TEMA 15: METABOLISMO DEL TEJIDO ADIPOSO Y GLÁNDULA
MAMARIA
Tejido adiposo
Células muy indiferenciadas, la inmensa mayoría son adipocitos. Células
esféricas con un punto muy pequeño en uno de los polos de la célula que es
el núcleo
Tejido adiposo blanco es el mayoritario. Se localiza en zona subcutánea pero
tambien intraperitoneal, esta presente en los mesenterios
Normalmente supone un 20% del peso corporal, y el 99% son triglicéridos
almacenados en el tejido adiposo
La fuente potencial de energía que suponen frente al glucógeno es muy
diferente; un adulto de 70 kg tendrá aproximadamente 14 kg de grasa y
apenas 190 gramos de glucógeno
La cantidad de energía que se puede obtener de una misma masa de
glucógeno frente a ácidos grasos es mucho menor, 1 gramo de triglicéridos
genera la misma cantidad de ATP tras la hidrolisis completa que 2,5 gramos
de glucógeno puro
No obstante, el glucógeno del hígado no es puro, está hidratado al 50%, por
tanto, en realidad equivale a 5 gramos de glucógeno fisiológico
La cantidad de glucógeno que haría falta para suplir las grasas sería
enorme. Además, las grasas son muy ligeras.
Además, tienen un metabolismo muy activo, están en constante recambio,
en 10 años se habrán cambiado el 100% de los triglicéridos
Metabolismo esta dedicado a la síntesis y degradación de triglicéridos
Utilización y metabolismo de glucosa
El transportador de glucosa es GLUT 4. La concentración de glucosa en
sangre que recibe el tejido adiposo es prácticamente la misma que en
sangre y la Km de este transportador para la glucosa es de 5 mM por lo que
ante variaciones pequeñas de glucosa en sangre está activo. Además este
transportador es dependiente de glucosa
En la foto de abajo se ve la cascada de activación de GLUT 4 a través de
insulina. Primero actúa el sustrato de insulina, IRD, que se fosforila y activa
a la PI3 kinasa que sintetiza PIP3 a partir de PIP2 de la membrana
Después, la proteína kinasa B (PKB) se liga a PIP3 y se activa, esta será la
efectora de la vía. El receptor GLUT4 se encuentra dentro de vesículas en el
citoplasma, para activarse debe ser exocitado, esta vía de tránsito desde
vesículas intracelulares hasta expresarse en la membrana es complicada y
se favorece por la PKB
La PKB también fosforila a la GSK3 que fosforila a la glucógeno sintasa;
inactiva cuando se fosforila, por lo que esta vía inhibe la síntesis de
glucógeno
Cuando se expresa en la membrana entra glucosa y se fosforila
1. METABOLISMO DEL TEJIDO ADIPOSO BLANCO
Glucosa entra por GLUT4, dependiente de insulina, y una vez dentro se
fosforila por hexokinasa de baja Km, por la hexokinasa 2 con km baja. Aquí
no habrá equilibrio de glucosa intra y extracelular
Glucosa sigue vía glicolítica hasta piruvato y acetil CoA que se utiliza para
sintetizar ácidos grasos. Muy poca de la G6P que se genera se derivará a la
síntesis de glucógeno, casi inexistente en este tejido
Una parte de la glucosa 6 fosfato penetra en la vía de las pentosas fosfato y
formará NADPH +H que se usará en otras vías metabólicas como la síntesis
de ácidos grasos
Algunas triosas pueden usarse para sintetizar glicerol fosfato que sirve para
que acil coas se se esterilicen y formen triglicéridos
De esta forma, todos los carbonos de los triglicéridos provienen de glucosa.
Tejido adiposo tambien utiliza fructosa, entra por GLUT5, pero llega muy
poca, solo un 10% de la fructosa total llega al tejido adiposo, la mayoría va
al hígado. Además, en el tejido adiposo no hay fructokinasa, pero la
hexokinasa 2 la puede fosforila, aunque dará fructosa 6 fosfato en lugar de
fructosa 1 fosfato como en la vía glicolítica normal
La fructosa es mucho menos lipogénica en este tejido que en el hígado, ya
que en este tejido hay fosfofructokinasa que es un enzima limitante para la
vía y es la única forma que tiene la fructosa que continuar su metabolismo
Así, en el tejido adiposo la glucosa es mucho mas lipidogénica que la
fructosa.
