BLOQUE III: Alteraciones génicas
Tema 18. Genética de los
errores innatos del
metabolismo I.
1 Silvia Muñoz Descalzo
Índice
• Metabolopatías: Generalidades.
• Garrod y alcaptonuria.
• Importancia clínica e incidencia.
• Metabolopatías de los hidratos de carbono.
• Metabolopatías de los aminoácidos.
• Metabolopatías de los lípidos.
• Metabolopatías de las bases nitrogenadas.
• Metabolopatías de los metales.
• (Patologías representativas.)
• Cribado poblacional y neonatal.
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Metabolopatías: Generalidades
• Se definen como metabolopatías aquellas patologías en las
que se produce la alteración de una o más vías bioquímicas
que forman parte de algún proceso fisiológico normal.
• La mayoría son debidas a la alteración de un gen que
codifica una enzima que cataliza una de las rutas
metabólicas de las células.
• La mayoría son AR, sin fenotipo en los heterozigotos.
• Ahora se denominan Errores Innatos (Congénitos ) del
Metabolismo.
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Garrod y alcaptonuria
• En 1902 y más extensamente en 1908, en sus Croonian Lectures, Sir
Archibald Garrod creó el concepto de error congénito del metabolismo,
enfermedad esencialmente bioquímica de origen genético.
• Aludía ya entonces a dos partículas hereditarias (el término gen aún no
existía) derivadas de padre y madre que explicaban, de acuerdo con las
recién descubiertas leyes de Mendel, la orina normal y la oscura rica en
ácido homogentísico de la alcaptonuria.
• Anticipó la idea de un gen-un enzima que acuñarían casi 40 años
después Beadle y Tatum, pues indicó que, en la alcaptonuria, la
partícula hereditaria para la orina oscura podría producir
un fermento (término usado entonces para enzima) anormal para el
catabolismo de la tirosina.
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Metabolopatías: Generalidades
[Link]
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Metabolopatías: Generalidades
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• International Classification of Inherited Metabolic
Disorders (ICIMD)
• ICIMD is a hierarchical, group-based collation of all
currently known inherited metabolic disorders.
• ICIMD includes any primary genetic condition in which
alteration of a biochemical pathway is intrinsic to
specific biochemical, clinical and/or pathophysiological
features.
• ICIMD aims to facilitate an improved understanding of
the interconnections between conditions that share
functional, clinical and diagnostic features.
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Metabolopatías: Generalidades
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Metabolopatías: Generalidades
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Metabolopatías: Generalidades
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[Link]
content/uploads/2018/01/protocolos-AECOM-
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Metabolopatías: Generalidades
• clasificación simplificada basada en la fisiopatología y en la
presentación clínica, que considera e integra todos los EIM incluidos en
la nosología previa. [Link]
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Metabolopatías: Generalidades
• clasificación simplificada basada en la fisiopatología y en la
presentación clínica, que considera e integra todos los EIM incluidos en
la nosología previa.
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Metabolopatías: Generalidades
• Las estrategias terapéuticas para el abordaje de las
metabolopatías congénitas se basan principalmente en
compensar los efectos de la vía metabólica afectada. Entre
estas estrategias se encuentran:
• reducir el catabolismo;
• limitar la ingesta de alimentos u otros productos que
permitan o faciliten la producción de la sustancia tóxica;
• incrementar la excreción de metabolitos tóxicos;
• potenciar la actividad enzimática residual;
• o el uso de terapias avanzadas (terapia génica, terapia
celular somática, ingeniería tisular).
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Importancia clínica e incidencia
• 1/2,500 nacidos vivos
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Metabolopatías de los hidratos de carbono
• Los hidratos de carbono son nuestra principal
fuente de energía.
• Se metabolizan a glucosa, galactosa y fructosa.
• Galactosa y fructosa se convierten en glucosa antes
de entrar en la glicólisis.
• La metabolopatía más común de los HC es la
galactosemia.
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Metabolopatías de los hidratos de carbono:
Galactosemia
GALK1
GALT
GALE
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Metabolopatías de los hidratos de carbono:
Galactosemia
• 1/50,000 nacidos vivos.
• Etiología: GALT, GALK1, y GALE (9p13, 17q24, 1p36)
• Descripción clínica:
• GALT:Los bebés suelen presentar dificultades de
alimentación, aumento insuficiente de peso y de crecimiento,
letargo e ictericia en la forma grave frecuente del trastorno,
i.e la galactosemia clásica.
