Capítulo
HEMATOPOYESIS
1
NOTAS
Notas
Entendemos por hematopoyesis la formación de los elementos sanguíneos.
Por ello, primero deberá conocer el lugar físico donde esto tiene lugar (órga-
nos hematopoyéticos) y cómo va cambiando a lo largo de la vida. En segundo
lugar, deberá conocer cómo se generan las células sanguíneas a partir de
una célula madre (stem) y tener claros algunos términos semiológicos que
pueden llevar a confusión (¿es lo mismo granulocito que segmentado?).
Asimismo, hay que saber que, para que se produzca la maduración celular,
es clave el conocimiento del microambiente hematopoyético (células del
estroma, matriz extracelular) y una serie de citocinas que regulan la dife-
renciación celular y que hoy día se usan en la clínica (interleucinas, G-CSF,
eritropoyetina, etc.). Por último, debe conocer que las células procedentes de
la médula ósea podrían tener un papel relevante en medicina regenerativa.
1 ¿Cuál es el órgano hematopoyético del adulto? MIR
La médula ósea, y más concretamente las epífisis de los huesos largos, junto
a los espacios intertrabeculares del esqueleto axial (diploe, esternón,
vértebras, ilíacos).
2 Resuma la evolución de la hematopoyesis hasta llegar a la etapa adulta
(ver fig. 1.1).
• En las primeras semanas de la vida embrionaria la hematopoyesis se realiza
en el saco vitelino.
• Desde el primer mes de la vida embrionaria hasta el nacimiento se lleva a
cabo en el hígado y, en menor proporción, en el bazo, en los ganglios
linfáticos y en el timo.
• A partir del cuarto mes de la vida embrionaria: se inicia la hematopoyesis
en la cavidad medular de los huesos (médula ósea).
• En el momento del nacimiento prácticamente toda la médula ósea es
hematopoyética.
• En los primeros años de vida existe un fenómeno de centralización (ley
de Newman): más en los huesos del tórax y la pelvis, y menos en los 1
huesos largos.
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Hematología. Manual básico razonado
Figura 1.1. Evolución temporal de los órganos hematopoyéticos. Tomado de: Michal
Komorniczak, MD, medical illustrations from Poland.
MIR 3 ¿Es posible que en el adulto exista hematopoyesis en alguno de los órganos
que formaron células sanguíneas en etapas anteriores?
Sí lo es. En situaciones de gran necesidad hematopoyética, y en otras
enfermedades, que se estudiarán más adelante en otros capítulos (p. ej.,
anemias hemolíticas congénitas [ver Cap. 4, preg. 6], síndromes mielo-
proliferativos [ver Cap. 10, preg. 1]), tanto el hígado como el bazo suelen
recuperar esta función hematopoyética, por lo que se habla entonces de
hematopoyesis extramedular.
4 ¿De qué partes consta la médula ósea adulta?
De médula roja o hematopoyética (formada a su vez por células hematopoyé-
ticas y por estroma) y de médula amarilla o grasa.
MIR 5 ¿Cuáles son las tres características de la célula tronco multipotencial o
célula stem?
Capacidad de autorrenovación, de proliferación y de diferenciación.
6 ¿Cómo se confirmó que existía?
En 1961, Till y McCulloch demostraron que la inyección de médula ósea
a un ratón previamente irradiado producía en el bazo nódulos de células
hematopoyéticas de todas las estirpes.
7 ¿Puede verse la célula stem mediante un microscopio óptico?
No puede distinguirse morfológicamente, pero mediante técnicas como
la citometría de flujo podemos identificar poblaciones medulares ricas en
células stem, que expresan en su superficie el antígeno de inmadurez CD34,
a la vez que, lógicamente, no expresan antígenos de diferenciación hacia
células mielomonocíticas (CD13, CD33), linfoides B (CD19) y T (CD3),
eritroides (glucoforina) ni megacariocíticas (CD61). También es posible
2 identificar células stem hematopoyéticas mediante la realización de cultivos
a largo plazo (LTC, long term cultures).
CAPÍTULO 1. Hematopoyesis
Figura 1.2. Diferenciación hematopoyética.
8 Establezca el esquema de las distintas líneas hematopoyéticas (ver fig. 1.2).
9 ¿Qué es una CFU?
Una Colony Forming Unit, o unidad formadora de colonias, es una célula
inmadura que en cultivos in vitro es capaz de originar una colonia de
células maduras y similares entre sí. Se nombran dependiendo del «com- No deben confundirse
promiso» que hayan adquirido (modificaciones genéticas y expresión de las clásicas series roja,
determinadas moléculas que la «obligan» a multiplicarse y producir un o blanca y plaquetaria
unos tipos de células sanguíneas concretos y no otros). Así, por ejemplo, con las líneas
hematopoyéticas
la célula que es capaz de dar lugar a los granulocitos neutrófilos y a los (mieloide y linfoide).
monocitos se llama CFU-GM, mientras que la que solo origina monocitos
es la CFU-M. En el caso de los precursores eritroides y megacariocíticos,
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
un estadio previo a la CFU es la BFU (Burst Forming Unit) que son células
precursoras con una capacidad de crecimiento «explosiva» (de ahí el
nombre) que dan lugar a grandes colonias.