Ácidos grasos tambien proceden en parte de triglicéridos que se ingieren
por la dieta y viajan en forma de quilomicrones, las lipoprotein lipasas los
escinden en ácidos grasos y glicerol y ácidos grasos pasan por difusión a
membrana de adipocitos y se incorporan a la reserva
Los triglicéridos que se forman en los propios adipocitos se pueden escindir
por la triglicérido lipasas que está regulada por la PKA, cuando hay
necesidad de degradación de lípidos los triglicéridos se escinden en ácidos
grasos y glicerol y pasan a la sangre
Glicerol podría por la glicerol kinasa dar glicerol fosfato y regenerar
triglicéridos pero eso no ocurre, enzima glicerol kinasa es casi inexistente en
tejido adiposo blanco; muy muy escasa, si existiera habría acumulo
constante de triglicéridos
Glicerol que viene de hidrolisis de triglicéridos irá también a sangre
Formación de ácidos grasos a partir de precursores en el tejido
adiposo
En este esquema se
representa la síntesis desde
glucosa que es el precursor
principal en el tejido adiposo.
En el hígado todo el malato
que se generaba por la malato
deshidrogenasa se convertía
en piruvato pero en tejido
adiposo NO; la mayoría (80%)
sí y genera piruvato
Una parte minoritaria del
malato no sigue esta vía y
según la km del transportador
penetra en la mitocondria y
dentro actúa malato
deshidrogenasa mitocondrial
que sintetiza oxaloacetato y genera NADH +H
Por cada piruvato que sigue la ruta completa se gasta 1 sola molécula de
ATP ya que el malato aporta el segundo
oxaloacetato que hace falta y no se utiliza
la piruvato carboxikinasa
Además, se va a formar menos NADPH ya
que el enzima mágico lo formaba. Para
formar ácidos grasos hará falta NADPH por lo que en este tejido la vía de las
pentosas fosfato aportará un 60% de la necesidad de este cofactor.
No obstante, esto solo pasa en un 20% de los casos, el 80% del piruvato se
utilizará igual que en el hígado y consumirá 2 ATP por cada molécula de
piruvato
Haciendo el calculo en el tejido adiposo gracias a este mecanismo en total
se utiliza un 10% menos de ATP para la síntesis de ácidos grasos que en el
hígado, razón por la cual la glucosa es muy lipidogénica
ACTIVIDAD HORMONAL DEL TEJIDO ADIPOSO
El tejido adiposo tiene actividad hormonal. Se sabe que el tejido adiposo
produce unas hormonas llamadas adipoquinas que tienen efecto en el
propio tejido adiposo y en otros tejidos
Leptina: regula la ingesta de alimentos y gasto energético. Tiene
receptores en el hipotálamo y actúa disminuyendo el apetito y aumenta la
lipólisis. Animales deficientes en esta enzima son hiperfágicos y obesos. Se
sintetiza en tejido adiposo. Se vio que ganglios simpáticos emiten
prolongaciones al tejido adiposo y ahí dan lugar a activación de la
triglicérido lipasa, vía activada por receptores de leptina en hipotálamo
Adiponectina: aumenta la sensibilidad a la insulina, favorece el
metabolismo de glucosa y de ácidos grasos
RBP4: proteína que liga retinol isoforma 4. Favorece la resistencia a
insulina, reduciendo la actividad de la PI3 kinasa en la vía de señalización de
la insulina; disminuye la expresión de GLUT4 en la membrana ya que no se
excita y también disminuye la expresión del gen de GLUT4, y aumenta la
expresión de la PEP carboxikinasa, por lo que favorece la gluconeogénesis
TNF alfa: factor de necrosis tumoral. Aumentado en obesos, interfiere con
la acción insulina reduciendo la autofosforilación de su receptor en la
tirosina en tejido adiposo, hígado y músculo esquelético. Interfiere con la
acción de la insulina
Se ha descrito una mutación en la leptina en la cual un niño tenia mucha
leptina pero toda inactiva; era obeso.
Los obesos en general tienen mucha leptina, contrario a lo que se pueda
pensar, lo mas probable es que tengan resistencia a la leptina
Otras funciones del tejido adiposo: protección mecánica de órganos;
grasa perirrenal y vasos profundos
Función de termogénesis: implica una variedad de tejido adiposo
diferente; tejido adiposo marrón
TEJIDO ADIPOSO MARRÓN
Disposición diferente, son células más pequeñas. Además tiene muchas más
mitocondrias, el blanco apenas tiene, y está más irrigado
Por eso tiene aspecto mas amarronado, tiene más irrigación sanguínea
Es muy abundante en animales que hibernan y en humanos es muy
abundante en el recién nacido, en adulto hay muy poco
En recién nacidos hay en torno al esternón, región escapular y en torno a
riñones. Este tejido les sirve para generar calor.
