MUTACIONES

El orden de los nucleótidos del gen determina el orden de los codones y determina el orden de los
aminoácidos de la proteína. Entender esto es clave para entender los mecanismos de las
mutaciones.

Llamamos “mutación” a todo cambio permanente en la secuencia de bases del ADN de un

organismo. Son cambios moleculares y no son observables por ensayo de microscopía, pero si
por técnicas moleculares como la técnica de PCR.

No todas las mutaciones son patológicas: en parte son necesarias para la variabilidad genetica,
evolución y para características fenotípicas como el color de pelo rojizo (MC1R) y ojos azules
(OCA2 y HERC2), incluso algunas pueden ser consideradas benéficas.

 “Superhumanos”:

Analgesia congénita: Las personas tienen una mutación en la subunidad alfa del canal de Na+ de
las neuronas periféricas, encargadas de transmitir el dolor de las extremidades hacia el cerebro.
Por lo tanto, no sufren de dolor.

Esclerosteosis: Presentan huesos más resistentes, así como un fenotipo distinto al poseer una
mutación en la proteína sclerostatina (mandíbula y caderas cada vez más anchas, que conducen
hacia la muerte). En su estado fisiológico, esta proteína evita la deposición de calcio (densidad
ósea suficiente). Al no tener esta proteína, se continúa depositando calcio.

Sin Colesterol: Gente con una variante genética del gen PCSK9A, que provoca que tal proteína
no se exprese en el organismo, causando niveles extremadamente bajos de colesterol LDL en
circulación (“el malo”). Fue descubierta en una tribu africana, se les secuenció el genoma y vieron
que la proteína PCSK9A tenía una mutación y por lo tanto no se encontraba en sus organismos.

PCSK9 se une de forma selectiva al mismo receptor celular al que se unen las lipoproteínas de
baja densidad (LDL), formando un complejo que sufre endocitosis y posterior hidrólisis y
degradación en el retículo endoplasmático de las células. Por lo tanto, PCSK9 disminuye la
densidad de receptores LDL en la membrana celular, aumentando de forma indirecta la
concentración de LDL colesterol en el plasma sanguíneo. Se han desarrolla varios medicamentos
que disminuyen las cifras de colesterol en sangre: el Inclisiran es un siRNA aplicable a personas
con afecciones cardiacas como la hipertensión.
  ¿Como se afecta un gen?
 Inserción
 Deleción
 Sustitución

 Clasificación de mutaciones:
1. Morfológicas: Para cada mutación morfológica, hay una funcional.
A. Puntual:

Cambia solo un nucleótido del ADN (base nitrogenada).

B. De extensión variable o segmentaria:

Cambian más de un nucleótido del ADN (base nitrogenada).

2. Funcionales:
A. Silenciosas:

No se observan cambios en el fenotipo, aunque si en su cadena de ADN. Pueden encontrarse en

zonas no codificantes (satélites, intrones) o también en codificantes (recordando que el código
genético es degenerado, y que diferentes codones pueden dar un mismo aminoácido), sin
importar si son inserciones, deleciones o sustituciones.

B. Cambio o corrimiento de marco de lectura:

Solo se puede dar por inserción o deleción. Al agregarse o eliminar un nucleótido, se cambia el
marco de lectura de los codones.

La gravedad de la mutación dependerá de cuan cerca del inicio ocurra el cambio: si ocurre muy
cerca del inicio, la mayor parte de la proteína estará afectada y lo más probable es que no sea
funcional. Si ocurre muy cerca del final, puede ser que la proteína pierda eficiencia, pero siga
siendo funcional.
C. Sin sentido:

Toda mutación (inserción, deleción o sustitución) que genera un codón STOP inmaduro o que
anulan el codón STOP y generan proteínas mas largas. Como en el caso anterior, la gravedad de
la mutación está ligada a la posición donde ocurre.