• GALK1: El déficit de galactoquinasa, menos grave, causa
principalmente cataratas, mientras que otros signos de la
galactosemia están ausentes.
• GALE: El déficit de galactosa epimerasa, muy raro, presenta
una imagen clínica variable que incluye los signos habituales
de la galactosemia (hipotonía, mala alimentación, vómitos,
pérdida de peso, ictericia) y complicaciones como problemas
de crecimiento, déficit cognitivo y cataratas.
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Metabolopatías de los aminoácidos: Fenilalanina
(Fenilcetonuria)
• Descripción clínica:
• En ausencia de diagnóstico neonatal, los síntomas debutan a
los pocos meses del nacimiento, y pueden variar de muy
leves a graves, incluyendo retraso psicomotor progresivo,
retraso del crecimiento, microcefalia, crisis epilépticas,
temblores, eccema, vómitos y olor a moho.
• Los pacientes que no reciben tratamiento desarrollan
posteriormente discapacidad intelectual, trastornos de la
conducta (hiperactividad) y problemas motores.
• Los individuos suelen presentar palidez, resultante de la
deficiencia de tirosina
• La forma más frecuente de la enfermedad es la fenilcetonuria
clásica, caracterizada por síntomas graves.
• También se ha descrito una forma leve (PKU leve) y otra
forma aun más leve conocida como hiperfenilalaninemia leve
(HPA leve o HPA no PKU). Además se ha observado que hay
un subgrupo de pacientes con fenotipos más leves que
responde al tratamiento con tetrahidrobiopterina (BH4), el
cofactor de la fenilalanina hidroxilasa (HPA sensible a BH4).
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Metabolopatías de los aminoácidos: Fenilalanina
(Fenilcetonuria)
PAH
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Metabolopatías de los aminoácidos: Fenilalanina
(Fenilcetonuria) - Tratamiento
• Tratamiento: Dieta: (+ suplemento aa)
• Bebés: leche de fórmula baja en fenilalanina
• Niños: 300-500mg fenilalanina/día
• Mujeres embarazadas: defectos congénitos, microcefalia, retraso
intelectual y de crecimiento (indep. del genotipo del feto).
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Metabolopatías de los lípidos
• Lípidos: biomoléculas insolubles en agua.
• Membranas: Son la base de los fosfolípidos y
esfingolípidos.
• Hormonas: colesterol (esteroides).
• Mensajeros intracelulares
• Energía.
• Metabolopatías de los lípidos: catabolismo
(degradación) de ácidos grasos.
• No confundir con hiperlipidemias: niveles elevados en
el plasma de lípidos, debidos a defectos en el
transporte de los lípidos, son más comunes.
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Metabolopatías de los lípidos
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Metabolopatías de los lípidos: deficiencia de
MCADD #607008
• La deficiencia de acil CoA-deshidrogenasa de cadena media (deficiencia de MCAD o
MCADD). Cribado neonatal
• 1/4.900 a 1/27.000 en poblaciones caucásicas, y es mayor en descendientes del norte de
Europa. 1/14.600 en el mundo
• Etiología: ACADM (1p31)
• Descripción clínica:
• La MCADD suele presentarse entre los 3 y los 24 meses de edad en niños previamente sanos.
• Episodios de hipoglucemia.
• En cualquier caso, muchos individuos afectados permanecen asintomáticos durante toda la vida.
Normalmente la hipoglucemia hipocetósica, el letargo y los vómitos son desencadenados por
una infección, el ayuno o por procedimientos quirúrgicos.
• No obstante, algunos pacientes pueden presentar una crisis metabólica progresiva a pesar de la
cetosis y de niveles normales de glucosa en sangre.
• En raras ocasiones, los pacientes pueden presentar crisis con cetosis "paradójicamente"
importantes. Durante una crisis, un paciente puede manifestar letargo, vómitos, paradas
respiratorias, convulsiones, hepatomegalia y una evolución rápida hacia una parada cardiaca a
menos que se ponga en marcha un tratamiento urgente.
• Las lesiones cerebrales que se pueden producir en estos episodios pueden provocar un aumento
del riesgo de daño neurológico a largo plazo. En ocasiones, la muerte súbita inexplicada puede
ser la primera manifestación de la enfermedad.
• Históricamente, cerca del 25 % de los pacientes sin diagnosticar mueren durante la primera
presentación de una crisis.
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Metabolopatías de los lípidos: deficiencia de
MCADD #607008
• Tratamiento:
• El objetivo principal del tratamiento es evitar estrictamente el
ayuno.
