CITOCINAS
Son proteínas responsables de una gran parte de las fases efectoras tanto de la inmunidad específica como
de la inespecífica.
Pueden ser producidas por células inmunes y por células no inmunes. Y, asimismo, pueden actuar en células
inmunes (en células de la respuesta inmune específica e inespecífica) y en células no inmunes.
Ellas se van a producir durante la fase efectora de la respuesta (ya sea específica o inespecífica) y sirven
para mediar estas respuestas (tanto adaptativa como inflamatoria).
PROPIEDADES O CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LAS CITOCINAS
1. Son proteínas. Todo lo que produce el sistema inmunológico son proteínas (anticuerpos, perforinas,
granzimas y las citocinas). Por eso, una persona con déficit alimentario (desnutrición proteico-
calórica), van a tener una inmunodeficiencia secundaria a esa desnutrición proteico-calórica.
Incluso, en los niños donde hay desnutrición proteico-calórica en las primeras etapas de la vida,
ellos sufren una timectomía (que no es quirúrgica) funcional que contraindica el uso de todas las
vacunas replicativas.
2. Estas moléculas tienen un tiempo de vida media corto. Una vez que ellas se producen son
aclaradas de la circulación rápidamente, este aclaramiento de la circulación tiene la característica
de que permite eliminar estas sustancias de la circulación y que realicen su función.
3. Síntesis de novo. Ellas no están preformadas, no están en la circulación, sino que se empiezan a
sintetizar tras la llegada de un estimulo que va a desencadenar su producción y al mismo tiempo
va a mediar que ellas puedan cumplir sus funciones.
4. Son moléculas altamente específicas. Esta especificidad está dada por la unión de ellas a su
receptor. Sus receptores pueden tener cadenas que son comunes a varias citocinas por lo que sus
receptores son altamente específicos para cada molécula
5. Están finamente reguladas para que se produzcan tras la llegada de diferentes estímulos, se
eliminen rápidamente y cumplan sus funciones
6. La cantidad de citocinas que se producen tras la llegada de un estímulo está en el orden de los pico
moles, son cantidades muy pequeñas, que, en este caso, al tener una alta especificidad por su
receptor, les van a permitir cumplir sus funciones.
→ Entonces, esas citocinas (como todas las moléculas que producen las células) van a estar inducidas por
un estímulo.
→ La célula recibe un estímulo y ese estímulo la lleva a producir una citocina, esa citocina actúa sobre
otras células que se denomina la célula diana y desencadena una serie de efectos biológicos.
→ Vamos a ver que estos efectos pueden ser de diferentes tipos: puede inducir la división y la
diferenciación celular, pueden inducir vías metabólicas que pueden inducir funciones efectoras, etc.
→ ¿De qué depende la señal y quién reciba la señal? como mismo vimos en el tema de receptores esa señal
en este caso es la citocina, y puede actuar sobre la propia célula que la produjo (acción autocrina); puede
actuar sobre una célula que esté cercana (acción paracrina); o, puede incluso ir por el torrente sanguíneo
y actuar a distancia (acción endocrina).
Otras características que tienen estas citocinas es que en ellas se reconoce algo que se llama
→ Pleiotropía: pleio (mucho) - tropía (afinidad); una citocina, por ejemplo, la IL-4 va a tener la característica
de que va a actuar sobre diferentes tipos celulares: células B, timocitos, mastocitos, y sobre cada uno de
estos tipos celulares produce diferentes acciones. Por lo general hay algunas que se reconocen por sus
capacidades aclaradoras otras que se reconocen por sus capacidades individuales pero una misma citocina
podría activar una célula e inhibir otra.
→ Las citocinas pueden ser redundantes, es decir, muchas de ellas hacen lo mismo, por ej., muchas de ellas
inducen proliferación celular.
→ Si hablamos de redundancia, hablamos de algo que es muy parecido, que es el sinergismo, es decir que
haya dos citocinas, por ejemplo, que tengan un efecto que sea similar.