D. Cambio de sentido:

Solo ocurren por sustitución. Una o más bases en la región

codificante son intercambiadas por otras (sin alterar el
marco de lectura) causando que los codones afectados
codifiquen distintos aminoácidos

La consecuencia es que donde debería haber una valina

(aminoácido pequeño, neutro, hidrofóbico) hay un ácido
glutámico (aminoácido grande, con carga negativa e
hidrofílico). Como consecuencia, la hemoglobina no toma la
conformación tridimensional correcta y no es funcional.

E. De elementos de control:

Este tipo de mutaciones hace referencia a aquellas que afectan a los sitios de regulación de la
expresión de un gen en el ADN y no a la región codificante del mismo. Estas mutaciones pueden
ocurrir por cualquiera de los tres métodos y afectar tanto elementos del promotor (enhancers y
silencers), al sitio de unión de la ARN polimerasa propio, a sitios de splicing (requieren ciertas
secuencias dentro del intrón para ocurrir), de terminación de la transcripción, etc. En la mayoría
de los casos, la mutación hace que la proteína que debía unirse en ese sitio no lo haga y por
tanto no cumpla su función. Las consecuencias dependerán del elemento de control alterado. Si,
por ejemplo, se trata de un enhancer, se disminuirá la expresión de la proteína. Si se trata de un
silencer, la expresión será excesiva. Si falla un sitio de splicing, este no ocurrirá y puede ser que
un exón sea eliminado (cuando no debe serlo) o que un intrón (que puede tener miles de bases)
sea incluido en el mensajero maduro.

Por ejemplo, la hipercolesterolemia familiar, es una mutación en el promotor del receptor del LDL
impidiendo su remoción y acumulación en arterias. Desde el nacimiento y a tempranas edades
causa paros cardiacos por colesterolemia. Es de tipo dominante.

F. De expansión de repetición o expresión de tripletes:

Se sabe que algunos genes, así como también algunas regiones no codificantes del ADN,
presentan una serie repeticiones de tripletes (set de tres nucleótidos), que van aumentando el
número de repeticiones a lo largo del tiempo. Los mecanismos por los cuales esto sucede aún no
están del todo claros. Normalmente estos genes o regiones tienen un número de repeticiones
normal que no es patológico. Solo cuando se sobrepasa un cierto umbral es que se desencadena
la enfermedad. Entonces, consisten en la expansión de regiones del ADN que contienen
normalmente tripletes repetidos hasta alcanzar repeticiones que desencadenan la enfermedad.
Pueden ocurrir tanto en regiones intrónicas como extrónicas (padecimientos más graves). Están
relacionadas con patologías del sistema nervioso, y hasta el día de hoy no hay tratamientos

Una patología que es causada por esta mutación es el Síndrome de X frágil. Esta enfermedad se
manifiesta con alteraciones en el rostro y con deficiencias cognitivas importantes. En este caso, la
mutación está presente en el gen FMR1 ubicado en el cromosoma X. Este gen tiene normalmente
menos de 55 repeticiones de un triplete, sin embargo, al alcanzar aproximadamente las 230
repeticiones, la región del gen se hipermetila, condensando fuertemente la cromatina e
impidiendo la expresión de FMR1.

 Origen de las mutaciones:

 Espontaneas:

Ocurren al azar sin ningún agente que las medie y son todas dominantes. En general ocurren por
un fallo no corregido durante el proceso de replicación del ADN: la ADN polimerasa tiene una tasa
de error extremadamente baja (1 en 100 millones de nucleótidos promedio) pero no es cero.
Algunos de los factores que favorecen este tipo de mutaciones son:

-Tamaño génico: Cuanto mayor es la extensión del ADN ocupada por un gen, mayor es la
probabilidad de que ocurra un error en la replicación del ADN de esa región y una consiguiente
mutación.

-Tipo de secuencia de bases: Citosinas o guaninas metiladas (5mC) propensas a generar errores;
repeticiones de dobletes y tripletes de bases.

-Número y largo de los intrones: mayor probabilidad de mutaciones y generar problemas en el

splicing.
 Inducidas:

Son causadas por la acción de un agente mutágeno, el cual afecta de alguna manera al ADN
causando cambios en su secuencia. Estos cambios durante el desarrollo embrionario pueden
desencadenar teratogénesis (defectos congénitos) en el feto. Según su naturaleza podemos
clasificar a los agentes en físicos, químicos y biológicos. En muchos casos, estos agentes no
cambian de forma directa la secuencia del ADN, sino que producen un daño o alteración la cual,
si no es reparada correctamente introduce la mutación. Siempre hay que tener en cuenta que a
mayor cantidad y tiempo de exposición, mayor riesgo.

