Ta l a se m ia s y s ín d r o m e s t a la sém ic o s

' TTioglobinopatías: Hbs Showa-Yakushiji, Houston y TABLA 10.4

3eneva, y en los genes a 1 o a , globina, las hemoglobi-
■:oatías Quong Sze (a125 Leu —>Pro), Suan Dok, Petah Interacciones entre las distintas form as
“ •/.ah y Evanston. En nuestro medio, se han descrito dos de a-talasem ia y su expresividad fenotípica
*emoglobinopatías con inestabilidad de cadenas a-glo-
~a y fenotipo a +-talasemia: Hb Lleida (deleción de a+ a0
I pb en el exón 3 del gen a 2) y Hb Clínic (deleción Haplotipos aa aaT -a a Ta -aT --
r 3 pb en el exón 2 del gen a 1 globina). R H H H, B No B
a°

a+ -aT R No H R H
MANIFESTACIONES CLÍNICAS a Ta R No R R, H
Y DIAGNÓSTICO -a R No R
aaT R No
•Taiasemia aa N
En general, la gravedad de las distintas formas de a-tala- Expresividad fenotípica:
;emia está relacionada con la intensidad del déficit de la N: normal; R: rasgo talasémico; H: enfermedad de la HbH;
:adena a-globina que, a su vez, depende de la natura- B: anasarca fetoplacentaria; No: no observado.
eza de la mutación. Potencialmente, existen cientos
;e mutaciones que pueden dar lugar a distintas formas de bilidad de realizar un escrutinio de las formas más fre­
a-talasemia. La interacción de estas mutaciones en un cuentes de a-talasemia en nuestro medio19.
~:ismo individuo (alelos) genera una gran variabilidad
■enotípica, cuya expresividad clínica puede oscilar desde 1 Rasgo talasémico
[Link] práctica ausencia de sintomatología hasta ser Normalmente, es el resultado de la interacción entre un
^compatible con la vida (tabla 10.4). Clínicamente, las haplotipo normal (aa) y un defecto causante de a ° o
a-talasemias pueden dividirse en tres categorías: 1) rasgo a'-talasem ia. También puede producirse en algunos
talasémico, caracterizado por ligeros cambios hematoló- individuos homocigotos o doble heterocigotos para dis­
g:cos, pero sin mayor expresividad clínica; 2) enferme­ tintas formas de a-talasemia no delecional (-a/-a,
dad de la HbH o hemoglobinopatía H, y 3) síndrome de -a/a'a y a'a/a 'a ). Las principales magnitudes hemato­
Hidropesía fetal (tabla 10.5). En la mayoría de los casos, lógicas discriminantes del rasgo talasémico son el vo­
■a confirmación diagnóstica de la a-talasemia únicamen­ lumen corpuscular medio (V C M ) y la Hb corpuscular
te puede realizarse mediante el análisis del D N A que media (HCM ), aunque debido a la frecuente coexisten­
permite identificar la naturaleza exacta de la alteración cia de otras causas que también pueden alterarlas, su
genética. El desarrollo y la aplicación de nuevas metodo­ valor diagnóstico es muy limitado. Incluso la determina­
logías en el ámbito de la biología molecular, particular­ ción de la síntesis in vitro de cadenas globina (relación
mente las basadas en la técnica de la PCR, ofrece la posi- a/(3) en los portadores de a-talasemia, tampoco consti­

TABLA 10.5
Form as clínicas de a-talasem ia

Forma clínica Genotipo Fenotipo

1. RASGO TALASÉMICO
a +-TALASEMIA -a/aa RASGO SILENTE
a/aaT a/|3 = 1
Hb Bart 2-10% en recién nacidos

a°-TALASEMIA —/aa TALASEMIA MENOR

-a/-a a/'P < 1
-a/aaT Hb Bart: 2-10% en recién nacidos

2. HEMOGLOBINOPATÍA H --/-a TALASEMIA INTERMEDIA

~/aaT a/p < 1
~/acsa Hb Bart: 20-40% en recién nacidos
a a T/aaT HbH: 5-40% en adultos
Hb Constant-Spring

3. HIDROPESÍA FETAL ANASARCA FETOPLACENTARIA

Hb Bart = 80-90%
HbH = trazas
Hb Portland

aT: taiasemia no delecional.

m
HEMATOLOGÍA CLÍNICA

tuye una clara indicación del genotipo. Debido a la gran 1) deleción de dos genes a de un mismo cromosoma en es­
heterogeneidad genotípica, el rasgo talasémico incluye tado heterocigoto (-/aa); 2) deleción de un gen a en esta­
un am plio espectro de fenotipos, desde formas total­ do homocigoto (-a/-a), y 3) mutación puntual en estado
mente asintomáticas, hasta las que cursan con una dis­ homocigoto (aTa/aTa o a a T/aaT). También se incluyen
creta anemia microcítica e hipocroma. Por tanto, según dentro de este grupo los sujetos doble heterocigotos para
la expresividad clínica del rasgo talasémico, puede esta­ formas delecionales y no delecionales de a-talasemia
blecerse la siguiente clasificación (tabla 10.6): como, por ejemplo, el genotipo -a/aTSaudla . Algunos
individuos doble heterocigotos u homocigotos para deter­
Rasgo silente (a+-talasemia). Constituye una condición minadas formas de a-talasemia no delecional presentan
clínicamente asintomática y detectable sólo a través de un déficit más intenso de cadenas a-globina, por lo que
estudios familiares. En general, suele observarse una dis­ su expresividad clínica es mayor, y pueden mostrar un
minución muy ligera del VCM , pero el patrón electroforé­ fenotipo típico de hemoglobinopatía H. Este es el caso de
tico de hemoglobinas es normal, aunque en los recién pacientes homocigotos para determinadas mutaciones
nacidos puede observarse, a veces, el 1-2% de Hb Bart. que afectan al gen a 2-globina, como la Hb Constant-
En cualquier caso, la confirmación diagnóstica requiere Spring (a csa/acsa), una mutación en la señal de poli (A)
la determinación in vitro de la relación oc/(3 (< 1)20 o un AATAAG o una mutación en el codón de iniciación. Es
análisis del DNA. El rasgo silente de a-talasemia obedece interesante señalar que la inactivación de los genes a-glo­
al defecto de un único gen a, como resultado de una bina mediante mutaciones puntuales genera un déficit de
deleción (-a/aa) o de una mutación puntual (aTa/aa o cadenas a-globina mucho mayor que si los mismos genes
a a T/aa) en estado heterocigoto. En determinados casos, estuvieran delecionados.
como los individuos heterocigotos para la Hb Constant
Spring (acscx/aa), es posible observar, mediante métodos H Hemoglobinopatía H (HbH)
electroforéticos muy sensibles, entre el 0,1 y el 1,5% de Aunque descrita por primera vez en una familia china, y
la variante hemoglobínica (HbCS). posteriormente en individuos de origen griego, se ha
demostrado que la hemoglobinopatía H es particular­
a-Talasemia menor (a°-talasemia). Se caracteriza por mente frecuente en la región mediterránea (especial­
una discreta anemia microcítica e hipocroma (disminu­ mente, en las islas) y en el sudeste asiático, donde se ha
ción del VCM , H CM y CCM H) y afecta preferentemente a estimado que cada año nacen unos 14.000 niños afecta­
individuos del área mediterránea, Asia y Africa. En los dos de HbH y cuya media de supervivencia es de, apro­
adultos, el patrón electroforético es normal, aunque en ximadamente, 50 años6. En España, la HbH se observó
ocasiones puede detectarse una disminución de la HbA2 por primera vez en el año 1966, pero a lo largo de los
(1,5-2,5%), pero en los neonatos puede observarse el años se ha observado que ocurre de forma esporádica, y
10% de Hb Bart, que no es reemplazada por cantidades su incidencia en la población española es muy esca­
detectables electroforéticamente de HbH en el estado sa20'21. En su forma más típica, la hemoglobinopatía H
adulto. En determinados casos, la incubación de los eri­ obedece a la pérdida de tres genes a-globina, como
trocitos con azul de cresilo brillante pone de manifiesto la resultado de la interacción entre a.+ y a°-talasemia
presencia de precipitados intraeritrocitarios (fig. 10.9). La (-a/— ). También puede obedecer a la herencia de dos
determinación de la síntesis in vitro de cadenas globina formas graves de a +-talasemia (aTa/aTa o -aT/-aT). En
muestra siempre una disminución de la relación oc/p (< 1). cualquier caso, el déficit de cadenas a-globina es tan
Genotípicamente, esta condición corresponde a la altera­ acusado que genera un exceso de cadenas (3 suficiente
ción de dos genes a y puede obedecer a tres mecanismos: para formar tetrámeros [34 y, así, dar lugar a la aparición

TABLA 10.6
Fenotipos de a-talasem ia

N.° genes Hb Bart HbH (%) VCM HCM Interacción

a funcionales (% )a (inclusiones) (fL) (P§) a/p6 haplotipos

a +-talasemia 3 0-2 0 80 + 5 26 + 2 -0,8 a j/ a

a ° -taiasemia 2 2-8 Ocasionales 70 + 5 22 + 2 -0,6 a0/a
a +/a+
HbHc 1 10-40 2-40 60 ± 5 19 + 2 -0,3 a°/a+
a +/a+
Hidrops fetalisd 0 -80 Presentes 115 ±5 Reducida 0,0 a°/a°
siempre
Normal 4 0 0 90 + 5 30 + 2 -1,0 a/a

■^Niveles de Hb Bart en el recién nacido.

'^Relación de la síntesis in vitro de cadenas a/p globina.
cHemoglobinopatía H.
^Síndrome de hidropesía fetal por Hb Bart.
(Según Weatherall et al, 1995).
 T a l a se m ia s y s ín d r o m e s t a la sém ic o s

- - :H . Las principales manifestaciones clínicas de la so mental asociado a hemoglobinopatía H 23. En estos

dobinopatía H son anemia intensa o moderada (26 casos parecía que el patrón hereditario no seguía las
g L), acompañada de microcitosis e hipocromía, leyes mendelianas, como ocurre en las formas habitua­
o - - :'a y hepatoesplenomegalia. La electroforesis de les de la hemoglobinopatía H. Aunque en un principio
i - globinas a pH alcalino muestra la presencia de una se observó que algunos de estos pacientes presentaban
* : i : ón de migración rápida correspondiente a la HbH extensas deleciones en la región telomérica del cromo­
: y, en ocasiones, de Hb Bart. La gran inestabilidad soma 1624, el hallazgo de nuevos casos de esta asocia­
: :~bas formas de hemoglobina anómala hace que ción (hasta la actualidad se conocen unos 20) permitió
r . :~as veces no puedan ser detectadas con los procedi- demostrar que, en prácticamente todos ellos, existía
t r':os de análisis convencionales. Con todo, la incuba­ mutación del gen ATRX situado en el cromosoma X25-27.
re -de eritrocitos en presencia de azul de cresiI brillante Esta mutación da lugar a la síntesis de la proteína ATRX,
: : ~ _estra en casi todos los casos la presencia de precipi- un factor de transcripción que, además de ejercer efec­
ac : í hemoglobínicos o cuerpos de Heinz (fig. 10.10). tos pleiotrópicos durante el desarrollo provocando retra­
Le Hemolisis es aquí el principal mecanismo fisiopato- so mental, cuando está mutado es capaz de disminuir la
* z :o de la anemia, y su importancia es superior a la expresión de los genes a-globina. El fenotipo de estos
: -t " tro poyes is. Probablemente, la com plicación más pacientes, que afecta preferentemente a hombres jóve­
Ircu en te de la hemoglobinopatía H es la esplenomega- nes, es bastante uniforme, y se caracteriza esencialmente
i i :Dn hiperesplenismo, mientras que otras complica- por un intenso retraso mental, rasgos faciales dismórfi-
: : íes incluyen infecciones, úlceras en las extremidades cos, malformaciones urogenitales y un rasgo poco mani­
r-e'iores, litiasis biliar, deficiencia de ácido fólico y epi- fiesto de hemoglobinopatía H, que en su conjunto cons­
s:c:os hemolíticos agudos en respuesta a determinados tituyen el síndrome ATR-X (O M IM catálogo #301040).
¡acos. El exceso de hierro es infrecuente, pero se ha
: servado en pacientes mayores de 45 años o sometidos 9 a-Talasemia asociada a síndrome mielodisplásico
rpetidas transfusiones14. (síndrome ATMDS)
a expresividad clínica de la hemoglobinopatía H se La existencia de formas de a-talasemia adquirida asocia­
. :"e la c io n a con el grado de deficiencia de la cadena da a mielodisplasia es un hecho que se conoce desde
-ziobina. Por tanto, las interacciones entre formas no hace ya muchos años. A diferencia del síndrome ATR-X,
ecionales de a-talasemia que afectan al gen a , (a Ta) esta forma de asociación afecta a individuos de edad
r-'den a ser más graves que las que afectan al gen a 1 avanzada que padecen un síndrome mielodisplásico
o que los haplotipos -a. Los pacientes con el geno- (SM D) y en quienes se ha excluido la presencia de una
' d o — /-aT suelen presentar, en general, un cuadro clíni- forma hereditaria de taiasemia28 . Su diagnóstico requiere
: : más intenso, caracterizado por una marcada anemia y en todos los casos la demostración de la existencia de
r .eles de HbH más elevados, que los sujetos con formas HbH mediante electroforesis, cromatografía de alta reso­
zeiecionales de H bH (— /-a), algunos de los cuales lución (HPLC) o tinción de los eritrocitos mediante azul
•-quieren esplenectomía y transfusiones repetidas. Oca- de cresilo brillante (cuerpos de Heinz espontáneos).
í :onalmente, neonatos con interacción de formas no de- Hasta la actualidad se han descrito unos 70 casos de sín­
ecionales de a + y a°-taiasemia también pueden presen­ drome ATMDS (O M IM catálogo #300448) y, excepto un
tar una expresividad clínica más grave, que puede llegar caso con extensa deleción del gen alfa, en la mayoría de
a generar hidropesía fetal (tabla 10.4). ellos se ha demostrado la existencia de mutaciones del
gen ATRX29,30. Es de señalar que aunque las mutaciones
I a-Talasemia asociada a retraso mental (ATR) halladas en este síndrome se sitúan en el mismo gen que
En 1981 se describieron tres familias procedentes del las del síndrome ATR-X, no existe retraso mental y la ex­
norte de Europa cuyos hijos presentaban un grave retra­ presividad fenotípica de la HbH es mucho más intensa31.

Figura 10.10. Precipitados de HbH en un caso de a°-talasemia heterocigota después de incubación de los eritrocitos en presencia de azul
de cresilo brillante (ACB). Izquierda: extensión de sangre en la que se aprecian los precipitados de HbH o cuerpos de Heinz formando una
imagen de mórula. Derecha: la misma preparación observada mediante microscopio electrónico de transmisión (MET). Precipitados de HbH
adheridos a la superficie interna de la membrana eritrocitaria dando lugar a una imagen «en collar».

M i
HEMATOLOGÍA CLÍNICA

En el servidor ele Higgs puede obtenerse información posible coexistencia de mutaciones del gen alfa (alfa-
actualizada sobre este trastorno ([Link]/ talasemia simple o existencia de duplicaciones del gen
groups/mrc_molhaem/home_pages/H¡ggs/¡ [Link]). alfa con existencia de tres o cuatro genes alfa por cro­
mosoma). Tal asociación es especialmente interesante por­
1 Hidropesía fetal que cuando se trata de una (3-talasemia y a-talasemia sim­
Este síndrome obedece, en la mayoría de los casos, a la ple se observa una disminución de la expresividad clínica
interacción de dos formas de a°-talasemia, con la consi­ mientras que cuando se trata de genes alfa supernume­
guiente pérdida de los cuatro genes a-globina. Como en rarios como, por ejemplo, a a a / a a a o a a a a/aaa, una
el caso de la hemoglobinopatía H, esta condición es casi (3-talasemia asintomática puede adquirir las característi­
exclusiva de pacientes del sudeste asiático (comúnmen­ cas de una forma clínica intermedia33. Este hecho obede­
te — sea/.— sea) y (jg) mediterráneo (— -
MED/-— MED). Se trata ce a que existe un nivel crítico en el equilibrio alfa/beta
de un síndrome incompatible con la vida (hidrops teta- que cuando se sobrepasa aparecen las manifestaciones
lis), que produce la muerte fetal a las 30 o 40 semanas de clínicas. Recientemente se ha implicado en este meca­
gestación o bien poco después del nacimiento. Excep­ nismo la existencia de una proteína reguladora de la es­
cionalmente, se han descrito dos casos que nacieron pre­ tabilidad de cadenas alfa (AHSP) aunque el conocimien­
maturamente (28 y 34 semanas de gestación) y sobrevi­ to de la misma es aún escaso34. Junto a las cadenas alfa
vieron durante un tiempo con continuas transfusiones otro factor modificador de la expresividad clínica de la
sanguíneas. Uno de estos niños presentó un desarrollo (3-talasemia es el aumento de síntesis de hemoglobina
aparentemente normal durante el primer año de vida. fetal (HbF). Aunque la HbF se halla frecuentemente
Clínicamente, la hidropesía fetal se caracteriza por ane­ aumentada en la (3-talasemia, existe un determinante
mia intensa (Hb entre 30 y 100 g/L), marcada palidez y genético presente sólo en ciertos individuos debido al
estado edematoso acompañado de signos de insuficien­ cual el aumento de HbF es más evidente. Ello obedece a
cia cardíaca y de prolongada hipoxia intrauterina. La la existencia, en el clúster beta, de un polimorfismo co­
hepatoesplenomegalia siempre está presente, y a me­ nocido con el nombre de Xmmi -G En muchos otros ca­
nudo pueden observarse otras alteraciones congénitas sos, no obstante, la diferente expresividad clínica de una
asociadas. La observación morfológica de la extensión misma mutación del gen beta no puede atribuirse a fac­
sanguínea muestra intensa anisopoiquilocitosis, con ma­ tores ligados al aumento de síntesis de HbF ni de cade­
crocitosis hipocroma, y presencia de eritroblastos circu­ nas alfa. Un ejemplo de ello es la presencia de una va­
lantes. La electroforesis de hemoglobina muestra un 80% riante polimórfica (siete repeticiones deTA) situada en la
de Hb Bart y un 2 0 % de H bH y Hb Portland. Norm al­ región promotora del gen que codifica la enzima uridín
mente, el síndrome de hidropesía fetal por Hb Bart se difosfato glucuroniltransferasa (U G TIA 1),'causante de la
asocia con una completa ausencia de cadenas a-globi­ enfermedad de Gilbert. Este trastorno se caracteriza por
na; sin embargo, se han descrito algunos casos de hidro­ un aumento de la fracción indirecta de la bilirrubina no
pesía fetal en Grecia y en el sudeste asiático, con niveles ligada al proceso hemolítico, pero en caso de asociarse a
muy bajos de cadenas a 30. Estos casos son el resultado (3-talasemia puede aumentar de forma notable el grado
de la interacción de formas comunes de a°-talasemia de ictericia y la propensión a padecer litiasis biliar. Otro
con mutaciones no delecionales. factor que puede com plicar el curso clín ico de una
(3-talasemia es la sobrecarga de hierro atribuida al
aumento de la absorción de hierro intestinal secundario
p»TaIaseinIa al aumento de la eritropoyesis. En ocasiones esta sobre­
La expresividad clínica de la (3-talasemia depende, prin­ carga puede ser especialmente importante y adoptar el
cipalmente, de la intensidad del déficit de síntesis de comportamiento clínico de una hemocromatosis. En este
cadenas [3 que, a su vez, varía según se trate de un caso se ha demostrado que los pacientes afectos de
carácter homocigoto o heterocigoto. Existen dos formas (3-talasemia también son portadores de las mutaciones
clínicas de (3-talasemia: j3+-talasemia, en la que se pue­ C282Y o H63D del gen HFE causante de la hemocroma­
de apreciar una pequeña cantidad de cadenas (3-globina tosis35'36. Otras complicaciones relativamente frecuentes
y (3°-talasemia en las que éstas son indetectables. en pacientes con (3-talasemia son las alteraciones óseas
Los individuos homocigotos para el gen (3°-talasemia debidas a osteoporosis y osteopenia, y las debidas a
carecen de cadenas de (3-globina y presentan intensa trombofilia o mayor riesgo trombótico. La frecuente aso­
expresividad clínica (enfermedad de Cooley), mientras ciación de la osteoporosis con la taiasemia muy proba­
que los heterocigotos, es decir, con un único gen talasé­ blemente tiene que ver con alteraciones genéticas de la
mico, presentan una expresividad clínica variable pero síntesis del receptor estrogénico, del receptor de ia vita­
más moderada. La forma más grave de (3-talasemia obe­ mina D (VDR) del colágeno (COL1A1 y COL1A2) o del
dece a formas homocigotas o doble heterocigotas en las factor transformador del crecimiento (TGBb,). La existen­
que la síntesis de cadenas (3 se halla muy disminuida o cia de un estado de hipercoagulabilidad en la taiasemia
ausente. constituye uno de los hallazgos recientes de mayor interés
La intensidad de las manifestaciones clínicas de los clínico, y se ha asociado con alteraciones genéticas del
síndromes talasémicos depende, en primera instancia, factor V de la coagulación, protrombina y metiltetrahi-
del tipo de mutación implicada, pero también de la exis­ drot'olato-reductasa38.
tencia de ciertos «factores modificadores» que explican Por tanto, el elevado polimorfismo genético y la exis­
su mayor o menor expresividad clínica32. Estos factores tencia de los factores modificadores, motivan que la
pueden ser de diversa índole, y entre ellos destacan la expresividad clínica de la (3-talasemia sea polimorfa y
 T a l a se m ia s y s ín d r o m e s t a la sém ic o s

pueda variar desde una situación prácticamente asinto­ ya expresión es mínima ((3sllente), y su presencia debe
mática (taiasemia mínima y menor), hasta la de una ane­ sospecharse en familiares de individuos con taiasemia
mia muy grave con fallecimiento del paciente antes de intermedia o menor, portadores forzosos de un gen
alcanzar la edad adulta (taiasemia mayor), siendo las (3-talasémico39.
formas intermedias las que presentan una clínica más
polimorfa (taiasemia intermedia). El estudio molecular Diagnóstico. En esta situación, el único procedimien­
del gen (3-globina en los síndromes talasémicos ha mos­ to diagnóstico es el estudio de la síntesis de cadenas de
trado tal número de mutaciones diferentes que su estu­ globina, ya que permite demostrar un aumento del
dio con la idea de establecer una correlación clínico- cociente cx/(3. Puede recurrirse también al análisis del
biológica es de escasa utilidad clínica. En la tabla 10.7 D N A mediante procedimientos diversos, como el poli­
se resumen las mutaciones que, con mayor frecuencia, morfismo genético de los fragmentos de restricción
pueden encontrarse en la práctica clínica. (RFLP), la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) e
Dada esta elevada heterogeneidad molecular, resulta hibridación con oligonucleótidos específicos o el poli­
muy difícil intentar clasificar las formas clínicas de morfismo conformacional de cadena sencilla (SSCP)
(3-talasemia de acuerdo con su patrón molecular, y por seguido de secuenciación del gen (3 con finalidades
ello continúa empleándose la clásica terminología des­ puramente genéticas19.
criptiva que clasifica los síndromes (3-talasémicos en
cuatro grandes grupos: 1 Taiasemia menor
Constituye la forma de taiasemia en la que la expresivi­
1. Taiasemia silente. dad clínica es más leve o menos acusada, hecho por lo
2. Taiasemia menor. que también se la conoce como «rasgo talasémico».
3. Taiasemia intermedia.
4. Taiasemia mayor o enfermedad de Cooley. Genotipo. Corresponde a estados heterocigotos para
los genes (3+o (3° ((3+/(3 y (3°/(3), y es la forma más fre­
1 Taiasemia silente cuente de taiasemia (tabla 10.8).
Es una forma de (3-talasemia sin expresividad clínica ni
biológica y, por tanto, su hallazgo es el resultado de un Manifestaciones clínicas. La taiasemia menor se
estudio familiar. La disminución de la síntesis de cade­ caracteriza por una seudopoliglobulia microcítica, con
nas es tan leve que no se producen alteraciones del anemia muy leve o prácticamente inexistente. M uy rara
V C M ni de la H bA?. vez se aprecia esplenomegalia, por lo que el diagnóstico
suele ser casi siempre casual y facilitado por el empleo
Genotipo. Los individuos afectados de taiasemia míni­ de analizadores hematológicos que suministran de
ma son portadores de un gen (3-talasemia silente cu­ forma sistemática los valores de V C M y HCM . El carác­

TABLA 10.7

M utaciones m ás frecuentes del gen (3

Población Mutación del gen (3 Intensidad

India -619 del (3°

Mediterránea -101 (3++
Negra -88 p++
Mediterránea; africana -87 (3++
Japonesa -31 P++
Africana -29 (3++
Asiática -28 P++
Negra -26 P++
Mediterránea; asiática, india IVS1-nt1 (3°
Mediterránea; asiática, india IVS1 -nt5 (3°
Mediterránea IVS1-nt6 |3+/++
Mediterránea IVS1-nt110 (3+
China IVS2-nt654 (3+
Mediterránea IVS2-nt745 r
Mediterránea codón 39 (3°
Mediterránea codón 5 (3o
Mediterránea; afroamericana codón 6 (3o
Asiática codones 41/42 Pü
Afroamericana AATAAA to AACAAA p++
Mediterránea AATAAA to A ATG A A (3++
Mediterránea Hb Knossos p++
Asiática HbE (3++
HEMATOLOGÍA CLÍNICA

TABLA 10.8

Form as clínicas de (3-talasemia

Hb VC M HbA2 HbF HbA Otras Hb

TALASEMIA SILENTE
pSilente/jj N N N N N NO
TALASEMIA MENOR
p+ o (3°/(3 N1 1 3-7% <2% N NO
m °/\3 i 1 2,5-3% 5-20% 70-90% NO
(gp)Lepore/p Ni 1 <2% 1-3% N Hb Lepore (5-15%)

TALASEMIA INTERMEDIA
p+/p+(raza negra) 1 5-8% 40-80% 5-10% NO
P°/P i 1 > 3,2% 2-10% 70-90% NO
6+/(5p)° li II <2% >5% 20-30% NO
p°/(5p)° u II <2% 60-90% 0% NO
p+ o p°/(Sp)LeP°re II <2% 5-10% N Hb Lepore (2-5%)

TALASEMIA MAYOR
P+/P : (mediterránea) III II 3-9% 20-90% 20-30% NO
P"/P° III II 1-3,5% > 75% 20-30 NO
p°/p° III II 1-8% > 94 % 0% NO
(Sp)LePore/(8P)LePore III II 0% 70-90% 0% Hb Lepore (8-30%)

ter hipocromo de la microcitosis explica el hecho de duos afectados, con el fin de prevenir la taiasemia
que este trastorno genético sea fácilmente confundido homocigota (enfermedad de Cooley) cuya expresividad
en la práctica clínica por un estado ferropénico, por lo clínica suele ser muy intensa40.
que estos individuos suelen verse sometidos muchas
veces a tratamientos prolongados con hierro antes de i Taiasemia intermedia
que se establezca el correcto diagnóstico. No debe olvi­ Constituye la forma de taiasemia cuya expresividad clí­
darse que un estado talasémico, incluso en su forma nica se halla entre la correspondiente a las formas de
menor, puede ir acompañado de sobrecarga de hierro taiasemia menor y mayor.
por exceso de absorción intestinal. Por ello, el trata­
miento marcial resulta aquí contraindicado. Genotipo. Corresponde a estados homocigotos o doble-
heterocigotos para los genes (3+o (3°. También se ha obser­
Diagnóstico. En casi todos los casos, el diagnóstico de vado taiasemia intermedia en individuos doble-heterocigo-
¡3-talasemia menor se basa en la electroforesis de hemo­ tos para los genes (3° o (3+y (5(3)° o Hb Lepore. Ejemplos de
globinas y en el correspondiente estudio familiar. La esta situación son los genotipos: (3+/(3+ (raza negra'.
electroforesis de hemoglobinas a pH alcalino constituye (3"/(8(3)°, (3°/(5(3)°, (8(3)°/(8(3)°, (3°/Lepore y (3+/Lepore (ta­
el procedimiento más rápido y asequible para el diag­ bla 10.8). En ciertas regiones de Europa se ha demostrado
nóstico de (3-talasemia menor donde, en sus formas más la presencia de lo que parece ser un gen (3o dominante que
habituales, se observa un aumento característico de la genera expresión clínica de taiasemia intermedia en estado
fracción H bA 0 (3,8-7%) con HbF normal (< 2 % ) o muy heterocigoto41. En alguno de estos casos el estudio familiar
discretamente elevada. La prueba de Kleihauer, no obs­ revela que, en realidad, se trata de doble-heterocigotos
tante, siempre muestra la presencia de un número algo para los genes (3o y (3sllente, uno de cuyos progenitores es
superior al normal de eritrocitos con HbF. Si no se obser­ portador de un gen (3o en estado heterocigoto (taiasemia
va aumento de H bA2, debe establecerse el diagnóstico menor) y el otro de un gen (3sllente (taiasemia mínima
diferencial con otras formas de taiasemia menor, como la Finalmente, la interacción de genes a y (3-talasemia tam­
8(3-talasemia heterocigota (8p)°/(3) caracterizada por un bién puede presentar un cuadro clínico de taiasemia inter­
aumento exclusivo de HbF (5-20%) o una Hb Lepore media. El genotipo de estos pacientes sólo puede conocer­
heterocigota con presencia de una fracción hemoglobí­ se mediante la realización de un detallado estudio familia'.
nica (5-15%) de migración anómala o Hb Lepore. En La combinación de triple a y (3°-talasemia en estado hete­
caso de duda, puede resultar útil el análisis in vitro de la rocigoto también cursa con taiasemia intermedia33'42.
síntesis de cadenas de globina y la determinación del
cociente a/(3. En condiciones normales, el cociente a/(3 Manifestaciones clínicas. La taiasemia intermedia se
es aproximadamente 1, mientras que en la (3-talasemia es caracteriza por anemia moderada o intensa que, práctica­
siempre superior a 1 debido al exceso de cadenas a. mente, nunca requiere transfusiones. Puede decirse que
En países como España, en los que existe una elevada el cuadro clínico de la taiasemia intermedia es el de ur
incidencia de (3-talasemia heterocigota, se considera síndrome hemolítico crónico con palidez, ictericia in te-
muy necesario tanto el escrutinio sistemático del déficit, mitente, esplenomegalia y alteraciones óseas moderada?
como la realización de un consejo genético a los indivi­ pero sin retraso del crecimiento ni gonadal. Con relatr.i
 T a l a se m ia s y s ín d r o m e s t a la s é m ic o s

rrecuencia, se observan com plicaciones propias de la prácticamente absoluto de HbF y ausencia de HbA (tabla
"emólisis crónica, como litiasis biliar o sobrecarga férrica 10.8). En el área mediterránea el genotipo predominante
por exceso de absorción intestinal de hierro. Si la sobre­ de taiasemia mayor es el estado homocigoto (3+/p+, de­
carga afecta el miocardio, puede ser causa de muerte. biendo señalar que el mismo genotipo, cuando está pre­
sente en la raza negra, cursa con un síndrome clínico de
Diagnóstico. El diagnóstico se basa esencialmente en taiasemia intermedia. Otros genotipos de taiasemia mayor
ios exámenes de laboratorio que muestran como aspectos son las formas doble-heterocigotas (3°/p+y Lepore/Lepore.
más destacados una anemia de intensidad variable (Hb La combinación de formas homocigotas |3°/(3° y doble-he-
entre 60 y 90 g/L) con marcada alteración de la morfología terocigotas (3°/p+ propias de la taiasemia mayor con geno­
eritrocitaria: anisopoiquilocitosis, hipocromía, codocitos o tipos homocigotos de a-talasemia da lugar a manifesta­
eritrocitos en diana, punteado basófilo y ocasionales eri- ciones clínicas propias de taiasemia intermedia, lo que
T'oblastos circulantes. El examen morfológico de la médu- significa que la coexistencia de a-talasemia disminuye la
ia ósea muestra intensa regeneración eritroblástica, con expresividad clínica de la p-talasemia42.
íignos de diseritropoyesis entre los que destaca la presen­
cia de precipitados intraeritroblásticos resultado de la des­ Manifestaciones clínicas. En la enfermedad de Cooley,
naturalización de cadenas a en exceso. Al igual que en la la anemia se inicia a partir de los 6 meses del nacimiento,
:alasemia menor, el procedimiento diagnóstico fundamen­ y se caracteriza por su intensidad y gravedad, lo que obli­
tal es la electroforesis de hemoglobinas, que puede mos- ga a instaurar un régimen transfusional periódico. En ge­
:-ar patrones muy variables de acuerdo con la heteroge­ neral, va acompañada de esplenomegalia, a veces gigan­
neidad genotípica de la taiasemia intermedia (tabla 10.8). te, que aparece casi siempre a partir del tercer año de
vida, y de una hepatomegalia variable. Con relativa fre­
I Taiasemia mayor (anemia de Cooley) cuencia, la esplenomegalia va acompañada de hiperes-
Constituye la forma más grave y representativa de la plenismo, con aparición de leucopenia, plaquetopenia y
3-talasemia homocigota. complicaciones infecciosas o hemorrágicas. La explora­
ción física muestra, además de la hepatoesplenomegalia,
Genotipo. El genotipo de la taiasemia mayor puede ser alteraciones óseas, especialmente en el cráneo y la cara,
diverso, pero su forma más representativa es el estado ho- que muestran deformaciones o alteraciones de su confi­
~:ocigoto (3°/(3° que se caracteriza por un predominio guración normal (fig. 10.11). En algunos casos, puede ob­

Figura 10.11. Niña con enferm edad de Cooley. Son característicos los rasgos faciales mongoloides, la escasa estatura y la presencia de una
m arcada esplenom egalia (con hepatom egalia).

E s a
HEMATOLOGÍA CLÍNICA

servarse también una implantación anómala de los dien­ Diagnóstico. El diagnóstico de (3-talasemia homocigota
tes. Cuando estas alteraciones son muy acusadas, pueden se basa en la observación morfológica de sangre periféri­
producir deformaciones muy visibles, como turricefalia o ca y médula ósea, y en la práctica de una electroforesis
braquicefalia y rasgos faciales característicos (facies mon- de hemoglobinas. El examen morfológico de la sangre
goloide). El examen radiológico confirma la existencia de periférica, sin influencia de transfusión previa, se caracte­
importantes alteraciones de la estructura ósea que afectan riza por una anemia muy intensa (Hb: 25-65 g/L) de
principalmente a los huesos de las extremidades (manos y carácter microcítico (VCM : 45-75 fL) e hipocromo
pies), del cráneo y de la cara. Así, es frecuente observar (C CM H : 230-260 g/L), acompañada de marcada aniso-
expansiones de la cavidad medular de los huesos tarsia- poiquilocitosis, punteado basófilo, dacriocitos, codocitos
nos, con deformaciones lineales o convexas de los mis­ (dianocitos) y eritroblastosis (fig. 10.12). La alteración de la
mos, o trabeculación medular con aparición de imágenes morfología es tan manifiesta que pueden observarse eri­
en mosaico. En el cráneo es frecuente observar un ensan­ trocitos de todos los tamaños y formas (codocitos, elipto­
chamiento del díploe, con aparición entre ambas tablas citos, dacriocitos, esquistocitos, etc.) siendo los leptocitos
de imágenes estriadas o perpendiculares que recuerdan (eritrocitos aplanados y muy hipocromos) los más abun­
un peine o cepillo (cráneo en cepillo). A veces, la expan­ dantes. Asimismo, es frecuente observar también leucoci­
sión de un cuerpo vertebral puede producir una masa tosis y trombocitosis, especialmente después de practicar
paravertebral que, al hacer protusión hacia la cavidad de la esplenectomía. Los reticulocitos suelen hallarse au­
la médula espinal, puede producir un síndrome de com­ mentados, aunque nunca tanto como correspondería al
presión medular, con necesidad de laminectomía. La grado de anemia y eritroblastosis medular. Ello es un
expansión eritropoyética en los huesos largos produce un reflejo de la eritropoyesis ineficaz que, invariablemente,
debilitamiento de la cortical que puede facilitar la apari­ acompaña a esta enfermedad. El examen de médula ósea
ción de fracturas patológicas. muestra siempre una acusada hiperplasia eritroblástica de
Otro signo guía del proceso hemolítico crónico que predominio ortocromático (la relación mieloeritroide
acompaña a la anemia de Cooley es el retraso del desa­ suele ser de 1/10). Ocasionalmente, pueden apreciarse
rrollo estaturo-ponderal, que se atribuye al estado de hi­ rasgos megaloblásticos (bloqueo madurativo) y de diseri­
poxia crónico que produce la intensa anemia (fig. 10.11). tropoyesis (binuclearidad, alteraciones de la cromatina y
En parte, esta situación puede prevenirse mediante la sideroacresia). El estudio estructural de los eritroblastos
aplicación de regímenes transfusionales apropiados al en pacientes talasémicos muestra diversas alteraciones
grado de hemolisis crónica y concentración de hemoglo­ relacionadas directamente con el descenso de la síntesis
bina (hipoxia). Este retraso en el desarrollo corporal suele de hemoglobina y el estado de sobrecarga férrica (pre­
ir acompañado de un retraso en la producción de diver­ cipitados de cadenas intracitoplasmáticas o intranuclea-
sas hormonas relacionadas con el crecimiento (somato- res, aumento del número de siderosomas y del hierro in-
medina) y con el desarrollo gonadal (retraso de la puber­ tramitocondrial). Los macrófagos medulares y esplénicos
tad). En las niñas, uno de los signos más frecuentes es el muestran una elevada actividad funcional, por lo que no
retraso de la menarquia y del desarrollo puberal. Otras es infrecuente observar en estos enfermos células espu­
alteraciones endocrinologías también observadas en la mosas intensamente PAS-positivas (células tesaurismóti-
taiasemia mayor son la diabetes mellitus, el hipoparati- cas) de características morfológicas y tintoriales similares
roidismo y el hipotiroidismo. Es posible que el estado de a las de las células de Gaucher.
sobrecarga férrica crónico y la hemosiderosis sean la
causa de aparición de estos trastornos endocrinos.
La alteración del músculo cardíaco es casi constante
en la anemia de Cooley, de forma que la existencia de
alteraciones del electrocardiograma suele ser uno de sus
signos más precoces: alargamiento del segmento PR,
inversión del segmento ST o contracciones ectópicas del
atrio o de los ventrículos. Ello obedece tanto a la anemia
crónica que condiciona la cardiomegalia o dilatación
de las cavidades ventriculares como a la sobrecarga
férrica (hemosiderosis miocárdica).
Otro órgano sistemáticamente afectado en la talase-
mia mayor es el hígado. Así, es frecuente apreciar hepa­
tomegalia, en principio secundaria a la eritropoyesis
extramedular, y estímulo regenerativo del tejido hepáti­
Figura 10.12. Extensión de sangre de la paciente anterior, teñici
co, que puede evolucionar a cirrosis e insuficiencia mediante MGG. Obsérvese la intensa hipocromía y alteración ce
hepatocelular grave. La hepatopatía puede verse agrava­ la morfología eritrocitaria (anisopoiquilocitosis). A la derecha -
da por la sobrecarga de hierro secundaria a las transfu­ observa un eritroblasto.
siones y al aumento de la absorción de hierro intestinal.
La posibilidad de padecer hepatitis B también constituye La electroforesis de hemoglobinas evidencia siempre
otro factor que se debe tener en cuenta como posible un aumento de la HbF que oscila entre el 60-98%. y
condicionante de la función hepática. La hepatopatía que, según el grado de síntesis residual de cadenas Ct
crónica produce, a su vez, defectos en la síntesis de los (3-globina, puede ir acompañado de un aumento simu -
factores de la coagulación y aparición de hemorragias. táneo de la H bA2 ((3+/p+)/ de HbA, normal ((3°/p+) o át
 T a l a se m ia s y s ín d r o m e s t a la sém ic o s

-■5 disminución de H b A 2 y ausencia total de HbA Persistencia hereditaria de hemoglobina fetai

5- 3°). La forma con aumento de H bA2 corresponde a (PHHF)
: .ariedad moderada de taiasemia mayor, mientras que
; rorma sin HbA normal es la más grave1'43. En la 8(3-tal, la síntesis de HbF, al conllevar un menor
Junto a estas pruebas básicas e imprescindibles para el desequilibrio oc/(3 se traduce en una menor expresividad
/agnóstico, existen otras que son reflejo de la intensa clínica. Este fenómeno compensatorio es total en la de­
rstrucción eritrocitaria y de sus precursores medulares leción del complejo (3 conocida como persistencia here­
el curso de la enfermedad (aumento de la bilirrubina ditaria de la hemoglobina fetal (PHHF), cuyas caracte­
‘ : conjugada, desaparición de la haptoglobina plasmá- rísticas moleculares, aunque muy similares a las de las
' ca y emisión urinaria de mesobilifuscina). La vida Sf3-tal no se acompañan de repercusiones clínicas, in­
~edia eritrocitaria (51CrT/2) suele hallarse casi siempre cluso en estado homocigoto6'18.
sminuida, y el estudio ferrocinético muestra un patrón Hasta la actualidad, se han descrito diversas formas
:e eritropoyesis ineficaz. clínicas de PHHF. En la mayoría de ellas la HbF presen­
ta una distribución homogénea en los eritrocitos (PH H F
->Talasemia pancelular), mientras que en otras esta distribución es
parcelar, ya que no afecta a todos los eritrocitos por
-i expresión clínica de la S(3-talasemia depende de que
igual (PH H F heterocelular).
— trate de un estado heterocigoto u homocigoto. El rasgo
~~terocigoto siempre es clínicam ente asintomático, y 1 PHHF pancelular
: :mo alteraciones más destacadas presenta una microci-
Muestra, mediante el método de la elución ácida sobre
sis con aumento de la HbF (7-15%). El patrón electro-
porta (Kleihauer), un aumento uniforme de HbF en los
’ t 'ético no muestra nunca un aumento de la H bA 7 y la
eritrocitos. Esta forma de PH H F se ha descrito preferente­
jrueba de la HbE sobre porta de Kleihauer indica una
mente en individuos de grupos étnicos concretos, como
distribución heterogénea de la HbF (fig. 10.13). El rasgo
la raza negra y oriundos de Grecia. La PH H F de la raza
nomocigoto suele presentar las características clínicas de
negra obedece casi siempre a una deleción total de los
jna taiasemia intermedia sin requerimiento transfusional
genes (3 y 8, aunque existe una forma no delecional
Hb: 80-110 g/L), microcitosis importante y casi un 100%
(fig. 10.8). Es totalmente asintomática en cualquiera de
de HbF, con desaparición de la HbA normal. En nuestro
sus formas homocigota o heterocigota, las cuales pueden
medio, la Sj3-talasemia es relativamente frecuente, espe­
diferenciarse entre sí mediante síntesis in vitro de cadenas
cialmente en el área mediterránea y en la región levanti­
globínicas. Así, mientras el estado homocigoto presenta
na, y no es rara su asociación con (3-talasemia, en cuyo
una relación ot/J3 de 1,4 a 3,3 (media de 2,0), en el estado
caso, puede apreciarse una anemia moderada o relativa­
heterocigoto ésta es de 0,8 a 1,4 (media de 1). Aunque
mente intensa (taiasemia intermedia). La existencia de
existen diversas variedades de PH H F en la raza negra, los
anemia, un gran aumento de HbF y el descenso de la
individuos heterocigotos presentan valores elevados de
'^acción HbA normal deben hacer pensar siempre en
HbF (17-30%) y disminución de la H bA? (1,6-2,2%). El
una asociación de este tipo (tabla 10.8).
V C M y H CM se hallan sólo muy ligeramente disminui­
dos, y en ocasiones pueden apreciarse codocitos (eritroci­
tos en diana) circulantes. En el estado homocigoto (HbF:
100%) se ha descrito algún caso con esplenomegalia,
reticulocitosis y eliptocitosis, aunque en la mayoría de
casos existe moderada poliglobulia (Hb: 150-185 g/L) con
disminución del V C M y HCM . La asociación PH H F ho­
mocigota con (3o o (3+-talasemia muestra un cuadro clíni­
co de taiasemia menor. La asociación, relativamente fre­
cuente, con la HbS, puede confundirse fácilmente con la
anemia falciforme por HbS/S, ya que no existe HbA y
la fracción HbS es del 60-85%, siendo el resto (13-35%)
de HbF. No obstante, desde el punto de vista clínico,
no existe anemia ni drepanocitosis.
La forma de PH H F griega heterocigota obedece a una
Figura 10.13. Extensión de sangre de un paciente con Sp-talase- mutación puntual que genera un estímulo en la expre­
mia, teñida con el método de Kleihauer (patrón heterogéneo). sión del gen Ay exclusivamente. Presenta valores de HbF
inferiores a los de la PH H F de la raza negra, y cuando se
El conocimiento de las características de la deleción asocia con (3-talasemia heterocigota, el cuadro clínico es
ha permitido la descripción de diversos tipos molecula­ de taiasemia intermedia (HbA2: 3,6-5,2 y HbF: 20-40%).
res de 8(3-talasemia que dependen de la longitud o
extensión del material genético delecionado (Turca, 1 PHHF heterocelular
Siciliana, Laotiana, China, India, Negro-Americana. En esta forma de PHHF, la distribución de HbF eritroci­
Macedonia, Japonesa, etc.). En España, la forma predo­ taria es irregular, pero su distribución étnica no es tan
minante es la (8(3)°-talasemia Spanish, o española, cuyo uniforme como en la PH H F pancelular. Las variantes de
conocimiento a nivel molecular ha permitido diseñar PH H F heterocelular mejor estudiadas son la Suiza y
un método rápido para su escrutinio mediante PCR44. Británica. En todas ellas se ha demostrado la presencia
HEMATOLOGÍA CLÍNICA

de ios dos tipos de cadenas globínicas y, aunque en pro­ 2. Empleo de eritrocitos criopreservados. En pacientes con
porciones algo diferentes. A diferencia de la PH H F pan- anticuerpos poco comunes y para los que se carece de
celular, el porcentaje de HbF, tanto en el estado homoci­ donantes apropiados se recomienda el empleo de eri­
goto como en el heterocigoto, es sensiblemente inferior, trocitos criopreservados. El Consejo de Europa está pro­
y no llega a superar el 15% en el estado heterocigoto. La moviendo la creación de una red internacional de
variante de PH H F heterocelular que presenta valores más donantes para estos casos ([Link]/[Link]).
elevados de HbF es la británica (18-21% en homocigotos, 3. Empleo de neocitos. En algunos casos, la administra­
y 3,5-10% en heterocigotos) que en ningún caso se acom­ ción de eritrocitos jóvenes (neocitos) puede ser un
paña de anemia ni de alteraciones clínicas o hematológi­ sistema para disminuir el requerimiento transfusional.
cas. Al no existir un desequilibrio en la síntesis de cadenas Este sistema, no obstante, tiene el inconveniente de
globínicas, no puede emplearse este método para el diag­ que son necesarios más de un donante para recolec­
nóstico del trastorno. Finalmente, la imposibilidad de tar una unidad de concentrado de eritrocitos para
demostrar mutaciones en el cluster (3, impide conocer con transfundir, con el consiguiente aumento del coste,
precisión el mecanismo de este defecto molecular, aunque pero también de riesgo de transmisión de enfermeda­
permite diferenciarla claramente del resto de síndromes des y reacciones adversas por aloanticuerpos.
talasémicos, incluida la PHHF pancelular.
En pacientes afectados de taiasemia mayor se aplicar,
programas de transfusión que comportan la administra­
T R A T A M I E N T O _____________________________ ción regular (cada 2-5 semanas) de concentrados de eri­
trocitos que permitan mantener una concentración de
El tratamiento de la taiasemia mayor es esencialmente
hemoglobina superior a 90 g/L. Con este régimen transfu­
paliativo y consiste en la práctica de transfusiones cuya
sional, se consigue mejorar el crecimiento corporal y que
periodicidad depende de la necesidad de mantener el
el paciente pueda desarrollar una vida casi norma'.
nivel de hemoglobina45. Las transfusiones deben acom­
Además, esta administración periódica de sangre dismi­
pañarse de la administración de quelantes del hierro y,
nuye el exceso de regeneración eritroblástica de la médu­
eventualmente, de la práctica de una esplenectomía.
la ósea y, con ello, la absorción y sobrecarga de hierro4'1
La decisión de aplicar a un paciente este protocoic
Transfusiones sólo es admisible cuando existe la completa seguridac
de que se trata de una taiasemia mayor o anemia de
En los pacientes con taiasemia mayor la transfusión pre­
Cooley, y de que se ha realizado el correspondiente
senta las siguientes peculiaridades:
diagnóstico molecular.
1. Emplear solamente concentrados de eritrocitos, con El volumen de sangre que se debe transfundir puece
viabilidad y función conservadas mediante procedi­ variar de acuerdo con el anticoagulante empleado par;
mientos adecuados. la preservación. Si se emplean unidades con CPD-A y
2. Conseguir el nivel determinado de concentración de un hematocrito del 7 5 % aproximadamente, el volume-
hemoglobina (90-110 g/L). a transfundir puede variar entre 10 a 15 mL/kg, adminis­
3. Evitar con el máximo empeño cualquier efecto adver­ trados durante unas 3-4 horas. El empleo de unidace:
so de la transfusión. con valores inferiores de hematocrito (60-70%) requie-T
un mayor volumen de concentrado transfundido pa'i
Como preparados de eritrocitos para transfundir pue­ obtener el mismo efecto. En general, este problema puecr
den emplearse varias modalidades según el caso: obviarse si en lugar de tener en cuenta el volumen de san­
gre a administrar se considera únicamente el número
1. Concentrados de eritrocitos filtrados. El efecto de las
unidades (una o dos por transfusión), con la salvedad qiir
reacciones alérgicas postransfusionales, presentes en
en niños pequeños pueden emplearse fracciones de u- -
algunos pacientes talasémicos, pueden minimizarse
dad en lugar de unidades enteras, y un mayor tiempo ir
mediante filtración de la sangre inmediatamente des­
infusión. Igualmente sucede con pacientes afectac:-
pués de la extracción. La filtración, mediante métodos
de insuficiencia cardíaca y valores iniciales de hemoglob
apropiados, elimina los leucocitos y las plaquetas, sien­
muy disminuidos (tabla 10.9). En cualquier caso, despLr
do recomendable emplear concentrados de eritrocitos
de la transfusión la concentración de hemoglobina -:
que no superen una concentración de leucocitos de
debe superar los 150 g/L, por lo que es esencial mante--
5 x 106. Además del filtrado, se recomienda también el
un control postransfusional de la misma.
lavado de los eritrocitos al objeto de eliminar todas
aquellas proteínas presentes en el plasma del donante
que puedan actuar como alergenos en el receptor. Esta
Administración de quelantes de hierro
precaución es especialmente importante en el déficit de En la taiasemia mayor, las transfusions deben adminisírz -
IgA, ya que la formación de anticuerpos contra la IgA se siempre conjuntamente con quelantes del hierro. A_--
por parte del receptor puede condicionar la aparición que en un principio ios llamados regímenes [Link]­
de una reacción anafiláctica. Finalmente, los eritrocitos siónales comportaban una importante sobrecarga
obtenidos son concentrados mediante centrifugación. hierro, la aplicación de un régimen transfusional con': -
El lavado exclusivo de eritrocitos, si bien contribuye a mencionado en el apartado anterior permite mantera
eliminar los leucocitos, carece de la eficacia de la fil­ una concentración de hemoglobina de 90-105 g/L.
tración, por lo que no puede usarse como sustituto de cíente para una adecuada oxigenación de los tejidos*
aquella en los casos mencionados. Con todo, ello comporta también, aunque menos ac_:

268
 T a l a se m ia s y s ín d r o m e s t a la sém ic o s

TABLA 10.9
Esquem a p ara conocer la cantidad de concentrado de eritrocitos que se debe adm inistrar a pacientes
con taiasem ia mayor, según el valor hem atocrito de la unidad em pleada

Unidad 50% 60% 75% 80%

Aumento deseado de concentración de Hb 10 g/L 4,2 mL/kg 3.5 mL/kg 2,8 mL/kg 2,6 mL/kg
20 g/L 8,4 mL/kg 7.0 mL/kg 5,6 mL/kg 5,2 mL/kg
30 g/L 12,6 mL/kg 10.5 mL/kg 8,4 mL/kg 7,8 mL/kg
40 g/L 16,8 mL/kg 14.0 mL/kg 11,2 mL/kg 10,4 mL/kg

Ejemplo. Para aumentar la hemoglobina en 40 g/L en un paciente de 40 kg empleando un concentrado de 60% de hematocrito, se
requieren 560 mi de eritrocitos (este cálculo tiene en cuenta un volumen sanguíneo de 70 mL/kg de peso corporalj.

do que en la hipertransfusión, un aumento paralelo de la te, la aplicación de un protocolo transfusional eficaz en

sobrecarga de hierro que, en ocasiones, puede superar los el momento del diagnóstico previene en gran manera
niveles permisibles. Por ello, y ante la posibilidad de que contra el hiperesplenismo y, por tanto, la necesidad de la
algunos órganos vitales puedan verse afectados por la esplenectomía. Cabe destacar que en la taiasemia mayor
toxicidad del hierro, es imprescindible instaurar la admi­ el tamaño del bazo puede variar con la evolución del
nistración periódica de quelantes de hierro. Entre ellos, el cuadro clínico, de manera que es algo superior en los
más utilizado es la dest'erroxiamina, descubierta en 1960 y períodos intertransfusionales. Por ello, antes de abordar
administrada por vía intramuscular48, y cuya eficacia tera­ la esplenectomía es recomendable realizar primero un
péutica no fue, en realidad, bien evaluada hasta 10 años seguimiento o monitorización de las variaciones de
después, cuando se demostró su importante efecto sobre tamaño del bazo, mediante palpación o ecografía. La
la disminución de la concentación de hierro hepático y, esplenectomía en la taiasemia mayor se recomienda en
por tanto, del riesgo de cirrosis hepática49. A partir de los las siguientes situaciones:
años 1980 también pudo confirmarse que los pacientes
talasémicos tratados con desferroxiamina presentaban 1. Pacientes con frecuentes complicaciones postransfu-
una mayor supervivencia y calidad de vida30'51. Final­ sionales o en los que resulta difícil controlar la sobre­
mente, se ha demostrado también que el riesgo de car- carga de hierro. Cabe señalar que si la quelación es
diopatía guarda relación directa con la concentración de eficaz, incluso en casos de requerimientos transfusio-
hierro hepático y, por tanto, de forma que disminuye no­ nales muy frecuentes, el efecto beneficioso de la esple­
tablemente si la concentración de hierro en el hígado se nectomía es muy escaso. Por el contrario, si a pesar del
mantiene por debajo de 15 mg/g (peso seco)52. tratamiento quelante se aprecia un aumento de la
La administración de agentes quelantes debe iniciarse sobrecarga de hierro, la esplenectomía puede ser una
en el momento en que la concentración de ferritina séri­ buena opción para disminuir el régimen transfusional.
ca alcanza valores cercanos a 1.000 pg/L, lo cual suele 2. Esplenomegalia gigante con síntomas de compresión
suceder después de la administración de las primeras y dolor intenso en el hipocondrio izquierdo. En estos
10-20 transfusiones. casos, la esplenectomía también es aconsejable, da­
Como compuesto activo, se utiliza en la práctica clíni­ do el riesgo de rotura esplénica.
ca el mesilato de desferroxiamina (D FO ), conocido 3. Signos de hiperesplenismo (leucopenia y plaquetope­
como Desferal, que se administra por vía subcutánea en nia intensas) con complicaciones infecciosas o tam­
forma de infusión continua (8-10 horas) con bomba de bién hemorrágicas.
infusión. Este tratamiento se repite entre 5 y 7 veces por
semana, y se controla mediante la medida de la elimina­ La esplenectomía puede ser total (extirpación quirúrgica
ción urinaria de hierro (< 0,5 mg/kg/día). La dosis que se mediante intervención abierta o laparoscopia) o parcial, al
administra debe ajustarse de acuerdo con los niveles de objeto de mantener cierta función inmunitaria. Los efectos
reserva de hierro (ferritina) y la edad del paciente. Para de la esplenectomía parcial sobre la inmunidad en indivi­
ello puede emplearse la siguiente fórmula53: duos de edad superior a 5 años son discutibles, y algunos
autores no la recomiendan, porque con el tiempo, el frag­
dosis diaria media (mg/kg) mento de bazo residual puede adquirir una función vica-
Indice terapéutico = ------------------------
ferritina (pg/L) riante y reemplazar la del órgano entero. Un detalle
importante es que antes de la esplenectomía debe valorar­
Debe procurar mantenerse un índice terapéutico infe­ se la posible existencia de litiasis biliar (frecuente en estos
rior a 0,025. pacientes), al objeto de practicar una resección conjunta
(esplenectomía y colecistectomía) durante el mismo acto
quirúrgico. Igualmente, puede aprovecharse la situación
Esplenectomía
para extirpar también el apéndice y así evitar los proble­
Muchos pacientes con taiasemia mayor e hiperesplenis- mas derivados de la confusión entre infección por Yersinia
mo pueden beneficiarse de la esplenectomía. No obstan­ enterocolitica y apendicitis aguda, relativamente frecuente

269
HEMATOLOGÍA CLÍNICA

en estos pacientes. Finalmente, la intervención también Trasplante de médula ósea {TMO)

debe aprovecharse para realizar una biopsia hepática y
determinar su contenido en hierro. El trasplante de progenitores hematopoyéticos a partir de
Las complicaciones de la esplenectomía en los pacien­ gemelos HLA-idénticos constituye un procedimiento
tes talasémicos derivan de que la trombocitosis posquirúr- cada vez más empleado en algunas hemoglobinopatías y
gica aumenta el riesgo de trombosis. Por ello, se aconseja talasemias graves54. El grupo de LucarelIi ha venido reali­
siempre la administración de pequeñas dosis de aspirina zando este tipo de trasplante desde el año 1981 con bas­
(80 mg/kg/día), especialmente si el recuento de plaquetas tante éxito55. A la mejora de los resultados han contribui­
es elevado. El mayor riesgo de la esplenectomía sigue do el uso de ciclosporina, el mejor tratamiento de las
siendo, no obstante, la sepsis por Streptococcus pneumo­ infecciones por CMV, la mejor prevención de las infec­
niae, Haemophilus influenzae y Neisseria meningitidis, ciones en general (asepsia) y la evolución de la antibioti­
cuyo riesgo en la taiasemia es unas 30 veces superior al coterapia. Los pacientes con taiasemia mayor presentan
de otras situaciones. Aunque los procedimientos actuales tres factores de riesgo que deben ser considerados en
de prevención han reducido notablemente este riesgo, su caso de que deban someterse a un TMO:
consideración siempre es importante. La sepsis por gér­
1. Tratamiento inadecuado con quelantes del hierro.
menes gram negativos como Escherichia coli, Klebsiella y
2. Cirrosis hepática.
Pseudomonas aeruginosa son poco frecuentes, pero ful­
3. Hepatomegalia.
minantes. Clínicamente, los signos precoces de sepsis
postesplenectomía son fiebre, escalofríos, vómitos y cefa­
Para el TM O, los pacientes se clasifican en tres grupos
leas. Sin tratamiento, el proceso progresa rápidamente
de riesgo:
hacia un estado de shock por hipotensión y desarrollo de
una coagulación intravascular diseminada (CID) que pue­ Grupo I: No presentan ningún factor de riesgo.
de llevar a la muerte del enfermo. Debe señalarse que Grupo II: Presentan dos factores de riesgo.
este cuadro clínico, que recuerda el síndrome de Wa- Grupo III: Presentan todos los factores de riesgo.
terhouse-Friederichsen, presenta una mortalidad del 50%
incluso después de aplicar medidas terapéuticas inmedia­ Para pacientes de menos de 16 años de edad y perte­
tas. Por ello, es trascendental establecer un diagnóstico necientes al grupo I, la probabilidad de sobrevivencia
precoz de la situación y, en todo caso, aplicar medidas libre de enfermedad oscila entre el 91-93%, con un 2 °;
profilácticas como inmunoprofilaxis, quimioprofilaxis y de riesgo de rechazo y un 8 % de muerte. Para pacientes
medidas educacionales. del grupo II, estos valores son, respectivamente, 83-87.
3 y 15 % , y para pacientes del grupo III, 58-79, 28 \
1. Inmunoprofilaxis. Vacunación contra Streptococcus 19% , respectivamente. En este ultimo grupo, la intro­
pneumoniae mediante administración subcutánea o ducción de un régimen de acondicionamiento mediante
intramuscular. Debe administrarse 2 semanas antes 200 mg/kg de ciclofosfamida ha supuesto una notable
de la esplenectomía, y entre 3 y 5 años después de disminución del riesgo de muerte a costa de un mayor
ella. En los niños de corta edad, este período es riesgo de rechazo.
menos prolongado y debe practicarse una o dos reva­ En pacientes de edad superior a los 16 años, la posibi­
cunaciones. Igualmente, es aconsejable una vacuna­ lidad de sobrevivir al trasplante es menor que en los
ción contra Haemophilus influenzae. niños, siendo la probabilidad de curación del 62%, y de
2. Quimioprofilaxis. Es la administración profiláctica de rechazo, del 35% . Estos resultados permiten determina-
antibióticos. En general, se emplea la penicilina oral en cuándo un paciente con taiasemia mayor puede ser so­
dosis de 125 mg/día en niños de menos de 2 años, y de metido a un TM O.
250 mg/día en pacientes con edades superiores. Cuando no se dispone de gemelos univitelinos, la
Alternativamente, pueden emplearse otros antibióticos alternativa son los donantes histocompatibles. Lamen­
como la amoxicilina, trimetoprima-sulfametoxazol y tablemente, en este caso las com plicaciones del tras­
eritromicina. En general, se aplican tratamientos profi­ plante son muy superiores en comparación al realizado
lácticos sistemáticos con antibióticos a todos los pa­ con un donante HLA-idéntico, aunque hay que espera-
cientes esplenectomizados, al menos durante los dos que la mejora de los procedimientos para la búsqueda
primeros años, aunque su eficacia real se desconoce. de donantes también permita mejorar estos resultados
3. Medidas educacionales. La educación del paciente y en un futuro.
de sus familiares es muy importante para prevenir Más recientemente, el empleo de células madre ce
com plicaciones postoperatorias, especialmente las sangre de cordón umbilical constituye una gran espe­
debidas a infecciones. Debe inculcarse tanto a padres ranza56. Esta técnica presenta las siguientes ventajas
como a pacientes la importancia de dar valor a los sig­ a) la fácil obtención de la sangre de cordón a partir ce
nos precoces de sepsis, especialmente la fiebre, y acu­ recién nacidos; b) la posibilidad de obtener un númer:
dir inmediatamente a la consulta para que sean prac­ relativamente elevado de células madre y su fácil mar -
ticadas las exploraciones siguientes: pulación; c) el menor índice de rechazos, y d) la posifc -
lidad de crear un banco de donantes de sangre de cor­
a) Examen físico del paciente. dón mucho más sistematizado que el de donantes ce
b) Análisis de sangre y heces, si se cree necesario. sangre.
c) Iniciar antibioticoterapia contra Streptococcus Finalmente, en el tratamiento de la taiasemia median­
pneumoniae y Neisseria meningitidis. te TM O es muy importante el seguimiento postranspla--

270
 T a l a se m ia s y s ín d r o m e s t a la s é m ic o s

'r. A lo largo del primer año es imprescindible un con- 3. Calero F, Villegas A, Valverde F, Del Potro E, Luque JM.
" j i periódico de las magnitudes de la sangre, para Hematologic data ¡n 825 cases of (3-thalassemia trait in Spain.
~!onitorizar la calidad del implante y vigilar en extremo Nouv Rev Hematol 1990; 32:265-270.
4. Villegas A, Ropero P. Hemoglobinopatías y alteraciones de los
a posible aparición de infecciones o de la enfermedad
eritrocitos. En: González de Buitrago JM, Medina Jiménez JM,
:e. implante contra el huésped (G V H D ). Asimismo,
(eds.). Patología Molecular. Madrid: Editorial Interametricana,
Tiulta también muy importante controlar la evolución
2001 .
i !as posibles complicaciones de la taiasemia (sobre- 5. Siniscalco M, Bernini L, Filippi C. Population genetics oí
:;rga férrica, desarrollo óseo y puberal, anomalías en- hemoglobin variants, thalassaemia and glucose-6 phosphate
:ocrinas, etc.). En cualquier caso, y siempre que se de- dehydrogenase deficiency vvith particular reference to the
ecte sobrecarga férrica, puede eliminarse el exceso malaria hypothesis. Bull World Health Organ 1966; 34:379-
:e hierro mediante sangrías a razón de 6 mL/kg de san- 393.
: re a intervalos de 14 días. 6. Forget C. Cohén A. Thalassaemia Syndromes En: Hofíman R,
Benz EB, Shattil S et al (eds.). Hematology Basic Principies and
Practice, 4.a ed. Philadelphia: Churchill Livingstone 2005;
'erapia génica 557-589.
7. Vives JL, Aguilar JL. Manual de Técnicas de Laboratorio en
Recientemente, el empleo de vectores lentivirales en Hematología, 2.a ed. Barcelona: Masson, 1997.
"".odelos animales ha conseguido inducir la síntesis de 8. Oíd J, Petrou M, Varnavides L, Layton M, Modeil B. Accuracy
~iportantes cantidades de globina3' , y con estos resulta­ of Prenatal Diagnosis for Haemoglobin disorders in the UK: 25
dos alentadores se cree que la terapia génica en la tala- years experience. Prenatal Diagnosis 2000; 20:986-991.
íemia puede seguir las etapas siguientes: 9. Southern EM. Detection of specific sequences among DNA
fragments separated by gel electrophoresis. J Mol Biol 1975;
. Obtener células hematopoyéticas del paciente a par­ 98:503-517.
tir de médula ósea. 10. LiuT, Oíd JM, Fisher CA, Weatherall DJ, Clegg JB. Rapid detec­
I. Infectar las células hematopoyéticas con un lentivirus tion of -thalassaemia deletions and -globin gene tripl¡catión by
multiplex polymerase chain reactions. BrJ Hematol 1999; 108:
portador de un gen de globina funcional.
295-299.
. Preparar al paciente mediante quimioterapia para
11. Chong SS, Boehm CD, Higgs DR, Cutting CR. Single-tube mul-
permitir el anidamiento medular de las células hema­ tiplex-PCR screen for common deletional determinants of-tha­
topoyéticas tratadas, que son administradas mediante lassaemia. Blood 2000; 95:360-362.
infusión endovenosa (transfusión). 12. Harteveld KL, Heister AJCAM, Giordano PC Losekoot M,
Bernini LF. Rapid detection of point mutations and polymorp-
En otras enfermedades humanas como por ejemplo la hisms of the -globin genes by DGGE and SSCA. Human
nmunodeficiencia combinada grave (SCID), este trata­ Mutation 1996; 7:114-122.
miento ha conseguido salvar al menos a 12 pacientes. 13. Losekoot M, Fodde R, Harteveld CL, Van Heeren H, Giordano
_os intentos realizados en la hemofilia mediante el PC, Bernini LF. Denaturing gradient gel electrophoresis and
direct sequencing of PCR amplified genomic DNA: a rapid and
mismo sistema no han tenido tanto éxito. Los ensayos
reliable diagnostic approach to beta thalassaemia. Br J
clínicos en pacientes con taiasemia grave aún no se han
Haematol 1991; 76:269-274.
niciado, por el riesgo potencial (aún no del todo bien
14. Wild BJ, Green GN, Cooper EK et al. Rapid identification of
demostrado) de que la infección de las células hemato­ hemoglobin variants by electrospray ionisation mass spectro-
poyéticas mediante el retrovirus pueda tener como con­ metry. Blood, Cells, Molecules and Disease 2001; 27:691-
secuencia a largo plazo el desarrollo de una leucemia 704.
aguda. Por ello, y aunque la posibilidad teórica de apli­ 15. Orita M, Ivvahana H, Kanazawa H, Hayashi K, Sekiya T.
car terapia génica a estos pacientes es un hecho bien Detection of polvmorphisms of human DNA by gel electrop­
demostrado, su implantación clínica debe esperar hasta horesis as single-strand conformation polymorphism. Proc Nat
que pueda garantizarse con absoluta seguridad que la Acad Sci (USA) 1989; 86:2766-2770.
administración de estos retrovirus no comportará a largo 16. Avala S. Nuevas aportaciones al estudio de la biología mole­
cular de la alfa-talasemia. Universidad de Barcelona, 1997.
plazo la activación de oncogenes capaces de desarrollar
17. Hatton C, Wilkie AO, Drysdale HC et al. Alpha thalassemia
una segunda neoplasia.
caused by a large (62 kb) deletion upstream of the human a
El empleo de métodos de recombinación homologa
globin gene cluster. Blood 1990; 76:221 -227.
dirigida e inserción de secuencias sanas de un gen (3 que 18. Weatherall DJ, Clegg JB. Hereditary Persistence of fetal Hae­
permitan una síntesis normal de globina puede conside­ moglobin. Br J Haematol 1975; 29:191 -198.
rarse como una alternativa a la administración de retro- 19. Working Party of the General Haematology Task Forcé of the
virus para corregir genes defectuosos. El problema de British Committee for Standards in Haematology (1998) Gui-
este procedimiento es su escasa eficacia, debido al poco deline: The Laboratorv Diagnosis of Haemoglobinopathies.
tiempo que dura la acción beneficiosa. British Journal of Haematology, 101; 783-792.
20. Giordano PC, Van Delt't P, Batelaan D, Harteveld CL, Bernini
LF. Haemogiobinopathy analyses in the NetherlancJs: a report
of an in vitro globin chain biosynthesis survey using a rapid,
BgBLiOCiRAFÍA______________________________
modified method. Clin Lab Haematol 1999; 21:247-256.
1. Weatherall DJ, Clegg JB. Thalassaemia Syndromes, 4.a ed. 21. Rozman C, Capdevila J, Woessner S, Marti I. Hemoglobinopatía
Oxford: Blackwell Science, 2001. H (forma de a-talasemia) en una familia española. Rev Clin Es
2. Hardison RC, Chui DH, Giardine B et al. A relational database 1966; 103:373-377.
of human hemoglobin variants and thalassemia mutations at 22. Villegas A, Ropero P. Síndromes talasémicos. En: García-Con­
the globin gene server. Human Mutation 2002; 19:225-233. de Bru J, San Miguel JF, Sierra Gil J, Vicente García V, Urbano
 CAPITULO 11

Anemias hem olíticas adquiridas

J. L. Vives Corrons

CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN_______________
ÍNDICE
Las anemias hemolíticas adquiridas, a diferencia de las congé­
Concepto y clasificación nitas, son consecuencia de situaciones adversas que aparecen
Anemias hemolíticas de mecanismo inmune después del nacimiento y que, de alguna forma, inciden sobre
Anemia hemolítica autoinmune (AHAI) los eritrocitos normales circulantes disminuyendo su viabilidad.
Tipos de autoanticuerpos y mecanismo fisiopatológico Tales situaciones pueden ser de muy diversa índole, aunque la
Etiopatogenia
más frecuente en la práctica clínica es la aparición de anticuer­
Manifestaciones clínicas y diagnóstico
Anemia hemolítica autoinmune (AHAI) común pos contra los eritrocitos (anemia hemolítica autoinmune). Para
Anemia hemolítica autoinmune (AHAI) por anticuerpos «fríos» su estudio, las anemias hemolíticas adquiridas se clasifican en
Hemoglobinuria paroxística «a frigore» dos grandes grupos: las adquiridas de mecanismo inmune y las
Reacción hemolítica transfusional
adquiridas de mecanismo no inmune (tabla 11.1).
Enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN)
Anemia hemolítica inmunomedicamentosa
Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)
Anemias hemolíticas adquiridas no inmunes TABLA 11.1
Hemolisis mecánica
Lesiones del corazón y grandes vasos Clasificación de las anem ias hem olíticas adquiridas
Lesiones de pequeños vasos
Hemolisis tóxica ANEMIAS HEMOLÍTICAS DE MECANISMO INMUNE
Hemolisis tóxica de origen exógeno Anemias hemolíticas autoinmunes (AHAI)
Hemolisis tóxica de origen endógeno Por autoanticuerpos calientes
Hemolisis por infecciones o parásitos
Hiperesplenismo Por autoanticuerpos fríos (crioaglutininas)
Bibliografía Por hemolisina bifásica (Donath-Landsteiner)
Enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN)
Anemias hemolíticas inmunomedicamentosas (AHIM)
Mecanismo del hapteno
Mecanismo del neoantígeno
Mecanismo autoinmune
Anemias hemolíticas transfusionales
Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)

ANEMIAS HEMOLÍTICAS DE MECANISMO NO INMUNE

Anemias hemolíticas mecánicas
Anemias hemolíticas por acción de agentes naturales
Anemias hemolíticas por acción de agentes tóxicos y oxidantes
Anemias hemolíticas por acción de gérmenes o parásitos
Anemias hemolíticas por trastorno metabólico o endocrino
Hiperesplenismo
HEMATOLOGÍA CLÍNICA

ANEMIAS HEMOLÍTICAS madamente, de los casos aparece espontáneamente, es decir,

DE MECANISMO INMUNE ________ sin causa aparente (AHAI idiopática), mientras que en el resto
lo hace en el curso de una enfermedad de base (AHAI secun­
( )bedecen a la destrucción de los eritrocitos por acción de daria). Dado que la AHAI puede aparecer mucho tiempo antes
componentes plasmáticos relacionados con el sistema inmuni- de que lo haga la enfermedad, no debe catalogarse como idio­
tario: inmunoglobulinas (autoanticuerpos), complemento o pática hasta que el seguimiento clínico del paciente permita
agentes medicamentosos inmunógenos. En todos los casos, el llegar a esta conclusión2'3. La expresividad clínica de la AHAI
proceso tiene lugar en la membrana del eritrocito, y su resulta­ es variable, y se halla relacionada con el mecanismo de la
do es una lesión irreversible de la misma, con lisis eritrocitaria hemolisis que, a su vez, depende del tipo del autoanticuerpo
(hemolisis). La hemolisis puede tener lugar en el propio siste­ (IgG, IgA, IgM), de su concentración en plasma (titulación) y
ma vascular (hemolisis intravascular) o en el sistema mononu­
de si posee o no capacidad para fijar el complemento.
clear fagocítico, por eliminación prematura de los eritrocitos
Los autoanticuerpos más frecuentes son de tipo IgG, segui­
lesionados (hemolisis extravascu lar). Las anemias hemolíticas
dos del tipo IgM, siendo excepcionales los de tipo IgA o IgD.
de mecanismo inmune pueden clasificarse en cinco grupos1:
Para actuar, se fijan a la superficie de la membrana eritrocita­
1. Anemia hemolítica autoinmune. ria sensibilizando los eritrocitos y facilitando su eliminación
2. Reacción hemolítica postransfusional. por los macrófagos del sistema retículo endotelial (SRE). Los
3. Enfermedad hemolítica del recién nacido. anticuerpos IgG se fijan a receptores de la membrana de los
4. Anemia hemolítica ¡nmunomedicamentosa. macrófagos mediante su fragmento Fe, mientras que los anti­
5. Hemoglobinuria paroxística nocturna. cuerpos IgM carecen de receptores celulares donde fijar su
fracción Fe y su acción depende fundamentalmente de la acti­
La anemia hemolítica autoinmune está producida por auto-
vación del complemento. Una de las características de los
anticuerpos o anticuerpos generados por el organismo contra
autoanticuerpos es que su actividad depende de la temperatu­
antígenos propios; en este caso, los presentes en la membrana
ra, por lo que pueden clasificarse en tres grandes grupos:
eritrocitaria. Su desarrollo se atribuye a una alteración funcio­
nal del sistema inmunitario, y constituye la causa más fre­
1. Autoanticuerpos calientes, con actividad exclusivamente
cuente de hemolisis adquirida en la práctica clínica. En la
hemolítica a 37 °C.
mitad de los casos, aproximadamente, aparece en el curso de
2. Autoanticuerpos fríos o crioaglutininas, con capacidad
una enfermedad inmune o de un síndrome Iint'oproliferativo.
aglutinante y hemolítica entre 0 y 20 °C.
La anemia hemolítica postransfusional está producida por
3. Autoanticuerpos bifásicos, que se fijan a la membrana eri­
anticuerpos contra antígenos presentes en la membrana de
trocitaria a baja temperatura y producen hemolisis a tem­
los eritrocitos de un donante no compatible, administrados
peratura corporal (37 °C). Se conocen como hemolisinas
mediante la transfusión de sangre.
de Donath-Landsteiner.
La enfermedad hemolítica del recién nacido está produci­
da por anticuerpos maternos contra antígenos eritrocitarios
El mecanismo fisiopatológico de la hemolisis difiere según
del feto, durante el embarazo. Estos anticuerpos se producen
el tipo de autoanticuerpo implicado. Así, los eritrocitos sensi­
contra los antígenos de grupo sanguíneo Rh o ABO, y son
bilizados con autoanticuerpos «calientes» son destruidos
causa de intensa hemolisis neonatal (enfermedad hemolítica
del recién nacido) a partir de un segundo embarazo de igua­ principalmente en el bazo y en la médula ósea por eritrofago­
les características. Este tipo de incompatibilidad feto-materna citosis (hemolisis extravascu lar), mientras que los eritrocitos
sólo se da en madres Rh negativas embarazadas de fetos Rh sensibilizados con autoanticuerpos «fríos», dado que fijan la
negativos, y requiere tratamiento profiláctico. fracción C3b del complemento, son hemolizados en el propio
La anemia hemolítica ¡nmunomedicamentosa es de meca­ sistema vascular o fagocitados por las células de Kupffer del
nismo complejo, y en ella los antígenos son generados por hígado (hemolisis de predominio intravascular). Este diferente
efecto de medicamentos que, una vez en el organismo, inter- comportamiento de los autoanticuerpos frente a los macrófa­
accionan con diferentes compuestos o producen efectos gos de tejido obedece al diferente mecanismo de interacción
diversos que, en último término, desencadenan la produc­ con su superficie: la adherencia opsonínica, que facilita la
ción de anticuerpos capaces de inducir hemolisis. interacción con la membrana del macrófago (generalmente
La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) obedece a del bazo y médula ósea) y el fragmento Fe de la IgG (anti-Rh),
un defecto adquirido de la membrana eritrocitaria por el cual y la adherencia inmune, en la que la unión entre macrófagos
ésta se hace más sensible a la acción lítica del complemento. (especialmente células de Kupffer) y los eritrocitos se estable­
Se trata, por tanto, de una hemolisis inducida por el comple­ ce a través de la fracción C3b del complemento (anticuerpos
mento normal del plasma, sin concurso de anticuerpos. El lgM-C3b). Todo ello explica también la diferente respuesta de
defecto de la membrana aparece como consecuencia de las AHAI a la esplenectomía, según se trate de anticuerpos
mutaciones somáticas de un gen en la célula madre pluripo­ «fríos» o «calientes»4. Una vez realizada la adherencia entre
tente. La HPN es, por tanto, una enfermedad clonal que tam­ eritrocitos y macrófagos, se inicia el proceso de fagocitosis
bién puede ser causa de aplasia de médula ósea. que, casi siempre, es parcial, y elimina fragmentos de mem­
brana eritrocitaria, disminuyendo la relación entre la superfi­
cie y el volumen eritrocitarios (relación SA/). Ello explica la
Anemia hemolítica autoinmune (AHAI) presencia de esferocitos y microesferocitos circulantes en
H Tipos de autoanticuerpos y mecanismo la AHAI que, debido a su carácter prelítico, son rápidamente
fisiopatológico eliminados por el bazo1,2.
La AHAI obedece a la aparición de autoanticuerpos contra El diferente comportamiento clínico de los autoanticuerpos
antígenos de la membrana eritrocitaria. En el 50%, aproxi­ conlleva la necesidad de su tipificación, es decir, la identifi­
 A n e m ia s h e m o l ít ic a s a d q u ir id a s

cación del tipo, análisis de especificidad y mecanismo de mientras que cuando dicho número es muy elevado, la
acción (fijación o no del complemento). hemolisis es también más intensa porque aumenta la fagoci­
tosis hepática. Existe un subtipo de IgG que actúa en presen­
AHAI por autoanticuerpos calientes. Está producida por cia de C3b y que se fija a la superficie eritrocitaria sólo cuan­
autoanticuerpos tipo IgG que poseen escasa capacidad para do desciende la temperatura corporal (< 36 °C) activando la
activar el complemento (C) y se adhieren intensamente a la cascada del complemento cuando ésta aumenta (36-37 °C).
superficie eritrocitaria. Del conjunto de AHAI por autoanti- Este autoanticuerpo con doble comportamiento (anticuerpo
cuerpos calientes, el 30-40% de los casos son de tipo IgG, el «frío» a bajas temperaturas y «caliente» a la temperatura cor­
40-50% de tipo IgG-complemento, y el 10%, aproximada­ poral) se conoce como hemolisina bifásica de Donath-
mente, de tipo complemento, exclusivamente, que realiza su Landsteiner, y tiene especificidad anti-P. Clínicamente, su
acción mediante un fragmento (C3b) proteolítico3,5. En todos presencia se manifiesta por una hemolisis intravascular muy
.os casos, existe un predominio de subtipos lgG1 e lgG3 que, intensa o fulminante, con hemoglobinuria (hemoglobinuria
debido a su carácter «incompleto» o irregular, no producen paroxística a frigore).
"unca aglutinación espontánea de los eritrocitos. Su especifi- La presencia de IgG o C3d sobre la superficie eritrocitaria
cidad es prácticamente siempre anti-Rh, y su actividad, aun­ puede ponerse de manifiesto mediante una antiglobulina
que se desarrolla a 37 °C, depende de la afinidad por el antí- polivalente obtenida por inmunización de conejos frente a
<eno eritrocitario, del número de moléculas activas y de la las proteínas del suero humano, o mezclando anticuerpos
capacidad de fijar el complemento. Su mecanismo de acción monoclonales de ratón, y contiene anticuerpos anti-lgG y
es recubrir la superficie de los eritrocitos (opsonización) para anti-C3d. Esta antiglobulina, preparada comercialmente para
facilitar el reconocimiento de los mismos por los macrófagos su uso industrial se conoce como «suero de Coombs», y
del bazo, médula ósea e hígado que, debido a ello, los fago- puede contener también antiglobulinas específicas contra
citan. Se trata, por tanto, de una hemolisis extravascular por determinadas inmunoglobulinas (IgG, IgA o IgM) o fraccio­
exacerbación del mecanismo fisiológico de eliminación de nes del complemento (C3d y C4). A diferencia de los autoan­
eritrocitos viejos. Este reconocimiento se realiza por medio ticuerpos, producidos por el organismo, la antiglobulina de
de un receptor presente en los macrofágos que fija el frag­ Coombs es un anticuerpo «completo» y, debido a ello, pro­
mento Fe de la IgG (fig. 11.1). Las formas lgG3 (que fijan el duce una aglutinación de los eritrocitos cuando se hallan
C3b) poseen mayor potencial hemolítico que las formas recubiertos por anticuerpos «incompletos» o por el comple­
igGv por lo que cuando predominan, la actividad hemolítica mento. Ello constituye la base de la prueba diagnóstica cono­
de los macrófagos es mucho más intensa y también la ane­ cida como prueba de Coombs o de la antiglobulina directa
mia, que suele instaurarse de forma brusca. La hemolisis por (PAD)3.
acción del complemento (C) presenta un mecanismo diferen­
te al de la IgG y, aunque éste se fija también a la superficie AHAI por autoanticuerpos fríos. Está producida por anti­
del eritrocito, actúa directamente sobre la membrana cuerpos IgM que siempre fijan el complemento (C3b). Se
mediante el desarrollo de la «cascada del complemento» y denominan anticuerpos «fríos» porque sólo se fijan a los eri­
producción de una hemolisis intravascular. Ambos mecanis­ trocitos a una temperatura inferior a la corporal (4-20 °C). AI
mos, aunque independientes, pueden desarrollarse simultá­ igual que los anticuerpos IgG también se adhieren (aunque
neamente pero, en general, predomina siempre el mecanis­ con menor intensidad) a la superficie del eritrocito. Debido a
mo extravascular sobre el intravascular. Asimismo, la esta fijación débil, al lavar los eritrocitos suelen desprenderse
hemolisis no es manifiesta si no existe un mínimo (entre 10 y y desaparecen de la superficie en la que sólo queda como
100) de moléculas IgG o C3b adheridas a la membrana, único exponente la fracción C3b del complemento. A dife-

Figura 11.1. Esquema del mecanismo de

acción de los macrófagos en la AHAI. Los
eritrocitos recubiertos por anticuerpos IgG
son preferentemente eliminados por el
bazo, mientras que cuando se hallan recu­
biertos por anticuerpos IgM y complemen­
to (C') son eliminados por los macrófagos
del hígado (células de Kupffer).
HEMATOLOGÍA CLÍNICA

renda de los anticuerpos IgG, son «completos» o regulares, cina-6 por los linfocitos T), en la parasitosis, la ingesta
es decir, producen aglutinación espontánea de los eritrocitos. de ciertos medicamentos o en el síndrome de inmunodefi-
Debido a ello, se les conoce también con el nombre de crio- ciencia adquirida (sida). En el curso de los síndromes linfo­
aglutininas, y su especificidad es, casi siempre, anti-l o anti-i. proliferativos (leucemia linfática crónica o linfomas de estir­
Al actuar en presencia del complemento, producen siempre pe B) es probable que la producción de autoanticuerpos
una hemolisis intravascular. La aparición de autoanticuerpos tenga un mecanismo multifactorial. Así, en la leucemia lin­
IgM es imprevisible, aunque con relativa frecuencia se asocia fática crónica (LLC), la población linfoide predominante
con la existencia de enfermedades que, de alguna forma, (CD5+) sólo tiene capacidad para producir IgM monoclonal,
afectan al sistema inmunitario. Un ejemplo de ello son los por lo que en caso de anemia hemolítica autoinmune por auto-
síndromes linfoproliferativos crónicos con presencia de IgM anticuerpos IgG, el mecanismo debe situarse en un trastorno
clonal en el plasma, que, por ello, pueden ir acompañados inmunorregulador secundario a la neoplasia. Por el contrario,
de anemia hemolítica crónica. Otro ejemplo lo constituyen cuando se trata de aglutininas frías de carácter clonal (IgM), lo
ciertas infecciones víricas, como la mononucleosis infeccio­ más probable es que sean producidas por las propias células
sa producida por el virus de Epstein-Barr (VEB) o la neumo­ malignas. El mecanismo de la producción de anticuerpos frente
nía por Mycoplasma pneumoniae, en la que la aparición de a agentes infecciosos {T. pallidum de la sífilis o M. pneumoniae),
un aumento en suero de IgM policlonal puede ir acompaña­ podría tener su explicación a través de un fenómeno de induc­
da de una anemia hemolítica aguda y, generalmente, muy ción a la autoinmunización por mimetismo antigénico.
intensa.
1 Manifestaciones clínicas y diagnóstico
1 Etiopatogenia Una de las características más destacadas de la AHAI es la
Independientemente de la causa que pueda inducir a la apa­ variedad de su comportamiento clínico ya que, junto con for­
rición de un proceso autoinmune, éste parece ser consecuen­ mas agudas, generalmente graves, pueden observarse formas
cia de una desviación de la tolerancia inmunológica o la pér­ crónicas, insidiosas y muchas veces difíciles de diagnosticar7.
dida de la capacidad supresora de los linfocitos T para En general, el cuadro clínico de una AHAI se caracteriza por
regular la respuesta inmune. un síndrome hemolítico (agudo o crónico) cuya intensidad y
La tolerancia inmunológica es un fenómeno por el cual el evolución depende de la naturaleza del autoanticuerpo impli­
organismo pierde la capacidad para formar anticuerpos con­ cado y de su concentración en el plasma. Aunque la espleno­
tra todos aquellos antígenos capaces de ser codificados gené­ megalia es un hallazgo relativamente frecuente en este tipo de
ticamente durante su período embrionario. Durante mucho anemia hemolítica, debe señalarse su frecuente asociación a
tiempo, ésta fue la única teoría para explicar que, en determi­ hepatomegalia, lo que puede ser un dato clínicamente útil
nado momento, el organismo pudiera generar anticuerpos para diferenciarla de otras anemias hemolíticas en las que
contra sus propios antígenos (autoanticuerpos), de forma simi­ sólo se observa esplenomegalia. La presencia de adenopatías
lar a como lo hace habitualmente frente a antígenos extraños en el curso de una AHAI constituye un signo eventualmente
(aloanticuerpos). En la actualidad, parece ser que la teoría de orientativo sobre el posible origen del proceso: infeccioso
la inmunorregulación realizada por los propios linfocitos va (vírico) o tumoral (linfoma). En la práctica, pueden conside­
adquiriendo una importancia cada vez mayor. El hecho de rarse tres formas clínicas de AHAI (tabla 11.2): a) AHAI común
que ciertos medicamentos con potente actividad inmunosu- (por autoanticuerpos calientes); b) enfermedad de las crioaglu-
presora (ciclosporina) puedan inducir la aparición de un pro­ tininas (por autoanticuerpos fríos), y c) hemoglobinuria paro­
ceso autoinmune es una prueba de ello. Así, en el ser humano, xística a frigore (por hemolisina bifásica).
los linfocitosT están formados por dos poblaciones básicas:
colaboradora-inductora (CD4+), que activa los linfocitos B, y 1 Anemia hemolítica autoinmune (AHAI) común
supresora-citotóxica (CD8+) que la disminuye. Dentro de la Constituye la forma de AHAI más frecuente ya que se obser­
población CD4+ existe una subpoblación capaz de regular va, aproximadamente, en el 75% del total de casos, y su inci­
la actividad de los linfocitosT CD8+ (subpoblación CD4+ dencia estimada es de unos 10 casos por millón de personas.
inductora a la supresión), cuyo antígeno específico de mem­ Presenta una predilección especial por el sexo femenino, por
brana es el CD45R. En este contexto, el desarrollo de un pro­ lo que suele observarse en mujeres de más de 40 años sin
ceso autoinmune podría venir desencadenado por un trastor­ enfermedad de base demostrable en la mitad de los casos
no de la inmunorregulación por alteración funcional de los (AHAI idiopática), aunque puede existir cierta predisposición
linfocitos T CD8+ o de la subpoblación T CD45R+, o por familiar a padecer enfermedades autoinmunes. La forma
cualquier otro mecanismo relacionado con la actividad de secundaria de AHAI aparece durante el curso evolutivo de
estas subpoblaciones linfocitarias5'6. enfermedades diversas, generalmente de base inmunitaria, o
Junto con el trastorno inmunorregulador, también es posi­ asociada con neoplasias (tabla 11.3). Entre las enfermedades
ble la aparición de autoanticuerpos sin necesidad de que res­ con base inmunitaria destacan los síndromes linfoproliferati­
pondan a un antígeno determinado (anticuerpos antígeno- vos, el lupus eritematoso (LE), las conectivopatías no debidas
independientes). Así sucede en los casos de activación a LE (dermatomiositis, periarteritis nudosa, esclerodermia \
policlonal de linfocitos B acompañada de intensa síntesis de otras), ¡nmunopatías diversas (artritis reumatoide, síndrome
inmunoglobulinas con actividad de autoanticuerpos, si de Sjógren, miastenia gravis), y enfermedades con compo­
casualmente encuentran el antígeno apropiado. Esta situa­ nente inmune (anemia perniciosa, púrpura trombocitopénica
ción parece haberse demostrado en el lupus eritematoso (LE), idiopática, colitis ulcerosa, hipogammaglobulinemia y sín­
en la trombocitopenia inmune (síndrome de Evans), en la drome de la inmunodeficiencia adquirida). Las neoplasias
enfermedad de rechazo contra el huésped después del tras­ son fundamentalmente carcinomas, entre los que destacan e.
plante de médula ósea (excesiva producción de interleu- quiste dermoide de ovario y el teratoma. La aparición de

276
 A n e m ia s h e m o l ít ic a s a d q u ir id a s

TABLA 11.2 TABLA 11.3

Clasificación de las anem ias hem olíticas Enferm edades que pueden asociarse con una A H A I
autoinm unes común

ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNE COMÚN Síndromes linfoproliferativos

(anti-lgG «calientes») Leucemia linfática crónica (LLC)
Idiopática Macroglobulinemia de Waldenstróm
Secundaria Mieloma múltiple
Síndromes linfoproliferativos Micosis fungoide
Conectivopatías Linfopatía angioinmunoblástica (linfoma T)
Enfermedades diversas Enfermedad de Hodgkin
Enfermedades autoinmunes y conectivopatías
ENFERMEDAD POR CRIOAGLUTININAS Lupus eritematoso sistémico (LES)
(anti-lgM «fríos» C3b) Artritis reumatoide (AR)
Idiopática Poliarteritis nudosa (PAN)
Secundaria Esclerodermia
Síndromes linfoproliferativos Síndrome de Sjógren
Infecciones Miastenia gravis
M. pneumoniae Dermatomiositis
Mononucleosis infecciosa Colitis ulcerosa
Otras Síndrome de Evans (AHAI con trombopenia)
Tiroiditis de Hashimoto
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA «A FRICO RE» Enfermedad celíaca
(anti-lgG «bifásicos») Citopenia inmune
Asociada a sífilis terciaria Anemia perniciosa
Postinfecciosa (virus) Neoplasias
Ti moma
Carcinoma de ovario
AHAI durante la primera infancia es un fenómeno bastante Hipernefroma
"aro, y casi siempre existe un antecedente de infección viral. Carcinoma broncopulmonar
Otra causa que puede favorecer la aparición de AHAI es el Cáncer gástrico
embarazo, aunque en mucha menor frecuencia que las situa­ Infecciones
Bacterias
ciones anteriormente citadas.
Virus
Hongos y parásitos
Manifestaciones clínicas. En la mayoría de los casos, el sín­
Otras enfermedades
drome hemolítico se caracteriza por una anemia de inicio
Enfermedad de Kawasaki
insidioso o poco manifiesto y de carácter crónico. En aproxi­
Mielofibrosis idiopática
madamente el 82% de los casos, la anemia se asocia con Quistes de ovario
esplenomegalia palpable (2-6 cm), y en el 45%, con hepato­ Sida y otras inmunodeficiencias
megalia. La existencia de un síndrome adenopático en el Síndrome de Guillain-Barré
curso de la AHAI es más raro, aunque puede observarse en, Cirrosis biliar primaria
aproximadamente, el 34% de casos7. Muchas veces esta sin­ Mioma uterino
tomatología suele confundirse con la de la enfermedad de
base (adenopatías, fiebre, hipertensión, insuficiencia renal,
petequias, equimosis, entre otras). En un número menor de
casos, el Inicio del cuadro clínico es agudo, con aparición
de anemia intensa y reticulocitosis (> 50%). En estos casos la
observación de la morfología de la extensión sanguínea mues­ ft
r '- ¿i
tra policromasia, esferocitosis, esquistocitosis y, ocasional­
mente, eritroblastos circulantes. A veces, pueden observarse
también granulocitos neutrófilos o monocitos con eritrofago­
citosis (fig. 11.2). Junto con la anemia, suele observarse leu­
cocitosis de intensidad variable con plaquetas normales, pero
cuando la AHAI común va acompañada de plaquetopenia
inmune, se denomina Síndrome de Evans8. El examen morfo­
lógico de la médula ósea muestra, en todos los casos, un
patrón de hiperregeneración eritroblástica característico de
proceso hemolítico y, más rara vez, rasgos megaloblásticos
por déficit latente de folato. El estudio bioquímico del plasma
presenta los indicadores propios de hemolisis, siendo el
aumento de la concentración de bilirrubina a expensas de su Figura 11.2. Monocito con eritrofagocitosis en un paciente con
fracción indirecta el rasgo más constante. anemia hemolítica autoinmune (X800).

277
HEMATOLOGÍA CLÍNICA

Diagnóstico. La confirmación diagnóstica de AHAI exige entre 300 y 500 moléculas de IgG, por lo que si existen entre
siempre la realización de la prueba de la antiglobulina direc­ 100 y 200 moléculas (suficientes para producir hemolisis), el
ta (PAD), o prueba de Coombs directa, para demostrar la pre­ resultado de la prueba puede ser dudoso, positivo débil o cla­
sencia de autoanticuerpos adheridos a la superficie eritrocita­ ramente negativo10,11. Por ello, aunque en general la ausencia
ria. La positividad de la PAD confirma la sensibilización de de aglutinación debe ser considerada como ausencia de auto-
los eritrocitos por el autoanticuerpo cuya naturaleza (IgG, anticuerpo, es posible que éste se halle a una concentración
IgG + C3b o C3b) puede conocerse fácilmente mediante la anti­ inferior al límite de detección de la prueba. Así, mientras que
globulina específica correspondiente9. Para realizar la en la AHAI, clínica y hematológicamente bien definida, la
PAD basta mezclar los eritrocitos del paciente con suero PAD es positiva en más del 95% de casos, existe entre 1 y 5%
de Coombs; si existen autoanticuerpos y/o complemento de casos en los que resulta negativa. En estos casos, hay que
(C3b) adheridos a la superficie de los eritrocitos, se produci­ extremar todos los procedimientos diagnósticos a nuestro
rá una aglutinación muy visible (PAD positiva) (fig. 11.3). alcance y, en último término, considerar la existencia de AHAI
Otra forma de poner de manifiesto la existencia de anticuer­ Coombs negativa12. La apreciación de respuesta a la adminis­
pos contra los eritrocitos, esta vez circulantes en el plasma tración de pequeñas dosis de cortisona puede resultar aquí
del paciente, es mediante la prueba de la antiglobulina indi­ especialmente útil para realizar el diagnóstico. Una alternativa
recta (PAI), consistente en sensibilizar primero los eritrocitos consiste en emplear métodos de detección algo más sensibles
mediante incubación en el propio plasma y realizar una como, por ejemplo, los sistemas automatizados, las técnicas
PAD. Si existen autoanticuerpos circulantes, se fijan a la de enzimoinmunoanálisis (EIA) o la incubación de los eritroci­
membrana eritrocitaria durante la fase de incubación, y se tos en presencia de anti-lg marcada con fosfatasa alcalina, que
ponen de manifiesto mediante la PAD. puede aumentar la sensibilidad del procedimiento a valores
La positividad de la PAD es variable, y depende de la con­ próximos a las 100 moléculas de autoanticuerpo fijadas13.
centración de moléculas de IgG o de C3 adheridas a la super­
ficie eritrocitaria. El método convencional empleando reacti­ Tratamiento. El tratamiento de la AHAI común depende de
vos comerciales y procedimiento manual permite detectar su intensidad y de si se halla o no asociada con una enferme-

Figura 11.3. Fundamento de la prueba de

Coombs. Arriba : prueba de la antiglobulina
directa (PAD). Abajo : prueba de la antiglo­
bulina indirecta (PAI).
 A n e m ia s h e m o l ít ic a s a d q u ir id a s

dad de base. En la AHAI secundaria, es preciso considerar, de de una dosis de recuerdo o mantenimiento de, aproximadamente,
manera preferente, la enfermedad de base, aunque parece un 15 mg/día. En caso de que el tratamiento inicial (1 mg/kg/día)
hecho bien demostrado que, una vez iniciado el síndrome sea ineficaz o de que se precisen dosis de mantenimiento
hemolítico, su evolución clínica sigue un curso propio e superiores a 15 mg/día, puede ensayarse la administración de
independiente al de la misma. En la AHAI idiopática, el trata­ andrógenos sintéticos de acción atenuada o plantear la prácti­
miento es más empírico por cuanto se basa, de manera ca de una esplenectomía.
exclusiva, en las características clínicas del síndrome hemolí­ La esplenectomía es el tratamiento de elección en los casos
tico, que dependen, a su vez, de la naturaleza y la especifici­ resistentes a la corticoterapia3. Con ella se consigue la remi­
dad de los autoanticuerpos. En cualquier caso, el tratamiento sión completa en, aproximadamente, el 50% de AHAI idiopá-
de la AHAI por anticuerpos calientes tiene dos vertientes: sin­ ticas y en el 30% de las formas secundarias, pero sólo debe
tomático y etiológico. realizarse en las condiciones citadas anteriormente. La prácti­
El tratamiento sintomático consiste en la transfusión de ca de una esplenectomía debe ir precedida de un estudio iso­
concentrados de eritrocitos cuya aplicación debe limitarse tópico que demuestre la existencia de secuestro esplénico.
sólo a aquellos casos en los que la gravedad de la anemia lo Así, se ha demostrado que el efecto de la esplenectomía es
hace imprescindible1'2. Así sucede en pacientes tratados con favorable en el 92% de casos cuando el cociente captación
corticoides o con inmunosupresores que no responden y esplénica/captación hepática es superior a 2, y sólo en el 42%
mantienen concentraciones de hemoglobina por debajo de cuando es inferior a esta cifra. En caso de que se sospeche la
los valores críticos. No obstante, debe tenerse siempre en existencia de un síndrome linfoproliferativo como causa de
cuenta que la transfusión es un tratamiento paliativo que la AHAI, puede aprovecharse la esplenectomía para realizar
sirve para preparar o mantener al paciente en condiciones un estudio histológico del bazo, así como para observar el esta­
para ser tratado adecuadamente. Aunque los problemas de do de los ganglios linfáticos abdominales.
tipaje y práctica de reacciones cruzadas en la AHAI por anti­ Los inmunosupresores constituyen la terapéutica alternativa
cuerpos calientes distan mucho de los que pueden observar­ ante el fracaso de la corticoterapia y la esplenectomía15. Con
se en la AHAI por anticuerpos fríos, a veces los resultados del todo, no debe olvidarse que, a la vez que mielosupresores,
tipaje ABO o Rh son poco fiables debido a la existencia de son mielotóxicos, por lo que deben seleccionarse siempre de
renómenos de aglutinación espontánea. También puede fal­
forma que la actividad inmunosupresora sea siempre superior
sear la realización de las pruebas cruzadas la presencia de
a la mielotóxica. Así, los inmunosupresores de mayor uso son
títulos elevados de autoanticuerpos circulantes. Por ello, en
las tiopurinas (6-mercaptopur¡na y azatioprina), el clorambu-
caso de duda, es aconsejable trabajar con eluidos y realizar
cilo y la ciclofosfamida. Los más empleados en la práctica clí­
siempre las pruebas por duplicado. Si a pesar de ello los
nica son la azatioprina (2-3 mg/kg/día) y el clorambucilo (2 a
resultados de las pruebas serológicas de compatibilidad son
3 mg/kg/día), que debe administrarse siempre junto con pred­
□oco fiables, la administración de concentrados de eritroci­
nisona (1 mg/kg/día). Tanto el fármaco elegido como la dosis y
tos debe hacerse con precaución.
duración de la administración pueden variar ampliamente de
El tratamiento etiológico tiene como objetivo reducir los
un caso a otro, pero siempre de acuerdo con la diferente res­
ractores que intervienen en la fisiopatología de la hemolisis.
puesta que puede presentar el paciente. Por ello, la adminis­
Para ello, pueden emplearse tres procedimientos diferentes:
tración de inmunosupresores debe tantearse hasta encontrar
corticoterapia, esplenectomía o administración de inmuno­
una dosis adecuada que consiga remontar la cifra de hemo­
supresores.
globina, y debe suprimirse cuando la cifra de leucocitos des­
La corticoterapia constituye el tratamiento de elección en la
cienda por debajo de 2 x 109/L16.
AHAI común por autoanticuerpos calientes ya que con ello se
consigue la remisión del proceso en aproximadamente el 80%
Otras medidas terapéuticas. En algunos pacientes depen­
de casos icliopáticos y en el 50% de los secundarios14. El efec­ dientes de la corticoterapia, resistentes a otras terapéuticas o
to principal de los glucocorticoides es bloquear la interacción con púrpura trombocitopénica asociada a AHAI se ha ensa­
macrófago-eritrocito sensibilizadoe impedir el proceso de la yado la administración de gammaglobulina endovenosa en
ragocitosis. En parte, y a través de su acción sobre el sistema dosis de 400 mg/kg/día durante un mínimo de 5 días, si bien
.infoide, reduce también el número de autoanticuerpos circu- los resultados nunca han sido tan espectaculares como los
antes y, por tanto, su número fijado a los eritrocitos. En gene­ conseguidos en la trombocitopenia inmune o en la púrpura
ral, se emplea la prednisona (Dacortin®) que se administra en trombocitopénica idiopática17. Medicamentos en un inicio
dosis elevadas (aproximadamente, 1 mg/kg/día) durante varios prometedores como por ejemplo el danazol, han quedado en
días (en general, tres o cuatro, con un máximo de siete), hasta un lugar anecdótico debido a su escaso efecto terapéutico
que la hemoglobina alcanza un valor de 110 g/L. Si no se apre­ en este tipo de enfermedad autoinmune18. Finalmente, en la
cia este aumento de Hb, la dosis inicial de prednisona debe enfermedad de las crioaglutininas, con títulos muy elevados
administrarse durante un mínimo de 3 semanas antes de consi­ del autoanticuerpo y anemia intensa, puede ensayarse la
derarla ineficaz. A continuación, la dosis se reduce de forma plasmaféresis, siempre que la sangre perfundida se haya
progresiva hasta el mínimo necesario para mantener el estado calentado previamente a 37 °C en un sistema especialmente
de remisión. Una vez restablecida la cifra de hemoglobina, la ideado para ello19.
-educción de la administración de corticoides debe ser progre­ En resumen, independientemente de la enfermedad de
siva hasta conseguir, a ser posible, el cese total de la misma. base que pueda inducir la aparición de una AHAI, el trata­
Con todo, esto sólo es posible cuando los enfermos mantienen miento de esta enfermedad es complejo y depende de
un buen estado de remisión, ya que si no es así, la reducción muchos factores, entre los que destacan el comportamiento
de la dosis de corticoides va acompañada de una reactiva­ clínico, la gravedad del cuadro hemolítico y la naturaleza del
ción de la actividad hemolítica que precisa la administración autoanticuerpo.

--------------------------------------------------------- E S
HEMATOLOGÍA CLÍNICA

1 Anemia hemolítica autoinmune (AHAI) en, aproximadamente, el 40% de estos pacientes20. Las neo­
por anticuerpos «fríos» plasias no hematológicas que con mayor frecuencia se aso­
La presencia de anticuerpos «fríos» circulantes o crioaglutini­ cian con enfermedad por crioaglutininas son el carcinoma
nas es un fenómeno inespecífico que puede observarse no pulmonar, el adenocarcinoma adrenal metastásico o metastá-
sólo en personas sanas sino también en un número elevado sico de colon y el tumor mixto de parótida. La forma crónica
de enfermedades, como ciertas infecciones víricas (mononu- de AHAI se caracteriza por una anemia moderada con icteri­
cleosis infecciosa), cirrosis hepática y ciertos síndromes lin­ cia y esplenomegalia (síndrome hemolítico), que se mantiene
foproliferativos crónicos (SLPC), sin que ello signifique la relativamente estable durante largos períodos de tiempo7.
existencia de AHAI. Sólo la demostración de síndrome he­ Ocasionalmente, y cuando el paciente se expone a ambien­
molítico permite establecer el diagnóstico. tes fríos, pueden aparecer crisis de hemolisis aguda intermi­
tente con hemoglobinuria y acrocianosis o cianosis de las
Manifestaciones clínicas. La AHAI por crioagl uti niñas extremidades distales (dedos de pies y manos, nariz y orejas,
constituye, al igual que la AHAI común, un síndrome clínico principalmente) acompañada de signos inflamatorios y dolor
polimorfo que puede presentarse bajo dos formas clínicas: muy intenso. La acrocianosis obedece a la aglutinación de
crónica y aguda transitoria (tabla 11.4). La forma crónica es los eritrocitos en la luz de los vasos superficiales de pequeño
la más frecuente, y aparece preferentemente a partir de los calibre por efecto de las crioaglutininas. Aunque la acrocia­
70 años. Esta forma de AHAI por «autoanticuerpos fríos» se nosis es un fenómeno reversible con el calor, una exposición
conoce también como enfermedad por crioaglutininas, y excesiva al frío puede producir necrosis cutánea limitada.
puede aparecer sin causa aparente o enfermedad de base Junto a este trastorno circulatorio, la exposición al frío facili­
(idiopática), o acompañando a neoplasias, en especial del ta la actividad hemolizante de las crioaglutininas, que desen­
sistema linfoide B y carcinomas metastásicos. Entre las neo­ cadenan la cascada del complemento e inician una crisis
plasias del sistema linfoide B destacan los linfomas linfoplas- hemolítica. Por ello, se recomienda a estos enfermos que
mocíticos (inmunocitomas), la leucemia linfática crónica habiten en climas cálidos o templados en los que no sea
(LLC-B) y la macroglobulinemia de Waldenstróm (M GW ). posible la exposición corporal a las bajas temperaturas del
Aunque la coexistencia de gammapatía monoclonal (casi medio ambiente.
siempre tipo IgM k o biclonal IgM/lgG ) es característica de la La forma aguda transitoria es más propia de niños y adultos
MGW, la enfermedad por crioaglutininas secundaria a sín­ jóvenes y, a diferencia de la forma crónica, aparece siempre
dromes linfoproliferativos crónicos (SLPC) suele ir acompa­ inmediatamente después de una infección vírica, casi siem­
ñada de la expansión clonal (banda uniforme a la electrofo­ pre debida a M. pneumoniae (neumonía atípica) o al virus de
resis) de una (o dos) inmunoglobulinas plasmáticas, así como Epstein-Barr (mononucleosis infecciosa), aunque puede
también de alteraciones cromosómicas como, por ejemplo, hacerlo después de una infección por el virus A de la gripe,
las trisomías 3 y 12 o el cariotipo 48,XX,+3,+12, observado citomegalovirus o listeriosis. Clínicamente, se caracteriza por
un síndrome hemolítico agudo e intenso de carácter intravas­
cular, con hemoglobinuria, fiebre, diarrea, vómitos, cefaleas
TABLA 11.4 y, ocasionalmente, shock hipovolémico. Este cuadro clínico,
Form as clínicas de la enferm edad pese a su aparatosidad, es autolimitado y casi siempre evolu­
por crioaglutininas ciona espontáneamente hacia la remisión completa en poco
tiempo. A diferencia de la forma crónica de AHAI, la forma
FORMA AGUDA TRANSITORIA (crioaglutinina policlonal) aguda va acompañada de un marcado aumento de las inmu­
Mycoplasma pneumoniae noglobulinas, pero éstas tienen siempre carácter policlonal, y
Mononucleosis infecciosa es frecuente en ambos casos observar también un descenso
Infección por citomegalovirus de la tasa de complemento sérico por hiperconsumo7,13.
Paperas
Listeriosis Diagnóstico. El diagnóstico de AHAI por crioaglutininas
Endocarditis bacteriana subaguda puede sospecharse ante el gran aumento de la VSG y la aglu­
Sífilis tinación espontánea de los eritrocitos en la extensión de san­
Tripanosomiasis gre, por lo que se disponen formando «pilas de monedas:
Paludismo (fig. 11.4). Un dato muy característico y orientativo desde ei
Eosinofilia tropical mismo momento de la extracción sanguínea es la aglutina­
Conectivopatías ción espontánea de los eritrocitos, que desaparece cuando la
Enfermedades inmunes sangre se incuba a 37 °C 9. Este fenómeno también es el res­
Linfopatía angioinmunoblástica (linfoma T)
ponsable de los errores de recuento de eritrocitos que apare­
cen al emplear equipos automáticos para realizar el hemogra­
FORMA CRÓNICA (crioaglutinina monoclonal)
ma. Estos errores consisten en una falsa disminución de la
Enfermedad por crioaglutininas
concentración de eritrocitos, con gran aumento del VCM
Macroglobulinemia de Waldenstróm
(>110 t’L) y CCMH (> 460 g/L). Este valor de concentración de
Síndromes linfoproliferativos crónicos (LLC)
Linfomas
eritrocitos no se correlaciona con el hematocrito ni con la
Sarcoma de Kaposi concentración de hemoglobina, que se hallan excesivamente
Mieloma elevados. Este fenómeno obedece a que en los sistemas basa­
Enfermedades no hematológicas dos en la impedancia, cuando existen crioaglutininas plasmá­
Mycoplasma pneumoniae ticas en exceso, los eritrocitos se aglutinan y pasan varios a la
vez por el orificio capilar, lo que reduce el recuento y aumen-

m
 A n e m ia s h e m o l ít ic a s a d q u ir id a s

la crioaglutinina. Igualmente, las transfusiones en enfermos

con AHAI implican un alto riesgo de reacciones postransfu-
sionales. Así, la administración de sangre a estos enfermos
debe hacerse con gran precaución y, a ser posible, con eri­
trocitos isogrupo ABO y Rh1. La sistemática recomendada se
basa en dos criterios: a) transfusión muy lenta de pequeñas
cantidades de sangre (100 mL de concentrado de eritrocitos,
aproximadamente) dos veces por día, y controlar la respues­
ta, y b) transfusión de sangre calentada a 37 °C en estrictas
condiciones de control de temperatura. En caso de forma
aguda, su carácter autolimitado y transitorio desaconseja
la puesta en práctica de tratamiento alguno. Si la intensidad
de la anemia lo aconseja puede practicarse una transfusión de
concentrados de eritrocitos o una plasmaféresis.
r :zura 11.4. Examen morfológico de sangre periíérica en un
■: ~ente joven con anemia hemolítica por crioaglutininas apareci- B Hemoglobinuria paroxística «a frigore»
:: rn el curso de una mononucleosis infecciosa (infección por el La AHAI debida a la criohemolisina bifásica de Donath-
--rus EB). Obsérvese la aglutinación de los eritrocitos formando Landsteiner (D-L) constituye un síndrome hemolítico agudo
“ ágenes que recuerdan «pilas de monedas». que se conoce con el nombre de hemoglobinuria paroxística
«a frigore» (HPF). Esta enfermedad puede aparecer a cual­
i el VCM. Este artefacto desaparece cuando se realiza el quier edad, y aunque clásicamente se ha considerado ligada
ruento previa incubación de la sangre durante 5 minutos a a la sífilis terciaria, se ha observado también en el curso de
~ :C. El diagnóstico de la enfermedad se basa esencialmente otras infecciones, especialmente víricas, como gripe, rubéo­
in ia determinación del título de crioaglutininas en suero que, la, paperas, varicela o mononucleosis infecciosa22. El trastor­
tíi general, es muy elevado (> 1/105) y en la positividad de la no se inicia siempre algunas horas después de la exposición
: -D. A diferencia de la AHAI por anticuerpos «calientes» al frío (exposición corporal, parcial o total, ingesta de bebi­
zGi, al tratarse de una AHAI por autoanticuerpos «fríos» das muy frías u otros mecanismos), con la aparición de icte­
;M + C3b), la IgM desaparece de la superficie eritrocitaria ricia, fiebre, cefalea, dolor lumbar y/o abdominal, calambres
ion el lavado, de forma que sólo queda la fracción C3b, cau- musculares y emisión de orinas oscuras. El diagnóstico se
riite de la intensa aglutinación eritrocitaria cuando se añade basa fundamentalmente en este cuadro clínico, que se acom­
; antiglobulina polivalente. paña de hemoglobinemia (100-200 mg/dL), hemoglobinuria
y presencia de la criohemolisina (anticuerpo de D-L) en sue­
Tratamiento. En caso de forma crónica o enfermedad por ro. Los exámenes generales de laboratorio presentan todos
.'■'oaglutininas, y dada la escasa intensidad de la anemia, el los componentes de su síndrome hemolítico, y el examen de
^ejor tratamiento es el preventivo, evitando en lo posible la sangre periférica muestra una intensa alteración morfológica
exposición al frío. Si existe expresividad clínica manifiesta, de los eritrocitos, con presencia de esferocitos, eritroblastos,
:-ede ensayarse la terapéutica con inmunosupresores en anisocitosis, poiquilocitosis, policromasia y eritrofagocitosis
dosis bajas y adaptadas a la respuesta del paciente. Éste neutrofílica.
constituye, de hecho, el único tratamiento eficaz en este tipo El tratamiento de este tipo de AHAI es casi siempre de
de AHAI, ya que la administración de corticoides o la esple­ soporte ya que, independientemente de su estrecha relación
nectomía carecen aquí de efecto terapéutico21. Diversos con el frío, es un proceso autolimitado y que regresa rápida­
estudios aconsejan iniciar el tratamiento con clorambucilo mente con sólo calentar al paciente23.
en dosis de 2-4 mg/día, e ir aumentándolas en 2 mg cada Finalmente, el pronóstico de la HPF es en general bueno,
1 meses hasta observar el efecto deseado. Otra opción es ya que las crisis hemolíticas son autolimitadas y, en adelante,
administrar ciclofosfamida (250 mg/día) y prednisona (100 mg basta con mantener al enfermo alejado de ambientes fríos. En
al día) durante 4 días cada 2 o 3 semanas. Estudios más re­ caso de que aparezca asociada con sífilis, la curación de ésta
cientes demuestran una buena respuesta a la administración implica la desaparición de las crisis hemolíticas.
de interferón alfa. Afortunadamente para los pacientes con
enfermedad por crioaglutininas, casi nunca se requiere trans­
fusión, ya que existen importantes problemas técnicos para el
Reacción hemolítica transfusional
tipaje de grupos sanguíneos y la realización de las pruebas Toda transfusión entraña el riesgo de provocar diversos efec­
cruzadas. Por un lado, la presencia del autoanticuerpo adhe­ tos adversos en el receptor, los cuales pueden llegar a ser
rido a la superficie de los eritrocitos, al facilitar la aglutina­ graves e incluso potencialmente mortales. La mayoría de
ción espontánea, hace poco fiable la determinación tanto del ellos se manifiestan durante la transfusión o poco tiempo
fenotipo ABO como del grupo Rh. Igualmente, la presencia después, y se conocen con la denominación genérica de
del autoanticuerpo libre en el suero, al estar dirigido contra reacciones transfusionales. Otros, como la cirrosis posthepa-
antígenos muy frecuentes, es causa de que las pruebas cruza­ títica, pueden tardar años en declararse24.
das sean positivas y resulte prácticamente imposible encon­ La hemolisis transfusional inmediata es la complicación más
trar sangre compatible. Además, este autoanticuerpo libre temible de la transfusión sanguínea. Consiste en la destruc­
puede enmascarar la presencia de un aloanticuerpo. Por todo ción de los eritrocitos transfundidos por anticuerpos presentes
ello, las determinaciones serológicas deben realizarse con en el plasma del receptor, y va acompañada de la activación
sumo cuidado y siempre a 37 °C para minimizar el efecto de de los mediadores de la inflamación y la coagulación. La
HEMATOLOGÍA CLÍNICA

forma más grave de hemolisis transfusional inmediata obede­ ro/plasma de anticuerpos irregulares. Las pruebas de compa­
ce, prácticamente siempre, a una incompatibilidad en el siste­ tibilidad requieren una ejecución muy cuidadosa, y la utili­
ma ABO, y cursa con hemolisis intravascular, shock, coagula­ zación de controles positivos y negativos adecuados.
ción intravascular diseminada (CID) e insuficiencia renal Los anticuerpos irregulares aparecen contra antígenos,
aguda. Clínicamente, se manifiesta por fiebre de aparición generalmente de baja capacidad antigénica, presentes en el
brusca, escalofríos, dolor lumbar y abdominal, opresión pre­ propio organismo. Esto sucede sólo en aquellos individuos en
cordial, disnea, vómitos y diarreas. Casi siempre existe hemo­ los que dichos antígenos son capaces de generar la produc­
globinuria (orinas), lo cual constituye una manifestación de la ción de anticuerpos por sí mismos o después de un estímulo
hemolisis intravascular masiva. Una hemoglobinuria masiva antigénico previo. Por el contrario, los anticuerpos regulares
puede ir acompañada de anuria, hipotensión y complicacio­ pueden aparecer en cualquier individuo, y se dirigen contra
nes hemorrágicas características de la CID. Si este cuadro no antígenos no presentes en el organismo. Así sucede con los
se evita a tiempo mediante el cese inmediato de la transfu­ anticuerpos que pueden generarse contra los antígenos del
sión, puede acabar con la vida del enfermo. En los pacientes sistema ABO. Los anticuerpos regulares se conocen a través
sometidos a anestesia, los síntomas precoces pueden pasar del grupo sanguíneo del receptor, por lo que nunca ha de
desapercibidos, siendo el primer signo de incompatibilidad la transfundirse sangre de un grupo sanguíneo incompatible.
hipotensión o la hemorragia difusa en el campo operatorio. La Para conocer la posible existencia de anticuerpos irregulares
incompatibilidad en el sistema ABO se debe casi siempre a debe realizarse el correspondiente escrutinio con eritrocitos y
errores en la identificación de las muestras extraídas para las suero/plasma del receptor. Si se demuestra la existencia de
pruebas de compatibilidad o del paciente en el momento de anticuerpos irregulares en el suero/plasma del receptor, es
la transfusión. El riesgo de cometer estos errores es particular­ imprescindible la realización de pruebas cruzadas que permi­
mente elevado en los Servicios de Urgencias, en los que es tan detectar, en el receptor, la existencia de anticuerpos con­
frecuente la transfusión simultánea a varios pacientes en situa­ tra antígenos del donante.
ción crítica. La medida aislada más eficaz para prevenir la
incompatibilidad ABO es la realización de una última com­
probación del grupo del paciente y de la unidad de sangre en
Enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN)
la cabecera del enfermo, justo antes de iniciar la transfusión. La enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN) obedece
El tratamiento se dirige a la corrección del shock y a la pre­ a un fenómeno de inmunización materna por antígenos de
vención de la insuficiencia renal. Es imprescindible mantener grupo eritrocitarios (Rh y/o ABH) procedentes del feto (aloin-
una buena hidratación y un flujo urinario superior a 100 mL7h, munización). En la EHRN, los eritrocitos fetales son destruidos
lo que se consigue habitualmente con manitol en perfusión por anticuerpos maternos generados durante el embarazo por
continua y furosemida. La incompatibilidad por anticuerpos incompatibilidad feto-materna. Habitualmente, la placenta es
frente a otros grupos sanguíneos diferentes a los del sistema impermeable al paso de células sanguíneas y de macroglobu-
ABO también provoca una hemolisis, de predominio extra- I i ñas (IgM), pero no de globulinas de bajo peso molecular
vascular, pero sin hemoglobinuria ni la gravedad del cuadro (IgG). No obstante, durante el embarazo son frecuentes
anterior. pequeñas hemorragias que facilitan la entrada de eritrocitos
La hemolisis transfusional retardada se produce en indivi­ fetales en la circulación materna. Como consecuencia de ello,
duos inmunizados por una transfusión previa cuando se si los eritrocitos fetales poseen grupos sanguíneos no presen­
someten a una nueva transfusión con eritrocitos incompati­ tes en la madre, ésta se sensibiliza y genera una elevada con­
bles. Estos individuos suelen tener concentraciones del anti­ centración de anticuerpos (aloanticuerpos) a partir del segun­
cuerpo tan pequeñas que, generalmente, son indetectables do embarazo25. Debe señalarse que este comportamiento
con las pruebas habituales de compatibilidad. En este caso, inmune de la madre frente a los eritrocitos del feto se modifi­
se produce una respuesta con rápido aumento del título del ca, si la incompatibilidad Rh coexiste con incompatibilidad
anticuerpo y lisis de los eritrocitos incompatibles. Aunque los ABH, ya que, en ese caso, los eritrocitos fetales que consiguen
casos típicos se caracterizan por una caída inexplicable de la atravesar la placenta son rápidamente destruidos por los anti­
concentración de hemoglobina a los 4-10 días de la transfu­ cuerpos naturales de la madre y se impide el desarrollo de
sión, acompañada de ictericia y fiebre, lo habitual es que la inmunización. Paradójicamente, el pronóstico de la EHRN es
hemolisis sea tan lenta que pase inadvertida, o sólo se sospe­ mucho mejor cuando existe esta asociación. Igualmente, la
che al comprobar el escaso rendimiento de la transfusión. La incompatibilidad ABH aislada tiene mucha menos importan­
prueba de Coombs directa es positiva, y en el suero o en el cia clínica que la incompatibilidad Rh23.
eluido se encuentra el anticuerpo responsable de la incom­ En caso de inmunización, ésta se produce en dos etapas:
patibilidad. primaria y secundaria. La inmunización primaria se desarro­
La mayoría de las reacciones transfusionales fatales son lla muy lentamente y es de tipo IgM (19S), anticuerpos que
debidas a errores administrativos de transcripción y/o de no atraviesan la placenta. Por ello, la inmunización primaria
identificación. Por ello, el banco de sangre debe disponer de tiene, en general, escasa trascendencia sobre el feto. El pro­
un sistema que garantice la correcta identificación del blema surge cuando en un segundo embarazo existe también
paciente y el etiquetado de la sangre del donante al que se va incompatibilidad feto-materna, ya que en este caso se produ­
a administrar. Además, antes de practicar una transfusión es ce una inmunización secundaria caracterizada por un desa­
esencial garantizar que los eritrocitos del donante son com­ rrollo mucho más rápido y la formación de elevadas concen­
patibles con el suero/plasma del receptor. Para ello es impres­ traciones de anticuerpos tipo IgG (7S). Es precisamente esta
cindible la realización de las llamadas pruebas de compati­ segunda inmunización la que favorece el desarrollo de
bilidad, que comprenden el estudio del grupo sanguíneo la EHRN, ya que los anticuerpos anti-Rh formados por la
(ABO y Rh) del receptor y la posible presencia en su sue­ madre, de tipo IgG, debido a su pequeño peso molecular

282
 A n e m ia s h e m o l ít ic a s a d q u ir id a s

' ::o>, atraviesan la barrera placentaria y penetran en la anticuerpos maternos circulantes, para lo cual puede prece­
fcr-i'e fetal, causando una hemolisis masiva en el feto. derse a un recambio intensivo del plasma o a la administra­
-i: consecuencias fisiopatológicas de esta incompatibiIi- ción intravenosa de gammaglobulina anti-D. Otra opción es
s.: :ependen del grado de inmunización materna, aunque inducir el parto y someter al recién nacido a una exsangui-
r :eneral suelen ser graves (intensa anemia hemolítica e notransfusión con lavado de los eritrocitos sensibilizados
' rrfcilirrubinemia o hidropesía fetal). En el caso de inten- (recubiertos por el aloanticuerpo) y reinfusión de los mismos
* h oerbilirrubinemia, ésta, debido a su carácter liposoluble, totalmente desprovistos del aloanticuerpo. La exsanguino-
:<-■ a depositarse en diferentes tejidos, pero especialmen- transfusión constituye el tratamiento de elección en los recién
e el SNC, provocando trastornos neurológicos graves y, nacidos con enfermedad hemolítica bien demostrada, ya que
?r leneral, irreversibles (ictericia nuclear o querníctero), que a la vez que elimina los eritrocitos sensibilizados, disminuye
r : rn llegar a ocasionar el fallecimiento del recién nacido. la anemia y el grado de hiperbilirrubinemia. La administra­
ción de albúmina (1 mg/kg peso) contribuye a mejorar la de­
Manifestaciones clínicas. La aparición de la EHRN puede puración del exceso de bilirrubina plasmática.
z'ecoz (a partir del cuarto mes de gestación) o tardía
: ma al parto). La aparición precoz de EHRN da lugar a
t —¡as clínicas muy graves consistentes en hidropesía fetal
Anemia hemolítica ¡nmunomedicamentosa
■ anasarca fetoplacentaria intrauterina, con pérdida del La anemia ¡nmunomedicamentosa (AHIM) es poco frecuente
- aborto) o parto prematuro de un feto muerto o que falle- y puede confundirse fácilmente con la AHAI común debido a
i b :oco después del parto26. La aparición tardía es la forma que la PAD suele ser positiva. La AHIM se ha asociado con la
- -''ecuente (70-80% de casos) y puede evolucionar hacia administración de ciertos medicamentos muy empleados en
~as leves o moderadamente graves de EHRN. La intensi- la práctica clínica (penicilina y a-metil DOPA, entre otros) y
5;: del cuadro clínico depende siempre de la concentración cuya acción puede realizarse a través de tres mecanismos
: t aloanticuerpo y de la capacidad del feto para responder a diferentes: mecanismo del hapteno, mecanismo del neoantí-
"emólisis sin que se produzcan complicaciones graves. El geno y mecanismo autoinmune o desconocido (tabla 11.5).
: aproximadamente, de los recién nacidos con EHRN no Debe mencionarse que la adsorción inespecífica de un ele­
-^quieren tratamiento alguno, ya que la anemia hemolítica es vado número de proteínas no forzosamente inmunoglobuli­
- escasa intensidad (formas clínicas leves). Estos niños, no nas a la superficie eritrocitaria puede ser causa de una PAD
- :s:ante, ya que poseen sus eritrocitos recubiertos por el positiva, sin reacción hemolítica acompañante (mecanismo
: acuerpo anti-D, presentan una PAD positiva. Alrededor del de la adsorción de proteínas no inmunes). Un ejemplo carac­
de casos de EHRN presentan una clínica más manifies- terístico de esta situación es la positivización de la PAD con
y caracterizada por un síndrome hemolítico con anemia la administración de cefalosporinas observada en, aproxima­
:-rnsa, hepatoesplenomegalia e ictericia con querníctero damente, el 3% de los pacientes sometidos a este tratamien­
etargia, espasticidad, períodos de apnea, convulsiones y to. Este efecto se atribuye a que las cefalosporinas favorecen
: ::siótonos). Los niños que sobreviven a esta situación pue- la adsorción de diversas proteínas (albúmina, complemento,
: t ~ presentar secuelas graves de la enfermedad, como sorde- inmunoglobulinas y otras) sobre la superficie de los eritroci­
espasticidad, coreoatetosis o deficiencia mental27. tos, y facilitan la positivización inespecífica de la PAD. Este
fenómeno, no obstante, carece de trascendencia clínica.
Diagnóstico. Se basa fundamentalmente en la realización
:-r la PAD o PAI en una muestra de sangre del recién nacido, Mecanismo del hapteno. En este mecanismo, el medica­
-mbas pruebas serán positivas debido a la presencia de anti- mento, o alguno de sus derivados, se fija intensamente a la
i^erpos fijados en los eritrocitos o circulantes en el plasma, membrana eritrocitaria y actúa como hapteno, es decir, se
rípectivamente. La mejor actitud clínica frente a la EHRN es une al anticuerpo sin que éste contacte directamente con
i de procurar evitar su aparición. Para ello, debe investigarse ninguna estructura eritrocitaria (fig. 11.5). La penicilina es el
■¿nto la madre, mediante estudio del grupo Rh y búsqueda de prototipo de medicamento que actúa a través de este meca­
anticuerpos anti-D durante el embarazo (mediante la PAI), nismo, aunque pueden hacerlo también otros como, por
::mo el padre, mediante determinación del grupo sanguíneo ejemplo, la cefalotina, isoniacida, quinidina, eritromicina,
Rh, y el niño. En este último caso, debe identificarse el tetraciclinas, estreptomicina, carbromal, cisplatino, ciclofeni-
:rupo sanguíneo, tipo de Rh, presencia de anticuerpos fijados lo y bromodiacetilurea. Este efecto sólo aparece cuando el
; .os eritrocitos (PAD) y determinación de concentración en medicamento se administra en dosis muy elevadas como, por
sangre de hemoglobina y bilirrubina indirecta28. ejemplo, en el caso de la penicilina (dosis > 20 millones
U/día) o durante períodos de tiempo muy prolongados. Los
Tratamiento. El tratamiento de ia EHRN puede ser preven­ anticuerpos antipenicilina son fundamentalmente de tipo
g o o paliativo. El tratamiento preventivo pretende evitar la IgG, y la PAD es positiva con anticuerpos anti-lgG y anti-C3.
aparición de la aloinmunización, mientras que el paliativo Esta positividad puede persistir aun después de cesar la admi­
::ene como finalidad reducir la producción de anticuerpos nistración del medicamento. Cabe señalar que la PAI es siem­
maternos contra el feto. El primero, consiste en la administra­ pre negativa, excepto en el caso de que se utilicen eritrocitos
ción a la madre de gammaglobulina anti-D (Rhlg) que pre­ normales previamente sensibilizados con penicilina28.
viene contra el efecto inmunitario de los eritrocitos Rh+ del
feto antes de que éstos entren en contacto con la sangre Mecanismo del neoantígeno. Constituye un mecanismo
materna (inmunización pasiva). Cuando ya existe inmuniza­ mucho menos frecuente que el anterior, y obedece a la for­
ción materna demostrada, debe recurrirse al tratamiento mación de un antígeno nuevo cuando el medicamento ínter-
paliativo con la finalidad de disminuir la concentración de acciona con la superficie del eritrocito. Este neoantígeno

283
HEMATOLOGÍA CLÍNICA

TABLA 11.5

Anemias hem olíticas inm unom edicam entosas

Pruebas inmunológicas
Mecanismo PAD PAI Anti-lgG Anti-C3b

HAPTENO + Neg + Neg

Penicilina
Ampicilina
Cefalotina
Carbenicilina
Cefalexina
Eritromicina
Tetraciclinas

NEOANTÍGENO + Neg Neg _L

Antiálgicos (aspirina, paracetamol, fenacetina)
Antipalúdicos (quinina, quinidina)
Antibióticos y sulfamidas (PAS, isoniazida, estreptomicina, tetraciclinas)
Diuréticos (tiazidas, triamtereno)
Neurolépticos (clorpromacina)
Antihistamínicos
Otros (estibofeno)

AUTOINMUNE + +/Neg + Neg

a-metildopa
L-dopa
Procainamida
Cimetidina
Diclofenaco
Ibuprofeno
Tioridazina

PAD: prueba de la antiglobulina directa; PAI: prueba de la antiglobulina indirecta.

Figura 11.5. Mecanismos de la anemia

Penicilina Fenacetina Metildopa hemolítica inmunomedicamentosa. El me­
dicamento se une a la membrana y el
anticuerpo sólo se une al medicamento
que actúa como hapteno.

Hapteno Neoantígeno Autoanticuerpo

Medicamento
Antígeno eritrocitario

generaría autoanticuerpos contra el eritrocito que sólo actua­ presencia del complemento. Este mecanismo de acción,
rían en presencia del medicamento28. Los fármacos que ac­ totalmente diferente al del hapteno, explica el que pequeñas
túan a través de este mecanismo son ciertos antiálgicos bien dosis del medicamento puedan producir intensas crisis
conocidos como la fenacetina, el paracetamol y el ácido ace- hemolíticas y, debido a ello, este cuadro clínico suele presen­
tiIsalicílico (AAS), y también la quinidina, quinina, ácido tar la gravedad de un síndrome hemolítico agudo con intensa
paraaminosalicílico (PAS) y la rifampicina. El anticuerpo con­ hemoglobinuria y, ocasionalmente, insuficiencia renal. Se
tra el neoantígeno es de tipo IgG o IgM, y actúa siempre en trata, por tanto, de un síndrome hemolítico agudo de meca­
 A n e m ia s h e m o l ít ic a s a d q u ir id a s

nismo esencialmente intravascular, en el que la prueba de la poblaciones clónales de eritrocitos: HPN I con sensibilidad
PAD es siempre positiva por efecto del complemento fijado a al complemento normal, HPN II con sensibilidad entre tres y
la superficie eritrocitaria pero no de la IgG o IgM, que des­ cinco veces superior a la normal, y HPN III con una sensibi­
aparecen al lavar los eritrocitos. lidad muy aumentada, entre 15 y 30 veces la normal, de
cuya proporción, variable a lo largo del curso evolutivo de la
Mecanismo autoinmune. En este mecanismo el medica­ enfermedad, depende la intensidad de las manifestaciones
mento parece actuar sobre el sistema inmumtario provocan­ clínicas. Estas clonas no son sólo de eritrocitos sino también
do la formación de autoanticuerpos que actúan directamente de leucocitos (granulocitos neutrófilos y monocitos) y pla­
contra la membrana eritrocitaria, como sucede en la AHAI29. quetas. En algunos pacientes también se han detectado clo­
El ejemplo más característico de este mecanismo es el que nas de linfocitos, lo que sitúa el defecto somático que origi­
ejerce la a-metil DOPA, empleada en el tratamiento de la na la enfermedad en la célula madre pluripotente.
hipertensión30. Se trata, por tanto, de una AHAI tipo IgG con
especificidad anti-Rh, cuyo mecanismo de acción es super­ Mecanismo molecular y fisiopatología. Hace algunos años
ponible al de una AHAI por autoanticuerpos calientes y, al se demostró que las subpoblaciones eritrocitarias de pacien­
igual que ésta, la PAD siempre es positiva. El mecanismo ínti­ tes con HPN presentaban un trastorno bioquímico idéntico al
mo de interacción entre el medicamento y el sistema inmuni- de las mutaciones de clase A por déficit de síntesis de N-ace-
tario se desconoce. tiIglucosaminiIfosfatidiI inositol, el primer compuesto inter­
mediario para el ensamblaje de las moléculas glucosiI fosfa-
tidil inositol (GFI). Actualmente, se sabe que la HPN obedece
Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) a mutaciones somáticas del gen que codifica la síntesis de
La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es la denomi­ este intermediario, o gen fosfatidiI inositol glicano de clase A
nación, más bien pintoresca, que se ha dado a una enferme­ (PIG-A), situado en el cromosoma X o Xp22,134,35. Dado el
dad cuya manifestación clínica puede variar desde una discre- carácter somático de las mutaciones, todas ellas tienen
ia anemia normocítica y moderadamente regenerativa a una expresión fenotípica, incluso en estado heterocigoto. Todas
oancitopenia grave por aplasia de la médula ósea. La expe- las manifestaciones t'enotípicas de la HPN obedecen, por
'iencia clínica demuestra que la HPN no es casi nunca paro- tanto, a mutaciones del gen PIG-A, y hasta la actualidad se
istica sino intermitente, ni nocturna sino crónica, aunque sí es han descrito alrededor de 100 en más de 70 pacientes con la
cierto que con cierta frecuencia los pacientes relatan la emi­ enfermedad. Aunque cada una de estas mutaciones se expre­
sión de orinas oscuras (hemoglobinuria), especialmente por la sa por igual en las tres líneas celulares sanguíneas, su meca­
mañana, lo que constituye una prueba de su carácter esencial­ nismo de aparición no tiene las características de clonalidad
mente intravascular. Parece claro, pues, que la denominación que caracterizan las mutaciones oncogénicas propias de las
ze HPN obedece más a un hecho circunstancial que motivó su hemopatías malignas.
: 'imera descripción por Marchiat’ava que a un comportamien- El gen PIG-A consta de seis exones, con una amplia zona
to clínico habitual. de lectura constituida por 484 codones, y codifica una pro­
La HPN tiene su origen en una mutación somática adquiri­ teína con actividad enzimática y secuencia homologa a la de
da. cuya consecuencia es un defecto de membrana co n si­ la acetilglucosamil transferasa bacteriana. En el organismo
ente en un aumento de su sensibilidad al efecto lítico del humano esta enzima cataliza la transferencia de un grupo
: implemento plasmático. Se trata, por tanto, de un trastorno N-acetilglucosamina al fosfatidiI inositol (Fl), fosfolípido de la
■"recuente, situado a nivel de la célula madre pluripotente, membrana celular, y mediante un proceso relativamente com­
:_va manifestación clínica predominante es la anemia cróni- plejo, se forma una cadena de glucosil fosfatidil inositol (GFI)
:=. aunque puede cursar también con leucopenia, plaqueto- que sirve de anclaje para que ciertas proteínas puedan unirse
oenia o incluso pancitopenia como expresión periférica de a la membrana del eritrocito (fig. 11.6). Entre estas proteínas,
-na aplasia grave de médula ósea31,32. La inclusión de la denominadas genéricamente «moléculas unidas a la membra­
- 3N en el capítulo de las anemias se explica por el hecho de na por grupos fosfatidil inositol (MUGFI)», destacan las que
ír r el síndrome hemolítico la principal manifestación clínica protegen al eritrocito contra la acción lítica del complemento
-r ia enfermedad. Sin embargo, no debe olvidarse que la gra- (tabla 11.6). La MUGFI con función más efectiva en este sen­
edad del cuadro clínico no depende exclusivamente de la tido es el antígeno CD55 o decay accelerating factor (DAF).
densidad de la anemia sino también de la afectación de las Aunque los pacientes con HPN presentan un déficit global de
-estantes series (leucopenia y/o trombopenia) y/o la frecuen- MUGFI debido a un déficit de GFI, es característica la exis­
. 3 e intensidad de los fenómenos trombóticos venosos tam- tencia de mosaicismo, es decir, la presencia en un mismo
" en relacionados con la alteración adquirida de membrana paciente de poblaciones eritrocitarias con diferente intensi­
- jlar33. Desde un punto de vista general, una de las carac- dad del déficit35. Estos pacientes muestran distribuciones
e'ísticas de la HPN que más llama la atención es la hemóli- celulares multimodales con presencia de una población nor­
5 de los eritrocitos del paciente cuando se incuban en un mal, otra con un déficit parcial de MUGFI y una tercera con
"^dio ácido. Este hecho constituye la base metodológica de un déficit total. La diferente proporción entre estas poblacio­
= amada «prueba de la hemolisis en medio ácido» o prue- nes de eritrocitos es la determinante de los fenotipos HPN y,
■:. de Ham-Dacie, que durante muchos años ha constituido por tanto, de la diferente intensidad en la expresividad clínica
-to de los pilares básicos para el diagnóstico de la enferme- de la enfermedad.
lid. De hecho, sólo hemoliza una fracción de las células, lo Las existencia de mutaciones del gen PIG-A parece más
: je indica que en la HPN coexisten al menos dos poblacio- bien obedecer a un mecanismo de adaptación a determina­
‘ de eritrocitos de carácter clonal y diferente sensibilidad das circunstancias microambientales que a una mera desvia­
: complemento. En un principio, se reconocen al menos tres ción de la normalidad. Por ello, en algunos casos su apari-

285
HEMATOLOGÍA CLÍNICA

Figura 11.6. Grupos glucosil y fosfatidil

Proteínas inositol (GFI) que constituyen la molécu­
la intermedia por la que las proteínas que
intervienen en la degradación del com­
plemento se unen a la membrana celular.
Por ello se las conoce también como molé­
Grupo glucosil
culas unidas a glucosil fosfatidil inositol o
MUGFI.

Etanolamina

Fosfatidil
.. .
,,, .u
O C H cC H rC H ,
inositol
Mañosa

N-glucosamina

MEMBRANA - Inositol
CELULAR
GRUPO GPI

TABLA 11.6 que padecen o han padecido aplasia medular (aplasia/HPN

y los que carecen de relación con ella (HPN primaria). La
Proteínas que se unen a la m em brana m ediante proporción de pacientes en los que la HPN ha aparecido en
el grupo G il relación a una aplasia medular varía entre el 15 y el 50%,
según las series, y en general se trata de pacientes con apla­
PROTEÍNAS REGULADORAS DE LA ACTIVIDAD sia inicial sola, que posteriormente han desarrollado una
DEL COMPLEMENTO HPN (aplasia/HPN). Cabe señalar que en estos casos de apla­
Factor acelerante de la degradación (DAF, CD55) sia/HPN, la HPN se desarrolla siempre durante la fase de
Inhibidor de la lisis de membrana (MIRL, CD59) recuperación o por efecto del tratamiento (andrógenos, glo­
Factor de restricción homologa (HRF, C8 BP)
bulina antitimocítica y ciclosporina). Por ello, la relación
entre HPN y aplasia medular podría situarse a dos niveles:
PROTEÍNAS RELACIONADAS CON LA FUNCIÓN
a) mutaciones somáticas de HPN y aplasia independientes y
DE LOS NEUTRÓFILOS
de aparición simultánea durante un estadio muy inicial de la
Receptor de neutrófilos III (CD16)
eritropoyesis, de las que la expresividad de HPN se realiza­
CD24
ría tardíamente durante el curso evolutivo de la aplasia, y
CD67
CLB-gran/5
b) mutaciones somáticas de HPN de aparición tardía, es de­
Receptor quimiotáctico F-met-leu-phe cir, durante el curso de la aplasia36.
Como consecuencia del déficit de la MUGFI DAF (CD55-
PROTEÍNAS RELACIONADAS CON LA FUNCIÓN en eritrocitos (aunque también en leucocitos y plaquetas), en
DE LOS LINFOCITOS la HPN existe un aumento de la sensibilidad de la membrana
Antígeno de función linfocitaria (LFA-3, CD58) eritrocitaria a la acción lítica del complemento. El comple­
mento actúa por intermedio de su fragmento de proteólisis
OTRAS PROTEÍNAS C3b que, en condiciones normales, se fija a un receptor de la
Receptor de la endotoxina (CD14) membrana eritrocitaria donde forma un complejo C3b-CR1.
Acetilcolinesterasa eritrocitaria (AcHE) Cuando disminuye el pH del medio, se activan los mecanis­
Fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG) mos de la vía alternativa del complemento y aumenta la fija­
5'-Nucleotidasa linfocitaria (5'NL) ción de factor Bb (Bb) al complejo C3b-CR1, se activa su fun­
ción convertasa y se inicia una cascada de reacciones que
terminará en la lisis del eritrocito (hemolisis intravascular).
Las MUGFI son el elemento protector contra esta acción, ya
ción podría ser, incluso, beneficiosa para contrarrestar el que al degradar el complejo C3b-CR1 interrumpen el desa­
efecto debido a la producción de una clona eritrocitaria rrollo de la hemolisis.
defectuosa. La posibilidad de varias mutaciones diferentes y Esta elevada sensibilidad de los eritrocitos HPN al comple­
simultáneas va a favor de esta hipótesis, así como también la mento puede ponerse fácilmente de manifiesto mediante la
relación existente entre HPN y aplasia de médula ósea. Esta activación de la vía alternativa del complemento a través de
asociación reviste un gran interés clínico, ya que los pacien­ una prueba in vitro denominada de la hemolisis en medio
tes con HPN se han clasificado en dos grandes grupos: los ácido o prueba de Ham-Dacie9.
 A n e m ia s h e m o l ít ic a s a d q u ir id a s

Manifestaciones clínicas. Dado el carácter clonal de la El hemograma muestra generalmente una anemia modera­
HPN, la gravedad del cuadro clínico no depende sólo de da, con ligero descenso del número de leucocitos y/o pla­
la intensidad de la hemolisis sino también de la posible exis­ quetas. Aunque la anemia suele ser normocítica y normocro­
tencia de leucopenia y trombocitopenia o de la frecuencia e ma, la existencia de ferropenia asociada puede manifestarse
intensidad de los fenómenos trombóticos venosos. La HPN por una microcitosis e hipocromía. La morfología eritrocita­
afecta a ambos sexos, y su mayor incidencia suele observarse ria es inexpresiva, excepto en el caso de crisis hemolítica
entre los 30 y los 40 años. Clínicamente, es polimorfa y aguda o intensa ferropenia. En la forma crónica nunca se
puede cursar con predominio de una u otra sintomatología, observan esferocitos.
según el grado de afectación de las diferentes líneas celula­ Los reticulocitos suelen hallarse aumentados durante la
res. Así, la mayoría de las veces se caracteriza por un síndro­ fase activa de la enfermedad y normales, o sólo ligeramente
me hemolítico crónico, de inicio insidioso, casi siempre sin elevados, durante la fase crónica. Cuando la HPN se asocia
esplenomegalia palpable y que puede mantenerse estabiliza­ con insuficiencia medular (aplasia medular o hipoplasia) se
do durante largos períodos de tiempo o bien presentar crisis aprecia reticulocitopenia.
de agudización paroxística. En este último caso, las crisis El examen de la médula ósea resulta muchas veces ano­
suelen aparecer durante el sueño (nocturnas) o, lo que es más dino, pero casi siempre presenta signos que pueden ser
frecuente, después de situaciones desencadenantes, como orientativos. Así, en las formas de predominio hemolítico, se
infecciones, esfuerzo físico, intervención quirúrgica, vacuna­ aprecia un patrón hipercelular con un aumento de la serie
ciones, menstruación o ingesta de ácido acetiIsalicílico. Las eritropoyética (eritroblastos ortocromáticos) en la que se
crisis de agudización suponen un agravamiento del cuadro observan algunos rasgos morfológicos de diseritropoyesis o
anémico, con aparición de cefaleas, fiebre, dolores abdomi­ megaloblásticos. A diferencia de los síndromes hemolíticos
nales o lumbares y, casi siempre, orinas oscuras (hemoglobi­ de otro origen, los depósitos de hierro macrofágico suelen
nuria). Debe señalarse que la hemoglobinuria es un fenóme­ estar muy disminuidos o inexistentes.
no muy constante en la HPN, y mientras en su forma En las formas de predominio pancitopénico, el examen
morfológico del aspirado medular es, a veces, infructuoso
paroxística basta con observar el color de la orina, en la for­
debido a la escasez de material aspirado o a la pobreza de la
ma crónica su existencia puede demostrarse a través de la
celularidad global, cuya naturaleza sólo puede demostrarse
presencia de hemosiderina en las células de descamación
mediante la práctica de una biopsia ósea.
epitelial del sedimento urinario, teñido mediante la colora­
Las pruebas de laboratorio específicas que resultan útiles
ción de Perls o hemosiderinuria. Tan frecuente es la pérdida
en el diagnóstico de HPN pueden clasificarse en directas e
de hemoglobina por la orina en la HPN que casi siempre va
indirectas (tabla 11.7). Las pruebas indirectas son las más
acompañada de un estado de ferropenia latente de gran valor
comúnmente empleadas en la práctica clínica, y consisten
para su orientación diagnóstica. Así, y aunque no exista
en demostrar los efectos del trastorno de membrana (hemoli­
expresividad periférica de la ferropenia (microcitosis), la tin­
sis intravascular, aumento de la sensibilidad al complemento
ción de Perls del aspirado medular en la HPN muestra siem­
y alteraciones asociadas en leucocitos y plaquetas). Las prue­
pre una disminución o ausencia del hierro macrofágico, que
bas directas consisten en demostrar la existencia del defecto
contrasta con el patrón propio de cualquier otro síndrome
(análisis citofluorométrico de los antígenos CD55 y CD59 en
hemolítico caracterizado por el fenómeno contrario (aumen­ eritrocitos y leucocitos).
to del hierro de reserva).
La prueba de la hemolisis en suero acidificado (prueba de
Otras veces, la hemolisis es crónica y se asocia a leucope­ Ham-Dacie) consiste en incubar a 37 °C los eritrocitos frente
nia y/o trombocitopenia, también de evolución prolongada.
En estos casos, el examen de la médula ósea suele mostrar un
patrón de insuficiencia medular de intensidad variable (hipo­ TABLA 11.7
plasia o marcada aplasia medular). Finalmente, en otro grupo
Pruebas de laboratorio p ara el diagnóstico de HPN
de pacientes, la HPN se presenta como un cuadro de panci-
topenia en el que predominan los trastornos de la coagula­
Pruebas indirectas
ción. Éstos consisten, fundamentalmente, en episodios de
Prueba de hemolisis intravascular
trombosis venosa que afectan a diversos territorios del orga­
Hemosiderinuria positiva
nismo: región hepática (síndrome de Budd-Chiari) o mesen-
térica, esplénica (infarto esplénico), renal (microtrombosis Prueba de sensibilidad al complemento
con insuficiencia renal) o cerebral (infarto cerebral con con­ Prueba de la hemolisis en medio ácido positiva
vulsiones y parálisis transitoria). El síndrome de Budd-Chiari Prueba de la sacarosa positiva
obedece a una trombosis del sistema venoso hepático (trom­ Otras alteraciones asociadas
bosis difusa del sistema venoso intrahepático secundario y Disminución de la aceti Icol inesterasa eritrocitaria (AchE)
terciario), y se caracteriza por la aparición brusca de dolor Disminución de la fosfatasa alcalina granulocitaria (FAC)
abdominal, hepatomegalia blanda, ascitis y una marcada Aumento de la agregabilidad plaquetaria
alteración de las pruebas hepáticas. Su aparición es un factor Pruebas directas
de mal pronóstico en la evolución de la enfermedad3". Citoíluorometría de eritrocitos
Disminución del antígeno CD55 (DAF)
Diagnóstico. En cualquiera de sus formas de presentación Disminución del antígeno CD59 (MIRL)
clínica (predominantemente hemolítica, pancitopénica o
Citofluorometría de leucocitos (neutrófilos y monocitos)
trombótica), la sospecha clínica de HPN puede confirmarse
Disminución de los antígenos CD55 y CD59
mediante un conjunto de determinaciones complementarias
Disminución de los antígenos CD14, CD24 y CD67
entre las que destacan las siguientes:

n a
HEMATOLOGÍA CLÍNICA

al propio suero acidificado y frente a un suero normal homó­ ya han aparecido, deben administrarse anticoagulantes o ini­
logo, también acidificado. La positividad viene dada por la ciar un tratamiento trombolítico, según los casos. Los anti­
existencia de hemolisis en ambos casos, y obedece a la acti­ coagulantes cumarínicos son ineficaces en las formas graves
vación de la vía alternativa del complemento por efecto del de trombosis de la vena hepática, por lo que en este caso
pH. Existe otra enfermedad en la que también puede obser­ debe procederse a una terapéutica intensa mediante hepari-
varse positividad de la prueba de Ham-Dacie (diseritropoye­ na o medicamentos trombolíticos (estreptocinasa, urocinasa
sis congénita tipo II o HEMPAS), pero sólo frente a un deter­ 0 activador tisular del plasminógeno). Cuando estas compli­
minado número (10-15%) de sueros homólogos y nunca caciones son muy graves y recidivantes, es conveniente plan­
frente al propio. Ello es debido a que en el HEMPAS los eri­ tearse la posibilidad de un trasplante de médula ósea (TMO).
trocitos poseen un antígeno de membrana específico (antíge­ Cuando el paciente tiene un gemelo singénico, el TMO es la
no HEMPAS), que sólo reacciona con anticuerpos presentes opción terapéutica más aconsejable en caso de HPN grave.
en el suero de individuos sanos. En la prueba de la sacarosa, Cuando no es así, debe procederse al trasplante alogénico
la baja fuerza del medio (solución de sacarosa) ejerce el con el riesgo que comporta tanto en lo que se refiere a morbi­
mismo efecto que la acidificación. La prueba de la sacarosa lidad como a mortalidad. Con todo, en casos de HPN graves y
es más sensible que la de Ham-Dacie, pero menos específica. con peligro de muerte por complicaciones, constituye la alter­
Las fosfatasas alcalinas granulocíticas (FAC) se hallan dis­ nativa terapéutica más aconsejable39. Finalmente, y a pesar de
minuidas siempre que no exista hipoplasia o aplasia medular, la frecuencia de ferropenia en la HPN, debida a la pérdida
mientras que el descenso de la acetilcolinesterasa eritrocitaria continuada de hierro por la orina en forma de hemosiderina
(AchE) parece ser un hallazgo más constante. (hemosiderinuria), la administración de hierro en esta enfer­
La hemosiderinuria es una prueba de gran valor en la HPN, medad debe hacerse con precaución, ya que el aumento de la
ya que pone de manifiesto una pérdida pequeña, pero cróni­ eritropoyesis por efecto del hierro puede incrementar la he­
ca, de hemoglobina por la orina (hemoglobinuria), y su reali­ molisis al elevar el número de eritrocitos HPN circulantes.
zación se determina mediante la tinción de Perls (azul de En los casos sin complicaciones trombóticas graves, la
Prusia) del sedimento urinario. mediana de supervivencia de los pacientes con HPN suele ser
La citoíluorometría, al ser un método directo, es mucho superior a 10 años, y las principales causas de muerte, ade­
más fiable que cualquiera de los procedimientos indirectos más de las trombosis venosas, son las infecciones secundarias
citados38. Por ello, su empleo ha supuesto una verdadera a la leucopenia o las hemorragias debidas a plaquetopenia.
revolución en el diagnóstico de la HPN, ya que permite no En algunos casos, puede observarse una transformación
sólo analizar sino también cuantificar, el número de células maligna del proceso en síndrome mielodisplásico (SMD) o
HPN con déficit de proteínas GPI. Así, para las diferentes leucemia aguda (LA), generalmente de estirpe mieloide.
células sanguíneas, los antígenos con mayor poder de resolu­
ción son los siguientes: CD14 (monocitos), CD55 (monocitos
ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS
y neutrófilos), CD24 (neutrófilos) y CD59 (eritrocitos). La
posibilidad de realizar la determinación directamente a partir NO INMUNES_______________________________
de leucocitos (neutrófilos, linfocitos y monocitos) evita, ade­ Constituyen un grupo de anemias hemolíticas de etiología
más, los inconvenientes derivados del empleo de eritrocitos, muy variada y, aunque menos frecuentes que las AHAI, son
especialmente cuando el paciente debe ser sometido a trans­ fácilmente distinguibles de ellas tanto por su comportamien­
fusiones frecuentes, y facilita seguir la evolución del proceso to clínico como por la negatividad de la prueba de Coombs.
basándose en la cuantificación periódica del número de Todas las anemias hemolíticas incluidas en este grupo obede­
células HPN en el curso de la enfermedad. cen a una agresión extrínseca de los eritrocitos, excepto el
caso de la HPN, debida a un defecto adquirido de la mem­
Pronóstico y tratamiento. No existe tratamiento específico brana eritrocitaria (tabla 11.1).
de la enfermedad, por lo que cuando es necesario, debe
recurrirse a tratamientos paliativos. Entre ellos, destacan la Hemolisis mecánica
fluidoterapia y la hiperhidratación, que deben acompañarse
En su recorrido por el interior de la luz vascular, los eritrocitos
de la administración de concentrados de eritrocitos lavados
se ven sometidos a importantes fuerzas de cizallamiento, que
cuando la concentración de hemoglobina en sangre descien­
resisten fácilmente gracias a su gran capacidad de deforma­
de por debajo de 90 g/L o cuando existen episodios agudos ción. En determinadas circunstancias, no obstante, la presen­
de hemoglobinuria. En la HPN, las transfusiones tienen como cia de lesiones del sistema vascular puede alterar la dinámica
único objetivo paliar el efecto de la anemia, mientras se está circulatoria hasta el punto de producir su fragmentación o
a la espera de poder aplicar tratamientos más específicos. hemolisis mecánica40.
Uno de ellos es la administración de andrógenos en dosis Las causas de la hemolisis mecánica son, en realidad, muy
elevadas (oximetolona,10-15 mg/día, o fluoximesterona, 20 a diversas, aunque pueden clasificarse en dos grandes grupos:
30 mg/día) cuando predomina la aplasia, o de corticoides las lesiones del corazón y grandes vasos, y las lesiones de
(prednisona 1 mg/kg/día) cuando predomina la hemolisis. En pequeños vasos y microcirculación.
casos de pancitopenia intensa se ha ensayado también la
administración de inmunosupresores, con buenos resultados. 1 Lesiones del corazón y grandes vasos
Uno de los aspectos más delicados de la HPN son las com­ Las alteraciones cardíacas que con mayor frecuencia van
plicaciones trombóticas. Aunque su aparición no puede con­ acompañadas de una fragmentación mecánica de los eritro­
trolarse, sí deben evitarse todas aquellas situaciones favore­ citos son la implantación de prótesis valvulares (especial­
cedoras del riesgo trombótico, como la administración de mente, las aórticas) y ciertas reparaciones quirúrgicas intra-
anticonceptivos orales. Cuando los fenómenos trombóticos cardíacas mediante material de Teflón para el cierre del

E Ü ------------------------------------------
 A n e m ia s h e m o l ít ic a s a d q u ir id a s

ostium primum interauricular, o tubo de Dacrón para el trata­

miento de la tetralogía de Fallot (tabla 11.8). En todos estos
casos, la regurgitación sanguínea producida en torno a estas
prótesis lesiona irreversiblemente la estructura eritrocitaria y
favorece su fragmentación. Debido a ello, este tipo de hemolisis
se caracteriza por su carácter crónico, la frecuente asociación a
hemosiderinuria que, a su vez, puede ser causa de anemia ferro­
pénica, y la existencia de una marcada alteración de la morfolo­
gía eritrocitaria en la que destacan los signos de fragmentación
mecánica: fragmentos irregulares o triangulares (esquistocitos),
en forma de casco o helmet cells (queratocitos) o microesferoci-
tos (fig. 11.7). Aunque es posible observar todas estas formas
simultáneamente, lo más habitual es que sólo sean apreciables
algunas de ellas y en pequeña proporción. Por ello, cuando en
caso de una anemia hemolítica existe el antecedente de cirugía Figura 11.7. Eritrocitos fragmentados (esquistocitos) en un pa­
ciente con anemia hemolítica mecánica. Extensión de sangre teñi­
cardíaca con implantación de alguna de las prótesis menciona­
da mediante MGG (X800).
das, debe examinarse cuidadosamente la morfología eritrocita­
ria al objeto de detectar alguna de ellas. Cabe señalar que en la anemia en un grupo de enfermedades y trastornos muy diver­
algunos casos de hemolisis mecánica se ha observado una posi­ sos entre los que destacan, como más característicos, dos enti­
tivización de la PAD, lo cual se ha atribuido a la exteriorización dades conocidas como síndrome hemolítico urémico (SHU) y
de antígenos eritrocitarios ocultos por efecto de la turbulencia púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) (tabla 11.9).
sobre los eritrocitos41. La ecocardiografía transesofágica consti­
tuye el procedimiento de elección para la confirmación diag­
TABLA 11.9
nóstica de las disfunciones de prótesis valvulares, al igual que el
Doppler también puede emplearse para identificar el lugar pre­ Causas de m icroangiopatía trom bótica (M A T )
ciso donde se produce la rotura de los eritrocitos42.
SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO (SHU)
TABLA 11.8 PÚRPURA TROMBÓTICA TROMBOCITOPÉNICA (PTT)
INFECCIONES
Anem ia hem olítica m ecánica por lesiones cardíacas
Escherichia coli (serotipo 0157:H7)
y de grandes vasos Shigella dysenteriae (serotipo I)
Streptococcus pneumoniae
Prótesis valvulares sintéticas Otros gérmenes
Valvuloplastias y trasplante valvular Salmonella typhi y Campylobacter jejuni
Suturas y reparaciones intracardíacas (parches deTeflón) Virus Echo, Epstein-Barr e inmunodeficiencia humana
Valvulopatías no operadas (aórtica o mitral) (VIH)
Estenosis aórtica CARCINOMAS DISEMINADOS
Rotura del seno de Valsalva Gástrico, mamario, broncopulmonar y pancreático
Reparaciones quirúrgicas de grandes vasos
QUIMIOTERAPIA
Coartación aórtica
Ciclosporina A
Fístula arteriovenosa
Mitomicina C
Síndrome de Kasabach-Merrit Cisplatino
Hemangioendoteliomas Bleomicina
Circulación extracorpórea
EMBARAZO Y POSPARTO
Hemodiálisis
Preeclampsia y eclampsia con hemolisis, hepatopatía
Tratamiento quirúrgico de la tetralogía de Fallot
y plaquetopenia (HELLP)
PTT
SHU posparto
1 Lesiones de pequeños vasos HIPERTENSIÓN MALIGNA
La lesión de pequeños vasos (capilares y arteriolas) puede
COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA (CID)
ser causa de un tipo de anemia hemolítica conocida como
microangiopática. El mecanismo de la hemolisis obedece ENFERMEDADES Y TRASTORNOS INMUNES
siempre a la rotura de los eritrocitos en la microcirculación, Lupus eritematoso sistémico (LES)
Glomerulonet'ritis aguda
debido al efecto de las fuerzas de cizallamiento generadas
Esclerodermia y micropoliarteritis nudosa (PAN)
por la presión sanguínea al actuar sobre una luz vascular Granulomatosis de Wegener
parcialmente obturada por depósitos plaquetarios y micro- Enfermedad del injerto contra el huésped (EICH)
trombos, o un endotelio lesionado con depósitos en su inte­ Amiloidosis sistémica
rior. El mecanismo mejor conocido de anemia hemolítica
HEMANGIOMAS
microangiopática (AHMA) es la microangiopatía trombótica Síndrome de Kasabach-Merrit (hemangioma gigante)
(MAT) o formación de microtrombos que obstruyen parcial­ Hemangioendotelioma hepático
mente la luz de capilares y arteriolas y que dificultan el paso Lesiones plexiformes de la hipertensión pulmonar
de los eritrocitos a su través, facilitando su fragmentación HEMOGLOBINURIA DE LA MARCHA
mecánica. La MAT constituye el mecanismo fisiopatológico de
HEMATOLOGÍA CLÍNICA

Síndrome hemoiíiíco urémico (SHU) ria con insuficiencia renal aguda. La exploración física mues­
El SHU es una enfermedad grave propia de la edad infantil tra una hepatomegalia moderada, sin esplenomegalia, pali­
(dos primeros años de la vida) o de personas jóvenes, ya que dez y/o ictericia y signos de hemorragia cutaneomucosa
rara vez se presenta en los adultos. Aunque se han descrito (petequias y/o equimosis). La trombocitopenia que suele
diferentes formas clínicas de SHU (epidémica, esporádica, acompañar al SHU suele manifestarse por equimosis y pete­
asociada con procesos no infecciosos y hereditaria con quias de intensidad variable. En adultos, la aparición del
carácter autosómico recesivo)43, en más del 75% de casos SHU parece ser más esporádica y, en general, después de
aparece después de una infección previa, casi siempre por haber padecido una infección enterohemorrágica por £. coli
£. coli serotipo 0157:H7. Otros gérmenes como Shigella o asociada con procesos causantes de MAT, como carcino­
dysenteriae, Streptococcus pneumoniae o Salmonella typhi, mas diseminados, ingesta de citostáticos o anticonceptivos
Yersinia y Campylobacter o ciertos virus tipo varicela, Echo, orales, enfermedades autoinmunes, síndrome de inmunodefi-
Coxsackie (A y B) y VIH, pueden ejercer, también, una acción ciencia adquirida (sida) y embarazo (tabla 11.9). En estos
similar. pacientes, el cuadro clínico de SHU coexiste con manifesta­
ciones neurológicas (convulsiones y parestesias transitorias),
Fisiopatología. El SHU obedece a una MAT localizada pre­ de insuficiencia cardíaca y/o de edema pulmonar. También
ferentemente en el riñón aunque también puede afectar otros se ha descrito un SHU adquirido en, aproximadamente, el
órganos como el hígado, páncreas y cerebro. En el riñón, la 10% de pacientes sometidos a trasplante de médula ósea
lesión del SHU consiste fundamentalmente en una conges­ (TMO) o renal. Finalmente, el SHU también puede ser una
tión, infarto y trombosis hialina de las pequeñas arteriolas y complicación grave de la ingesta de cocaína.
capilares glomerulares. El desencadenante de esta lesión
parecen ser las toxinas bacterianas liberadas durante la infec­ Diagnóstico. El diagnóstico de SHU, aunque es esencial­
ción que precede a la insuficiencia renal y que, de alguna mente clínico, debe confirmarse mediante diversas pruebas
forma, actúan directamente sobre el endotelio vascular. Es­ de laboratorio, entre las que destacan la demostración de
ta lesión altera la regulación local de la hemostasia, con fragmentación eritrocitaria y hemolisis intravascular, junto
aumento de sustancias que favorecen la agregación plaqueta­ con los signos biológicos característicos de afectación renal
ria. Entre ellas debe mencionarse como más importante el (aumento de creatinina y BUN) y de la hemostasia (plaqueto­
factor de Von Willebrand (VWF) en su forma multimérica o penia intensa y alteraciones de las pruebas de coagulación).
de elevado peso molecular. Los multímeros de V W F con El hemograma muestra una intensa anemia normocítica, o
intensa acción agregante plaquetar son transformados habi­ moderadamente macrocítica con reticulocitosis, leucocitosis
tualmente por una proteasa plasmática (metaloenzima) en neutrofílica y trombocitopenia. Las pruebas de hemolisis
polímeros de bajo peso molecular con mucha menor capaci­ demuestran el carácter hemolítico de la anemia, descartán­
dad para agregar las plaquetas. En el SHU se ha demostrado dose su origen corpuscular. La prueba más idónea para esta­
un aumento significativo de multímeros VW F que, junto con blecer el diagnóstico es el examen morfológico de la exten­
la menor liberación del antiagregante prostaciclina (PGI2), sión de sangre, en la que en todos los casos se aprecia la
por el endotelio lesionado y el aumento local de tromboxano presencia de un número variable de esquistocitos (eritrocitos
A2, potente agregante plaquetario liberado por las propias fragmentados) en sus diferentes formas (pequeños fragmentos
plaquetas activadas, facilitan una rápida e intensa agregación triangulares, formas irregulares, microesferocitos, querato-
plaquetaria local40. Como consecuencia de ello, se producen citos o eritrocitos «mordidos», etc.), (fig. 11.8). El plasma
microtrombos que obstruyen la luz de los capilares y arterio­ muestra, además de hemoglobina libre, una disminución de
las renales, dando lugar a un síndrome clínico generalmente la haptoglobina y un gran aumento de la bilirrubina total
muy grave, caracterizado por insuficiencia renal aguda (anu- (con predominio de la fracción no conjugada), lacticodeshi-
ria), hipertensión y anemia hemolítica, que requiere trata­ drogenasa (LDH), creatinina y urea. Aunque las pruebas de
miento urgente. coagulación no suelen verse excesivamente afectadas, es fre­
cuente que muestren un aumento del factor inhibidor del
Manifestaciones clínicas. En más del 75% de casos, el activador del plasminógeno (PAI), así como disminuciones
SHU tiene su inicio en una infección por £. coli con afecta­ importantes de la concentración de fibrinógeno y de anti-
ción del aparato digestivo (gastroenteritis aguda, con vómitos trombina III44. Finalmente, puede evidenciarse un descenso
y diarrea) en el 90% de casos, y del respiratorio alto en el de las fracciones del complemento (C3 y C4 o sólo C3). Las
10% restante. En otros casos sólo existe un síndrome febril de pruebas de función renal muestran un importante aumento
escasa intensidad o incluso ningún antecedente demostrable. de la concentración de creatinina plasmática, con disminu­
Las vías de contagio son las propias de £. coli aunque cabe ción de su aclaramiento. El estudio iónico del plasma mues­
señalar aquí la relativa frecuencia de la ingesta de carne en tra también importantes alteraciones del equilibrio áci­
mal estado o infectada por E. coli. Este hecho explica que el do-base, con disminución de la concentración de sodio
SHU se haya considerado como la «enfermedad de las ham­ (hiponatremia) y aumento de la de potasio (hiperpotasemia).
burguesas» debido a la facilidad con que éstas pueden infec­ Asimismo, se observa una disminución de la concentración
tar por vía digestiva a niños y jóvenes cuando las condicio­ de calcio en plasma (hipocalcemia), con signos biológicos de
nes higiénicas de la carne empleada en su preparación no acidosis metabólica.
han sido correctas.
El cuadro clínico propiamente dicho se caracteriza por su Tratamiento. La gravedad del cuadro clínico hace impera­
aparatosidad, con anemia aguda (caída brusca del hemato­ tiva la necesidad de instaurar el tratamiento con carácter de
crito), dolor abdominal intenso, vómitos y orinas oscuras urgencia, que debe realizarse en una Unidad de Cuidados
(hemoglobinuria), que rápidamente evoluciona hacia la anu- Intensivos. En su fase inicial, consta esencialmente de un tra­

m ------------------------------------------
 A n e m ia s h e m o l ít ic a s a d q u ir id a s

Figura 11.8. Esquema del mecanismo de

la fragmentación mecánica eritrocitaria
en la anemia hemolítica microangiopáti­
ca. Formación de esquistocitos, queratoci-
tos y microesferocitos.

tamiento de soporte para mantener el estado de hidratación, merosos órganos vitales, entre los que destacan el cerebro, el
control de la presión arterial y vigilancia del equilibrio ácido- corazón, el hígado y el riñón. La lesión anatómica consiste en
base. Es muy importante no administrar transfusión, excepto una oclusión de las arteriolas terminales y capilares por agre­
cuando sea estrictamente imprescindible (siempre concentra­ gados de plaquetas y factor Von Willebrand (VWF) sin excesiva
dos de eritrocitos y nunca de sangre total, ya que la adminis­ fibrina o inflamación, lo que la diferencia claramente de la coa­
tración de plaquetas puede agravar el cuadro clínico). En gulación intravascular diseminada (CID) y de la vasculitis, res­
caso de insuficiencia renal grave, es necesario practicar una pectivamente (fig. 11.9). La interacción de los eritrocitos con
hemodiálisis o una diálisis peritoneal. En una segunda fase, estas lesiones conlleva su fragmentación y la aparición de una
debe procederse a practicar una plasmaféresis o infusión de hemolisis intravascular relativamente generalizada e intensa,
plasma fresco, que constituyen el tratamiento de elección de con presencia de esquistocitos circulantes. El consumo de pla­
la enfermedad. Muchas veces, la supervivencia del paciente quetas, secundario a la formación de microtrombos, es la causa
depende de la rapidez con que se instaure este tratamiento, de la intensa trombocitopenia que acompaña a este trastorno.
cuya finalidad es eliminar los factores plasmáticos circulan­ El mecanismo etiológico de la PTT parece ser muy similar al del
tes que lesionan el endotelio vascular o favorecen la agrega- SHU, aunque diversas investigaciones apuntan hacia la existen­
biI¡dad plaquetaria40. En caso necesario, este tratamiento cia, en esta enfermedad pero no en el SHU, de un anticuerpo
puede complementarse con la administración de antiagre- contra la proteasa plasmática (despolimerasa) que transforma el
gantes plaquetarios, principalmente ácido aceti Isa! icíl ico factor Von Willebrand (VWF) de elevado peso molecular (con
AAS) y dipiridamol. potente acción agregante plaquetaria) en polímeros de bajo
En resumen, el tratamiento del SHU en los niños y en adul­ peso molecular sin apenas actividad proagregante plaquetaria.
tos jóvenes reside esencialmente en un correcto abordaje de Como consecuencia de ello, disminuiría la actividad de esta
la insuficiencia renal y de la hipertensión, y en el uso ade­ proteasa y aumentaría la concentración de VFW multimérico y,
cuado de las transfusiones. En los adultos, aunque el plantea­ por tanto, de la agregabilidad plaquetaria46.
miento general es el mismo que para el grupo anterior, la
opción más recomendable es la plasmaféresis, especialmente
cuando existen complicaciones neurológicas, ya que con ello
se amortigua el estado de hiperagregabilidad plaquetaria y se
observa una mejora relativamente rápida del cuadro clínico45.

Púrpura trombótica trombocitopénica

(enfermedad de Moschcowitz)
La púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) es un síndro­
me clínico de características similares al SHU, pero menos
frecuente y generalizado, ya que, junto con la anemia hemo­
lítica y la afectación renal, existen también lesiones en otros
órganos vitales, en especial en el sistema nervioso central
SNC). La PTT es una enfermedad propia de adultos jóvenes,
ya que su pico de incidencia se sitúa entre los 30 y los 40
años. Asimismo, es más frecuente en el sexo femenino que
en el masculino. Aunque puede aparecer en cualquier cir­ Figura 11.9. Imagen histopatológica de lesión renal en un pa­
cunstancia, la PTT se observa con especial incidencia acom­ ciente afecto de síndrome hemolítico urémico (SHU). Obsérvese la
pañando situaciones diversas, como el embarazo, la ingesta sección transversal de un vaso con la luz parcialmente obstruida
de medicamentos, enfermedades inmunes, infecciones y (hematoxilina-eosina X400).
ciertas carcinomatosis diseminadas.
Manifestaciones clínicas. Al igual que el SHU, el diagnós­
Fisiopatología. Al igual que el SHU, la PTT es una MAT gene­ tico de la PTT es esencialmente clínico, ya que se caracteri­
ralizada que afecta al endotelio de arteriolas y capilares de nu­ za por cinco signos guía que constituyen la clásicamente
HEMATOLOGÍA CLÍNICA

conocida enfermedad de Moschcowitz: 1) anemia hemolíti­ de dextrano y corticoides. Finalmente, otra opción terapéuti­
ca; 2) trombocitopenia; 3) fiebre; 4) neuropatía, y 5) insufi­ ca es la administración de grandes dosis de prostaciclina por
ciencia renal. Así, la aparición de sintomatología neurológica vía intravenosa. En cualquier caso, el tratamiento de la PTT,
en el contexto de un síndrome anémico agudo, con hemorra­ debido a la gravedad del proceso, es extraordinariamente
gias y orinas oscuras, es altamente sugestivo de PTT. La de­ delicado, y precisa de una atención y soporte clínico conti­
mostración de su carácter hemolítico (aumento de la concen­ nuados. Por ello, debe realizarse siempre bajo estrecha vigi­
tración de LDH en plasma), la característica presencia de lancia médica y en un lugar donde el cuidado intensivo del
eritrocitos fragmentados (esquistocitos) en sangre son, junto paciente esté garantizado en todo momento.
con la trombocitopenia (< 50 x 109/L), los signos biológicos
de mayor valor diagnóstico. No es infrecuente que este cua­ Otras causas de microangiopatía trombótica (MAT)
dro hematológico periférico vaya acompañado de leucocito­ Además del SHU y PTT, la existencia de una anemia hemolí­
sis con presencia de algunos mielocitos y metamielocitos cir­ tica con esquistocitosis (AHMA) puede observarse también
culantes (mielemia). En un elevado número de casos, existe en situaciones muy diversas, entre las que destacan ciertos
el antecedente, pocos días antes del inicio del cuadro clíni­ carcinomas diseminados (microangiopatía trombótica del
co, de un episodio infeccioso de origen vírico, por Myco­ cáncer), administración de ciertos citostáticos, el embarazo
plasma pneumoniae o de una endocarditis bacteriana. La (eclampsia y coagulación intravascular diseminada) y la
afectación neurológica, cuando existe, es de origen central, hipertensión maligna, tumores angiomatosos (hemangioma
intensa y transitoria, y se caracteriza por confusión, obnubi­ cavernoso esplénico o hepático) y procesos vasculíticos de
lación, afasia, parálisis facial, hemiparesia y, eventualmente, diversa índole. Finalmente, son también AHMA las que apa­
crisis comiciales focales o generalizadas. Ocasionalmente, recen como consecuencia de ejercicio físico extenuante,
puede aparecer un estado de coma. Finalmente, la insufi­ como el que realizan algunos atletas corredores de marato­
ciencia renal es, por regla general, moderada, y suele apare­ nes o soldados sometidos a marchas muy prolongadas.
cer más tardíamente. Cuando es muy intensa el cuadro clíni­ Entre las microangiopatías neoplásicas, destacan las que
co puede confundirse fácilmente con un SHU. aparecen en el curso de carcinomas gástricos diseminados
En la PTT las pruebas de la antiglobulina directa (PAD) e (52% de casos), cáncer de mama (14% de casos), neoplasia
indirecta (PAI) son siempre negativas, lo que permite diferen­ de pulmón (10% de casos) y carcinoma pancreático (6% de
ciarla claramente del síndrome de Evans (anemia hemolítica casos). En todos ellos, es frecuente apreciar, junto con un sín­
autoinmune con trombocitopenia) y con el que puede confun­ drome hemolítico agudo de carácter intravascular, signos clí­
dirse fácilmente si no se presta atención a las características nicos o biológicos de coagulación intravascular diseminada
alteraciones de la morfología eritrocitaria. La biopsia renal (CID). La CID obedece a depósitos de fibrina en el endotelio
confirma la presencia de lesiones glomerulares y arteriales de los pequeños vasos de la microcirculación, con oclusión
características (oclusión de la luz arterial y capilar por micro- de la luz vascular e isquemia. El consumo de los factores de
trombos hialinos acidófilos y PAS-positivos, en cuyo seno se coagulación y de plaquetas es la causa de la diátesis hemo­
hallan abundantes agregados de plaquetas y V F W envueltos rrágica, característica de este trastorno generalizado. El
por fibrina). El curso evolutivo de la PTT puede ser muy grave, mecanismo íntimo de la CID se atribuye a la presencia de un
por lo que la aplicación del tratamiento es prioritaria47. factor hístico (FH) que favorece la coagulación y el depósito
generalizado de fibrina en el interior de la microvasculatura.
Tratamiento. Junto al requerimiento transfusional (según la Dado que este factor puede aparecer en numerosas situacio­
intensidad de la anemia) y diálisis peritoneal (basada en el nes, la CID es un síndrome común a muchas enfermedades,
compromiso de la función renal), el objetivo terapéutico en y puede evolucionar de forma aguda o crónica (tabla 11.10).
la PTT es bloquear la progresión de los fenómenos trombóti­ En cuanto al posible efecto de citostáticos, la administra­
cos. Por el momento, el procedimiento más eficaz y que ción de mitomicina-C, tamoxifeno o cisplatino (solos o aso­
logra mayor índice de supervivencia (> 80% de casos) es la ciados con otros citostáticos) también puede dar lugar a un
plasmaféresis o recambio plasmático asociada a la infusión síndrome clínico superponible al SHU. El mecanismo de este
de plasma fresco. Con ello, se elimina el factor o factores efecto se desconoce, aunque se atribuye a una acción direc­
plasmáticos que interviene en la etiopatogenia del proceso y ta del citostático sobre el endotelio o a la formación de com­
se administra la proteasa plasmática deficiente, consiguién­ plejos inmunes circulantes.
dose así una remisión rápida de las manifestaciones hemato­ Durante el embarazo y el puerperio pueden aparecer tres
lógicas y neurológicas. El protocolo para el tratamiento de la formas de MAT diferentes: preeclampsia y eclampsia, PTT y
PTT recomienda el empleo de plasmaféresis mediante plas­ SHU posparto. La preeclampsia aparece durante la gestación,
ma fresco en cantidad de 1 a 1,5 litros de plasma al día, hasta y se caracteriza por hipertensión, proteinuria y edemas, deno­
que se aprecie recuperación de los signos hematológicos y minándose eclampsia cuando se complica con ataques de
neurológicos. En general, basta con 4 días, aunque muchas «gran mal». Al igual que en la PTT, en ambas formas de MAT
veces se requiere continuar con este tratamiento 10 días más se afectan los cuatro órganos diana: riñón, hígado, corazón y
para conseguir la remisión completa48. Junto con la plasma­ SNC. Se ha demostrado también que estas mujeres son porta­
féresis, algunos autores recomiendan la administración de doras de niveles muy elevados de endotelina, un potente
corticoides en dosis altas (600-1.500 mg/24 h de hemisuc- vasoconstrictor producido por el endotelio vascular.
cinato de cortisona) y de antiagregantes plaquetarios (400 a La complicación hematológica, presente en un elevado
600 mg/24 h de d ipi ridamol), heparina y activadores del número de casos, consiste en AHMA con esqu istocitosis,
plasminógeno (estreptocinasa y urocinasa). trombocitopenia y alteraciones de la coagulación. Así, en la
Cuando no se aprecia respuesta a la plasmaféresis, puede preeclampsia, es característica la existencia de un síndrome
ensayarse la esplenectomía combinada con la administración de coagulación intravascular diseminada (CID) con plaqueto-

292
 A n e m ia s h e m o l ít ic a s a d q u ir id a s

TABLA 11.10 ra superficial de la piel junto con un efecto directo del calor
sobre los eritrocitos. Como consecuencia de ello, los eritroci­
Causas de coagulación in travascu la r disem inada tos se deforman intensamente (piropoiquilocitos), y el exa­
C ID ) crónica men morfológico de la extensión sanguínea muestra abun­
dantes esquistocitos y algún microesferocito.
Accidentes obstétricos Los traumatismos mecánicos intensos y prolongados cons­
Síndrome de retención fetal tituyen un ejemplo de cómo una presión cutánea persistente
Maniobras abortivas mediante soluciones salinas e intensa sobre un área dura (hueso) puede alterar los eritro­
hipertónicas citos, la hemoglobinuria de la marcha. Este trastorno se pro­
Enfermedades cardiovasculares duce por la lesión mecánica que ocasiona la marcha prolon­
Infarto de miocardio
gada sobre la circulación superficial de la planta de los pies.
Accidentes vasculares periféricos
Se caracteriza por hemoglobinuria intermitente, y afecta a
Síndrome de Leriche
personas jóvenes sometidas a marchas muy prolongadas (sol­
Carcinomas generalizados
dados y atletas). El proceso desaparece con el reposo50. La
Broncopulmonar
hemolisis de la derivación cardiopulmonar va acompañada
Gástrico
de un síndrome febril con anemia y leucopenia. Aunque
Pancreático
Mamario infrecuente, el contexto clínico en el que se observa facilita
Hemopatías el diagnóstico.
Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)
Policitemia vera Hemolisis tóxica
Enfermedades inmunes
Dermatomiositis Existen ciertas sustancias tóxicas u oxidantes que, cuando
Lupus eritematoso sistémico (LES) penetran en el organismo (por inhalación, vía digestiva o
Poliartritis reumatoide (PAR) parenteral), pueden actuar directamente sobre la membrana
Nefropatías eritrocitaria y producir hemolisis (origen exógeno). Otras
Glomerulonefritis veces, las sustancias tóxicas u oxidantes proceden del propio
SHU organismo como consecuencia de algún trastorno metabóli-
Otras causas co adquirido (hipofosfatemia, hiperlipemia, uremia y otros) o
Vasculopatías alérgicas congénito.
Sarcoidosis
Síndromes inflamatorios crónicos
1 Hemolisis tóxica de origen exógeno
Microangiopatía diabética
Entre las sustancias tóxicas que pueden ingresar en el orga­
Hiperlipoproteinemias
nismo y causar hemolisis destacan ciertos compuestos, algu­
Hipo o hipertermia maligna
nos de origen medicamentoso, cuya actividad intensamente
Enfermedad de las membranas hialinas (recién nacidos)
oxidante puede explicar que, en algún caso, su administra­
ción pueda producir hemolisis (tabla 11.11). De hecho, se
trata de los mismos agentes que pueden desencadenar la cri­
:enia, aumento de la concentración de productos de degra- sis hemolítica aguda en caso de enzimopatía (déficit de glu-
zación del fibrinógeno (PDF) y disminución de la AT III. Una cosa-6-fosfato-deshidrogenasa) o hemoglobinopatía (he­
-jrma bien conocida de preeclampsia grave es el síndrome moglobinas inestables), pero administrados en dosis tan
:e hemolisis con hepatopatía y plaquetopenia conocido elevadas que lesionan directamente la membrana del eritro­
zomo HELLP (HE: hemolysis, L: liver, LP: low píatelets) una cito. En estos casos, es frecuente observar alteraciones morfo­
:e cuyas características es el aumento de la actividad plas­ lógicas peculiares que ponen de manifiesto la agresión oxida-
mática de las enzimas hepáticas49. En el síndrome HELLP tiva, como por ejemplo los eritrocitos «mordidos» (bitted-cells)
existe una plaquetopenia persistente, con afectación multisis- o con imágenes «en sacabocados» (fig. 11.10). Esta alteración
:émica, que puede llegar a complicarse con rotura hepática morfológica también puede observarse cuando los eritrocitos,
:espués del parto. Otras formas agudas de AHMA pueden con defectos congénitos, son sometidos a un efecto oxidante,
¿parecer también en el curso de accidentes obstétricos diver­ en general, mucho menos intenso.
sos, como embolia amniótica, rotura placentaria o síndrome Otros compuestos tóxicos son los metales pesados, como
de retención fetal. el plomo, cuya intoxicación crónica da lugar al saturnismo, el
Las formas crónicas de AHMA pueden asociarse con arsénico de los gases que pueden inhalar los trabajadores
~>uchas enfermedades, y difieren en que su expresividad clí­ de refinerías metálicas, el oxígeno molecular cuando se inha­
nica es mucho menor que en las formas agudas, pudiéndose la a máxima concentración (hemolisis de los astronautas) o
diagnosticar únicamente por los trastornos de la hemostasia cuando el agua penetra por vía respiratoria o parenteral (cho­
■jombocitopenia, disminución del fibrinógeno, disminución que osmótico). En el caso del agua, sólo produce hemolisis
de los factores V, VIII y XIII de la coagulación y aumento de cuando los eritrocitos circulantes entran en contacto directo
os productos de degradación del fibrinógeno). con la hipotonía plasmática creada por el exceso de agua
En caso de AHMA por acción de agentes naturales físicos o intravascular. Esto sucede en sujetos que sufren una entrada
químicos debe señalarse la posible acción de quemaduras masiva de agua dulce (no agua de mar, que tiene el efecto
extensas, los traumas mecánicos y la derivación cardiopul- contrario) por vía respiratoria, con inundación de los alvéo­
monar. Las quemaduras de áreas relativamente extensas de la los (ahogamiento). Finalmente, el veneno de víboras (ser­
superficie corporal ocasionan lesiones de la microvasculatu- piente venenosa) contiene una enzima (fosfolipasa A) que,

293
HEMATOLOGÍA CLÍNICA

TABLA 11.11 liberada en el plasma, descompone los fosfolípidos de la

•*p*
membrana eritrocitaria en lipoderivados que, a su vez, des­
Sustancias con actividad hem olítica hacen la unión entre fosfolípidos y colesterol, y producen
sobre eritrocitos norm ales una desestructuración global de la misma, con intensa hemo­
lisis intravascular e insuficiencia renal aguda.
SUSTANCIAS CON POTENTE ACCIÓN OXIDANTE
Medicamentos 1 Hemolisis tóxica de origen endógeno
Sulfonamidas Un ejemplo de esta posibilidad es la enfermedad de Wilson
Sult'onas (dapsona) debida a un déficit congénito de ceruloplasmina (proteína
Nitrofurantoína
que fija el cobre). Debido a ello, el cobre en plasma (cupre-
Sulfasalazina
mia) y orina (cupruria) se hallan muy aumentados. Ésta es
Salicilatos (ácido p-aminosalicílico)
una enfermedad que aparece preferentemente en sujetos
Fenazopiridina
jóvenes de ambos sexos y que va acompañada de signos clí­
Fenacetina
nicos y biológicos de hepatopatía (hiperbilirrubinemia direc­
ta) e intensa reticulocitosis. La sospecha diagnóstica de esta
Sustancias tóxicas no medicamentosas
Cloratos
enfermedad viene dada por la observación de los anillos de
Nitratos y nitritos Kayser-Fleischer’1. Al parecer, el cobre tiene varios efectos, y
Naftaleno uno de ellos es inhibir la enzima hexocinasa y bloquear la
Paraquat glucólisis. Otro efecto es el oxidativo directo sobre los eritro­
Oxígeno (O,) citos. El tratamiento con pemcilamina disminuye la cupremia
Peróxido de hidrógeno (H.,02) y detiene el proceso hemolítico.
Fenol Ciertas enfermedades presentan trastornos del plasma
Cresol que, de algún modo, inciden sobre los eritrocitos circulan­
Nitrobenceno tes, originando diversas alteraciones de tipo metabólico. Así
Anilina y azul de metileno sucede en hepatopatías y net'ropatías, en las que no es infre­
Fenilsemicarbazida cuente observar cierto grado de hemolisis de repercusión
Fenilhidrazina muy escasa en el contexto del proceso, pero cuyo mecanis­
Hidroxilamina mo, casi siempre multifactorial, resulta difícil de determinar.
Pentaclorofenol Así, en la cirrosis hepática, el componente hemolítico puede
contribuir a la anemia del paciente, aunque casi siempre en
AGENTES QUÍMICOS SIN ACTIVIDAD OXIDANTE grado mucho menor que otras causas diversas, entre las que
Propiltiouracilo
destacan la hemorragia digestiva, ferropenia, déficit de fo­
Resinas (epóxidos)
latos y el hiperesplenismo, principalmente. En general, la
Arsina (arseniuro de hidrógeno)
anemia del cirrótico va acompañada de alteraciones morfo­
Derivados de antimonio
lógicas eritrocitarias, como macrocitosis y/o codocitosis (eri­
Plomo (saturnismo)
trocitos «en diana») secundarias la mayoría de las veces al
Cobre (hemodiálisis, enfermedad de Wilson)
Glicerina (intravenosa)
aumento de la relación superficie/volumen eritrocitario. El
Derivados del cinc predominio del componente hemolítico puede producirse
en los casos de insuficiencia hepatocelular grave, especial­
mente en la debida a la intoxicación crónica por alcohol. En
este caso, es característica la aparición de una intensa ane­
mia hemolítica, con abundantes acantocitos (spurr-cells) cir­
culantes. El mecanismo íntimo de este tipo de hemolisis no
es aún bien conocido, aunque se atribuye no sólo al trastor­
no de los lípidos plasmáticos sino también al efecto directo
del hígado lesionado sobre los eritrocitos cuando atraviesan
su sistema vascular. Una forma muy grave de hemolisis me-
tabólica adquirida es el llamado síndrome de Zieve, que se
observa en individuos con degeneración grasa del hígado
por efecto del alcohol. Este síndrome se caracteriza por epi­
sodios de hemolisis aguda, con ictericia y dolor abdominal
intensos, después de una abundante ingesta de alcohol.
Junto con las alteraciones morfológicas eritrocitarias (acan­
tocitosis), el síndrome de Zieve se caracteriza también por
hiperlipemia.
Finalmente, en la insuficiencia renal se han descrito tam­
-fe >€ bién efectos hemolíticos por parte de derivados metabólicos
(guanidínicos, principalmente) cuya concentración plasmáti­
Figura 11.10. Sangre periférica (MGG X800) de un paciente afec­ ca se halla aumentada debido a su escasa eliminación urina­
to de hemolisis secundaria a estrés oxidativo (déficit de G6PD) o al ria. La alteración metabólica eritrocitaria en la insuficiencia
efecto de un agente tóxico. Destaca el aspecto «mordido» (bitted-cell) renal puede ponerse de manifiesto por la aparición de equi­
del eritrocito señalado con una flecha. nocitos o burr-cells (fig. 11.11).
 A n e m ia s h e m o l ít ic a s a d q u ir id a s

la extensión de sangre que, junto con una acentuada eritro­

blastosis, muestra la presencia del parásito fijado a la superfi­
cie externa de los eritrocitos.
Ciertos protozoos, al infectar el organismo, son capaces
también de actuar directamente sobre la membrana eritroci­
taria y producir hemolisis. Así, en ciertas parasitosis, la ane­
mia hemolítica adquiere gran relevancia clínica cuando el
parásito penetra de alguna forma en el interior del eritrocito,
ya que facilita su rotura o la fagocitosis por el SMF. Entre los
parásitos que penetran en el interior de los eritrocitos desta­
can dos protozoos: Plasmodium en sus diferentes variedades
P. malariae, P. ovale, P. vivax o P. falciparum causante del
paludismo o malaria, y B. microtti que provoca la babesiosis.
El parásito del paludismo contagia al organismo por picadu­
ra del mosquito reservorio, y penetra en el interior del eritro­
cito por endocitosis, previa unión entre el plasmalema del
Figura 11.11. Equinocitos (burr-cell) y policromasia en un
parásito y la banda 3 (proteína integral) de la membrana eri­
paciente con insuficiencia renal. trocitaria. El mecanismo fisiopatológico de la hemolisis es la
rotura o estallido del eritrocito a consecuencia de la multipli­
cación del parásito en su interior. La fase eritrocitaria es una
de las que componen el ciclo vital del parásito en el organis­
Hemolisis por infecciones o parásitos
mo humano. Existen situaciones, tales como ciertos defectos
La hemolisis en el curso de las infecciones agudas y crónicas congénitos del eritrocito, que al impedir el desarrollo de este
constituye una complicación muy poco frecuente, pero cuan­ ciclo vital, evitan la infección del individuo por el parásito
do aparece contribuye a agravar el cuadro clínico. Así sucede del paludismo (malaria), lo que genera una protección frente
en la septicemia por C. welchii (C. pert'ringens) o por otros a éste (fig. 11.12). Ello explica la prevaíencia de estos trastor­
gérmenes (estreptococos, neumococos, estafilococos, E. coli, nos genéticos en aquellas áreas geográficas donde el paludis­
meningococo, H. influenzae, Salmonella y Aspergillus), mo es o ha sido endémico.
donde el mecanismo de la hemolisis, además de la eventual Existen otros factores que pueden agravar el cuadro anémi­
AHMA, puede consistir también en una agresión directa del co del paludismo, como, por ejemplo, la inhibición de la eri­
eritrocito por parte del germen o de sus toxinas (lecitinasa tropoyesis y la aparición de anticuerpos contra el parásito o
del C. welchii)i>2. En estos casos, la hemolisis de tipo intravascu­ contra el medicamento utilizado para tratar el paludismo
lar se caracteriza por la presencia de abundantes microesferoci- (anemia hemolítica inmunoalérgica). Si el paciente es porta­
tos en sangre periférica. Otro microorganismo cuya infección dor de un déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD),
puede ocasionar una anemia hemolítica es el bacilo gramne- la administración de antipalúdicos también puede ser causa
gativo Bartonella bacilliformis, que se adhiere a la superficie de un síndrome hemolítico agudo. La intensidad del cuadro
externa del eritrocito sin penetrar en él. Su reservorio es un anémico depende de las características biológicas del parási­
flebotomo que habita determinadas áreas de Sudamérica to. Así, la infección por P. falciparum va acompañada de ane­
(Perú, Ecuador y Colombia), y cuyo contagio humano se rea­ mia acusada, debido a que el parásito invade todos los eritro­
liza a través de la picadura de insectos o ácaros. El cuadro clí­ citos, incluso los más viejos. Por el contrario, otras formas de
nico se caracteriza por una intensa anemia, con adenomega- parasitosis como la debida a P. vivax o a P. ovale, que invaden
lias y fiebre elevada (fiebre de Oroya). El diagnóstico puede sólo los eritrocitos más jóvenes, o a P. malariae (malaria cuar­
realizarse con facilidad mediante el examen morfológico de tana), que ataca exclusivamente a los más viejos, se acompa-

Figura 11.12. Ciclo del parásito del pa­

ludismo (Plasmodium falciparum ) y formas
de bloqueo que pueden ejercer diferentes
trastornos congénitos del eritrocito: elip­
tocitosis congénita, hemoglobinopatía
S, talasemias, aumento de HbF y déficit
de G6PD.

295
HEMATOLOGÍA CLÍNICA

ñan de un cuadro anémico mucho menos intenso. En cual­

quier caso, junto con el síndrome anémico, se aprecian las
características clínicas de la parasitosis, como accesos cícli­
cos de fiebre cada 24-72 horas, precedidos de escalofríos,
mialgias, cefaleas, náuseas y sudoración profusa. El diagnósti­
co, además de las características del cuadro clínico, debe
basarse en el antecedente del contacto previo con áreas endé­
micas y en la observación del parásito en la extensión simple
de sangre (fig. 11.13) o mediante gota gruesa.

Figura 11.14. Parásitos de Leishmania en el interior de un macró-

fago. Examen morfológico de un aspirado de médula ósea en un
paciente con fiebre y esplenomegalia debido a enfermedad de
Kala-azar (MGG X 1.000).

TABLA 11.12

C ausas de hiperesplenism o

ANEMIAS HEMOLÍTICAS CONGÉNITAS

Esferocitosis hereditaria
Figura 11.13. Eritrocitos parasitados por Plasmodium falciparum Eliptocitosis congénita
en un paciente con paludismo (malaria). Extensión de sangre (3-talasemia mayor
periférica teñida con MGG (X800). Anemia falciforme
CITOPENIAS INMUNES
Una complicación del paludismo es la llamada «fiebre del Púrpura trombopénica inmune (PTI)
agua negra» [black water fever), caracterizada por una inten­ Neutropenia inmune
sa anemia hemolítica y hemoglobinuria que conlleva, en Anemia hemolítica autoinmune
muchas ocasiones, la muerte del paciente por insuficiencia INFECCIONES
renal aguda. Esta complicación se observa sólo en las regio­ Mononucleosis infecciosa
nes tropicales con paludismo endémico, y en su mecanismo Endocarditis bacteriana subaguda
fisiopatológico, además del efecto del parásito, se cree que Paludismo
se sobreañade un mecanismo inmune. Esquistosomiasis
La babesiosis es mucho menos frecuente que el paludismo Tuberculosis miliar
y, a diferencia de aquél, la rata es el reservorio natural del Leishmaniasis
parásito. Clínicamente, cursa con anemia de intensidad Brucelosis
variable y, de forma ocasional, con insuficiencia renal que SÍNDROMES INFLAMATORIOS CRÓNICOS
puede causar la muerte del paciente. El diagnóstico se basa Lupus eritematoso sistémico (LES)
esencialmente en un atento examen morfológico de la Artritis reumatoide (síndrome de Felty)
extensión de sangre y en la observación del parásito (anillo Sarcoidosis
rojo similar al Plasmodium) en el interior de los eritrocitos.
SÍNDROMES CONGESTIVOS
En otras parasitosis, como la leishmaniasis (Kala-azar), la
Cirrosis hepática
hemolisis obedece principalmente a la hiperactividad del
Trombosis de la vena porta
SMF, aunque algunos autores consideran también un com­
Obstrucción de la vena esplénica
ponente inmune mediado por el complemento. Esta enfer­ Síndrome de Budd-Chiari
medad está provocada por el parásito L. donovani, y clínica­ Insuficiencia cardíaca congestiva
mente cursa con un cuadro febril seudopalúdico, intensa
esplenomegalia y alteraciones de las inmunoglobulinas del ENFERMEDADES INFILTRATIVAS
plasma. El diagnóstico se basa en la observación, a partir del Linfomas
Tricoleucemia
aspirado de médula ósea o punción esplénica, de macrófa­
Policitemia vera
gos repletos del parásito (fig. 11.14).
Mielofibrosis idiopática
Enfermedad de Gaucher
Hiperesplenismo Enfermedad de Niemann-Pick
Amiloidosis
El bazo es, junto con sus funciones defensivas (especialmen­
Glicogenosis
te durante la primera infancia), el órgano encargado de eli­
minar las células circulantes de la sangre al finalizar su ciclo TUMORES Y QUISTES ESPLÉNICOS
vital fisiológico (función culling). Asimismo, contribuye a MECANISMO IDIOPÁTICO
limpiar las células de defectos para preservar su superviven-

296
 A n e m ia s h e m o l ít ic a s a d q u ir id a s

cia en la circulación. Entre esta última función destaca la de 19. Kutti J, Wadenvik H, Saíai-Kutti S et al. Succesíul treatment of refrac-
eliminar cuerpos de inclusión intraeritrocitarios, como restos tory autoimmune haemolytic anaemia by plasmapheresis. Scancl J
de DNA, que muchas veces persisten despues de su salida Haematol 1984; 32:149-152.
20. Silberstein LE, Robertson GA, Harris AC et al. Etiologic aspects of
desde la médula ósea a la circulación (función pitting).
coid agglutinin disease: Evidence for cytogenetically deíined clones
Cuando el bazo aumenta de tamaño (esplenomegalia),
of lymphoid cells and the demonstraron that an anti-Pr coid autoan-
aumentan también sus funciones culling y pitting con lo que tibody is derived írom a chromosomally aberrant B cell clone. Blood
suele producirse una mayor retención de células sanguíneas. 1986; 67:1705-1709.
Aunque la principal manifestación de este fenómeno suele 21. Schwartz RS, Berkman EM, Silberstein LE. The Autoimmune
ser la anemia (anemia y esplenomegalia de la hipertensión Hemolytic Anemias. En: Hoíímann R, Benz EJ, Shattil SJ, Furie B,
portal, por ejemplo) no es infrecuente la coexistencia de leu­ Cohén HJ (eds.). Hematology. Churchill Livingstone, 1991.
copenia y trombocitopenia con lo que, en algunos casos, 22. Heddle NM. Acute paroxysmal coid hemoglobinuria. Transíus Med
puede observarse un cuadro clínico de pancitopenia por Rev 1989; 3:219-229.
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Lukes J et al (eds.). Wintrobe's Clinical Hematology, 10.a ed. W i­
esplenismo se resumen en la tabla 11.12. lliams & Willkins, 1999.
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autoimmune hemolytic anemia. Ann Int Med 1985; 102:298-303. 1996;27:399-406.
 CAPÍTULO

Introducción al concepto y nosología

de las m ielopatías primarias.
Semiología de la dishemopoyesis

J. Sans-Sabrafen y S. Woessner

INTRODUCCIÓN____________________________
ÍNDICE
Las mielopatías primarias comprenden un conjunto hetero­
Introducción géneo de cuadros hematológicos debidos a anomalías clóna­
.'^miología de la dishemopoyesis les de las células germinales hematopoyéticas que se acom­
-iportancia práctica del concepto de mielopatía primaria pañan de trastornos cariotípicos y moleculares, y que cursan
Bibliografía con alteraciones morfológicas de las distintas series hemato­
poyéticas.
En el Capítulo 1 se estudian las células germinales hemato­
poyéticas o células madre pluripotentes (stem cells) y las
células derivadas de ellas. Las células germinales correspon­
den a células mononucleadas agranulares con una alta rela­
ción núcleo/citoplasmática que expresan CD34 y CD111,
entre muchos otros antígenos1.
La normalidad morfológica y funcional de la hematopoyesis
requiere, entre otros requisitos, la normalidad de las células
germinales. Si éstas resultan dañadas, la hematopoyesis se alte­
ra, lo cual se traduce en la presencia de alteraciones morfoló­
gicas cualitativas (que se designan con la denominación global
de dishemopoyesis morfológica) y cuantitativas diversas.
Diversos episodios moleculares están implicados en la
patogenia de una hematopoyesis ineficaz, la cual es es­
pecialmente evidente en los síndromes mielodisplásicos
(SMD)2. Una de las posibles explicaciones del hecho paradó­
jico de una gran riqueza medular acompañada de una
pobreza celular periférica (citopenia/s) es atribuible, por lo
menos en parte, a una apoptosis incrementada. La apoptosis
es un fenómeno biológico complejo que conduce, indefecti­
blemente, a la fragmentación nuclear y, en consecuencia, a
una muerte celular programada; ésta no sólo se constata en
las células hematopoyéticas sino también en las de la estro­
ma, contribuyendo al deterioro del microambiente, al des­
equilibrio en la producción de citocinas y al desarrollo alte­
rado de las células germinales3.
En las formas menos agresivas de SMD (anemia refractaria
simple [AR] y anemia refractaria sideroblástica [ARS]) se
registra un aumento de la apoptosis en la médula ósea, con
HEMATOLOGÍA CLÍNICA

una cierta contención de la proliferación blástica; por el con­

TABLA 12.1
trario, en los SMD más agresivos, como en la anemia refrac­
taria con exceso de blastos, puede registrarse una apoptosis Enumeración de las principales mielopatías prim arias
disminuida, lo cual favorece la acumulación de células blás­
ticas y su progresión a leucemia aguda. Enfermedades proliferativas
Se van conociendo mejor los diversos factores que estimu­ Leucemia mieloide crónica BCR/ABL positiva
lan la vía extrínseca e intrínseca de la apoptosis. Así, por Síndromes mieloproliferativos crónicos:
ejemplo, el antígeno definido por el anticuerpo monoclonal Policitemia vera, trombocitemia esencial, mielofibrosis
idiopática y otros
anti-FAS (CD95) puede inducir apoptosis. Diversas citocinas,
Síndromes mielodisplásicos
como el factor de necrosis tumoral (TNF) y los interferones
Síndromes mielodisplásicos/mieloproliferativos crónicos
(IFN), entre otros, desempeñan un papel importante como
Leucemias agudas mieloides
vía inductora de la apoptosis, así como un desequilibrio
entre la expresión de diversos genes proapoptóticos y anti-
Enfermedades deficitarias
apoptóticos, a favor de los primeros. De las anomalías géni-
Aplasia medular idiopática
cas con mayor implicación patogénica en los SMD2 destacan Eritroblastopenias varias
las mutaciones puntuales de los protooncogenes de la familia Neutropenias mielopáticas varias
N-ras, con su consiguiente activación y la inactivación de Trombocitopenias mielopáticas varias
genes supresores, como el p53 y el p!5, por mutaciones pun­
tuales o por hipermetilación, respectivamente. La sobreex- Enfermedades complejas
presión del gen bcl-2, debida a la t(14;18), tiene por conse­ Hemoglobinuria paroxística nocturna
cuencia una acentuada inhibición del fenómeno apoptótico.
La proteína denominada apoptina, que induce apoptosis en
las células tumorales pero no en células diploides normales, patías importantes, como la aplasia medular o la hemoglobi­
es otro mecanismo apoptótico independiente de la proteína nuria paroxística nocturna (HPN), pero, mucho más a menu­
p53, pero estimulada por la proteína bcl-2. Se conocen, asi­ do, resultan muy aparentes, sea como rasgo único y defini-
mismo, anomalías de genes que codifican enzimas detoxifi- torio (ARS) o como acompañantes de otras alteraciones
cantes de diversos carcinógenos químicos, y que podrían con­ valorativamente prioritarias, como ocurre con las leucemias
ferir una predisposición genética al fallo hematopoyético4. El agudas mieloides, en las que la blastosis dominante va acom­
acortamiento progresivo de los telómeros que se produce con pañada de importantes rasgos dishemopoyéticos de las célu­
la edad podría condicionar una capacidad cada vez más limi­ las restantes. La displasia eritroide alcanza su máximo grado
tada de reparación de las agresiones sufridas por el ácido de expresividad en las anemias diseritropoyéticas congénitas6.
desoxirribonucleico (DNA)5. El gran interrogante, y a la vez La cuantificación diseritropoyética se valora sobre un míni­
esperanza, es si estos conocimientos moleculares podrán ser mo de 100 eritroblastos y de varios centenares de eritrocitos.
en el futuro la base para el hallazgo de nuevas dianas tera­ Las anomalías eritroblásticas se traducen, por lo general, en
péuticas en los SMD, como ya ha ocurrido con la leucemia una anemia con muy frecuentes rasgos megaloblásticos y, a
mieloide crónica BCR/ABL positiva. menudo, con un patrón t'errocinético de eritropoyesis inefi­
La denominación de mielopatía primaria no pretende alu­ caz. En los hematíes se debe conceder especial valor patoló­
dir artificialmente a un concepto etiológico y patogénico exi­ gico a los anillos de Cabot, mientras que se otorga menor sig­
gente sino que persigue, tan sólo, constituirse en un concep­ nificado a otros signos, como un tenue punteado basófilo, ya
to el inicopráctico que permita al hematólogo disponer de que puede obedecer incluso a un fenómeno artefactual.
una base clasificatoria más o menos clara y, a la vez, catalo­ La anisocromía, si no obedece a un acto transfusional
gar, siquiera un tanto genéricamente y, a menudo, de forma reciente, es indicativa de doble población, una normal y la
provisional, un cuadro hematológico que, por ser incipiente otra patológica, y se constituye en uno de los signos guía de
o confuso, no puede adscribirse a una entidad concreta. En los SMD. También pueden observarse distintas alteraciones
la tabla 12.1 se esboza una clasificación de las mielopatías bioquímicas, como hematíes HPN-símiles, elevaciones de la
primarias. hemoglobina fetal y/o A „ alteraciones de la dotación enzi­
Aparte de las mielopatías primarias, también pueden pro­ mática intraeritrocitaria y de los antígenos de membrana, así
ducirse alteraciones mielopáticas secundarias, con expresión como eventuales cambios de los grupos sanguíneos. En los
morfológica afín, a consecuencia de la acción nociva medu­ eritroblastos destaca la presencia de más de un núcleo (binu-
lar derivada de la acción de agentes infecciosos, cuyo para­ clearidad y, sobre todo, multinuclearidad), formas gigantes
digma es la infección por el VIH, fármacos citostáticos, inmu- de aspecto poliploide, irregularidades del contorno nuclear,
nosupresores como el mofetil micofenolato, radiaciones u cariorrexis, alteraciones cromatínicas, especialmente trans­
otras circunstancias el i nicopatológicas menos relevantes, formación megaloblástica y picnosis, vacuolización, puentes
pero que obligan a ser descartadas antes de catalogar una ¡nternucleares, intercitoplásmicos, fenómeno sideroacréstico,
mielopatía como primaria. gránulos hemosiderínicos en número y tamaño excesivos, y
agregados de glucógeno (fig. 12.1), así como otras alteracio­
nes sólo evidenciables ultraestructuralmente7.
SEMIOLOGÍA DE LA DISHEMOPOYESIS
La reacción de Perls evidencia la sideroacresta aludida y
El diagnóstico de la mielopatía se basa, fundamentalmen­ permite descubrir los sideroblastos patológicos y, en espe­
te, en la presencia de alteraciones morfológicas cualitativas cial, las formas anilladas. La PAS positividad eritroblástica o
que se describen con la denominación de dishemopoyesis (ta­ eritrocítica siempre es patológica y de observación frecuente
bla 12.2). Estas alteraciones pueden ser mínimas en las mielo- en las mielopatías. La displasia es más acentuada cuanto más

300
 I n t r o d u c c ió n a l c o n c e p t o y n o s o l o g ía d e las m iel o pa t ía s p r im a r ia s . S e m io l o g ía d e la d is h e m o p o y e s is

TABLA 12.2 madura es la célula, lo cual se explica por la acción protec­

tora que ejerce el retículo endoplasmático rugoso, más abun­
Signos morfológicos de la dishem opoyesis dante en las células jóvenes, sobre la membrana nuclear, a
cuya alteración obedece una parte considerable de los rasgos
Displasia eritroblástica (diseritropoyesis) dismórficos.
Nuclear En las afecciones de células germinales, la diseritropoyesis
Binuclearidad o multinuclearidad suele constituir sólo un aspecto parcial de una dishemopoye­
Aspecto poliploide, gigantismo sis global8, que afecta también a la granulopoyesis (disgranu­
Lobulaciones, apéndices
lopoyesis) y a la trombopoyesis (distrombopoyesis).
Indentaciones
Los fenómenos disgranulopoyéticos pueden referirse al
Contorno nuclear irregular
núcleo o al citoplasma9. Entre los primeros, destaca la hipo-
Puentes internucleares
segmentación nuclear con cromatina hipercondensada que
Cariorrexis
simula la anomalía constitucional de Pelger-Hüet. Dicho
Cuerpos de Howell-Jolly
Picnosis cromatínica
aspecto no debe interpretarse erróneamente como una des­
Cromatina megaloblástica viación a la izquierda del hemograma de Schilling, en cuyo
Mitosis anómalas caso se asocia con diversos fenómenos toxicodegenerativos,
Citoplásmica como granulación tóxica y vacuolización, y su persistencia es
Vacuolización efímera. Por el contrario, la hiposegmentación nuclear (bilo-
Punteado basófilo bulación, formas bastonadas) como expresión de mielopatía,
Precipitados de cadenas hemoglobínicas se asocia habitualmente con un citoplasma desgranulado. La
Distribución hemoglobínica no homogénea coexistencia en una misma célula de hiposegmentación
Puentes intercitoplasmáticos nuclear e hipogranularidad o agranularidad es el valor de
Anomalías citoquímicas referencia de los SMD. Los cuerpos de Dóhle muestran la per­
Eritrocitos/eritroblastos PAS-positivos sistencia anómala del sistema reticuloendoplasmático rugoso,
Sideroblastos patológicos (tipo III y en anillo) y tienen una morfología algo distinta a los observados en
situaciones diversas (enfermedades virales, grandes quemadu­
Displasia granulopoyética (disgranulopoyesis) ras, escarlatina, acción de determinados citostáticos, gesta­
Nuclear ción normal, etc.) o en el caso de anomalías constitucionales
Hiposegmentación (aspecto seudo Pelger)
debidas a mutaciones del gen MHY9 (anomalía de May-
Núcleo de aspecto anular
Hegglin, síndromes de Fechtner, Sebastian y Epstein).
Hipersegmentación
En ocasiones, los dos segmentos nucleares están totalmen­
Apéndices nucleares
te individualizados, con una configuración semejante, ofre­
Mitosis anómalas
ciendo la imagen reflejada en un espejo. Los núcleos en ani­
Imagen en espejo
llo constituyen otro tipo de hiposegmentación en la que se
Condensación cromatínica anómala
Citoplásmica advierte un núcleo único con un gran agujero central, como
Hipogranularidad/agranularidad ocurre en condiciones fisiológicas en la granulopoyesis muri-
Vacuolización na. Se advierte en algunos síndromes mielodisplásicos y mie­
Cuerpos de Dóhle loproliferativos, aunque también puede observarse en otras
Granulación gigante/refuerzo de la granulación circunstancias patológicas. Una anormal y peculiar conden­
Anomalías citoquímicas sación cromatínica configura un subtipo de leucemia mieloi­
Déficit parcial o total de mieloperoxidasa de crónica atípica. La hipersegmentación nuclear, general­
Déficit parcial o total de cloroacetatoesterasa mente asociada a gigantismo celular (pleocariocitos), se
Descenso de la fosfatasa alcalina granulocítica observa en anemias graves o más banales, como las anemias
Descenso de la lactoferrina t'erropénicas. La hipersegmentación radial observada en la
Aumento de la muramidasa rara situación congénita de mielocatexis casi siempre es
Distribución anómala del material PAS-positivo debida a un artefacto provocado por la acción prolongada de
un anticoagulante o por una citocentrifugación en condicio­
Displasia megacariocítica/trombocítica nes técnicas no óptimas. Diversos apéndices nucleares dis­
(dismegacariopoyesis/distrombopoyesis) tintos a los palillos de tambor (drumsticks) completan el
Megacariocitos de aspecto hipoploide (microformas)
amplio espectro dismórfico.
Megacariocitos de núcleo único
Las alteraciones citoplasmáticas también son variadas y
Megacariocitos hipersegmentados
merecen una valoración distinta. La desgranulación, sobre
Megacariocitos agranulares
todo si afecta a una fracción de los polinucleares, indica
Micromegacariocitos circulantes en sangre
doble población, con sospecha de enfermedad clonal. La des­
Núcleos desnudos de megacariocitos
granulación puede deberse a una ausencia real de granula­
Plaquetas gigantes (Bernard-Soulier-símil)
Plaquetas hipogranulares (azules o grises) ción (primaria o secundaria) o a una apetencia tintorial altera­
Plaquetas vacuolizadas (en queso suizo) da de ésta. Sólo el examen ultraestructural o el citoquímico
Plaquetas con seudonúcleo (centralización de organelas) permiten desvelar la incógnita. Hay que desconfiar de una
Plaquetas con gránulos gigantes desgranulación que afecte a todos los neutrófilos y que, en
Plaquetas con prolongaciones seudopódicas principio, es atribuible a un defecto técnico de la tinción o a
Distribución anómala del material PAS-positivo la presencia de una proteína anómala que impide la correcta
actuación del colorante. Fuera del contexto de los síndromes

M I
HEMATOLOGÍA CLÍNICA

Figura 12.1.
Valoración cualitativa de la displasia de la eritropoyesis a) puente internuclear.
b) multinuclearidad.
A) Anomalías indicativas de trastorno profundo c) contorno nuclear irregular.
• Puentes internucleares, eritroblastos multinucleados, sideroblastos patológi­ d) sideroblastos en anillo.
cos (tipos III y anillos), PAS positividad, anillos de Cabot, cromatina megalo- e) eritroblasto bilobulado PAS positivo.
bástica, irregularidad del contorno nuclear (gemaciones, cariorrexis, incisuras, f) puente intercitoplasmático.
apéndices), mitosis anómalas. g) vacuolas citoplasmáticas.
h) punteado basófilo.
i) anillo de Cabot.
j) cuerpos de Jollv.

B) Anomalías de menor consideración patológica

• Puentes intercitoplásmicos, binuclearidad, vacuolización, punteado basófi­
lo, cuerpos de Howell-Jolly.

mielodisplásicos, puede hallarse algún polinuclear desgranu­ 25 elementos megacariocíticos. La desgranulación también
lado, atribuible a hiperconsumo, ante situaciones sépticas, en puede afectar a esta serie. Los megacariocitos hipogranulares
cuyo caso va acompañado de vacuolización (vacuolas t’agocí- poseen un citoplasma de aspecto hialino (no basófilo, a dife­
ticas) y ausencia de alteraciones nucleares. Con menor fre­ rencia de los megacariocitos inmaduros) y un núcleo madu­
cuencia, la desgranulación afecta también a la granulopoyesis ro. Algunos autores los consideran marcadores específicos de
eosinót'ila y basófila (figs. 12.2 y 12.3). los SMD al haberlos hallado en algo más del 80%, frente al
La reacción citoquímica de la mieloperoxidasa o de la clo- 1,4% hallados en sujetos normales y explicables a través del
roacetatoesterasa es útil para evidenciar la doble población concepto de dismegacariopoyesis fisiológica10. La hipolobu-
leucocitaria; la normal tendrá un contenido adecuado de lación nuclear con megacariocitos de núcleo único o doble
ambas enzimas, mientras que la clona patológica puede ser es, al igual que en la granulopoyesis, un signo dismórfico
francamente deficitaria. El déficit congénito de mielopero­ muy importante. Si su frecuencia supera el 50% en unas
xidasa afecta a la población neutrófila en su totalidad. Asimis­ células de citoplasma relativamente amplio (> 30 p) debe
mo, una positividad conjunta de a-naftilbutiratoesterasa y de sospecharse el síndrome 5q-, una nueva categoría de SMD
cloroacetatoesterasa indica un profundo trastorno. incluida en la clasificación de la OMS. Hasta el 10% de
Las dismorfias morfológicas que afectan la serie megaca- megacariocitos hipolobulados pueden hallarse en situacio­
riocítica-plaquetaria ofrecen singular relevancia (fig. 12.4). nes diversas, incluso en individuos sanos. La presencia de me­
Resulta obligado proceder a un examen de un mínimo de gacariocitos con núcleos múltiples no conexionados es de

Figura 12.2.
Valoración cualitativa de la displasia de la granulopoyesis (1) a) núcleos seudo-Pelger.
b) núcleo en anillo.
A) Anomalías indicativas de trastorno profundo: c) núcleo con imagen en espejo.
• Segmentación nuclear deficiente: núcleos pseudo-Pelger, en anillo, d) núcleos hiposegmentados y con cro­
en espejo, con consideración cromatínica anómala. matina anormalmente condensada.
e) granulocito bien granulado y otro dcs-
granulado.
f) gránulo gigante mieloperoxidasa posi­
tivo.
g) granulocito hiposegmentado y desgra­
nulado.
Déficit de granulación citoplasmática: hipoagranularidad
Gigantismo granular: gránulos seudo-Chediak.

• Referencia (gold standard): coexistencia en un

mismo granulocito de hiposegmentación nuclear
O
y de agranularidad. (’

302
 In t r o d u c c ió n a l c o n c e p t o y n o s o l o g ía d e las m iel o pa t ía s p r im a r ia s . S e m io l o g ía de la d is h e m o p o y e s is

Figura 12.3.
Valoración cualitativa de la displasia de la granulopoyesis (2) a) granulocito hipersegmentado de gran
tamaño.
b) granulocito con signos de mielocatexis.
B) Anomalías de menor consideración patológica
c) granulocito con abundantes apéndi­
que las enumeradas en A:
ces nucleares.
d) granulocito desgranulado con cuer­
pos de Dóhle (flechas ).
Hipersegmentación nuclear

Apéndices nucleares

Cuerpos de Dóhle

Figura 12.4.
Valoración cualitativa de la megacariopoyesis a) megacariocito hipolobulado.
b) varios megacariocitos de núcleo único,
CD61 positivos.
A) Anomalías indicativas de trastorno profundo de la megacariopoyesis c) acúmulo de micromegacariocitos.
• Micromegacariocitos hipolobulados de citoplasma maduro que suelen
d) megacariocito con asincronismo ma­
agruparse.
durativo núcleo/citoplasmático.
• Megacariocitos monolobulados de tamaños varios.
e) megacariocito con lóbulos nucleares
no conexionados.

B) Anomalías de menor consideración patológica

• Megacariocitos con asincronismo madurativo núcleo-citoplasma.
• Megacariocitos con lóbulos nucleares dispersos.
v -

% 1

i > f f *

observación frecuente y no exclusiva de los síndromes mielo­ ración morfológica. Las mayores alteraciones trombocíticas
displásicos. Asimismo, pueden advertirse habitualmente las se observan en la leucemia mielomonocítica crónica y en la
formas gigantes hipersegmentadas. El hallazgo de microme­ metaplasia mieloide agnogénica. Las plaquetas desgranula­
gacariocitos, es decir, de megacariocitos de tamaño peque­ das (azules o grises) tienen el mismo significado que los gra­
ro, a veces no superior al de un linfocito (ploidía baja), con nulocitos desgranulados. En ocasiones, sus gránulos y demás
jn citoplasma que ha alcanzado su máximo grado de madu­ organelas se acumulan en el centro plaquetario, de modo
ración, es de extrema importancia, y su mera presencia per­ que confieren a estos elementos formes de la sangre un
mite asegurar (excepto en recién nacidos) la existencia de aspecto nucleado. Menor peso valorativo tienen las vacuolas,
una mielopatía. Ante tal signo dismórfico conviene prestar y mucho menos las prolongaciones seudopódicas, que pue­
especial atención al estudio del cromosoma 3q26. Una inci­ den representar una simple situación de activación plaqueta­
dencia del 10% o más de núcleos desnudos sobre el total de ria. Las formas grandes se interpretan como plaquetas jóve­
la serie megacariocítica suele asociarse a un aumento del nes, siendo sólo valorables las formas gigantes, que pueden
depósito de reticulina en la médula ósea. adquirir el diámetro de un hematíe (anomalía adquirida de
La emperipolesis o internalización de elementos formes de Bernard-Soulier). La valoración citoquímica de la dismegaca-
la sangre es muy frecuente, y su presencia se ha relacionado riopoyesis no proporciona datos de interés.
con una demanda plaquetar aumentada. Las plaquetas, a Hay que indicar, finalmente, el concepto de la cuantifi­
pesar de su diminuto tamaño, también merecen una conside­ cación de la displasia morfológica, que puede así evitar erro-

------------------------------------------ H H
HEMATOLOGÍA CLÍNICA

res de sobrevaloración. Cualquier anomalía que no afecte que el grupo cooperativo FAB denominó después, en 1976,
al 3% de los elementos de la línea celular en estudio y hasta el anemia refractaria con exceso de blastos19. La ambigua leu­
10% para la serie eritroide debe valorarse con precaución, ya cemia mielomonocítica crónica, tan bien delimitada por
que puede ser debida a la mera expresión de la denominada Miescher y Farquet20 en 1974, también se ha incorporado al
dishemopoyesis fisiológica. Son diversos los autores que con­ grupo de los SMD por su exuberancia de signos morfológicos
fieren gran valor a la estimación cuantitativa de los signos dishemopoyéticos. Recientemente, la O M S11 la engloba
dismórficos; así, la OMS exige cuantit’icar la dishemopoyesis entre un grupo de entidades que presentan características
para una correcta clasificación de las leucemias agudas y de compartidas con los síndromes mielodisplásicos y con los
los SM D 11. También se concede significado patológico des­ síndromes mieloproliferativos. De esta forma, el conjunto de
igual a los signos dismórficos, lo cual constituye la base de las llamadas por Dreyfus anemias refractarias adquiridas,
algunos sistemas de puntuación que ya se han aplicado, por constituyó, junto con la leucemia mielomonocítica crónica y
ejemplo, en las leucemias mieloides agudas en remisión con la variedad anemia refractaria con exceso de blastos en trans­
mielodisplasia morfológica y con diferentes índices de super­ formación, identificadas más adelante por el FAB21, lo que
vivencia, según la puntuación alcanzada12. serían y son actualmente los síndromes mielodisplásicos
El reconocimiento y la valoración ponderada de estos sig­ adquiridos. La gran aportación del reconocimiento de la dis­
nos morfológicos dishemopoyéticos tienen la máxima impor­ hemopoyesis fue lo que permitió identificar tales procesos y
tancia, ya que, por lo general, éstos son tanto más expresivos reunirlos para facilitar su comprensión, estudio y diagnósti­
cuanto más importante es la mielopatía y, por otra parte, su co. Ya en 1951, Dameshek22, dotado de una extraordinaria
presencia o ausencia ayuda a clasificar ciertos trastornos visión clínica, había sabido también agrupar la policitemia ve­
hemáticos, como las mielopatías primarias o secundarias a ra, la metaplasia mieloide agnogénica, la trombocitemia
una causa extrahematológica13. esencial y la leucemia mieloide crónica en el también útil
concepto de los síndromes mieloproliferativos crónicos
(SMPC). La identificación de estos dos grandes grupos sindró-
IMPORTANCIA PRÁCTICA DEL CONCEPTO
micos, el de los SMD y el de los SMPC, posee un indudable
DE MIELOPATÍA PRIMARIA__________________ interés nosológico y práctico. Se trata en ambos casos de
La adquisición de un mayor conocimiento sobre la célula situaciones patológicas que derivan del comportamiento
germinal y sobre el concepto de dishemopoyesis, con sus anómalo de la célula germinal, que si bien suele derivar en
correspondientes implicaciones morfológicas y clínicas, ha una de las diversas entidades que los integran, también
abierto cauces que permiten relacionar e incluso entrelazar puede dar lugar a diversos cuadros frontera que no cabe
entidades que antes se consideraban más bien dispares, y a la encasillar en ninguna de estas entidades concretas y que, al
vez, evaluar de una forma eficaz signos diagnósticos previa­ fin y al cabo, obedecen al intento humano de delimitar los
mente infravalorados14,15. caminos a menudo anárquicos de la biología.
Para quienes desean obtener una visión coherente de las Finalmente, el síndrome de Marchiafava-Micheli o hemoglo­
ramas que integran la hematología y procuran agrupar enti­ binuria paroxística nocturna23 es un indudable exponente del
dades y síndromes bajo nexos sólidos y lógicos, el concepto concepto unitario de mielopatía. Se trata, en efecto, de una
de mielopatía primaria posee un interés indudable. Son múl­ entidad mielopática por excelencia, que puede acompañar al
tiples las posibilidades de desviación patológica de las célu­ cuadro clínico de aplasia medular, al de una leucemia aguda
las germinales y de las células que de ellas derivan, con fun­ mieloide o al más frecuente de una anemia hemolítica adqui­
ciones ya más concretas (tabla 12.1). Abarcan desde las rida; en este último caso, porque sus hematíes maltrechos por
insuficiencias de producción, más o menos globales o par­ la degeneración mielopática sobreviven menos que los norma­
ciales, hasta la proliferación clonal de carácter abierto o les. Se trata de un auténtico proceso pluriexpresivo de la diver­
veladamente neoplásico, pasando por alteraciones de orden sidad de las mielopatías primarias, al manifestarse desde su
más bien cualitativo, no declaradamente proliferativo, pero ámbito más deficitario, como es el de la aplasia medular, hasta
que también tienen su traducción patológica y que constitu­ el más prol iferativo, como es la leucemia mieloide aguda.
yen, a menudo, fases previas de posterior malignización.
Del concepto de dishemopoyesis, introducido decididamen­
te en la década de 1970, apareció un conjunto de entidades BIBLIOGRAFÍA______________________________
con características propias, que se agrupó en el concepto más 1. Weissman IL. Stem cells: units of development, units of regenera­
concreto de los llamados síndromes mielodisplásicos (SMD). ron, and units ¡n evolution. Cell 2000; 100:157-168.
Los SMD constituyen la esencia misma de la dishemopoyesis, 2. Callagher A, Darley RL, Padua R. The molecular basis of myelodys­
entendida como expresión de muy diversas posibilidades de plastic syndromes. Haematologica 1997; 82:191-204.
proyección. 3. Rossi D, Gaidano G. Messengers of cell death: apoptotic signaling ¡n
El nuevo grupo cobijó entonces nosológicamente entida­ health and disease. Haematologica 2003; 88:212-218.
des que, hasta entonces, se habían ofrecido mal delimitadas 4. Staudt LM. Molecular diagnosis of the hematologic cancers. N Engl
o confusas. De esta manera, la antigua anemia refractaria J Med 2003; 348:1777-1785.
5. Allsopp RC, Morin GB, De Pinho R, Harley CB, Weissman IL.
crónica con médula ósea sideroblástica, descrita por Bjórk-
Telomerax is required to slovv telomere shortening and extend repli-
man16 ya en 1956, se integró entre los SMD con la denomi­
cative lifespan of HSCs during renal transplantation. Blood 2003;
nación equivalente de anemia refractaria sideroblástica 102:517-520.
adquirida. Asimismo, ciertos estados preleucémicos que se 6. Levvis SM, Verwilghen RL. Dyserythropoiesis and dyserythropoietic
incluían hasta entonces en la denominación de preleuce- anaemia. Br J Haematol 1972; 23:1-3.
mias1, se consideraron equivalentes a la anemia refractaria 7. Rozman C, Woessner S, Feliu E, Lafuente R, Berga L. Cell ultrastruc-
con mieloblastosis parcial, descrita por Dreyfus18 en 1970 y tureíor hematologlsts. Barcelona: Doyma, 1993.

304
 CAPÍTULO

Síndromes mielodisplásicos. Síndromes

mielodisplásicos/síndromes mieloproliferativos.
Anemias diseritropoyéticas congénitas.
Tratamiento de los síndromes m ielodisplásicos

J. Sans-Sabrafen, 5. Woessner y C. Besses

CONCEPTO, NOSOLOGÍA
ÍNDICE
Y__________________________________________ ANTECED
Concepto, nosología y antecedentes históricos Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son proliferaciones
Criterios definitorios clónales de células germinales medulares multipotentes que,
Clasificación
Diagnóstico multimetodológico si bien retienen la capacidad para diferenciarse hasta esta­
Reacciones citohistoquímicas. Estudios inmunocitohistoquímicos dios maduros, lo hacen de forma defectuosa e ineficaz, de
Biopsia medular manera que las células resultantes son deficitarias en núme­
Citogenética. Estudios moleculares
Cultivos celulares in vitro ro, función y morfología. A medida que, con el tiempo, va
Descripción clinicobiológica de las diferentes variedades de SMD perdiéndose progresivamente su capacidad diferenciadora,
según criterios de la OMS emerge una clara tendencia hacia la transformación leucémi­
Anemia refractaria
Anemia refractaria sideroblástica
ca, si bien, antes de que ello ocurra, los pacientes fallecen, a
Citopenia refractaria con displasia multilínea menudo, como consecuencia de las complicaciones deriva­
Anemia refractaria con exceso de blastos das del agravamiento de las citopenias, que constituyen, en
Síndromes mielodisplásicos no clasificables
realidad, su más llamativa expresión. En el Capítulo 12 ya se
SMD con del(5q) como única anomalía
Formas especiales de SMD ha aludido a la importancia de la apoptosis en la génesis de
Síndrome mielodisplásico hipocelular estas citopenias.
Síndrome mielodisplásico hiperfibrótico La lesión de la célula germinal medular multipotente da
Anemia refractaria con displasia nuclear y PAS positividad eritroblástica
SMD con determinadas características citogenéticas lugar a alteraciones morfológicas, que sólo se manifiestan en
Deleción 17p una parte de los elementos formes representativos de cada
SMD con alteraciones estructurales del cromosoma 3 serie, mientras que se conservan los rasgos típicos normales de
Deleción 20q-
SMD pediátricos los elementos restantes. Se produce, así, el fenómeno de la
SMD relacionados con la terapéutica doble población, que se traduce en la serie roja por la presen­
Diagnóstico cia simultánea de elementos hipercromos representativos de la
Evolución y pronóstico
Síndromes mielodisplásicos/síndromes mieloproliferativos crónicos eritrona enferma y otros normocromos, hallazgo habitual en
(SMD/SMP) la anemia refractaria sideroblástica (ARS), que atestiguan la rela­
Leucemia mielomonocítica crónica tiva indemnidad de la eritrona restante. También en la serie
Leucemia mieloide crónica atípica
granulocitaria, y más concretamente en las variedades que
Leucemia mielomonocítica juvenil
SMD/SMP no clasificables cursan con lesión granulopoyética, está presente esta doble
Anemias diseritropoyéticas congénitas población, representada fundamentalmente por la coexisten­
Clasificación morfológica cia de neutrófilos segmentados, desprovistos de gránulos, con
Manifestaciones clínicas
Diagnóstico y diagnóstico diferencial otros dotados de una granulación normal. En la serie plaqueta­
Tratamiento ria alternan, asimismo, las plaquetas normales con otras con
Evolución y pronóstico anomalías morfológicas varias. Además, los frágiles elementos
Tratamiento de los SMD
Consideraciones generales formes resultantes no alcanzan, a menudo, la plenitud madu­
Tratamiento de soporte rativa y fallecen por incremento de la apoptosis en la médu­
Tratamiento no intensivo la (aborto intramedular), lo que en el caso concreto de la se­
Tratamiento intensivo
Bibliografía rie roja se traduce en el llamado fenómeno de la eritropoyesis
ineficaz, y en la periferia, en forma de hemolisis precoz.

------------------------------------------ m
HEMATOLOGÍA CLÍNICA

Los SMD, inicialmente definidos por el Grupo Franco- jos y evolucionar también, con mayor frecuencia, hacia la
Americo-Británico (FAB)1, comprenden un conjunto de trastor­ leucemia aguda, con un período de latencia que varía en
nos que se presenta habitualmente en edades superiores a los relación al fármaco empleado.
50 años y que se caracterizan, fundamentalmente, por cursar A la lesión genética inicial de la hematopoyesis clonal se le
con alteraciones morfológicas dishemopoyéticas no sintomáti­ van sumando otras anomalías genéticas o agresiones provoca­
cas de otras enfermedades de etiología conocida. Estas altera­ das por tóxicos o mutágenos ambientales que, por mecanis­
ciones morfológicas dishemopoyéticas son el rasgo definitorio mos varios (activación de oncogenes, inactivación de genes
fundamental de los SMD. Se trata de una patología reconocida supresores de tumores, defectos en la reparación del DNA,
especialmente a partir de la década de 1970 al evidenciarse el mutaciones de varios oncogenes como RAS y FMS, aumenta­
valor patológico de determinadas anomalías morfológicas cua­ da expresión del gen WT1, metilación de p 75, entre otras
litativas que, en una visión previa, más cuantitativa, de las ano­ anomalías), conducen a un curso más agresivo del SMD. El
malías globulares, habían sido infravaloradas o incluso habían equilibrio entre genes que favorecen la apoptosis, como
pasado inadvertidas2,3. Integran fundamentalmente las antes el p53 y los que la interfieren, como el bcl-2, y mutaciones de
denominadas anemias refractarias adquiridas. Una de ellas, la los genes mitocondriales citocromo C oxidasa I y II, determi­
llamada anemia refractaria sideroblástica, ya había sido descri­ nan que se manifieste un cuadro más o menos agresivo.
ta en 19564, al valorar Bjórkman que un rasgo morfológico
concreto, como es el hallazgo de una sideroblastosis anillada
CRITERIOS PEFINITORIOS___________________
medular, en pacientes con anemia previamente no filiada,
confiere personalidad clinicoevolutiva a sus portadores. Esta El SMD debe sospecharse siempre que un paciente adulto,
anemia refractaria sideroblástica se mantuvo nosológicamente habitualmente de más de 50 años, presente una anomalía en
como entidad singular hasta que Dreyfus3 describió en 1970 la la sangre periférica que, siendo persistente o de un mínimo
llamada anemia refractaria con mieloblastosis parcial, que el de 6 meses de evolución, no tenga una clara explicación clí­
FAB denominaría, posteriormente, anemia refractaria con nica. La anomalía puede consistir en una simple, pero llama­
exceso de blastos. El mismo grupo FAB6 decidió, a partir de la tiva, macrocitosis, en una mono, bi o pancitopenia, acompa­
valoración de ciertas similitudes morfológicas, integrar tam­ ñadas de alguna alteración morfológica de una o más series.
bién en el grupo, de forma un tanto discutible, la leucemia La dishemopoyesis, para que pueda ser valorable, debe
mielomonocítica crónica, y describió la anemia refractaria encontrarse en, por lo menos, el 10% de células de cada
simple como entidad que, sin reunir los criterios det'initorios de línea, sobre un recuento amplio. Su diagnóstico exige des­
las demás, cursaba también, al igual que ellas, con citopenias cartar, mediante estudio intencionado de la sangre periférica,
varias y anomalías morfológicas dishemopoyéticas, a veces de la médula9 y de otros exámenes, la existencia de otras
mínimas, como únicos rasgos hematológicos. hemopatías justificativas de estas anomalías, además de cual­
El calificativo de preleucemia, acuñado principalmente por quier otro proceso o circunstancia extrahematológica, como
Saami y Linman7 en 1973 para designar también las anemias una hepatopatía, nefropatía, déficit nutricional, carencia de
refractarias adquiridas, ha ido cayendo en desuso, no sólo vitamina B12, ácido fólico o hierro, alcoholismo, intoxicación
porque únicamente alrededor de una tercera parte de estos por metales pesados, arsénico, tratamiento citostático, infec­
procesos evoluciona hacia la leucemia aguda sino porque la ciones víricas (VIH, parvovirus, herpesvirus, etc.) o tratamien­
denominación de preleucemia sobrepasa con toda claridad to con factores de crecimiento hematopoyético, entre otros.
el capítulo de las anemias refractarias propiamente dichas, Los SMD idiopáticos poseen en común las siguientes
pues también son potencialmente preleucémicas algunas características generales:
aplasias medulares, los síndromes mieloproliferativos cróni­
cos, y otras patologías que se producen en individuos irradia­ 1. Suelen incidir en pacientes de edad generalmente supe­
dos, expuestos a la acción del benceno o tratados con alqui­ rior a los 50 años (edad mediana de 70 años, en la mayo­
lantes, así como trastornos congénitos (neurofibromatosis ría de series), con ligero predominio en los varones. No
tipo I, síndrome de Wiskott-Aldrich, entre otros). No obstan­ obstante, cada vez es más frecuente el diagnóstico de
te, sobre los SMD se cierne más a menudo que sobre otros SMD en personas más jóvenes e incluso en niños.
procesos la amenaza de una futura evolución leucémica. El 2. Cursan con citopenias de grado variable que abarcan una,
vocablo preleucemia puede incluirse mejor en el concepto dos o las tres series hematopoyéticas medulares. Suele
global de mielopatía que en el de los SMD, los cuales no hallarse macrocitosis y cierto grado de anemia, no necesa­
abarcan todas las posibilidades de evolución leucémica riamente presente. En la ARS existe anisocromía, que defi­
como para atribuírseles también tal denominación. Saami y ne la presencia de una doble población de hematíes.
Linman7 siguieron, además, una vía ciertamente inversa en 3. Constante presencia, en mayor o menor grado, de signos
su descripción, al encontrar, en algunos pacientes con leuce­ morfológicos dishemopoyéticos que, de hecho, son los
mia aguda, rasgos dishemopoyéticos en extensiones efectua­ que definen y confieren personalidad a cada una de sus
das previamente al desarrollo de la leucemia. Estos rasgos fue­ variedades. Los signos más distintivos son: a) sideroblasto­
ron juzgados entonces como necesariamente preleucémicos. sis anillada; b) presencia de blastos de tipo I o II; c) pre­
Además de los SMD primarios, existen los llamados SMD sencia de micromegacariocitos o de megacariocitos con
secundarios8, que se presentan como consecuencia de la múltiples núcleos unilobulados; d) neutrófilos hipogranu-
acción mielonociva de la quimioterapia, fundamentalmente lares o agranulares con o sin hiposegmentación nuclear,
de los fármacos alquilantes, con o sin irradiación acompa­ y e) otras anomalías dishemopoyéticas.
ñante. Estos SMD secundarios no sólo difieren de los prima­ Entre los signos dishemopoyéticos cabe mencionar espe­
rios por la existencia del antecedente citotóxico sino también cialmente, por su valor diagnóstico, la sideroblastosis ani­
porque suelen cursar más a menudo con cariotipos comple­ llada y la blastosis no linfoide.
 SMD. SMD/SMP. Anemias diseritropoyéticas co n gén itas. T ratam iento de lo s SMD

Sideroblastosis anillada. En una médula ósea normal, teñi­ las diversas variedades de SMD según las series. El mayor
da mediante la coloración de Perls, se observa el 30-50% tamaño del promielocito, su excentricidad nuclear y la
de sideroblastos que contienen de 1-4 gránulos de hemosi­ presencia de una zona de aclaramiento perinuclear en
derina. En la ARS aumenta de forma considerable el núme­ forma de semiluna, ayudan a establecer esta diferencia.
ro de sideroblastos, muchos de los cuales poseen más de 4. La celularidad cuantitativa de la médula ósea suele estar
6 gránulos de hemosiderina en el citoplasma (sideroblastos aumentada o normal. Pocas veces es pobre, y plantea
tipo III o intermedios). Asimismo, se observa una propor­ entonces el diagnóstico diferencial, sobre todo con la
ción igual o superior al 15% de sideroblastos calificados aplasia medular.
como anillados, por tener gránulos de hemosiderina que 5. En la ARS se observa habitualmente un patrón t’errociné-
abarcan un tercio o más de la circunferencia nuclear. Ul- tico de eritropoyesis ineficaz, con aborto intramedular
traestructuralmente, se comprueba que el depósito de hie­ o hemolisis precoz.
rro se efectúa entre las crestas mitocondriales, fenómeno 6. El 30-50% de pacientes con SMD primario presentan ano­
que diferencia los sideroblastos anillados de los restantes malías cromosómicas mediante citogenética convencio­
sideroblastos. La sideroblastosis anillada puede observarse nal, proporción que aumenta si se aplican técnicas de
en todas las demás variedades de SMD, si bien en propor­ hibridación in situ fluorescente.
ción inferior a la hallada en la ARS genuina. 7. Las variedades con exceso de blastos y leucemia mielo­
Blastos tipo I y II. Para la clasificación en una variedad monocítica crónica cursan también con cultivos in vitro
concreta de SMD, es fundamental precisar el porcentaje de de las células formadoras de colonias granulomonocíticas
blastos en la médula ósea. El FAB1-6 distingue dos tipos (CFC-GM) anómalas, con patrones que suelen evolucio­
de blastos: tipo I, agranulares, en tinción de May-Grün- nar de forma coherente con la transformación leucémica.
wald-Giemsa, y tipo II, con gránulos azurófilos o primarios 8. Suele existir una evidente resistencia a todas las medidas
escasos (fig. 13.1). La principal dificultad estriba en distin­ terapéuticas, y la muerte se produce más a menudo por
guir este último tipo de blastos de los promielocitos que las consecuencias infecciosas y hemorrágicas de la granu-
presenten muy escasa granulación debido a la hipogranula- locitopenia y trombocitopenia que por la evolución a leu­
ridad general que también les afecta; esta circunstancia, por cemia aguda, que se produce en alrededor de un tercio de
su subjetividad, puede determinar que el diagnóstico de la los pacientes.
variedad de SMD sea distinta según los diversos ob­ 9. Los SMD se asocian en el 5 % de los casos con síndromes
servadores, con el consiguiente cambio en la incidencia de mieloproliferativos, en el 7,5%, a síndromes linfoprolifera­
tivos, y en el 13%, a carcinoma sólido10. Se debate el sig­
nificado de esta asociación y el posible carácter paraneo-
plásico de algunos casos de SMD.

CLASIFICACIÓN_____________________________
Existen, básicamente, dos clasificaciones de los SMD, FAB
(1982)1 y OMS (2001)11, cuyo objetivo principal es indivi­
dualizar subtipos clinicopatológicos de pronóstico y conduc­
ta terapéutica distintos.
La clasificación del grupo FAB1, elaborada en 1982
mediante criterios morfológicos de fácil obtención y reprodu-
cibil¡dad, ha tenido el gran mérito de permitir a los hemató-
logos unificar su lenguaje y englobar bajo el término de SMD
las distintas denominaciones previamente citadas, y separarlas
claramente de las leucemias agudas mieloblásticas, para
Figura 13.1. Blastos agranulares (tipo I) y granulares (tipo II) cuyo diagnóstico el grupo FAB requiere el 30% o más de
junto con promielocitos desgranulados de aspecto espumoso (May- células blásticas. En la clasificación FAB se distinguen cinco
Grünwald-Giemsa X 1.000). variedades (tabla 13.1): anemia refractaria simple (AR), ane-

TABLA 13.1

Criterios definitorios de los síndrom es m ielodisplásicos según el grupo FAB

Anemia refractaria simple (AR) Anemia inexplicada persistente con dishemopoyesis

Anemia refractaria sideroblástica (ARS) AR con más del 15% de sideroblastos anillados
Anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) AR o ARS con 5-20% de blastos en médula ósea y menos del 5%
de blastos en sangre periférica
Anemia refractaria con exceso de blastos en transformación 20-30% de blastos en médula ósea o más del 5 % de blastos
(AREBT) en sangre periférica. Presencia de algunos bastones de Auer
Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) Médula ósea como en AREB, con monocitosis periférica superior
a 1 x 109/L

Según el Grupo Cooperativo Franco-Americano-Británico (FAB), 1982.

n a
HEMATOLOGÍA CLÍNICA

mía refractaria sideroblástica (ARS), anemia refractaria con médula ósea o sangre periférica del 30 al 20% para conside­
exceso de blastos (AREB), anemia refractaria con exceso de rar el diagnóstico de leucemia aguda. Tal innovación difumi-
blastos en transformación (AREBT) y leucemia mielomonocí­ naría aún más los límites entre SMD y leucemia aguda.
tica crónica (LMMC). Los criterios empleados en esta clasifi­ Las distintas variedades de SMD según la OMS se descri­
cación son el porcentaje de blastos en médula ósea y sangre ben en la (tabla 13.3), y a continuación se especifican sus
periférica (tabla 13.2), el número absoluto de monocitos, la principales datos hematológicos.
presencia de bastones de Auer y la proporción de sideroblas­
1. Anemia refractaria. En sangre periférica, se caracteriza
tos anillados, todo ello junto a rasgos morfológicos dishemo­
por anemia en ausencia o presencia mínima de células
poyéticos de grado variable.
blásticas, acompañada en médula ósea por displasia
selectiva de la serie eritroide, con menos del 5% de blas­
TABLA 13.2 tos y del 15% de sideroblastos en anillo.
2. Anemia refractaria con sideroblastos en anillo. En sangre
Valor de la cuantificación de los blastos
periférica se registra anemia en ausencia de blastos, y en
según el grupo FAB (1982)
médula ósea se observa displasia aislada de la serie eritroide
con menos del 5% de blastos y un mínimo del 15% de side­
Anemia refractaria simple o anemia refractaria sideroblástica
roblastos en anillo, como dato distintivo y característico.
(AR o ARS)
3. Citopenia refractaria con displasia multilínea. Se obser­
< 1% de blastos en sangre periférica
< 5 % de blastos en médula ósea van citopenias (bi o pancitopenia) sin blastos o una míni­
Anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) ma expresión de los mismos, ausencia de bastones de
< 5 % de blastos en sangre periférica Auer y menos de 1 X 109/L de monocitos. Los hallazgos
5-20% de blastos en médula ósea medulares se resumen en un mínimo de un 10% de célu­
Anemia refractaria con exceso de blastos en transformación las displásicas en dos o más líneas mieloides con menos
(AREBT) de un 5% de blastos, menos de un 15% de sideroblastos
> 5 % de blastos en sangre periférica anillados y ausencia de bastones de Auer.
20-30% de blastos en médula ósea 4. Citopenia refractaria con displasia multilínea y sideroblastos
Bastones de Auer en anillo. La única diferencia con la variedad anterior estriba
Leucemia aguda en la presencia del 15% o más de sideroblastos en anillo.
> 30% de blastos en médula ósea 5. Anemia refractaria con exceso de blastos tipo I. En sangre
se registran citopenias, menos del 5% de blastos, ausencia
de bastones de Auer y menos de 1 X 109/L de monocitos.
La ARS se define por la presencia del 15% o más de side­
En médula ósea se constata displasia uni o multilínea, de
roblastos anillados en la médula ósea, en ausencia de otros
5 a 9% de blastos y ausencia de bastones de Auer.
criterios que permitan incluir al paciente en otra variedad de
6. Anemia refractaria con exceso de blastos tipo II. La dife­
SMD (AREB, AREBT o LMMC).
rencia con respecto a la variedad anterior se resume en un
La AREB, denominada por Dreyfus et al5 anemia refracta­
incremento del número de blastos en sangre (de 5 a 19%)
ria con mieloblastosis parcial, se caracteriza por la presencia
y en médula (de 10 a 19%), con eventual presencia de
de un porcentaje de blastos en médula ósea del 5-20%, con
bastones de Auer.
menos del 5% de blastos en sangre periférica.
7. SMD asociado a del(5q) como única anomalía citogenét:-
La AREBT se define por la presencia del 20-30% de blas­
ca12. En la sangre existe anemia con una cifra normal o
tos en médula ósea o de más del 5% en sangre periférica, o
incrementada de plaquetas y menos del 5% de blastos. E~
por la presencia inequívoca de bastones de Auer en los pre­
médula ósea destaca una megacariopoyesis normal o
cursores granulocíticos.
aumentada con una dismorfia prominente referida i
La LMMC se caracteriza por la existencia de una monoci-
megacariocitos uni o bi lobulados. El número de blastos es
tosis en sangre periférica superior a 1 X 109/L, y suele cursar
inferior al 5%, sin bastones de Auer, y por citogenética se
con una morfología similar a la de la AREB, con presencia,
evidencia la anomalía en el cromosoma 5.
más o menos llamativa, de promonocitos más o menos atípi-
8. SMD no clasificado. Expresa las limitaciones de toda cla­
cos. La blastosis periférica es inferior al 5%.
sificación. Se trata de una citopenia aislada (granulocito-
La AR constituye, en realidad, un cajón de sastre, y se defi­
penia o trombocitopenia) sin o con escasos blastos y s:~
ne por la presencia de signos morfológicos dishemopoyéticos
bastones de Auer; ¡guales características se refieren a la
en ausencia de sideroblastosis y monocitosis significativas, y
médula ósea, y la displasia afecta a la serie granulopoyét-
con un porcentaje de blastos en médula ósea siempre inferior
ca o megacariocítica.
al 5%. La incidencia de los distintos tipos de SMD varía
ampliamente según las series, lo cual se debe, en parte, a la A continuación, se detallan las principales aportaciones de la
dificultad de aplicar los criterios del grupo FAB y, en particu­ clasificación de la OMS en relación a la clasificación FAB. Se
lar, a la identificación de los blastos, ya que pueden conside­ suprime la variedad de anemia refractaria con exceso de blastoí
rarse como tales promielocitos más o menos atípicos. Ello en transformación, que pasa a considerarse una leucemia
condiciona que un paciente determinado pueda ser diagnos­ aguda. Se exige dismorfia unilínea de la serie eritroblástica en
ticado de AR por algún observador, y de AREB por otros. la anemia refractaria y en la anemia refractaria sideroblástica.
Un comité de expertos de la O M S11 ha elaborado una Se estratifica la anemia refractaria con exceso de blastos en dos
nueva clasificación, con características y subtipos que se categorías (tipo I y II), se adscribe la leucemia mielomonocítica
exponen a continuación, una de cuyas principales innova­ crónica al grupo mixto de SMD/SMP que se describirá poste­
ciones es la de rebajar el porcentaje de células blásticas en riormente, se individualiza el síndrome 5q- como una nue\a

310
 SMD. SMD/SMP. Anemias diseritropoyéticas co n gén itas. T ratam iento de lo s SMD

TABLA 13.3
Criterios definitorios de los SMD según la OMS

Entidad patológica Hallazgos sanguíneos Hallazgos medulares

Anemia refractaria Anemia Displasia eritroide aislada

Ausencia o escasez de blastos < 5 % de blastos
< 15% de sideroblastos en anillo
Anemia refractaria con sideroblastos Anemia > 15% de sideroblastos en anillo
en anillo Ausencia de blastos Displasia eritroide aislada
< 5 % de blastos
Citopenia refractaria con displasia Bi o pancitopenia Displasia en > 10% de las células de dos
multilínea Ausencia o escasez de blastos o más líneas mieloides
Ausencia de bastones de Auer < 5 % de blastos
< 1 X 1 09/L monocitos Ausencia de bastones de Auer
< 15% de sideroblastos en anillo
Citopenia refractaria con displasia Bi o pancitopenia Displasia en > 10% de las células de dos
multilínea y sideroblastos en anillo Ausencia o escasez de blastos o más líneas mieloides
Ausencia de bastones de Auer > 15% de sideroblastos en anillo
< 1 X 1 09/L monocitos < 5 % de blastos
Ausencia de bastones de Auer
Anemia refractaria con exceso Citopenias Displasia unilínea o multilínea
de blastos-l(AREB-l) < 5 % de blastos 5-9% de blastos
Ausencia de bastones de Auer Ausencia de bastones de Auer
< 1 X 1 09/L monocitos
Anemia refractaria con exceso Citopenias Displasia unilínea o multilínea
de blastos-2 (AREB-2) 5-19% de blastos 10-19% de blastos
Bastones de Auer esporádicos Bastones de Auer esporádicos
< 1 X 1 09/L monocitos
Síndrome mielodisplásico asociado Anemia Megacariocitos normales o aumentados,
con del(5q) como única anomalía Recuento de plaquetas normal con núcleo hipolobulado
citogenética o aumentado < 5 % de blastos
< 5 % de blastos Ausencia de bastones de Auer
del(5q) aislada
Síndrome mielodisplásico Citopenias Displasia afectando una sola línea
no clasificable (actualmente) Ausencia o escasez de blastos < 5 % de blastos
Ausencia de bastones de Auer Ausencia de bastones de Auer

.ariedad de SMD, y se reconocen como SMD inclasificables las

Reacciones citohistoquímicas.
neutropenias o trombocitopenias displásicas aisladas.
El comité de la OMS recomienda encarecidamente realizar
Estudios inmunocitohistoquimicos
estudios citogenéticos y/o moleculares en los SMD, ya que Son reacciones en ocasiones imprescindibles para el diag­
SMD que presenten anomalías citogenéticas propias de leu­ nóstico, especialmente la tinción del hierro con el azul de
cemias mieloides agudas como t(8;21), inv(16), t(15;17) o Prusia para la detección de los sideroblastos patológicos,
anomalías en 11 q23, independientemente del porcentaje de especialmente de las formas en anillo y las reacciones de la
blastos medulares, pasan a ser considerados como leucemias mieloperoxidasa y de las esterasas inespecíficas, para asegu­
mieloides agudas. rar la filiación mieloide de las células blásticas y más certera
En la actualidad, y después de todo lo expuesto, parece identificación de los bastones de Auer.
razonable utilizar simultáneamente las clasificaciones del En relación con las reacciones inmunohistoquímicas, tiene
FAB y de la OMS en el estudio de los síndromes mielodisplá­ especial relevancia la detección del antígeno CD61, excelen­
sicos, a la espera de una nueva clasificación más biológica, te marcador de la serie megacariocítica, que muestra en los
basada en el mejor conocimiento de las vías que controlan la SMD una gran variabilidad en su tamaño y forma. La detec­
proliferación, la maduración y la supervivencia de las células ción del antígeno CD34 permite una más precisa visuali­
germinales hematopoyéticas. zación de los agregados de células CD34 positivas, lo que se
relaciona con la evolución a leucemia aguda y permite, asi­
mismo, una nítida detección de las estructuras vasculares.
DIAGNÓSTICO MULT1METODOLÓGICO
El diagnóstico de un SMD requiere la integración de múltiples
parámetros que incluyen, aparte de los datos clinicocitológi-
Biopsia medular
cos, información inmunocitoquímica, citogenética molecular La biopsia medular proporciona información útil en cuanto a la
y, en ocasiones, cultivos celulares y biopsia medular, ya que celularidad global, a la topografía alterada de las distintas
ningún dato por sí solo es patognomónico de SMD. series hematopoyéticas en comparación con el patrón de ñor-

-------------------------------- HX
HEMATOLOGÍA CLÍNICA

malidad (desplazamiento de la granulopoyesis del área para- anomalía, confiere un favorable pronóstico, y se asocia a
trabecular y perivascular a posiciones más centrales, o de la menudo con anemia, que requiere soporte transfusional. Los
megacariopoyesis hacia áreas próximas a las trabéculas óseas), puntos de rotura varían notablemente en cada caso, pero
así como de la cuantía y, sobre todo, de la distribución de las la mayoría de autores coinciden en que la región crítica de la
células blásticas en el parénquima medular. La biopsia medu­ deleción se sitúa entre 5q31 y 5q3315. En la tabla 13.4 se
lar es especialmente importante para advertir la disposición de muestra la frecuente correspondencia entre signo morfológi­
las células blásticas, que tienden a agruparse en cinco o más co mielodisplásico y anomalía cromosómica.
elementos constituyendo los ALIPS (abnormal localization
immature precursors), que son agrupaciones de mieloblastos
y/o de promielocitos localizados en un área central de la TABLA 13.4
médula ósea. La presencia de tres o más de estos tocos en una
sección medular se considera ALIP-positiva, siempre que cum­ C orrespondencias entre signos m ielodisplásicos
plan el requisito de ser mieloperoxidasa positivos para diferen­ y anom alías citogenéticas
ciarlos de agrupaciones de elementos eritroides o megacario­
cíticos (seudo ALIPS), que no poseen especial significado • Megacariocitos mono/bilobulados: síndrome 5q-
patológico. La evaluación de fibroblastos, adipocitos, células • Micromegacariocitos (acúmulos): -7/7q-
endoteliales y estructuras vasculares ayuda al mejor conoci­ • Displasia megacariocítica: 3q26
• Sideroblastos en anillo: del(11q)
miento de los síndromes mielodisplásicos. La presencia de
• Sideroblastos patológicos (tipos 3 y 4): idic(X)(q13)
fibrosis reticulínica, generalmente focal pero a veces difusa o
• Diseritropoyesis intensa: del(20q)
de tipo colágena, de agregados linfoides presentes en hasta el
• Hipolobulación tipo Pelger, vacuolas: 17p
10% de los SMD, o la proliferación de elementos vasculares
• Condensación cromatínica anómala: 12p—,+ 8
(neoangiogénesis) detectados mediante lectinas (Ulex) o con
anti-CD34 también permiten ser evaluados en los cortes histo­
lógicos, y se les ha atribuido significado pronóstico.
Los pacientes con SMD primario que presentan anomalías
cromosómicas complejas (lo cual se da en alrededor de una
Citogenética. Estudios moleculares cuarta parte de ellos) muestran una supervivencia media de
La determinación del cariotipo en los SMD ha adquirido un sólo 3 meses. Asimismo, parece que la evolución leucémica
progresivo valor diagnóstico13,14. La observación de determi­ es, también en ellos, más frecuente. La adquisición de ano­
nadas alteraciones permite incluso asegurar el diagnóstico de malías cariotípicas o la adición de otras nuevas también
estos síndromes en pacientes con anomalías morfológicas no posee un mal significado pronóstico16.
suficientemente expresivas. Asimismo, la detección de diversas En los SMD secundarios, como ya se ha indicado, no suelen
anomalías cromosómicas posee un indudable significado pro­ observarse anomalías cariotípicas aisladas sino que se asocian
nóstico, tanto en relación a la supervivencia como al riesgo de varias de ellas, y afectan sobre todo a los cromosomas 5, 7, 8
transformación leucémica. Su incidencia varía según se trate y 12. La evolución leucémica de estos SMD secundarios cursa
de SMD primarios, en cuyo caso se presentan en el 30-50% de con cariotipos complejos que incluyen monosomía o deleción
pacientes, o secundarios a la acción de diversos agentes cito- de los cromosomas 5 y 7. El hallazgo de nuevas o adicionales
tóxicos, en cuyo caso aparecen en casi el 90% de pacientes. El anomalías también es de mal pronóstico.
conocimiento de todas estas alteraciones se ha enriquecido
con el desarrollo de las técnicas de hibridación in situ, que
permiten identificarlas también en células en interfase. Entre
Cultivos celulares in vitro
las aberraciones clónales predominan las deleciones no balan­ Los cultivos in vitro de médula ósea, especialmente de la
ceadas. Son frecuentes deleciones parciales o totales de los línea granulomonocítica, han aportado cierta ayuda en el
cromosomas 5 y 7, del(20q) o anomalías del cromosoma 3. diagnóstico, pronóstico, evolución clínica y comprensión
Con todo, existen cambios cromosómicos que, sin ser exclusi­ fisiopatológica de los SM D17.
vos de los SMD, son muy característicos y configuran unos Los precursores granulomonocíticos de médula ósea pue­
datos el inicoanal íticos especiales, como el síndrome 5q- den mostrar un comportamiento in vitro variable, que oscila
como paradigma. Los SMD de alto grado de malignidad, así entre el patrón de crecimiento normal y el observado cor-
como los secundarios a terapéuticas mielodepresoras, presen­ mayor frecuencia en la LANL: disminución o ausencia de
tan una mayor incidencia de cariotipos complejos que los colonias, acompañada de crecimiento de agregados (creci­
SMD de bajo grado de malignidad. El significado pronóstico miento leucémico). En los SMD de bajo grado predomina u"
del cariotipo en los SMD está bien establecido, y se consideran crecimiento normal; por el contrario, en los de alto grado de
tres categorías de riesgo: favorable (cariotipo normal, del 5q, malignidad el patrón más característico es el leucémico. En
del 20q y -Y), desfavorable (-7, del 7q y cariotipos complejos), la LMMC el patrón es totalmente distinto, al observarse u"
y todas las otras anomalías se consideran de riesgo intermedio extraordinario incremento del número de agregados y coi:-
en relación a la supervivencia y evolución a leucemia aguda. nias ya en el día 10. Este comportamiento es muy diferente
Las anomalías aisladas más frecuentes en los SMD prima­ del de la anemia refractaria con exceso de blastos, en la qu-r
rios son la deleción del brazo largo del cromosoma 5 (5q-) se observa un aumento de macroagregados en ausencia ~e
observable en el 27% de casos, la trisomía 8 (+8) en el 19%, colonias, y no se registra el fenómeno de la estimulad:-
y la monosomía 7 (-7) en el 15% 14. La deleción del brazo espontánea del cultivo, propio de la LMMC. En cualqu e*
largo del cromosoma 5 se halla en el 10-15% de los SMD caso, una alteración progresiva del patrón de crecimier-
secundarios. Tal deleción (5q—), si se presenta como única suele advertir sobre una probable transformación leucémica

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