Ciclo substrato termogénico en tejido adiposo marrón
Los ciclos substrato
utilizan los triglicéridos
almacenados y los
hidrolizan en ácidos
grasoso libres y glicerol,
pero en este tejido hay
glicerol kinasa muy
abundante y se da una
regeneración de
triglicéridos
La consecuencia es que si
sumamos todas las
reacciones el balance es de 2 ATP. Esto es lo que nos mantiene calientes
Proteína UCP1 o termogenina: desacopla la cadena de transporte de
electrones y no se sintetiza ATP al final.
Adipocitos marrones son mas pequeños que los blancos, cuando se hace
una tinción de marcaje de UCP1 se ve que hay mucha en el tejido marrón y
poca en el blanco
Está proteína es una proteína integral de la membrana mitocondrial interna,
por el transporte de electrones se genera un gradiente de protones y se
acumulan protones en el espacio intermembrana, acaban pasando por la
ATP sintasa y se forma ATP
En tejido adiposo marrón una gran proporción de protones no pasan por la
ATP sintasa sino por UCP1, estos protones que no se usan para generar ATP
son la fuente de calor de este mecanismo
Ácidos grasos libres y activación de UCP1 en el tejido adiposo
marrón
La proteína UCP1 lleva consigo un aumento de la degradación de lípidos lo
cual está mediado por catecolaminas; noradrenalina actúa por su receptor y
aumenta niveles AMPc, activa PKA y esta fosforila a la lipasa y la hace mas
activa que degrada triglicéridos y se forman ácidos grasos libres, en
mitocondria forman acil CoA y entran en beta oxidación, parte de ellos al
degradarse dan electrones que pasarán por UCP1 y generan calor
En tejido adiposo marrón hay un importante grado de lipólisis, el sentido de
esto es que se favorece la pérdida de peso
Tejido adiposo beis
Se descubrió hace muy poco. Tejido adiposo marrón se puede localizar muy
bien porque conlleva un consumo grande de glucosa, se puede detectar
bien por PET-TC
Se vio que en condiciones de frio se expresa tejido adiposo marrón y en
temperatura normal no, es un tejido adiposo especial; tejido adiposo beis,
se genera a partir de tejido adiposo blanco pero empieza a expresar UCP1
La UCP1 se expresa por catecolaminas que se empiezan a liberar por el frio,
catecolaminas a través de sus receptores generan AMPc que penetra en el
núcleo y aumenta la expresión
También actúan hormonas tiroideas, estas se sintetizan como T4 y se debe
soltar un yodo para pasar a triyodotironina, la forma mas activa. Esto ocurre
por acción de D2, desyodasa, AMPc actúa sobre el gen que codifica para D2
al activar a la proteína CREB que se une al elemento CRE, se favorece su
producción y una vez se ha generado, convierte T4 en T3
T3 es un factor de transcripción que se liga a elementos TRE que están en
el gen que codifica para UCP1. La T3 controla los niveles de UCP1
Aumenta también la producción de mitocondrias
Tejido adiposo beis solo se forma en
respuesta al frío y procede de tejido
adiposo blanco
Tejido adiposo beis disminuye el
riesgo de obesidad ya que consume
mucha glucosa pero no sintetiza
ácidos grasos, los degrada.
El tejido adiposo beis tambien se
denomina tejido marrón inducido,
este tejido adiposo se dedica a la
disipación de calor y gasto energético.
Esto solo ocurre cuando el organismo esta sometido a frio, y cuando no
vuelve a convertirse en tejido adiposo blanco
Hace muy poco tiempo se descubrió
un cuarto tipo de tejido adiposo:
tejido adiposo rosa, adipocitos
presentes en glándula mamaria
lactante, aportan el aspecto rosado a
la mama, estos adipocitos proceden
tambien de diferenciación de
adipocitos blancos que se diferencia a
células alveolares que tapizan los
canales mamarios y son células secretoras de leche. Cuando la glándula
mamaria deja de estar en fase lactante vuelve a tejido adiposo blanco
2. METABOLISMO DE LA GLÁNDULA MAMARIA
Sufre intensos cambios metabólicos durante la lactación. Metabolismo muy
complejo. Por cada volumen de leche que se secreta han tenido que pasar
de 400 a 500 volúmenes de sangre; se requiere un gasto metabólico
enorme
La leche es el único alimento en la primera etapa de la vida, contiene
carbohidratos, lípidos, etc. Ello contiene proteínas, carbohidratos, lípidos,
etc. Esto provoca un aumento muy grande de la síntesis de estas sustancias
y por ello aumenta mucho la expresión de enzimas del ácido cítrico o de
otras vías metabólicas. Es muy importante por ejemplo la vía de las
pentosas fosfato; en la glándula mamaria lactante el 60% de glucosa va
hacia esta vía por las grandes necesidades
Aumentarán tambien los niveles de transaminasas y de enzimas como
glutamato deshidrogenasa y aspartato transcarbamilasa; enzima importante
que intervienen en síntesis de pirimidinas y por tanto de RNA
Composición aproximada de la leche
Abundan mucho los carbohidratos pero solo hay un tipo de carbohidrato;
lactosa.
