DOCUMENTO SAEI
Tratamiento de la infección por Clostridioides difficile
Coordinadora: Mª Jesús Rodríguez Hernández. Hospital Virgen del Rocío. Sevilla.
Panel de expertos:
Juan Enrique Corzo Delgado. Hospital de Valme. Sevilla.
Julián de la Torre Cisneros. Hospital Reina Sofía. Córdoba.
Alfonso del Arco Jiménez. Hospital Costa del Sol. Marbella (Málaga).
Juan Gálvez Acebal. Hospital Virgen Macarena. Sevilla
Juan Pasquau Liaño. Hospital Virgen de las Nieves. Granada.
Nicolás Merchante Gutiérrez. Hospital de Valme. Sevilla.
La infección por Clostridioides difficile (antes Clostridium difficile) (ICD) se define como
uno de los siguientes (1):
1) cuadro clínico compatible con ICD tal como diarrea, íleo o megacolon tóxico (Tabla
1) en combinación con evidencia microbiológica, ya sean toxinas de C. difficile o
presencia de cepas toxigénicas en heces, en ausencia de otra causa que lo justifique.
2) colitis pseudomembranosa diagnosticada mediante endoscopia o tras colectomía.
Tabla 1. Definiciones ante la sospecha de ICD (1)
Escenario clínico Criterios
Diarrea
Paciente hospitalizado ≥ 3 deposiciones con heces no formadas
(tipos 5-7 de escala de Bristol)* en un
periodo de 24 h sin otra causa aparente**
Paciente no hospitalizado ≥ 3 deposiciones con heces no formadas
(tipos 5-7 de escala de Bristol) en un
periodo de 48 h sin otra causa aparente**
Paciente con colostomía Incremento del débito por colostomía sin
otra causa aparente**
Íleo Signos de disfunción intestinal (vómitos)
con ausencia de deposiciones y signos
radiológicos de distensión intestinal
Megacolon tóxico En estudios radiológicos diámetro del
colon > 6 cm que puede ir asociado a
engrosamiento de la pared junto a
repercusión sistémica (signos de
sepsis)***
1
(*) Escala de Bristol: tipo 5 heces pastosas con bordes definidos; tipo 6 heces blandas de
bordes irregulares; tipo 7 heces acuosas o líquidas (Scand J Gastroenterol 1997; 32:920).
(**) Uso de laxantes, inicio de nutrición enteral u otra causa conocida de diarrea
(***) Signos de sepsis definidos por al menos dos criterios de: frecuencia respiratoria ≥ 22/min,
alteración mental, TA sistólica < 100 mmHg; o bien SOFA ≥ 2 puntos (JAMA 2016; 315:801).
A) Aspectos generales:
- Antes de tratar a los pacientes, comprobar que cumple criterios de infección
(no tratar pacientes con toxina positiva sin criterios de infección) y recidiva
(diferenciar si es recidiva o un nuevo episodio, ver recidiva).
- El paciente portador asintomático de C. difficile, NO necesita tratamiento.
- En todos los casos valorar la retirada de antibioterapia y de los inhibidores de
la bomba de protones.
- Iniciar una hidratación adecuada a las necesidades y dieta astringente.
- Evitar inhibidores de la motilidad intestinal, ya que favorecen la aparición de
íleo.
- Poner en marcha medidas de precauciones de contacto y lavado de manos con
agua y jabón (las soluciones hidroalcohólicas no son activas frente a C.
difficile).
- NO está indicado solicitar toxina de control al finalizar el tratamiento.
B) Criterios que modulan la elección del tratamiento
1) Criterios de gravedad:
Existen diferentes clasificaciones que conviene conocer:
CRITERIOS DE SEPSIS: son los mejor validados para cualquier tipo de
infección. La presencia de uno solo de estos criterios definiría una ICD grave,
siempre y cuando no se expliquen por otra causa.
a. Signos clínicos:
i. Generales: hipotensión (TA sistólica < 100 mmHg), taquipnea (>
22 respiraciones/minuto), disminución del nivel de conciencia
(Glasgow < 15), fiebre ≥ 38,5ºC.
ii. Locales/digestivos: Íleo, megacolon, evidente distensión o
intenso dolorimiento abdominal, pseudomembranas en colon,
diarrea muy intensa (> 10 deposiciones diarias).
b. Pruebas analíticas:
i. Generales: Leucocitosis (≥ 15.000/mm3), leucopenia (≤
2.200/mm3), hipoalbuminemia (≤ 2,5-3 g/dL), hiperlactacidemia
(> 2,2 mg/dL).
ii. Expresan fallo orgánico: Creatinina > 1.5 mg/dL (ó > 0,5 mg/dL
sobre la basal ó incremento del 50% sobre la basal), hipoxemia
(PpO2/FiO2 < 400), hiperbilirrubinemia (> 1,2 mg/dL),
trombopenia (< 150.000/mm3).
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ZAR SCORE: La presencia de uno de estos criterios definiría la ICD grave:
a) Pseudomembranas en la colonoscopia, b) Paciente ingresado en UCI ó c)
Presencia de 2 de las siguientes circunstancias: edad > 60 años, fiebre >
38,3ºC, leucocitosis > 15.000/mm3, albúmina < 2,5 g/dL.
2) Factores de riesgo que predicen la evolución a formas graves y recurrencias
según escalas pronósticas (2-4):
a. Edad > 65 años.
b. Comorbilidades graves/descompensadas (diálisis, cirrosis hepática,
diabetes avanzada y complicada, enfermedad inflamatoria intestinal
activa,…).
c. Inmunodepresión (por enfermedades inmunodepresoras activas o
tratamientos inmunosupresores).
d. Necesidad de mantener antibioterapia para otras infecciones
concomitantes.
e. Pacientes ingresados en UCI o tributarios de Cuidados Críticos.
f. Ausencia de mejoría significativa tras 5 días de tratamiento.
g. Toxina positiva en heces (diagnóstico por toxina no por PCR positiva
con toxina negativa).
h. Episodios previos de ICD.
i. Presencia de cepas hipervirulentas de C. difficile (ribotipos 027, 244 u
otros de elevada virulencia).
3) En base a estos criterios, y a efectos de tratamiento, se considera el cuadro
clínico como:
No grave: si no cumple ninguno de los factores indicados a continuación.
Grave: si cumple UNO de los siguientes: leucocitosis ≥15.000 leucocitos/mm3,
aumento de creatinina > 1,5 mg/dL (ó >50% por encima del nivel basal),
seroalbúmina ≤ 3 g/dL, pseudomembranas o engrosamiento de la pared del colon
en las pruebas de imagen (1).
Muy grave: si cumple UNO de los siguientes no atribuibles a otra causa:
hipotensión, fiebre ≥ 38,5ºC, sepsis, shock, íleo, megacolon, alteración del estado
mental, necesidad de UCI, leucocitos ≥35.000/mm3 o ≤ 2.200/mm3, lactado sérico >
2,2 mmol/L, fallo de órgano (1, 5, 6).
Potencialmente grave o potencialmente recurrente: NO criterios de grave o
muy grave, pero SI ≥ 2 de los factores de riesgo indicados antes (aparatado B.2)
(2-6).
C) Recomendaciones de tratamiento según tipo de episodio y paciente
1. PRIMER EPISODIO. TRATAMIENTO EN ATENCIÓN PRIMARIA:
a) NO GRAVE en paciente sin factores de riesgo:
En formas leves considerar no tratar siempre que sea posible el seguimiento
del paciente y corregir posibles factores de riesgo.
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Metronidazol 500 mg/ 8 h vo 10 días (evitar ciclos repetidos de tratamiento por
neurotoxicidad).
b) NO GRAVE en paciente con factores de riesgo (ver antes):
Enviar con receta a Farmacia Hospitalaria: vancomicina 125 mg/ 6 h vo 10 días
(NO DISPONIBLE en Oficinas de Farmacias de la calle).
c) GRAVE: derivar al hospital para ingreso.
2. PRIMER EPISODIO. TRATAMIENTO HOSPITALARIO:
a) NO GRAVE:
Vancomicina 125 mg/ 6 h vo 10 días.
Si NO respuesta en 5 días, comenzar con Fidaxomicina 200 mg/12 h vo 10
días (5). Si > 60 años, administrar fidaxomicina en pauta extendida: 200
mg/12h días 1 al 5, luego 200 mg/48 h del día 7 al 25 (es necesario asegurarse
del cumplimiento del tratamiento).
b) GRAVE:
i) Si solo UN criterio de gravedad:
Vancomicina 125 mg/ 6 h vo 10 días
Si NO respuesta en 5 días, cambiar a Fidaxomicina 200 mg/12h durante 10
días (o en pauta extendida si es mayor de 60 años).
ii) Si VARIOS criterios de gravedad sin criterios de enfermedad muy grave:
En general: Vancomicina vo 125 mg/6 h + Metronidazol 500 mg IV/8 h
Si NO respuesta en 5 días, cambiar a Fidaxomicina 200 mg/12h durante 10
días (o en pauta extendida si es mayor de 60 años)
Pacientes con factores de riesgo de gravedad o recidiva añadir la
administración de Bezlotoxumab (infusión 10 mg/kg iv x 1 dosis a pasar en
1 hora, consultar con Enfermedades Infecciosas).
c) MUY GRAVE:
i) Tolera vía oral:
En general: Vancomicina vo 500 mg/6 h + Metronidazol 500 mg IV/8 h
Si NO respuesta en 5 días, cambiar a Fidaxomicina 200 mg/12h durante 10
días (o en pauta extendida si es mayor de 60 años).
ii) No tolera vía oral:
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Enemas de retención de vancomicina 500 mg en 100 mL de suero salino/6 h ó
Vancomicina por sonda naso-yeyunal + Metronidazol 500 mg/8h iv, hasta
estabilización clínica.
En enfermedad muy grave en pacientes con factores de riesgo de gravedad
o recidiva (ver antes) añadir la administración de Bezlotoxumab (infusión 10
mg/kg iv x 1 dosis a pasar en 1 hora, consultar con Enfermedades Infecciosas).
d) FULMINANTES o con COMPLICACIONES LOCALES GRAVES (desarrollo de
shock séptico, íleo, megacolon, peritonitis o síndrome compartimental
abdominal) hay que considerar el tratamiento quirúrgico: posibilidad de cirugía
con asa derivada y administración de vancomicina por ileostomía.
e) CASOS GRAVES REFRACTARIOS y siempre que NO esté contraindicada la
colonoscopia, se puede considerar el Trasplante de Microbiota si está accesible
(ver protocolo específico de Trasplante de Microbiota).
3. TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN RECURRENTE:
La recurrencia de la ICD se define como la aparición de nuevos síntomas de ICD
dentro de las 8 semanas del comienzo del primer episodio, tras haberse resuelto los
síntomas de éste y haber completado el tratamiento inicial (1).
a) PRIMERA RECIDIVA:
Dado el riesgo elevado de nuevas recidivas, debe considerarse, sobre todo en
los casos de mayor gravedad y de mayor vulnerabilidad (ver antes factores de
riesgo de gravedad y recidivas), una estrategia que minimice el riesgo de
ulteriores recaídas:
i) Si se usó Metronidazol en el primer episodio, podría usarse Vancomicina a
dosis estándar 10 días.
ii) Si se usó Vancomicina:
- Fidaxomicina 200 mg/12 h x 10 días (o en pauta extendida, si han de
seguir expuestos a otros antibióticos sistémicos o edad > 60 años) ó
- Vancomicina 10 días a dosis estándar, con reducción paulatina posterior
(cada/8h 1semana, seguido de cada/12 h 1 semana, cada/24 h 1 semana,
cada/48 h 1 semana, cada 3 días/semana 1 semana, hasta la suspensión en 5
semanas; o bien dosis estándar 10 días, seguido de 2 veces/día durante una
semana, una vez/día durante una semana y, finalmente, 1 vez/día 2 ó 3 días a
la semana durante 2-8 semanas) (5).
- Vancomicina + Bezlotoxumab, especialmente si factores de riesgo para
mala evolución o recurrencias y receptores de trasplantes.
iii) Si se usó fidaxomicina:
- Vancomicina a dosis estándar + Bezlotoxumab, especialmente si
factores de riesgo para mala evolución o recurrencias y receptores de
trasplantes.
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iv) En los casos con gravedad clínica, actuar como en el primer episodio
grave, dando prioridad a los fármacos como Fidaxomicina si tolera la vía
oral o añadir Bezlotoxumab a Vancomicina si es mayor de 65 años,
presenta enfermedad oncohematológica o trasplante.
b) SIGUIENTES RECIDIVAS:
En principio se tratan igual que la primera, pero reforzando las
recomendaciones para utilizar Fidaxomicina vs. Vancomicina, las pautas
extendidas y Bezlotoxumab.
El trasplante de Microbiota intestinal (a partir de la 3ª recidiva) está disponible
en Hospital Virgen del Rocío (ver protocolo específico de Trasplante de
Microbiota).
Otros tratamientos alternativos de los que no existe mucha evidencia científica,
de forma complementaria (Rifaximina, otros antibióticos -Tigeciclina,
Teicoplanina, Ac. Fusídico, Bacitracina, Nitazoxamida, Tedizolid…-,
Probióticos, Tolevamer, Inmunoglobulinas…)
4. RECIDIVAS EN ATENCIÓN PRIMARIA
Según la severidad del cuadro y antecedentes personales del paciente, enviar a
Farmacia Hospitalaria para dispensación de vancomicina oral y a consultas de
Enfermedades Infecciosas con carácter preferente o enviar a urgencias hospitalarias
para valorar ingreso y tratamiento.
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Tabla 2. Resumen del tratamiento hospitalario de la infección por C. difficile
Primer episodio 1ª opción en Si no respuesta en 5 1ª opción si factores
general días de riesgo para mala
evolución y recidiva 2
No grave Vancomicina 125 Fidaxomicina
mg/6h vo,10 días 200mg/12 h, 10 días1
Grave Vancomicina 125 Fidaxomicina 200 Vancomicina 125
(leucocitosis ≥ 15.000 mg/6 h vo +/- mg/12 h, 10 días1 mg/6h vo +/-
leucocitos/mm3, aumento metronidazol 500 metronidazol +
de creatinina > 1,5 veces mg/8h iv, 10 días bezlotoxumab
por encima del nivel previo, 10mg/kg 1 dosis iv2
seroalbúmina ≤ 3 g/dL,
pseudomembranas o
engrosamiento de la pared
del colon en las pruebas
de imagen)
Muy grave Vancomicina oral Fidaxomicina 200 Vancomicina 125
(hipotensión, fiebre ≥ o en enemas + mg/12 h, 10 días (solo mg/6h vo +
38,5ºC, sepsis, shock, íleo, metronidazol 500 si tolera vo)1 metronidazol 500 mg/8
megacolon, alteración del mg/8 h iv h iv + bezlotoxumab
estado mental, necesidad 10 mg/kg 1 dosis iv
de UCI, leucocitos ≥
35.000/mm3 o ≤
2.200/mm3, lactado sérico
> 2,2 mmol/L, fallo de
órgano)
Complicaciones Cirugía (asa
locales graves (íleo, derivada),
megacolon, peritonitis o vancomicina por
síndrome compartimental ileostomía
abdominal)
Primera recidiva 1ªopción en 1ª opción si factores
Si en el 1º episodio se general de riesgo para mala
usó: evolución y recidiva 2
Metronidazol Vancomicina Vancomicina 125
dosis estándar o mg/6h vo +
en pauta Bezlotoxumab 10
descendente mg/kg 1 dosis iv
Vancomicina Fidaxomicina Vancomicina 125
dosis estándar o mg/6h vo +
en pauta bezlotoxumab 10
extendida1 mg/kg 1 dosis iv
Fidaxomicina Vancomicina 125 Vancomicina 125
mg/6h vo + mg/6h vo +
Bezlotoxumab 10 bezlotoxumab 10
mg/kg 1 dosis iv mg/kg 1 dosis iv
Primera recidiva y Vancomicina Vancomicina 125
paciente grave +metronidazol mg/6h vo +
500 mg/8 h iv metronidazol 500
mg/8h iv +
bezlotoxumab 10
mg/kg 1 dosis iv
Segunda recidivas y Igual
posteriores recidivas Valorar trasplante
de microbiota
intestinal
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1. Mayores de 60 años utilizar la pauta extendida de fidaxomicina: 200 mg/12h días 1º al 5º, luego 200 mg/48 h del día
7º al 25º.
2. Factores de riesgo para recurrencia o mala evolución clínica: edad > 65 años, comorbilidades
graves/descompensadas (diálisis, cirrosis hepática, diabetes avanzada y complicada, enfermedad inflamatoria Intestinal
activa,…), inmunodepresión (por enfermedades inmunodepresoras activas o tratamientos inmunosupresores),
necesidad de mantener antibioterapia para otras infecciones concomitantes, pacientes ingresados en UCI o tributarios
de cuidados críticos, ausencia de mejoría significativa tras 5 días de tratamiento, toxina positiva en heces (diagnóstico
por toxina no por PCR positiva con toxina negativa), episodios previos de ICD, infección por cepas hipervirulentas
(ribotipos 027, 244 u otros de elevada virulencia).
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BIBLIOGRAFIA
1. Debast SB, Bauer MP, Kuijper EJ, on behalf of the Committee. European Society of
Clinical Microbiology and Infectious Diseases: update of the treatment guidance
document for Clostridium difficile infection. Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl 2):1-26.
2. Mary Y. HU, Katchar K, Kyne L, et al. Prospective derivation and validation of a clinical
prediction rule for recurrent Clostridium difficile infection. Gastroenterology 2009;
136:1206-14.
3. Cobo J, Merino E, Martínez C, et al. Prediction of recurrent Clostridium difficile infection
at the bedside: the GEIH-CDI score. Int J of Antimicrobial Agents 2018; 51:393-8.
4. Kelly CP. Can we identify patients at high risk of recurrent Clostridium difficile infection?
Clin Microbiol Infect 2012; 18 (Suppl 6):21-7.
5. McDonald LC, Gerding DN, Johnson S, et al. Clinical Practice Guidelines for Clostridium
difficile infection in adults and children: 2017. Update by the Infectious Diseases Society
of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA). Clin
Infect Dis. 2018; 66:987-94.
6. Surawicz CM, Brandt LJ, Binion DG, et al. Guidelines for diagnosis, treatment, and
prevention of Clostridium difficile infections. Am J Gastroenterol. 2013; 108:478-98; quiz
499.
7. Neal MD, Alverdy JC, Hall DE, et al. Diverting loop ileostomy and colonic lavage: an
alternative to total abdominal colectomy for the treatment of severe, complicated
Clostridium difficile associated disease. Ann Surg 2011; 254:423-9.
8. Mushtaq A. New clinical recommendations for Clostridium difficile. Lancet Infect Dis
2018; 18:384.
9. Wilcox MH, D.N. Gerding, I.R. Poxton, et al. Bezlotoxumab for prevention of recurrent
Clostridium difficile infection. N Engl J Med 2017; 376:305-17.
10. Goyala H, Perisettic A, Rehmanc MR, et al. New and emerging therapies in treatment of
Clostridium difficile infection. Eur J Gastroenterol Hepatol 2018; 30:589-97.
11. Gerding DN, Kelly CP, Rahav G, et al. Bezlotoxumab for prevention of recurrent
Clostridium difficile infection in patients at increased risk for recurrence. Clin Infect Dis
2018; 67:649-56.
12. Cornely OA, Crook DW, Esposito R, et al. Fidaxomicin versus vancomycin for infection
with Clostridium difficile in Europe, Canada and the USA: a double-blind, non-inferiority,
randomised controlled trial. Lancet Infect Dis 2012; 12:281-9.
13. Mamo Y, Woodworth MH, Wang T, et al. Durability and long-term clinical outcomes of
fecal microbiota transplant treatment in patients with recurrent Clostridium difficile
9
infection. Clin Infect Dis 2018; 66:1705-11.
14. Rubio-Terrés C, Cobo Reinoso J, Grau Cerrato S, et al. Economic assessment of
fidaxomicin for the treatment of Clostridium difficile infection (CDI) in special populations
(patients with cancer, concomitant antibiotic treatment or renal impairment) in Spain. Eur
J Clin Microbiol Infect Dis 2015; 34:2213-23.
15. Phatharacharukul P, Thongprayoon C, Cheungpasitporn W, et al. The risks of incident
and recurrent Clostridium difficile-associated diarrhea in chronic kidney disease and end-
stage kidney disease patients: a systematic review and meta-analysis. Dig Dis Sci 2015;
60:2913-22.
16. Mullane KM, Cornely OA, Crook DW, et al. Renal impairment and clinical outcomes of
Clostridium difficile infection in two randomized trials. Am J Nephrol 2013; 38:1-11.
17. Mullane KM, Miller MA, Weiss K, et al. Efficacy of fidaxomicin versus vancomycin as
therapy for Clostridium difficile infection in individuals taking concomitant antibiotics for
other concurrent infections. Clin Infect Dis 2011; 53:440-7.
18. Guery B, Menichetti F, Anttila VJ, et al. Extended-pulsed fidaxomicin versus vancomycin
for Clostridium difficile infection in patients 60 years and older (EXTEND): a randomised,
controlled, open-label, phase 3b/4 trial. Lancet Infect Dis 2018; 18:296-307.
10
