entidad organizadora:

actividad de formación
continuada online

www.formacioneritropatologia.com

Modulo 1.
Eritropoyesis
Coordinadora: Beatriz Arrizabalaga Amuchástegui

con el aval:
 Índice

Lección 1.
Eritropoyesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Tabita Magalhães Maia, Celeste Bento, Maria Leticia Ribeiro

Lección 2.
Clasificación de las enfermedades del hematíe.
Algoritmos diagnósticos básicos en el estudio
de la anemia y la eritrocitosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
Maria Leticia Ribeiro, Tabita Magalhães Maia

Lección 3.
Anemia aplásica congénita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
Eva Gálvez de la Villa, Julián Sevilla Navarro

Lección 4.
Aplasia medular adquirida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
Juan Carlos Vallejo Llamas

Lección 5.
Aplasia pura de serie roja congénita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
Cristina Beléndez Bieler, Áurea Cervera Bravo

Lección 6.
Aplasia pura de serie roja adquirida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
María Pilar Ricard Andrés

Lección 7.
Anemias diseritropoyéticas congénitas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
Marta Morado Arias, M.ª José Morán Jiménez

Lección 8.
Anemias sideroblásticas congénitas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
Mayka Sánchez Fernández

3
 Eritropoyesis
Tabita Magalhães Maia, Celeste Bento,
Maria Leticia Ribeiro
Unidade de Eritropatologia e Metabolismo do Ferro.
Serviço de Hematologia Clínica. Centro Hospitalar
e Universitário de Coimbra. Coimbra, Portugal

1. Introducción
La eritropoyesis produce glóbulos rojos maduros a partir de células madre hematopoyéti-
cas, en un proceso estrictamente regulado. Durante la hematopoyesis normal se produ-
cen aproximadamente 1010 glóbulos rojos por hora para mantener el nivel de hemoglobina
(Hb) dentro de límites bastante estrechos. La producción puede aumentar rápidamente si
las necesidades aumentan, como en el contexto de pérdida de sangre o hemólisis.
La eritropoyesis está regulada por los efectos combinados de factores intrínsecos a los
precursores eritroides, factores nucleares, factores microambientales y de crecimiento.
Mientras que los factores nucleares regulan la transcripción de genes implicados en el
establecimiento del fenotipo eritroide, los factores microambientales y de crecimiento
promueven la supervivencia, proliferación y/o diferenciación de progenitores eritroides.
A nivel celular y molecular, la eritropoyesis es uno de los linajes hematopoyéticos me-
jor estudiados debido a 4 razones específicas: 1) las diferentes etapas de la eritropoyesis
pueden definirse por marcadores fenotípicos; 2) las enfermedades eritroides están bien
caracterizadas y en la mayoría de los casos se han encontrado sus causas moleculares;
3) la diferenciación eritroide terminal depende solo de un factor de crecimiento exógeno,
la eritropoyetina (Epo); y 4) la mayoría (si no todos) de los factores de transcripción que
regulan la eritropoyesis son conocidos.

2. Hematopoyesis: lugar de desarrollo

En las primeras semanas de gestación (Figura 1), el saco vitelino es el lugar principal de la
hemopoyesis. Sin embargo, la hemopoyesis definitiva deriva de una población de células
madre observada por primera vez en la aorta dorsal denominada región AGM (aorta-góna-
das-mesonefro). Se cree que estos precursores comunes de células endoteliales y hema-
topoyéticas siembran el hígado, el bazo y la médula ósea. Desde las 6 semanas hasta los
6-7 meses de vida fetal el hígado y el bazo son los principales órganos hematopoyéticos y
continúan produciendo células sanguíneas hasta aproximadamente 2 semanas después
del nacimiento. La médula ósea es el sitio más importante de producción de tejido hema-
topoyético después de los 6-7 meses de vida fetal. Durante la infancia y la vida adulta la
médula es la única fuente de nuevas células sanguíneas.
5
 Eritropoyesis

Origen Lugar de Expresión cadenas

Placenta desarrollo maduración globina beta

Saco de EryP-CFC ε > γβ

Yolk (primitiva) Circulación
Saco de Yolk
Progenitores εγ>β
definitivos Hígado fetal EMP Hígado
(definitiva) fetal
εγ>β

1. oleada
a
2. oleada
a
Lecho
vascular SHC Médula εγ β
(región AGM) (definitiva) ósea
RBC definitivo

RBC primitivo

AGM
SHC SHC Médula
3.a oleada ósea
Hígado fetal

Figura 1. Ontogenia de la eritropoyesis. La primera oleada de eritrocitos embrionarios primitivos (EryP-CFC) se forman en el
saco de Yolk. La segunda oleada proviene del saco de Yolk y la placenta, los primeros progenitores definitivos –EMP– migran
al hígado fetal. La tercera oleada se genera en la región AGM (aorta-gónada-mesonefros), dando lugar a las primeras células
madre hematopoyéticas (SHC), que migran al hígado fetal y de aquí a la médula ósea. Cada oleada supone cambios en la síntesis
de cadenas de la globina beta. Modificado de: Dzierzak E. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013;3:a011601. McGrath KE. Blood.
2011;117:4600-8. Baron MH. Blood Cells Mol Dis. 2013;51:213-9.

En el primer año de vida toda la médula ósea es hematopoyética, pero durante la infan-
cia hay reemplazo graso progresivo de la médula a lo largo de los huesos largos, de modo
que en la vida adulta la médula hematopoyética se limita al esqueleto central y los ex-
tremos proximales de fémur y húmero. En estas áreas hematopoyéticas, en los adultos,
aproximadamente el 50 % de la médula consiste en grasa. El resto de la médula grasa
es capaz de reversión de la hemopoyesis y en muchas enfermedades también hay ex-
pansión de la hemopoyesis por los huesos largos(1). Además, el hígado y el bazo pueden
reanudar su función hematopoyética fetal (hemopoyesis extramedular), como se observa
en algunas anemias hemolíticas congénitas, como las formas graves de talasemia.

3. Eritropoyesis
La eritropoyesis es un proceso muy dinámico y complejo a través del cual las células
madre hematopoyéticas pluripotentes (HSC) localizadas en el microambiente de la mé-
6
 T. Magalhães Maia, C. Bento, M.L. Ribeiro

dula ósea se diferencian en eritrocitos maduros. Las HSC son células con capacidad
de autorrenovarse y de producir distintos linajes celulares a través de progenitores he-
matopoyéticos comprometidos y restringidos en su potencial de desarrollo. Los prime-
ros precursores comprometidos a la serie eritroide son las burst-forming units eritroides
(BFU-E), que se expanden y se diferencian en unidades formadoras de colonias eritroides
que responden a Epo (CFU-E). Las CFU-E se diferencian además en proeritroblastos,
las primeras células eritroides reconocibles morfológicamente, que luego se diferencian
secuencialmente en eritroblastos basófilos, eritroblastos policromáticos y eritroblastos
ortocromáticos(2). En esta etapa los núcleos se expulsan para formar reticulocitos que
abandonan la médula ósea y maduran en eritrocitos circulantes, que permanecen en cir-
culación durante aproximadamente 120 días.
Los eritrocitos maduros tienen la forma de disco bicóncavo, en su interior están llenos
de Hb y están desprovistos de mitocondrias u otros orgánulos. La Hb, compuesta de
subunidades de globina y grupos heme, está implicada en el intercambio de oxígeno y
dióxido de carbono (O2 y CO2) en todo el cuerpo.
Después de que los eritrocitos han estado en circulación durante un periodo prolonga-
do, empiezan a expresar fosfatidilserina en su capa lipídica externa; esta molécula es re-
conocida por los macrófagos del sistema reticuloendotelial, que degradan los eritrocitos
senescentes y reciclan la mayoría de los componentes de los glóbulos rojos.
En un adulto sano normal, el número de eritrocitos circulantes y sus precursores perma-
necen más o menos constantes, con un equilibrio entre la pérdida continua de los eritrocitos
senescentes y la eritropoyesis en la médula ósea. Para mantener un hematocrito normal, un
adulto promedio necesita producir casi 200.000 millones de glóbulos rojos diariamente.

3.1. Diferenciación eritroide

En cada etapa de la producción de glóbulos rojos, las proteínas de transducción de señal
intracelular y los factores de transcripción activados por hormonas específicas interac-
túan con factores de transcripción y modificadores de cromatina, así como con múltiples
segmentos de ARN no codificante reguladores, tales como microARN. Estos factores de
transcripción y ARN no codificantes son esenciales para la función y/o identidad de las
células progenitoras.
La eritropoyesis empieza con la diferenciación de las HSC en células progenitoras eri-
troides. En una serie de pasos regulados por los factores de transcripción PU.1, GATA-1 y
GATA-2 (Figura 2), las HSC y su progenie pierden la capacidad de diferenciarse en células
de los linajes linfoides y granulocíticos-monocíticos, y en cambio se convierten en proge-
nitores megacariocíticos-eritroides bipotentes (MEP).
El aumento de la actividad del KLF1 (factor de transcripción eritroide Krüppel-like) pro-
mueve la diferenciación de los MEP hacia los progenitores eritroides más inmaduros, las
unidades eritroides (BFU-E) que producen grandes colonias de eritroblastos. La expan-
sión y diferenciación de las BFU-E origina las unidades formadoras de colonias eritroides
(CFU-E) que, con su progenie, los eritroblastos, se adhieren a un macrófago central, for-
mando un islote eritroblástico, el nicho de la médula de la eritropoyesis terminal(3). Estos
7
 Eritropoyesis

A El paradigma PU.1:GATA-1. Hay un antagonismo cruzado de los factores de transcripción. El PU.1, si está en
altas concentraciones, se une a GATA-1 y favorece la diferenciación hacia la línea monogranulopoyética. Para la
diferenciación eritroide PU.1 ha de estar bajo o no existir.

a d CBP Rb
PU.1 Suv39H
HP1
b CBP GATA-1
GATA H3K9Me

c e

Células mieloides (PU.1) Eritrocitos (GATA-1)

B Modelo GATA-Switch e interacción con otros factores de transcripción. El factor de transcripción nuclear GATA-1
reprime el locus GATA-2, desplazando GATA-2 de sus múltiples funciones reguladoras. Existen varios factores de
transcripción implicados en la eritropoyesis, algunos se unen a regiones ZnF del gen GATA-1.
Actividad del
GATA-1 proteasoma Transactivación Finger zinc
GATA-1 GATA motif binding
FOG-1 FOG-1N FOG-1
C GATA-1 M K ZnF ZnF
N GATA-2 N GATA-2 N GATA-1
C C C
1 83 137 200 315 413
WGATAA WGATAA MG132 o WGATAA
lactacistina CBP
Diferenciación FOG-1 EKLF
Célula madre/progenitora Célula progenitora/ MED1 FU.1
diferenciada comprometida

Figura 2. La diferenciación eritroide. Modificado de: Graf T, Enver T. Nature. 2009;462:587-94. Wang F. Nucleic Acids Res
2014;42:442-57. Baron MH. Blood Cells Mol Dis. 2013;51:213-9.

islotes son acúmulos de células en diferentes etapas de diferenciación de eritroblastos,

incluyendo proeritroblastos, eritroblastos basófilos, eritroblastos policromatófilos y eritro-
blastos ortocromáticos (Figura 3). Los eritroblastos ortocromáticos se enuclean para formar
reticulocitos, que son células de forma irregular que contienen Hb y organelas residuales
(el retículo), que los distinguen de los eritrocitos maduros. Los núcleos extruidos son rápi-
damente fagocitados por macrófagos medulares, que los degradan, así como a la pequeña
cantidad de Hb que se asocia a cada núcleo extruido, reciclando nucleótidos y hierro. Los
reticulocitos entran en la circulación y, por exocitosis microvesicular, pierden sus organelas
residuales a través de la autofagia y se transforman en eritrocitos discoides bicóncavos
8
 T. Magalhães Maia, C. Bento, M.L. Ribeiro

Modelo de diferenciación eritroide. Están involucrados varios factores de crecimiento (SCF; EPO). Se producen factores
reguladores como la eritroferona (Erfe) o el factor de diferenciación de crecimiento15 (GDF15) y experimentan cambios los receptores
celulares (receptores de la activina II, respondedores a ACE 536 y ACE 011).

Eritroblasto Eritroblasto Eritroblasto Reticulocitos

CMP MEP BFU-E CFU-E Proeritroblastos basófilo policromatofílico acidofílico

Expansión ño
ma od
e
ció
n la
de tica
de tar entobina nsa ar iónasmá ció
n
ón
ci lu la m
re l de
n ucle ac
c pl clea
duc ce Inc emog o
C n ifi
d a Enu
Re h Mombran
me
Eritropoyesis tardía: diferenciación y maduración
SCF
Dependiente de Epo
ACE-536/ACE-011 sensible
Erfe

Figura 3. Modelo de diferenciación eritoride. Modificado de Arlet JB. Curr Opin Hematol. 2016;23:181-8.

uniformes. La maduración de los reticulocitos tarda generalmente 1-2 días desde que en-
tran en la circulación. Los eritrocitos maduros permanecen en circulación durante aproxima-
damente 120 días. Después de ese periodo prolongado, empiezan a expresar fosfatidilseri-
na en su capa lipídica externa. Esta molécula es reconocida por los macrófagos del sistema
reticuloendotelial, del bazo, el hígado y la médula ósea, que fagocitan y degradan estos
eritrocitos senescentes y reciclan la mayoría de sus componentes(4).

3.2. Síntesis de hemoglobina

La Hb es un tetrámero de 2 cadenas polipeptídicas de globina de tipo alfa y 2 cadenas de globina
de tipo beta, con un anillo de porfirina que contiene hierro, grupo heme, unido a cada subunidad.
Durante la síntesis de Hb, que comienza en los eritroblastos basófilos tardíos y conti-
núa hasta la maduración de los reticulocitos, se importan grandes cantidades de hierro a
los eritroblastos, pero este hierro se dirige hacia la síntesis del heme, con poca acumu-
lación intracelular de hierro y de protoporfirina. Grandes cantidades de heme producido
en los eritroblastos se incorporan rápidamente en la Hb sin acumulación de excesos de
cadenas de globina o heme(4). El hierro intracelular y el heme controlan la síntesis de Hb
en los eritroblastos a través de múltiples mecanismos:
• La adquisición del hierro por los receptores de transferrina endocitados es regulada
por el heme.
• La regulación de la síntesis de heme por el hierro mediante la activación de un ele-
mento 5’ sensible al hierro en la enzima sintetasa del ácido 5-aminolevulínico (ALAS2)
para controlar el primer paso de la síntesis del heme.
9
 Eritropoyesis

A En el desarrollo normal, KLF1 activa la transcripción del gen BCL11A

KLF1 β-globina

BCL11A Figura 4. Switch de la he-

moglobina (Hb).
A. En el desarrollo normal,
el factor de transcripción
γ-globina
KLF1 activa la transcripción
del gen BCL11A, que re-
Hemoglobina fetal Hemoglobina del adulto
α2γ2 α2β2 prime la expresión del gen
gamma de la globina, indu-
ciendo el cambio de HbF a
B La haploinsuficiencia de KLF1 (KLF1*) se asocia con expresión reducida de BCL11A
HbA. Simultáneamente, los
niveles altos de KLF1 acti-
van el gen beta.
KLF1* β-globina
B. En casos de persisten-
cia hereditaria de la HbF
(HPFH), la haploinsuficiencia
BCL11A de KLF1 (KLF1*) se asocia
con expresión reducida de
BCL11A, permitiendo la
γ-globina persistencia de la HbF. Los
niveles reducidos de KLF1
tampoco activan la expre-
sión de la cadena beta. Mo-
Hemoglobina fetal Hemoglobina del adulto
α2β2 dificado de: Crispino JD, et
α2γ2
al. Blood. 2014;123:3080-8.

• La regulación de la síntesis de proteínas de los eritroblastos por el heme mediante

la inactivación de la cinasa regulada por el heme, eIF2α cinasa (también conocida como
inhibidor regulado por el heme, HRI), que fosforila el factor de iniciación de la traducción
eIF2α e impide el inicio de la traducción.
• La inducción de la transcripción de las cadenas β-globina por el heme, a través de la degra-
dación de BACH1, un represor de la transcripción en la región de control del locus de la β-globina.
La expresión secuencial de los genes de globinas embrionaria, fetal y adulta durante el
desarrollo se produce a través de una serie de 2 switches de Hb. Poco después del naci-
miento, la expresión de la globina fetal en las células eritroides definitivas se reemplaza
gradualmente por las globinas adultas (Figura 4).
10
 T. Magalhães Maia, C. Bento, M.L. Ribeiro

4. Regulación de la eritropoyesis
Muchas citocinas y factores de transcripción están implicados en el control del desarrollo
de glóbulos rojos a partir de las células madre hematopoyéticas, siendo la producción
de la Epo y su relación con su receptor (EPOR), junto con la vía sensora del oxígeno, los
2 componentes principales que regulan la eritropoyesis.

4.1. Eritropoyetina
La Hb transporta el oxígeno de los pulmones y lo entrega a todos los tejidos. El número
de eritrocitos circulantes es el principal determinante de la oxigenación tisular; en conse-
cuencia, una disminución de los niveles de Hb conduce a un aumento de la producción
de reticulocitos. Cuando se normaliza el número de eritrocitos circulantes, la producción
de reticulocitos disminuye para evitar la eritrocitosis de rebote. La Epo es responsable de
este control homeostático finamente regulado por la oxigenación tisular. El rango normal
de concentraciones séricas de Epo es relativamente bajo (5-30 mU/mL) y, en condiciones
fisiológicas, una disminución lineal en el hematocrito tiene como resultado un aumento
exponencial de la Epo sérica.
En el feto, cuando la eritropoyesis se encuentra predominantemente en el hígado,
este es el principal órgano productor de Epo. En el adulto, el riñón es el sitio primordial de
producción de Epo, pero también se produce Epo en el hígado adulto. Además de la Epo
renal y hepática, se ha detectado mARN EPO en neuronas y células gliales, tejido pul-
monar, cardiomiocitos, células de médula ósea, bazo, folículos pilosos, tejidos del tracto
genitourinario masculino y femenino, y osteoblastos(5). Aunque no se cree que estos tipos
de células contribuyan sustancialmente a los niveles de Epo plasmática en condiciones
fisiológicas, podrían tener un papel en la eritropoyesis de estrés.
Las células del riñón productoras de Epo son un subconjunto de células intersticiales
corticales situadas adyacentes a los túbulos proximales. El número de células que pro-
ducen Epo aumenta exponencialmente con disminuciones lineales en el hematocrito.
En el hígado adulto, las células productoras de Epo son los hepatocitos y las células
intersticiales, y su número también aumenta dramáticamente a medida que disminuye
el hematocrito.
Las BFU-E, los primeros precursores dirigidos a la serie eritroide, se expanden y dife-
rencian en CFU-E que se adhieren a macrófagos(2) formando islotes eritroblásticos. Den-
tro del islote eritroblástico, las CFU-E y los proeritroblastos pierden sensibilidad al stem
cell factor (SCF) y al factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1) suministrado por el
microambiente medular(6) y se vuelven dependientes de la Epo, el principal regulador de
la eritropoyesis. Las CFU-E no sobreviven in vitro en ausencia de Epo(7).
El targeting del gen EPO revela que la Epo no es necesaria en una etapa temprana de
la eritropoyesis, incluyendo las BFU-E(8); sin embargo, interactúa sobre un subconjunto
de BFU-E maduro, que requiere Epo para su supervivencia y maduración terminal. Un
subconjunto de las BFU-E, presumiblemente menos maduro, sobrevive a la privación
de Epo, si otros factores de crecimiento hematopoyéticos como la IL-3 o GM-CSF es-
tán presentes(9). En contraste, la administración de Epo aumenta dramáticamente el
11
 Eritropoyesis

número de CFU-E y de precursores eritroides hasta la etapa de eritroblastos basófilos,

evitando principalmente su apoptosis. Los progenitores y precursores eritroides exhi-
ben una amplia gama de sensibilidades a la Epo. Este rango de sensibilidades de Epo
corresponde al intervalo exponencial de concentraciones de Epo en suero encontradas
en estados normales y anémicos(9,10). A una concentración de Epo baja solo sobreviven
los progenitores y precursores hipersensibles. Por lo tanto, la regulación de la apoptosis
de células progenitoras eritroides y precursoras durante sus etapas de dependencia
de la Epo explica el control rápido pero estrechamente regulado de las poblaciones de
eritrocitos en respuesta a hipoxia, hiperoxia y anemia sin requerir ningún efecto de la
Epo sobre el ciclo celular o la diferenciación(11).
La susceptibilidad variable de los progenitores eritroides dependientes de la Epo a la
apoptosis se asocia con diferentes niveles de expresión de FAS (también conocida como
CD95), una proteína de membrana de la familia de receptores del factor de necrosis tu-
moral (TNF), que desencadena la apoptosis después de unirse al ligando FAS(12). La Epo
disminuye la expresión de FAS en los progenitores eritroides. El Fas-ligando es producido
por varios tipos de células, pero mayoritariamente por los eritroblastos maduros(13). Den-
tro de las distintas poblaciones de eritroblastos existe un feedback negativo que está
regulado por el Fas-ligando producido por los eritroblastos maduros, que modula la veloci-
dad apoptótica de las CFU-E, los proeritroblastos y los eritroblastos basófilos tempranos,
y afecta de este modo a la velocidad de producción de eritrocitos. Cabe referir que la se-
ñalización de la Epo también promueve la supervivencia de los eritroblastos en el periodo
dependiente de la Epo, induciendo la proteína antiapoptótica Bcl-X.
La demostración de que la Epo es crucial para la diferenciación terminal de los pro-
genitores eritroides ha sido hecha en ratones con mutaciones nulas homocigóticas de
los genes de la Epo o de su receptor (EPOR) que continúan formando BFU-E y CFU-E
normalmente, pero no se diferencian en eritrocitos maduros(9). Tanto las mutaciones EPO
–/– como EPOR –/– son letales en el periodo embrionario debido al fracaso de la eritro-
poyesis definitiva (hígado fetal). Sin embargo, la eritropoyesis del saco vitelino solo está
parcialmente alterada, lo que indica la existencia de una población de precursores eritro-
poyéticos primarios independientes de la Epo.
La unión de la Epo a su receptor (EPOR), que se expresa como un homodímero en
las CFU-E, los proeritroblastos y los eritroblastos basófilos tempranos(14), conduce a una
serie de eventos, incluyendo cambios conformacionales en el EPOR, la iniciación de la
señalización intracelular y la endocitosis de los complejos de Epo-EPOR, que se degradan
posteriormente(15,16).

4.2. Receptor de la eritropoyetina y su vía de señalización

El principal lugar de unión de la Epo es su receptor en la superficie celular (EPOR) expre-
sado en las células eritroides tardías de la médula ósea. EPOR se expresa primero en
pequeñas cantidades en estadios finales de BFU-E (20-50 copias por célula), aumenta su
expresión en las CFU-E y en los proeritroblastos (~ 1.000 copias por célula), y disminuye
y desaparece en los precursores eritroides posteriores.
12
 T. Magalhães Maia, C. Bento, M.L. Ribeiro

Epo

EpoR

P P
JAK2 JAK2 Membrana celular
ética
gen P
c ión STAT5 SHC P
rip SOS Raa P
Raf
c
ns

GRB P
P13K
Tra

MEK1/2
Núcleo

Antiapoptosis P
P
P AKT ERK1/2
STAT5
Antiapoptosis Proliferación
Proliferación Diferenciación

Figura 5. Las vías de señalización estimuladas por el receptor EpoR al unirse a la eritropoyetina (Epo). En: Elliott S, et al.
Ann Hematol. 2014;93:181-92 (modificado de: Elliott S, Sinclair AM. Biologics: Targets and Therapy. Volume 6. The effect of
erythropoietin on normal and neoplastic cells. 2012. pp. 163-89).