10 Responda a las siguientes cuestiones: a) ¿una leucemia de eritroblastos
se incluiría dentro del grupo de leucemias mieloides?, y b) el monocito,
desde el punto de vista ontogénico, ¿de quién está más cerca: del hematíe
o del linfocito?
a) Sí, ya que el eritroblasto deriva de la célula progenitora mieloide (CFU-
GEMM = CFU-MIX; ver Cap. 11, pregs. 7 y 11). 3
b) Del hematíe, pues ambos provienen de un precursor común.
Hematología. Manual básico razonado
11 ¿Un linfocito es un leucocito?
Sí lo es, aunque tiene un origen completamente diferente al resto de
leucocitos (monocitos y granulocitos).
12 Explique las diferencias conceptuales entre granulocito, polimorfonuclear
y segmentado.
Granulocito es todo aquel leucocito que tiene granulación en su citoplasma,
En el lenguaje diario, y esta granulación puede ser de tres tipos: neutrófila, eosinófila y basófila.
muchos médicos
utilizan indistintamente El término leucocito polimorfonuclear es equivalente al de granulocito neu-
cualquiera de los tres trófilo y hace referencia a las características del núcleo de estas células.
términos, debido a Por último, el segmentado se refiere también al neutrófilo, que tiene un solo
que si observamos la núcleo dividido en varios segmentos.
fórmula leucocitaria
(ver apéndice),
prácticamente casi 13 ¿Qué células forman el estroma y el microambiente hematopoyético?
todos los granulocitos Las células mesenquimales, los fibroblastos, adipocitos, macrófagos, células
son neutrófilos.
endoteliales, osteoblastos, osteocitos, osteoclastos y células reticulares
adventiciales. También hay numerosas fibras nerviosas que intervienen en
la regulación de la hematopoyesis.
14 ¿Cómo se caracterizan las células mesenquimales?
Estas células, cuyo acrónimo es MSC (mesenchymal stromal cells), se encuen-
tran en una baja frecuencia en la médula ósea y se caracterizan por su
adherencia al plástico cuando se expanden en cultivos in vitro, por la
ausencia de marcadores hematopoyéticos (entre ellos CD45) y por su
gran capacidad de diferenciación en distintas estirpes celulares (p. ej.,
adipocitos, osteoblastos, condrocitos, etc.) en determinadas condiciones
de cultivo.
15 La función del estroma es meramente pasiva. ¿Es esto cierto?
Es absolutamente falso. Su papel es imprescindible, y su función es doble:
• Producción de la matriz extracelular: laminina, fibronectina, colágeno,
No olvide que cada
glucosaminoglucanos y moléculas de adhesión (sirven de apoyo físico y
célula progenitora controlan la salida de las células hemáticas desde la médula ósea hacia
tendrá así su la sangre); entre las moléculas de adhesión se incluyen las selectinas, las
microambiente integrinas, las sialomucinas, etc.
específico para su
diferenciación. • Producción de citocinas (sustancias biológicas que influyen de manera auto-
La matriz extracelular crina o paracrina sobre el comportamiento celular, actuando en múltiples
(soporte físico) fijará lugares y no siempre con la misma función). En la producción de citoci-
las células progenitoras nas también intervienen células accesorias (linfocitos y monocitos).
mediante moléculas
de adhesión para que
sobre ellas actúen 16 Indique dos tipos de citocinas que conozca.
citocinas producidas • Los factores de crecimiento hematopoyéticos: GM-CSF, G-CSF, M-CSF,
por las propias células
del estroma y las células Epo, trombopoyetina, Stem Cell Factor (SCF), Flt3-ligando, etc.
accesorias. • Las interleucinas (IL-1 IL-12, etc.).
Muchos de los genes que codifican estos factores están en los cromo-
somas 5 (IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF, M-CSF) y 7 (Epo, IL-6).
17 Los factores de crecimiento hematopoyéticos, ¿se encuentran en fase de
experimentación?
4 Estos factores se emplean a diario en la práctica clínica, por ejemplo en el
trasplante de precursores hematopoyéticos (GM-CSF, G-CSF; ver Cap. 18,
CAPÍTULO 1. Hematopoyesis
preg. 8), tras quimioterapia para reducir la duración de la granulopenia (ver
Cap. 9, preg. 20) y en la anemia de la insuficiencia renal (eritropoyetina;
ver Cap. 5, preg. 12). En los últimos años también se ha generalizado el empleo
de los análogos de trombopoyetina (p. ej. eltrombopag, romiplostim)
en determinadas enfermedades como la trombocitopenia inmune (ver
Cap. 20, preg. 25) o la aplasia medular (en las que se ha aprobado el uso
del eltrombopag en enfermos refractarios no candidatos a trasplante; ver
Cap. 7, preg. 7 ).
18 ¿Son específicas las citocinas?
Dos ejemplos para demostrar que no lo son:
• El GM-CSF no solo estimula los precursores granulomonocitarios, sino
también la BFU-Mk, CFU-GEMM, etc.
• La IL-6 estimula, entre otras, células tan inmaduras como la CFU-
GEMM o la CFU-L, e interviene en la transformación del linfocito B
en linfoplasmocito y célula plasmática, que es el último estadio de
diferenciación de la célula B.
19 ¿Hay algún modo de mantener la homeostasis en el control de la hemato-
poyesis? ¿En qué consiste la apoptosis?
Por cada célula precursora hematopoyética que se produce tras la mitosis,
el sistema trata de eliminar otra. En este complejo proceso se transmiten
numerosas señales de supervivencia o muerte celular en todas las etapas
de la hematopoyesis. Esta muerte celular no se lleva a cabo por un proceso
de necrosis (con rotura celular), sino mediante la apoptosis, o «muerte
celular programada». Las células que entran en apoptosis condensan y
fragmentan su cromatina, la célula «se contrae» y los restos nucleares
rodeados de membrana (denominados cuerpos apoptóticos) son elimina-
dos por los macrófagos. El proceso final de apoptosis se lleva a cabo por
un grupo de enzimas denominadas caspasas, y en la regulación de estos
procesos intervienen otras muchas familias de proteínas con efectos pro-
o antiapoptótico (p. ej., bcl-2).
20 En los últimos años se han comunicado numerosas investigaciones sobre
el empleo de células procedentes de la médula ósea en programas de
medicina regenerativa. ¿Qué información transmitiría si le preguntasen al
respecto? El empleo de células
procedentes de la
Diversos estudios han demostrado que algunos subtipos celulares proce- médula ósea con
dentes de la médula ósea (p. ej., células CD34+, células CD133+, entre fines diferentes
otras) pueden adquirir in vitro características fenotípicas y funcionales a la reconstitución
típicas de otras células no hematopoyéticas (p. ej., células endoteliales) hematopoyética
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
del trasplante
bajo unas condiciones de cultivo establecidas. Además, su administración de progenitores
in vivo en determinados modelos experimentales de daño tisular contri- hematopoyéticos es
buye a la mejoría funcional de los órganos alterados. Todo ello ha favore- aún un procedimiento
cido el desarrollo de ensayos clínicos en fases I-II (ver Cap. 9, preg. 1) en experimental.
diversas enfermedades crónicas degenerativas. Además de las células
hematopoyéticas, otros tipos celulares no hematopoyéticos que pueden
obtenerse de la médula ósea, como las células mesenquimales (MSC), se
están empleando en estudios clínicos de terapia celular. Estas células tienen
capacidad de estimular la formación de tejido óseo o adiposo in vivo, pero
también de liberar factores antiinflamatorios y acción inmunomodulado- 5
ra (p. ej., se están evaluando en el tratamiento de la enfermedad injerto
Hematología. Manual básico razonado
contra receptor refractaria [ver Cap. 18, preg. 22]), lo que incrementa su
potencial uso terapéutico, y también hay en desarrollo un número elevado
de ensayos clínicos. Los resultados de estos primeros estudios clínicos han
demostrado la seguridad de estos procedimientos y han sentado las bases
para la puesta en marcha de ensayos clínicos aleatorizados multicéntricos,
que permitirán conocer el valor real de estas células en la práctica asis-
tencial. Recientemente, algunos productos celulares basados en MSC han
sido aprobados para uso clínico en algunos países en determinadas indi-
caciones, como las fístulas de la enfermedad de Crohn resistentes a trata-
miento con fármacos anti-TNF o la EICR aguda refractaria a esteroides en
pacientes pediátricos.
NO OLVIDE DE CARA AL MIR QUE:
• El órgano hematopoyético del adulto es la médula ósea y se localiza en el esque-
leto axial y en las epífisis de los huesos largos.
• El hígado y el bazo, órganos hematopoyéticos principales en el período embrio-
nario, pueden en el adulto, ante situaciones de necesidad hematopoyética,
recuperar su función embrionaria (hematopoyesis extramedular).
• La célula stem tiene capacidad de autorrenovación, de proliferación y de dife-
renciación.
• Los factores de crecimiento hematopoyético se utilizan en la práctica clínica diaria
(p. ej., G-CSF en la neutropenia o la aplasia tras quimioterapia; eritropoyetina en la
anemia de la insuficiencia renal; análogos de trombopoyetina en trombocitopenia
inmune y aplasia medular).
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Laurenti E, Göttgens B. From haematopoietic stem cells to complex differentiation
landscapes. Nature 2018;553:418-26.
Wei Q, Frenette PS. Niches for hematopoietic stem cells and their progeny. Immunity
2018;48:632-48.
Brown G, Mooney CJ, Alberti-Servera L, et al. Versatility of stem and progenitor cells
and the instructive actions of cytokines on hematopoiesis. Crit Rev Clin Lab Sci
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