→ También puede presentarse que haya dos citocinas, que hagan cosas diferentes, es decir, que sean
antagónicas. Cuando hablamos de antagonismo, por ejemplo, la Interleuquina 4 produce un cambio de
isotipo en las células B (en este caso cambio de isotipo e IgE) y el interferón gamma (IFN-γ) bloquea este
cambio de isotipo, entonces va a tener un efecto antagónico, es decir, se opone.
FAMILIA DE RECEPTORES DE CITOCINAS
Se han descrito una serie de familias de receptores para la citocinas: los receptores para las citocinas que
se consideran como hematopoyéticas (que son esas que actúan sobre stems cells, activando la
proliferación y diferenciación de las células madre pluripotenciales y el resto de efectores que se
diferencian a partir de ellos).
También están los receptores de citocinas tipo dos o los receptores de TNF.
NOTA: Lo importante es saber que en su mayoría los receptores de citocina una vez que se une el ligando
con el receptor, lo que van a hacer es activar enzimas de tipo tirosina quinasas que van a fosforilar proteínas
y esas proteínas fosforiladas van a ir al núcleo a regular la expresión de genes, a hacer que el ADN se
transcriba para que después se sintetice una proteína.
Hay una excepción de esta familia, como se sabe, todos son proteínas integrales que atraviesan una sola
vez la membrana plasmática, pero los receptores para quimiocinas son proteínas integrales que atraviesan
siete veces la membrana plasmática (similar a los receptores acoplados a Proteína G), asimismo este es un
receptor acoplado a proteína G, donde la unión del ligando al receptor produce que se libere calcio del
retículo endoplasmático liso y ese calcio permite la unión de la actina con la miosina para que el leucocito
se pueda mover por movimiento ameboide y dirigirse al sitio donde está llegando el estímulo.
Los demás, son receptores acoplados enzima y la activación va a traer como consecuencia que se comience
a sintetizar una proteína que puede ser: un receptor, citocina, una ciclina (que va a regular el ciclo celular),
es decir, dependiendo de la proteína que se produzca va a ser el efecto sobre las células.
FUNCIONES DE LAS CITOCINAS
→ División celular: al hablar de división y diferenciación celular, se habla de todas las citocinas
hematopoyéticas, esas que van a ser producidas para actuar, primero que todo, sobre la célula madre
pluripotencial, y a partir de ahí que se diferencia ya sea la línea linfoide o la línea mieloide.
→ Que, a nivel del timo, gracias a citocinas como la IL-3 e IL-7, se diferencian los linfocitos T.
→ Que, en médula ósea gracias a la IL-4 se diferencian los linfocitos B, o, también en médula, gracias a los
factores estimulantes de colonia de granulocitos y de monocito, se diferencia en la línea de macrófago, en
la línea de células dendríticas, en la línea de los polimorfonucleares, etc.
→ Metabolismo: Se sabe que citocinas como TNF-alfa participan en el desencadenamiento, por decirlo
de alguna manera, de la Diabetes Mellitus tipo 2 en los individuos obesos, en estos individuos hay una
producción de TNF-alfa que disminuye la sensibilidad a la insulina y aumenta la lipólisis en el adipocito.
Entonces el individuo pierde peso por lipólisis del adipocito y no responde, a pesar de que la produce, a la
insulina para regular los niveles de glucosa en la sangre. Este mecanismo, entre otras cosas, es mediado
por citocinas como el TNF-alfa.
→ Movilidad y reclutamiento de células: cuando se produce una infección tanto la propia bacteria como
factores del complemento, como son las anafilotoxinas (C5a, C3a) como citoquinas (como la IL-1, IL-6,
el TNF) aumentan la expresión de moléculas de adhesión a nivel del endotelio u otras que son quimiocinas
pues van a mediar que los leucocitos migren hasta el sitio de infección para eliminar el patógeno (bacteria).
