CITOMEGALOVIRUS
El citomegalovirus (CMV) es un virus de ADN perteneciente a la familia Herpesviridae. Los
individuos que se infectan permanecen infectados de por vida, con liberación intermitente de virus
infecciosos desde las superficies mucosas. La mayoría de las infecciones por el CMV son
asintomáticas en los individuos normales, pero es una causa importante de morbilidad, y en algunos
casos de mortalidad, en los huéspedes inmunodeprimidos. El CMV sigue siendo una causa bien
reconocida de enfermedad en el recién nacido después de sufrir una infección intrauterina (CMV
congénito) El CMV se convirtió en la infección oportunista más frecuente en pacientes con
VIH/SIDA antes de la aparición de la terapia antirretroviral de gran actividad. Pueden observarse
casos de infecciones masivas por el CMV en pacientes tratados con inmunosupresores biológicos,
como los anticuerpos antifactor de necrosis tumoral. En cada una de estas situaciones clínicas, la
asociación de la enfermedad con la infección por el CMV se ha relacionado con valores altos de
replicación viral y de afectación orgánica terminal, habitualmente tras la diseminación del virus.
El citomegalovirus congénito (cCMV) es la infección viral congénita más común y una causa
principal de pérdida auditiva neurosensorial y discapacidades neurológicas en niños. Afecta
aproximadamente a 0.5-2% de todos los nacidos vivos. La transmisión del virus al feto puede
ocurrir durante el embarazo a través de la placenta, especialmente en casos de infección primaria en
la madre. La tasa de transmisión es mayor en infecciones primarias y aumenta con la edad
gestacional, aunque los efectos fetales severos son más comunes cuando la infección ocurre antes
de las 20 semanas de gestación.
ETIOLOGÍA:
La etiología de las infecciones por citomegalovirus se basa en la transmisión del virus y su
capacidad para causar infección en sus diferentes contextos, en este caso:
CMV congénito (cCMV):
El cCMV es la infección viral congénita más común y puede resultar tanto de infecciones primarias
como no primarias en la madre durante el embarazo. Las infecciones primarias ocurren cuando una
mujer seronegativa adquiere CMV por primera vez durante el embarazo, con una tasa de
transmisión al feto de aproximadamente 30-40%. Las infecciones no primarias, que incluyen la
reactivación de una infección latente o la reinfección con una nueva cepa del virus, también pueden
causar cCMV, aunque con una tasa de transmisión más baja, entre 0.15% y 1.0%. La transmisión
del virus al feto puede ocurrir a través de la placenta
EL VIRUS Y SUS INTERACCIONES CON EL HUESPED:
Las interacciones entre el citomegalovirus congénito (cCMV) y el huésped son complejas y
multifacéticas, involucrando tanto respuestas inmunitarias como mecanismos de evasión viral.
El cCMV puede afectar el desarrollo placentario y fetal a través de varios mecanismos. La infección
puede alterar la diferenciación y función de las células progenitoras del trofoblasto, disminuir la
invasividad del trofoblasto extravelloso, y causar apoptosis mediada por TNF-α en el
trofoblasto. Además, el CMV puede inducir cambios en las citocinas placentarias y alterar la
actividad de la indoleamina 2,3-dioxigenasa, lo que puede contribuir a resultados adversos en el
nacimiento.
En términos de la respuesta inmunitaria, la infección congénita por CMV puede llevar a una
expansión oligoclonal de linfocitos T CD4+ y CD8+ fetales, aunque estas células muestran una
funcionalidad reducida y una mayor expresión del receptor inhibidor PD-1, lo que sugiere un
agotamiento funcional Además, la interacción entre los antígenos HLA maternos y fetales puede
influir en el resultado clínico. Por ejemplo, ciertos polimorfismos en HLA-G materno y la ausencia
de HLA-C del grupo C2 se han asociado con peores resultados.
El CMV también puede afectar el sistema nervioso central (SNC) del feto, causando disfunciones
como ventriculoencefalitis y microglial nodular encefalitis. La infección inicial puede alterar la
integridad de la barrera hematoencefálica, facilitando la diseminación del virus en el parénquima
cerebral y afectando la proliferación y diferenciación de las células progenitoras neurales, lo que
resulta en malformaciones cerebrales como la microcefalia.