• También hay que evitar los triglicéridos de cadena media, pero no
es necesaria ninguna otra restricción alimentaria especial.
• Existen directrices para el intervalo de tiempo seguro entre comidas
para lactantes y niños pequeños.
• El uso de bajas dosis de carnitina suplementaria en pacientes que
desarrollan un estado de baja concentración de carnitina en sangre
sigue siendo controvertido.
• En pacientes sintomáticos, se suministran carbohidratos simples
por vía oral (comprimidos de glucosa) o intravenosa hasta que la
concentración de glucosa en sangre se mantiene por encima de 5
mmol/L.
• Durante infecciones intercurrentes se puede disponer de un
régimen de urgencia. En caso de descompensación es necesaria la
atención médica inmediata. Se deben evitar los edulcorantes
artificiales.
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Metabolopatías de las bases nitrogenadas
• Las purinas son componentes clave de los sistemas
de energía celular (p. ej., ATP, NAD), de señalización
(p. ej., GTP, cAMP, cGMP) y, junto con las
pirimidinas, de producción de RNA y DNA.
• Las purinas y las pirimidinas pueden sintetizarse de
novo o reciclarse mediante una vía de rescate a
partir del catabolismo normal.
• El producto final del catabolismo completo de las
purinas es el ácido úrico; el catabolismo de las
pirimidinas produce compuestos intermedios del
ciclo del ácido cítrico.
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Metabolopatías de las bases nitrogenadas
• Los trastornos del metabolismo de la purina (véase
también la tabla) se clasifican en
• Trastornos del catabolismo de las purinas
• Trastornos de la síntesis de nucleótidos de purina
• Trastornos del rescate de la purina
• Existen varios trastornos del metabolismo de las
pirimidinas.
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Metabolopatías de las bases nitrogenadas
• Trastornos de la síntesis
de nucleótidos de
purina:
• PRPP sintetasa en el paso
limitante
• Regulación
positiva/negativa en
función de las
necesidades
• Principalmente en el
hígado y, en menor
medida en el cerebro
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Metabolopatías de las bases nitrogenadas
• Trastornos del rescate de la
purina
• Reciclaje de la degradación
de ácidos nucleícos (90% de
la biosíntesis de purinas
• Requiere menos energía
• Extrahepático
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Metabolopatías de las bases nitrogenadas
• Existen varios trastornos del metabolismo de las
pirimidinas.
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Metabolopatías de los metales
• Cobre:
• Enfermedad de Menkes: déficit de Cu, pelo acerado,
tratamiento en dieta no funciona bien, ligado al X
• Enfermedad de Wilson: acumulación de Cu, tratamiento
con quelantes de Cu
• Hierro:
• Hemocromatosis: acumulación de Fe, inicio tardío,
flebotomía
• Zinc:
• Acrodermatitis enteropática: deficiencia de Zn,
tratamiento por suplemento de Zn
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Cribado poblacional y neonatal
[Link]
n/Cribado/docs/Cribado_poblacional.pdf
• Cribado según la OMS: “la aplicación sistemática de una prueba para
identificar a individuos con un riesgo suficientemente alto de sufrir un
determinado problema de salud como para beneficiarse de una
investigación más profunda o una acción preventiva directa, entre una
población que no ha buscado atención médica por síntomas
relacionados con esa enfermedad”.
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Cribado poblacional y neonatal
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Pruebas del cribado neonatal
[Link]
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Pruebas del cribado neonatal
[Link]
2081-11df-8252-79e5259eb869/Cribado_Metabolopatia_Congenita.pdf
MCADD: medium-chain Acyl-CoA dehydrogenase
LCHADD: long-chain 3-hydroxyacyl-CoA
dehydrogenase deficiency
33
Pruebas del cribado neonatal
[Link]
34
[Link]
[Link]
continuada/metabolopatias-y-su-
tratamiento/#:~:text=Se%20definen%20como%20metabolopat%C3%A
Das%20aquellas,de%20alg%C3%BAn%20proceso%20fisiol%C3%B3gico
%20normal.
[Link]
es/professional/pediatr%C3%ADa/trastornos-hereditarios-del-
metabolismo/generalidades-sobre-los-trastornos-del-metabolismo-de-
las-purinas-y-las-pirimidinas#v39244159_es
[Link]
[Link]
[Link]
n/Cribado/docs/Cribado_poblacional.pdf
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