→ Expresión de funciones efectoras inmunes: en el caso de los linfocitos T tanto CD4+ como CD8+, la
IL-2 va a ser una citocina fundamental para que ellos expresen sus funciones: los linfocitos T CD4+
produciendo más citocinas, activando macrófagos, células B y otras células de la respuesta inmune y los
TCD8+ con capacidad de producir la lisis, la citotoxicidad de esas células infectadas e incluso también
pueden producir citocinas que activan otras células (aunque no es su especialidad).
OTRAS FUNCIONES
→ La respuesta inflamatoria y la producción de citocinas proinflamatorias se ha relacionado con
enfermedades como la ateroesclerosis, en este caso, el factor de necrosis tumoral (TNF), que, como ya
sabemos su efecto sobre el adipocito disminuyendo la sensibilidad de la insulina y produciendo la lipólisis,
alterando de alguna manera el metabolismo lipídico; también, pero a nivel de la célula endotelial produce
activación y reclutamiento de leucocitos. NOTA: no se sabe, pero se piensa que quizás pueda producir
apoptosis de las células del endotelio y, además, supresión de los progenitores de células endoteliales, es
decir, que no se puedan renovar. Asimismo, en los leucocitos produce activación, maduración y liberación
de quimiocinas y que se produzcan toda una serie de productos reactivos del oxígeno y de nitrógeno que
van a producir daño a nivel del endotelio.
En esta imagen se ve la respuesta en la cual mis células del sistema inmune están migrando (el monocito).
Está migrando hacia la íntima, y se están produciendo una serie de citocinas como IL-1, el MCP que es una
quimiocina, y estas moléculas van a hacer que lleguen efectores de la respuesta innata al sitio donde se
está produciendo el daño, como, por ejemplo, el macrófago, que se llena de lípidos y que al mismo tiempo
va a producir sustancias que van a activar la síntesis de matriz extracelular, se va a activar la proliferación
de las células de la musculatura lisa. Todo esto lo que produce finalmente es un endurecimiento de la íntima
y por lo tanto la aparición de la arterioesclerosis.
CLASIFICACIÓN DE LAS CITOCINAS DE ACUERDO CON SU FUNCIÓN
Una citocina puede pertenecer a diferentes grupos
o Inflamatorias: IL- 1, -6, Factor de Necrosis Tumoral (TNF)
o Hematopoyéticas: IL-1,-3,-5,-7,-9, 11,12, GM-CSF (factor estimulante de colonia de granulocito
macrófago), M-CSF (factor estimulante de monocitos), EPO (eritropoyetina), TPO
(Trombopoyetina).
o Antitumorales.
o Antivirales
o Citocinas Th1, Th2, Th3, Th17
o Quimiocinas
o Supresoras
CITOCINAS INFLAMATORIAS
IL-1 (Interleucina 1)
- Se llamaron así inicialmente porque ellas establecían relación entre los leucocitos, por eso le llamó
interleucina, hoy día, como hay tanta variedad de moléculas se habla de citocinas, la IL-1 es
producida por los macrófagos, células dendríticas, monocitos, células endoteliales, astrocitos y va
a tener efecto o va a cumplir funciones en diferentes lugares de nuestro organismo
- Se sabe que a nivel del hipotálamo es el causante de fiebre (aunque no es la única molécula que
produce fiebre), el TNF también produce fiebre. Cuando yo tengo un paciente con un síndrome
febril prolongado una de las cosas que hay que descartar es que tenga un tumor.
- Las prostaglandinas y los leucotrienos también producen fiebre.
- A nivel de la médula ósea producen neutrofilia, por eso que cuando tenemos una respuesta
inflamatoria aguda siempre o casi siempre aumenta el número de neutrófilos a los que también
activa.