Abundan también mucho los lípidos y proteínas. La leche de vaca es mas
rica en proteínas que la materna. La proteína mayoritaria de la leche son las
caseínas, se disponen en micelas y están interaccionando con un átomo de
calcio cada una, de ahí la riqueza en calcio de esta leche
Abundan tambien la alfa – lacto albúmina y las proteínas beta- lacto
globulinas
Síntesis de la lactosa en glándula mamaria
La lactosa es un disacárido de galactosa y glucosa. La reacción es muy
endergónica, hace falta un suministro de gama tosa cuya hidrólisis libere
mucha energía
El donador de galactosa va a ser la UDP- galactosa que produce a su vez
de glucosa; se sintetiza primero UDP- glucosa y después por la UDPG-
epimerasa se sintetiza UDP- galactosa ya que la galactosa es un epímero
de la glucosa
La síntesis de la lactosa es a través del enzima lactosa sintetasa, tiene
dos subunidades, una subunidad catalítica: proteína A, y una subunidad
reguladora: proteína B
La proteína A que aporta actividad catalítica es una galactosil transferasa, a
través de UDP- galactosa cede la galactosa a una N- acetil glucosamina y
forma N acetil lactosamina, que no es lo mismo que lactosa. Esta proteína
se expresa en varios tejidos que no son glándula mamaria. Este compuesto
podrá existir en otros tejidos
La leche como tal solo puede sintetizarse en la glándula mamaria y además
en torno a 12h después del parto, y hasta que no haya leche formada será
imposible la secreción mamaria.
Esto ocurre porque el enzima lactosa sintasa tiene 2 subunidades, la
subunidad reguladora modifica la afinidad de la proteína A para que utilice
glucosa en vez de N- acetil glucosamina. En la glándula mamaria es el único
sitio en que aumenta la síntesis de la proteína B: alfa lactoalbúmina, se une
a la proteína A y ejerce una regulación alostérica, aumenta la km por la N-
acetil glucosamina y disminuye la de la glucosa, de manera que el enzima
ahora tiende a funcionar utilizando glucosa y se forma lactosa
Se tarda 12h en empezar a secretar leche porque los genes que controlan la
síntesis de proteína A y B se regulan por métodos lentos. Proteína B es una
proteína que está reprimida por progesterona durante la gestación
Tras el parto se elimina la placenta, el órgano principal secretor de
progesterona, y disminuyen mucho los niveles de esta hormona, por lo que
se acaba la represión y se empieza a sintetizar esta subunidad
TEMA 16: METABOLISMO DEL MÚSCULO CARDÍACO Y ESQUELÉTICO
Metabolismo del músculo cardíaco
Se sabe que el corazón ejerce actividad metabólica relacionada con otros
órganos; tiene actividad endocrina
Corazón esta siempre activo, esta en contracción constante. Es de los
tejidos que mas mitocondrias tiene, por lo que tendrá un metabolismo muy
activo y oxidativo
Apenas hay producción de lactato, es minoritaria, todos los substratos se
oxidan a CO2 y agua para aumentar los niveles de ATP. EL 99% de la
producción de ATP en el corazón se emplea en el mantenimiento de la
contracción cardíaca, por lo que este proceso es muy dependiente de la
oxidación de oxígeno
Sustratos:
El combustible que se emplea depende del estado de trabajo en que se
encuentre el corazón. En esfuerzo moderado el combustible preferente son
los ácidos grasos y cuerpos cetónicos
Cuerpos cetónicos son muy buen sustrato, el beta-hidroxibutirato solo
necesita 1 enzima para dar acetoacetato; y este da lugar a acetil coa
Cuerpos cetónicos en circunstancias patológicas y se da fracaso cardíaco se
debe contraer demasiado, en estas situaciones son muy importantes
En reposo se usan sobretodo ácidos grasos y cuerpos cetónicos. Lactato
siempre es importante porque es un sustrato oxidativo, tambien se gasta
lactato
Si se mide concentración lactato en la sangre a la llegada corazón y
después en la salida se ve que ha habido un gasto neto de lactato
En condiciones de esfuerzo cambia el metabolismo y no se usan cuerpos
cetónicos ni ácidos grasos, el combustible fundamental será glucosa.