El EPOR es una glicoproteína de aproximadamente 60 kDa y 508 aminoácidos, que perte-

nece a la familia de receptores de clase I de la citocina. Es un receptor transmembrana que
consiste en un dominio extracelular que cambia la conformación tras la unión a la Epo, un
dominio transmembrana hidrófobo y un dominio citoplasmático con 5 residuos de tirosina,
sirviendo como sitios de fosforilación para proteínas implicadas en la transducción de señal(15).
La interacción entre la Epo y el EPOR juega un papel crítico en la eritropoyesis. La unión de
una molécula de Epo provoca la asociación de 2 monómeros de EPOR. Los EPOR carecen
de actividad enzimática intrínseca, pero cuando se dimerizan pueden iniciar rutas de trans-
ducción de señal a través de Janus tyrosine kinase-2 (JAK2), que se asocia físicamente con la
porción citoplasmática del EPOR (Figura 5). Después de la activación y los cambios conforma-
cionales en EPOR, que resultan de la unión de la Epo, JAK2 se autofosforila, fosforila el EPOR
e inicia la señalización a través de varias vías, incluyendo transducción de señal y activación
del STAT5, RAS-RAF-MAP cinasa y fosfoinositol-3 cinasa/AKT cinasa (proteína cinasa B)(17).
El STAT5 fosforilado se disocia del EPOR, dimeriza y se transloca desde el citoplasma
hasta el núcleo, donde activa la expresión de varios genes antiapoptóticos en células
eritroides, sobre todo Bcl-XL, a través de una unión directa a nivel de regiones de consen-
so-STAT5 presentes en el promotor del gen Bcl-XL. Estos efectos de STAT5 sobre la acti-
vación de Bcl-XL representan la base molecular para explicar los efectos antiapoptóticos
provocados por STAT5 en líneas celulares eritroides(18).
13
 Eritropoyesis

El control de la intensidad y la duración de la señalización Epo-EPOR son necesarios

para regular rigurosamente la eritropoyesis. Un sistema de ubiquitina/proteasoma juega
el papel principal en el control de señalización de EPOR. Después de la unión de Epo,
EPOR es ubiquitinizado y su parte intracelular es degradada por el proteosoma, previnien-
do la transducción adicional de la señal. La parte restante del receptor y la Epo asociada
se internalizan y degradan mediante los lisosomas(19). La unión de p85, la subunidad regu-
ladora de la PI3K (fosfoinositida 3-cinasa), a los residuos fosforilados Tir 429, Tir 431 o Tir
479, localizados en el sitio C-terminal del dominio citoplasmático EPOR, juega un papel
importante en la internalización del EPOR, mediada por la Epo.
La señalización de EPOR puede ser regulada negativamente por la producción de
proteínas inhibidoras (familia SOCS) y mediante el reclutamiento de la fosfatasa de tiro-
sina SHP-1 (proteína que contiene el dominio SH2-fosfatasa-1 de tirosina), que inactiva
el JAK2.

4.3. Vía de los sensores del oxígeno

La hipoxia es un estímulo clásico de la eritropoyesis y la búsqueda para desentrañar los
fundamentos moleculares de esta respuesta llevó a la identificación de las proteínas Epo,
hypoxia-inducible factor (HIF), prolyl hydroxylase domain-containing protein 2 (PHD2) y el
factor de Von Hippel-Lindau (VHL). Los HIF son mediadores clave de un amplio espectro
de respuestas de hipoxia celular y son esenciales para la eritropoyesis en condiciones de
normoxia e hipoxia.
Se demostró que la hipoxia induce la expansión de las células precursoras eritroides(20)
a través de un aumento de la activación transcripcional del gen EPO. El análisis de un
elemento sensible a la hipoxia (HRE) localizado en el promotor del gen EPO (5’RCGTG3’)
condujo al descubrimiento de los factores de transcripción inducibles por hipoxia HIF-1α
que condujo, a su vez, al descubrimiento del VHL y la PHD2.
Los factores de transcripción HIF son proteínas heterodiméricas que pertenecen a la
familia PAS de los reguladores de transcripción. Consisten en una subunidad α sensible al
oxígeno y una subunidad β que se expresa de forma constitutiva. Se han identificado 3 su-
bunidades α: HIF-1α, HIF-2α y el HIF-3α; sin embargo, las investigaciones se han centrado
en gran medida en el HIF-1α y el HIF-2α, ya que estas subunidades tienen las funciones
más críticas en la regulación de la hipoxia celular. HIF-1 y HIF-2 facilitan el suministro de
oxígeno y la adaptación celular a la hipoxia mediante el control de un amplio espectro de
procesos biológicos que, además de la regulación de la eritropoyesis, incluyen el meta-
bolismo anaeróbico, la angiogénesis, el metabolismo mitocondrial, el crecimiento celular
y las vías de diferenciación(1).
Aunque el HIF-1 y el HIF-2 corregulen muchos genes, la síntesis de Epo y el metabo-
lismo del hierro en adultos están regulados principalmente por el HIF-2. La importancia
de HIF-2 en la regulación de la eritropoyesis está subrayada por mutaciones en pacientes
con eritrocitosis familiar.
Bajo tensión normal de oxígeno (normoxia), las subunidades HIF-α se sintetizan conti-
nuamente y se degradan rápidamente. Por lo tanto, el control de su tasa de degradación
14
 T. Magalhães Maia, C. Bento, M.L. Ribeiro

VHL Ub Ub
Ub Ub
VHL
OH OH
OH OH
P P
P P H

O2 HIF-α HIFα α
P PHD
P N N
Proteasoma IF
HIF-α
N

LDHA
p300/CBP
HIF-β Epo VEGF

HIF-α GLUT-1 PGK-1

MMP9
HRE HIF genes diana
oct-4

Figura 6. Regulación dependiente del oxígeno de HIF-α y sus genes diana. En situaciones de normoxia, HIF-α se vuelve
constantemente hidroxilado por los PHD y posteriormente sufre degradación proteasomal después de la unión con el VHL (parte
superior de la imagen). Bajo condiciones de hipoxia, el HIF-α se estabiliza, se transloca al núcleo, se une al HIF-β, así como a
otros cofactores, y conduce a la activación transcripcional de sus genes diana (parte inferior de la imagen). Tomado de: Franke K,
et al. Blood. 2013;122(7):1122-8.

es clave para regular la actividad del HIF. La degradación del HIF dependiente del oxígeno
se inicia mediante PHD1, PHD2 y PHD3.
Estas enzimas usan oxígeno para hidroxilar HIF-α en residuos específicos de prolina.
PHD2 es la principal hidroxilasa que regula la actividad HIF bajo normoxia. Mutaciones
en PHD2 que inhiben su actividad catalítica se asocian con el desarrollo de eritrocitosis
congénita. El HIF-1α hidroxilado interactúa con la proteína supresora de tumores VHL que
recluta una ubiquitina E3 ligasa. La poliubiquitinización de HIF-1α señala la proteína para la
degradación por el proteasoma, impidiendo así que HIF-1α active la transcripción génica
(Figura 6).
Bajo condiciones de hipoxia, las proteínas PHD2 son incapaces de modificar HIF-α,
permitiéndolo escapar del reconocimiento de VHL y posterior degradación. El HIF-α esta-
bilizado forma entonces un complejo transcripcional activo con la subunidad HIF-β nuclear
y aumenta la expresión de numerosos genes, incluido el de la Epo(1).
La vía del HIF regula y coordina la eritropoyesis a múltiples niveles:
• Estimulando la producción de Epo renal y hepática.
• Promoviendo la captación y utilización del hierro.
15
 Eritropoyesis

• Alterando el microambiente de la médula ósea para facilitar la maduración y prolifera-

ción de los progenitores eritroides.

4.3.1. Transcripción de la eritropoyetina regulada por hipoxia

En el riñón y en el hígado, el HIF-2 media la inducción hipóxica de Epo y se une a elemen-
tos reguladores específicos dentro del gen EPO que controlan su transcripción depen-
diente de oxígeno. El elemento de inducción en el riñón se localiza en la región 5’ del gen
EPO y es necesario para la transcripción renal.

4.3.2. Señalización hipóxica y metabolismo del hierro

Cuando la eritropoyesis es estimulada por la hipoxia a través de un aumento inducido por
HIF-2 en el nivel de Epo plasmática, la vía de detección de oxígeno HIF-PHD optimiza la
absorción y utilización de hierro para satisfacer la mayor demanda por la eritropoyesis. El
HIF-2 tiene un papel crítico en la regulación de la captación de hierro, ya que aumenta la
transcripción de los genes que codifican el transportador de metales divalentes 1 (DMT1)
y la citocromo reductasa duodenal (Dcytb). El Dcytb reduce el hierro férrico a su forma
ferrosa (Fe2+) antes de ser adquirido desde la luz intestinal hacia los enterocitos a través
de DMT1. Otros factores regulados por HIF involucrados en la regulación del hierro son la
transferrina, que transporta hierro en su forma férrica (Fe3+) en el plasma; el receptor de
transferrina (codificado por TFR1); la ceruloplasmina, que oxida Fe2+ a Fe3+ y es importante
para el transporte del hierro; la hemooxigenasa-1 (HOX-1), que es crítica para el reciclado
del hierro a partir de eritrocitos fagocitados; y la ferroportina, el único exportador de hierro
celular conocido, el cual es dirigido a su degradación por la hepcidina(14).

4.3.3. Señalización hipóxica en la médula ósea

Además de regular el metabolismo del hierro, la hipoxia y la vía HIF-PHD tienen efectos
directos sobre el microambiente de la médula ósea. La hipoxia estimula la expresión de
EPOR, regula los componentes de la vía de síntesis de la Hb y modula el mantenimiento
de las células madre, la diferenciación del linaje y la maduración.

16
 T. Magalhães Maia, C. Bento, M.L. Ribeiro

5. Conclusiones
• Durante la hematopoyesis normal se producen aproximadamente 1010 glóbulos
rojos por hora para mantener el nivel de hemoglobina (Hb) dentro de límites bas-
tante estrechos. La producción puede aumentarse rápidamente si las necesidades
aumentan, como en el contexto de pérdida de sangre o hemólisis.
• La eritropoyesis empieza con la diferenciación de las células madre hematopoyéticas
pluripotentes (HSC) en células progenitoras eritroides: el PU.1 y el GATA-1 convier-
ten las HSC en progenitores megacariocíticos-eritroides bipotentes (MEP) y el KLF1
promueve su diferenciación a las BFU-E (los progenitores eritroides más inmaduros).
• Los proeritroblastos son las primeras células eritroides reconocibles morfológicamente.
• La eritropoyetina (Epo) es el principal regulador de la eritropoyesis: aumenta el numero
de precursores eritroides y disminuye su apoptosis por reducción de los niveles de FAS.
•L  a hipoxia es un estímulo básico de la eritropoyesis. La vía de los sensores del
oxígeno (HIF-PHD2-VHL) es crucial en la regulación de la eritropoyesis: aumenta
los niveles de Epo pero también optimiza la absorción y utilización de hierro, ya que
aumenta la transcripción de DMT1, Dcytb, ALAS2, TFR1, y FPN.
•L  a eritropoyesis tiene 2 fases distintas, la primera Epo dependiente y la segunda
dependiente de la presencia de hierro para la formación de la Hb.

17
 Eritropoyesis

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19
 Clasificación de
las enfermedades
del hematíe. Algoritmos
diagnósticos básicos
en el estudio de la anemia
y la eritrocitosis
Maria Leticia Ribeiro, Tabita Magalhães Maia
Unidade de Eritropatologia e Metabolismo do Ferro.
Serviço de Hematologia Clínica. Centro Hospitalar
e Universitário de Coimbra. Coimbra, Portugal

1. Introducción
Los hematíes circulantes son células enucleadas que, en condiciones normales, tienen
una supervivencia media de aproximadamente 120 días. La hemoglobina (Hb) representa
cerca de 90 % del contenido proteico de los hematíes y tiene como una de sus princi-
pales funciones entregar oxígeno a los tejidos. Un valor de Hb 2 desviaciones estándar
por debajo de la media de valores de la población normal, según la edad y el sexo, es
considerado como anemia.
Al contrario que en la anemia, cuando las cifras de Hb suben por encima de 2 des-
viaciones estándar del valor normal para la edad y el sexo, tenemos una poliglobulia o
eritrocitosis que resulta de una desregulación, congénita o adquirida, de la producción de
eritrocitos. La historia clínica personal y familiar, junto con la cuantificación de la eritropo-
yetina (Epo), es la clave para la orientación de la investigación diagnóstica.

2. Clasificación de las enfermedades del hematíe(1-6)

De una forma general, se pueden clasificar las enfermedades del hematíe en 2 grandes
grupos: anemia y poliglobulia (Tabla 1). Las anemias, a su vez, las podemos dividir en 2 gru-
pos distintos: las hemolíticas y las anemias no hemolíticas; el recuento de reticulocitos
nos ayuda a hacer la distinción entre ambas.
Ambas anemias, hemolíticas y no hemolíticas, pueden ser adquiridas o congénitas.
Una estrategia para hacer la distinción entre las múltiples causas de anemia es hacer una
historia clínica completa con síntomas asociados a la anemia (bien tolerada o no), infor-
mación nutricional, historia de sangrado, clínica de hemólisis, enfermedades crónicas,
historia medicamentosa, historia familiar, prestando atención a los índices eritrocitarios y
completando la información con la morfología del frotis de sangre periférica.
La sintomatología asociada a la anemia es inespecífica y dependiente del ritmo de
descenso de la Hb. Si hay una disminución abrupta, como en una hemorragia aguda,
los síntomas se relacionan con la hipovolemia.
17
 Clasificación de las enfermedades del hematíe. Algoritmos diagnósticos...

Tabla 1. Enfermedades de los hematíes: anemia y poliglobulia,

y sus características principales
Anemia carencial (ferropenia, déficit B12 y/o ácido fólico)
Anemia de las enfermedades inflamatorias
Adquirida
Anemia secundaria a enfermedad hepática o renal
Anemia aplásica
No hemolítica Síndromes de fallo medular congénitos
Anemias sideroblásticas
Congénita Formas ligeras de hemoglobinopatías (beta talasemia minor,
portadores de alfa talasemia)
Alteraciones del metabolismo del hierro
Anemia Autoinmunes
Aloinmunes
Adquirida Hemoglobinuria paroxística nocturna
Infecciones
Microangiopatías
Hemolítica
Formas graves de hemoglobinopatías
Enfermedades de la membrana del hematíe
Congénita Déficits enzimáticos
Anemias diseritropoyéticas congénitas
Microangiopatías
Adquirida Policitemia vera
Primaria
Congénita Mutaciones en el receptor de la eritropoyetina (Epo)
Insuficiencia cardiaca, respiratoria, tumores productores de Epo,
Adquirida
Poliglobulia Epo exógena
Secundaria
Mutaciones en las vías de los sensores de oxígeno, hemoglobinas
Congénita
de alta afinidad, mutaciones 2,3-bisfosfoglicerato

Idiopática

Si la disminución es más lenta, la anemia es mejor tolerada debido a un aumento com-

pensatorio de los ritmos cardiacos y respiratorios, una redistribución del flujo sanguíneo,
privilegiando los órganos vitales, y un aumento del 2,3 DPG que disminuye la afinidad
de la Hb para el oxígeno. En las anemias hemolíticas, en las que existe una destrucción
precoz del hematíe, los enfermos suelen presentarse con ictericia conjuntival y coluria, y,
en los casos de anemia hemolítica congénita, con cifras de Hb bajas, pero muy bien to-
leradas. Las anemias hemolíticas congénitas presentan complicaciones crónicas como
litiasis biliar, úlceras de pierna y hemosiderosis, que son signos de sospecha para hacer
el diagnóstico. Para el diagnóstico etiológico de una anemia es imprescindible adoptar
22
 M.L. Ribeiro, T. Magalhães Maia

algoritmos diagnósticos precisos, para aumentar la eficiencia y minimizar los costos.

Además de los datos clínicos, la correcta evaluación de los parámetros hematológicos y
la morfología de la sangre periférica permiten elegir los test de screening más indicados.
En lo que respecta a las eritrocitosis, la historia clínica y el examen físico son igual-
mente importantes, ya que en la mayoría de los casos la poliglobulia es secundaria a pa-
tología cardiaca o respiratoria. La evaluación del paciente, de su historia analítica previa
y de la historia familiar, junto con la medición de la Epo, son la clave para el diagnóstico
de la mayoría de las eritrocitosis.

3. Parámetros hematológicos(1-9)
Una interpretación cuidadosa de los índices hematimétricos y de la morfología de la sangre
periférica es la piedra angular para el diagnóstico de las enfermedades de los hematíes y
de las complicaciones hematológicas asociadas a otras enfermedades. Hay que tener pre-
sentes los parámetros de la normalidad y sus variaciones con la edad, el sexo y las etnias.
Los niveles de Hb son más elevados en los neonatos, disminuyen hasta cerca del 2.º
mes de vida, aumentan gradualmente hasta los 15-18 años de edad y permanecen esta-
bles en la edad adulta. A partir de la adolescencia, la Hb es cerca de 1,5 g más elevada
en el sexo masculino (Tabla 2). En las poblaciones negras, los niveles de Hb son 0,5 a 1 g

Tabla 2. Parámetros eritrocitarios: media y límite inferior de lo normal (–2SD)

Hb (g/dL) Hto (%) VCM (fL) HCM (pg) CHCM (g/dL)
Edad Media –2SD Media –2SD Media –2SD Media –2SD Media –2SD
1 mes 14,0 10,0 43 31 104 85 34 28 33 29
2 meses 11,5 9,0 35 28 96 77 30 26 33 29
3-6 meses 11,5 9,5 35 29 91 74 30 25 33 30
0,5-2 años 12,0 10,5 36 33 78 70 27 23 33 30
2-6 años 12,5 11,5 37 34 81 75 27 24 34 31
6-12 años 13,5 11,5 40 35 86 77 29 25 34 31
12-18 años
Sexo
14,0 12,0 41 36 90 78 30 25 34 31
femenino
Sexo 14,5 13,0 43 37 88 78 30 25 34 31
masculino
18-49 años
Sexo 14,0 12,0 41 36 90 80 30 26 34 31
femenino
Sexo 15,5 13,5 47 41 90 80 30 26 34 31
masculino
Adaptada de: Hoffman R, et al. Elsevier Health Sciences; 2013(1). CHCM: concentración de hemoglobina corpuscular media;
Hb: hemoglobina; HCM: hemoglobina corpuscular media; Hto: hematocrito; VCM: volumen corpuscular medio
23
 Clasificación de las enfermedades del hematíe. Algoritmos diagnósticos...

más bajos que en las poblaciones cau-

Tabla 3. Hemoglobina (g/dL): límites inferiores casianas (Tabla 3)(2).
propuestos para la población de los EE. UU. La Hb y el hematocrito (Hto) au-
Caucasianos Negros mentan con la altitud y son más
elevados en los fumadores, en pa-
Hombres Mujeres Hombres Mujeres
cientes con cardiopatía cianótica o
20-59 años 13,7 12,2 12,9 11,5
enfermedad respiratoria crónica, en
> 60 años 13,2 12,2 12,7 11,5 la policitemia vera y en las eritrocito-
Adaptado de: Beutler E, et al. Blood. 2006;107:1747(2) sis congénitas (EC).
El volumen corpuscular medio
(VCM) y la Hb corpuscular media
(HCM) son más elevados en los neonatos, más bajos en los niños y se estabilizan en
la adolescencia(6).
Otro parámetro importante es el RDW (red cell distribution width), que traduce el
índice de variación de la talla de los eritrocitos. El valor normal varía entre 11,5 y 14,5 %,
dependiendo del contador celular utilizado. El RDW es especialmente útil en el diagnós-
tico diferencial de las anemias hipocrómicas y microcíticas más frecuentes: ferropenia
y talasemia minor (Figura 1).
Los hematíes tienen una vida media de 120 días, por lo que el RDW debe ser inter-
pretado desde un punto de vista dinámico: en una ferropenia grave y prolongada, el
RDW es bajo, porque ya todos los hematíes son microcíticos; en la fase de instalación o
recuperación de una ferropenia, el RDW es elevado porque hay hematíes normocíticos
y otros microcíticos (Figura 2).
Los reticulocitos son un buen indicador de la actividad medular y son esenciales en el

Ferropenia β-talasemia minor

Hb (g/dL) 10,9 Hb (g/dL) 11,7
VCM (fL) 71 VCM (fL) 70
HCM (pg) 22 HCM (pg) 22
CHCM (%) 30 CHCM (%) 31
RDW (%) 19,8 RDW (%) 15,2
RBC RBC

Figura 1. Parámetros hematológicos y RDW (red cell distribution width) en la ferropenia y en la β-talasemia minor. En la ferropenia
hay eritrocitos con talla normal y otros microcíticos (volumen corpuscular medio –VCM– bajo, RDW elevado); en la talasemia los
eritrocitos son uniformemente más pequeños (VCM bajo, RDW ligeramente elevado). Para los mismos valores de VCM y hemoglobina
(Hb) corpuscular media (HCM), en la ferropenia los niveles de Hb son más bajos y el RDW es más elevado. CHCM: concentración de
hemoglobina corpuscular media; RBC: glóbulos rojos.
24
 M.L. Ribeiro, T. Magalhães Maia

Ferropenia 1 mes con Fe oral

Hb (g/dL) 6,7 Hb (g/dL) 11,6
VCM (fL) 59 VCM (fL) 70
HCM (pg) 13 HCM (pg) 20
CHCM (%) 22 CHCM (%) 29
RDW (%) 12,1 RBC RDW (%) 31,5 RBC

Figura 2. El RDW (red cell distribution width) es el primer parámetro que se eleva en la respuesta al tratamiento con Fe. En el histograma
de la izda., la anemia es severa y el RDW es bajo, ya que los eritrocitos son uniformemente microcíticos. En el de la dcha. se puede
observar un alargamiento de la base debido a la coexistencia de dos poblaciones, una microcítica y otra normocítica, ya suficiente en
Fe. CHCM: concentración de hemoglobina corpuscular media; Hb: hemoglobina; HCM: hemoglobina corpuscular media; RBC: glóbulos
rojos; VCM: volumen corpuscular medio.

diagnóstico diferencial entre anemias aplásicas y anemias hemolíticas. La policromasia

en el frotis de sangre periférica indica reticulocitosis.
Actualmente, hay contadores celulares que ofrecen nuevos parámetros eritrocitarios
que podrán ser útiles en el diagnóstico diferencial de las anemias; no están todavía
consolidados los valores normales de cada equipo(7-9).
A título de ejemplo, presentamos los valores normales encontrados en nuestro labo-
ratorio (Tabla 4) utilizando un contador automático.
Aunque los parámetros eritrocitarios sean muy informativos, la observación morfoló-
gica del frotis de sangre periférica es imprescindible para la orientación del diagnóstico
etiológico de una anemia (Tabla 5).

Tabla 4. Nuevos parámetros eritrocitarios

Significado Normal
% HYP RBC (%) hipocrómicos RBC CHCM < 28 g/dL 1,4 ± 1,3
% HPR RBC (%) hipercrómicos RBC CHCM > 41 g/dL 0,1 ± 0,1
% MICRO RBC (%) microcíticos RBC VCM < 60 fL 1,0 ± 0,4
% MACRO RBC (%) macrocíticos RBC VCM > 120 fL 2,4 ± 1,0
HDW HDW (%) Índice de distribución de la Hb en los hematíes 7,0 ± 0,7
MCVr MCVr (fL) Volumen medio de los reticulocitos 98,2 ± 3,4
MCHr MCHr (pg) Media del contenido de Hb en los reticulocitos 29,9 ± 1,4
CHCr MCHCr (g/dL) Media de la concentración de Hb en los reticulocitos 30,3, ± 1,0
CHCM: concentración de hemoglobina corpuscular media;
Hb: hemoglobina; RBC: glóbulos rojos; VCM: volumen corpuscular medio
25
 Clasificación de las enfermedades del hematíe. Algoritmos diagnósticos...

