer como dependiente de la edad, quizá debido a nen límite, en gran medida, al número de células en
la suma de múltiples mutaciones. Así pues, la senes- el tumor. Teniendo en cuenta que la mayoría de las
cencia ejerce un efecto protector contra el cáncer a células humanas solo se divide entre cincuenta y se-
edades tempranas mientras que, a mayores edades tenta veces, la senescencia celular actuará a modo
promueve el fenotipo típico del envejecimiento. de freno efectivo sobre la proliferación de células
No deja de sorprender que mecanismos supre- que han acumulado algunas mutaciones.
sores tumorales como el acortamiento telomérico y Se ha propuesto que la senescencia celular es
por ende la senescencia, puedan estimular el de- controlada por genes que se activan al final de la
sarrollo del cáncer en las etapas tardías de la vida. vida proliferativa y conducen al estado senescente.
Esta aparente paradoja ha llevado en la última La inmortalidad sólo ocurre cuando los genes senes-
década a que muchos científicos escudriñen en el centes acumulan defectos y pierden su operatividad,
dúo telómeros-telomerasa, con el fin de descubrir la, lo cual permitirá a la célula escapar del programa
hasta ahora oculta, clave de la inmortalidad, o bien de la senescencia. La telomerasa se sobreexpresa
de develar el secreto de la malignidad que tan celo- en la mayoría de los tumores y líneas celulares in-
samente guarda. mortalizadas, mientras que en la mayoría de las cé-
Al enfrentar los conceptos de senescencia y de lulas normales somáticas no poseen actividad por-
cáncer surge la pregunta: ¿Puede la senescencia que existe un mecanismo genético represor de la
celular proteger contra el cáncer? Esta es una enfer- actividad de la telomerasa. Las células tumorales
medad con una proliferación celular incontrolada y las inmortales han perdido o inactivado el gen
y cualquier mecanismo que frene este proceso pue- represor putativo.
de interrumpir su progresión. La senescencia, me- La repercusión fisiológica de la senescencia celu-
diada por el acortamiento de los telómeros, es un lar es muy interesante, ya que supone un mecanismo
mecanismo ideado a lo largo de la evolución para supresor de tumores al prevenir a la célula de la ad-
prevenir el cáncer en las especies de larga vida. El quisición de mutaciones múltiples que la llevarían a
cáncer surge por evasión de los controles senescentes la transformación maligna. Muchos tumores poseen

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células con un potencial indefinido de división, de ganismo. Se ponen en acción cuando se produce un
modo que el proceso tumorigénico selecciona a aque- daño tisular y emigran desde sus nichos hasta el lu-
llas células que pueden evadir la senescencia total o gar que tienen que reparar o restaurar. Sin embar-
parcialmente. Ciertos oncogenes (celulares o víricos) go, si se multiplican en exceso, o demasiado poco,
actúan ampliando el período de vida proliferativo, pueden ser origen de cáncer o de enfermedades re-
por ello las mutaciones oncogénicas y las estrategias lacionadas con el envejecimiento, respectivamente.
de los virus oncogénicos acarrean la activación de Uno de los eventos intrínsecos más conocidos de
mecanismos que pueden evadir el estado senescente. la célula que mejor describe el mecanismo del enve-
Entre los genes necesarios para establecer y mante- jecimiento celular es el acortamiento de los telóme-
ner la senescencia están los genes supresores p53 y ros en cada ronda de división celular (Harley, 1990).
los del locus INK/ARF, que son los que se pierden más El ritmo al cual los telómeros se acortan con la edad
fácilmente o están reprimidos en la mayoría de los es muy variable y puede ser influenciado por facto-
tumores humanos. La supresión tumoral es el valor res relacionados con enfermedades humanas típicas
adaptable de la senescencia ya que, cualquier pro- de la vejez, tales como la enfermedad cardiovascu-
ceso limitante del crecimiento puede suprimir la tu- lar y las infecciones, entre otras. Existe una correla-
morigénesis. ción entre la longitud de los telómeros y el riesgo de
La senescencia celular o replicativa es una muerte por enfermedad cardiaca. También la longi-
parada irreversible de la proliferación, unida a tud de los telómeros es un marcador predictivo de
una alteración en la función celular; se encuen- demencia o alteraciones cognitivas.
tra controlada por múltiples genes y no depende Recientemente, se ha descubierto que el compor-
del tiempo sino del número de divisiones celula- tamiento de las células madre está determinado por
res. Las células, al volverse senescentes, adquieren sus telómeros y la cantidad de telomerasa que con-
tres características. En primer lugar, frenan su cre- tienen. Los telómeros y la telomerasa son determi-
cimiento cuando se encuentran en la fase G1 del nantes de la mortalidad e inmortalidad celular, y su
ciclo celular; esto ocurre por pérdida de la capa- funcionamiento es uno de los mecanismos mejor co-
cidad de entrar en la fase S de la síntesis del ADN nocidos en el control del cáncer y el envejecimiento.
en respuesta a mitógenos, y poseen un contenido Mantener los extremos de los cromosomas en buen
diploide de ADN. Permanecen metabólicamente estado permite que las células madre funcionen efi-
activas y, aunque muchos genes se mantienen to- cazmente. Por ejemplo, cuando las células madre
davía inducibles, existen represiones por parte de epiteliales tienen telómeros muy cortos no aban-
genes reguladores claves del crecimiento, o super donan sus nichos ni regeneran la piel y el pelo de
expresiones en genes tales como los que inhiben manera adecuada, lo cual provoca el envejecimien-
las quinasas dependientes de ciclina; en segundo to prematuro de la piel; por el contrario, cuando la
lugar las células senescentes, por su estado no pro- telomerasa se encuentra en exceso (lo que ocurre en
liferativo irreversible, se asemejan a las células di- más del 90 % de los tumores), las células madre epi-
ferenciadas terminales; y la tercera característica teliales abandonan masivamente sus nichos para
es que adquieren resistencia a la apoptosis y son regenerar los tejidos, por lo que la piel y el pelo cre-
bastante estables. cen más de lo que es normal, y existe mayor posi-
La conexión entre la senescencia replicativa, la bilidad de que se formen tumores epiteliales. Estos
inmortalización y el acortamiento de telómeros se descubrimientos indican que la longitud telomérica
encuentra en la actualidad sometida a una inten- y la cantidad de telomerasa determinan el compor-
sa investigación. No está claro el mecanismo que tamiento de las células madre.
utiliza la célula para frenar la proliferación, una Los defectos en la longitud de los telómeros de las
vez que la longitud de los telómeros ha alcanzado células madre preceden en el tiempo a la aparición
el estado M1 o límite Hayflick; tampoco está claro de los primeros síntomas visibles de envejecimiento
cuándo se activa la telomerasa en el momento crí- prematuro o de cáncer, por tanto, la medida de la
tico del estado M2, para que las células inmortales longitud telomérica o de actividad de la telomera-
mantengan su longitud telomérica. La posibilidad sa en células madre puede considerarse uno de los
de que la manipulación de la longitud de los teló- parámetros utilizables para el pronóstico de estas
meros pueda alterar la entrada en el estado senes- patologías.
cente y afectar las enfermedades degenerativas del Las terapias que permitiesen controlar estas va-
envejecimiento, presenta un escenario atractivo en riables en las células madre podrían ser beneficiosas
el que se necesita encontrar explicación al papel en el tratamiento de enfermedades relacionadas con
todavía misterioso de este fascinante elemento de el envejecimiento y el cáncer. Para establecer posibles
los cromosomas. terapias celulares que no causen efectos secunda-
rios indeseables, es esencial revelar los parámetros
Telomerasa en células madre adultas que determinan defectos, tales como el acúmulo de
Las células madre adultas o somáticas son la errores en la maquinaria de replicación, cambios en
fuente regeneradora de los distintos tejidos del or- la fluidez de la membrana, daños por la acción de

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las especies reactivas de oxígeno (ROS), aumento de lomerasa es causa de una parte importante de los
los productos de glicosilación avanzada, resistencia efectos adversos del envejecimiento. Por otro lado,
a la insulina, reducción de la longitud de los telóme- algunos estudios previos habían observado que con
ros, autoinmunidad y apoptosis. el aumento de esta enzima se corría mayor riesgo
Las células madre expresan la telomerasa a di- de cáncer.
ferencia de la mayoría de las células somáticas. Sin María Blasco y sus colaboradores han desarro-
embargo, en las células madre hematopoyéticas llado un superratón en el que se han conseguido dos
(HSC), la actividad telomerasa es baja, aunque sufi- cualidades: aumentar la longevidad y potenciar la
ciente para mantener los telómeros durante el enve- resistencia al cáncer. El aumento combinado de la te-
jecimiento, limitando su vida proliferativa. Por otro lomerasa y de ciertos supresores tumorales ha dado
lado, en un modelo de trasplante seriado en ratón como resultado un ratón transgénico que es más re-
con sobreexpresión de telomerasa, las HSC de ani- sistente al cáncer y envejece mucho más tarde.
males transgénicos y no transgénicos no pudieron La fórmula de este complejo hallazgo se ha ba-
ser trasplantados más de cuatro veces, lo que indica sado en elevar la telomerasa en ratones resistentes
que otros mecanismos, que no son la telomerasa, li- al cáncer. Estos científicos han creado un ratón con
mitan también la función de las células madre. mayor cantidad de Tert, gen que codifica la subuni-
Además, la disfunción de los telómeros altera dad catalítica de la telomerasa, en combinación con
también el nicho de las células madre. Utilizando el aumento en la expresión de los supresores tumo-
ratones knockout en telomerasa (Terc -/- o telomera- rales p53, p16INK y p19ARF. En este ratón se conju-
se RNA component -/-), se ha demostrado que la ca- ga el aumento de la longevidad y la resistencia al
rencia de la enzima induce alteraciones en el mi- cáncer, en base a incrementar la expresión de Tert,
croambiente de la médula ósea por disminuir el con el aumento en la expresión de genes supresores
compartimento de las células del estroma y reducir tumorales.
la capacidad de las células de la medula en su acti- El resultado del cruce de ratones modificados ge-
vidad de soporte de la hematopoyesis. néticamente ha dado lugar al superratón de labora-
La actividad de soporte hematopoyético depende torio antes citado, que envejece más tarde, es más
de la edad y se relaciona con el progresivo acorta- longevo y es resistente al cáncer. Este superratón
miento de telómeros en estas células estromales. Por presenta una buena coordinación neuromuscular a
otra parte, la disfunción de los telómeros también edades avanzadas, además de una mayor y mejor
altera la expresión de varias citoquinas en plasma tolerancia a la glucosa, lo que supone menor riesgo
de los ratones viejos Terc -/-, antes citados. Estos da- de diabetes. Además, los tejidos de la piel y del tracto
tos proporcionan evidencia clara de que el acorta- digestivo se mantienen como en ratones jóvenes du-
miento de los telómeros no es el único mecanismo rante más tiempo. El organismo de este superratón,
intrínseco implicado en el envejecimiento celular de diseñado con más cantidad de TERT/p53 y p16INK/
las HSC. Dado que la pérdida de telómeros induce p19ARF, muestra un retraso en el envejecimiento y
alteraciones asociadas a la edad en el ambiente de un alargamiento de la vida. De hecho, este ratón a
las células madre, esto puede alterar la función y el edad avanzada se comporta como los ratones jóve-
enraizamiento de las HSC en casos de trasplante de nes y tiende a vivir un 40 % más que los normales,
médula ósea. lo que en humanos equivaldría a superar los ciento
En los últimos, años se ha estudiado el papel veinte años.
específico de la telomerasa en diferentes comparti- Es la primera vez que se consigue revelar que la
mentos de células madre, en subtipos bien caracte- telomerasa puede frenar el envejecimiento. Estos au-
rizados, tales como las células madre hematopoyé- tores han encontrado que el envejecimiento es un
ticas (HSC), las células madre epidérmicas (ESC) y proceso genético ajustado de manera estricta a lo
células madre neurales (NSC). Las HSC derivadas largo de la evolución, y que para modularlo de ma-
de humanos y de ratón pierden el DNA telomérico nera efectiva en un mamífero no basta con mani-
con la edad, a pesar de poseer actividad telomerasa pular un solo gen, sino que hay que hacer combina-
detectable. Este progresivo acortamiento teloméri- ciones de genes. El nuevo paso dado por este equipo
co actúa como una barrera del desarrollo para las de investigadores, ayuda a identificar los genes que
HSC, lo cual puede limitar la regeneración hemato- son importantes para determinar y ajustar la espe-
poyética. En apoyo de esta idea, las HSC obtenidas ranza de vida de las especies, sin aumentar con ello
a partir de ratones deficientes en Terc, con telómeros el riesgo de cáncer.
cortos, muestran una capacidad reducida para re- Sobre las futuras implicaciones clínicas, Blasco
poblar ratones irradiados. propone que, aunque no podemos conseguir huma-
nos transgénicos, la función de los genes se puede
Recientes aportes al rejuvenecimiento mimetizar con fármacos. Ya hay algunos que au-
La relación entre telómeros y envejecimiento se mentan la cantidad de p53 y también de la telo-
conoce desde 1990 a raíz de las investigaciones de merasa. Actualmente están en fase clínica para el
C. Harley y Carol Greider, pues la ausencia de la te- cáncer (p53) y para enfermedades de envejecimien-

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to precoz debido a acortamiento prematuro de los Un número de pacientes diagnosticados con ane-
telómeros (Tert). mia aplásica muestran también mutaciones en los
Ante la duda razonable de que pueda existir al- genes de la telomerasa Tert y Terc, lo que ocasiona
gún riesgo real en el incremento de los telómeros un acortamiento acelerado de los telómeros y muer-
en el ser humano, se puede concluir que esto no se- te prematura. Recientemente se han encontrado
ría un riesgo, sino un beneficio, siempre que fuera mutaciones en los componentes de la telomerasa en
acompañado de un aumento de los genes supreso- algunos casos de fibrosis idiopática pulmonar, que
res, para evitar el riesgo del cáncer. es una enfermedad letal, de aparición en adultos,
caracterizada por fibrosis pulmonar y fallo respira-
Patologías relacionadas con el acortamient torio, cuya patología se debe a deficiencias en la re-
de telómeros generación celular asociada al acortamiento de los
La velocidad a la que se acortan los telómeros telómeros.
está influenciada por factores que aceleran el en- Además de las enfermedades citadas en el pá-
vejecimiento, tales como el estrés, el tabaco, el al- rrafo anterior, que coinciden en actividad de una
cohol y la obesidad. La longitud de los telómeros telomerasa defectuosa y telómeros cortos, se han
parece ser predictiva de demencia y de alteraciones caracterizado otras enfermedades de síndromes
cognitivas. Algunos síndromes humanos se caracte- asociados al envejecimiento, producidas por muta-
rizan por mutaciones en los genes de la telomerasa, ciones en las proteínas de reparación del ADN, ta-
y dan lugar a ritmos acelerados de acortamiento te- les como, el síndrome de rotura Nijmegen (Nbs1),
lomérico con la edad. Entre estos se incluyen algu- la enfermedad similar a la ataxia telangiectasia
nos casos de disqueratosis congénita, anemia aplá- (Mre11), el síndrome de Werner (WRN), el síndrome
sica y fibrosis idiopática pulmonar. de Bloom (BLM), la ataxia telangiectasia (ATM) y la
Los pacientes con disqueratosis congénita aca- anemia de Fanconi (proteínas codificadas por genes
rrean mutaciones en componentes del complejo te- FANC), muchas de las cuales interaccionan con la
lomerasa, que dan lugar a una disminución de la proteína de unión a los telómeros TRF2. Los síndro-
estabilidad de la telomerasa y a telómeros más cor- mes de Werner, Bloom y ATM, han sido reproduci-
tos. Estas mutaciones pueden afectar a uno u otro dos en ratón, solo en combinación con deficiencia
de los genes Tert y Terc, en pacientes con la variante en telomerasa y telómeros cortos, en el contexto de
de disqueratosis congénita dominante autonómica, modelo de ratón deficiente en Terc.
o también al gen Dkc1, que codifica una proteína
que interacciona con la telomerasa implicada en la Conclusiones
estabilidad de Terc y en el procesamiento de RNA El acortamiento de los telómeros es un hecho que
pequeño nucleolar, en pacientes con la forma de en- ocurre cuando el organismo envejece y también, por
fermedad asociada a X. mutaciones en la telomerasa, se aceleran enferme-
Los pacientes con disqueratosis congénita desa- dades humanas como la disqueratosis congénita, la
rrollan muchas de las patologías demostradas en fibrosis idiopática pulmonar y la anemia aplásica.
el modelo experimental de ratón con deficiencia en Los individuos con estas enfermedades y los ratones
Terc, tales como corta estatura, hipogonadismo e deficientes en Terc, muestran una menor expectati-
infertilidad, defectos en la piel y del sistema hema- va de vida que coincide con una pérdida prematura
topoyético, fallos en la médula ósea y muerte pre- de renovación de tejidos, lo que indica que la telome-
matura. Además, al igual que los ratones deficientes rasa es un factor limitante de la homeostasis tisular
en Terc, los pacientes con esta dolencia muestran y la supervivencia del organismo. Estos hallazgos
también una elevada inestabilidad cromosómica a presentan especial relevancia, ya que sugieren que
medida que envejecen, lo cual está de acuerdo con la actividad de la telomerasa y la longitud de los te-
una pérdida telomérica más rápida. Finalmente, es- lómeros pueden afectar directamente la capacidad
tos enfermos y los ratones deficientes en Terc mues- de las células madre para renovación y regenera-
tran afectada la progenia lo que hace pensar que ción de los tejidos. De ser esto cierto, la disfunción
los telómeros cortos contribuyen al padecimiento de las células madre provocada por el acortamiento
de la enfermedad. Una diferencia importante existe de telómeros ha de ser uno de los mecanismos res-
entre los pacientes con esta patología y los ratones ponsables del envejecimiento del organismo tanto
deficientes en Terc, y es que los enfermos muestran en ratones como en humanos. Los inhibidores de la
elevada incidencia en cáncer espontáneo, mientras telomerasa no serían convenientes como primer tra-
que esto no ocurre a los ratones deficientes en Terc, tamiento para el cáncer, ya que es necesario un lar-
excepto en aquellos con deficiencia en p53 y sobre- go período de espera antes de que pueda observarse
expresión de TRF2. Una razón que puede explicar un freno en la proliferación celular. Parece razona-
esta diferencia es que, en contraste con los ratones ble pensar que los inhibidores de la telomerasa han
deficientes en Terc, los pacientes con esta enferme- de ser administrados como agentes quimiopreventi-
dad retienen todavía genes de la telomerasa, que vos o después de la eliminación de la masa tumoral
pueden ser activados durante la tumorigénesis. por cirugía o por quimioterapia.

Revista de la Asociación Médica Argentina, Vol. 137, Número 1 de 2024 / 9

Importancia biológica de los telómeros Dr Ángel Alonso y col.

Existe también el peligro de que los inhibido- 8. Bodnar AG, Oullette M, Frolkis M, et al. Extension of life
res de la telomerasa originen efectos colaterales span by introduction of telomerase into normal cells.
no deseables en células normales proliferativas, Science 1998;279:349-352.
tales como las células germinales y las células 9. Boticario C, Cascales M. Telómeros, envejecimiento y
somáticas progenitoras. La discusión sobre las cáncer. UNED. Plasencia. En: ¿Por qué tenemos que
aplicaciones de los inhibidores de la telomerasa envejecer? y enfermedades relacionadas. 2009; pp.
como terapia del cáncer, ha sido casi completa- 115-145.
mente confinada a su uso en la quimio-preven- 10. Bryan TM, Cech TR. Telomerase and the maintenan-
ción y quimioterapia. En teoría, los inhibidores ce of chromosome ends. Curr Opin Cell Biol. 1999;
de la telomerasa presentan la posibilidad de un 11;318-324.
uso amplio. Las repeticiones teloméricas se han 11. Cascales M. Telómeros, Telomerasa, Senescencia y Cán-
caracterizado en diversos organismos parásitos, y cer. Anales Real Acad Doctores.1999;3: 83-101.
la actividad de la enzima se ha detectado en el 12. Cascales M. Senescencia replicativa. Telómeros, telo-
Plasmodium falciparum. Estas observaciones sugie- merasa y cáncer. En: Estrés Oxidativo, Envejecimiento
ren que puede ser posible obtener ventajas de las y Enfermedad. Instituto de España. Madrid.1999; pp.
diferencias entre parásito y hospedador o enzimas 235-266.
fúngicas para diseñar selectivamente fármacos 13. Chiu CP, Harley CB. Replicative senescence and cell
tóxicos. A pesar de las posibles aplicaciones de immortality: The role of telomeres and telomerase. PSE-
los inhibidores de la telomerasa en la terapia del BM. 1997;214: 99-106.
cáncer, estos inhibidores, en otros organismos, no 14. Cohen S, Graham M, Lovrecz G, Bache N, Robinson P,
afectarían la telomerasa en células progenitoras Reddel R. Protein composition of catalytically active
del hospedador reduciéndose así el riesgo de efec- human telomerase from immortal cells. Science. 2007;
tos colaterales indeseables. Nuestro conocimien- 315:1850-1853.
to de la biología básica del mantenimiento de la 15. Flores I, Cayuela ML, Blasco MA. Telomerase regu-
longitud telomérica sugiere que el descubrimiento lation and stem cell behaviour. Curr Opin Cell Biol.
de nuevos fármacos anti-telomerasa representaría 2006;18:254-260.
una nueva clase de agentes terapéuticos actuando 16. Geserick C, Blasco MA. Novel roles for telomerase in
sobre un mecanismo diferente. aging. Mech Ageing Dev. 2006;127:579-583.
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