→ Por agentes físicos, que son los diferentes tipos de radiaciones naturales o artificiales.

En la UV-C lo que ocurre es que mecanismos reparadores de mutaciones reconocen el linkeo de

las bases de T y lo soluciona, pero a veces al hacerlo agrega un nucleótido y genera una
mutación.

Otro agente físico es la irradiación aguda, que afecta las células somáticas troncales con alta
capacidad mitótica y en menor medida a las células germinales que poseen baja actividad
mitótica. Es utilizada en tratamientos contra el cáncer, ya que lo hace la irradiación es mutar las
células y que se generen apoptosis de estas; la desventaja de esto es que actúa para
absolutamente todas las células con alta capacidad mitótica (por ejemplo, células capilares).

Los mecanismos de acción de erradicación ionizantes son indirectos; se realizan modificaciones

pre-mutacionales que si no son reparados previo a la mitosis generan mutación.

→ Por agentes químicos, se pueden clasificar según su forma de actuar en:

-Análogos de bases: son compuestos con estructura similar a las bases nitrogenadas que son
incorporados erróneamente al ADN.
-Agentes que reaccionan de forma directa con el ADN: son compuestos que actúan sobre el ADN
modificando a los nucleótidos.

-Intercalantes: son compuestos que se insertan entre las bases en la cadena de ADN alterando la
estructura tridimensional del ADN.

-Oxidantes: son compuestos que generan (e incluyen) a especies reactivas del oxígeno como el
ion superóxido y el ozono. Estos pueden oxidar al ADN e incluso provocar su ruptura.

El primero en descubrirse en la historia fue el gas mostaza, que provoca quemaduras y

alquilaciones entre las bases G del ADN (similar a la radiación UV-C) que lleva a detener el ciclo
celular y a desencadenar apoptosis.

Los agroquímicos se suelen mezclar con metales como el plomo, arsénico y mercurio, que en su
conjunto desencadenan cantidad de mutaciones teratogénicas. En campos se observó la gran
tasa de recién nacidos con mielomeningocele debido a que el mercurio traspasaba desde el
cuerpo de la madre hacia el feto, y competia con los receptores del ácido fólico y no se
completaba el cierre del tubo neuronal.

A los que solemos estar expuestos son el cigarrillo y el alcohol.

→ Por agentes biológicos, pueden ser hongos, bacterias, parásitos o virus.

Las mutaciones de virus son las más complejas debido a su gran capacidad de mutación
(variabilidad), gran tasa de cantidad y los diferentes mecanismos que tienen para provocar
efectos mutagénicos (incluso se han visto que pueden producir anomalías cromosómicas desde
roturas hasta pulverización de cromosomas e integrarse al genoma). Recordemos que los virus
tienen la capacidad de reclutar secuestrar la maquinaria de la célula para su propio beneficio, sin
importar si su material genético sea ADN o ARN.

Hay ciertas familias de virus que son mutagénicos. Pueden hacerlo al competir con el ciclo
celular, las proteínas virales pueden provocar desbalances entre protooncogenes y genes
supresores de tumores.

Otros pueden insertar su material genético, ADN viral, en el ADN de la célula huésped. Pueden
ocasionar dos efectos: interrumpir un gen regulador, o que las proteínas virales que alteran el
equilibrio del ciclo celular de la célula huésped.