Cuando hay necesidad de ATP inmediata siempre se recurre a glucosa
mediante glicolisis, que suministra el 80% del requerimiento
Transporte y utilización de glucosa en el músculo cardíaco
El transportador de glucosa es GLUT4, transporte dependiente de insulina.
Hexokinasa es la HK2.
Se encontró que lo limitante es el transporte de glucosa ya que una vez
dentro se fosforila y entra en metabolismo inmediatamente, por lo que
apenas se detecta glucosa libre. Lo único dependiente de insulina será el
transporte
La capacidad de producir glucógeno en el músculo cardíaco es muy baja, si
se pudiera sintetizar mas se podría soportar mejor la situación de hipoxia
pero no es así, la tolerancia a la hipoxia es muy baja. El poco glucógeno que
se forma no es suficiente para actuar de reserva de combustible
También hay una escasa reserva de lípidos pero sí que hay un elevado
recambio de proteínas, es muy importante en reparación de tejido enfermo
tras un infarto
Péptidos natriuréticos e interacción
corazón – tejido adiposo
Se sabe que corazón secreta péptidos
natriuréticos que en el riñón favorecen la
excreción de sodio y colaboran a mantener la
presión arterial
Se vio que el péptido natriurético atraía es
una sustancia endocrina que regula el
metabolismo. Así, la liberación de esta
sustancia aumenta con el ejercicio, la
exposición al frío, y ante estrés en la pared
cardíaca
Se encontró que en la membrana de
adipocitos blancos había receptores al
péptido natriurético auricular, y cuando se
liga se activa una guanilato ciclasa; forma
GMPc, activa kinasa dependiente de GMPc, se
aumenta la lipólisis porque activa a la lipasa y
se activa una kinasa que se activa por
mitógeno particular; mitógeno p38 activa a la kinasa
Está kinasa produce un aumento de las mitocondrias celulares lo cual
aumenta el consumo energético y la producción de calor, asi, se ha dado
una diferenciación de tejido adiposo blanco a marrón; se ha formado tejido
adiposo beis
Este proceso tiene nombre en inglés; se llama browning
Péptido natriurético atrial (ANP): interacción metabólica
multiorgánica
Liraglutida: agonista del GLP1, péptido glucagon – like (proceden ambas
hormonas de un gen común) que se produce en el tracto gastrointestinal a
la ingesta de comidas. Es un medicamento antidiabético que se utiliza en el
tratamiento de la resistencia a insulina
Se vio que la administración de liraglutida provoca disminución de la tensión
arterial y de la obesidad, es un fármaco que a veces se administra para
perder peso pero puede ocasionar efectos secundarios problemáticos
Estos efectos son debidos a que GLP1 es una incretina, hormona con efecto
a nivel del páncreas donde reduce la producción de glucagón y aumenta la
de insulina, por eso se usa en casos de resistencia de insulina
Se vió que existen receptores para GLP1 en la aurícula, en la membrana de
miocitos auriculares, y esto da lugar por un mecanismo de producción de
AMPc que activa una proteína que se llama proteína mediadora de AMPc
que facilita la expulsión de gránulos con péptido natriurético atrial, este da
lugar a aumento GMPc en los vasos y ello media efectos de permeabilidad
en vasos sanguíneos, disminución de volemia, y vasodilatación. En riñón
tambien a través de un aumento de GMPc da lugar a excreción de sodio y se
favorece a reducir la tensión arterial
En tejido adiposo blanco aumenta la lipólisis y termogénesis y biogénesis
mitocondrial y aumento de adiponectina; por lo que se favorece el gasto
energético
Asi, el corazón interacciona con el tracto gastrointestinal, el páncreas, el
riñón, y el tejido adiposo
METABOLISMO EN EL MÚSCULO ESQUELÉTICO
Se trata de un metabolismo muy adaptado a las necesidades del tejido. La
contracción del músculo esquelético utiliza como sustrato el ATP, se produce
un gran gasto ya que la miosina lleva una actividad ATPasa
Toda la energía se emplea en el movimiento que esta provocando la
contracción muscular
Contracción muscular supone un gran gasto de ATP y se deben mantener los