Tabla 5. Alteraciones morfológicas de los hematíes y las enfermedades que

más frecuentemente se encuentran asociadas
Alteraciones morfológicas Enfermedades más frecuentemente asociadas
Anisocitosis Diseritropoyesis, ferropenia
Microcitosis Ferropenia, talasemia
Hipocromía Ferropenia, talasemia
Enfermedad hepática, alcoholismo, enfermedad mielodisplásica, hipotiroidismo,
Macrocitosis
déficit de B12 o de ácido fólico
Poiquilocitosis Hipoesplenismo, diseritropoyesis, piropoiquilocitosis
Policromasia Reticulocitosis
Células en diana Enfermedad hepática, hemoglobinopatías
Acantocitos Enfermedad hepática, hipotiroidismo, déficit de PK
Eritrocitos en lágrima Mielofibrosis, eritropoyesis extramedular
Eritrocitos fragmentados
Microangiopatía, CID, púrpura trombocitopénica trombótica
(esquistocitos)
Punteado basófilo Diseritropoyesis, intoxicación Pb u otros metales pesados, déficit de P’5N
Eliptocitos Eliptocitosis hereditaria
Esferocitos Esferocitosis hereditaria, anemia hemolítica autoinmune
Células falciformes (drepanocitos) Drepanocitosis (SS, Sβtal,SD)
Cuerpos de Heinz Hemoglobinas inestables, déficit de G6PD
Neutrófilos hipersegmentados Déficit de vitamina B12 o de ácido fólico
Rouleaux VSG elevada, disproteinemia
Hematíes aglutinados Crioaglutininas y AHAI
AHAI: anemia hemolítica autoinmune; CID: coagulación intravascular diseminada; G6PD: glucosa 6 fosfato deshidrogenasa;
P’5N: pirimidina 5’ nucleotidasa; Pb: plomo; PK: piruvato cinasa; tal: talasemia; VSG: velocidad de sedimentación globular

Tabla 6. Anemias congénitas por alteración 4. Clasificación etioló-

en la producción de eritrocitos gica de las anemias(4-6)
La anemia resulta de una eri-
Anemias congénitas que cursan con eritropoyesis ineficaz tropoyesis insuficiente para
Talasemia suplir las necesidades debido
Anemia diseritropoyética congénita a un aumento de las pérdidas
Anemias sideroblásticas sanguíneas, a un aumento
IRIDA (iron-refractory iron deficiency anaemia), enfermedad de la ferroportina de la destrucción de los he-
Anomalías en el metabolismo de los folatos, vitamina B12, purinas o pirimidinas matíes (hemólisis) o a una
alteración en la producción
Anemias congénitas que cursan con aplasia eritroide
de los eritrocitos por aplasia
Anemia de Blackfan-Diamond
eritroide o por eritropoyesis
Anemia de Fanconi ineficaz (Tabla 6).
26
 M.L. Ribeiro, T. Magalhães Maia

Las anemias hemolí-

Tabla 7. Anemias hemolíticas congénitas resultantes ticas son consecuencia
de alteraciones en los eritrocitos: causas más comunes de una disminución de
Anemias hemolíticas por defectos en la membrana del eritrocito la semivida de los eritro-
Esferocitosis hereditaria citos a causa de las alte-
raciones en la Hb, en la
Eliptocitosis hereditaria, piropoiquilocitosis hereditaria
membrana eritrocitaria o
Estomatocitosis hereditaria
en el sistema enzimático
Anemias hemolíticas por déficits enzimáticos del eritrocito que proporciona energía
Déficit G6PD (glucosa 6 fosfato deshidrogenasa) y potencial reductor. En
Déficit PK (piruvato cinasa) general, son clasificadas
según la herencia (congé-
Déficit P5’N (pirimidina 5’ nucleotidasa)
nitas o adquiridas), el lu-
Otros déficits más raros (por ejemplo, hexocinasa, glutatión reductasa y sintetasa,
gar principal de la hemóli-
GPI, TPI, PFK…)
sis (intra- o extravascular)
Anemias hemolíticas resultantes de mutaciones en los genes globínicos
o el defecto intrínseco o
Formas graves de α- y β-talasemia extrínseco al eritrocito.
Drepanocitosis Cualquiera de las clasifi-
Hemoglobinas inestables caciones no es exhaus-
tiva y no contempla, por
Anemias con componente hemolítico en resultado de diseritropoyesis
ejemplo, las situaciones
Anemias diseritropoyéticas congénitas
en las que hay más de
GPI: glucosa fosfato isomerasa; TPI: triosa fosfato isomerasa; PFK: fosfofructocinasa un factor etiológico; por
una cuestión didáctica,
se adopta aquí la clasifi-
cación de anemias hemolíticas de causas intrínsecas (Tabla 7) vs. causas extrínsecas al
eritrocito (Tabla 8).
Las anemias hemolíticas resultantes de alteraciones intrínsecas al eritrocito son, en su
gran mayoría, resultantes de defectos congénitos. Se suelen dividir en función del compo-
nente del eritrocito que está afectado –la membrana, el sistema enzimático o la Hb–. Inclu-
yen patologías que cursan con eritropoyesis ineficaz (diseritropoyesis), cuyo componente
hemolítico es intra- y extramedular.
El grupo de anemias hemolíticas resultantes de alteraciones extrínsecas al eritrocito es
muy amplio y engloba, mayoritariamente, causas adquiridas (Tabla 8). Aunque sea difícil agru-
par las múltiples etiologías de este tipo de anemias hemolíticas, las más comunes se pue-
den subdividir en 4 grandes grupos: anemias hemolíticas autoinmunes, las más comunes,
anemias hemolíticas microangiopáticas/mecánicas, secundarias a infecciones y secundarias
a otras patologías.
El cuadro clínico de las anemias hemolíticas congénitas tiene una gravedad muy varia-
ble, dependiente de su etiología y, en cada patología, dependiente de la lesión molecular
subyacente. En la mayoría de los casos hay un aumento de volumen del bazo, orina oscura,
hiperbilirrubinemia no conjugada y anemia con reticulocitosis, que se agrava con intercurren-
cias infecciosas. Hay una tendencia mayor a la formación de cálculos vesiculares y acumula-
27
 Clasificación de las enfermedades del hematíe. Algoritmos diagnósticos...

ción de hierro (hemoside-

Tabla 8. Anemias hemolíticas resultantes de alteraciones rosis). En algunos casos,
extrínsecas a los eritrocitos: causas más comunes la hemólisis puede estar
Anemias hemolíticas autoinmunes compensada y presentar
AHAI de tipo caliente (p. ej., asociada a trastornos linfoproliferativos apenas reticulocitosis e
o a enfermedades autoinmunes) ictericia ligera.
AHAI por anticuerpos fríos (p. ej., enfermedad de las crioaglutininas, anemia En los episodios de
hemolítica paroxística al frío) hemólisis aguda puede
Anemias hemolíticas microangiopáticas/mecánicas haber astenia, temblores,
fiebre, dolor abdominal y
Púrpura trombocitopénica trombótica
lumbar y orina oscura.
Síndrome hemolítico urémico
El déficit de glucosa 6
Coagulación intravascular diseminada fosfato deshidrogenasa
Anemia hemolítica secundaria a prótesis valvulares (G6PD) es el déficit enzi-
Anemias hemolíticas secundarias a infecciones mático más frecuente y,
Malaria
en la gran mayoría de los
casos, cursa con episo-
Babesiosis
dios de hemólisis aguda,
Clostridium perfringens fuera de los cuales no
Anemias hemolíticas secundarias a otras patologías presentan ninguna evi-
Enfermedad hepática grave dencia de hemólisis y la
Enfermedad de Wilson morfología de sangre pe-
riférica es normal.
Leucemia de linfocitos grandes granulares
En las anemias hemo-
Golpe de calor
líticas microangiopáticas,
en particular en la púrpura
trombocitopénica trom­
bótica y en el síndrome hemolítico urémico, que cursan con trombocitopenia, el pronóstico
depende de la celeridad con que se inicia el tratamiento. La identificación de eritrocitos
fragmentados (esquistocitos) en el frotis de sangre periférica es crucial para el diagnós-
tico y permite ahorrar un tiempo que es precioso para la evolución de la enfermedad.

5. Clasificación morfológica de las anemias(4-6)

Desde un punto de vista práctico, es útil clasificar las anemias en función de las caracterís-
ticas morfológicas de los eritrocitos que nos son aportadas por los contadores automáticos
y son complementadas con la observación del frotis de sangre periférica. Esta clasificación
(Tabla 9), aunque sea una buena base de raciocinio, no contempla todos los tipos de anemia,
en particular las que tienen etiología multifactorial.
Siempre que hay una reducción en la síntesis de Hb, sea por carencia de hierro o por
falta de cadenas globínicas disponibles, los eritrocitos son más pequeños (microcitosis)
y más claros (hipocromía). En los adultos se considera microcitosis cuando el VCM es
< 80 fL e hipocromía si la HCM es ≤ 27 pg. Para los niños se deben consultar las tablas
28
 M.L. Ribeiro, T. Magalhães Maia

de parámetros normales
Tabla 9. Clasificación morfológica de las anemias (Tabla 2).
más frecuentes en la práctica clínica La ferropenia es la
• Ferropenia causa más frecuente de
Adquiridas • Enfermedad inflamatoria anemia hipocrómica y mi-
• Intoxicación con plomo crocítica, se observa en
• Talasemia todos los estratos socioe-
Hipocrómicas y • Algunas hemoglobinas inestables
conómicos y es frecuente
microcíticas • Alteraciones congénitas del
metabolismo del heme - anemias en niños con 1 a 2 años y
Congénitas en adolescentes.
sideroblásticas
• Alteraciones congénitas del A las enfermedades in-
metabolismo del hierro. flamatorias se asocia una
Por ejemplo, IRIDA
anemia ligera a moderada,
Megaloblásticas resultante de un déficit de
• Déficit de vitamina B12
• Déficit de ácido fólico
hierro disponible para la
eritropoyesis, como con-
No megaloblásticas secuencia de un aumento
• Enfermedad hepática de la hepcidina.
• Alcoholismo En la intoxicación con
Macrocíticas • Hipotiroidismo
• Secundarias a drogas
plomo, además de la hipo-
• Algunas anemias hemolíticas cromía y la microcitosis,
• Fallo medular se encuentran erit­ rocitos
– Anemia diseritropoyética congénita con punteado basófilo
– Anemia aplásica grosero.
– Síndrome mielodisplásico
– Anemia de Blackfan-Diamond Las talasemias son las
anemias hipocrómicas y
• Anemias hemolíticas
• Anemia por hemoglobinas con baja afinidad por el microcíticas congénitas
Normocrómicas y oxígeno más frecuentes. La detec-
normocíticas • Hemorragia aguda ción de portadores es muy
• Hiperesplenismo importante para identificar
• Enfermedad renal crónica
parejas en riesgo de tener
IRIDA: iron refractory iron deficiency anaemia hijos con formas graves
de la enfermedad.
En algunas variantes
de Hb –variantes talasémicas– hay una síntesis reducida de la respectiva cadena globíni-
ca, lo que resulta en hipocromía y microcitosis. Los ejemplos más comunes son las Hb
Lepore, la Hb E y la Hb Constant Spring.
Las alteraciones congénitas del metabolismo del heme –anemias sideroblásticas– son
raras y tienen una gravedad muy heterogénea. De ellas cabe señalar 3 características: el
RDW es muy elevado, hay un dimorfismo acentuado en sangre periférica y sideroblastos en
anillo en la médula ósea. De las alteraciones congénitas del metabolismo del hierro que cur-
san con anemia destacan IRIDA (iron refractory iron deficiency anaemia) y la enfermedad
de la ferroportina. Son patologías muy raras que todavía podrían estar infradiagnosticadas.
29
 Clasificación de las enfermedades del hematíe. Algoritmos diagnósticos...

Las anemias macrocíticas suelen ser megaloblásticas –déficits de vitamina B12 o de ácido
fólico– o no megaloblásticas –secundarias a diversas drogas o patologías, en especial enfer-
medad hepática, hipotiroidismo, fallo medular y mielodisplasia–. Las anemias megaloblásticas,
congénitas o adquiridas, pueden cursar con trombocitopenia y neutropenia, y presentan neu-
trófilos hipersegmentados en frotis de sangre periférica.
La macrocitosis, con o sin anemia, puede ocurrir en enfermedad hepática, hipotiroi-
dismo, hemólisis, aplasia, infiltración o displasia de la médula ósea. La corrección de los
parámetros hematológicos depende de la resolución de la enfermedad de base.
Las anemias diseritropoyéticas congénitas y la anemia de Blackfan-Diamond son las
anemias no megaloblásticas congénitas más frecuentes.
Las causas más frecuentes de anemia normocítica son: hemorragia aguda, proce-
sos hemolíticos, enfermedad renal, hiperesplenismo y síndromes de fallo medular. Una
anemia puede ser normocítica en estadio inicial y evolucionar a micro- o macrocítica.
Cuando hay asociación de varios factores etiológicos, por ejemplo, en las patologías del
tubo digestivo con malabsorción de ácido fólico y/o vitamina B12 y carencia de hierro, la
anemia puede ser normocítica con RDW elevado.
Las anemias hemolíticas crónicas se pueden dividir en esferocíticas –esferocitosis
hereditaria y anemia hemolítica autoinmune– y no esferocíticas, dependiendo de la
presencia, o no, de esferocitos en sangre periférica. En la esferocitosis la concentración
de Hb corpuscular media (CHCM) está elevada. En la eliptocitosis, cuyo diagnóstico es
con frecuencia un hallazgo en la observación del frotis de sangre periférica, el VCM y la
CHCM suelen estar en el límite inferior de la normalidad.
Las anemias hemolíticas resultantes de hemoglobinopatías, en general, cursan con
hipocromía, microcitosis y anisopoiquilocitosis, cuya exuberancia depende de la grave-
dad del cuadro clínico. En los pacientes con drepanocitosis hay una cantidad variable de
drepanocitos en sangre periférica.
Al contrario que en las anemias hemolíticas congénitas por defectos en la membrana
del eritrocito o por hemoglobinopatías, las anemias hemolíticas crónicas por déficits de
enzimas de la vía glucolítica no presentan alteraciones significativas en la morfología de
los eritrocitos, excepto postesplenectomía.

6. Diagnóstico diferencial de las anemias. Algoritmos diagnósticos

El diagnóstico diferencial de una enfermedad es uno de los aspectos más interesantes
de la actividad médica. Es un proceso con pasos sucesivos, en el que el conocimiento
científico y la experiencia clínica son imprescindibles en la discusión del diagnóstico
diferencial. Sin embargo, para obtener una mayor eficacia y menos coste, es importante
que se respeten algoritmos de investigación precisos que abarquen la mayoría de las
hipótesis diagnósticas. No obstante, es necesario tener presente que, por más exhaus-
tivo que sea el algoritmo, siempre escapan las situaciones más complejas, por ejemplo,
en cuanto hay más de un factor etiológico o cuando se trata de una patología muy rara.
Para el diagnóstico etiológico de una anemia es imprescindible una historia clínica
personal y familiar cuidada y un examen físico detallado, no solo porque nos ayudan
30
 M.L. Ribeiro, T. Magalhães Maia

a excluir/confirmar la mayoría de las etiologías adquiridas y/o secundarias, sino que

además la presencia de alguna sintomatología nos puede colocar en la pista etiológica
correcta.
Algunos aspectos prácticos a considerar en el abordaje de un paciente con anemia
son:
• La tolerancia a la anemia indica su forma de instalación: aguda vs. crónica.
• Los diferentes tipos de anemias se manifiestan con más frecuencia en determina-
dos grupos étnicos.
• La ferropenia es la causa más frecuente de anemia en cualquier edad y tiene ele-
vada prevalencia en los primeros 2 años de vida: se debe investigar el tipo de alimen-
tación/dieta (exceso de leche o té), manifestaciones hemorrágicas y hábitos intestinales.
• Después de los 65 años de edad, cerca de 1/3 de las anemias son debidas a pérdidas
sanguíneas o déficits nutricionales, 1/3 a enfermedades crónicas/inflamatorias e insufi-
ciencia renal crónica, y las restantes son de etiología no esclarecida, que engloba factores
fisiológicos y comorbilidades.
• Las anemias congénitas se presentan más frecuentemente en niños, pero se pue-
den diagnosticar en cualquier edad.
• La historia neonatal, el origen étnico y la historia familiar, incluyendo la consanguini-
dad, son determinantes en la sospecha de anemias hereditarias.
• El estudio hematológico de los familiares es de gran utilidad en el diagnóstico dife-
rencial entre una anemia hereditaria y una anemia adquirida, y puede sugerir el tipo de
transmisión en las enfermedades hereditarias.
• Las anemias hemolíticas pueden:
– Estar asociadas a hemólisis crónica con periodos de agudización y se acompañan, en
general, de ictericia, esplenomegalia y orina oscura.
– Apenas tener episodios de hemólisis aguda, no presentar esplenomegalia y entre los
episodios hemolíticos ser hematológicamente normales.
• Episodios hemolíticos en contexto de ingestión de sustancias oxidantes resultan de
déficits de G6PD o de hemoglobinas inestables.
• La anemia hemolítica con alteraciones neurológicas sugiere un déficit enzimático de
la vía glucolítica.
• La litiasis vesicular y las úlceras en las piernas suelen ser complicaciones de las ane-
mias hemolíticas crónicas.
La correlación de los datos clínicos con los parámetros hematológicos, que incluyen, obli-
gatoriamente, la observación morfológica del frotis de sangre periférica, es la clave para el
diagnóstico etiológico de todas las anemias. La morfología es crucial, no solo porque puede
ser suficiente para realizar el diagnóstico (en particular en las patologías de la membrana
eritrocitaria y en las microangiopatías), sino también porque orienta la decisión de los test
de laboratorio más indicados para una investigación secuencial eficiente (Figura 3).
La cifra de reticulocitos nos permite hacer la gran distinción entre una anemia que se acom-
paña de respuesta medular o de aplasia eritroide. Este último tipo de anemias pueden ser:
• Congénitas: anemia de Blackfan-Diamond, anemia de Fanconi.
• Adquiridas: anemia aplásica.
31
 Clasificación de las enfermedades del hematíe. Algoritmos diagnósticos...

ANEMIA

Sin reticulocitos N.º reticulocitos normal o elevado

Hipocrómica No hipocrómica
y/o microcítica ni microcítica Macrocítica

Morfología de sangre periférica

Aplasia eritroide
transitoria Macrocitos
Infección parvovirus
c/ anemia hemolítica Déficit vit. B12/ácido fólico
crónica
Anemia diseritropoyética
DBA, anemia de congénita
Fanconi, anemia
aplásica
Hb inestable

Con esplenomegalia Sin esplenomegalia Dianocitos

Enfermedad hepática
Hemoglobinopatía Anemia ferropénicaa
Estomatocitos
Errores alimentarios
β-talasemia mayor Xerocitosis hereditaria
β-talasemia intermedia
Enfermedad de la Hb H Hemorragia crónicab
Drepanocitosis Sin alteraciones Déficits enzimáticos
(Sβ-talasemia) Malabsorción específicas Algunas variantes de Hb
Drepanocitosis
c/ α-talasemia
Talasemia Drepanocitos Drepanocitosis
Dimorfismo
Microangiopatía PTT, DIC, SHU
Anemia de enfermedades
Anemia sideroblástica inflamatorias
Eliptocitos, Piropoiquilocitosis,
poiquilocitos eliptocitosis hereditaria
IRIDA
Enfermedad ferroportina Estrés oxidativo Déficit G6PD, Hb
inestable
Dimorfismo Punteado basófilo Déficit P5’N
a
Las anemias por déficit de Anemia sideroblástica Esferocitos TAD – Esferocitosis
hierro, vitamina B12 o ácido hereditaria
fólico suelen presentarse Punteado basófilo
con un cifra de reticulocitos TAD + Test DL +
baja, que se eleva con la
suplementación terapéutica; Intoxicación por Pb
b
parasitosis, divertículo de Enfermedad Infección
Meckel, hemangioma HPF
autoinmune viral

Figura 3. Algoritmo de orientación diagnóstica para las anemias más frecuentes. No es exhaustivo, no contempla las patologías
hematooncológicas ni las situaciones en que hay más de un factor etiológico incluido, o patologías muy raras. DBA: anemia de
Blackfan-Diamond; DIC: coagulación intravascular diseminada; DL: test de Donath-Landsteiner; G6PD: glucosa-6-P deshidrogena-
sa; Hb: hemoglobina HPF: hemoglobinuria paroxística a frigore; IRIDA: iron refractory iron deficiency anaemia; P5’N: pirimidina 5’
nucleotidasa; PTT: púrpura trombocitopénica trombótica; SHU: síndrome hemolítico urémico; TAD: test de antiglobulina directo.
32
 M.L. Ribeiro, T. Magalhães Maia

• Transitorias, resultantes de una infección viral (parvovirus B19, HHV8, HHV6). La

aplasia transitoria puede ser la primera manifestación de una anemia hemolítica crónica
subyacente.
Si la cifra de reticulocitos es normal o ligeramente aumentada, la anemia es hipocró-
mica/microcrocítica y no hay clínica de hemólisis crónica, hay que investigar ferropenia,
inflamación o formas ligeras de talasemia (portadores). Si la ferropenia es prolongada, la
cifra de reticulocitos puede ser baja. La presencia de dimorfismo y RDW aumentado pue-
de indicar el inicio de una anemia ferropénica o que ya está siendo tratada con hierro. Si la
anemia hipocrómica/microcítica es crónica, el dimorfismo es acentuado y el RDW está
muy aumentado, sugiere una anemia sideroblástica. El punteado basófilo puede indicar
intoxicación por plomo, pero también se encuentra en algunas β-talasemias minor. La
IRIDA y la enfermedad de la ferroportina son patologías raras que cursan con hipocro-
mía y microcitosis, con reticulocitos normales.
Si la cifra de reticulocitos es elevada, la anemia es hipocrómica/microcrocítica y hay
clínica de hemólisis crónica, particularmente esplenomegalia, conviene investigar for-
mas graves de hemoglobinopatías: β-talasemia mayor, β-talasemia intermedia, enfer-
medad de hemoglobina H, drepanocitosis (Sβ-talasemia) o drepanocitosis con α-tala-
semia. Si hay dimorfismo acentuado y RDW muy aumentado, habría que pensar en
anemia sideroblástica.
La mayoría de las anemias hemolíticas son normocrómicas/normocíticas, con reticu-
locitosis. El frotis de sangre periférica es la clave para el diagnóstico. Si no hay altera-
ciones significativas en la morfología de los hematíes, lo más probable es que se trate
de un déficit enzimático; si se observa punteado basófilo, hay que plantear el déficit
de pirimidina 5’ nucleotidasa. En los déficits graves de la vía glucolítica se encuentran
acantocitos espiculados, pero solamente en los enfermos esplenectomizados.
En los episodios hemolíticos agudos de un déficit de G6PD se encuentran eritrocitos
con alteraciones de estrés oxidativo, igual que en las hemoglobinas inestables. En es-
tos 2 casos, con la coloración supravital, se encuentran cuerpos de Heinz.
En las enfermedades de la membrana eritrocitaria, la morfología es el principal ins-
trumento diagnóstico en la mayoría de los casos, como en esferocitosis, eliptocitosis,
piropoiquilocitosis o xerocitosis. No se debe olvidar el test de antiglobulina directo para
descartar anemia hemolítica autoinmune (que suele tener esferocitos en la sangre
periférica).
En las estomatocitosis, en general, la reticulocitosis es más elevada de lo esperado
para la intensidad de la anemia, que suele ser moderada.
El diagnóstico de hemoglobinuria paroxística a frigore debe ser efectuado precoz-
mente con un test de Donath-Landsteiner.
Los eritrocitos fragmentados indican microangiopatía y son hallazgos cruciales para
un diagnóstico temprano en estas enfermedades, que necesitan tratamiento urgente.
Algunas anemias diseritropoyéticas congénitas son normocrómicas/normocíticas;
otras son macrocíticas. La reticulocitosis suele ser inadecuada para la intensidad de
la anemia y el frotis de sangre periférica muestra anisopoiquilocitosis (ovalocitos, mi-
croesferocitos, dacriocitos) y, en algunos casos, punteado basófilo.
33
 Clasificación de las enfermedades del hematíe. Algoritmos diagnósticos...

Si los reticulocitos están en número normal/bajo y hay macrocitosis, lo más co-

mún es un déficit de vitamina B12 o folatos, que puede cursar con trombocitopenia y
LDH elevada. Las anemias por déficit vitamínico suelen presentarse con una cifra de
reticulocitos baja, que se eleva con la suplementación terapéutica. Si, además de la
macrocitosis, hay eritrocitos en diana, lo más probable es una insuficiencia hepática
importante.
No conviene olvidar que, si la anemia es grave y el paciente necesita transfusión
antes de un diagnóstico etiológico, se debe extraer previamente sangre en EDTA para
proseguir las investigaciones.

7. Poliglobulias. Clasificación etiológica(10-13)

Las eritrocitosis o poliglobulias se pueden clasificar en primarias (unidas a un defecto
intrínseco del compartimento eritroide) y secundarias. Ambas, las eritrocitosis primarias
y las secundarias, pueden ser adquiridas o congénitas. Los parámetros hematológicos de
años previos y de otros elementos de la familia son el mejor indicador para el diagnóstico
diferencial entre EC y adquirida.
La policitemia vera, la única eritrocitosis primaria adquirida, es una enfermedad clonal
asociada a mutaciones en el gen JAK2. Las eritrocitosis secundarias adquiridas (Tabla 10)
son las poliglobulias más frecuentes y, en general, se suelen sospechar en función de los
datos clínicos.