- Activa la Células Helper (TH), los linfocitos T, linfocitos B, Células NK, a los fibroblastos para que
produzcan colágeno a nivel del músculo, desencadena una respuesta inflamatoria aguda que es
muchas veces la causante de las mialgias cuando tenemos una respuesta inflamatoria aguda
- A nivel del hígado también activa la producción de proteínas de fase aguda como la proteína CR
activa que es un marcador de inflamación que sirve para poder diferenciar una respuesta
inflamatoria de una respuesta no inflamatoria.
- Por ejemplo, para diferenciar artritis de una artrosis (que son cambios degenerativos a nivel de la
articulación), además de la serie de síntomas, signos y criterios que se tienen para poder hacer esta
clasificación, si presenta la proteína CR activa y unos marcadores de inflamación negativos, la
probabilidad de que sea artritis es prácticamente cero, por lo que, se necesita considerar otras
causas.
Interleucina 6
- También es una citocina proinflamatoria
- Puede ser producida por monocitos y macrófagos
- Actúa en diferentes lugares, por ejemplo, a nivel del hígado activa la producción de proteínas de
fase aguda, a nivel de las stems cells estimula la hematopoyesis, estimula las diferenciación de
células T, de células B, e incluso de los queratinocitos, de las células mesangiales, de las células de
plasmocitoma.
- Se puede decir que es una citocina antitumoral porque inhibe el crecimiento de las células de
carcinoma de mama y de las células del melanoma.
CITOCINAS HEMATOPOYETICAS
IL-1,-3,-5,-7,-9, 11,12, GM-CSF (factor estimulante de colonia de granulocito macrófago), M-CSF (factor
estimulante de monocitos), EPO (eritropoyetina), TPO (Trombopoyetina).
• Estas citocinas tienen la característica de que algunas van a actuar a nivel de las stems cells (célula
madre pluripotencial), para su diferenciación, ya sea progenitor linfoide o progenitor mieloide.
• Se sabe que algunas, como la EPO, están comprometidas con la activación y la producción de los
eritrocitos, o, en el caso de la trombopoyetina y la IL-11 con la activación del megacariocito, para
la producción de las plaquetas. Otras como la IL-5 están relacionadas con la diferenciación de
eosinófilos. De ahí que, en el asma bronquial con eosinofilia, el tratamiento de elección sea un
anticuerpo monoclonal que disminuye los niveles de IL-5. Otras citocinas están mas relacionadas
con la diferenciación a la línea de los neutrófilos o monocitos, como en el caso de GM-CSF.
CITOCINAS ANTITUMORALES: TNF, Interferones, Factor Inhibidor de la Leucemia (LIF) y Oncostatina M
(OSM)
TNF
- Puede producirse por las células de la respuesta innata como el monocito macrófago.
- Actúa en diferentes niveles, incluso, puede activar al monocito para que produzca más citocinas
proinflamatorias.
- A nivel de la endotelio aumenta la expresión de moléculas de adhesión, aumenta la producción de
óxido nítrico y por lo tanto la vasodilatación, activación de los factores de coagulación e incluso
que se produzcan citocinas.
- Activa tanto las células B como las células T
- A nivel del cerebro produce fiebre y sueño
- A nivel del hígado, producción de proteínas de fase aguda
- A nivel del adipocito, por ejemplo, inhibición de la lipoprotein lipasa
- A nivel de los fibroblastos producción de interferón beta y colagenasa
- Proteólisis del miocito, por eso cuando hay un fenómeno inflamatorio por lo general hay pérdida
de peso, lo que genera mialgia.
- A nivel del hueso activa los osteoclastos, de esta manera se produce la reabsorción ósea
El TNF, produce necrosis de los vasos sanguíneos que irrigan el tumor, produce ruptura de las uniones de
tipo GAP entre las células y además aumenta la susceptibilidad de la célula tumoral a la superóxido
dismutasa.
CITOCINAS ANTIVIRALES: Interferones alfa, beta, gamma y lamba
- Se llaman interferones ya que interfieren con la síntesis de proteínas, recordemos que los virus no
tienen ribosomas y por lo tanto no sintetizan sus propias proteínas, ellos aprovechan la célula que
infectan para producir sus proteínas.
- Estos interferones interfieren en la maquinaria de síntesis de proteínas de las células que están
espectadoras de las células que están alrededor de la célula infectada y esto trae como
consecuencia que esas células no se vean afectadas por el virus, es un mecanismo de defensa.
Los interferones son producidos por:
Efectos de los interferones
- Una célula infectada por virus empieza a producir interferones, estos interferones impiden que el
virus se replique en las células que están alrededor, que no están infectadas,
- Interferones de tipo uno que activan los macrófagos, interferones de tipo a uno que aumentan la
expresión de MHC clase I para que esa célula infectada pueda ser reconocido por el Linfocito TCD
8 y pueda ser destruida. A su vez, una célula t o una célula NK produce interferones de tipo 2 que
también activan este efecto de no replicación del virus o de no infección de las células
espectadoras, que activan los macrófagos que activan las NK que aumentan la expresión tanto de
MHC clase I como MHC Clase II para que pueda ser reconocido por las células citotóxicas que van
a destruir la célula infectada. Por otro lado, los linfocitos TCD4 que van a activar la respuesta.
CITOCINAS TH1, TH2, TH3, TH17
Citocinas que se pueden diferenciar en diferentes perfiles: T cooperadoras 1 (TH1), T cooperadoras
2, T cooperadoras 3, T cooperadoras 17.
- Sabe que los TH1 son buenos en la respuesta de bacterias intracelulares y virus
- TH2 respuesta a parásito
- Los TH17 bacterias extracelulares y hongos
- Los T reguladores de regulación y tolerancia
- T foliculares cuya función es colaborar con los linfocitos B
TH17: son importantes en bacterias y hongos extracelulares. Por un lado, activa la respuesta inflamatoria
del neutrófilo, la producción de péptidos antimicrobianos por las células epiteliales y además aumenta la
función de barrera de células epiteliales.
Dentro de estas citocinas que van a producirse en los diferentes perfiles, en el TH1 tenemos la IL-2 qué
es fundamental porque produce la activación de todas las células del sistema inmunológico tanto de la
respuesta innata como de la respuesta adquirida e incluso células que están relacionadas con la reparación
como los fibroblastos.
QUIMIOCINAS
- Las quimiocinas son moléculas que atraen a los leucocitos hacia el sitio donde está la infección, si
bien hay otras sustancias quimio atrayentes como los componentes de complemento u otras
citocinas.
- Estas quimiocinas actúan sobre receptores sobre la superficie de los leucocitos para que se dé este
movimiento o esta migración dirigida hacia el sitio de la infección.
- Sus receptores son receptores acoplados a proteínas G y precisamente la liberación de calcio es lo
que produce entonces que los leucocitos se muevan y migren desde la sangre hasta el sitio donde
les está llegando el estímulo en este caso porque está infectado.
CITOCINAS SUPRESORAS: Supresoras: IL-10, -13, 14 y Factor de Crecimiento Transformador Beta (TGF
β)
IL-10
- La IL-10 inhibe la producción de citoquinas proinflamatoria en la célula dendrítica, expresión de
MHC clase II y moléculas co-estimulatorias en la célula dendrítica, inhibe la maduración de la célula
dendrítica, por lo que la función de APC esté afectada
- Con respecto al mastocito inhibe la producción de citoquinas y la activación inducida por IgE
- En el caso de los eosinófilos inhibe su supervivencia y producción de citocinas.
- A nivel de células B produce cambio de Isotipo a IgE.
- Actúa sobre células T para que produzca mas IL-10 y se regule las respuesta inmunológica.
TGF-beta
- Disminuye la maduración, la presentación antigénica y la quimiotaxis de la célula dendrítica,
disminuye la proliferación y las funciones efectoras del Linfocito TCD8,
- Disminuye la proliferación, las funciones efectoras, la diferenciación en células B. En células B
produce cambio de isotipo a IgA, disminuye la activación de las células B.