EPIDEMIOLOGÍA:
La epidemiología de la infección congénita por citomegalovirus (cCMV) muestra que es la
infección congénita más común en todo el mundo, la incidencia de cCMV en recién nacidos vivos
se estima entre 0.5% y 1.2%. A nivel global, la prevalencia varía significativamente entre países de
ingresos altos y bajos. En los países de ingresos bajos y medianos, la prevalencia de cCMV es
aproximadamente 1.42% (IC 95%, 0.97%-2.08%), mientras que en los países de ingresos altos es
de 0.48% (IC 95%, 0.40%-0.59%)
MECANISMOS DE LA ENFERMEDAD ASOCIADOS A LA INFECCIÓN POR CMV
Alteraciones en el desarrollo placentario: El CMV puede interferir con la diferenciación y
función de las células progenitoras del trofoblasto, lo que afecta la invasividad del trofoblasto
extravelloso y la señalización de Wnt en los citotrofoblastos. Además, el CMV puede inducir
apoptosis mediada por TNF-α en los trofoblastos y alterar la actividad de la indoleamina 2,3-
dioxigenasa, lo que contribuye a resultados adversos en el nacimiento
Respuestas inmunitarias: La infección por cCMV puede llevar a una expansión oligoclonal de
linfocitos T CD4+ y CD8+ fetales, aunque estas células muestran una funcionalidad reducida y una
mayor expresión del receptor inhibidor PD-1. Además, la infección puede inducir cambios en las
citocinas placentarias, como el aumento de MCP-1 y TNF-α, lo que puede contribuir a la disfunción
placentaria y al daño fetal.
Daño al sistema nervioso central (SNC): El cCMV puede causar disfunciones como
ventriculoencefalitis y encefalitis nodular microglial. La infección inicial puede alterar la integridad
de la barrera hematoencefálica, facilitando la diseminación del virus en el parénquima cerebral y
afectando la proliferación y diferenciación de las células progenitoras neurales. Esto puede resultar
en malformaciones cerebrales como la microcefalia. Además, la infección puede inducir respuestas
inmunitarias que contribuyen al daño neuronal.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Aproximadamente el 10% de los recién nacidos con infección congénita por CMV son sintomáticos
al nacer. Las manifestaciones clínicas comunes incluyen:
• Pequeño para la edad gestacional
• Petequias
• Ictericia
• Hepatoesplenomegalia
• Corioretinitis
• Microcefalia
• Calcificaciones intracraneales
• Pérdida auditiva
Microcefalia y calcificaciones intracraneales: Estas manifestaciones se deben a la infección
directa del sistema nervioso central (SNC) por el CMV, que puede causar ventriculoencefalitis y
encefalitis nodular microglial. El virus infecta las células progenitoras neurales, inhibiendo su
proliferación y diferenciación, lo que resulta en una pérdida neuronal y malformaciones cerebrales.
Además, la inflamación y la respuesta inmune pueden contribuir al daño cerebral
Pérdida auditiva neurosensorial: La infección del oído interno por CMV puede dañar las células
ciliadas y las estructuras del nervio auditivo. La inflamación y la respuesta inmune en el oído
interno también juegan un papel importante en la patogénesis de la pérdida auditiva.
Hepatoesplenomegalia, ictericia y petequias: Estas manifestaciones se deben a la infección del
hígado y el bazo, que puede causar hepatitis y disfunción hepática. La trombocitopenia resultante de
la infección de la médula ósea y la destrucción de plaquetas contribuye a la aparición de petequias.
Corioretinitis: La infección del ojo por CMV puede causar inflamación de la retina y los vasos
sanguíneos, lo que lleva a la corioretinitis. La respuesta inmune en el ojo también puede contribuir
al daño retiniano.
Retraso del desarrollo y discapacidades neurológicas: La infección del SNC y la alteración del
desarrollo neuronal debido a la inhibición de la proliferación y diferenciación de las células
progenitoras neurales resultan en retrasos del desarrollo y discapacidades neurológicas a largo plazo
DIAGNÓSTICO:
Para el diagnóstico de CMV congénito, el estándar de oro es un cultivo viral positivo de saliva o
orina dentro de los primeros 21 días de vida. Más allá de este período, los cultivos positivos pueden
deberse a una infección adquirida postnatalmente. Aunque se han investigado otras metodologías
como la PCR en sangre o saliva, estas no reemplazan al cultivo como el estándar recomendado.
Para el diagnóstico de CMV adquirido, se pueden utilizar varios métodos:
• Cultivo viral: CMV puede ser aislado en cultivos celulares de leucocitos periféricos, fluidos
corporales (como orina y saliva) o tejidos. La técnica de cultivo en vial de shell con amplificación
asistida por centrifugación permite la detección en 16 a 40 horas.
• PCR cualitativa y cuantitativa: La PCR es altamente sensible para detectar ADN de CMV en
diversos fluidos corporales y tejidos. La PCR cuantitativa puede ser utilizada como marcador de
riesgo de enfermedad y para monitorear la respuesta al tratamiento.
• Histopatología: La presencia de cuerpos de inclusión intranucleares característicos ("ojos de
búho") en biopsias es diagnóstica de infección por CMV. La inmunohistoquímica con anticuerpos
monoclonales contra antígenos de CMV también puede ser utilizada.
La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es una herramienta fundamental para la detección
de CMV. La PCR cualitativa y cuantitativa se utiliza para detectar ADN de CMV en diversos
fluidos corporales y tejidos. La PCR cuantitativa es particularmente útil para monitorear la carga
viral y la respuesta al tratamiento. La PCR en muestras de saliva y orina es altamente sensible y
específica para el diagnóstico de cCMV en los primeros 21 días de vida.
El uso de puntos de sangre seca (DBS) para la PCR también ha sido investigado como una
herramienta de cribado neonatal. Los estudios han demostrado que la PCR en DBS tiene una alta
sensibilidad y especificidad para la detección de cCMV, aunque su sensibilidad puede ser menor en
comparación con la PCR en saliva u orina.
La histopatología y la inmunohistoquímica también son métodos importantes para el diagnóstico
de CMV. La presencia de cuerpos de inclusión intranucleares característicos ("ojos de búho") en
biopsias es diagnóstica de infección por CMV. La inmunohistoquímica con anticuerpos
monoclonales contra antígenos de CMV puede ser utilizada para la detección temprana de la
infección en tejidos
TRATAMIENTO:
Para el CMV congénito (cCMV), el tratamiento estándar para los recién nacidos sintomáticos es
el valganciclovir oral durante 6 meses. Este tratamiento ha demostrado mejorar los resultados
auditivos y neurológicos a largo plazo cuando se inicia dentro de las primeras 4 semanas de vida.
En casos graves, como aquellos con afectación del sistema nervioso central (SNC), se puede
considerar el uso de ganciclovir intravenoso (6 mg/kg cada 12 horas) durante 6 semanas, seguido
de valganciclovir oral.
PREVENCIÓN
Inmunoprofilaxis activa:
1. Vacunas: Aunque actualmente no hay una vacuna aprobada para CMV, se están
desarrollando y evaluando en ensayos clínicos. Las vacunas candidatas incluyen
subunidades recombinantes como la glicoproteína B (gB) y otras formulaciones que buscan
inducir una respuesta inmune protectora.
Inmunoprofilaxis pasiva:
1. Globulina hiperinmune específica para CMV (HIG): La administración de HIG ha sido
investigada como una estrategia para prevenir la transmisión materno-fetal de CMV. Estudios han
mostrado que la HIG puede reducir significativamente la tasa de transmisión vertical y la incidencia
de enfermedad congénita en mujeres con infección primaria por CMV durante el embarazo. En un
estudio, la administración de HIG a mujeres embarazadas con infección primaria por CMV resultó
en una menor tasa de infección congénita y enfermedad en comparación con aquellas que no
recibieron HIG.
2. Valaciclovir: Este antiviral ha demostrado ser efectivo en la reducción de la transmisión vertical
del CMV cuando se administra a mujeres embarazadas con infección primaria por CMV. Un
estudio reciente encontró que el valaciclovir a una dosis de 8 g/día puede disminuir las tasas de
infección congénita y enfermedad.