Tabla 10. Clasificación de las eritrocitosis adquiridas según sus mecanismos

etiológicos

Primarias (clonal) Policitemia vera

• Enfermedad pulmonar crónica

• Derivación pulmonar derecha-izquierda
• La gran altitud
Dependientes • El tabaquismo
de la hipoxia • La intoxicación por CO
• Apnea del sueño
• Síndrome de hipoventilación pulmonar
• Estenosis de la arteria renal
Secundarias
• El uso de andrógenos y de la eritropoyetina
• Postrasplante renal
• Hemangioblastoma/Meningioma cerebral
Independientes • Feocromocitoma
de la hipoxia • Leiomioma uterino
• Quistes renales
• Adenoma de paratiroides
• Carcinoma hepatocelular o de riñón

CO: monóxido de carbono

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 M.L. Ribeiro, T. Magalhães Maia

Tabla 11. Clasificación de las eritrocitosis congénitas según sus mecanismos

etiológicos
Eritrocitosis congénita familiar primaria-EC de tipo 1
Primarias
• Mutaciones en el gen del receptor de la eritropoyetina (EPOR)

Defectos en la vía de los sensores del oxígeno

• Mutaciones en gen VHL-EC de tipo 2
• Mutaciones en el gen EGLN1a-EC de tipo 3
• Mutaciones en el gen EPAS1b-EC de tipo 4
Secundarias Hemoglobinas con elevada afinidad para el O2
• Mutaciones en los genes globínicos

Déficit de 2,3-difosfoglicerato mutasa (DPGM)

• Mutaciones en el gen DPGM
a
Codifica la proteína PHD2 (hypoxia-inducible factor prolyl 4-hydroxylase 2); b codifica la proteína HIF2a (hypoxia-inducible factor 2)

Las EC resultan de alteraciones moleculares que aumentan el efecto de la Epo sobre

los precursores eritroides (primarias), modifican los sensores intracelulares del O2 (secun-
darias) o disminuyen la P50 (secundarias) (Tabla 11). La única EC primaria identificada está
asociada a mutaciones en el gen del receptor de la Epo.
La herencia es autosómica dominante en la eritrocitosis primaria congénita (EC de
tipo 1), en las Hb con elevada afinidad para el O2 y en las EC de tipo 3 y de tipo 4. La EC
de tipo 2 y la EC debida a déficit de DPGM son de herencia autosómica recesiva.
A pesar de los recientes avances científicos en la comprensión de la etiología de la
EC, particularmente en los defectos de los sensores de la hipoxia, todavía hay un gran
número de pacientes/familias en los que aún se desconoce la causa de la producción
aumentada de hematíes.

8. Diagnóstico diferencial de las poliglobulias. Algoritmos diagnósticos

El diagnóstico etiológico de una eritrocitosis, excluidas las eritrocitosis adquiridas, mu-
chas veces resulta frustrante, ya que cerca de un 70 % son idiopáticas.
Una historia clínica y un examen físico cuidadosos permiten sospechar la etiología
de la mayoría de los casos de poliglobulia secundaria a enfermedades no hematológi-
cas, sean dependientes de la hipoxia, en particular patología cardiaca o respiratoria, o
sean independientes de la hipoxia, como la toma indebida de andrógenos o de Epo, o
algunas neoplasias (Tabla 10).
La cuantificación de la Epo sérica orienta la investigación del diagnóstico etiológico
de las eritrocitosis (Figura 4). Si la Epo está baja, la primera hipótesis es una eritrocitosis
primaria, que puede ser congénita (familiar primaria, EC de tipo 1), resultante de mu-
taciones en el gen del receptor de la Epo (EPOR), o adquirida, enfermedad mieloproli-
ferativa crónica: policitemia vera. En esta última enfermedad, los enfermos presentan
prurito acuagénico, esplenomegalia o historia trombótica. En más de un 95 % de esta
35
 Clasificación de las enfermedades del hematíe. Algoritmos diagnósticos...

Eritrocitosis
(excluidas poliglobulias secundarias a enfermedades no hematológicas y la mutación JAK2 V617F)

Determinación Epo sérica Epo baja Sec. JAK2 exón 12

Sec. EPOR
Epo normal/alta

P50 bajo o pico Sec. HBB, HBA1, HBA2

Determinación P50
en HPLC Sec. BPGM

P50 normal

Historia familiar Negativa Sec. VHL

Sec. EPAS1
Positiva Sec. EGLN1

Next generation sequencing: WGS, WES, paneles de genes

Figura 4. Algoritmo de orientación diagnóstica para las eritrocitosis congénitas. Epo: eritropoyetina sérica; HPLC: high performance
liquid chromatography; Sec.: secuenciación

enfermedad clonal se encuentra una mutación en el gen JAK2. La más frecuente es la

mutación JAK2 V617F, pero se encuentran también mutaciones en el exón 12 de este
mismo gen.
Si la Epo está normal o alta, se debe hacer la determinación de P50, que actualmente
se puede determinar fácilmente en los aparatos utilizados para las gasometrías, cuando
están bien calibrados. Si la P50 es baja, se debe hacer un estudio de hemoglobinas y una
posterior búsqueda de mutaciones en los genes globínicos; si es normal, se continúa el
estudio con la búsqueda de mutaciones en el gen BPGM. Las variantes de Hb de alta
afinidad para el oxígeno son la causa más frecuente de eritrocitosis hereditaria. Estas
eritrocitosis tienen una herencia autosómica dominante, al contrario que las eritrocito-
sis por déficit de BPGM, cuya herencia es autosómica recesiva; sin embargo, un por-
centaje importante de las hemoglobinas de alta afinidad son causadas por mutaciones
de novo.
36
 M.L. Ribeiro, T. Magalhães Maia

Si la Epo es normal o alta y la P50 es normal, se investigan los genes de la vía de los
sensores del oxígeno. Aquí la historia familiar puede ser útil: si no se conocen otros
elementos de la familia con eritrocitosis, se investigan mutaciones en el gen VHL; si
hay otros elementos afectados, se investigan los genes EPAS1 y/o EGLN1.
Hoy en día, con la disponibilidad de NGS (next generation sequencing) es posible
hacer el estudio molecular de las eritrocitosis de forma más eficiente, con paneles
extendidos de genes, donde se incluyen genes candidatos.

9. Conclusiones
• De una forma general, se pueden clasificar las enfermedades del hematíe en
2 grandes grupos: anemia y poliglobulia (Tabla 1). Las anemias, a su vez, las pode-
mos dividir en 2 grupos distintos: las hemolíticas y las anemias no hemolíticas, en
las que el recuento de reticulocitos nos ayuda a hacer la distinción.
• La historia clínica completa, con síntomas asociados a la anemia (bien tolerada o no),
información nutricional, historia de sangrado, clínica de hemólisis, enfermedades cróni-
cas, historia familiar, los índices de los hematíes (volumen corpuscular medio –VCM–,
hemoglobina –Hb– corpuscular media –HCM–, RDW –red cell distribution width– y
reticulocitos) y completar la información con la morfología del frotis de sangre periféri-
ca son la clave para el diagnóstico diferencial de las múltiples alteraciones del hematíe.
• Hay alteraciones morfológicas en el frotis que son muy sugestivas de algunas
enfermedades: drepanocitos en la drepanocitosis, esferocitos en la esferocitosis o
en la anemia hemolítica autoinmune, los eritrocitos fragmentados en las microan-
giopatías, la presencia de cuerpos de Heinz en las Hb inestables o déficits enzimá-
ticos de la vía de pentosas.
• No todo lo que es anemia o eritrocitosis es enfermedad hematológica. Una gran par-
te de las alteraciones en las cifras de Hb son secundarias a múltiples enfermedades.
• En las eritrocitosis, la historia clínica y el examen físico son igualmente importan-
tes, ya que en la mayoría de los casos la poliglobulia es secundaria a patología
cardiaca o respiratoria. La evaluación del paciente, de su historia analítica previa y
de la historia familiar, junto con la medición de la eritropoyetina (Epo), son la clave
para la orientación diagnóstica de las eritrocitosis.
• Siempre que se diagnostica una patología congénita de cualquier etiología, deben
ser efectuados estudios familiares y señalada la probabilidad de ocurrencia de for-
mas graves de anemia.

37
 Clasificación de las enfermedades del hematíe. Algoritmos diagnósticos...

10. Bibliografía

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38
 Anemia aplásica
congénita
Eva Gálvez de la Villa, Julián Sevilla Navarro
Servicio de Hematología y Oncología Pediátricas.
Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid

1. Definición
La anemia aplásica se caracteriza por una pancitopenia de la sangre periférica, con dismi-
nución o ausencia de los progenitores hematopoyéticos de la médula ósea (MO).
Si bien el término anemia aplásica sigue siendo de manera general empleado en todos
aquellos casos de etiología adquirida, en el caso de los cuadros de origen congénito, se
usa de manera más generalizada el término de fracaso, o fallo, medular. Fundamental-
mente se debe a que se describen gran número de síndromes congénitos que asocian a
su variado cuadro clínico un fallo de la MO (FMO) que conduce en muchos de ellos a un
fracaso de su función, con pancitopenia grave. Muchos de estos síndromes presentan
como manifestación clínica más común el fracaso medular, pero esta alteración de la fun-
ción medular no solo se manifiesta por pancitopenia periférica, sino que además presenta
mayor incidencia de síndromes mielodisplásicos (SMD) y leucemias. Otra característica
de muchos de ellos es la mayor toxicidad a quimioterapia y/o radioterapia. Estas toxicida-
des no solo se reflejan en el daño a la MO con citopenias más prolongadas, sino también
a otros niveles, con mucositis graves, fallo hepático, insuficiencia renal…
En los siguientes apartados incidiremos en las características generales de todos estos
síndromes, en la heterogeneidad de sus manifestaciones clínicas y en las dificultades
diagnósticas, para más adelante centrarnos en algunos de ellos. En concreto, revisare-
mos la anemia de Fanconi (AF), la disqueratosis congénita (DC), el síndrome de Shwach-
man-Diamond (SSD), además de revisar muy someramente otros síndromes que pueden
asociar fracaso medular en el apartado final.

2. Clínica general de los fallos medulares congénitos

La clínica de todos estos síndromes, como ya hemos indicado, es muy variada, extre-
madamente heterogénea. Pacientes con bases genéticas iguales expresan un síndrome
completamente distinto. Así, podemos ver pacientes que tienen malformaciones impor-
tantes a nivel renal y alteraciones esqueléticas, que presentan la misma herencia gené-
tica que sus hermanos que no tienen ninguna malformación. O pacientes con alguna
de estas enfermedades que son diagnosticados en la edad adulta por la ausencia de
39
 Anemia aplásica congénita

Tabla 1. Características de los síndromes congénitos con fracaso medular

Edad de Pruebas
Características Alteraciones
Síndrome presentación diagnósticas Herencia
clínicas hematológicas
más frecuente específicas
Hiperpigmentación
cutánea, manchas
AR, AD
café con leche, talla Macrocitosis,
Fragilidad (FANCR) o
Anemia de baja, cara triangular, trombopenia,
0-10 cromosómica con ligada al
Fanconi alteraciones anemia y
DEP y MMC cromosoma X
esqueléticas de neutropenia
(FANCB)
miembro superior,
microcefalia
Distrofia ungueal, Ligada al
Macrocitosis,
Disqueratosis pigmentación Acortamiento de cromosoma X
5-15 trombopenia,
congénita reticular, leucoplaquia telómeros (DKC1);
anemia
oral AR y AD

Determinación
Síndrome de Malabsorción, talla
Neutropenia, de isoamilasa
Shwachman- 0-5 baja y alteraciones AR
pancitopenia pancreática y
Diamond esqueléticas
tripsinógeno

AD: autosómico dominante; AR: autosómico recesivo; DEP: diepoxibutano; MMC: mitomicina C

manifestaciones clínicas, que presentan la misma base genética que otros pacientes que
desarrollan fallo medular grave en la primera década de la vida.
La historia clínica y la exploración física deberían orientar al diagnóstico de estos pa-
cientes aunque, en muchas ocasiones, solo podremos aproximarnos a la sospecha de
fallo medular congénito, sin ser capaces de orientar dentro de este gran grupo de síndro-
mes cuál puede ser el más probable.
En muchos de estos pacientes las malformaciones físicas están presentes desde el
nacimiento; sin embargo, solo se orienta su diagnóstico cuando comienzan a manifestar
el fallo medular. Se resumen en la Tabla 1 las características de la AF, la DC y el SSD.
En general, el fallo medular se puede manifestar clínicamente por cansancio, palidez,
intolerancia al ejercicio, todo ello típico de la anemia que sufren estos pacientes. Sin em-
bargo, con mayor frecuencia, la primera y más significativa alteración del fracaso medular
es la trombocitopenia, que se manifestará por petequias, hematomas ante mínimo trau-
matismo y, en los casos más graves, por sangrado clínico.
La presentación inicial de muchos de estos síndromes es a través de las malformacio-
nes asociadas, como rasgos dismórficos, talla baja o fallo de medro. Si en el estudio de
estas alteraciones se realiza un hemograma que demuestra macrocitosis de los hematíes
o una elevación de la hemoglobina (Hb) F por encima de los rangos adecuados a la edad,
debemos sospechar un fallo medular. Estas pueden ser las primeras manifestaciones de
la enfermedad, antes incluso que la trombocitopenia, que con frecuencia será la primera
40
 E. Gálvez de la Villa, J. Sevilla Navarro

línea celular afectada. Además, debemos tener muy presente la historia familiar, ya que las
citopenias no explicadas, los casos previos familiares de leucemia o SMD, algún otro tipo
de cáncer en edades tempranas de la vida, la excesiva toxicidad a los quimioterápicos y/o la
radioterapia u otras malformaciones típicas pueden orientar en gran medida el diagnóstico.
Hay que tener muy presente que cada vez es más frecuente encontrar casos paucisin-
tomáticos en los familiares de primer grado, que han alcanzado la edad adulta sin haber
requerido asistencia médica. En muchos casos solo una historia clínica bien dirigida es
capaz de encontrar estos antecedentes.

3. Generalidades del diagnóstico

Hasta hace muy poco, los pacientes con una sospecha clínica fundada de padecer un fallo
medular congénito seguían un esquema de diagnóstico muy establecido. Se realizaba un
estudio encaminado por un lado a demostrar el fallo medular y por otro un estudio dirigido
a establecer la causa del mismo.
Por un lado, se realizaba aspirado y biopsia de MO, no solo para demostrar la hipoplasia
medular, sino también para descartar otras posibles entidades que cursan con pancitope-
nia. Así, el diagnóstico diferencial con las mielodisplasias es aún hoy un reto. Con mucha
frecuencia los aspirados y biopsias de MO de estos pacientes muestran rasgos displási-
cos difícilmente interpretables, incluso para los citomorfólogos más expertos. El cariotipo
puede resultar de gran ayuda, al igual que los estudios citogenéticos más avanzados. Sin
embargo, en muchos casos los síndromes congénitos que asocian fallo medular asocian
también alto riesgo de progresión a mielodisplasia, por lo que incluso ante citogenéticas
muy frecuentemente asociadas con SMD, como la monosomía 7, es obligatorio descartar
que se deba a un fallo medular congénito.
Una vez establecido que nos encontramos ante un fallo medular, se aconseja, en to-
dos los casos pediátricos, realizar, al menos, el despistaje de la AF. Para ello, se indica
un estudio de fragilidad cromosómica que, de mostrar alteraciones, no es diagnóstico de
la enfermedad, ya que otros síndromes también pueden presentar alteraciones en este
estudio (por ejemplo, la ataxia telangiectasia), pero sí resulta muy sugerente. En otras en-
fermedades se dirigirá el estudio a pruebas más específicas de acuerdo con la clínica que
presenta el paciente. Así, por ejemplo, en los casos con sospecha de DC, por presentar la
tríada clásica de la enfermedad (distrofia ungueal, leucoplaquia y pigmentación reticular),
se indicará un estudio de longitud telomérica. Otras pruebas que pueden orientar el diag-
nóstico serían las determinaciones de isoamilasa pancreática y tripsinógeno para demos-
trar la insuficiencia pancreática del SSD, o los estudios inmunológicos, o cuantificación de
monocitos, útiles en los casos con alteraciones de GATA2.
El diagnóstico final se realizará por la demostración de la alteración de alguno de los
genes responsables de la enfermedad. Hasta muy recientemente, se realizaban estos es-
tudios de manera dirigida. Se secuenciaba el gen responsable, sospechoso del cuadro. En
muchos casos esto implicaba la secuenciación progresiva de varios genes, eligiéndose los
mismos únicamente por un criterio de frecuencia de aparición del cuadro. Así, por ejemplo,
en el caso de la AF se iniciaba el estudio por FANCA. Esto se debía, como hemos visto, a la
41
 Anemia aplásica congénita

imposibilidad que implicaba relacionar cada gen con una manifestación clínica característica.
Más recientemente, se están afianzando los estudios de secuenciación masiva con paneles
de genes específicos de todo este grupo de enfermedades(1,2). Esta tecnología obtiene un
gran rendimiento, ya que permite alcanzar el diagnóstico de entidades muy heterogéneas
en sus manifestaciones clínicas, abordando la secuenciación de gran número de genes al
mismo tiempo. En caso de no alcanzarse el diagnóstico con esta aproximación, se debería
incluir a estos pacientes en estudios de investigación, con secuenciación masiva de sus
exomas, para la búsqueda de nuevos genes implicados en el desarrollo de estos síndromes.

4. Anemia de Fanconi

4.1. Definición
La AF es un síndrome complejo, tanto desde el punto de vista genético como fenotípico,
que se caracteriza por insuficiencia medular progresiva, anomalías somáticas constitu-
cionales e hipersensibilidad a agentes que producen entrecruzamientos en las cadenas
del ADN, tales como mitomicina C (MMC) y diepoxibutano (DEB). Fue por primera vez
descrito en 1927 por el pediatra suizo Guido Fanconi, cuando reportó 3 hermanos con
malformaciones congénitas y aplasia de MO.
Además, es característica de la enfermedad una mayor predisposición a desarrollar
SMD, leucemias agudas y tumores sólidos.
La prevalencia de la AF es de 1-5 pacientes por millón, con una frecuencia de portadores
heterocigotos de entre 0,3 y 1 %, y se distribuye en todas las razas y grupos étnicos(3,4).

4.2. Etiopatogenia
Desde el punto de vista genético, se conocen 21 genes asociados a la enfermedad. La heren-
cia es autosómica recesiva en casi todos los casos. Son la excepción los casos relacionados
con el gen FANCB, localizado en el cromosoma X, y los que afectan al gen FANCR (RAD51),
que es de herencia dominante. De entre todos los genes FA, las mutaciones en el gen FANCA
son las que están más representadas, ya que más del 50 % de los pacientes FA poseen muta-
ciones en este gen. En nuestro entorno, llega a representar entre un 70 y un 80 %.
Las proteínas de la AF se pueden clasificar en 3 grandes grupos. El primer grupo incluye
las proteínas del core y comprende las proteínas FANCA, FANCB, FANCC, FANCE, FANCF,
FANCG, FANCL, FANCM (muy discutida su capacidad patogénica en la actualidad) y 3 pro-
teínas asociadas, FAAP100, FAAP24 y FAAP20. Este complejo posee actividad ubiquitina
ligasa E3, que reside en FANCL. La presencia de todas las proteínas del core es esencial
para la activación por monoubiquitinación de las proteínas FANCD2 y FANCI. Ambas pro-
teínas componen el complejo central de la ruta, denominado “complejo ID”, necesario
para que las proteínas del tercer grupo puedan translocarse a las regiones dañadas del
ADN. Este tercer grupo de proteínas está integrado por FANCD1/BRCA2, FANCJ/BRIP,
FANCN/PALB2, FANCO/RAD51C, FANCP/SLX4, FANCQ/XPF, FANCR/RAD51, FANCS/
BRCA1, FANCU/XRCC2 y FANCV/REV7(5).
42
 E. Gálvez de la Villa, J. Sevilla Navarro

Esta ruta está estrechamente regulada y se encarga de la reparación del ADN. Sin embar-
go, el fracaso medular parece relacionado con otros muchos factores y no solo con el daño al
ADN. Así, se ha implicado con el fracaso medular y la mayor incidencia de tumores el exceso
de radicales libres de oxígeno en la células de Fanconi. También se han descrito algunos
defectos mitocondriales, incluyendo el bloqueo de la mitofagia, que consiste en la degrada-
ción y el reciclaje selectivo de las mitocondrias mediante su transporte al compartimento
hidrolítico de la célula, lo que favorecerá aún más el aumento de radicales libres de oxígeno.

4.3. Clínica más específica

Como ya hemos comentado, la presentación clínica de la AF es muy variada. En muchos
casos las anomalías congénitas están presentes desde el nacimiento, pero el diagnóstico
solo se alcanza cuando los pacientes desarrollan el fracaso medular. Las anomalías con-
génitas más características se recogen en la Tabla 2.
La alteración hematológica inicial suele ser trombocitopenia y macrocitosis. Un 38 %
de los casos se diagnostica en ese momento. La pancitopenia aparece al diagnóstico en
un 53 % de los casos. Un estudio de la base de datos del IFAR (International Fanconi Ane-
mia Registry) realizado en 400 pacientes permitió conocer que el 80 % de los enfermos
desarrolla el fracaso medular con una edad media de 7 años. Este riesgo se incremen-

Tabla 2. Alteraciones congénitas más frecuentes en la anemia de Fanconi

Localización (frecuencia) Anomalías
Piel (64 %) Manchas “café con leche”, hiperpigmentación, áreas hipopigmentadas
Crecimiento (61 %) Retardado, estatura corta
Base nasal ancha, epicantus, micrognatia, microcefalia, trigonocefalia, abombamiento
Cabeza y cara (60 %)
frontal, despegamiento de pabellón auricular, orejas de implantación bajas
Hipoplasia tenar, ausencia o hipoplasia del pulgar (Figura 1), clinodactilia, pulgar
Pulgares, mano, radio (51 %)
supernumerario o trifalángico, sindactilia, ausencia o hipoplasia de radio
Ojos (43 %) Microftalmia, estrabismo, epicantus, hipertelorismo, cataratas, astigmatismo
Riñones ectópicos o en herradura, hipoplásicos o ausentes, displasia, duplicaciones
Riñones y tracto urinario (35 %)
ureterales, hidronefrosis, hidrouréter, reflujo
Esqueleto (30 %) Espina bífida, escoliosis, anomalías en costillas y vértebras, Sprengel, Klippel-Feil
• En varones: hipogenitalismo, hipospadias, testes no descendidos o atróficos,
Genitales (19 % varones) micropene
• En mujeres: hipoplasia en vagina y útero, atresia
Corazón (16 %) Ductus arterioso, defectos del septo interventricular, coartación aórtica, tetralogía de Fallot
Tracto digestivo (14 %) Atresia esofágica, duodenal o anal, fístula traqueoesofágica, paladar ojival
Oídos (11 %) Sordera o hipoacusia, atresia, displasia
Sistema nervioso central (7 %) Hiperreflexia, hidrocefalia, parálisis de Bell, malformaciones arteriales
43
 Anemia aplásica congénita

ta con la edad, de forma que a los

40 años el cálculo de riesgo actuarial
es del 98 %(4).
La incidencia de SMD es del 7-20 %
de los pacientes, con una incidencia
acumulativa del 50 % a los 50 años.
El riesgo relativo de leucemia mie-
loide aguda (LMA) es unas 500 ve-
ces superior al de la población gene-
ral y su incidencia acumulada a los 50
años es del 10 %. La mayor parte de
los pacientes serán diagnosticados
entre los 15 y los 35 años de edad.
Además, existen tumores asociados
de manera característica a la altera-
ción en determinados genes. Así,
por ejemplo, las alteraciones en el
gen FANCD1 (BRCA2) en homoci-
gosis condicionan una probabilidad
acumulada de tumores a los 6 años
del 97 %. Son característicos en este
grupo las LMA, los meduloblastomas
y el tumor de Wilms.
Figura 1. Pulgar hipoplásico en paciente diagnosticado de anemia de Entre los tumores sólidos, son ca-
Fanconi. racterísticos los carcinomas de cabe-
za y cuello, que son especialmente
frecuentes en la cavidad oral, y los
tumores ginecológicos. Los tumores de cabeza y cuello aparecen en pacientes más jó-
venes (20-40 años) que en la población general y con un riesgo entre 700 y 900 veces
superior que los sujetos de igual edad y sexo.
También a nivel endocrinológico se han descrito diferentes alteraciones. La disfunción
endocrina es muy frecuente (73-81 %). Los diferentes registros nos han permitido des-
cribir estas anormalidades endocrinológicas, entre las que se incluyen: talla baja, defi-
ciencia de hormona de crecimiento, hipotiroidismo, intolerancia a la glucosa, disfunción
gonadal y osteopenia(4).
La talla baja se demuestra en más del 50 % de los pacientes. Aunque no todos los pa-
cientes con talla baja presentan defecto de hormona de crecimiento, la insuficiencia de la
misma es habitual. Además, algunos pacientes presentan disfunción tiroidea. Los test de
función tiroidea son anormales en el 37 % y en general estos pacientes tienen unos nive-
les bajos de tirosina con unos niveles normales o aumentados de hormona estimulante
(TSH), lo que sugiere un problema primario de tiroides. La mayoría de las alteraciones
tiroideas son subclínicas, pero se asocian significativamente con la talla baja, y la terapia
sustitutiva tiroidea mejora el crecimiento de estos pacientes.
44
 E. Gálvez de la Villa, J. Sevilla Navarro

En la mayoría de los niños con AF se demuestra hipogonadismo y alteraciones en la repro-

ducción. En varones, el hipogonadismo aparece en hasta el 65 % de los casos y no hay datos
de fertilidad en estos niños. La mayoría de las niñas tienen la menarquia, pero presentan
diferentes alteraciones reproductivas, entre las que se incluyen pubertad retrasada, eleva-
ción de gonadotropinas, menopausia prematura e infertilidad. El embarazo antes y después
del trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH), aunque se ha descrito, es muy raro.
Además, aunque no está muy estudiado, son frecuentes también alteraciones en la
densidad ósea, bien en forma de osteopenia u osteoporosis.
Es muy común la alteración en el metabolismo de la glucosa. Un 25 % de los enfermos
tiene hiperglucemia o intolerancia a la glucosa. Hasta un 42-72 % de ellos tiene resisten-
cia a la insulina(5).
La fisiopatología de las endocrinopatías es compleja y multifactorial, y en la misma se
incluyen un hipotálamo hipoactivo, el daño en las células secretoras endocrinas (aumento
de la oxidación relacionada con los mecanismos de reparación del ADN) y el daño mediado
por citocinas.