Los retrovirus ingresan su material genético a las células huésped y las enzimas transcriptasa
reversa transcriben el ARN del virus a ADN. Una vez que el ADN ingresa al núcleo, ciertas
proteínas virales le van a generar un efecto adhesivo al ADN, siendo imperceptible para los
mecanismos de reparación de ADN.
Ciertas familias de virus, como los herpesvirus por ejemplo, durante una parte de su ciclo normal
de replicación integran su genoma (que puede llegar a varios miles de bases) al ADN de la célula
huésped. Esta inserción, si se inserta en medio de un gen puede dañarlo, pero también, si se
inserta en una región cercana, puede sobreactivarlo ya que los promotores de los genes virales
suelen ser muy fuertes, al punto que pueden actuar sobre genes no virales cercanos. Otra de las
formas en que los virus pueden actuar, es afectando directamente la expresión y actividad de
genes de la célula huésped involucrados en la inducción de mitosis y los mecanismos de
reparación del ADN.

Otros virus pueden generar patologías sin integrarse al cromosoma y formar episomas
cromosomales (ADN circular) que se reactivan con el tiempo como herpes virus en episodios de
inmunodepresión. Ejemplo claro es el VIH.

 HPV 16 y 18 (Virus del Papiloma Humano):

El HPV o virus del papiloma humano tomó

relevancia en los últimos años por su rol en la
inducción del cáncer de cuello uterino. Este virus
tiene dos efectos oncogénicos, porque no sólo
integra su genoma al de las células huésped,
sino que además promueve la disminución del
gen p53, un gen clave en la supresión de
tumores.

De las más de las 100 cepas existentes, no todas son capaces de afectar la célula humana o de
provocar complicaciones. El HPV ingresa a través del cérvix, infecta las células y algunas insertan
su material genético. Las células infectadas activan la transcripción de genes antivirales, para
lidiar con la infección, y la gran mayoría del virus es eliminado. Sin embargo, pueden quedar
células con el material genético insertado en el genoma. Tales células proliferan con la mutación y
pueden desencadenar cáncer de cérvix, mediante los dos efectos oncológicos previamente
mencionados.

En el 2011 comenzó la vacunación contra el HPV. En 2022 la vacuna bivalente (contra la cepa 16
y 18) en muestras cérvico vaginales de adolescentes sexualmente activas de 14 a 17 años no
vacunadas (957) y vacunadas (1224) que demostró una disminución de 15 veces la prevalencia
de los HPV 16 y 18; además, protección cruzada con otras variantes.

 SARS – CoV-2:

 Mecanismos reparadores de mutaciones:

Actúan en niveles distintos del ciclo celular. Si bien son muy eficientes, las causas más frecuentes
de mutación ocurren durante la replicación del ADN por la colocación de bases incorrectas. Su
tasa de equivocación es 1 en 1010 bases o 1 base cada 3 divisiones celulares.

A pesar de estar continuamente expuestos a agentes mutagénicos en nuestra vida diaria, así
como también a las mutaciones espontáneas, la mayoría de las personas no desarrolla cáncer u
otras enfermedades genéticas. En este sentido, es crucial la cantidad así como la frecuencia de la
exposición frente a un mutágeno para que este cause una patología y un mecanismo de
reparación deficiente o saturado. Existen diversos mecanismos de reparación del ADN, los cuales
actúan de forma redundante para corregir las mutaciones. Asimismo, existen mecanismos que
detectan cuando una célula no logra reparar los daños e inducen su muerte por apoptosis o la
activación de células inmunes especializadas en eliminar células dañadas

1. Sistema de reparación de mal apareamiento de bases (REMA):

Post-replicativo temprano. Repara unas pocas pares de bases mal apareadas.

2. Reparación por escisión de bases (REBA):

Post replicativo tardío. Reemplaza un único nucleótido afectado mal apareado.

Su mecanismo se basa en que una enzima glicosidasa y otra endoucleasa van a eliminar tal
nucleótido. Luego, la polimerasa del ADN va a agregar el nucleótido faltante (basándose en la
cadena molde) y la ligasa realiza las uniones fosfodiéster correspondientes.

3. Reparación por escisión nucleotídica (REN):

Ocurre en cualquier momento del ciclo celular. Arregla lesiones de 2 a muchas bases del ADN en
especial las que distorsionan mucho la doble hélice como daño por UV o gas mostaza.

4. Reparación de ruptura de doble cadena:

Asociados a mecanismos de división meiótica.

 Heredabilidad de mutaciones: