708 de lo contrario, el paciente experimenta neuropatía por cobalamina y cambios megaloblásticos en la médula ósea.

En la rara enfermedad de­

incluso si la anemia por deficiencia de cobalamina responde al trata­ nominada aciduria orótica existe un defecto de dos enzimas consecutivas
miento con folato. Sin embargo, los estudios en Estados Unidos sugie­ en la síntesis de las purinas. Esta enfermedad responde al tratamiento con
ren que la proporción de individuos con concentraciones séricas bajas uridina, la cual elude el bloqueo. En la anemia megaloblástica con respues­
de cobalamina sin anemia no ha aumentado desde que se enriquece a ta a la tiamina existe un defecto genético en el gen para el transporte de
los alimentos con ácido fólico, pero no se sabe si se ha producido algún tiamina de gran afinidad (SLC19A2). Esto produce un defecto en la síntesis
cambio en la incidencia de neuropatía por cobalamina. de ribosa del RNA por las alteraciones en la actividad de la transcetolasa,
Cuando la causa subyacente de la deficiencia de ácido fólico no pue­ enzima del ciclo de las pentosas que depende de la tiamina, lo cual provo­
de corregirse y es probable que recurra, por ejemplo en caso de diálisis ca una disminución de la producción de ácido nucleico. Algunas veces se
crónica o anemias hemolíticas, es necesario administrar tratamiento acompaña de diabetes mellitus, hipoacusia y numerosos sideroblastos anu­
prolongado con ácido fólico. Lo mismo sucede en la enteropatía por lares en la médula. Aún no se establece la causa de los cambios megaloblás­
gluten que no responde a la eliminación de éste de la alimentación. En ticos en la médula ósea en algunos pacientes con leucemia mieloide aguda
los casos de deficiencia de folato leve pero crónica es preferible alentar y mielodisplasia.
al paciente a mejorar su consumo en la alimentación después de corre­
gir la deficiencia con un régimen corto de ácido fólico. En cualquier ■ LECTURAS ADICIONALES
paciente que recibe tratamiento prolongado con ácido fólico es impor­ BUNN HF: Vitamin B12 and pernicious anemia: The dawn of molecular me­
tante medir la concentración sérica de cobalamina a intervalos regula­ dicine. N Engl J Med 370:773, 2014.
res (p. ej., una vez al año) para excluir la posibilidad de una deficiencia CARMEL R: Subclinical cobalamin deficiency. Curr Opin in Castro 28:151,
simultánea de cobalamina. 2012.
DEVALIA V et al.: Guidelines for the diagnosis and treatment of cobalamin
Ácido folínico (5-formil-THF) Constituye una forma estable de folato to­ and folate disorders. Br J Haematol 166:496, 2014.
talmente reducido. Se lo administra por la vía oral o parenteral para HEsooRFFER CS, LoNGo DL: Drug-induced megaloblastic anemia. N Engl J
superar los efectos tóxicos del metotrexato u otros inhibidores de re­ Med 373:1649, 2015.
ductasa de DHF, como el trimetoprim o el cotrimoxazol. Huo Y et al.: Efficacy of folie acid therapy in the primary prevention of
stroke among adults with hypertension in China: The CSPPT randomi­
ÁCIDO FÓLICO PROFILÁCTICO zed clinical trial. JAMA 313:1325, 2015.
La profilaxis con éste se utiliza en pacientes sometidos a diálisis por MoRRIS JK et al.: Prevention of neural tube defects in the UK: A missed
largo tiempo y casos de alimentación parenteral; también se usa para opportunity. Arch Dis Child 101:604, 2016.
reducir las concentraciones de homocisteína y evitar enfermedades car­ SHIPTON MJ, THACHIL J: Vitamin B12 deficiency-A 21st century perspective.
diovasculares y de la función cognitiva en los ancianos, pero no existen Clin Med 15:145, 2015.
datos firmes que demuestren beneficio alguno. STABLER SP: Vitamin B12 deficiency. N Engl J Med 368:149, 2013.
Embarazo En más de 70 países (ninguno en Europa) se fortalecen ali­ VoLLSET SE et al.: Effects of folie acid supplementation on overall and site­
mentos con ácido fólico (en granos o en la harina) para disminuir el specific cancer incidence during randomised trials: Meta-analyses of da­
riesgo de NTD. A pesar de ello es necesario administrar 400 µg diarios ta on 50 000 individuals. Lancet 381:1029, 2013.
como complemento antes y durante el embarazo para evitar la anemia
megaloblástica y reducir la frecuencia de NTD incluso en países en que
se fortalece la dieta. En Chile, los grados de fortificación aportan 400 µg
diariamente, en promedio, pero en muchos países se acerca a 200 µg, de
tal modo que aún se necesita recurrir al ácido fólico en la etapa peri­
conceptiva. La mayor parte del ácido fólico y quizá todo el utilizado
para enriquecimiento, y que se consume en cada una de las tres comi­ Anemias hemolíticas ........
das al día, se transforma durante la absorción en la forma de metilte­ Lucio Luzzatto
trahidrofolato. Dicho compuesto no corrige la anemia en la hipovita­
minosis B12 . Investigaciones en los comienzos del embarazo indican ',l
que la mujer no cumple con la recomendación de ingerir ácido fólico
como complemento, lo cual destaca el beneficio de la fortificación de ■ DEFINICIONES
alimentos. El complemento de dicho ácido disminuye la incidencia El tiempo limitado que viven los eritrocitos es una de sus características
de defectos congénitos en hijos de madres diabéticas. Si la mujer pro­ distintivas. De ahí que una clasificación lógica y tradicional de las anemias
creó ya un feto con NTD se recomienda que reciba 5 mg diarios cuan­ comprende tres grupos: 1) disminución de la producción de eritrocitos,
do planee embarazarse y no deje de hacerlo durante todo el siguiente 2) aumento de la destrucción de los mismos y 3) hemorragia aguda. La
embarazo. disminución de la producción se revisa en los capítulos 93, 94 y 98; la ane­
mia consecutiva a hemorragia aguda se analiza en el capítulo 97; en este
Lactancia e infancia La frecuencia de deficiencia de folato es tan ele­ capítulo se describe el aumento de la destrucción.
vada en los prematuros más pequeños durante las primeras seis sema­ Todos los pacientes con anemia por destrucción excesiva o hemorragia
nas de vida que debe administrarse ácido fólico en forma sistemática aguda tienen dos elementos importantes en común: la anemia es resulta­
(p. ej., 1 mg/día) a quienes pesan <1 500 g al nacer y a los prematuros do del consumo excesivo de eritrocitos procedentes de la sangre periféri­
de mayor peso que necesitan exanguinotransfusiones o que manifies­ ca, mientras que el suministro de células de la médula ósea es normal (de
tan dificultades para la alimentación, infecciones o vómito y diarrea. hecho, suele aumentar). Por otra parte, los dos grupos mencionados difie­
Hoy día, la OMS recomienda complementar en forma sistemática ren en que la pérdida física de los eritrocitos de la corriente sanguínea, o del
con hierro y ácido fólico la alimentación de los niños en los países don­ propio cuerpo, como ocurre en la hemorragia aguda, es fundamentalmen­
de la deficiencia de hierro es común y es alta la mortalidad infantil, en te diferente de la destrucción de dichas células dentro del cuerpo, como
gran parte por infecciones. Sin embargo, algunos estudios sugieren que ocurre en las anemias hemolíticas (HA, hemolytic anemias).
donde las tasas de paludismo son elevadas, este método puede aumen­ Con respecto a su causa primaria, las anemias hemolíticas pueden ser
tar la frecuencia de enfermedades graves y defunción. Incluso en las hereditarias o adquiridas: en términos médicos pueden ser más agudas o más
regiones donde el paludismo es poco frecuente no se han observado crónicas, leves o muy graves y el sitio de la hemólisis puede ser sobre todo
beneficios en cuanto a la supervivencia. intravascular o extravascular. Respecto a los mecanismos, las anemias hemo­
líticas pueden ser secundarias a causas intracorpusculares o extracorpuscu­
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA INDEPENDIENTE lares (cuadro 96-1). Sin embargo, antes de r,evisar los tipos individuales de
HA, es apropiado considerar las características generales que tienen en co­
DE LA DEFICIENCIA DE COBALAMINA O FOLATO mún, en términos de aspectos clínicos y de fisiopatología.
O DE ALTERACIONES EN SU METABOLISMO
Este tipo de anemia aparece con muchos fármacos antimetabólicos (p. ej., ■ MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DE LABORATORIO
hidroxiurea, arabinósido de citosina, 6-mercaptopurina) que inhiben la re­ GENERALES
plicación del DNA. Los antivirales análogos de nucleósidos que se utilizan La presentación clínica de un paciente con anemia está sujeta en gran me­
en el tratamiento de la infección por VIH también ocasionan macrocitosis dida y en primer lugar a las características de su inicio, si es brusco o gra-
 de reticulocitos (que es el parámetro más definitivo). La reticulocitosis se 709
acompaña de incremento del volumen corpuscular medio (MCV, mean cor­
DEFECTOS FACTORES puscular volume) en la biometría hemática. En el frotis sanguíneo se refleja
INTRACORPUSCULARES EXTRACORPUSCULARES por la presencia de macrocitos; también aparece policromasia y algunas
Hereditarias Hemoglobinopatías Síndrome hemolítico urémico fami­ veces eritrocitos nucleados. Casi nunca es necesario aspirar médula ósea
Enfermedades enzimáticas liar (atípico} durante los estudios diagnósticos pero, si se necesita, muestra hiperplasia
Defectos de membrana y ci­ eritroide. En la práctica, una vez que se sospecha anemia hemolítica se
toesqueleto deben realizar pruebas específicas para establecer el diagnóstico definiti-
Adquiridas Hemoglobinuria paroxística Destrucción mecánica (microan­ vo del tipo específico de anemia hemolítica.
nocturna (PNH} giopática}
Sustancias tóxicas
■ FISIOPATOLOGÍA GENERAL
Fármacos
El eritrocito maduro es el producto de una vía de desarrollo que lleva a un
extremo el fenómeno de la diferenciación. Una serie de fenómenos orde­
Infecciosos
nados produce cambios sincrónicos mediante los cuales la acumulación
Autoinmunitarios
gradual de una enorme cantidad de hemoglobina en el citoplasma (hasta
ª Las causas hereditarias guardan relación con defectos intracorpusculares porque estos una concentración final de 340 g/L, es decir, unos 5 mM) se acompaña de
defectos se deben a mutaciones hereditarias. La única excepción es la PNH, ya que el de­ la pérdida gradual de organelos celulares y de las capacidades de biosínte­
fecto es secundario a una mutación somática adquirida. De la misma forma, las causas ad­ sis. Al final, la célula eritroide experimenta un proceso que tiene las carac­
quiridas correlacionan con factores extracorpusculares porque la mayor parte de estos fac­
tores es de naturaleza exógena. La única excepción es el síndrome hemolítico urémico terísticas de la apoptosis, lo que incluye picnosis nuclear y una verdadera
familiar (HUS), a menudo conocido como HUS atípico, ya que la anomalía hereditaria per­ pérdida del núcleo. Sin embargo, el resultado final es más altruista que sui­
mite una activación excesiva del complemento, con episodios en los que se forman com­ cida; el cuerpo citoplásmico, en vez de desintegrarse ahora, puede aportar
plejos de ataque de la membrana que destruyen los eritrocitos sanos. De manera intere­ oxígeno a toda la célula en el organismo humano durante los 120 días res­
sante, tanto en PNH como en aHUS, la hemólisis es medida por el complemento.
tantes de la "vida" del eritrocito.
Como resultado de este proceso singular de diferenciación y madu­
ración, el metabolismo intermedio disminuye de manera drástica en los
dual y la anemia hemolítica no es una excepción. Un paciente con una
anemia hemolítica autoinmunitaria o con fabismo puede ser una urgencia
médica, en tanto que un enfermo con una esferocitosis hereditaria (HS, Vía de Embden-Meyerhorf Derivación de hexosa monofosf ato
hereditary spherocytosis) leve o con crioaglutininemia (CAD, cold agglutinin Glutatión-
disease) puede diagnosticarse después de años. Esto se debe en gran medi­
da a la notable capacidad del organismo de adaptarse a la anemia cuando
1 G lucosa I GSH
�
GSSG

ATP . '-�'
es de evolución lenta (cap. 59). � Hexocmasa NADPH
ADP NADP+
Lo que distingue a la anemia hemolítica de otras anemias es que el pa­
ciente tiene signos y síntomas que se originan en forma directa por la hemó­ ._G_ lu_ co
_ _sa_ -6-_ fo_ s_ fatº ::!...I
-: -:: ::: � _
�-( ,,_,....
-----=--G6PD 6-fosfogluconato
lisis (cuadro 96-2). A nivel clínico, el principal signo es la ictericia; además,
el paciente puede informar decoloración de la orina. En muchos casos de
anemia hemolítica, el bazo aumenta de tamaño porque es el sitio preferen­ Fructosa-6-fosfato �
l isomerasa
-4------­
....
I»
en
:,­

=....
CD
cial de la hemólisis; algunas veces también hay hepatomegalia. En todas ATP
"""-1 Fosfofructocinasa
las formas congénitas de HA puede haber cambios esqueléticos debido a ADP ..._....�-
sobreactividad de la médula ósea: estos cambios no son tan graves como los Fructosa-1, 6- difosfato n
observados en la talasemia mayor, porque la eritropoyesis es menos in­ I»
en
efectiva o no lo es en lo absoluto. i Aldolasa
Los datos de laboratorio en la anemia hemolítica están relacionados con 1 G licera l dehido-3-fosfato 1
(i) la hemólisis en sí y (ii) con la respuesta eritropoyética de la médula ósea.
HbFe 2 + �NAD+ � Gliceraldehido-3-fosfato
La hemólisis por lo general es extravascular y causa aumento de las con­ i n
centraciones séricas de bilirrubina no conjugada y de la aspartato amino­ HbFe 3+ -"._ NADH � desh droge asa
1,3-bifosfoglicerato 1 2,3-bifosfoglicerato mutasa
transferasa (AST, aspartate aminotransferase); el urobilinógeno aumenta tan­ I 1 1
ADP '
to en orina como en heces fecales. Cuando la hemólisis es intravascular en
su mayor parte, el signo principal es hemoglobinuria (a menudo asociada ATP
� .
Fosfoglicerato
crnasa
2,3-b'f
1 os fog 1cerato 1.
2,3-bifosfoglicerato fosfatasa
con hemosiderinuria); en el suero hay hemoglobina libre; la lactato deshi­ .1 3-fosfoglicerato �1• •
drogenasa (LDH, lactate dehydrogenase) está incrementada y disminuye la 1 3-fosfoglicerato
haptoglobina. Por el contrario, la concentración de bilirrubina es normal + mutasa
1
l
o un poco alta. El signo principal de la respuesta eritropoyética de la mé­ 2-fosfoglicerato
dula ósea es la reticulocitosis (es una prueba que muy a menudo se olvida
durante los estudios diagnósticos iniciales del paciente con anemia). En ge­ Enolasa
neral, el incremento se refleja tanto en el porcentaje de reticulocitos (que
es el parámetro citado con mayor frecuencia) como en el recuento absoluto
Fosfoenolpiruv ato 1
ADP '11 Qiruvato cinas�
ATP �

CUADRO 96-2 Signos comunes en casi todos los pacientes .--1 P- ir-uv- a -to--.1
de trastornos hemolíticos NADH Lactato '11
deshidrogenasa
NAO+ �
1 La ctato '
Examen general Ictericia, palidez
Otros datos físicos Puede haber esplenomegalia y abombamiento
del cráneo en los casos congénitos graves
FIGURA 96-1 Metabolismo del eritrocito. La vía de Embden-Meyerhof (glucólisis}
Concentración de hemoglobina De normal a gravemente reducida
genera ATP para el transporte de cationes y mantenimiento de la membrana. La ge­
MCV, MCH Por lo general aumentados
neración de NADPH mantiene la hemoglobina en un estado reducido. La derivación
Reticulocitos Por lo general aumentados de monofosfato de hexosa genera NADPH que se utiliza para reducir el glutatión, que
Bilirrubina Casi siempre aumentada (sobre todo la no con- protege a las células rojas en contra de la tensión oxidativa; el 6-fosfogluconato,
jugada} después de la descarboxilación, puede ser redclado a través de la via de azúcares de
LDH Aumentada (hasta 10 veces lo normal con he- pentosa a glucólisis. La regulación de las concentraciones de 2,3-difosfoglicerato es
mólisis intravascular} un factor decisivo que determina la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno. Los
Haptoglobina Reducida o ausente (cuando la hemólisis es en estados de deficiencia enzimática en orden de prevalencia: glucosa-6-fosfato deshi­
parte intravascular} drogenasa (G6PD} > piruvato cinasa > glucosa-6-fosfato isomerasa > deficiencias
LDH, lactato deshidrogenasa; MCH, hemoglobina corpuscular media; MCV, volumen cor­ raras de otras enzimas en la vía metabólica. Las deficiencias enzimáticas más fre­
puscular medio. cuentes se encierran en un círculo.
710 eritrocitos maduros (fig. 96-1); por ejemplo, la fosforilación oxidativa me­ estas circunstancias, se dice que la hemólisis está compensada. La fisiopa­
diada por citocromos se pierde junto con las mitocondrias (mediante un tología de la hemólisis compensada es similar a la descrita, excepto que no
proceso de autofagia fisiológica); por tanto, no existe respaldo de la glucó­ hay anemia. Esta noción es importante para el diagnóstico, porque un pa­
lisis anaerobia, que en el eritrocito es la única que proporciona trifosfato ciente con un trastorno hemolítico, incluso uno hereditario, puede no pre­
de adenosina (ATP, adenosine triphosphate). Asimismo, se pierde la capa­ sentar anemia; también es importante para el tratamiento, puesto que la
cidad de sintetizar proteína con la pérdida de los ribosomas. Esto hace que hemólisis compensada se puede "descompensar" (es decir, la anemia apa­
el aparato metabólico limitado de la célula quede en riesgo ya que si se de­ rece de manera repentina) en determinadas circunstancias, por ejemplo,
teriora algún componente proteínico, no puede ser reemplazado como en embarazo, deficiencia de folato o insuficiencia renal, que interfieren en
gran parte de las demás células y, de hecho, la actividad de la mayor parte la producción satisfactoria de EPO. Otra característica general de las ane­
de las enzimas disminuye de manera gradual conforme envejecen los eri­ mias hemolíticas crónicas es la que se observa cuando se acompaña de
trocitos. Al mismo tiempo, en el largo periodo que están en la circulación, otras enfermedades (p. ej., una infección aguda), que deprimen la eritro­
inevitablemente algunos componentes eritrocíticos acumulan daños; en poyesis. Cuando esto sucede, en vista de que se incrementa el recambio
los eritrocitos viejos las moléculas de proteína de banda 3 de la membrana eritrocítico, sin duda el efecto es mucho más acentuado que en una perso­
(véase más adelante y la fig. 96-1) al poseer hemicromos fijados en sus do­ na sin hemólisis. El ejemplo más notorio es la infección por el parvovirus
minios intracelulares, tienden a agruparse. En ese momento se unen a an­ B19, que causa disminución repentina de la hemoglobina; este fenómeno
ticuerpos IgG antibanda 3 (presentes en muchas personas) y fragmentos del se denomina en ocasiones crisis aplásica.
complemento C3; de ese modo se opsonizan y al final son eliminados por
fagocitosis en el sistema reticuloendotelial. ■
ANEMIAS HEMOLÍTICAS HEREDITARIAS
Otra consecuencia de la simplicidad relativa de los eritrocitos es que El eritrocito posee tres componentes esenciales: 1) la hemoglobina; 2) el
tienen una serie muy limitada de formas de manifestar sufrimiento ante la complejo de membrana-citoesqueleto, y 3) la maquinaria metabólica ne­
adversidad: en esencia, todo tipo de insuficiencia metabólica tarde o tem­ cesaria para que desempeñen sus funciones seriadas los dos elementos
prano lleva a lesiones estructurales de la membrana o a la incapacidad de recién mencionados. En el capítulo 94 se describen las enfermedades cau­
la bomba de cationes. En cualquier caso se reduce el tiempo que vive el sadas por anomalías de la hemoglobina o hemoglobinopatías. Aquí se re­
eritrocito, que es la definición de un trastorno hemolítico. Si la velocidad de visan las anomalías de los otros dos componentes.
hemólisis sobrepasa la capacidad de la médula ósea para producir más eri­ Anemias hemolíticas causadas por anomalías del complejo mem­
trocitos, el trastorno hemolítico se manifiesta como anemia hemolítica. brana-citoesqueleto La estructura detallada de la membrana eritrocí­
Así, los procesos fisiopatológicos esenciales que son comunes de todas tica es compleja, pero su diseño básico es relativamente simple (fig. 96-2).
las HA incluyen un mayor recambio eritrocítico y en muchas de ellas, de­ La doble capa de lípidos, que incorpora fosfolípidos y colesterol, está conec­
pende, cuando menos en parte, de aceleración del proceso de envejeci­ tada por una serie de proteínas que tienen dominios transmembrana hi­
miento que ya se describió. El estándar de oro para demostrar que la espe­ drófobos embebidos en la membrana; una gran parte de estas proteínas
ranza de vida de los eritrocitos se encuentra disminuida (comparado con tiene dominios hidrófilos que se extienden tanto hacia el exterior (extracelu­
el valor normal de aproximadamente 120 días) es un estudio de sobrevida del lares) como al interior de las células (citoplásmicos). Otras proteínas están
eritrocito, que se puede realizar marcando a los eritrocitos con 51 Cr y cuan­ unidas a la membrana a través de glucosilfosfatidilinositol (GPI, glycosyl­
tificando la disminución de la radiactividad después de días o semanas phosphatidylinositol) como medio de fijación; poseen un dominio extracelu­
(en la actualidad esta prueba clásica se ha sustituido por una metodología lar que incluye conductos iónicos, receptores para componentes del comple­
que utiliza al isotopo no radiactivo 15N). Si el episodio hemolítico es tran­ mento y receptores de otros ligandos. Las más abundantes de estas proteínas
sitorio, no genera consecuencias a largo plazo con excepción de una mayor son las glucoforinas y la llamada banda 3, un transportador de aniones. Los
necesidad de factores eritropoyéticos, en especial ácido fólico. Sin embar­ dominios extracelulares de muchas de estas proteínas están muy glucosi­
go, cuando la hemólisis es recurrente o persistente, la mayor producción lados y transportan determinantes antigénicos que corresponden a grupos
de bilirrubinas favorece la formación de cálculos biliares. Cuando una pro­ sanguíneos. P or debajo de la membrana y en sentido tangencial a la mis­
porción considerable de la hemólisis se lleva a cabo en el bazo, como suele ma, se encuentra una red de otras proteínas que constituyen el citoesque­
suceder, la esplenomegalia puede ser una manifestación cada vez más fre­ leto. La principal proteína citoesquelética es la espectrina, la unidad bási­
cuente y en ocasiones surge hiperesplenismo con neutropenia o tromboci­ ca de la cual es un dímero de espectrina a y espectrina B. La membrana se
topenia resultantes.
El aumento del recambio eritrocítico también
tiene consecuencias metabólicas. En los sujetos
normales, el hierro de los eritrocitos agotados es
reciclado con gran eficiencia por el organismo;
sin embargo, con la hemólisis intravascular cróni­ cosq
AChE
ca la hemoglobinuria persistente ocasiona pérdi­
da considerable de hierro, al grado de ser necesa­
rio el reemplazo. Con la hemólisis extravascular
crónica, el problema opuesto, la sobrecarga de
hierro es más frecuente, en especial si el paciente CD47
necesita de transfusiones sanguíneas frecuentes; .
sin embargo, si la eritropoyesis se encuentra au­ Adusina __...-¡

mentada de manera importante, puede estar al­ a-Espectrina

terada la regulación de la absorción del hierro me­ - spectrina Dematina
diada por hepcidina, al grado que la sobrecarga de ______,,_.,�- 4.1R
hierro se puede presentar incluso sin transfusion
sanguinea. A largo plazo, en ausencia de trata­
miento de quelación de hierro, la sobrecarga de
éste ocasiona hemocromatosis secundaria; esto re­
Sitio de autoasociación
sulta en lesión, sobre todo en el hígado, lo que tar­
de o temprano ocasiona cirrosis y en corazón, que FIGURA 96-2 La membrana del eritrocito. En la figura se puede advertir dentro de la bicapa de lípidos algunas
al final produce insuficiencia cardiaca. proteínas de la membrana, de las cuales la más abundante es la banda 3 (intercambiador 1 aniónico [AE1]}; los dí­
meros de a-� espectrina que se asocian para formar gran parte del citoesqueleto y algunas proteínas (como la
Hemólisis compensada frente a anemia he­ ankirina} que conecta la membrana con el citoesqueleto. Además, como ejemplos de proteínas fijadas al glucosil­
molítica La destrucción de los eritrocitos es un fosfatidilinositol (GPI}, es posible identificar acetilcolinesterasa (AChE} y las dos proteínas reguladoras del com­
estímulo potente para la eritropoyesis, que es regu­ plemento CD59 y CD55. Las formas (no reales} de las fracciones proteínicas de las proteínas vinculadas con GPI
lada por la eritropoyetina (EPO) que produce el intentan indicar que pueden ser muy diferentes mutuamente y, que a diferencia de otras proteínas de membrana
riñón. Este mecanismo es tan eficaz que en mu­ que se señalaron, toda la cadena polipeptídica es extracelular. Las líneas ramificadas simbolizan las fracciones
chos casos el aumento de la producción de eritroci­ de carbohidratos dentro de las proteínas. No se presentan a escala igual las moléculas. En el texto se pueden de­
tos por la médula ósea puede equilibrar por com­ tectar más explicaciones. (Reproducida de N Young et al.: Clínica/ Hemato/ogy. Copyright Elsevier 2006; reprodu­
pleto una mayor destrucción de eritrocitos. En cida con autorización.)
une en forma física con el citoesqueleto a través de un tercer grupo de pro­ 711
teínas (en especial la ankirina y las llamadas bandas 4.1 y 4.2), que hacen ANK1
que ambas estructuras estén conectadas de una manera muy cercana. EPB42 ►
El complejo membrana-citoesqueleto tiene tres funciones esenciales:
es una envoltura para el citoplasma de los eritrocitos, mantiene la forma de
los mismos y proporciona transporte altamente específico de los electróli­ SPTB
tos y de metabolitos como la glucosa a través de la membrana. El complejo
membrana-citoesqueleto está tan integrado que no es de sorprender que
cualquier anomalía de alguno de sus componentes produzca alteraciones
EPB41 ►
y ocasione deficiencias estructurales o una falla funcional que finalmente
den por resultado hemólisis. Tales anomalías casi siempre son mutaciones HE
hereditarias y, por tanto, las enfermedades de dicho complejo correspon­
den a la categoría de las anemias hemolíticas hereditarias. Antes de la li­
sis de los eritrocitos, éstos a menudo muestran cambios morfológicos más RHAG ►
o menos específicos que alteran la forma de disco bicóncavo normal. Por
PIEZ01 ►
tanto, la mayoría de las enfermedades en este grupo se han conocido des­
de hace una decada como esferocitosis hereditaria (HS, hereditary sphero­ SLC2A1 ► HSt
cytosis) y eliptocitosis hereditaria (HE, hereditary elliptocytosis; así como al­
FIGURA 96-3 Trastornos hereditarios: esferocitosis (HS), eliptocitosis (HE) y esto­
gunas variantes más raras como estomatocitosis, xerocitosis, etc.). Ahora
matocitosis (HSt), tres formas morfológicamente diferentes de la anemia hemolítica
que se han dilucidado las bases moleculares, se ha observado que a pesar
congénita. Se ha podido saber que cada una surge de mutación de uno de varios ge­
de tratarse de trastornos monogénicos (véase cuadro 96-3), no se presenta
nes, y que mutaciones diferentes del mismo gen originarán una u otra forma. (Véase
una correlación uno a uno entre un gen determinado y cierto trastorno.
cuadro 96-3.)
Más bien, lo que se ha considerado como un trastorno monogénico (p. ej.,
HS), se puede originar a través de una mutación en uno de varios genes;
por el contrario, lo que se ha considerado como trastornos diferentes se pue­ de unafragi.lidad osmótica se convirtió en la principal prueba diagnóstica de
de originar a través de diferentes mutaciones en el mismo gen (fig. 96-3). la esferocitosis hereditaria. En la actualidad se sabe que esta enfermedad,
definida de esta manera, es genéticamente heterogénea, es decir, puede
ESFEROCITOSIS HEREDITARIA Se trata de un tipo relativamente frecuente originarse por diversas mutaciones en uno de varios genes (cuadro 96-3).
de HA determinado por un mecanismo genético con una frecuencia calcu­ Si bien el patrón habitual de herencia de la esferocitosis hereditaria es au­
lada de un caso en al menos 5 000 habitantes. Se atribuye su identificación tosómico dominante (y los pacientes son heterocigotos), algunas variantes
a Minkowksy y Chauffard, quienes a finales del siglo x1x señalaron los ca­ graves son más bien autosómicas recesivas (el paciente es homocigoto).
sos de familias que poseían innumerables esferocitos en sangre periférica
(fig. 96-4A). Los estudios in vitro revelaron que los eritrocitos eran anormal­ Cuadro clínico y diagnósticoLa gravedad de la esferocitosis hereditaria va­
mente susceptibles a la lisis en medios hipotónicos; de hecho, la existencia ría mucho. Los casos graves pueden presentarse en la lactancia con anemia a....I»
en
=-­
a2.
=....
CD
CUADRO 96-3 Enfermedades hereditarias de la membrana y el citoesqueleto del eritrocito

r
ENFERMEDAD(ES)
LOCALIZACION
,
CON DETERMINADAS n
MUTACIONES (HERENCIA)
r

GEN CROMOSOMICA PROTEINA PRODUCIDA COMENTARIOS I»

'
en
SPTA1 1q22-q23 Espectrina alfa HS (recesiva) Rara
HE (dominante) Las mutaciones de este gen contribuyen a cerca del 65% de los casos de
HE. Las formas más graves pueden deberse a la presentación concomitante
de un alelo mutante por lo demás silente
SPTB 14q23-q24.1 Espectrina beta HS (dominante) Rara
HE (dominante) Las mutaciones de este gen contribuyen a cerca del 30% de los casos de
HE, incluidas algunas formas graves
ANK1 8p11.2 Ankirina HS (dominante) Contribuye a la mayor parte de los casos de HS
SLC4A1 17q21 Banda 3, también conocida HS (dominante) Las mutaciones de este gen contribuyen a cerca del 25% de los casos de HS
como AE (conducto aniónico)
o AE1
Ovalocitosis del sureste Mutación polimórfica (deleción de 9 aminoácidos); en heterocigotos clínica-
asiático (dominante) mente asintomáticos y protege en contra de Plasmodium falciparum
Estomatocitosis Ciertas mutaciones específicas de sentido equivocado cambian la función
de la proteína de intercambiador aniónico a conductor de cationes
EPB41 1p33-p34.2 Banda 4.1 HE (dominante) Las mutaciones de este gen contribuyen a cerca del 5% de los casos de HE,
sobre todo con morfología prominente pero con poca o sin hemólisis en he-
terocigotos: hemólisis grave en homoc:igotos
EPB42 15q15-q21 Banda 4.2 HS (recesiva) Las mutaciones de este gen contribuyen a cerca del 3% de los casos de HS
RHAG 6p21.1-p11 Glucroproteína asociada a Anemia hemolítica no esfe- Muy raro; se asocia a pérdida total de todos los antígenos de Rh
Rhesus rocítica crónica (recesiva) Una mutación específica en este gen ocasiona estomatocitosis sobrehidra-
tada
PIEZ01 16q23-q24 PIEZO1 (canal de cationes Estomatocitosis hereditaria Conocido también como xerocitosis con pseudohiperpotasemia. El paciente
mecanosensible) por deshidratación (domi- puede ser tratado inicialmente por edema perinatal
nante)
KCNN4 19q13.31 KCNN4 Estomatocitosis hereditaria Presentación clínica similar a las mutantes de PIEZ01
Proteína 4 de los canales de deshidratada (dominante)
potasio de conductividad in-
termedia activados por calcio
SLC2A1 1p34.2 Transportador de glucosa Estomatocitosis hereditaria Asociada con manifestaciones neurológicas graves
GLUT1 sobrehidratada

HE, eliptocitosis hereditaria; HS, esferocitosis hereditaria.

712 grave, en tanto que los casos leves pueden presentarse en adultos jóvenes
o incluso a edad más avanzada. Los signos clínicos principales son icteri­
cia, esplenomegalia y a menudo cálculos biliares; de hecho, el hallazgo de
cálculos biliares en una persona joven es lo que propicia los estudios diag­
nósticos.
Las manifestaciones clínicas variables observadas en los pacientes con
HS se deben, en parte, a las diferentes lesiones moleculares subyacentes
(cuadro 96-3). No sólo participan mutaciones de diversos genes, sino que
mutaciones individuales del mismo gen también pueden originar manifes­
taciones clínicas muy distintas. En casos leves, con frecuencia la hemólisis

o
está compensada (véase antes), pero se pueden observar cambios en la ex­
presión clínica en el mismo paciente debido a que las condiciones intercu­
rrentes (p. ej., embarazo, infección) pueden ocasionar descompensación.
La anemia casi siempre es normocítica con la morfología característica que
confiere su nombre a esta enfermedad. El incremento de la concentración
de hemoglobina corpuscular media (MCHC, mean corpuscular hemoglobin
concentration; MCHC >34) en una biometría hemática, debe despertar la
sospecha de que existe HS, porque esta última prácticamente es el único
trastorno con dicha anomalía. Se ha podido advertir desde hace tiempo que
... el bazo desempeña una función especial en HS y se vale de un mecanismo
A doble. Por una parte, a semejanza de otras muchas HA, el propio bazo es
el sitio principal de destrucción; por otra parte, el tránsito a través de la
circulación esplénica vuelve a los eritrocitos defectuosos más esferocíticos
y, en consecuencia, acelera su muerte a pesar de la que puede ocurrir en
cualquier otro sitio.
En caso de existir el antecedente familiar, por lo común es fácil el diag­
nóstico con base en las características de la HA y la típica morfología eri­
trocítica. Sin embargo, es posible que no exista tal antecedente, cuando
menos por dos razones. La primera, es que el paciente puede tener una
mutación de novo; es decir, aquella que ha ocurrido en la célula germinati­
va de uno de los progenitores o en el comienzo después de que se formó
el cigoto. En segundo lugar, el individuo puede tener una forma recesiva
de HS (cuadro 96-3). En esos casos se necesitan estudios más extensos de
laboratorio que incluyan la valoración de la fragilidad osmótica, prue­
ba de lisis con glicerol ácido, prueba de fijación con eosina-5' -maleimida
(EMA, eosin-5' -maleimide) y la electroforesis en gel de SDS de proteínas de
membrana; los estudios anteriores por lo común se realizan en laborato­
rios con experiencia especial en ese terreno. En ocasiones se logra el diag­
nóstico definitivo sólo por medio de estudios moleculares que demuestran
mutación en uno de los genes que rigen la aparición de HS (cuadro 96-3).

TRATAMIENTO
B
Esferocitosis hereditaria
Hoy en día, no existe un tratamiento causal contra HS; no se ha detec­
tado el mecanismo preciso para corregir el defecto básico en la estructu­
ra de la membrana/citoesqueleto. Ante la participación especial del ba­
zo en HS (véase antes), desde hace mucho se pensaba que una medida
terapéutica casi obligatoria era la esplenectomía. Dicha operación pue­
de tener consecuencias graves, razón por la cual se han planteado reco­
mendaciones más claras con base en la gravedad de la enfermedad,
como se revisa adelante. En casos leves, es mejor no realizar esplenec­
tomía. En casos moderados se difiere la práctica de ésta hasta la puber­
tad, o en casos graves hasta que la persona tenga cuatro a seis años de
vida. También es útil, cuando sea posible, conocer el desenlace de la
esplenectomía en los familiares del paciente afectado. Es indispensa­
ble la vacunación antineumocócica antes de la esplenectomía, en tanto
que la profilaxis con penicilina después de realizada ha generado con­
troversias. Junto con la esplenectomía, no debe considerarse como un
procedimiento obligado la colecistectomía; es necesario realizarla en
particular por la técnica laparoscópica sólo si está indicada sobre bases
clínicas.

e ELIPTOCITOSIS HEREDITARIA (HE, HEREDITARY ELLIPTOCYTOSIS) La HE es

cuando menos tan heterogénea como la HS, ambas en términos genéticos
(cuadro 96-3, fig. 96-3) y clínicos. De nuevo, la enfermedad recibe su nom­
FIGURA 96-4 Frotis sanguíneo periférico de pacientes con anomalías en la mem­ bre por la forma de los eritrocitos (fig. 96-4B), pero no hay una correlación
brana y el citoesqueleto. A. Esferocitosis hereditaria. B. Eliptocitosis hereditaria, directa entre la morfología eliptocítica y la gravedad clínica. De hecho, al­
heterocigoto. C. Eliptocitosis, con mutación de ambos alelos del gen para la espec­ gunos casos leves e incluso asintomáticos pueden tener cerca del 100% de
trina a. eliptocitos (u ovalocitos); mientras que en casos graves pueden predomi­
nar todos los tipos de poiquilocitos bizarros. Las manifestaciones clínicas
y el tratamiento recomendado son similares a los descritos para la HS. Si
bien el bazo no siempre interviene de manera tan específica como en la
HS, en los casos graves es favorable la esplenectomía. La prevalencia mayor parte de los casos va seguida de complicaciones tromboembólicas 713
de HE sintomática es similar a la de la HS. Sin embargo, una deleción intra­ graves.
estructural de nueve aminoácidos en el gen SLC4A1 que codifica la banda
3 y que causa la llamada ovalocitosis del Sudeste Asiático (SAO, Southeast Anomalías enzimáticas Cuando hay un defecto importante en la mem­
Asia ovalocytosis), tiene una frecuencia incluso de 7% en algu nas poblacio­ brana o en el citoesqueleto, la hemólisis es una consecuencia directa de la
nes, tal vez como consecuencia de la mutación "selectiva" del paludismo; estructura anormal del eritrocito. En vez de ello, si una de las enzimas es
es un cuadro asintomático en heterocigotos y probablemente letal en ho­ defectuosa, sus consecuencias dependerán de la participación precisa de
mocigotos. la misma en el aparato metabólico del eritrocito, el cual, en la primera apro­
ximación desempeña dos funciones importantes: 1) suministrar energía
Alteración del transporte de cationes Son padecimientos excepcio­ en la forma de ATP y 2 ) evitar el daño oxidativo a la hemoglobina y otras
nales con herencia autosómica dominante que se caracterizan por incre­ proteínas al aportar suficiente potencial reductor; para lo anterior la mo­
mento del sodio intracelular en los eritrocitos con reducción concomitante lécula básica es NADPH.
del potasio; en la práctica, algunas veces se descubren de manera acciden­
tal al observar aumento de las concentraciones séricas de K+ (pseudohiper­ ANOMALÍAS EN LA VÍA GLUCOLÍTICA Como los eritrocitos durante la evolu­
potasemia). En algunas familias esta anomalía se asocia a un aumento del ción de su diferenciación han sacrificado no sólo su núcleo y sus riboso­
agua y como resultado los eritrocitos se sobrehidratan (disminución de la mas sino también sus mitocondrias, dependen en forma exclusiva de la
MCHC) y en el frotis sanguíneo la palidez central redonda es sustituida por porción anaerobia de la vía glucolítica para producir energía en forma de
una palidez central lineal, lo que confiere a esta enfermedad el nombre de ATP. La mayor parte del ATP que necesita el eritrocito es para el transpor­
estomatocitosis (fig. 96-3). En otras familias los eritrocitos se encuentran, te de cationes contra un gradiente de concentración a través de la membra­
por el contrario, deshidratados (MCHC elevada) y su rigidez ulterior confie­ na. Si esto fracasa, por un defecto de algu na de las enzimas de la vía glu­
re a esta enfermedad el nombre de xerocitosis. Cabría suponer que en tales colítica (cuadro 96-4), el resultado será una enfermedad hemolítica.
trastornos el defecto primario residiría en un transportador catiónico; de
hecho, la xerocitosis es consecuencia de mutaciones en PIEZ01. En otros Deficiencia de piruvato cinasa Las anomalías en la vía glucolítica son todas
pacientes con estomatocitosis, las mutaciones se identifican en otros ge­ hereditarias y raras. Entre ellas, la deficiencia de piruvato cinasa (PK, pyru-
nes relacionados con el transportador de solutos (cuadro 96-3), incluyen­ vate kinase) es la menos rara y tiene una prevalencia estimada de 1:10 000.
do SLC4A1 (que codifica la banda 3), el gen Rhesus RHAG y el gen SLC2A1 Sin embargo, en fecha muy reciente, en algunas poblaciones africanas se
que codifica para el transportados de glucosa responsable de una forma identificó una mutación polimorfa PK (E277K) con frecuencias heteroci­
especial llamada criohidrocitosis, una variante inusual en la cual los eritro­ gotas de 1-7%, lo cual sugirió que pudiera tratarse de otro polimorfismo
citos se hinchan y explotan cuando se enfrían. La hemólisis varía de un vinculado con el paludismo. El cuadro clínico de la deficiencia homocigota
cuadro relativamente leve a otro muy grave. En términos prácticos, es de PK (o bialélica) es el de una HA que a menudo se presenta en el recién
importante saber que la esplenectomía está contraindicada, porque en la nacido con ictericia neonatal; la ictericia persiste y suele asociarse con re-

CUADR0-96�4 Allo111a�ía,s de,.enz_imá_s eri_trocíticas

' .
que producen hemólisis- ....
I»
en
)
;

SÍMBOLO DEL GEN; PREVALENCIA DE LA MANIFESTACIONES ::r

LOCALIZACIÓN DEFICIENCIA DE LA CLÍNICAS

=....
CD
ENZIMA (ACRÓNIMO) CROMOSÓMICA ENZIMA (ORDEN) EXTRAERITROCÍTICAS COMENTARIOS
Vía glucolítica
n
Hexocinasa (HK) HK1; 10q22 Muy rara Puede benficiarse de esplenectomía; BMT c I»
en
Glucosa-6 fosfatoisome- GPI; 19q31.1 Rara (4)ª NM, SNC Puede benficiarse de esplenectomía
rasa (G6PI)
Fosfofructocinasa (PFKt PFKM; 12q13 Muy rara Miopatía; mioglobinuria
Aldolasa ALDOA; 16q22-24 Muy rara Miopatía
Triosa fosfato isomerasa TP/1; 12p13.31 Muy rara SNC (grave), NM
(TPI)
Gliceraldehido-3-fosfato GAPDH; 12p13.31- Muy rara Miopatía
deshidrogenasa (GAPD)
Difosfoglicerato mutasa BPGM; 7q33 Muy rara Eritrocitosis más que hemólisis
(DPGM)
Fosfoglicerato cinasa PGK1; Xq21.1 Muy rara SNC, NM Pueden beneficiarse con la esplenectomía;
(PGK) BMT C
Piruvato cinasa (PK) PKLR; 1q22 Rara (2)ª Pueden beneficiarse con la esplenectomía;
BMT C
Redox
Glucosa-6-fosfato deshi- G6PD;Xq28 Común (1)ª Muy raras veces granu- En casi todos los casos sólo AHA por facto-
drogenasa (G6PD) locitos res exógenos desencadenantes
Glutatión sintasa GSS; 20q11.22 Muy rara SNC
Glutación reductasa GSR: 8p12 Muy rara Cataratas AHA por factores exógenos desencadenan-
tes (favismo)
Glutamilcisteína y sintasa GCLC; 6p12.1 Muy rara SNC Las mutaciones afectan la subunidad catalítica
Citocromo 85 reductasa CYB5R3: 22q13.2 Rara SNC Metahemoglobinemia más que hemólisis
Metabolismo de nucleótido
Adenilato cinasa (AK) AK1; 9q34.11 Muy rara SNC Puede beneficiarse de esplenectomía
Pirimidina 5' nucleotida- NTSC3A; 7p14.3 Rara (3)° Puede beneficiarse de esplenectomía
sa (P5N)