niveles. Esto es posible gracias al enzima creatin kinasa
Compuesto creatin fosfato es el donante de grupo fosfato, que disminuye
enormemente al inicio del ejercicio, desde 40 mili molar a niveles muy
bajos. El creatin fosfato no es un combustible, se recurre a él para poder
tener energía al comienzo del ejercicio pero no sirve a largo plazo, se
consume en segundos, es necesario cuando se gasta utilizar combustibles
orgánicos como glucosa y ácidos grasos
La reacción de creatin fosfato a creatina es reversible y depende de las
concentraciones de ATP. Curiosamente esta reacción es muy exergónica y
sigue siendo reversible; la hidrólisis de creatin fosfato a creatina tiene una
peculiaridad; la creatina tiene una estructura de resonancia entre sus
átomos y se forman híbridos de resonancia de manera que reparte las
cargas de la molécula de forma uniforme, estos híbridos son muy muy
estables, de forma que el cambio de energía libre entre creatin fosfato y
creatina es muy negativo; del orden de -43 kj
Sin embargo, como se acopla a la síntesis de ATP a partir de ATP que es muy
endergónica; +30 kj, el balance total neto da -12,5 kj lo cual hace posible
que sea reversible
TEMA 17: BIOENERGÉTICA Y ADAPTACIONES METABÓLICAS EN
EL EJERCICIO
Bioenergética de la contracción muscular
Contracción muscular supone un gran gasto de ATP debido a la acción de la
ATPasa de la miosina. Este gasto de ATP no se aprecia demasiado al
principio por que lo repone el creatin fosfato pero este no es un
combustible, es necesario poner en marcha la degradación de sustratos
metabólicos
Desde el punto de vista de la bioenergética hay otra reacción muy
importante presente en muchos tejidos; reacción de la adenilatokinasa,
enzima que cataliza reacción reversible entre ATP-ADP-AMP, utiliza dos 2ADP
para generar 1 ATP y 1 AMP o al revés
Eso sentido de la reacción depende de
si predomina un nucleótido u otro, se
encarga de mantener el equilibrio.
En el ejercicio intenso están ocurriendo
las dos reacciones a la vez; la
degradación de ATP por la ATPasa y la
síntesis de ATP por la
adenilatokinasa
El efecto neto de ambas reacciones se obtiene multiplicando la reacción de
la ATPasa por 2 (ya que la adenilatokinasa parte de 2ADP) y sumando
ambas reacciones, lo que se obtienes es la reacción subrayada; ATP + 2H2O
= AMP + Pi
Así, durante el ejercicio físico
se acumula fosfato
inorgánico. Sin embargo el
AMP no se acumula, tiene
varias rutas a las que puede
entrar; la más importante es
el ciclo de los
purinucleótidos. Esta vía
solo existe en unos pocos
tejidos y solo está activa
durante el ejercicio.
El AMP no es exactamente sustrato de esta vía pero se consume por ella.
Esta vía involucra a un enzima AMP desaminasa que convierte el AMP en
IMP y genera amoniaco. Después este IMP por concurso del enzima
adenilosuccinato sintasa que utiliza ademas aspartato y GTP, se
convierte en adenilosuccinato
Esta vía es un ciclo, el adenilosuccinato genera después AMP por el enzima
adenilosuccinato liasa y se produce fumarato
AMP tambien se metaboliza en adenosina por el enzima 5-nucleotidasa,
durante el ejercicio esto es importante ya que es un metabolito
vasodilatador y ello contribuye a aumentar el flujo sanguíneo al músculo
CICLO DE LOS PURIN - NUCLEÓTIDOS
El fumarato que se produce en este ciclo tiene especial importancia ya que
por acción del encima fumarasa, presente en el citoplasma, que lo
convierte en malato y puede penetrar en la mitocondria y alimentar el ciclo
del ácido cítrico
En el citoplasma tambien hay malato deshidrogenasa y podrá convertir el
malato en oxaloacetato que tambien puede pasar al núcleo y nutrir el ciclo
del ácido cítrico
En este tejido en el núcleo no existe la piruvato carboxikinasa, enzima que
sintetiza oxaloacetato a partir de piruvato y es vía anaplerótica del ciclo del
CA, por eso estas vías son muy importantes ya que son las únicas vías
anapleróticas de este ciclo
En deficiencias de AMP desaminasa se dan síntomas como problemas de
abastecimiento energético en ejercicio por esta causa.