4.4. Diagnóstico y diagnóstico diferencial

Las características clínicas y las alteraciones hematológicas son en la mayoría de los
casos orientativas del diagnóstico. En ausencia de malformaciones, la orientación diag-
nóstica de una hipoplasia medular no es tan evidente y con frecuencia debe distinguirse
de los cuadros de aplasia medular adquirida. Esto es aún más crítico cuando se trata de
pacientes con mielodisplasias infantiles, como ya hemos comentado.
En el 75 % de los aspirados y/o biopsias de MO iniciales se halla celularidad reduci-
da, rasgos diseritropoyéticos y aumento relativo de linfocitos y macrófagos. En el 10-15 %
puede hallarse inicialmente una celularidad normal e incluso eritropoyesis aumentada. La
eritropoyesis tiene rasgos “fetales”: con macrocitosis, Hb F alta y presencia de antígeno i.
Entre las alteraciones citogenéticas más frecuentes se incluyen las alteraciones en el
brazo largo de los cromosomas 1, 3 y 7, y lesiones en RUNX1/AML1. De todas ellas, solo
la ganancia de material cromosómico del brazo largo del cromosoma 1 no parece predecir
el desarrollo de un SMD o LMA.
El test de fragilidad cromosómica o de inestabilidad cromosómica es la prueba diagnós-
tica básica en la AF. Se realiza en cultivos de linfocitos de sangre periférica y se basa en el
análisis de lesiones cromosómicas, principalmente roturas cromosómicas y cromatídicas, in-
ducidas por agentes que producen entrecruzamientos en el ADN, tales como DEB o MMC.
Esta es una prueba sensible, estandarizada y con elevada especificidad para células
AF. Los resultados se expresan en número de roturas por célula y porcentaje de células
con roturas. A pesar de su elevada especificidad, como ya se ha comentado, no es diag-
nóstica de la enfermedad, ya que otras enfermedades también presentan fragilidad cro-
mosómica. El diagnóstico definitivo se alcanza tras la demostración del gen afecto. Esta
demostración puede alcanzarse por complementación o estudio genético.
Debe tenerse en cuenta, no obstante, que aproximadamente un 20 % de los pacien-
tes con AF presenta el fenómeno de mosaicismo somático. Este proceso consiste en la
45
 Anemia aplásica congénita

expansión de células sanguíneas a partir de células que han revertido una de las mutacio-
nes patogénicas. Estas poblaciones celulares, sin fenotipo de AF, pueden generar resulta-
dos inciertos o incluso negativos al test de fragilidad cromosómica. De ahí que, ante sos-
pechas clínicas de AF con test de fragilidad cromosómica en sangre periférica dudosos o
incluso negativos, es recomendable realizar el test diagnóstico en fibroblastos de la piel.
Los fibroblastos de la piel no suelen presentar reversión de las mutaciones patológicas y,
por tanto, el fenómeno de mosaicismo en esta población celular es inexistente.
Las pruebas de fragilidad cromosómica deben realizarse en todos los niños y jóvenes
con aplasia medular, fallos medulares congénitos y SMD. En casos de LMA y en algunos
tumores en pacientes con malformaciones también debe valorarse realizar esta prueba.
Durante el desarrollo intrauterino, también es posible realizar el diagnóstico prenatal en
células de las vellosidades coriónicas o de líquido amniótico.
Actualmente, es imprescindible completar el diagnóstico de la enfermedad con la ca-
racterización del subtipo (caracterización del gen responsable de la enfermedad) e incluso
de las mutaciones patogénicas responsables de la enfermedad. Durante muchos años se
ha discutido la necesidad o no de realizar el diagnóstico genético, pero hoy en día nadie
lo discute, ya que confirma el diagnóstico, posibilita la detección de portadores y facilita
el diagnóstico prenatal y el diagnóstico genético preimplantacional.
Más arriba hemos visto cómo en el pasado se abordaba este estudio genético median-
te aproximaciones de secuenciación dirigida a los genes sospechosos de ser responsa-
bles de la enfermedad. En la actualidad, estos estudios se realizan mediante técnicas de
secuenciación masiva que resultan mucho más rentables(1,2).

4.5. Tratamiento

4.5.1. Malformaciones
Los pacientes diagnosticados de AF precisan en muchos casos tratamiento específico
por algunas de las malformaciones que asocian. Por ejemplo, con frecuencia precisan de
seguimiento por nefrología o urología por las malformaciones del sistema renal y urinario.
Es frecuente la insuficiencia renal por complicaciones derivadas de las malformaciones
(reflujo, riñón hipoplásico…).
Las malformaciones esqueléticas también precisan con frecuencia tratamiento. La co-
rrecta cirugía de las malformaciones del miembro superior puede evitar la pérdida de
funcionalidad futura. Por ejemplo, la resección de pulgares hipoplásicos, de escasa fun-
cionalidad, y la pulgarización del segundo dedo en edades tempranas permiten una fun-
cionalidad excelente tras el desarrollo.

4.5.2. Tratamiento del fallo medular

El TPH es el único tratamiento curativo para las alteraciones hematológicas. Sin embar-
go, no todos los pacientes tienen un donante histocompatible que permita esta terapia.
Las transfusiones de hematíes y plaquetas se hacen necesarias cuando la anemia y la
46
 E. Gálvez de la Villa, J. Sevilla Navarro

trombocitopenia son intensas y sintomáticas. El tratamiento con derivados androgénicos

como la oximetolona a dosis de 2-4 mg/kg/día produce una elevación de la Hb en el 75 %
de los pacientes, lo que previene la realización de un elevado número de transfusiones.
El uso de danazol a dosis de 5 mg/kg/día, con menos efectos secundarios virilizantes, se
está extendiendo, pero su verdadera eficacia está por determinar. En ambos casos debe
vigilarse la aparición de efectos secundarios (virilización, aceleración del crecimiento,
disfunción hepática, peliosis hepatis y tumores hepáticos). Los factores de crecimiento
hemopoyéticos, G-CSF en particular, pueden tener cierta eficacia en pacientes con neu-
tropenia intensa e infecciones recurrentes. Su indicación es, no obstante, limitada.

4.5.2.1. Trasplante de progenitores hematopoyéticos

Como ya se ha dicho, el TPH es el único tratamiento curativo para las alteraciones hema-
tológicas(6). El reconocimiento de la hipersensibilidad del ADN de estos enfermos a los
agentes alquilantes y la radiación fue determinante para el progreso del trasplante.
Los primeros regímenes de acondicionamiento que se utilizaron con éxito en pacien-
tes con AF incluían bajas dosis de ciclofosfamida y una simple fracción de irradiación
corporal total (ICT).
Estas modificaciones fueron inicialmente suficientes para disminuir la incidencia de la
elevada mortalidad relacionada con el procedimiento y mejorar así la supervivencia, pero
el fracaso del injerto y la enfermedad injerto contra receptor (EICR) eran todavía un pro-
blema importante, sobre todo cuando se utilizaban donantes no familiares.
En la actualidad, la utilización de fludarabina (que no produce alteración en el ADN) en
el régimen de acondicionamiento ha permitido disminuir el riesgo de fracaso del injerto
sin aumentar la toxicidad. Además, las diferentes técnicas de depleción de células T (DLT)
han disminuido significativamente el riesgo de EICR. Por último, el uso de protección tí-
mica, cuando se emplea irradiación, ha disminuido el riesgo de infección oportunista, sin
afectar a la reconstitución hematológica.
En los TPH a partir de donantes familiares, el empleo de acondicionamientos de in-
tensidad reducida con fludarabina y depleción de linfocitos T del inóculo ha generado
excelentes resultados, con una incidencia de EICR mínima. Esto no solo ha mejorado los
resultados en cuanto a supervivencia global, sino que probablemente también ha dismi-
nuido la incidencia de neoplasias secundarias, muy frecuentemente relacionadas con la
aparición de EICR crónica.
Desgraciadamente, la mayoría de los pacientes con AF no disponen de un donante
HLA idéntico familiar. En los TPH de donantes no emparentados (DNE) se aconseja em-
plear regímenes con fludarabina, DLT y realizar el TPH tempranamente (antes de recibir
excesivas transfusiones)(7). La supervivencia está en torno al 70 % en la última serie del
grupo europeo. Las investigaciones actuales en el régimen de acondicionamiento se cen-
tran en encontrar la dosis mínima de ICT en una sola fracción que permita un injerto es-
table. El régimen de acondicionamiento de todos estos enfermos incluye ciclofosfamida
40 mg/kg, fludarabina 140 mg/m2, globulina antitimocítica y una fracción simple de ICT
con protección tímica. La dosis mínima de ICT con este régimen era de 300 cGy. Otros
47
 Anemia aplásica congénita

grupos han optado por eliminar por completo la ICT, sustituyéndola por busulfán, siendo
también en estos casos los resultados muy buenos.
Aunque la indicación de TPH en los pacientes con LMA o SMD es evidente, todavía
existen controversias en el procedimiento. No está aclarada la necesidad de utilizar qui-
mioterapia citorreductora antes del trasplante y tampoco los regímenes de acondiciona-
miento a utilizar, porque aunque es conocido que los regímenes de intensidad reducida
(como el mini-FLAG) han sido bien tolerados, el riesgo de recaída aconseja realizar un
régimen de acondicionamiento más intensivo.
En relación con la fuente de progenitores, la MO es la más utilizada, aunque la sangre
periférica también puede utilizarse, siempre que se realicen técnicas de depleción celular.
La sangre de cordón umbilical ha sido la fuente más utilizada en aquellos pacientes que
no disponen de un donante adecuado. La indicación de la utilización de esta fuente se
realizó en función de un estudio de Eurocord-Netcord de la European Group for Bone Mar-
row Transplant (EBMT). En este estudio, el análisis de 93 pacientes que recibieron sangre
de cordón umbilical entre 1994 y 2006 demostró que el injerto de neutrófilos ocurrió en
el 60 % y la supervivencia global fue del 40 %, obteniendo mejores resultados (injerto leu-
cocitario y supervivencia global) en aquellos pacientes que recibieron fludarabina y en los
que la unidad tenía un número de células nucleadas/kg del receptor superior a 4,9 × 107.
Igualmente, la supervivencia venía influenciada también por el grado de compatibilidad
HLA del cordón (6 de 6: 74 %; 5 de 6: 48 %; y 4 de 6: 29 %).
Con arreglo a la experiencia actual, podría decirse que los pacientes de riesgo interme-
dio (< 18 años de edad, sin disfunción orgánica y con ausencia de LMA o SMD) deberían
ser sometidos a TPH cuando desarrollen de manera persistente citopenias moderadas
(neutrófilos < 500 × 109/L; Hb < 8 g/dL; y plaquetas < 20 × 109/L). Los pacientes de alto
riesgo (los > 18 años, aquellos que tienen disfunción de órgano, infección no controlada
y/o donante desfavorable) tienen igualmente indicación de trasplante, pero deben ser
evaluados uno a uno(8).
Además, tienen criterio de trasplante los enfermos con SMD o LMA, así como los
pacientes con alguna de las mutaciones específicas de alto riesgo (FANCD1/BRCA2), que
tienen un riesgo muy elevado de desarrollar leucemia.
Por último, dado el limitado número de pacientes y la peculiaridad de la terapia de los mis-
mos, estos tratamientos deben ser realizados en unidades muy especializadas.

4.5.2.2. Terapia génica

Aunque a día de hoy el TPH constituye la terapia ideal del problema hematológico de
pacientes con AF, la terapia génica constituye una alternativa de gran expectación para
pacientes que no posean un donante histocompatible(9).
Tal como se ha realizado exitosamente en pacientes con otras enfermedades mono-
génicas que afectan a las células sanguíneas, la terapia génica en FA se fundamenta en
la inserción ex vivo de genes de Fanconi en las células madre hematopoyéticas de los
pacientes. Estudios previos realizados en los Estados Unidos mostraron las dificultades
para recolectar un número significativo de células madre de pacientes con AF y también
48
 E. Gálvez de la Villa, J. Sevilla Navarro

se encontraron con dificultades para insertar de manera eficaz los genes terapéuticos
en estas células.
Afortunadamente, durante los últimos años se han descubierto potentes fármacos
movilizadores de células madre que han resultado muy eficaces en otras patologías. Asi-
mismo, los avances en el campo de la biotecnología han permitido también desarrollar
nuevos vectores virales, tales como los vectores lentivirales, de mucha mayor eficacia y
seguridad respecto a los vectores gamma-retrovirales utilizados en los primeros ensayos
de terapia génica. La utilización de los nuevos fármacos movilizadores y el desarrollo de
un nuevo vector lentiviral portador del gen de Fanconi A han permitido a la Red Española
de Investigación en AF poner en marcha un novedoso ensayo clínico (EC) que tiene por
objeto demostrar la seguridad y la eficacia de la terapia génica lentiviral en pacientes con
AF del subtipo A.

4.5.3. Tumores sólidos

Los pacientes que sobreviven a la tercera década de la vida tienen un riesgo muy alto
de desarrollar tumores sólidos, en particular carcinoma de células escamosas de ca-
beza, cuello y regiones anogenitales. La terapia estándar para estos pacientes incluye
cirugía, radioterapia y quimioterapia. Sin embargo, la terapia estándar para los pacientes
no está esclarecida. Obviamente, estos pacientes tienen una particular sensibilidad a
determinados agentes quimioterápicos y a la radioterapia, siendo difícil plantear un
tratamiento.
La cirugía debe estar limitada a aquellos casos en los que la enfermedad está localiza-
da. Así pues, el tratamiento debe ser individualizado para cada paciente, siendo impres-
cindible un diagnóstico precoz, que pueda permitir una cirugía.

5. Disqueratosis congénita

5.1. Definición
La DC es un síndrome de fallo medular congénito poco frecuente cuya base patológica
se asocia a una alteración en la biología telomérica. Se caracteriza principalmente por
alteraciones mucocutáneas conocidas como la tríada clásica de leucoplasia oral, distrofia
ungueal (Figura 2) y alteración de la pigmentación cutánea(10). La incidencia estimada de
DC es menor de 1/1.000.000 de recién nacidos. Los pacientes con DC pueden asociar a
las alteraciones cutáneas una combinación de fallo medular, fibrosis pulmonar, enferme-
dad hepática o carcinomas escamosos de cabeza y cuello(11).

5.2. Etiopatogenia
Como ya comentamos anteriormente, la DC es una enfermedad asociada a defectos en el
mantenimiento de los telómeros, que tienen la función de proteger y estabilizar el geno-
ma. Los telómeros son hexanucleótidos (TTAGGG) repetidos en tándem que se localizan
49
 Anemia aplásica congénita

en el extremo final del cromosoma.

La mayoría del ADN telomérico está
constituido por una doble cadena de
ADN; sin embargo, el extremo dis-
tal forma un bucle en forma de T de
cadena sencilla, lo que se denomina
como T-loop. Los telómeros están
sujetos a un complejo de 6 proteínas
llamado shelterina o complejo protec-
tor, compuesto por TRF1 y TRF2, que
a su vez interactúan con RAP1, TIN2,
TPP1 y POT1 para asociarse al ADN
telomérico de doble y simple cadena.
Figura 2. Distrofia ungueal en paciente diagnosticado de disqueratosis La shelterina actúa en la regulación
congénita (DKC1). de la actividad de la holoenzima te-
lomerasa, cuya acción principal es la
extensión de los telómeros(12).
La ADN polimerasa solo es capaz de sintetizar ADN en sentido 5’-3’, por lo que en
el extremo telomérico esta enzima permite la replicación de una sola hebra de ADN, lo
que implica que en cada división celular los telómeros se acortan. La telomerasa, que
actúa como transcriptasa inversa, tiene la capacidad de sintetizar ADN en sentido 3’-5’,
asegurando la longitud del telómero mediante la adición de secuencias nucleotídicas.
El complejo telomerasa está compuesto por un ARN que actúa como molde para la
adición de la secuencia corta repetitiva (TTAGGG) en el extremo 3’ del ADN telomérico,
denominado TERC. Asimismo, se compone por la subunidad catalítica TERT, un compo-
nente de ARN y proteínas accesorias específicas. Entre ellas se incluye la disquerina,
un heterodímero compuesto por NHP2 y NOP10, necesario para la estabilidad y la acu-
mulación in vivo del ARN de la telomerasa humana (Figura 3).
Sin embargo, a pesar de la función del complejo telomerasa, el extremo cromosómico
no puede ser reparado completamente, existiendo un acortamiento progresivo con cada
división celular. Cuando esta longitud se acorta de forma crítica, las células entran en
estado de senescencia y posterior apoptosis.
Los pacientes con DC presentan mutaciones en genes que codifican para el complejo
telomerasa y para el complejo protector o shelterina. La presentación más frecuente de la
enfermedad es la producida por mutaciones en el gen DKC1, que codifica para la proteína
disquerina y es de herencia ligada al cromosoma X. Sin embargo, en los últimos años se
han ido describiendo mutaciones en otros genes implicados en la codificación de pro-
teínas del complejo telomerasa o complejo protector, que se describirán más adelante.
Debido a este trastorno genético subyacente, la capacidad de las células para extender
los telómeros se ve limitada. Esto provoca un acortamiento crítico de los telómeros que
resulta en la pérdida de los mismos, con la consecuente apoptosis o muerte celular. En
definitiva, las células del paciente con DC pierden la capacidad de replicarse antes de lo
que cabría esperar para su edad(13).
50
 E. Gálvez de la Villa, J. Sevilla Navarro

CTC1
TIN2 STN1 TEN1
TPP1
RAP1
5’ TTAGGG T T
POT 3’
R R
F F 1
2 1
TIN2

AATCCC
TERC
TCAB1
TERT
DKC1
NOP10 NHP2

Figura 3. Estructura de la shelterina o complejo protector y complejo telomerasa.

5.3. Clínica más específica

Como ya se mencionó anteriormente, los signos clínicos típicos de la DC son las anoma-
lías en la pigmentación cutánea, distrofia ungueal y leucodisplasia oral, lo que constituye
la tríada clásica descrita inicialmente por Zinnser en 1906 y reconocida posteriormente
como una entidad clínica por Engman y Cole. Sin embargo, estas características no es-
tán presentes en todos los individuos, pudiendo aparecer o no a lo largo del curso de la
enfermedad(14). Las manifestaciones de DC no progresan siguiendo un patrón predecible,
ya que el tiempo de aparición de estos problemas varían entre individuos, incluso dentro
de una misma familia. Asimismo, la DC se caracteriza por tener un espectro clínico muy
variable, abarcando desde individuos que desarrollan inicialmente un fallo medular y pos-
teriormente alteraciones de la piel, como viceversa.
Además de las manifestaciones cutáneas, el espectro clínico asocia alteraciones a
nivel de la MO, pulmón e hígado. Estas alteraciones funcionales vienen determinadas por
la sustitución de grasa o tejido fibrótico en dichos órganos, afectándolos de forma única
o múltiple, y con una gravedad variable.
Se estima que el FMO está presente en el 80 % de los pacientes antes de los 30 años,
existiendo una gran variabilidad entre el tipo y la gravedad del mismo en los distintos
pacientes afectos. La alteración hematológica inicial más frecuente es la anemia macrocí-
tica o la trombopenia, que puede evolucionar posteriormente a pancitopenia.
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) representa el 65 % de la patología pulmonar en
los pacientes que desarrollan alguna telomeropatía. La edad de presentación de la FPI
se encuentra entre los 40 y los 50 años, siendo la causa más frecuente de muerte en el
51
 Anemia aplásica congénita

paciente adulto. La FPI se caracteriza

Tabla 3. Espectro clínico en el paciente por pérdida del epitelio pulmonar, fi-
con disqueratosis congénita brosis prominente y alteración en el
• Estatura baja intercambio gaseoso(15).
Crecimiento
• Crecimiento intrauterino retardado También se han descrito complica-
• Microcefalia ciones hepáticas que pueden mostrar
• Leucoplasia conjuntival diversas características histológicas
• Conjuntivitis
como necrosis, fibrosis, cirrosis, in-
• Blefaritis
Cabeza y cuello flamación e hiperplasia, aunque las
• Estrabismo
• Catarata lesiones hepáticas no son una compli-
• Obstrucción lacrimal cación frecuente en DC (aproximada-
• Leucoplasia oral (70 % pacientes varones) mente el 7 %).
• Fibrosis pulmonar El resto de las características clíni-
Respiratorio • Enfermedad pulmonar restrictiva cas que pueden darse en la DC se de-
• Reducción de la capacidad de difusión
tallan en la Tabla 3.
• Cirrosis hepática
Abdominal • Estenosis esofágica
• Leucoplasia mucosa anal
5.4. Diagnóstico y diagnóstico
• Hipospadia
• Fimosis diferencial
• Hipoplasia testicular
Genitourinario
• Criptorquidia 5.4.1. Diagnóstico
• Riñón en herradura El diagnóstico clínico de DC se basa
• Estenosis ureteral
en la presencia de las 4 caracterís-
Esquelético • Osteoporosis ticas principales de la enfermedad,
• Pigmentación reticulada predominante que incluyen la tríada mucocutánea
en cara, cuello, espalda y brazos (94 %) y el FMO, así como la presencia de
• Hiperhidrosis
• Atrofia cutánea características multisistémicas de la
Piel, uñas y pelo enfermedad y hallazgos de laboratorio
• Distrofia ungueal (92 %), pudiendo llegar
a la pérdida completa de la misma compatibles (Tabla 4). Para hacer un
• Pestañas escasas diagnóstico clínico correcto de DC se
• Pelo ralo o escaso
requieren al menos 2 de las 4 caracte-
• Retraso del desarrollo (25 %) rísticas principales y 2 características
• Dificultades en el aprendizaje
Neurológico multisistémicas. Generalmente, los
• Retraso mental
• Ataxia o hipoplasia cerebelar pacientes de edad pediátrica a me-
• Fallo medular (desde citopenia aislada
nudo presentan la enfermedad como
Hematológico a pancitopenia grave) un trastorno multisistémico, mientras
• Mielodisplasia que en los pacientes adultos las ca-
• Inmunodeficiencia racterísticas fenotípicas son muy va-
Inmunológico
• Infecciones oportunistas riables, sin asociar necesariamente
• Carcinoma escamoso las características clásicas de DC.
Neoplasias
• Leucemia mieloblástica aguda En aquellos pacientes con sospe-
• Enfermedad de Hodgkin cha clínica de DC, es fundamental el
• Carcinoma pancreático
estudio de la longitud telomérica, que
52
 E. Gálvez de la Villa, J. Sevilla Navarro

demuestra un telómero significativa-

Tabla 4. Hallazgos de laboratorio en mente más corto (< primer percentil)
pacientes con disqueratosis congénita que la medida para la edad del pa-
Sangre periférica ciente. Entre los métodos más utiliza-
Citopenia de una o dos líneas celulares (80 %): dos para medir la longitud del telóme-
• Macrocitosis con o sin anemia ro, se encuentran el Southern blot, la
• Trombopenia reacción en cadena de la polimerasa
• Reticulocitos descendidos
(PCR) y la hibridación fluorescente
• Elevados niveles de hemoglobina F
• Elevado factor de von Willebrand in situ (FISH). La utilización de FISH
para medir la longitud del telómero
Examen médula ósea:
• Hipocelularidad en los linfocitos parece ser la técnica
• Incremento de mastocitos más sensible y específica (Figura 4).
• Diseritropoyesis Sin embargo, a pesar de lo ex-
Síndrome mielodisplásico/Leucemia aguda mieloblástica puesto anteriormente, el diagnóstico
Alteraciones inmunológicas: definitivo proviene de la identifica-
• Anormalidades humorales: ción del gen mutado. Solo alrede-
Hipogammaglobulinemia dor del 50-60 % de estos pacientes
(hipergammaglobulinemia) tendrá una prueba positiva para una
• Anomalías celulares:
Linfopenia B, T y NK mutación en uno de los genes cono-
• Anomalías en la función: cidos que implican predisposición a
Reducida la proliferación padecer DC. Hasta la fecha, se han
Incremento de la apoptosis descrito un total de 14 genes rela-
Anergia
cionados con la enfermedad, que se
Citogenéticas: describen en la Tabla 5.
• Puentes cromosómicos, hipoploidía
y micronucleolos
• Puentes en anafase y telofase
• Telómeros cortos con señal libre
5.4.2. Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial de la DC
debe realizarse principalmente con:
• Síndromes de fallo medular con-
génito: existe una gran heterogeneidad entre todos ellos, pero principalmente sería im-
prescindible realizar el diagnóstico diferencial con la AF, la anemia de Blackfan-Diamond
(ABD) y el SSD.
• Aplasia medular adquirida: caracterizada por citopenias a nivel de las 3 series. A me-
nudo es progresiva y puede ocurrir a cualquier edad. La prueba de longitud de telómeros
ayuda a identificar el subconjunto de individuos con anemia aplásica tardía que tiene un
trastorno de biología de los telómeros. Estos individuos pueden tener algunos o ninguno
de los otros hallazgos clínicos de DC. Otras causas conocidas de anemia aplásica incluyen
un proceso inmunológico, infección o una reacción al fármaco. En muchos individuos la
causa de la anemia aplásica adquirida es desconocida.
• FPI: la FPI da lugar a una enfermedad pulmonar fibrótica progresiva y tiene una alta morbi-
mortalidad. Las personas con DC pueden desarrollar FPI, incluso como primera manifestación,
sobre todo en el paciente joven. Por lo tanto, la DC debe ser considerada en los jóvenes con FPI.
53
 Anemia aplásica congénita

Gn + 2 Gn + 1 Gn
12

10
Longitud telomérica (kb)

8 99 %
90 %
6
50 %

Disqueratosis 10 %
4
congénita 1%
Fibrosis
Anemia pulmonar
2 Síndrome de aplásica
Hoyeraal-
Hreidarsson
0
0 10 20 30 40 50 60 70
Edad (años)

Figura 4. Figura que representa la longitud telomérica de una población control dividida en percentiles desde el 99 % al
1 %. Los enfermos con disqueratosis congénita tienen una longitud telomérica por debajo del percentil 1. En el síndrome de
Hoyeraal-Hreidarsson, que es una forma mas agresiva de esta enfermedad, el acortamiento se observa a una edad más tem-
prana. En la anemia aplásica el acortamiento asociado a la enfermedad se detecta a edades más avanzadas y, finalmente, la
fibrosis pulmonar idiopática cursa con un acortamiento menos acentuado entre los 50 y los 60 años de edad.

Tabla 5. Características genéticas de la disqueratosis congénita (DC)

Subtipo de DC % de pacientes Localización cromosómica Gen
Recesiva ligada al X 30 Xq28 DKC1 (disquerina)
? 7q31.33 POT1
<5 3q26 TERC
Autosómica dominante <5 5p15 TERT
10 14q11 TIN2
? 17p13.1 CTC1
? 16p13 PARN
<1 15q14 NOP10
<1 5p15 TERT
<1 5q35 NHP2
Autosómica recesiva
<1 17p13.1 TCAB1
2 16q21 C16orf57
1-3 20q13.3 RTEL1*
? 2q35 NHEJ1
No caracterizada 40 ? ?

54
 E. Gálvez de la Villa, J. Sevilla Navarro

5.5. Tratamiento
Dado que la DC es una enfermedad multisistémica, el tratamiento debe ir dirigido prin-
cipalmente a aquellos órganos que pudieran verse afectados. Entre ellos, el FMO es
una de las complicaciones más frecuentes y graves en los pacientes con DC, siendo la
principal causa de fallecimiento, seguido de la predisposición a cáncer y el fallo pulmonar
secundario a FPI.
En cuanto al FMO en los pacientes con DC, el único tratamiento curativo es el TPH;
sin embargo, aquellos pacientes que carecen de donante compatible deben recibir tra-
tamiento sustitutivo basado en el soporte transfusional y los derivados androgénicos(6).
El tratamiento con inmunosupresores no es eficaz. En la DC, parece que entre el 50 y
el 70 % de los pacientes puede responder al tratamiento con andrógenos, alcanzando
incluso independencia transfusional en algunos casos. Esta respuesta parece tener su
explicación en que la telomerasa podría estar regulada por las hormonas sexuales. Habi-
tualmente los más usados son la oximetolona (2-4 mg/kg/día) y el danazol (5 mg/kg/día).
En aquellos pacientes en tratamiento con derivados androgénicos es esencial monitorizar
los parámetros analíticos de colesterol, triglicéridos y función hepática, así como descar-
tar el desarrollo de adenomas hepáticos.
En cuanto al TPH, debe realizarse sin demora en aquellos pacientes con pancitopenia
grave. Para ello, es preciso evaluar la función pulmonar y hepática previa al TPH y des-
cartar genéticamente la enfermedad en los donantes familiares. Los regímenes de acon-
dicionamiento intensivos están contraindicados por la elevada toxicidad relacionada con
el procedimiento, siendo de elección los regímenes de intensidad reducida. La principal
causa de muerte es el fallo de implante y las complicaciones pulmonares. Los datos más
recientes del Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR)
estiman la supervivencia en un 57 % a 5 años, con mejores resultados en el grupo tras-
plantado a partir del año 2000 (65 %).

5.6. Pronóstico
El pronóstico de la DC puede variar considerablemente, desde la muerte en la infancia
(generalmente debida al FMO) hasta llegar a la séptima década de la vida. Las principales
causas de muerte se relacionan con el FMO, el cáncer y la enfermedad pulmonar, en
particular la fibrosis. Hasta el 80 % de los pacientes tendrá FMO a la edad de 30 años.
El cáncer (hematológico y no hematológico) suele desarrollarse después de la tercera
década. Los tumores malignos sólidos más frecuentes son los carcinomas de células
escamosas de cabeza y cuello(10).

6. Síndrome de Shwachman-Diamond

6.1. Definición
El síndrome de SSD es una rara enfermedad congénita multisistémica caracterizada por
insuficiencia pancreática exocrina, hematopoyesis alterada y predisposición a la leucemia.
55
 Anemia aplásica congénita

Fue descrita por primera vez en 1964

Tabla 6. Alteraciones clínicas
por Shwachman. La incidencia es-
en los pacientes afectos de síndrome
de Shwachman-Diamond timada se encuentra alrededor de
1/50.000 recién nacidos.
Hematológicas
Neutropenia
Neutropenia grave 6.2. Etiopatogenia
El SSD es un trastorno autosómico
Anemia
recesivo en el que la mayoría de los
Trombopenia pacientes que cumplen los criterios
Gastrointestinales diagnósticos clínicos tienen mutacio-
nes bialélicas en el gen SBDS (Shwa-
Insuficiencia pancreática exocrina
chman-Bodian-Diamond syndrome),
Aumento enzimas hepáticas localizado en el cromosoma 7. Este
Lipomatosis pancreática gen codifica la proteína SBDS huma-
Malabsorción de grasas na, que está particularmente concen-
trada en el nucleolo celular, donde
Esteatorrea
tiene lugar la biogénesis ribosomal.
Esqueléticas En el contexto del SSD, el mal fun-
Disostosis metafisaria cionamiento de esta proteína implica
alteraciones importantes en la biogé-
Talla baja
nesis ribosomal y en la estabilidad
Anomalías costales del huso mitótico(16).
Por un lado, esta proteína copre-
cipita con la unidad ribosomal 60S,
sugiriendo la implicación de la biogénesis del ribosoma en este síndrome. En células de
pacientes con SSD se ha evidenciado que existe una expresión anómala de genes im-
plicados en la biogénesis del ribosoma, concretamente en el procesamiento del rARN.
Además, se objetivó un descenso de la expresión de varias proteínas codificadas por
genes implicados en el crecimiento celular (RPS9, RPS20, RPL6, RPL15, RPL22, RPL23
y RPL29).
Por otra parte, la proteína SBDS actúa durante la formación del huso mitótico confi-
riendo estabilidad cromosómica. De esta forma, el mal funcionamiento de la proteína
SBDS podría conferir una cierta inestabilidad del huso mitótico. Se ha demostrado que
en las células de pacientes afectos parece haber un aumento de aberraciones, como
husos mitóticos multipolares y amplificación centrosomal. Este hecho podría contribuir
a los mecanismos de fracaso medular y leucemogéneis, características clásicas de los
pacientes con SSD.

6.3. Clínica más específica

Las características clínicas básicas se podrían clasificar en 3 grupos: hematológicas, gas-
trointestinales y esqueléticas (Tabla 6).
56
 E. Gálvez de la Villa, J. Sevilla Navarro

En cuanto a las alteraciones hematológicas, la citopenia más frecuente en el SSD es

la neutropenia, definida como un recuento de neutrófilos < 1,5 × 109/L, que afecta al 88-
100 % de los pacientes. En algunos enfermos se han detectado además alteraciones en
la quimiotaxis. Aproximadamente un tercio de los pacientes tienen neutropenia crónica y
en los dos tercios restantes la neutropenia es intermitente. La anemia se ha descrito en
el 42-82 % de los pacientes, ya sea normocítica o macrocítica, con reticulocitopenia. La
trombocitopenia, definida como un recuento de plaquetas < 150 × 109/L, se ha descrito
en el 24-88 % de los pacientes y generalmente no se asocia a neutropenia. En alrededor
del 80 % de los pacientes con SSD se han descrito niveles elevados de Hb F, probable-
mente como indicador de estrés medular. Aproximadamente el 10-65 % de los pacientes
desarrolla pancitopenia, desembocando en algunos casos en aplasia medular grave.
Entre las alteraciones gastrointestinales, una de las características distintivas del SSD es
la disfunción pancreática exocrina, de gravedad variable, causada por la ausencia de células
acinares. En la primera infancia, los pacientes se presentan clásicamente con malabsorción,
esteatorrea, falta de crecimiento y niveles bajos de vitaminas liposolubles A, D, E y K. Los
niveles bajos de tripsinógeno pancreático e isoamilasa sérica son marcadores útiles para la
insuficiencia pancreática en pacientes con SSD; sin embargo, la edad del paciente es impor-
tante en la interpretación. El tripsinógeno es generalmente bajo en pacientes con SSD me-
nores de 3 años de edad, pero aumenta hasta el rango normal en pacientes mayores, donde
se vuelve menos útil como marcador de la enfermedad. Los niveles séricos de isoamilasa
son bajos en pacientes con SSD de todas las edades; sin embargo, la utilidad de esta prueba
en pacientes menores de 3 años es limitada, ya que los niveles de isoamilasa también son
bajos en niños sanos de esta edad. También puede ser útil la medición de la elastasa fecal.
Por razones que no están claras, la función pancreática exocrina mejora espontáneamente
con el tiempo en aproximadamente el 50 % de los pacientes. La hepatomegalia se encuen-
tra en aproximadamente el 15 % de los pacientes y el 50-75 % de los pacientes tendrá enzi-
mas hepáticas elevadas entre 2 y 3 veces por encima del límite de la normalidad.
Muchos pacientes presentan alteraciones esqueléticas. Los defectos esqueléticos es-
tán relacionados con el desarrollo anormal de las placas de crecimiento. La disostosis
metafisaria se ha reportado en el 50 % de los pacientes, suele ser asintomática y gene-
ralmente implica la cabeza femoral. Las anomalías de la caja torácica se encuentran en
el 30-50 %. El retraso del crecimiento es frecuente y no parece asociarse a malnutrición.
Además de lo descrito anteriormente, cabe destacar que, al igual que otros síndromes de
fallo medular congénito, los pacientes con SSD tienen un mayor riesgo de SMD y desarrollo
de LMA. Se ha descrito que el riesgo estimado de desarrollar SMD a los 20 años es del 19 %
y del 36 % de desarrollar LMA a los 30 años(17). Las alteraciones citogenéticas han sido detec-
tadas en alrededor del 30 % de los pacientes. De ellas, las anormalidades del cromosoma 7
son las más frecuentes. En los pacientes con SSD no se han descrito tumores sólidos.

6.4. Diagnóstico y diagnóstico diferencial

El diagnóstico de SSD se basa en gran medida en el fenotipo clínico, incluyendo la dis-
función pancreática exocrina y la alteración de la función medular como características
57
 Anemia aplásica congénita

Tabla 7. Estudios diagnósticos a realizar en pacientes con síndrome

de Shwachman-Diamond
1. Evaluación médula ósea
a) Hemograma, frotis de sangre periférica y VCM
b) Reticulocitos
c) A
 spirado y biopsia medular con revisión anatomopatológica y citogenética

2. Función pancreática exocrina

a) Tripsinógeno (< 3 años) o isoamilasa pancreática (> 3 años)
b) Cuantificación de la grasa fecal
c) ± estimulación pancreática endoscópica
d) Niveles de vitaminas A, D, E y K
3. Estudio genético
a) Análisis mutacional gen SBDS
SBDS: Shwachman-Bodian-Diamond syndrome; VCM: volumen corpuscular medio

principales (Tabla 7). Sin embargo, existe una considerable variabilidad fenotípica entre los
individuos e incluso dentro del mismo individuo a través del tiempo, lo que dificulta el
diagnóstico particularmente en pacientes mayores, donde síntomas como la esteatorrea
pueden haberse resuelto, o la neutropenia puede ser leve e intermitente.
En esos casos, es fundamental identificar las posibles variantes patológicas en el gen
SBDS, asociado al desarrollo de la enfermedad, ya que sirve para corroborar los datos
clínicos e identificar familiares afectos. El análisis mutacional debe ir dirigido a la identifi-
cación de las variantes patogénicas más comunes: c.183_184delinsCT y c.258 2T>C, o la
combinación de ambas. En el 90 % de los individuos afectados se detecta al menos una
variante patogénica y ambas en aproximadamente el 62 %.
No obstante, sigue habiendo un porcentaje de pacientes clínicamente compatibles con
SSD en los que no se detecta mutación patogénica en este gen. Por ello, varios grupos in-
ternacionales están intentando avanzar en la identificación de nuevos genes que puedan
ser responsables de esta patología. Recientemente, el grupo de Toronto ha identificado
mutaciones bialélicas en el gen DNAJC21 causantes de SSD(18).

6.4.1. Diagnóstico diferencial

Es necesario hacer diagnóstico diferencial del SSD con aquellas patologías que aso-
cien insuficiencia pancreática exocrina, como la fibrosis quística y el síndrome de
Johanson-Blizzard; sin embargo, estas entidades no asocian fallo medular.
En el caso del síndrome de Pearson, el diagnóstico diferencial es algo más complejo,
ya que se trata de un trastorno mitocondrial raro con disfunción pancreática exocrina y,
menos frecuentemente, disfunción de MO. Para diferenciarlos es preciso realizar estu-
dios moleculares.
Existen otros síndromes de fallo medular congénito con los que es esencial realizar
el diagnóstico diferencial, como son la AF, la DC y la anemia de Blackfan-Diamond, que
58
 E. Gálvez de la Villa, J. Sevilla Navarro

aunque también asocien insuficiencia medular y predisposición a hemopatías malignas,

no incluyen en su cortejo clínico la insuficiencia pancreática exocrina. Dentro de estos
síndromes, la hipoplasia pelo-cartílago (HPC) puede presentar parecidas características
gastrointestinales, esqueléticas, hematológicas e inmunológicas. Sin embargo, las ano-
malías esqueléticas de la HPC se pueden distinguir de las de SSD.
En relación con la neutropenia, los hallazgos clínicos, las evaluaciones repetidas
de las pruebas hematológicas y los estudios moleculares distinguen el SSD del sín-
drome de otras neutropenias congénitas como la neutropenia congénita relacionada
con ELANE.

6.5. Tratamiento
En los pacientes afectos de SSD se recomienda el tratamiento y el seguimiento multidis-
ciplinares por parte de hematología, gastroenterología, genética médica, traumatología,
endocrinología, inmunología y psicología, dada la complejidad del cortejo clínico y las
implicaciones multisistémicas de la enfermedad.
En cuanto al tratamiento de la insuficiencia pancreática exocrina, se recomienda la
administración de enzimas pancreáticas y vitaminas liposolubles. En aproximadamente el
50 % de los pacientes la esteatorrea se resuelve con la edad, por lo que este tratamiento
posiblemente no será de por vida.
Para el tratamiento de las citopenias, se considerará la transfusión de plaquetas o
hematíes según el caso y se recomienda la evaluación de las mismas cada 4-6 meses,
así como un estudio de MO anual. Cuando existe neutropenia grave, está indicado el
tratamiento con G-CSF a la dosis más baja que permita tener una cifra de neutrófilos
segura.
Como en otros síndromes de fallo medular congénito, el TPH es el único tratamiento
curativo. Debe realizarse en aquellos pacientes con donante HLA idéntico no respon-
dedores a G-CSF, aquellos que evolucionan a fallo medular o desarrollan SMD/LMA. La
experiencia en esta patología es muy escasa, aunque parece haber mejores resultados
de supervivencia en aquellos pacientes que han desarrollado fallo medular con respecto
a los que se trasplantan con SMD/LMA.

6.6. Pronóstico
El pronóstico de los pacientes afectos por SSD vendrá determinado por la gravedad de
la presentación clínica y la edad. Las principales causas de mortalidad en la infancia es-
tán relacionadas con los trastornos asociados a malabsorción, infecciones secundarias a
neutropenia grave y distrofia torácica. Sin embargo, en el paciente adulto las causas de
muerte dependerán principalmente de la evolución a aplasia medular, SMD o LMA y de
la sintomatología que derive de ello.
En los pacientes trasplantados se estima una supervivencia alrededor del 60 % a los
5 años; sin embargo, la experiencia en estos pacientes es escasa y los datos son muy
limitados.
59
 Anemia aplásica congénita

Tabla 8. Algunos síndromes asociados a fallo medular y características

asociadas
Síndromes de fallo medular Características básicas
Herencia digénica
Trombopenia con ausencia Gen mayormente afecto RBM8A asociado a microdeleciones en el cromosoma 1q21.1
de radio Ausencia de radio y pulgares malformados asociados a trombopenia
Se han reportado casos asociados a leucemia
Herencia AR
Gen mayormente afecto RMRP
Hipoplasia pelo-cartílago
Displasia esquelética, talla baja, pelo hipoplásico, disfunción inmune y predisposición
a cáncer
Herencia AR
Gen mayormente afecto NBN
Defectos en los sistemas de reparación del daño al ADN
Síndrome de Nijmegen
Microcefalia, insuficiencia ovárica e infecciones de repetición
Se asocia a inmunodeficiencias combinadas y predisposición tumoral de origen
linfoide
Herencia AR
Gen mayormente afecto NBN
Defectos en la replicación y mecanismos de reparación del ADN
Síndrome de Bloom
Eritema teleangiectásico, fotosensibilidad, manchas café con leche, alteraciones
esqueléticas y diabetes
Se asocia a inmunodeficiencias y predisposición a leucemias y linfomas

Herencia AR
Gen mayormente afecto SCKL1
Síndrome de Seckel Defectos en los sistemas de respuesta al daño de ADN
Microcefalia, retraso mental y CIR
Pueden desarrollar aplasia medular y/o LAM

AR: autosómico recesivo; ADN: ácido desoxirribonucleico; CIR: crecimiento intrauterino retardado; LAM: leucemia aguda mieloblástica

7. Otros síndromes congénitos con fallo medular

Además de los síndromes desarrollados a lo largo del capítulo, dentro del grupo de fallos
medulares congénitos se han descrito un total de 43 síndromes diferentes que asocian
insuficiencia medular y otras características. La frecuencia de estos síndromes es muy
baja, considerándose todos ellos dentro del grupo denominado como enfermedades ra-
ras. En la Tabla 8 se describen las características básicas de algunos de estos síndromes(3).

7.1. Trombopenia amegacariocítica

Este síndrome se caracteriza por trombopenia y ausencia de megacariocitos en la MO.
El diagnóstico suele realizarse en las primeras semanas de vida, como consecuencia
de la aparición de petequias y sangrado por trombopenia grave. De forma progresiva, la
hipocelularidad va aumentando, implicando a las demás series hematopoyéticas y finali-
60
 E. Gálvez de la Villa, J. Sevilla Navarro

zando como aplasia medular en el

Tabla 9. Genes asociados a neutropenia
40 % de los casos a los 10 años.
congénita
También puede evolucionar a LMA
Herencia Gen Localización
o SMD. El mecanismo de herencia
AD CSF3R 1p35-p34.3 es autosómico recesivo, siendo el
AD ELANE/ELA2 19p13.3 gen cMPL el mutado en la mayo-
ría de los pacientes. En función de
AD GFI1 1p22
la afectación funcional del gen, se
AR HAX1 1q21.3 diferencian 2 grupos de pacientes,
AR G6PC3 17q21.31 los de tipo I, caracterizados por
una pérdida completa de la funcio-
XLR WAS/SCNX Xp11.33-11.22
nalidad del gen, y los de tipo II, que
¿? CXCR2 conservan algo de funcionalidad y
AR JAGN1 tienen un curso más favorable.
Inicialmente, el tratamiento se
¿? TCIRG-1 11q13.2
basa en el soporte transfusional
¿? VPS45 1q21.2 con plaquetas de donante único
¿? CLBP irradiadas, aunque en algunos pa-
AD: autosómico dominante; AR: autosómico recesivo; XLR: ligado al cromosoma X
cientes se ha objetivado alguna
respuesta tras el tratamiento con
esteroides. Sin embargo, el único
tratamiento curativo es el TPH, de donante HLA idéntico preferiblemente, ya que no hay
suficiente experiencia con DNE o alternativos(19).

7.2. Neutropenia congénita

Se trata de un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por neutropenia
crónica grave, infecciones piógenas y bloqueo de la maduración de las células de la MO.
Tiene una prevalencia de 1-1,7/333.300 habitantes y una incidencia anual de 1/250.000
nacimientos. Los pacientes no tienen rasgos clínicos característicos, a excepción de
una neutropenia grave, generalmente < 500 neutrófilos/µL. La enfermedad puede pro-
gresar a SMD y LMA, pudiendo aparecer durante su evolución monosomía del cromo-
soma 7, trisomía 21, mutaciones del receptor de G-CSF y del oncogén RAS.
El diagnóstico suele realizarse en la infancia, demostrando neutropenia grave en al
menos 3 recuentos hematológicos separados entre sí más de 1 mes, con el objetivo de
diferenciarla de la neutropenia cíclica. Esta patología tiene una base genética en la que
el gen más comúnmente afectado es ELANE, que se detecta en alrededor del 30 % de
los pacientes. Sin embargo, se han ido describiendo otros genes asociados a neutrope-
nia congénita (Tabla 9).
El tratamiento de elección es el G-CSF, al que responden la mayoría de los pacientes
a dosis de entre 2 y 20 µg/kg/día; sin embargo, hay un pequeño porcentaje de pacientes
que requiere dosis más altas o no consigue respuesta. El único tratamiento curativo
es el TPH, estando indicado en pacientes que no responden al tratamiento con G-CSF
61
 Anemia aplásica congénita

y presentan infecciones de repetición, así como en aquellos que desarrollan SMD y

LMA. Sin embargo, dada la heterogeneidad de los resultados publicados y el escaso
número de pacientes reportados, es complicado establecer recomendaciones en estos
pacientes(19).

8. Conclusiones
• Los síndromes congénitos con fallo medular son un grupo heterogéneo de enfermeda-
des que asocian con gran frecuencia malformaciones congénitas, riesgo de tumores
y fracaso medular progresivo. Existe un gran solapamiento en su presentación, lo que
dificulta su diagnóstico basándose exclusivamente en las manifestaciones clínicas.
• En los últimos años las técnicas de secuenciación masiva dirigidas están demostran-
do ser una herramienta útil y eficaz en el diagnóstico de todo este grupo de enferme-
dades.
• La variable penetrancia de los defectos genéticos asociados a estos síndromes y los
casos paucisintomáticos han provocado que en la actualidad muchos de estos pacien-
tes sean diagnosticados en la edad adulta. Por este motivo, se hace imprescindible
realizar su diagnóstico diferencial en los pacientes adultos con fracaso medular.
• La anemia de Fanconi es el síndrome más frecuente de todo este grupo. En los últi-
mos años, los excelentes resultados del trasplante de progenitores hematopoyéticos
han conseguido que la mayoría de los pacientes sobrevivan al fracaso medular, siendo
ahora el momento de evitar las complicaciones a largo plazo de esta terapia y de me-
jorar los resultados en el tratamiento de las neoplasias asociadas.
• La disqueratosis congénita pertenece al grupo de telomeropatías y, dentro del grupo
de los síndromes que asocian fallo medular congénito, es la más frecuentemente
diagnosticada en el adulto. Debe realizarse diagnóstico diferencial no solo en los casos
que presenten fallo medular, sino también en casos de fibrosis hepática o pulmonar
de presentación atípica.

62
 E. Gálvez de la Villa, J. Sevilla Navarro

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 E. Gálvez de la Villa, J. Sevilla Navarro

CASO CLINICO

Motivo de consulta
Se trata de una paciente de 3 años valorada por trombopenia crónica.

Antecedentes familiares
Madre de 26 años, sana. Padre de 27 años, sano. Sin otros antecedentes familiares
de interés.

Antecedentes personales
Embarazo controlado y parto en la semana 38 con retraso del crecimiento. Peso de la
recién nacida (PRN): 2.500 g. Dermatitis atópica. En estudio por microcefalia. Calendario
vacunal correcto.
• Historia hematológica: se trata de una niña de 3 años diagnosticada de trombopenia
en febrero de 2015 con 35.000 plaquetas/μL. El estudio se realizó en el seno de una in-
fección aguda por virus herpes 6. Ante la sospecha de una trombopenia inmune, recibe
tratamiento con inmunoglobulinas, sin obtener respuesta. Se realiza estudio de médula
ósea, donde se descarta proceso leucémico. Posteriormente, el recuento de plaquetas
se recupera hasta cifras de 90.000 plaquetas/ μL y continúa seguimiento ambulatorio. Un
año después, coincidiendo con un proceso febril, se realiza analítica donde se objetiva
nueva disminución de las cifras de plaquetas (24.000/ μL), que se acompaña de neutro-
penia moderada (850/ μL) y macrocitosis. Desde entonces, mantiene cifras de plaquetas
estables con recuento entre 24 y 53 × 103/μL.

Exploración física
Peso: 13,4 kg (p. 13); talla: 91 cm (p. 4,5). Buen estado general. Manchas café con
leche: 2 pequeñas en miembros inferiores, una mayor (4 cm de diámetro) en el tórax.
Auscultación cardiopulmonar normal. Abdomen sin masas ni megalias. No se detectan
adenopatías. Sin otras alteraciones significativas.

Exploraciones complementarias al diagnóstico

• Hemograma: leucocitos 4,81 × 1.000/μL (fórmula normal); hemoglobina 12,6 g/dL; he-
matocrito 34,8%; volumen corpuscular medio 95,6 fL; plaquetas 69 × 1.000/μL; volumen
plaquetario medio (VPM) 7,8 fL; reticulocitos absolutos 88,2 × 1.000/μL; reticulocitos 2,39%.
• Bioquímica sérica: perfiles renal, hepático y lipídico normales.
• Inmunohematología: grupo A, Rh positivo.
• Coagulación básica: fibrinógeno, protrombina, cefalina e INR (international normali-
sed ratio) normales.
65
 Anemia aplásica congénita

• Estudio de anemias: dentro de la normalidad (transferrina: 256 mg/dL; ferritina: 16 ng/

mL; hierro: 72 μg/dL; vitamina B12: 510 pg/mL; ácido fólico: 13,36 ng/mL).
• Estudio de hemoglobinas: nivel de hemoglobina F elevado 10,2% (0-1).
• Hormonas: perfil hormonal dentro de la normalidad.
• Inmunología y autoinmunidad: inmunoglobulinas (IgA, IgG, IgM, IgE), anticuerpos
antinucleares (ANA), C3 y C4 normales
• Serologías: IgG de citomegalovirus positiva, Epstein-Barr, herpes simple, Mycoplas-
ma, virus de la hepatitis C (VHC), virus de la hepatitis B (VHB) y virus de la inmunodefi-
ciencia humana (VIH) negativas.

Estudios de médula ósea

• Aspirado de médula ósea: celularidad muy disminuida. Serie mieloide: 54%; serie lin-
foide: 32%; serie roja: 13%; células blásticas: 1%; serie megacariocítica: no se observan
megacariocitos.
• Cariotipo en médula ósea: normal (46,XX).
• Biopsia: médula ósea que evidencia una hipoplasia moderada, identificándose un
30% de celularidad global. La serie eritroide es la predominante, identificándose frecuen-
tes nidos de más de 20 células, con desviación izquierda y ocasionales figuras de mito-
sis. La serie mieloide se encuentra marcadamente disminuida. La serie megacariocítica
muestra aisladas células, identificándose un micromegacariocito con CD61. El estroma es
adiposo y no muestra incremento en la trama de reticulina.

Test de fragilidad cromosómica inducida por diepoxibutano (DEB)

• Sin tratamiento:
– Metafases estudiadas: 25.
– Porcentaje de células con roturas: 3.
– Número de intercambios cromatídicos (figuras radiales): 0.
• Tratado con DEB:
– Metafases estudiadas: 50.
–Porcentaje de células con roturas: 66.
– Número de intercambios cromatídicos (figuras radiales): 20.
• Conclusión: test de fragilidad cromosómica positivo.

Estudios genéticos
Estudio familiar gen FANCA con la técnica MLPA (multiplex ligation-dependent probe
amplification):
• Paciente: afecta y portadora de la deleción del exón 16-43 y la deleción del exón 9-15,
ambas en heterocigosis.
• Madre: portadora sana de la deleción del exón 9-15 en heterocigosis.
• Padre: portador sano de la deleción del exón 16-43 en heterocigosis.

66
 E. Gálvez de la Villa, J. Sevilla Navarro

Juicio clínico
Anemia de Fanconi subtipo A.

Comentario
Se trata de una paciente que debuta, en el seno de un proceso infeccioso, con una
trombopenia que mantiene a lo largo de su seguimiento. Inicialmente, se sospecha un
cuadro autoinmune, motivo por que el que se pauta tratamiento con inmunoglobulinas
y se realiza el estudio completo, incluyendo serologías y perfil de autoinmunidad. Sin
embargo, en el hemograma destaca, además de neutropenia moderada que presenta de
forma intermitente, un volumen corpuscular medio alto y cifras de hemoglobina F muy
elevadas para la edad de la paciente. Asimismo, el estudio de médula ósea informa de
una hipoplasia medular sin datos de infiltración neoplásica. A toda esta circunstancia se
le suma el hecho de que la paciente no respondió al tratamiento con inmunoglobulinas
y que los diferentes estudios de autoinmunidad realizados fueron negativos, lo que hace
pensar que no estamos ante citopenias de origen inmune o periférico.
Por otra parte, es de destacar en la exploración el bajo peso y la talla baja de la pacien-
te, encontrándose en percentiles muy bajos para su edad; así como la presencia de mi-
crocefalia y manchas café con leche. A estos hallazgos en la exploración se añaden unos
antecedentes de crecimiento intrauterino retardado y bajo peso al nacer.
Por tanto, nos encontramos ante una paciente de corta edad con citopenias de origen
central y anomalías físicas características (bajo peso, talla baja, microcefalia y manchas café
con leche). Todos estos datos deben hacernos pensar que podemos estar ante un caso de
síndrome de fallo medular congénito (SFMC). Estos se caracterizan principalmente por la
presencia de insuficiencia medular, que viene dada como consecuencia del fracaso de pro-
ducción de células sanguíneas y conduce al desarrollo de una o varias citopenias en sangre
periférica. Dentro del estudio de SFMC podemos encontrarnos macrocitosis o hemoglobina F
elevadas como primera manifestación de la enfermedad; sin embargo, la trombopenia suele
ser la primera línea celular afectada, como en el caso de nuestra paciente. Hay que tener en
cuenta que, además de la insuficiencia medular, los SFMC se caracterizan por la presencia de
anomalías físicas características como rasgos dismórficos, talla baja o fallo de medro.
Los SFMC incluyen un amplio abanico de enfermedades, habiéndose descrito más de
30 síndromes diferentes. Dentro de todos ellos, el más frecuente es la anemia de Fan-
coni, por lo que ante la sospecha de un SFMC se aconseja realizar el despistaje para la
misma mediante el test de fragilidad cromosómica. En esta prueba se analizan las roturas
cromosómicas y cromatídicas inducidas por agentes que producen entrecruzamientos en
el ADN, tales como DEB o mitomicina. Así, en nuestro caso, dada la sospecha de SFMC,
se realizó el estudio de fragilidad cromosómica que resultó positivo. Por tanto, una vez
confirmada la sospecha de anemia de Fanconi, se realizó la caracterización molecular con
el fin de identificar el gen responsable, ya que de esta forma podemos confirmar el diag-
nóstico a nivel molecular, podemos detectar los portadores y facilitamos el diagnóstico
prenatal y el diagnóstico genético preimplantacional. Finalmente, la paciente fue diagnos-
ticada de anemia de Fanconi grupo A (gen FANCA).
67
 Anemia aplásica congénita

Conclusiones
• Los SFMC se caracterizan por la presencia de malformaciones congénitas, riesgo de
tumores y fracaso medular progresivo.
• En pacientes con citopenias de larga evolución es muy importante realizar una ade-
cuada valoración clínica, ya que las manifestaciones típicas de estos síndromes suelen
estar presentes en estos pacientes desde el nacimiento y pueden pasar desapercibidas.
• Ante la sospecha de SFMC, se recomienda realizar inicialmente el despistaje de la
anemia de Fanconi, ya que es el fallo medular congénito más frecuente. No obstante, si el
paciente es joven y presenta citopenias y anomalías físicas, la sospecha de SFMC puede
ser muy sugerente aun con un estudio de fragilidad cromosómica negativo, por lo que el
proceso diagnóstico deberá dirigirse a descartar otros tipos de síndromes que asocien
fallo medular.
• Realizar el diagnóstico correcto de este tipo de síndromes va a permitir aplicar el
tratamiento más adecuado, predecir el curso de la enfermedad en función del desarrollo
del fallo medular y la predisposición a cáncer, dar consejo genético al paciente y los fami-
liares, y seleccionar el donante más idóneo en el caso de que sea necesario realizar un
trasplante de progenitores hematopoyéticos.

68
 Aplasia medular
adquirida
Juan Carlos Vallejo Llamas
Servicio de Hematología. Hospital Universitario Donostia.
Gipuzkoa

1. Definición
Las insuficiencias medulares (IM) constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades
que se caracterizan por el fracaso de la función hematopoyética, hecho que comporta una
inadecuada producción de hematíes (anemia), leucocitos (leucopenia) y/o plaquetas (trom-
bopenia). Las IM pueden ser cuantitativas (por disminución de la hematopoyesis: hipo/
aplasia medular) o cualitativas (por hematopoyesis anómala: displasia medular) y pueden
afectar a 1, a 2 o a las 3 líneas hematopoyéticas, dando lugar a monocitopenias, bicitopenias
o pancitopenias, respectivamente. La Tabla 1 refleja la clasificación de las principales IM
cuantitativas. La aplasia medular (o “anemia aplásica”) adquirida (AM) es una IM cuantitati-
va que afecta, en mayor o menor medida, a las 3 series hematopoyéticas(1).

2. Etiopatogenia
En una minoría de ocasiones, la AM se atribuye a algún factor etiológico (secundaria)
(Tabla 2). Pero en la mayoría de los casos no se identifica una causa desencadenante de la
enfermedad y la AM es calificada de idiopática(1).

Clasificación general de las insuficiencias medulares cuantitativas

Insuficiencias medulares selectivas Congénitas o constitucionales Adquiridas
Eritroblastopenias • Síndrome de Blackfan-Diamond • Aplasia pura de la serie roja
• Síndrome de Kostmann
• Idiopática
Neutropenias • Disgenesia reticular
• Medicamentosas/Tóxicas
• Síndrome de Shwachman-Diamond
• Idiopática
Trombocitopenias • Amegacariocítica ± ausencia de radio
• Medicamentosas/Tóxicas
• Anemia de Fanconi
Insuficiencias medulares globales • Aplasia medular adquirida
• Disqueratosis congénita

69
 Aplasia medular adquirida

Tabla 2. Etiología de la aplasia medular adquirida (AM)

Idiopática > 70 %
Secundaria < 30 %
• Dosis altas (> 10 Gy): dan lugar a una AM fulminante, difícilmente superable sin
trasplante hematopoyético
Radiaciones ionizantes
• Pequeñas dosis de forma prolongada (exposición laboral, tratamiento de la
espondiloartritis anquilopoyética, etc.): dan lugar a una pancitopenia de tipo crónico
• Dependientes de dosis y tiempo: citostáticos, cloranfenicol
• Independientes de dosis (mecanismo idiosincrásico): cloranfenicol, butazonas,
Fármacos
indometacina, sales de oro, anticonvulsivantes, antipalúdicos, acetazolamida,
antitiroideos, antidepresivos, penicilamina, sulfonamida, alopurinol, ticlopidina, etc.
• Derivados del benceno y otros hidrocarburos (tolueno, xilol, etc.)
Productos químicos
• Algunos insecticidas (diclorodifeniltricloroetano, lindane, pentaclorofenol)
• Virus hepatotropos primarios: virus de las hepatitis A y B (excepcional)
Virus
• Otros virusa: VIH, VEB, VHH-6 (en especial tras trasplante hematopoyético)
• Se han observado casos de AM en el curso de: timoma, hiperplasia tímica, fascitis
Otras causas eosinofílica (10 %), artritis reumatoide, lupus eritematoso, embarazob
y enfermedad del injerto contra el receptor
a
El citomegalovirus y el parvovirus B19 pueden afectar a una o varias líneas hematopoyéticas, pero no suelen producir verdaderas
AM. No parece existir relación entre el virus de la hepatitis C y la AM; b entidad conocida como “AM asociada a la gestación”
VEB: virus de Epstein-Barr; VHH-6: virus del herpes humano de tipo 6; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana

La AM idiopática es una enfermedad de origen autoinmune. Linfocitos T autorreac-

tivos ocasionan destrucción de la celularidad hematopoyética a nivel central (médula
ósea –MO–) (Figura 1) y, como consecuencia, las correspondientes citopenias perifé-
ricas(2). Hay que tener en cuenta que es frecuente (hasta en un 25 % de los casos en
algunas series) que el cuadro hematológico sea precedido o coexista con una hepatitis.
Ante el hecho de que en estas situaciones no se identifica ningún patógeno respon-
sable, antiguamente se atribuía a un “virus de la hepatitis no A, no B y no C”. Hoy se
sabe que se trata de una hepatitis autoinmune(1,3). Por otra parte, hasta un 25 % de
los pacientes diagnosticados de AM después de los 50 años de edad presenta o pre-
sentará una enfermedad autoinmune. Se ha encontrado asociación entre la AM con
el HLA de clase II DRB1*1501, con algunos polimorfismos nucleotídicos en genes de
citocinas (como el IFN-γ) y con mutaciones hereditarias en genes del complejo de la
telomerasa. Estos y otros podrían ser factores predisponentes para el desarrollo de
AM, al favorecer la lesión autoinmune del tejido hematopoyético(1,3). Por otro lado, en
la AM se ha demostrado una disminución de linfocitos T reguladores (CD4+, CD25+,
FOXP3+) y un aumento de linfocitos T citotóxicos activados. Estos últimos sufren una
expansión oligoclonal y producen interferón gamma y factor de necrosis tumoral alfa,
que no solo inhiben el crecimiento de los progenitores hematopoyéticos, sino que,
70
 J.C. Vallejo Llamas

Ligando Fas
TNF

Linfocito T IFN-γ Célula IFN-γ

citotóxico hematopoyética

Interleucina 2 TNF
IRF-1
Receptor TNF
↓ transcripción ↑ NOS
Receptor IFN-γ
Expansión
de clones ↓ ciclo celular
Receptor Fas Apoptosis NO
de células T

Toxicidad para
otras células

Figura 1. Patogenia de la aplasia medular(2). IFN: interferón; TNF: factor de necrosis tumoral.

además, inducen su apoptosis mediada por Fas. Recientemente, se ha sugerido que en

algunos casos los progenitores hematopoyéticos que resisten a este ataque sufren una
rápida expansión clonal con ventaja proliferativa y son los que determinan la evolución
a mielodisplasias, leucemias agudas o hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN). Se
ha sugerido también la existencia de mutaciones somáticas en estos pacientes (PIG-A,
DNMT3, ASXL1, BCOR-BCORL1) como lo confirman estudios de secuenciación génica
masiva, que incluso han detectado hematopoyesis clonal con anomalías citogenéticas
en pacientes que no desarrollan enfermedades clonales(3).

3. Epidemiología
La incidencia de la AM en nuestro medio está entre 2 y 3 casos nuevos al año por cada
millón de habitantes(1,3-5). En algunos países, como Japón o México, la incidencia es de 2 a
3 veces superior. Estas diferencias podrían deberse a factores ambientales y no raciales,
ya que los ciudadanos procedentes de estos países que residen en Europa o Estados
Unidos parecen presentar la misma incidencia que la población nativa(1,3).
La AM es una enfermedad que se presenta fundamentalmente en el adulto joven,
aunque existe un segundo pico de incidencia a partir de los 60 años. La AM puede
afectar a ambos sexos, aunque en algunas de las grandes series predominan los va-
rones(1,3).

4. Clínica
El inicio de la enfermedad puede ser lentamente progresivo o subagudo, con síntomas y
signos dependientes de la intensidad de las citopenias: síndrome anémico, diátesis he-
morrágica (preferentemente mucocutánea: epistaxis, gingivorragias, metrorragias, púrpura,
71
 Aplasia medular adquirida

equimosis, hemorragias retinianas), úlceras mucosas y/o susceptibilidad a infecciones

bacterianas y fúngicas, que pueden ser graves. Es característica la ausencia de síntomas B,
adenopatías, hepatomegalia y esplenomegalia.

5. Diagnóstico y diagnóstico diferencial(1,3)

En las Tablas 3 a 5 se resume la sistemática para el diagnóstico, los hallazgos de laboratorio
y los criterios diagnósticos de la AM.
En el hemograma se observa anemia, trombocitopenia y/o neutropenia de intensida-
des variables. La anemia es característicamente hipo/arregenerativa, normo- o macrocíti-
ca y normo- o hipocrómica.
En el aspirado de MO (AMO), la celularidad suele ser pobre, pero ocasionalmente
puede ser normal o incluso aumentada, ya que en la AM pueden persistir focos de
hematopoyesis activa (médula “en damero”). Por ello, es fundamental la valoración
de una buena muestra de biopsia ósea (BO). En la BO, la celularidad hematopoyética
es característicamente pobre, en un porcentaje variable, que se debe hacer constar
en el informe anatomopatológico. Por el contrario, el tejido graso suele estar aumen-
tado y los depósitos de hierro frecuentemente también. En ocasiones, se observa
un infiltrado linfoplasmocítico, que se ha relacionado con mal pronóstico. En ambas
(AMO y BO) se evidencia ausencia de mielodisplasia significativa y de infiltración
(Figura 2).
El cariotipo suele ser normal, aunque hasta en un 10 % de los casos se pueden obje-
tivar alteraciones citogenéticas no características de mielodisplasia, como la trisomía 8,
que no excluyen el diagnóstico.
A diferencia de la anemia de Fanconi, el test de fragilidad cromosómica es negativo.
El hallazgo de clonas deficientes en GPI-AP (glycosyl phosphatidyl inositol-anchored
proteins), también llamadas “clonas HPN”, es frecuente. De hecho, se calcula que con
un nivel de sensibilidad del 0,01 % hasta 1 de cada 4 pacientes con AM las presenta. Ello
no implica el diagnóstico de HPN e, interesantemente, los pacientes que las presentan
tienen más posibilidades de responder al tratamiento inmunosupresor (TIS) que los que
no las tienen. Sin embargo, dichas clonas pueden expandirse con mayor o menor rapidez.
En algunas ocasiones, la AM puede evolucionar a HPN y solaparse o sustituirse la IM
central característica de la primera con la hemólisis intravascular crónica de la segunda.
Existen, asimismo, formas mixtas de las dos enfermedades (síndrome AM/HPN). Cada
condición (AM y HPN) puede progresar de forma independiente y requerir un manejo
terapéutico diferencial. Por todo ello, el seguimiento de las clonas HPN es obligatorio en
los pacientes con AM.
Otros hallazgos de laboratorio, como el incremento de la ferritinemia, la fosfatasa alca-
lina granulocítica o la hemoglobina fetal, son frecuentes pero no imprescindibles para el
diagnóstico.
El diagnóstico diferencial se plantea con otras causas de pancitopenia congénitas o
adquiridas (Tabla 6).

72
 J.C. Vallejo Llamas

Tabla 3. Sistemática para el diagnóstico de la aplasia medular

• Antecedentes patológicos familiares
Anamnesis • Exposición a tóxicos/medicamentos/infecciones
• Sintomatología de síndrome anémico, diátesis hemorrágica y/o infecciones
• Anomalías/Malformaciones
Exploración física
• Semiología de síndrome anémico, diátesis hemorrágica y/o infecciones

• Hemograma con frotis de sangre periférica

• Reticulocitos
• VSG
• Test de Coombs directo
• Estudio de coagulación (TP, TTPA, fibrinógeno)
• Bioquímica general (perfiles hepático y renal, iones, LDH)
• Estudio del hierro (sideremia, transferrina, ferritina)
• Vitamina B12 y ácido fólico
• Haptoglobina
• Hemoglobina fetal
Análisis de sangre
• Proteinograma
y orina
• Inmunoglobulinas
• Sistemático y sedimento de orina
• Test de embarazo (en mujeres en edad fértil)
• Serologías de VHA, VHB, VHC, CMV, VEB, VIH, parvovirus B19
• Screening básico de autoinmunidad (ANA, anti-ADN)
• Identificación y cuantificación de déficit de GPI en neutrófilos, monocitos y eritrocitos
por citometría de flujo (FLAER, CD157, CD24, CD16 y/o CD14)
• Opcionalmente: eritropoyetina sérica, subpoblaciones linfocitarias, viremia
de VHB y VHC por PCR (en caso de AM posthepatítica), tipaje de antígenos eritrocitarios,
medición de la longitud de los telómeros (CMF, FISH, PCR)

• Mielograma
• Estudio de los depósitos de hierro medular
Aspirado y biopsia de • Cariotipo
médula ósea (MO) • Biopsia ósea
• En personas jóvenes y/o si sospecha de anemia de Fanconi: test de fragilidad
cromosómica espontánea o provocada (con diepoxibutano o mitomicina C)
• Radiografía de tórax
Pruebas de imagen • Ecografía abdominal
• Ocasionalmente: RM de médula óseaa, radiografía de senos paranasales, serie ósea

• Electrocardiograma
• Mantoux y/o cuantiferón
Otros
• Estudio de histocompatibilidad (HLA) del paciente y familiares (en potenciales candidatos
a trasplante)
a
En manos expertas, permite distinguir entre MO hematopoyética y grasa
ANA: anticuerpos antinucleares; CMF: citometría de flujo; CMV: citomegalovirus; FISH: hibridación in situ fluorescente; HLA: antígenos
leucocitarios humanos; LDH: lactato deshidrogenasa; PCR: reacción en cadena de la polimerasa; RM: resonancia magnética; TP: tiempo
de protrombina; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activado; VEB: virus de Epstein-Barr; VHA: virus de la hepatitis A; VHB: virus de la
hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; VSG: velocidad de sedimentación globular

73
 Aplasia medular adquirida

Tabla 4. Hallazgos de laboratorio característicos de la aplasia medular

Hemograma • Anemia, trombocitopenia y/o neutropenia
• Hipocelularidad hematopoyética
Aspirado de médula ósea/Biopsia
• Ausencia de mielodisplasia significativaa
ósea
• Ausencia de infiltración (por neoplasia, fibrosis o sustancias de depósito)
Citogenética • Ausencia de marcadores citogenéticos de mielodisplasia
Test de fragilidad cromosómica • Negativo
• Ausencia de infiltración neoplásica
Citometría de flujo • Células CD34+ descendidas
• Frecuente presencia de clonas HPN
a
Salvo en la serie roja, ya que la diseritropoyesis es frecuente y, a menudo, llamativa

Tabla 5. Diagnóstico de la aplasia medular

Criterios obligatorios • ≥ 2 citopenias (hemoglobina < 10 g/dL, neutrófilos < 1,5 × 109/L, plaquetas < 50 × 109/L)
+
• BO con celularidad < 25 % (o 25-50 % con < 30 % células residuales hematopoyéticas)
+
• Ausencia de otras causas que las justifiquen (véase el diagnóstico diferencial)
BO: biopsia ósea

Figura 2. Biopsia ósea en paciente con aplasia medular. Tinción con hematoxilina-eosina. A: × 1 aumento. B: × 5 aumentos.
Cortesía del Dr. Agustín Acevedo.
74
 J.C. Vallejo Llamas

Tabla 6. Diagnóstico diferencial de la aplasia medular con otras causas de

pancitopenia
• Otras insuficiencias medulares cuantitativas (anemia de Fanconi,
Otras insuficiencias medulares disqueratosis congénita…) (Tabla 1)
• Síndromes mielodisplásicos
• Leucemias agudas
• Síndromes linfoproliferativos (TL, LLC, LNH, MM, MW)
• Carcinomatosis medular
Ocupación de la médula ósea
• Mielofibrosis
• Enfermedades de depósito
• Tuberculosis medular
• Hemoglobinuria paroxística nocturna
• Anemia megaloblástica
• Lupus eritematoso sistémico
Otros • Artritis reumatoide
• Hiperesplenismo
• Hepatopatía crónica
• Sepsis
LLC: leucemia linfática crónica; LNH: linfoma no Hodgkin; MM: mieloma múltiple; MW: macroglobulinemia de Waldeström;
TL: tricoleucemia

6. Pronóstico(1,3,6)
El pronóstico de la enfermedad está en relación con la intensidad de la disfunción medu-
lar. En la Tabla 7 se exponen los criterios pronósticos de la AM.
Si se emplea únicamente tratamiento de soporte (transfusiones, antibióticos y fac-
tores estimulantes de colonias de granulocitos), la supervivencia de la AM grave es in-
ferior al 20 % en el primer año tras el diagnóstico y la mayoría de los pacientes fallecen
por hemorragia o infección. La intensidad y la duración de la neutropenia es el factor
que más se correlaciona con la supervivencia. En concreto, una cifra de neutrófilos
inferior a 200/μL define al subgrupo de peor pronóstico (AM muy grave), seguido de la
AM grave (neutrófilos entre 200 y 500/μL). La tercera categoría (la AM menos grave,
definida por una cifra de neutrófilos > 500/μL) se subdivide en 2 subgrupos en función

Tabla 7. Clasificación pronóstica de la aplasia medular (AM)

AM con ≥ 2 de los siguientes criterios:
• Neutrófilos ≤ 500/μLa
AM grave
• Plaquetas ≤ 20.000/μL
• Reticulocitos absolutos ≤ 20.000/μL
AM grave con:
AM muy grave
• Neutrófilos ≤ 200/μL
AM con:
AM menos grave (moderada)
• Neutrófilos > 500/μL
a
Criterio obligatorio
75
 Aplasia medular adquirida

de la existencia o no de requerimientos transfusionales (de hematíes y/o plaquetas),

siendo el pronóstico a largo plazo de la primera similar al de la AM grave. Actualmente,
con un manejo precoz y adecuado, los pacientes con AM tienen unas posibilidades de
curación superiores al 75 %. Pero pueden desarrollar a largo plazo una HPN, síndromes
mielodisplásicos (SMD) o, incluso, leucemias agudas, particularmente los que no respon-
den al tratamiento.