ª Los números del (1) al (4) indican el lugar que ocupan estas enzimopatías en términos de frecuencia.
b La deficiencia de PFK se asocia con el aumento de glucógeno en el músculo, y también se conoce como enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo VII o enfermedad de Tauri.
e Informes ocasionales de tratamiento exitoso de manifestaciones hematológicas por BMT.
AHA, anemia hemolítica adquirida; SNC sistema nervioso central; NM, neuromuscular.
714 ticulocitosis. La anemia es de gravedad variable; a veces es tan grave que de oxidación-reducción en las células aerobias (fig. 96-1). En los eritrocitos
son indispensables transfusiones sanguíneas con regularidad; en ocasio­ su función es aún más importante, puesto que constituye la única fuente
nes es leve y consiste en un trastorno hemolítico casi compensado. Como de NADPH que defiende en forma directa a estas células a través del glu­
resultado, el diagnóstico puede retrasarse; en algunos casos se establece tatión (GSH) contra la lesión oxidativa (fig. 96-5). La deficiencia de G6PD
en adultos jóvenes, por ejemplo, en una mujer durante su primer embara­ es uno de los principales ejemplos de HA por interacción entre una causa
zo, cuando la anemia puede agravarse. El retraso en el diagnóstico también intracorpuscular y otra extracorpuscular, porque en la mayor parte de los
suele agravarse por el hecho de que la anemia es extraordinariamente bien casos la hemólisis es desencadenada por un elemento exógeno. Si bien se
tolerada, porque el bloqueo metabólico en la última etapa de la glucólisis observa que en los individuos con deficiencia de G6PD disminuye la ac­
hace que aumente la cantidad de 2,3-difosfoglicerato (o DPG, 2-2,bisphos­ tividad de esta enzima en casi todos los tejidos, este fenómeno es menos
phoglycerate; fig. 96-1), un efector importante de la curva de disociación de pronunciado que en los eritrocitos y al parecer no tiene trascendencia en
hemoglobina/oxígeno; de ese modo, aumenta el aporte de oxígeno a los te­ la expresión clínica.
jidos, lo cual constituye una situación altamente compensadora.
■ CONSIDERACIONES GENÉTICAS
El gen G6PD está ligado al cromosoma X y esto tiene importantes
TRATAMIENTO consecuencias. En primer lugar, dado que los varones sólo tienen un
gen G6PD (es decir, son hemicigotos para este gen), deben ser nor­
Deficiencia de piruvato cinasa males o tener deficiencia de G6PD. En cambio, las mujeres, que tienen dos
El tratamiento de la deficiencia de piruvato cinasa es en su mayor par­ genes G6PD, pueden ser normales, presentar deficiencia (homocigotas) o
te de sostén. En vista del notable incremento en el recambio eritrocíti­ encontrarse en un estado intermedio (heterocigotas). Segundo, como resul­
co, se deben administrar en forma constante complementos orales de tado del fenómeno de la inactivación del cromosoma X, las mujeres he­
ácido fólico. Las transfusiones de sangre se realizan si están indicadas, terocigotas presentan mosaicismo genético, con proporciones muy varia­
algunos pacientes pueden necesitar quelación de hierro, aunque esos bles de células normales y deficientes en G6PD y un grado igualmente
pacientes no reciban transfusiones sanguíneas, pueden desarrollar so­ variable de expresión clínica; algunas mujeres heterocigotas pueden ser
brecarga de hierro (véase antes "Fisiopatología general"). En pacientes afectadas igual que los varones hemicigotos. La forma enzimáticamente
con enfermedad más grave, la esplenectomía puede ser de beneficio, activa de G6PD es un dímero o un tetrámero de una sola subunidad de
porque la anemia mejora (paradójicamente, con frecuencia los reticu­ proteína de 514 aminoácidos. Se ha observado que los sujetos con defi­
locitos disminuyen de forma considerable). Hay un solo caso publicado ciencia de G6PD invariablemente tienen mutaciones en la región de codi­
en el que se logró curar la deficiencia de piruvato cinasa con un tras­ ficación del gen G6PD (fig. 96-5). Casi todas las 200 diferentes mutaciones
plante de médula ósea (BMT, bone marroiv transplantation) proveniente conocidas son mutaciones puntuales de aminoácidos, que comprenden
de un hermano con antígeno leucocítico humano (HLA, human leu­ sustituciones de un solo aminoácido en la proteína G6PD. En la mayor par­
kocyte antigen) idéntico y con piruvato cinasa normal. Al parecer, ésta te de los casos, estas mutaciones provocan deficiencia de G6PD al reducir
constituye una opción viable en los casos graves siempre y cuando la estabilidad in vivo de la proteína; por tanto, se acelera en gran medida
haya un hermano donante. El diagnóstico prenatal se ha realizado en el deterioro fisiológico en la actividad de G6PD que tiene lugar mientras
una mujer que había procreado un hijo afectado. Hoy en día, se reali­ envejecen los eritrocitos. En algunos casos la sustitución de aminoácidos
za una investigación clínica sobre una molécula pequeña que es un repercute también en la función catalítica de la enzima.
ligando específico de PK y puede aumentar la estabilidad, o la eficiencia Entre estas mutaciones, un grupo definido es el que causa anemia he­
catalítica de la mutante PK, o ambas situaciones. En ratones se han lo­ molítica no esferocítica crónica (CNSHA, chronic nonspherocytic hemolytic
grado buenos resultados del rescate de la deficiencia hereditaria de PK anemia; véase "Manifestaciones clínicas" más adelante). Este fenotipo clí­
a través de la transferencia del gen PK humano mediado por lentivirus. nico mucho más grave se puede atribuir en algunos casos a cambios cuali­
tativos adversos (p. ej., una menor afinidad por el sustrato, glucosa-6-fos­
fato) o tan sólo al hecho de que la deficiencia enzimática es más exagerada
Otras anomalías en las enzimas glucolíticas Todos estos defectos son raros o porque la inestabilidad de las enzimas es más pronunciada. Por ejemplo,
muy raros (cuadro 96-4) y casi todos producen anemia hemolítica de gra­ un grupo de mutaciones localizadas dentro o cerca de la interfaz del díme­
vedad variable. No es extraño que la sintomatología se encubra como una ro, evidentemente comprometen en forma grave, la formación de éste.
ictericia neonatal grave, la cual exige exsanguinotransfusión; cuando la Epidemiología La deficiencia de G 6PD está distribuida en forma
anemia es menos grave puede presentarse en una etapa ulterior o incluso extensa en regiones tropicales y subtropicales del mundo (África,
mantenerse asintomática o detectarse en forma incidental cuando se rea­
sur de Europa, Medio Oriente, sureste de Asia y Oceanía) (fig.
liza una biometría hemática por razones no relacionadas. Suele haber es­ 96-6) y donde sea que las personas de estas regiones hayan emigrado; un
plenomegalia. Cuando ocurren otras manifestaciones generales, afectan al
cálculo conservador es que por lo menos 400 millones de personas tienen
SNC, algunas veces con retraso mental grave (sobre todo en el caso de de­ un gen para la deficiencia de G6PD. En varias de estas zonas, la frecuencia
ficiencia de la triosa fosfato isomerasa), o al sistema neuromuscular, o am­ de un gen de deficiencia de G6PD puede alcanzar hasta 20% o más. Sería
bos (cuadro 96-4). Esto no es para sorprenderse totalmente, si se conside­
muy extraordinario que un rasgo que produce alteraciones patológicas im­
ra que éstos son genes constitutivos, es decir, que se expresan en todos los portantes se difundiera de manera amplia y alcanzara una frecuencia alta
tejidos. Por lo común no es difícil el diagnóstico de la anemia hemolítica,
en muchas poblaciones sin conferir alguna ventaja biológica. De hecho, la
gracias a la tríada de anemia normomacrocítica, reticulocitosis e hiperbi­ G6PD es uno de los ejemplos mejor descritos de polimorfismos genéticos
lirrubinemia. En el diagnóstico diferencial de cualquier anemia hemolítica en la especie humana. Los estudios clínicos y los experimentos in vitro apo­
crónica Coombs-negativa hay que considerar las enzimopatías. A diferencia
yan fuertemente la percepción de que la deficiencia de G6PD ha sido ele­
de los trastornos de membrana, en la mayoría de los casos de enzimopatías gida por el parásito del paludismo, Plasmodium falciparum en virtud de que
glucolíticas las anormalidades morfológicas destacan por su ausencia. El
confiere una resistencia relativa contra esta infección, que es muy letal. Al
diagnóstico definitivo se establece cuando se demuestra la deficiencia de
igual que en otros casos de polimorfismos balanceados, éste es heterocigo­
una enzima por medio de análisis cuantitativos, que sólo se llevan a cabo to, por tanto, las mujeres son quienes están protegidas. Diversas variantes
en determinados laboratorios especializados. Cuando se sabe que hay una
de G6PD subyacen a la deficiencia de G6PD en diferentes partes del mun­
anomalía molecular en la familia, se realiza de manera directa una prueba do. Algunas de las variantes más extendidas son la G6PD mediterránea
de DNA, con lo que se evita la necesidad de realizar exámenes enzimáti­
sobre las costas de ese mar, en el Medio Oriente y en India; la G6PD A:
cos. Por supuesto, llegará el momento en que el paciente acudirá al médico en Africa, en el Medio Oriente y en el Sur de Europa; G6PD Vianchan y
con su secuencia de exorna y el médico deberá concentrarse en cuáles ge­ G6PD Mahidol en el Sudeste de Asia; G6PD Canton en China; y G6PD
nes buscará en dicho archivo. Los principios del tratamiento de tales pro­
Union a nivel mundial. La heterogeneidad de las variantes polimórficas de
blemas son similares a los de la deficiencia de PK. En casos aislados de G6PD es prueba de su origen independiente y apoya la noción de que han
anormalidades de enzimas glucolíticas, se ha llevado con éxito el BMT: aun­ sido seleccionadas por una sustancia ambiental común, en congruencia con
que por desgracia las manifestaciones no hematológicas, si las hay, no se el concepto de la evolución convergente (fig. 96-6).
corrigen.
Manifestaciones clínicas La mayoría de las personas con deficiencia de
ANOMALÍAS DEL METABOLISMO DE OXIDACIÓN-REDUCCIÓN • Deficiencia de G6PD se mantienen clínicamente asintomáticas durante toda su vida. Sin
glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) La G6PD (glucosa-6 phosphate dehy­ embargo, todas ellas tienen un mayor riesgo de presentar ictericia neona­
drogenase) es una enzima constitutiva fundamental para el metabolismo tal (NNJ, neonatal jaundice) y el riesgo de sufrir anemia hemolítica aguda
 715
Primaq_uina

o2 Glucosa 6-fosfato
iiiiiii"E��.

Superóxido Glucosa 6-fosfato

dismutasa deshidrogenasa

Ácido úrico F
Rasburicasa 1
�!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!�t"!!!l!"l
-
-.,
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H O
2 2 ---- GSH
6-fosfog I ucono
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Cata/asa Glutatión
reductasa NADPH 6-fosfog/ucono/actonasa

GSSG
6 osfogluconato
Glutatión
peroxidasa
6-fosfog/uconato
deshidrogenasa

A Ribulosa 5-fosfato

Primaq_uina

o2 Glucosa 6-fosfato
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6'¡fosfog I uconato
Glutatión lll .
peroxidasa
6-fosfogluconato
deshidrogenasa

S Ribulosa 5-fosfato
FIGURA 96-5 La función de GGPD en la protección de los eritrocitos del daño oxidativo. A. En los eritrocitos con G6PD normal, G6PD y 6-fosfogluconato deshidrogenasa
-dos de las enzimas de la vía de la pentosa fosfato- proporcionan un suministro amplio de NADPH, que a su vez regenera GSH cuando éste es oxidado por especies reacti­
vas de oxígeno (p. ej., 0 2 - y H 2 0 2). 0 2 - es una de las especies más reactivas de oxígeno que se puede generar a partir del metabolismo de compuestos pro-oxidantes tales
como primaquina; rasburicasa, por otra parte, produce directamente peróxido de hidrógeno en cantidades equimolares a ácido úrico degradado. B. En eritrocitos deficientes
de G6PD, donde la actividad enzimática está reducida, la producción de NADPH está limitada, y puede no ser suficiente para hacer frente al exceso de especies reactivas de
oxígeno generadas en presencia de compuestos pro-oxidantes. Este diagrama también explica porque un defecto en la glutatión reductasa tiene consecuencias muy simila­
res a la deficiencia de G6PD.

(AHA) cuando se les administran diversas sustancias oxidativas. La NNJ y dolor abdominal o lumbar. Después de varias horas hasta dos o tres días,
relacionada con deficiencia de G6PD raras veces se presenta al nacimien­ el paciente manifiesta ictericia y a menudo coloración oscura de la orina.
to; la incidencia máxima de instauración clínica es entre los días dos y tres El principio en ocasiones es muy repentino, sobre todo en los casos de fa­
y en la mayor parte de los casos la anemia no es grave. Sin embargo, en bismo infantil. La anemia es de moderada a exagerada, por lo general es
algunos lactantes con deficiencia de G6PD la ictericia neonatal es pronun­ normocítica y normocrómica y es secundaria en parte a hemólisis intra­
ciada, en especial cuando se acompaña de premadurez, infección o facto­ vascular; por tanto se acompaña de hemoglobinemia, hemoglobinuria,
res ambientales (como el uso de bolitas de naftaleno-alcanfor en la ropa y LDH alta y haptoglobina plasmática reducida o ausente. El frotis sanguí­
ropa de cama del bebé) y el riesgo de ictericia neonatal también aumenta neo muestra anisocitosis, policromasia y esferocitos. La característica más
cuando existe con una mutación monoalélica o bialélica en el gen de la uri­ frecuente es la presencia de poiquilocitos aberrantes con eritrocitos que
diltransferasa (UGTlAl); estas mismas mutaciones se acompañan de sín­ parecen tener una distribución irregular de la hemoglobina ("hemifantas­
drome de Gilbert. Si el tratamiento es incorrecto, la ictericia neonatal que mas") y eritrocitos que parecen tener partes mordidas (células mordidas o
acompaña a la deficiencia de G6PD genera kernicterus y daño neurológi­ células vacuoladas) (fig. 96-7). Un método clásico rara vez practicado hoy
co permanente. día es la tinción supravital con violeta de metilo, la que, si se realiza en for­
La anemia hemolítica aguda es resultado de tres tipos de factores des­ ma pronta denotará la presencia de cuerpos de Heinz (que consisten en
encadenantes: 1) habas, 2) infecciones y 3) fármacos (cuadro 96-5). Lo ha­ precipitados de hemoglobina desnaturalizada y hemicromos), considera­
bitual es que la crisis hemolítica comience con malestar general, debilidad dos como un signo del daño oxidativo de los eritrocitos (también se observa
716

- ....
Frecuencia del
alelo G6PDd i
32.5%
1

30%

25% . - ..
20% ... •

.. 15%
•
-·
10%

¡p
5%
-
•
0%
Variantes polimórficas de G6PD iia
•
D Libre de paludismo •
■ A- (202A) o o
•
J Chatham Mediterránea Taipei
A. A- (968C)
e Aures
0 Canton
•
•
Coimbra
Cosenza
Kaiping
Mahidol
e Santamaria
Seattle
,•. Union
Viangchan
Variante local

FIGURA 96-6 Epidemiología de la deficiencia de GGPD en todo el mundo. Los tonos de color en el mapa indican la mediana de la frecuencia alélica de la deficiencia de
G6PD en países con paludismo endémico y en aquellos que lo han eliminado, de acuerdo con un modelo geoestadístico. Cada círculo coloreado ilustra la distribución geográ­
fica de un alelo G6PD polimórfico presente en más de una población. Los círculos en gris oscuro indican variantes polimórficas "locales" que han sido detectadas sólo en una
población. (Tomada de L Luzzatto et al.: Hemato/ogy/Onco/ogy Clinics of North America, 30:373, 2016.)

en el caso de hemoglobinas inestables). La LDH se incrementa al igual que antes de administrar dicho fármaco, porque se han señalado casos letales
la bilirrubina no conjugada, lo que indica que también hay hemólisis ex­ en neonatos con daño renal y en adultos con el síndrome de lisis tumoral.
travascular. La amenaza más grave de la anemia hemolítica aguda en los A pesar de que la anemia hemolítica aguda ha sido importante en el
adultos es la aparición de insuficiencia renal aguda (extraordinariamente estudio de la deficiencia de G6PD, las manifestaciones clínicas más comu­
rara en los niños). Una vez que se supera la amenaza de la anemia aguda nes son la ictericia neonatal y el favismo, ambos problemas relevantes de
y cuando no hay trastornos concomitantes, la recuperación completa des­ salud pública en muchas poblaciones. A diferencia de las creencias aún
pués de la anemia hemolítica aguda asociada a la deficiencia de G6PD es muy difundidas, la inhalación de polen de habas no ocasiona favismo, y
la regla. otros frijoles son seguros.
La primaquina (PQ; primaquine) permitió el descubrimiento de la defi­ Una pequeña minoría de los sujetos con deficiencia de G6PD tiene
ciencia de G6PD, pero más adelante el fármaco no tuvo mucha notoriedad CNSHA de gravedad variable. El paciente casi siempre es varón, por lo ge­
porque no fue necesario para tratar el paludismo letal por P. Jalciparum. En neral con antecedente de ictericia neonatal, que puede presentar anemia,
la actualidad se ha reavivado el interés por la PQ porque constituye el úni­ ictericia inexplicable o a causa de cálculos biliares a una edad más avanza­
co fármaco eficaz para eliminar los gametocitos de P. falciparum (de este da. Puede haber esplenomegalia. La gravedad de la anemia fluctúa desde
modo se evita la transmisión ulterior) y para eliminar los hipnozoitos de indeterminada hasta dependiente de la transfusión. La anemia suele ser
Plasmodium vivax (y con ello se evita la recidiva endógena). En países que normocítica o macrocítica, con reticulocitosis. Hay un aumento de la bili­
intentan eliminar el paludismo, hay reclamos para la administración masi­ rrubina y de la LDH. Aunque la hemólisis, por definición, es crónica en
va de PQ, situación que debe acompañarse con la práctica de métodos estos pacientes, también son vulnerables a la lesión oxidativa aguda y, por
para valorar G6PD. En el otro extremo del espectro histórico, la adición tanto, las mismas sustancias que pueden ocasionar anemia hemolítica agu­
final a la lista de posibles fármacos hemolíticos (cuadro 96-5) está la rasbu­ da en las personas con el tipo ordinario de deficiencia de G6PD producirán
ricasa; una vez más, es indispensable la detección de deficiencia de G6PD exacerbaciones graves en individuos con la variante grave de la deficiencia

CUADRO 96-5 Fármacos que conllevan riesgo de hemólisis clínica en personas con.deficiencia deG6PD
RIESGO DEFINIDO POSIBLE RIESGO RIESGO DUDOSO
Antipalúdicos Primaquina Cloroquina Quinina
Dapsona/clorproguanilª
Sulfonamidas/sulfonas Sulfametoxazol Sulfasalazina Sulfisoxazol
Otros Sulfadimidina Sulfadiazina
Dapsona
Antibacterianas/antibióticos Cotrimoxazol Ciprofloxacina Cloranfenicol
,
Acido nalidíxico Norfloxacina Acido p-aminosalicílico
Nitrofurantoína
Niridazol
Antipiréticos/analgésicos Acetinilida Ácido acetilsalicílico en dosis altas (>3 g/día) Ácido acetilsalicílico (<3 g/día)
Fenazopiridina Paracetamol
Fenacetina
Otros Naftaleno Análogos de la vitamina K Doxorrubicina
,
Azul de metileno Acido ascórbico (>1 g) Probenecid
Rasburicasa
ª Comercializado como Lapdap de 2003 a 2008.
 lancia hematológica con regularidad. Es importante evitar la exposición 717
a fármacos potencialmente hemolíticos y está indicada la transfusión
sanguínea cuando ocurren exacerbaciones, sobre todo en forma conco­
mitante a infecciones intercurrentes. En ocasiones se necesitan trans­
fusiones sanguíneas periódicas y se instaura la quelación de hierro apro-
piada en estos casos. A diferencia de la esferocitosis hereditaria, no hay
datos de destrucción selectiva de eritrocitos en el bazo; sin embargo,
en la práctica la esplenectomía ha resultado beneficiosa en los casos
graves.

Otras anormalidades en el sistema Redox Como se mencionó, la GSH es im­

portante en la defensa frente a la tensión oxidativa. Los defectos heredi­
tarios en el metabolismo de la GSH son muy raros, pero cualquiera da
origen a anemia hemolítica crónica (cuadro 96-4). Una anemia hemolítica
grave, rara y peculiar, que por lo general cede en forma espontánea y que
ocurre en el primer mes de vida, denominada poiquilocitosis infantil, se aso­
cia a deficiencia de glutatión peroxidasa (GSHPX, glutathione peroxidase)
debido no a una anomalía hereditaria sino a una deficiencia nutricional
FIGURA 96-7 Frotis de sangre periférica de un niño con deficiencia de G6PD, que transitoria de selenio, un elemento esencial para la actividad de la gluta­
presentó hemólisis. Se advierte que los eritrocitos tienen formas anómalas y parece tión peroxidasa (GSHPX).
que tienen "mordeduras". (Con autorización de MA Lichtman et al.: Lichtman's Atlas
DEFICIENCIA DE PIRIMIDINA 5' -NUCLEOTIDASA (PSN) La PSN es una enzi­
of Hematology http://www.accessmedicine.com. Copyright© The McGraw-Hi/1 Com­
panies, /ne.)
ma fundamental para el catabolismo de los nucleótidos que se forman por
la degradación de ácidos nucleicos durante las últimas fases de la madura­
ción de las células eritroides. Se desconoce la manera exacta como esta de­
de G6PD. En algunos casos de CNSHA, la deficiencia de G6PD es tan ficiencia provoca anemia hemolítica, pero una de sus características más
grave en los granulocitos que limita la tasa de su estallido oxidativo, con el distintivas es la anomalía morfológica de los eritrocitos conocida como pun­
consecutivo aumento en la susceptibilidad a las infecciones bacterianas. teado basófilo. Este fenómeno es raro, pero ocupa quizá el tercer lugar en
frecuencia entre los defectos enzimáticos de los eritrocitos (después de la
Diagnóstico de laboratorio La sospecha de deficiencia de G6PD se confir­
deficiencia de G6PD y PK). La anemia perdura durante toda la vida, su gra­
ma con métodos semicuantitativos conocidos como estudios de detección
vedad es variable y algunas veces responde a la esplenectomía.
sistemática, que son apropiados para aplicarse en la población y que per­
miten clasificar de manera correcta a los varones, en estado de equilibrio, Síndrome hemolítico urémico familiar (atípico) Este síndrome
como normales para G6PD o con deficiencia de G6PD. Sin embargo, en la (aHUS, atypical hemolytic-uremic syndrome) incluye un grupo de enferme­
práctica, suele necesitarse un estudio diagnóstico cuando el paciente ha dades infrecuentes, sobre todo en niños, que se caracterizan por anemia ....
•
tenido un ataque hemolítico; esto implica que se han destruido en forma hemolítica microangiopática con eritrocitos fragmentados en el frotis de en
selectiva los eritrocitos más viejos y más deficientes en G6PD y que los eri­ sangre periférica, trombocitopenia (casi siempre leve) e insuficiencia renal ::r

=....•
CD
trocitos jóvenes, al tener una mayor actividad de G6PD, se están liberando aguda. (La palabra atípico en esta frase hace referencia a la historia: origi­
a la circulación sanguínea. En estas circunstancias, sólo un estudio cuanti­ nalmente se propuso para distinguir esta condición del síndrome hemo­
tativo permite dar un resultado definitivo. En los varones, esta prueba per­ lítico-urémico [HUS, hemolytic-uremic syndrome] ocasionado por infección
mitirá identificar hemicigotos normales y hemicigotos con deficiencia de de Escherichia coli productora de la toxina Shiga, considerada como típica). en
G6PD; entre las mujeres se pasará por alto a algunas heterocigotas, pero se Hace poco se descubrió la base genética del HUS atípico (aHUS). Al estu­
identificará a las que tienen más riesgo de hemólisis. Por supuesto, la de­ diar a más de 100 familias se observó que los miembros que padecían HUS
ficiencia de G6PD también se diagnostica con pruebas de DNA. En la ac­ tenían mutaciones en varios genes que codifican proteínas reguladoras del
tualidad se encuentran disponibles pruebas fáciles de usar para detectar complemento: factor H del complemento (CFH), CD46 o proteína cofactor
deficiencia de G6PD en el "lugar de atención", especialmente adaptadas a de membrana (MCP), factor I del complemento (CFl), componente C3 del
la posibilidad de la administración masiva de PG u otros antipalúdicos. complemento, factor B del complemento (CFB) y trombomodulina. Por tan­
to, mientras que las demás anemias hemolíticas hereditarias son causa­
das por anomalías intrínsecas de los eritrocitos, en este grupo la hemólisis
TRATAMIENTO es resultado de un defecto hereditario extrínseco a los eritrocitos (cuadro
Deficiencia de G6PD 96-1). La regulación de la secuencia del complemento se repite en forma
considerable, por lo que en un estado estable es posible tolerar cualquiera
La anemia hemolítica aguda en la deficiencia de G6PD en gran parte es de las anomalías antes descritas. No obstante, cuando una infección simul­
prevenible si se evita la exposición a factores desencadenantes en su­ tánea o algún otro factor desencadenante activa el complemento a través
jetos detectados con anterioridad. Desde luego, la aplicabilidad y la de la vía alterna, la deficiencia de alguno de los reguladores del complemen­
rentabilidad de la detección sistemática dependen de la prevalencia de to se vuelve trascendental. Las células endoteliales se lesionan, sobre todo
deficiencia de G6PD en cada comunidad. En los individuos con defi­ en el riñón y al mismo tiempo y en parte como resultado de este fenóme­
ciencia de G6PD, el fabismo se previene si se evita el consumo de ha­ no, se produce una hemólisis rápida [de ahí que el HUS por toxina Shi­
bas. La hemólisis farmacológica se previene mediante la realización de ga (cap. 161) se considere como fenocopia del aHUS]. El HUS atípico es
pruebas para detectar deficiencia de G6PD antes de prescribir medica­ una enfermedad grave con una letalidad que alcanza 15% durante la fase
mentos. En la mayor parte de los casos es posible utilizar otro fármaco. aguda y de hasta 50% en los casos que degeneran en nefropatía terminal
Ante un caso de anemia hemolítica aguda y una vez que se diagnostica (ESRD, end-stage renal disease). En ocasiones, los pacientes con aHUS pre­
su causa, no suele ser necesario administrar tratamiento específico, pe­ senta remisión espontánea, pero dado que tiene su origen en una anorma­
ro algunas anemias pronunciadas constituyen urgencias médicas, sobre lidad hereditaria, no cabe la sorpresa de que ante la exposición renovada
todo en los niños y es indispensable emprender acciones inmediatas, a un elemento desencadenante tienda a reaparecer el síndrome; cuando
incluidas transfusiones sanguíneas. Este fue el caso con la combinación así acaece, el pronóstico siempre es grave. El tratamiento corriente ha sido
de fármacos antipalúdicos que contienen dapsona (llamado Lapdap, in­ el intercambio plasmático, que aportará el complemento regulador, en de­
troducido en el año 2003) que causó episodios hemolíticos agudos gra- ficiencia. Esto ha cambiado desde que se identificó que el eculuzimab, un
ves en niños con paludismo en varios países de Africa; después de unos inhibidor anti-CS del complemento (véase "Hemoglobinuria paroxística
años se retiró del mercado. En caso de insuficiencia renal aguda se rea­ nocturna") mitiga el cuadro microangiopático, con mejoría del recuento
liza hemodiálisis, pero en ausencia de nefropatía previa el paciente casi de plaquetas y la función renal, por tanto anula la necesidad de recambio
siempre se recupera. El tratamiento de la ictericia neonatal que acom­ plasmático, el cual no siempre es efectivo y libre de complicaciones. Como
paña a la deficiencia de G6PD es el mismo que el de la ictericia neona­ el origen de la aHUS es genético, e incluso después de la remisión completa
tal por cualquier otra causa. las recaídas son frecuentes, existe un fundamento para continuar el ecu­
En los casos de CNSHA, si la anemia no es grave, basta con los com­ luzimab indefinidamente, en especial con el objetivo de prevenir la ESRD.
plementos de ácido fólico administrados en forma periódica y la vigi- Los pacientes que recaen después de discontinuar el eculuzimab respon-
718 hemólisis predominantemente intravascular
PROCEDIMIENTO
INICIO/EVOLUCIÓN PRINCIPAL MECANISMO DIAGNÓSTICO APROPIADO COMENTARIOS
Transfusión de sangre incom- Súbito Casi siempre incompatibilidad ABO Se repite el estudio de com­
patible patibilidad cruzada
Hemoglobinuria paroxística Crónica con exacerbaciones Destrucción de eritrocitos negativos para Citometría de flujo para des­ Exacerbaciones por la activación
nocturna (PNH) agudas CD59, mediada por complemento (C) cubrir una población eritrocíti­ del complemento a través de
ca negativa para CD59 cualquier vía
Criohemoglobinuria paroxís­ Aguda Lisis inmunitaria de eritrocitos normales Prueba de anticuerpo de A menudo desencadenada por la
tica (PCH) Donath-Landsteiner infección vírica
Septicemia Muy aguda Exotoxinas producidas por Clostridium Hemocultivos Otros microorganismos pueden
perfringens ser la causa
Microangiopática Aguda o crónica Fragmentación eritrocítica Morfología eritrocítica en el Diferentes causas que fluctúan
frotis sanguíneo desde la lesión endotelial hasta el
hemangioma y la válvula cardiaca
protésica con filtración
Hemoglobinuria por marcha Súbito Destrucción mecánica Obtención de antecedentes
específicos
Fabismo Agudo Destrucción de fracción más antigua de Análisis de G6PD Desencadenada por la ingestión
eritrocitos deficientes en G6PD de un plato grande de habasª
ª El desencadenante de la anemia hemolítica aguda, a menudo con hemoglobinuria, puede ser una infección o un fármaco (véase cuadro 96-5) más que la ingestión de habas.
GGPD, glucosa 6-fosfato deshidrogenasa.

den nuevamente. La suspensión del eculizumab pudiera ser razonable, en da en Estados Unidos de cerca de 2/105 /año. La AIHA puede ser grave,
especial en pacientes heterocigotos para una mutación en MCP. Sin embar­ porque incluso con el tratamiento apropiado la mortalidad es de 5-10%.
go, al momento no existe base empírica para ponderar a favor y en contra
del tratamiento con eculizumab de por vida (un fármaco muy costoso). Manifestaciones clínicas El comienzo de la AIHA a menudo es repentino y
manifiesto. La concentración de hemoglobina desciende en un lapso de
■ ANEMIA HEMOLÍTICA ADQUIRIDA varios días hasta 4 g/100 mL; la eliminación masiva de eritrocitos provoca
ictericia y algunas veces se acompaña de esplenomegalia. Ante esta tríada
Destrucción mecánica de los eritrocitos Los eritrocitos se caracte­ se sospecha fuertemente de AIHA. Cuando la hemólisis es (en parte) intra­
rizan por su capacidad plástica extraordinaria, es decir, su facultad de de­ vascular, el signo característico es la hemog]obinuria, que el paciente refie­
formación que les permite transcurrir a través de capilares más angostos re o el médico debe averiguar.
que ellos mismos, miles de veces en su vida; cuando menos hay dos situa­ Existen pocas situaciones en la hematología donde una prueba de la­
ciones en que se rompen como consecuencia de la fuerza tangencial y tal boratorio es tan informativa como la prueba de antiglobulina desarrollada
vez del desgaste; el resultado es la hemólisis intravascular que culmina en en 1945 por R.R.A. Coombs, y desde entonces se le conoce por este nom­
hemoglobinuria (cuadro 96-6). Una situación es aguda y autoprovocada, la bre. En la actualidad, la versión recomendada de esta prueba utiliza en pri­
hemoglobinuria de la marcha. No se conoce la razón por la que un corredor mera instancia un reactivo de "espectro amplio": es decir, uno que detecta­
de maratón padece esta complicación en una ocasión y en otra no lo hace rá no solamente a las inmunoglobulinas (Ig) sino también a los componentes
(quizá debe cambiar su calzado). Existe otro síndrome similar que aparece del complemento (C) (en general fragmentos C3) unidos a la superficie de
después de bailar descalzo durante un tiempo prolongado o tocar frené­ los eritrocitos del paciente. Si la prueba es positiva (y salvo circunstancias
ticamente los bongós. La otra situación es yatrógena y crónica (se le deno­ especiales como transfusiones previas de sangre), es prácticamente diag­
mina anemia hemolítica microangiopática). Se observa en pacientes con pró­ nóstica de AIHA; y entonces se puede determinar, utilizando reactivos es­
tesis valvulares cardiacas, en especial en caso de insuficiencia previa a la pecíficos, si Ig o C o ambos están implicados. La sensibilidad de la prueba
cirugía. Si la hemólisis ulterior al traumatismo mecánico de los eritrocitos de Coombs varía dependiendo de las técnicas que son utilizadas: en gene­
es leve y el suministro de hierro es suficiente, la anemia se compensa en ral, la prueba es positiva si se observa un promedio de al menos 400 mo­
gran parte. Cuando la anemia es más pronunciada, muchas veces es nece­ léculas de Ig y/o C sobre cada eritrocito; pero con técnicas más avanzadas
sario operar de nuevo para corregir la insuficiencia. la sensibilidad puede ser forzada a un valor tan bajo como 40 moléculas por
eritrocito: por tanto es deseable el enlace con un laboratorio especiali­
Infecciones Con mucho, la causa infecciosa más frecuente de anemia
zado. En el pasado el diagnóstico de "AIHA Coombs negativo" debía con­
hemolítica en zonas endémicas es el paludismo (cap. 219). En otras par­
siderarse como un último recurso, pero es importante saber que un pa­
tes del mundo, es probable que la causa más frecuente sea Escherichia coli
ciente con esta etiqueta puede tener AIHA grave, porque si el anticuerpo
O157:H7 productora de toxina Shiga, que en la actualidad se reconoce co­
es poderoso (alta afinidad/avidez) pocas moléculas pueden ser suficien­
mo la principal causa del HUS, más en niños que en adultos (cap. 156). La
tes para opsonizar a los eritrocitos. Basado en los hallazgos de la prueba de
hemólisis intravascular grave producida por una toxina con actividad de
Coombs, así como en las características térmicas y en las especificidades
lecitinasa, tiene lugar con la septicemia por Clostridium perfringens, sobre
antigénicas de los autoanticuerpos (cuadro 96-7), la AIHA se ha clasifica­
todo después de una herida abierta, aborto séptico o como un acciden­
do en subtipos.
te catastrófico por la administración de una unidad de sangre contaminada.
En contadas ocasiones o quizá nunca en los niños, se observa HA junto con AIHA por anticuerpos calientes Este es el tipo más común de AIHA. Como
infecciones o endocarditis por diversos microorganismos. Además, las in­ el nombre sugiere, los autoanticuerpos reaccionan mejor a 37 ºC: con fre­
fecciones por bacterias y virus ocasionan HA por un mecanismo indirecto cuencia reaccionará con la mayoría de los eritrocitos, pero por lo general es
(consúltese la sección anterior sobre deficiencia de G6PD y el cuadro 96-6). específico de Rhesus (en ocasiones específicamente anti-e). La AIHA por
Anemias hemolíticas inmunitarias Las anemias de esta categoría anticuerpos calientes se puede observar de manera aislada (y entonces se
surgen gracias a dos mecanismos distintos. Primero, cuando un anticuer­ le llama idiopática) o como parte de un trastorno sistémico autoinmunita­
po dirigido en contra de cierta molécula (p. ej., un fármaco) reacciona con­ rio como el lupus eritematoso sistémico (SLE: en ocasiones la AIHA puede
tra ella, los eritrocitos pueden quedar atrapados en la reacción (el también ser la primera manifestación que conduzca al diagnóstico de SLE). Como
llamado mecanismo del transeúnte inocente: véase la sección posterior sobre todas las enfermedades autoinmunitarias, la AIHA se puede originar a par­
Anemia hemolítica por agentes tóxicos y fármacos), mediante lo cual son tir de la desregulación de la inmunidad. Por tanto no es de sorprender que
dañados o destruidos. Segundo, y con mas frecuencia, un verdadero auto­ se esté identificando cada vez mas en la leucemia linfocítica crónica (CLL),
anticuerpo está dirigido en contra de un antígeno de eritrocito, p. ej., una tratada o no; posterior a BMT, y después del trasplante de organos sólidos
molécula presente sobre la superficie del eritrocito. que supone un tratamiento inmunodepresor. Recientemente, la AIHA por
anticuerpos calientes ha ocurrido también como efecto colateral del uso de
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNITARIA (AIHA) Este último mecanismo es inhibidores inmunes del punto de control, como nivolumab, en varios tipos
común a un grupo de trastornos raros (AIHA), con una incidencia estima- de cáncer.
 CUADRO 96-7 Clasificación de anemias hemolíticas hereditarias fico", todas las unidades de sangre que se sometan a pruebas de com­ 719
adquiridas patibilidad cruzada serán incompatibles. En estos casos, muchas veces
es correcta, si paradójica, la transfusión de sangre ABO cotejada pero
TIPO DE ANTICUERPO 1 incompatible: por la razón de que los eritrocitos transfundidos serán
VARIANTE destruidos no menos, sino más, que los propios eritrocitos del pacien­
CRIOHEMOLÍTICA TERMOHEMOLÍTICA te, mientras que el paciente permanece con vida. La situación mencio­
PREDOMINANTEMENTE PREDOMINANTEMENTE IGG, nada obliga a establecer una relación cercana y comprensión entre la
ENTORNO IGM, CON TEMPERATURA CON TEMPERATURA ÓPTIMA
CLÍNICO ÓPTIMA DE 4-30 ºC DE 37 ºC; O MIXTA unidad médica que trata al paciente y el laboratorio de serología/trans­
fusiones de sangre. En la medida en que la anemia no causa inmedia­
Primaria CAD AIHA (idiopática)
tamente la muerte, habrá que diferir la transfusión de sangre (porque
Secundaria a in­ EBV VIH los problemas de compatibilidad pueden agravarse con cada unidad de
fección viral CMV Vacunas virales sangre transfundida), e iniciar inmediatamente el tratamiento médico
Otras a base de prednisona (1 mg/kg de peso al día), con el cual se logrará una
Secundaria des­ Infección por Mycoplasma, remisión rápidamente cuando menos en la mitad de los pacientes. Se
pués de otras in­ hemoglobinuria criógena consideró al rituximab (anti-CD20) como tratamiento de se gunda línea,
fecciones paroxística pero cada vez es más probable que una dosis relativamente pequeña
Secundaria des­ CAD en: AIHA en: (100 mglsemana x 4) de dicho fármaco, junto con prednisona, termi­
pués de otras Enfermedad de Waldens­ SLE nen por constituir un tratamiento normativo de primera línea. Es muy
enfermedades o trom CLL alentador que con tal estrategia al parecer disminuya la cifra de recidi­
acompañando a Linfoma
ellas
Otros cánceres vas, situación común en AIHA. Se puede considerar la esplenectomía
Trastornos inflamatorios crónicos en los pacientes que presentan recaída o tienen resistencia al tratamien­
(como IBD) to médico porque a pesar de que este procedimiento no cura la enfer­
Después de HSCT alógena medad, produce beneficios significativos al remover un sitio importan­
Después de fármacos modulado­ te de hemólisis, lo cual mejora la anemia, o disminuye la necesidad de
res inmunes del punto de control otros tratamientos (p. ej., la dosis de prednisona) o ambas situaciones;
Consecuencia Pequeña proporción (p. ej., Mayoría: en la actualidad, muchos por supuesto la esplenectomía no está libre de riesgo, ya que implica
de fármacos: con la lenalidomida) de los fármacos causales comunes riesgo de septicemia y de trombosis. Desde la introducción del rituxi­
anemia hemolíti­ son cefotetán, ceftriaxona, pipera­ mab se han tornado agentes de segunda o tercera línea fármacos como
ca inmunitaria cilina azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina y concentrado inmunoglobu­
farmacoinducida línico intravenoso. En casos resistentes graves muy raros se puede con­
Formas farmacodependientes: los anticuerpos destruyen eritro­ siderar quimioterapia mieloinmunoablativa seguida de rescate con tras­
citos solamente cuando está presente el fármaco (p. ej., en con­
plante autólogo o alógeno de células madre hematopoyéticas.
tadas ocasiones, la penicilina)
Forma farmacoindependiente: los anticuerpos destruyen los eri­
trocitos incluso en ausencia del fármaco (como en caso de la CRIOHEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA La criohemoglobinuria paroxística
a....I»
metildopa) (PCH, paroxysmal cold hemoglobinuria) es una forma bastante rara de AIHA en
::r
que se presenta sobre todo en los niños, en general desencadenada por una
a2.
=....
CD
AIHA, anemia hemolítica autoinmunitaria; CAD, enfermedad por crioaglutininas; CLL, leu­
cemia linfocítica crónica; CMV, citomegalovirus; EBV, virus de Epstein-Barr; VIH, virus de in­ infección viral, que casi siempre cede en forma espontánea y se caracteriza
munodeficiencia humana; HSCT, trasplante de hemoblastos; 18D, enfermedad intestinal in­ por la implicación del llamado anticuerpo de Donath-Landsteiner. Este an­
flamatoria; SLE, lupus eritematoso sistémico. ticuerpo in vitro tiene características serológicas singulares: tiene especifi­ n
I»
cidad anti-P y se une a los eritrocitos sólo a una baja temperatura (la óptima en
Una vez que una célula es recubierta por un autoanticuerpo, será des­ es de 4 ºC), pero cuando la temperatura se eleva a 37 ºC, ocurre hemólisis
truida por uno o más mecanismos. En la mayoría de los casos, la porción en presencia de complemento. En consecuencia, in vivo ocurre una hemó­
Fe del anticuerpo será reconocida por el receptor Fe de los macrófagos, y lisis intravascular que produce hemoglobinuria. En términos clínicos, el
esto desencadenará eritrofagocitosis. Por tanto, la destrucción de los eri­ diagnóstico diferencial debe incluir otras causas de hemoglobinuria (cua­
trocitos ocurrirá dondequiera que los macrófagos sean abundantes, p. ej., dro 96-6), pero la presencia del anticuerpo Donath-Landsteiner demostrará
en el bazo, hígado y médula ósea (véase hemólisis extravascular en la fig. PCH. Se necesita tratamiento de apoyo activo, en especial transfusión san­
96-8). Debido a la anatomía especial del bazo, este órgano es particularmen­ guínea, para controlar la anemia; después, la recuperación es la regla.
te eficiente en capturar eritrocitos recubiertos de anticuerpos, y con fre­
CRIOAGLUTININEMIA Este término se utiliza para una forma de AIHA cró­
cuencia éste es el sitio predominante de destrucción de los eritrocitos. En
nica que suele afectar a los ancianos y que tiene características clínicas y
algunos casos, la naturaleza de los anticuerpos es tal (por lo general un an­
patológicas especiales. Primero, esta enfermedad (CAD) es de manera ca­
ticuerpo IgM) que el complejo antígeno-anticuerpo sobre la superficie de
racterística una condición crónica a diferencia del inicio súbito de la AIHA
los eritrocitos es capaz de activar el complemento (C); como resultado, se
por anticuerpos calientes. Segundo, el término frío hace referencia al he­
formará una gran cantidad de complejo de ataque de membrana (MAC,
cho de que los autoanticuerpos involucrados reaccionan poco o nada con
membrane attack complex), y los eritrocitos podrán ser destruidos directa­ los eritrocitos a 37 ºC, mientras que lo hacen con mayor intensidad a me­
mente (hemólisis intravascular).
nores temperaturas. En consecuencia, la hemólisis es más notable cuanto
En la mayoría de los casos, el cuadro hematológico de AIHA incluye
más se exponga el cuerpo al frío. El anticuerpo suele ser una IgM, por lo
reticulocitosis, que es la manera en que la médula ósea responde a la ane­
general tiene una especificidad anti-1 (el antígeno I se presenta en los eri­
mia: pero en algunos casos la reticulocitosis puede no estar incrementa­
trocitos de casi todas las personas) y puede tener un título muy elevado (se
da porque ellos mismos son atacados por los autoanticuerpos, y esto pue­
ha observado 1:100 000 o más). En tercer lugar, el anticuerpo es produci­
de significar que la enfermedad es más grave. En algunos casos la AIHA
do por un clon expandido de linfocitos B (un linfoma maduro de linfocitos
puede estar asociada, al momento de la primera manifestación o posterior­
B de baja amlignidad) y a veces su concentración plasmática es tan alta que
mente, con trombocitopenia autoinmune (síndrome de Evans): esto por lo
se manifiesta como una espiga en la electroforesis de proteínas plasmáti­
general indica enfermedad grave. El síndrome de Evans puede ser una ma­
cas, es decir, como una gammapatía monoclonal. De hecho, como se trata
nifestación de inmunodeficiencia común variable, y en niños puede suge­
de una enfermedad clonal y el anticuerpo es IgM, la CAD debe conside­
rir uno de varios síndromes de inmunodeficiencia primaria.
rarse como una forma de macroglobulinemia de Waldenstrom (véase cap.
107). Las propiedades biológicas únicas de la IgM producida en un pacien­
TRATAMIENTO te con CAD resulta en el cuadro clínico de anemia hemolítica, a menudo
mucho antes de que otras características clínicas de macroglobulinemia de
Anemia hemolítica autoinmunitaria por anticuerpos Waldenstrom se manifiesten.
calientes En las formas leves de CAD, el evitar la exposición al frío puede ser
todo lo que se necesite para que el paciente tenga una calidad de vida ra­
La AIHA aguda grave es una urgencia médica. El tratamiento inmediato zonablemente cómoda, pero en las formas más graves el tratamiento de
casi siempre incluye transfusión de eritrocitos. Esto plantea un proble­ la CAD no es fácil. Con la plasmaféresis se eliminarán anticuerpos y en
ma especial debido a que si el anticuerpo que interviene es "inespecí- teoría es una estrategia racional, pero es una técnica laboriosa y debe
720
---►► Complemento---►► Activación del comple- ---►► Membrana del
mento con formación eritrocito destruida
de complejo de ataque y hemoglobina libre
Sistema a la membrana (hemólisis intravascular)
reticuloendote I ia 1

Célula
fagocítica
mononuclear Moléculas de anticuerpo
lgG1 o lgG3

Receptores Fe

Fagocitosis Fragmentación Citotoxicidad

(ADCC)
FIGURA 96-8 Mecanismo de destrucción inmunitaria de los eritrocitos mediada por anticuerpos. Las tres imágenes ilustran tres modalidades diferentes de hemólisis ex­
travascular. ADCC (citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity). {Tomada con autorización de N Young et
al.: Clínica/ Hematology. Philadelphia, Elsevier, 2006.)

realizarse a intervalos frecuentes para que se obtengan beneficios. El tra­ origina HA autoinmunitaria (véase más adelante). Por lo común la situación
tamiento de CAD ha cambiado significativamente con la llegada del anti­ anterior cede poco a poco una vez que se interrumpe el uso de metildopa.
cuerpo anti-CD20 rituximab: hasta el 60% de los pacientes responde. Si la La hemólisis intravascular grave es causada por el veneno de algunas
remisión es seguida de recaída, puede ser efectivo un nuevo curso de ritu­ serpientes (cobras y víboras) y HA también puede aparecer después de pi­
ximab, y las remisiones pueden ser mas duraderas con una combinación caduras de arañas.
de rituximab-fludarabina. Por tanto, aun en ausencia de un ensayo for­
mat el rituximab se ha convertido de hecho en el tratamiento de primera Hemoglobinuria paroxística nocturna Se trata de una anemia
línea: en especial porque los agentes inmunodepresores/citotóxicos utiliza­ hemolítica crónica adquirida caracterizada por hemólisis intravascular per­
dos previamente tales como azatriopina o ciclofosfamida, aunque dismi­ sistente sujeta a exacerbaciones recurrentes. Además de i) hemólisis, a me­
nuyen el título de anticuerpos, tienen eficacia clínica limitada y, en vista de nudo se acompaña de ii) pancitopenia y iii) clara tendencia hacia la for­
la naturaleza crónica de CAD, sus efectos colaterales pueden resultar in­ mación de trombosis venosas. Esta tríada convierte a la hemoglobinuria
aceptables. A diferencia de la AIHA, la prednisona y la esplenectomía no paroxística nocturna (PNH, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) en un tras­
surten efecto. En términos del tratamiento de hemotransfusión de apoyo, torno clínico singu lar; sin embargo, cuando no se manifiestan estas tres
puede ser útil (a pesar del hecho de que los eritrocitos del donador, siendo características al inicio del cuadro clínico, el diagnóstico suele retrasarse,
!-positivo, no sobrevirán más que los del paciente): el paquete de sangre y aunque casi siempre se establece mediante los estudios de laboratorio apro­
las extremidades del paciente deben estar tibios durante la transfusión. piados (véase más adelante en este capítulo).
La PNH se observa en todas las poblaciones del mundo, pero es
Anemia hemolítica por agentes tóxicos y fármacos Diversas sus­ una enfermedad rara, con una prevalencia estimada de cerca de 5
tancias químicas con capacidad oxidativa, medicinales o no, originan he­ por millón (puede ser algo menos rara en el Sureste de Asia y en
mólisis incluso en personas que no muestran deficiencia de G6PD (véase el Extremo Oriente). La PNH tiene más o menos la misma frecuencia en
párrafos anteriores). Entre los ejemplos están el oxígeno hiperbárico (o el varones que en mujeres. No hay datos de susceptibilidad hereditaria. Nun­
oxígeno al 100%t nitratos, cloratos, azul de metileno, dapsona, cisplatino ca se ha comunicado la PNH como una enfermedad congénita, pero pue­
e innumerables compuestos aromáticos (cíclicos). Otras sustancias quími­ de presentarse en niños pequeños o en personas que se encuentran en su
cas pueden ser hemolíticas a través de mecanismos no oxidativos descono­ séptimo decenio de vida, aunque la mayoría de los pacientes son adultos
cidos en gran medida y entre los ejemplos están arsano, estibano, cobre y Jovenes.
. /

plomo. La HA causada por saturnismo se caracteriza por moteado basófi­

lo; de hecho es una fenocopia la que se observa en la deficiencia de PSN MANIFESTACIONES CLÍNICAS El paciente puede buscar atención médica
(consúltese párrafos anteriorest lo cual sugiere que es mediada, cuando porque por la mañana ha expulsado "sangre en vez de orina" (fig. 96-9).
menos en parte, por la inhibición de la enzima por acción del plomo. Este episodio perturbador o temible se considera el cuadro clásico, pero
En los casos anteriores la hemólisis al parecer es mediada por una ac­ muy a menudo este síntoma pasa desapercibido o se oculta. De hecho, muy
ción química directa en los eritrocitos; sin embargo, los medicamentos que a menudo el problema es el diagnóstico diferencial de la anemia, ya sea
ocasionan hemólisis lo hacen a través de otros dos mecanismos, como mí­ sintomática o descubierta en forma accidental. Algunas veces, la anemia
nimo. 1) Un fármaco puede comportarse como hapteno e inducir la pro­ se acompaña desde el principio de neutropenia, trombocitopenia o ambas,
ducción de anticuerpos; en casos poco comunes ocurre con la penicilina. lo que indica la presencia de insuficiencia medular (véase más adelante).
Con la exposición ulterior quedan atrapados los eritrocitos como especta­ II
Algunos pacientes pueden presentarse con ataques recurrentes de dolor
dores inocentes", en la reacción entre la penicilina y los anticuerpos antipe­ abdominal grave que eventualmente se identifican relacionados a trombo­
nicilina. La hemólisis cederá tan pronto se interrumpa la administración sis en las venas abdominales, o atribuibles a la depleción de NO asociado
del antibiótico. 2) Un fármaco puede desencadenar tal vez a través de la con hemólisis intravascular. Cuando la trombosis afecta las venas hepáticas
simulación", la producción de un anticuerpo contra un antígeno eritrocí­
11
puede ocasionar hepatomegalia aguda y ascitis, es decir, un síndrome clá­
tico. El ejemplo mejor conocido es el de la metildopa, antihipertensor que sico de Budd-Chiart el cual, cuando no se acompaña de una hepatopatía,
no se usa ya, el que, en una pequeña fracción de pacientes, estimulaba la hará pensar en la posibilidad de una hemoglobinuria paroxística nocturna.
producción del anticuerpo Rhesus contra el e. En sujetos con el antígeno La evolución natural de la PNH puede prolongarse por décadas. En el
comentado, el anti-e es un autoanticuerpo verdadero que en esa situación pasado, sólo con el tratamiento de apoyo, la mediana de sobrevida se esti-
 se ha atribuido no a un defecto en alguno de los genes respectivos, sino 721
más bien a la escasez de una molécula de glucolípido singular, glucosilfos­
fatidilinositol (GPI) (fig. 96-2), la cual, a través de un enlace peptídico fija
estas proteínas a la membrana superficial de las células. La escasez de GPI
se debe, a su vez, a una mutación en un gen ligado al cromosoma X, el de­
nominado PIGA, que se necesita en un paso inicial en la biosíntesis de GPI.
Como resultado, la médula ósea del paciente es un mosaico de células mu­
tantes y no mutantes, y la sangre periférica siempre contiene tanto células
GPI-negativas (PNH) como GPI-positivas (no-PNH). Una de las complica­
ciones de la PNH que pone en peligro la vida en forma más inmediata es
la trombosis, pero su patogenia aún se desconoce. Quizá la deficiencia de
CDS9 en la plaqueta de la PNH ocasiona la activación incorrecta de las pla­
quetas; sin embargo, puede haber otros mecanismos.
INSUFICIENCIA DE MÉDULA ÓSEA {BMF) Y RELACIÓN ENTRE PNH Y ANEMIA
APLÁSICA {AA) No es infrecuente que los pacientes con PNH firmemente
establecida tengan antecedentes previos de AA, en ocasiones bien documen­
tada; de hecho, el BMF que precede al PNH manifiesto es probablemente
FIGURA 96-9 Muestras consecutivas de orina de un paciente con hemoglobinuria la regla más que la excepción. Por otro lado, algunos individuos con PNH
paroxistica nocturna (PNH). Es probable que la variación en la gravedad de la he­ exhiben menos hemólisis y más pancitopenia y al final el cuadro se diagnos­
moglobinuria a las pocas horas sea específica de este trastorno. tica como anemia aplásica. Las relaciones entre PNH y AA manifestadas
en la evolución clínica de los pacientes puede reflejar una relación estre­
maba en cerca de 10-20 años; siendo la causa más frecuente de muerte la cha en la patogenia. Se piensa que la AA es una enfermedad autoinmune
trombosis venosa, seguida de infección secundaria a neutropenia grave y órgano-específica, en la cual los linfocitos T causan un daño a las células
hemorragia secundaria a trombocitopenia grave. Raras veces (cerca del madre hematopoyéticas a través de un blanco molecular aún no identifica­
1-2% de los casos), la PNH termina en una leucemia mieloide aguda. Por do. Lo mismo puede ser cierto para PNH, y en esta condición el blanco
otra parte, está bien documentada la recuperación espontánea completa puede ser la propia molécula GPI. Esto explicaría por qué las células madre
después de la PNH, aunque raras veces ocurre. GPI-negativas (PNH) son escasas; las mutaciones en PIGA se pueden de­
mostrar en personas normales. Por tanto, la PNH resulta de la acción com­
ESTUDIOS DE LABORATORIO Y DIAGNÓSTICO El dato más constante en el binada de dos factores: la falla de la hematopoyesis normal y la expansión
análisis sanguíneo es la anemia, que puede fluctuar de leve o moderada a masiva de una clona de PNH. Existe evidencia en modelos murinos de que
muy grave. La anemia suele ser normomacrocítica, con morfología eritro­ las células madre de PNH no se expanden por sí mismas, y existe eviden­
cítica normal y sin mayores datos; si el MCV está elevado, suele deberse cia en pacientes humanos que la expansión está asociada con la selección
en gran medida a la reticulocitosis, que puede ser muy intensa (hasta 20% negativa en contra de las células positivas a GPI mediante células T especí­
o hasta 400 000/µL). La anemia puede volverse microcítica si se le permite ficas a GPI. Por tanto, la PNH es un excelente ejemplo de una enfermedad ....
•
al paciente caer en ferropenia como resultado de la hematuria crónica (he­ clonal que no es maligna.
en
moglobinuria). La bilirrubina no conjugada está leve o moderadamente al­ ::r

=....•
CD
ta, la LDH casi siempre está muy elevada (son comunes valores del orden
de millares) y la haptoglobina no suele ser detectable. Todos estos datos TRATAMIENTO
permiten el diagnóstico de HA. La hemoglobinuria muchas veces se ob­
serva en una muestra aleatoria de orina; de lo contrario, vale la pena obte­ Hemoglobinuria paroxística nocturna en
ner varias muestras de orina (fig. 96-9) porque la hemoglobinuria cambia
de forma sorprendente de un día a otro, incluso de una hora a otra. Por lo Hasta hace 10 años había en esencia dos opciones de tratamiento para
general la médula ósea es celular, con hiperplasia eritroide pronunciada PNH: bien BMT alogénico, proporcionando una cura definitiva al cos­
o masiva, a menudo con características diseritropoyéticas leves o modera­ to de riesgos de cierta importancia; o tratamiento de apoyo continuo
das (esto no justifica confundir PNH con síndrome mielodisplásico). En al­ para que, a diferencia de otras HA adquiridas, sería de por vida. Un
gran avance ha sido la introducción en 2007 de un anticuerpo mono­
gu na etapa de la enfermedad, la médula puede volverse hipocelular o in­
cluso definitivamente aplásica (véase más adelante). clonal humanizado, eculizumab, que se une al componente CS del com­
El diagnóstico definitivo de PNH debe basarse en la demostración de plemento cerca del sitio que, cuando escindido, desencadenará la par­
una proporción sustancial de los eritrocitos del paciente con una mayor sus­ te distal de la cascada del complemento que conduce a la formación del
ceptibilidad al complemento (C), por la deficiencia de proteínas en su su­ MAC. Con el CS bloqueado, el paciente es eximido de la hemólisis in­
perficie (en particular CDS9 y CDSS) que en condiciones normales prote­ travascular y de sus consecuencias concomitantes, incluyendo hemo­
gen a los eritrocitos del complemento activado. La prueba de hemólisis de globinuria. En la mayoría de aquellos pacientes que necesitan trans­
suerosa no es confiable; en cambio, la prueba de suero acidificado (Ham) es fusiones sanguíneas regulares, los requerimientos de transfusión son
altamente confiable pero se lleva a cabo sólo en pocos laboratorios. Hoy en abolidos o significativamente reducidos. Para muchos pacientes con
día el estándar de oro es la citometría de flujo, que se puede llevar a cabo PNH, el eculizumab ha supuesto una mejoría real en la calidad de vi­
en granulocitos así como en eritrocitos, y tiene una sensibilidad muy alta. da, así como una disminución en las complicaciones, particularmente
Una distribución bimodal de las células, con una población definida que es trombosis. Al mismo tiempo, es importante saber que en pacientes en
negativa para CDS9 y CDSS, es característica de PNH. A pesar de que muy tratamiento con eculuzimab, los eritrocitos en casos de PNH, ahora
pocas poblaciones de células CD59(-) son de interés en términos de fisio­ protegidos de ser lisados a través de MAC, aún unen fragmentos de C3
patología (en especial de anemia aplásica [AA, aplastic anemia]), ningún pa­ y por tanto llegan a ser opsonizados. Por tanto, la hemólisis continúa,
ciente debe diagnosticarse con PNH a menos que su proporción sea sustan­ pero ahora es extravascular. El grado con el que ocurre esto depende
cial: en la primera aproximación al menos el S% de los eritrocitos totales y en parte de un polimorfismo genético del receptor Cl del complemen­
al menos el 20% de los granulocitos totales. to. Aquellos pacientes, que en tratamiento con eculizumab, continúan
recibiendo transfusiones sanguíneas están en riesgo de sobrecarga de
FISIOPATOLOGÍA La hemólisis en PNH es principalmente intravascular y hierro. Basado en su semivida, el eculizumab se debe administrar de ma­
se debe a una anormalidad intrínseca de los eritrocitos, lo cual los hace nera intravenosa cada 14 días: un ensayo con un anticuerpo anti-CS de
espléndidamente sensibles al complemento activado, si C está activado a larga vida está en curso, y otros inhibidores del complemento se encuen­
través de la vía alterna o a través de una reacción antígeno-anticuerpo (vía tran en experimentación.
clásica). El mecanismo anterior interviene sobre todo en la hemólisis cró­ El eculizumab es muy caro y por tanto no es accesible a los pacientes
nica en la PNH. Este último mecanismo explica por qué la hemólisis pue­ en muchas partes del mundo. Por tanto, el manejo de PNH mediante
de exacerbarse bastante durante el curso de una infección viral o bacteria­ tratamiento de apoyo es aún muy importante. Los suplementos de áci­
na. La hipersusceptibilidad al complemento C se debe a la deficiencia de do fálico (al menos 3 mgldía) son obligados; se mide el hierro en suero
varias proteínas de membrana protectoras (fig. 96-10), de las cuales CDS9 de manera periódica, y los suplementos del mismo se deben adminis­
es la más importante ya que dificulta la inserción de polímeros de C9 en la trar de manera apropiada. Las transfusiones de eritrocitos filtrados se
membrana. El fundamento molecular de la deficiencia de estas proteínas deben utilizar cuando sea necesario, lo cual, para algunos pacientes,
722 A Normal, estado estable

Vía Activación
fisiológica de C3
alterna
C3 C5 convertasa
Vía
clásica
--•
t
4 MAC
C3b
Vía de C6 C7 C8 C9 ·� ·::..: .
Asa de ... .
lectina amplificación ¡¡,,-¡p, ¡¡. - �

CD55
Un eritrocito normal (CD55+,
CD59+) puede resistir el peligro
de la activación del complemento

Eritrocitos normales Eritrocitos normales

íntegros (CD55+/CD59+)
S PNH, estado estable
Activación
Vía
fisiológica de C3
alterna

Vía
clásica
--• ..... : •
'1•
•"l

4
C3 C5 convertasa

•
•
MAC El complemento activado tarde o
C3b + --•---· IJ �
Vía de .,_. C6 C7 C8 C9 temprano causa lisis del eritrocito
lectina Asa de anormal (negativo para CD55-, CD59-)
amplificación (célula de PNH) (hemólisis intravascular).

C3 C3 Hemólisis
intravascular
mediada por MAC
C PNH, con eculizumab
Activación
Vía fisiológica de C3
alterna
•• C3 C5 convertasa
Vía
p
,1
1
clásica '1
Con el C5 bloqueado, el eritrocito de
... C3b + MAC
PNH se encuentra protegido de la
C6 C7 C8 C9
Vía de
lectina
,a¡..,-. �►--..-""�""
hemólisis intravascular, pero una vez
Asa de que es opsonizado por C3 se convierte
amplificación en presa para los macrófagos

C3
- C3
- Macrófagos RES
(hígado, bazo)

Opsonización
de C3

FIGURA 96-10 Cascada del complemento y destino de los eritrocitos. A. Los eritrocitos sanos se encuentran protegidos contra la activación del complemento y la hemólisis
posterior por CD55 y CD59. Estas dos proteínas, por estar vinculadas a GPI, faltan en la superficie de los eritrocitos de la PNH a consecuencia de una mutación somática del
gen PGI-A ligado a X que codifica una proteína indispensable para uno de los primeros pasos de la biosíntesis de la molécula de GPI. B. En un estado estable, los eritrocitos
de la PNH sufren activación espontánea del complemento, con hemólisis intravascular posterior por la formación de complejos de ataque a la membrana {MAC, membrana
attack complex); cuando se activa más complemento por la vía clásica, se exacerba la hemólisis. C. Al administrar eculizumab, los eritrocitos de la PNH se protegen de la he­
mólisis gracias a que se inhibe la fragmentación de CS; sin embargo, la activación del complemento en dirección 5' provoca opsonización de C3 y quizá hemólisis extracapsu­
lar. GPI, glucosilfosfatidilinositol; PNH, hemoglobinuria paroxística nocturna. (Tomada de Luzzatto et al.: Haematologica 95:523, 2010.)

significa frecuentemente. No está indicada la administración a largo bargo, cuando un hermano HLA idéntico esta disponible, se debe tomar
plazo de los glucocorticoides, porque no hay pruebas de que ejerzan en consideración el BMT para cualquier paciente joven con PNH grave; y
efecto alguno en la hemólisis crónica; de hecho, están contraindicados, para pacientes con el también llamado síndrome PNH-AA, porque el ecu­
porque son importantes sus reacciones adversas. Un curso corto de lizumab no tiene efecto sobre BMF. Para estos pacientes el tratamiento in­
prednisona puede ser útil cuando un proceso inflamatorio exacerba la munodepresor con globulina antitimocito y ciclosporina A puede ser una
hemólisis. Cualquier paciente que ha tenido trombosis o que tiene un alternativa, y ser compatible con la administración concurrente de eculi­
estado trombofílico determinado genéticamente además de la PNH, se zumab.
debe mantener en profilaxis anticoagulante de manera regular. Con
las complicaciones trombóticas que no se resuelven de otra manera, el ■ LECTURAS ADICIONALES
tratamiento trombolítico con activador de plasminógeno tisular puede .ANooLFO I et al.: New insights on hereditary erythrocyte membrane de­
estar indicado. fects. Haematologica 101:1284, 2016.
BARCELLINI W: Immune hemolysis: Diagnosis and treatment recommenda­
Donde se encuentra disponible el eculizumab, la proporción de pacien­ tions. Semin Hematol 52:304, 2015.
tes con PNH que reciben BMT ha disminuido significativamente. Sin em- DACIE J: The Haemolytic Anaemias. London, Churchill Livingstone, 1985.
GRAcE RF et al.: Erythrocyte pyruvate kinase deficiency: 2015 status report. transfusión. 2) Mientras se resuelve la urgencia, es fundamental dete- 723
Am J Hematol 90:825, 2015. ner la hemorragia y eliminar su origen.
HILL A et al.: Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood Ante una hemorragia aguda, se prefiere la expansión con plasma
121:4985; quiz 5105, 2013. más que con solución salina, porque puede ocurrir interferencia en la
KALFA TA: Warm antibody autoimmune hemolytic anemia. Hematology hemostasia por la dilución de los factores de coagulación.
Am Soc Hematol Educ Program 2016:690, 2016. Un tipo especial de APHA, la hemorragia que surge durante una
LoIRAr C et al.: An international consensus approach to the management cirugía e inmediatamente después, puede ser muy abundante (p. ej.,
of atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol 31: hasta 2 L en el caso de una prostatectomía radical). Sin duda, con la ci­
15, 2016. rugía programada puede disponerse de sangre almacenada del pacien­
LuzzArro L et al.: Management of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: te (por medio de una donación autóloga preoperatoria); en cualquier
A personal view. Br J Haematol 153:709, 2011. caso se vigila la hemorragia de forma escrupulosa. El hecho de que di­
LuzzArro L et al.: Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Hema­ cha hemorragia es yatrógena, es el elemento que rige intentos más ac­
tol Oncol Clin North Am 30:373, 2016. tivos para optimizar el tratamiento. Las características esenciales de la
UYOGA S et al.: Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency and the medicina transfusional se exponen en el capítulo 109.
risk of malaria and other diseases in children on the coast of Kenya: A Un objetivo muy anhelado de la medicina de urgencias ha sido du­
case-control and a cohort study. Lancet Haematology 2:e437, 2015. rante mucho tiempo el contar con un sustituto de la sangre del que
pudiera disponerse en todo el mundo, adecuado para cualquier recep­
tor, fácil de almacenar y transportar, inocuo y tan eficaz como la san­
gre misma. Se han investigado dos vías principales: 1) las sustancias
químicas sintéticas a base de fluorocarburo que fijan oxígeno de forma
reversible, y 2) las hemoglobinas modificadas de forma artificial, conoci­
das como transportadores de oxígeno basados en hemoglobina (HBOC,

Anemia por hemoglobin-based oxygen carriers). Si bien hay numerosos informes anec-
dóticos sobre la aplicación de ambos métodos en seres humanos y aun­
hemorragia aguda que los HBOC ya llegaron a la etapa de los estudios clínicos de fases 2
y 3, todavía no hay un "sustituto de la sangre" que se haya convertido
Dan L. Longo en el tratamiento de referencia.

■ LECTURAS ADICIONALES
MARTINI WZ: Coagulation complications following trauma. Mil Med Res
La hemorragia causa anemia por dos mecanismos principales: 1) pérdida
3:35, 2016.
inmediata de eritrocitos, y 2) agotamiento de los depósitos de hierro cuan­
MoRADI Set al.: Artificial blood substitutes: First steps on the long route to
do la hemorragia es prolongada, lo que termina por generar ferropenia. La
clinical utility. Clin Med Insights Blood Disord 9:33, 2016.
anemia ferropénica se describe en el capítulo 93. Aquí se describirá el pri­
mer tipo, es decir, la anemia poshemorrági.ca después de una hemorragia agu­
da. Puede ser externa (como sucede después de un traumatismo o hemo­
rragia obstétrica) o interna (p. ej., por hemorragia de tubo digestivo, rotura
de bazo, embarazo ectópico roto, hemorragia subaracnoidea). En cualquie­ ....
ra de estos casos, es decir, después de una hemorragia repentina abundan­
s::
te, hay tres etapas clínicas/fisiopatológicas. 1) En primer lugar, la caracterís­ :2
tica predominante es la hipovolemia, que constituye un peligro en especial
--------------------'--
....
n
para los órganos con irrigación abundante, como el encéfalo y los riñones; Síndromes de gn
por consiguiente, los peligros principales son síncope e insuficiencia renal ....
insuficiencia de la médula
I»
aguda. Es importante advertir que durante esta etapa la biometría hemáti­ o.
CD
ca no muestra anemia porque la concentración de hemoglobina no se mo­ ¡;
difica. 2) Como respuesta de urgencia, los barorreceptores y receptores de ósea, incluidas anemia ' I

a
estiramiento causan la liberación de vasopresina y otros péptidos y el líqui­
do se desplaza del compartimiento extravascular al intravascular, lo que aplásica y mielodisplasia o.
CD�

genera hemodilución; por eso, la hipovolemia se convierte de manera gra­ I»

Neal S. Young o�
•
dual en anemia. El grado de anemia refleja la magnitud de la hemorragia: CD
si tres días después la hemoglobina es de unos 7 g/100 mL, significa que se I'
=­....

=
ha perdido cerca del 50% de la sangre total. 3) En tercer lugar, siempre y
cuando la hemorragia se detenga, la respuesta de la médula ósea mejora de Las anemias hipoproliferativas son normocrómicas, normocíticas o macro­ si.
forma gradual la anemia. En esta fase del proceso, el recuento de reticulo­ cíticas y se caracterizan por un recuento bajo de reticulocitos. La anemia ....
s::
o.
citos y la concentración de eritropoyetina se elevarán. por proliferación reducida también es una manifestación prominente de
El diagnóstico de anemia poshemorrágica aguda (APHA, acute posthe­ enfermedades hematológicas descritas como estados de falla de la médula I»
¡¡?
morrhagi.c anemia) suele ser sencillo; sin embargo, algunos episodios de he­
morragia interna, como después de un traumatismo u otra lesión, no se
ósea; incluyen anemia aplásica, síndrome mielodisplásico (MDS, myelodys­
plasic syndrome), aplasia eritrocítica pura (PRCA, pure red cell aplasia) y a....I»
-�•....
manifiestan de inmediato, ni siquiera los abundantes. Cuando se observa mieloftisis. A menudo, la anemia no es un hallazgo solitario en estos tras­ I»
un descenso repentino de la hemoglobina, sin importar los antecedentes tornos, ni siquiera el principal. En la insuficiencia medular es más frecuen­ '2.
que ofrezca el paciente, se debe sospechar APHA. La información comple­ te la pancitopenia: anemia, leucopenia y trombocitopenia. Los recuentos
mentaria se obtendrá con las preguntas correctas y los estudios correspon­ bajos de células sanguíneas en la insuficiencia medular se deben a la hema­ n
I»
dientes (p. ej., una ecografía o endoscopia). topoyesis deficiente, a diferencia del descenso de la cantidad de células san­ '<
guíneas secundario a destrucción periférica de eritrocitos (anemias hemo­
a....
líticas), plaquetas (púrpura trombocitopénica idiopática [ITP, idiopathic !.
o
TRATAMIENTO thrombocytopenic purpura] o por esplenomegalia) y granulocitos (como en o.
....
Anemia por hemorragia aguda las leucopenias inmunitarias). El daño y disfunción de la médula ósea tam­ •
'2.
Respecto del tratamiento, el método que debe seguirse consta de dos
bién pueden ser efecto de infección, inflamación o cáncer.
Los síndromes por insuficiencia hematopoyética se clasifican de acuer­
•....
I»
I»
partes. 1) En muchos casos es necesario sustituir de inmediato la san­ do con los rasgos morfológicos dominantes en la médula ósea (cuadro 98-1).
gre perdida. A diferencia de muchas anemias crónicas, en las que la Aunque la distinción práctica entre estos síndromes es casi siempre clara,
prioridad es encontrar y corregir la causa de la anemia y no siempre es algunos procesos están tan relacionados que el diagnóstico es complejo.
necesario administrar una transfusión porque el organismo se adapta Diferenciar entre la anemia aplásica y MDS hipocelular es particularmente
a la anemia, con la anemia aguda sucede lo contrario; es decir, puesto difícil. Aún más, identificar los factores de riesgo genético de orden cons­
que el cuerpo no se adapta a la anemia, la prioridad es administrar una titucional ha borrado la diferenciación entre la insuficiencia medular ad-