El enzima adenilosuccinato sintasa es el enzima limitante de la vía, es de
la que menor cantidad hay, de forma que en ejercicio intenso cuando se
genera mucho AMP y entra en esta vía se va a acumular iMP
METABOLISMO DEL MÚSCULO EN EJERCICIO INTENSO
El primer sustrato energético es el glucógeno muscular, se almacenan
120gramos aproximadamente. Creatin fosfato solo sirve para atender la
demanda metabólica durante los primeros segundos. Los lípidos tambien
van a ser sustrato fundamental pero estos no se almacenan en el músculo
Músculo consume mucho flujo sanguíneo incluso en reposo, ya que en
reposo consume aproximadamente un 50% del flujo total y en ejercicio muy
intenso puede llegar hasta a un 90%
El músculo metaboliza sus substratos por metabolismo oxidativo y no
oxidativo. Para iniciar el ejercicio intenso a lo que recurre el músculo es al
glucógeno primero
Regulación de la degradación del glucógeno
La contracción muscular ocurre por impulso nervioso, que da descarga de
catecolaminas que tienen sus receptores beta – adrenérgicos en músculo, se
forma AMPc que activa a PKA y esta llega a activar la cascada de glucógeno
porque activa a la fosforilasa 6 kinasa, que fosforila a la glucógeno
fosforilasa y esta es mas activa fosforilada, pasa a la isoforma de
fosforilasa a que es mucho mas activa, se fosforila al glucógeno y se
degrada liberando glucosa – 1- fosfato que por fosfoglucomutasa da glucosa
6 – fosfato y entra a vía glicolítica
Impulso nervioso también actúa sobre el calcio, que está secuestrado en el
retículo sacro plásmico y hace que salga hacia el citoplasma, este calcio se
une en citoplasma a calmodulina que modula la acción del calcio. Esta
proteína es capaz de ligarse a la fosforilasa b kinasa y la convierte en
isoforma más activa; fosforilasa a, aunque no la fosforila, actúa por
regulación alostérica
El calcio tambien activa a ATPasa del músculo. Asi, la contracción muscular
está perfectamente acoplada a la degradación de combustible para el gasto
energético
En el músculo NO hay efectos de glucagón, el glucagón hace posible la
síntesis de glucosa y en este tejido no ocurre
La glucosa 6 fosfato que se genera no se convierte en glucosa libre porque
en este tejido no existe el enzima glucosa fosfatasa y su consumo en la vía
de pentosas fosfato es mínimo, su destino mayoritario es convertirse en
piruvato
Los primeros minutos del ejercicio muy intenso; el piruvato se convierte en
lactato, esto supone una glicolisis elevada con fermentación láctica y se
produce ATP.
El flujo de la degradación de glucógeno es muy intenso y se suministra mas
G6P de la que se puede procesar; se da un retraso y desequilibrio entre
glucogenolisis y glucolisis. Para solventarlo se debe activar al enzima
limitante; fosfofructokinasa. Este retraso supone que se acumule glucosa
6 fosfato y esta activa a la PFK
Fosfato inorgánico que se acumula por la degradación de ATP tambien
supone un activador alostérico de la PFK, igual que el amoniaco que se
genera por el ciclo de los purinucleótidos, y el AMP
Los niveles de fosforilasa a aumentan durante el primer momento del
ejercicio, pero a los pocos minutos disminuye, y sin embargo el glucógeno
se sigue degradando; esto se debe a que en el ciclo de los purinucleótidos
se acumula IMP que actúa como activador alostérico de la fosforilasa b, se
activa y se mantiene la degradación de
glucógeno
El regulador alostérico de fructosa 2,6
bifosfato no es relevante en el músculo
El piruvato da lactato que pasa a
sangre y llega al hígado donde se
puede convertir en glucosa y volver al
músculo como sustrato. Esto no puede
seguir un ciclo infinito, piruvato pued entrar a metabolismo oxidativo
cuando el músculo se oxigena mas, se activa piruvato deshidrogenasa y
de acetil CoA
La PDH esta inactiva fosforilada, en el músculo se activa por el calcio que
aumenta en el ejercicio y se va derivando acetil coa a un metabolismo
oxidativo
Mientras dura el ejercicio intenso la actividad glicolítica es muy elevada y el
glucógeno no es suficiente para abastecerlo; aporta ATP al principio pero no
a largo plazo, hace falta otro sustrato
Glucosa se transporta por
GLUT4 y tambien se
fosforila por HK2 en
músculo, se absorbe por
transportador dependiente
de insulina. Sin embargo, al
principio del ejercicio no se
usa glucosa hepática porque
se da un retraso glicolítico;
esto se debe al efecto que
tiene el propio acúmulo de
G6P, la glucosa 6 fosfato
inhibe alostéricamente a
todas las hexokinasas
por lo que hasta que no se
elimine ese acúmulo no se aprovecha glucosa del medio hepático
Esto se conoce como ciclo de Cori
La G6P solo se podrá eliminar cuando se active bien la vía glicolítica ya que
en hígado no hay glucosa 6 fosfatasa y apenas hay activación de la vía de
las pentosas fosfato; no le queda otra vía
Además, en la generación de piruvato de fosfoenolpiruvato a piruvato en el
hígado actuaba la piruvato kinasa L y en el
músculo actúa la piruvato kinasa M,
enzima con cinética hiperbólica que funciona
incluso a baja concentración de sustrato, se
genera piruvato a rápida velocidad que podrá
entrar en vía oxidativa
Todo el metabolismo está acoplado a la
contracción muscular
Músculo también utiliza ácidos grasos y
cuerpos cetónicos pero no en el principio, ya que l glucosa tampoco se
puede consumir en su totalidad en el organismo.
A largo plazo se utilizarán ácidos grasos y cuerpos cetónicos en REPOSO
EN EJERCICIO MODERADO utiliza glucosa de la sangre (tras pasar por el
primer momento de tapón)
En EJERCICIO MUY INTENSO utiliza glucógeno y si es ademas mantenido
utilizará ácidos grasos y cuerpos cetónicos
Metabolismo de aminoácidos
En el músculo no hay formación de urea, el amoniaco que se forma por el
ciclo de los purinucleótidos se elimina por el sistema glutamato – glutamina
Tipos de fibras musculares
En los humanos el único músculo blanco puro es el sóleo. La mayoría de
músculos tienen fibras de ambos tipos.
Fibras tipo 1 tienen un aporte de oxígeno mucho mayor y el contenido en
glucógeno es bajo en músculo rojo, mientras que en el blanco es elevado
El músculo blanco esta preparado para una contracción rápida pero durante
muy poco tiempo, no aguantan mucho tiempo porque dependen de
glucógeno y glucosa; apenas utilizan ácidos grasos y cuerpos cetónicos
El músculo rojo por otra parte esta especializado en contracción mantenida
durante más tiempo.
FATIGA MUSCULAR
Si se mide la concentración de lactato en el músculo durante ejercicio muy
intenso, aumenta, pero al poco tiempo baja porque se va a la sangre, de
manera que este compuesto NO es la causa de la fatiga muscular
La causa e las agujetas no están claras.
La fatiga del músculo es multifactorial, el propio entrenamiento influye, otro
factor importante es el pH: la producción de lactato y otros ácidos
intermediarios que se desprotonan aumentan el pH, este tiene varios
efectos:
- Incrementa la unión de calcio al retículo sarcoplásmico; queda menos
disponible para la contracción muscular
- Reduce la interacción activa -miosina
- Disminuye el flujo glicolítico porque inhibe a la fosfofructokinasa
- Reduce el empleo de combustible
Estos factores son los que producen la fatiga muscular y probablemente
tambien el dolor
Esto es fácil de prever, el pH se puede regular tomando bicarbonato y
azúcar antes de un ejercicio muy intenso
No todo el mundo tiene fatiga muscular a la misma intensidad; depende de
la actividad endocrina del músculo; se secretan sustancias endocrinas
denominadas miokinas
ACTIVIDAD ENDOCRINA DEL MÚSCULO ESQUELÉTICO
La primera miokina que se identificó fue la INTERLEUQUINA 6: aumenta la
sensibilidad a insulina
Personas que se someten a supresión hormonal por enfermedades, por
ejemplo, supresión hormonal de la testosterona en cáncer de próstata, se
produce otra miokina conocida como MIOSTATINA, que produce:
- Reducción masa muscular
- Aumento masa grasa
- Resistencia a insulina
Otra miokina es la IRISINA, involucrada en la adaptación metabólica al
ejercicio:
- Favorece la biogénesis mitocondrial; mas mitocondrias y mas
metabolismo oxidativo
- Favorece la conversión de fibras 2B en fibras tipo 1; se favorece
contracción muscular mantenida
- Favorece la angiogénesis; llega mas oxígeno al músculo
- Aumenta metabolismo oxidativo
- Provoca browning en el tejido adiposo muscular; favorece la
conversión de tejido adiposo beis y favorece asi la pérdida de grasa
- Reducción de la ganancia del peso corporal (favorece perdida de
grasa)
Otra miokina es la FEIMINA: descubierta hace muy poco, se llama feeding
induced miokine porque se induce por la alimentación, y provoca:
- Favorece la captación de glucosa
- Reduce el acúmulo de glucógeno muscular durante el ejercicio
- Reduce la generación de calor durante el ejercicio; reduce la aparición
de fatiga
- Aumenta el consumo energético y mejora la captación de glucosa;
mejora la eficiencia del metabolismo