7. Manejo terapéutico

7.1. Consideraciones generales(1,3)

• Se debe suspender de forma indefinida cualquier droga o tóxico que pudiera ser res-
ponsable de la AM y cualquier prueba de provocación ulterior está proscrita.
• Soporte transfusional. Con el fin de prevenir la enfermedad de injerto contra receptor
(EICR) transfusional, se deben emplear hemoderivados irradiados si el paciente recibe o
va a recibir TIS o trasplante hematopoyético (TH). Asimismo, al objeto de reducir el riesgo
de fallo del injerto, se deben evitar los hemoderivados procedentes de sujetos emparen-
tados si el paciente recibe o va a recibir trasplante de un donante familiar. En todo caso,
si la condición clínica del paciente lo permite, la terapia transfusional debe ser restrictiva
en los candidatos a TH, por la posibilidad de aloinmunización.
• Profilaxis de las infecciones. En linfopenia profunda (< 400/µL), emplear antivírico
(aciclovir o derivados). En neutropenia profunda (< 200/µL), emplear azol de espectro
extendido y valorar antibiótico (teniendo en consideración que el mismo antibiótico pro-
longado puede producir disbacteriosis y resistencias). La profilaxis frente a Pneumocystis
jirovecii con cotrimoxazol, aunque controvertida por la potencial mielotoxicidad del fárma-
co, es empleada en muchos protocolos asistenciales y ensayos clínicos.
• Alto índice de sospecha y tratamiento precoz de las infecciones.
• Se recomienda la intervención terapéutica para evitar, y tratar si ya se hubiera produ-
cido, la sobrecarga de hierro. Existen experiencias recientes con deferasirox(7).
• Sea cual fuere la alternativa terapéutica empleada, es importante empezar el tratamiento
lo antes posible desde el diagnóstico (idealmente en las 3 primeras semanas tras el mismo),
ya que el tratamiento precoz ha demostrado impacto claramente favorable en la respuesta
y en la supervivencia de los pacientes. Ello podría deberse a que, cuanto más precozmente
detengamos el ataque inmune, más reversible es el daño del tejido hematopoyético.
• La mayoría de las AM secundarias, así como las AM posthepatíticas, se manejan, en
la práctica, como las idiopáticas.
• Como se ha señalado más arriba, la supervivencia de los pacientes con AM grave maneja-
dos con tratamiento exclusivamente de soporte es muy baja. Por ello, este enfoque debe estar
restringido a casos en los que la supervivencia esperable, por otros motivos, sea muy pobre.

7.2. Tratamiento específico

Los principales tratamientos específicos de la enfermedad son el TH y el TIS.
76
 J.C. Vallejo Llamas

7.2.1. Trasplante hematopoyético(1,6)

7.2.1.1. Indicaciones y resultados

Si se dispone de un/a hermano/a HLA-idéntico/a, el TH se considera el tratamiento de
elección en primera línea en: a) menores de 40-50 años con AM grave o muy grave; y
b) niños y adolescentes con AM menos grave con requerimientos transfusionales (de
hematíes y/o plaquetas). Asimismo, si existe un gemelo univitelino, el trasplante de este
se considera el tratamiento de elección en menores de 70 años.
En segunda línea, se considera el trasplante en pacientes mayores de 40-50 años con
hermano/o HLA-idéntico disponible que no hayan respondido en el día +120 a un primer
bloque de TIS. No obstante, la aprobación de eltrombopag (EPAG) como tratamiento de
segunda línea, así como las buenas respuestas al mismo, hacen necesario valorar cuida-
dosa e individualizadamente la indicación del trasplante o su reserva para tercera línea te-
rapéutica en pacientes no respondedores a EPAG. Por otra parte, dado el alto porcentaje
de respondedores tardíos (entre los días +120 y +365) a la globulina antitimocítica (ATG)
de conejo (rATG, Timoglobulina®), puede valorarse retrasar la decisión de una segunda
línea en base individual, en función de la gravedad de las citopenias, de las características
del paciente y del donante disponible.
La probabilidad de curación con el TH es del 70-90 % y la supervivencia a largo plazo
de un 80-90 %. Sus principales factores favorables (principalmente debido a la menor
incidencia y gravedad de la EICR y fallo del injerto) se especifican en la Tabla 8.

Tabla 8. Pacientes con aplasia medular: principales factores pronósticos

favorables
• Menor edad del paciente
• Menor intervalo diagnóstico-tratamiento (TH o TIS)
Generales
• Menor número de transfusiones pre-tratamiento (TH o TIS)
• Menor sobrecarga de hierro

Específicos del TIS • Empleo de ATG más inhibidor de la calcineurinaa

• Irradiación de los hemoderivados recibidos pretrasplante

• Menor número de infecciones pretrasplante
• Ausencia de TIS pretrasplante
• Mayor grado de histocompatibilidad donante-receptor
Específicos
• Donante hermano/a HLA-idéntico/a
del trasplante
• Acondicionamiento con ATG y sin altas dosis de ICT
• Empleo de médula óseab
• Número de células progenitoras infundidas (idealmente: 2-6 × 108 CNT/kg del receptor)
• Otros factores pronósticos generales del trasplante (CMV, edad y sexo del donante, etc.)

a
El más empleado es la ciclosporina A; sin embargo, la experiencia del propio autor, así como algunos reportes bibliográficos puntuales con
tacrolimus, son muy favorables; b frente a progenitores hematopoyéticos de sangre periférica (PHSP). El trasplante de gemelo univitelino
sería la excepción, prefiriéndose el empleo de PHSP en este caso.
ATG: globulina antitimocítica; CMV: citomegalovirus; CNT: células nucleadas totales; ICT: irradiación corporal total; TH: trasplante hema-
topoyético; TIS: tratamiento inmunosupresor
77
 Aplasia medular adquirida

7.2.1.2. Ventajas e inconvenientes

La principal ventaja del TH (con respecto a las alternativas terapéuticas) es la menor fre-
cuencia de recaídas (10 ± 5 %) y eventos clonales (leucemia mieloide aguda –LMA–,
SMD, HPN, alteraciones cromosómicas) (< 5 %). La incidencia de recaída es particular-
mente baja si se sigue la recomendación de que la retirada del inhibidor de la calcineurina
(ICN; ciclosporina A –CsA– o tacrolimus) post-TH sea tardía (12-24 meses) y lenta, y se
interviene precozmente, reinstaurando las dosis terapéuticas, en caso de descenso de
las cifras hemoperiféricas. En este aspecto, el manejo de los pacientes trasplantados por
AM es muy diferente al de los pacientes trasplantados por enfermedades malignas, en
los que se prioriza el descenso y la retirada precoz (en los primeros 6-12 meses) del ICN
post-TH, siempre que no exista EICR.
Sus principales inconvenientes son la ausencia de hermano/a HLA-idéntico/a en más del
70 % de los pacientes y el desarrollo de EICR crónica extensa en más del 35 % de los casos.

7.2.1.3. Aspectos técnicos (Tabla 9)

7.2.1.3.1. Tipo de trasplante

El donante ideal es un familiar (generalmente hermano/a) HLA-idéntico. Hoy en día, los
resultados del TH de donante no emparentado (TNE) HLA 10/10 son equivalentes(8). Sin
embargo, el tiempo mínimo entre el diagnóstico y la práctica real del TNE es, casi inevi-
tablemente, de semanas. Teniendo en cuenta que el intervalo diagnóstico-tratamiento es
un importante factor pronóstico, el TNE no se suele recomendar en primera línea, par-
ticularmente para adultos. En caso de no disponerse de ninguno de los dos, podríamos
elegir entre un donante familiar haploidéntico y un donante (familiar o no emparentado)
parcialmente compatible (mismatched). Hoy por hoy, no hay datos para establecer una
prioridad general entre ellos, debiendo valorarse en base individual. Hemos de tener en
cuenta que, en el contexto del trasplante mismatched, cada disparidad HLA tiene impac-
to negativo en la supervivencia. Por último, el trasplante de sangre de cordón umbilical
(TSCU; emparentado o no emparentado) es factible pero, con el fin de reducir el riesgo de
fallo del injerto, la celularidad (CNT, CD34) exigida es el doble que en otras indicaciones.
La edad máxima para cada tipo de trasplante depende de cada centro.

7.2.1.3.2. Progenitores hematopoyéticos

La supervivencia y la calidad de vida a largo plazo son superiores con el empleo de MO no
manipulada frente a los progenitores hematopoyéticos de sangre periférica (PHSP), inde-
pendientemente de la edad del receptor, por efecto de la morbimortalidad de la EICR cróni-
ca, más prevalente con estos últimos(9). Por tanto, se debe dar prioridad absoluta al empleo
de MO. Esta regla general tendría 2 excepciones, en las que se preferiría el uso de PHSP:
trasplante de gemelo univitelino (singénico) y segundo trasplante tras fallo del injerto.
El número de células CD34+ óptimas se sitúa entre 2 y 6 × 106 por kg de peso del
receptor.
78
 J.C. Vallejo Llamas

Tabla 9. Trasplante hematopoyético en pacientes con aplasia medular:

aspectos técnicos
• En primera línea:
– Familiar (generalmente hermano/a) HLA-idéntico

Tipos • En líneas ulteriores (por orden de prioridad):

– Donante no emparentado HLA 10/10
– Familiar haploidéntico versus donante mismatched (familiar o no emparentado)
– Sangre de cordón umbilical (familiar o no emparentado)
Fuente preferente de PHa • Médula ósea no manipulada
• Intensivo clásico:
– Ciclofosfamida: 50 mg/kg/día × 4 días (–5 a –2)
– rATG (Timoglobulina®): 2,5 mg/kg/día × 4 días (–5 a –2)
– En el contexto del TNE: valorar añadir 2 Gy de ICT (–2) versus fludarabina (30
mg/m2/día × 4 días (–5 a –2)b. En caso de añadir uno u otro: suspender la dosis de
ATG del día –2
• Intensivo matizado:
– Ciclofosfamida: 30 mg/kg/día × 4 días (–5 a –2)
Acondicionamiento
– Fludarabina: 30 mg/m2/día × 4 días (–5 a –2)
– rATG (Timoglobulina®): 2,5 mg/kg/día × 3 días (–3 a –1)
– En el contexto del TNE: valorar añadir 2 Gy de ICT (–2)b
• Esquemas de intensidad reducida para familiar HLA-idéntico y TNE HLA 10/10c:
– Ciclofosfamida: 50 mg/kg/día × 1 día (–4)
– Fludarabina: 30 mg/m2/día × 4 días (–5 a –2)
– rATG (Timoglobulina®): 3 mg/kg/día × 3 días (–4 a –2)
– ICT: 2 Gy (–1)
• ICN (ciclosporina A o tacrolimus) + MTX corto (+1,+3,+6,+11) versus
Profilaxis de EICR
• ICN (ciclosporina A o tacrolimus) + MMF
a
Salvo en el caso de trasplante de gemelos univitelinos o segundo trasplante por fallo del injerto al primero. En estos casos, se prefieren
PHSP; b parece facilitar el injerto, sin aumentar sensiblemente la toxicidad. Se recomienda valorar su adición o no en función de la edad
y la comorbilidad del paciente, así como de la logística del centro; c se refleja este esquema, recientemente publicado por Anderlini P, et
al.(10) en pacientes sometidos a TNE, a modo de ejemplo; en este estudio hubo pacientes que recibieron, alternativamente, ATG de caballo
(ATGAM®). Existen, no obstante, otros esquemas de intensidad reducida publicados o en estudio. En el Reino Unido se emplea frecuente-
mente alemtuzumab como alternativa al ATG.
CNT: células nucleadas totales; EICR: enfermedad injerto contra receptor; ICN: inhibidor de la calcineurina; ICT: irradiación corporal to-
tal; MMF: micofenolato de mofetilo; MTX: metotrexato; PH: progenitores hematopoyéticos; rATG: globulina antitimocítica de conejo;
TNE: trasplante no emparentado

7.2.1.3.3. Régimen de acondicionamiento

Su elección para cada paciente es, también, de gran importancia. El esquema intensivo clási-
co se puede valorar en pacientes muy jóvenes (menores de 20 o 25 años) sin comorbilidades
pero, por ser un esquema con una toxicidad potencial importante, su empleo se ha reducido
sensiblemente en los últimos años. Más empleados son, hoy en día, esquemas intensivos
matizados, como el que se refleja en la Tabla 9. En tercer lugar, en los últimos años se ha
demostrado viable, en el contexto del trasplante de familiar HLA-idéntico y no emparentado
HLA 10/10, la reducción aún mayor de la dosis de ciclofosfamida para pacientes en los que
se requiera emplear esquemas de intensidad reducida (por comorbilidades, edad mayor de
50 años, etc.), sin incrementar excesivamente la incidencia de fallo del injerto(10,11). En el seno
79
 Aplasia medular adquirida

Tabla 10. Consideraciones para la administración de globulina antitimocítica (ATG)

• Paciente ingresado en unidad con experiencia en su empleo
• A través de vía central
• Iniciar a ritmo muy lento y completar la infusión en 12-18 h (incluso en 24 h, si fuera preciso)
• Premedicación intravenosa (i.v.):
– Metilprednisolona
- 1.er día: 5 mg/kg
- 2.º día: 2 mg/kg
- 3.er día (y posteriores): 1 mg/kg/día
– Paracetamol: 1 g (o dosis equivalente en niños)
– Dexclorfeniramina
• Durante los días de tratamiento con ATG, se recomienda mantener plaquetas > 30.000/μL
• Evitar la coincidencia de la transfusión de plaquetas con la administración de ATG, si fuera posible
• La ATG ocasiona con frecuencia efectos secundarios, generalmente leves-moderados, como fiebre, escalofríos,
exantema, hipotensión o positivización del test de Coombs sin hemólisis. La administración de tratamiento sintomático,
junto con la detención transitoria de la infusión de la droga y el reinicio de la misma con mayor lentitud, suelen ser
suficientes para controlar el cuadro. Rara vez se produce una reacción anafilactoide que obligue a someter al paciente
a soporte intensivo y contraindique la administración ulterior del compuesto

del trasplante de donante mismatched, el régimen óptimo de intensidad reducida no ha sido

definido aún, por una alta incidencia de mortalidad relacionada con el fallo del injerto(11).
En la Tabla 10 se reflejan algunas consideraciones de interés respecto a la administra-
ción de ATG.
En el caso del trasplante haploidéntico y del TSCU, se han empleado diversos esque-
mas intensivos y de intensidad reducida, sin que existan aún datos sólidos para recomen-
dar esquemas preferentes.
Los pacientes con alteraciones cromosómicas de alto riesgo deben recibir esquemas
de acondicionamiento similares a los SMD (fludarabina-busulfán, ciclofosfamida-busulfán).

7.2.1.3.4. Profilaxis de la enfermedad injerto contra receptor

Los esquemas más habituales se reflejan en la Tabla 9.

7.2.1.3.5. Descenso y retirada del inhibidor de la calcineurina (ciclosporina A o tacro-

limus)
A diferencia de las enfermedades neoplásicas, no se recomienda iniciar antes del año
del trasplante. En ese momento, en ausencia de EICR, iniciar el descenso muy lento (5-
10 % dosis cada mes) hasta suspender, como pronto, al final del segundo año post-TH.
Durante la retirada, vigilar las cifras hemoperiféricas cada 1,5 meses y el quimerismo
cada 3 meses, de cara a la restitución de las dosis terapéuticas, si fuera preciso. La razón
de ser del descenso tardío, lento y vigilado del ICN es la de reducir las posibilidades de
recaída de la AM.
80
 J.C. Vallejo Llamas

7.2.2. Tratamiento inmunosupresor(1,3)

7.2.2.1. Indicaciones y resultados

Se considera el tratamiento de primera línea de elección en el caso de pacientes con
AM grave o muy grave con edad mayor de 40-50 años o menores de 40-50 años que no
dispongan de hermano/a HLA-idéntico/a. En la práctica, el TIS es el tratamiento más em-
pleado en primera línea (en torno a 2 de cada 3 casos diagnosticados de AM).
La probabilidad de respuesta al TIS es del 40-80 %, la mitad de ellas remisiones com-
pletas. El grado de respuesta no parece depender de la etiología de la enfermedad. La
respuesta máxima al TIS no suele ser anterior al día +90/+120. En el caso del rATG, existe
un alto porcentaje de respondedores tardíos (entre los días +120 y +365). Los criterios de
respuesta al TIS se reflejan en la Tabla 11.
La probabilidad de supervivencia a largo plazo es del 55-90 %, inferior al trasplante de
MO (TMO). Sin embargo, los buenos respondedores (respuesta completa –RC–) adecua-
damente manejados alcanzan supervivencias superiores al 80 %, similares a las del TMO.
Los principales factores favorables se señalan en la Tabla 8.
El empleo de un segundo bloque de TIS en pacientes que no hayan respondido en
el día +120 o posterior de un primer bloque ha demostrado cierto grado de respuestas,
incluso completas(12). Su empleo, en este contexto, debe establecerse en base individual.
El empleo de un tercer bloque de TIS podría ser de utilidad en caso de recaída tras res-
puesta previa, pero no parece útil, y por tanto se desaconseja, en caso de refractariedad
a dos bloques previos.

7.2.2.2. Ventajas e inconvenientes

Las desventajas del TIS respecto al TMO son la mayor incidencia de recaídas (25-35 %)
y la mayor incidencia de eventos clonales a largo plazo (SMD, LMA, HPN, alteraciones
cromosómicas) (15-20 %).
Las recaídas son más frecuentes en los casos que alcanzaron solamente respuesta par-
cial (RP) tras el TIS. Gran parte de ellas acontecen durante el primer o segundo año desde el
inicio del TIS, a veces tras el descenso de la dosis o la supresión del ICN, sobre todo cuando
el descenso ha sido precoz y/o rápido. Un porcentaje significativo de las recaídas (> 50 %)
responde a la restitución o el incremento de la dosis del ICN o a un nuevo bloque de TIS.

Tabla 11. Criterios de respuesta al tratamiento de la aplasia medulara,b

Respuesta completa (RC) Respuesta parcial (RP) No respuesta (NR)
Neutrófilos (× 10 /L) 9
> 1,5 > 0,5 Resto
Plaquetas (× 10 /L) 9
> 100 > 20 c
Resto
Hemoglobina (g/dL) > 12 > 8c Resto
a
Existen otros criterios de respuesta empleados en la literatura; b no aplicables en el contexto del trasplante; c independencia transfusional
81
 Aplasia medular adquirida

7.2.2.3. Aspectos técnicos (Tabla 12)

Tabla 12. Tratamiento inmunosupresor en pacientes con aplasia medular:

aspectos técnicos
• ATG i.v.:
– rATG (Timoglobulina®): 2,5-3,75 mg/kg/día × 5 díasa
versus
– hATG (ATGAM®): 40 mg/kg/día × 4 días
Bloque de TIS +
• CsA (i.v. o v.o.): iniciar a 1,5 mg/kg/12 h (desde día +1); posterior ajuste de dosis
para niveles de 200 ± 50 ng/mL en adultos y de 150 ± 25 ng/mL en niños
+
• Prednisona (v.o.): 0,5 mg/kg/48 h (días +7 a +25; total: 10 dosis)b
• Eltrombopag:
– Segunda línea:
- Dosis de inicio: 50 mg/día. Escalado de dosis cada 2 semanas hasta un
máximo de 150 mg/día (adultos)
- En la actualidad constituye un tratamiento de segunda línea aprobado y muy
atractivo, preferentemente en combinación con ICN
– Primera línea:
- Ensayo de un solo brazo con resultados muy prometedores
- Es preciso conocer su impacto en el desarrollo de eventos clonales
- Estudios prospectivos aleatorizados en marcha, en asociación con hATG y
rATG más CsA
• Andrógenos:
– Algunos autores reportan incremento de las respuestas al asociarlos al ICN
Tratamientos concomitantes • Tercer IS:
– La adición de MMF o sirolimus no ha mejorado las respuestas
• Eritropoyetina (Epo):
– En pacientes seleccionados (niveles bajos o insuficientemente elevados y
evidencia de respuesta)
• G-CSF:
– Su empleo rutinario a largo plazo no mejora la supervivencia global y podría
favorecer el desarrollo de eventos clonales
– Emplear solamente en casos de infección neutropénica grave, a dosis
moderadas (≤ 5 μg/kg/d) y evitando el tratamiento prolongado
• Quelantes del hierro:
– Emplear en los casos en los que exista evidencia de sobrecarga férrica
(ferritinemias repetidas > 1.000 μg/L)
– Existe experiencia con deferasirox
• MMF: respuestas pobres
• Inhibidores de la cinasa mTOR (sirolimus –rapamicina–): resultados pobres
Otros fármacos
• Ciclofosfamida (altas dosis): alta morbimortalidad
inmunosupresores
• AcMo (anti-CD52 –alemtuzumab–, anti-IL2R –anti-CD25; daclizumab–, anti-TNF...):
resultados variables; investigacional
a
La dosis idónea de rATG (Timoglobulina®) aún no se ha definido; b el empleo adicional de esteroides dependerá del desarrollo o no de
enfermedad del suero.
ATG: globulina antitimocítica; CsA: ciclosporina A; G-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos; hATG: ATG de caballo; i.v.: intravenoso;
ICN: inhibidor de la calcineurina; MMF: micofenolato de mofetilo; rATG: ATG de conejo; TIS: tratamiento inmunosupresor; v.o.: vía oral

82
 J.C. Vallejo Llamas

7.2.2.3.1. Bloque de tratamiento inmunosupresor

La combinación de ATG y CsA se considera, hoy por hoy, el gold standard del TIS en
AM. No obstante, está en marcha el estudio internacional, multicéntrico, prospectivo
y aleatorizado RACE que estudia el papel de la adición de EPAG a ATG/CsA en primera
línea.
Existen algunas consideraciones respecto a la administración de ATG que merece
la pena señalar: a) consideraciones generales (Tabla 10); b) tras su administración suele
haber un empeoramiento transitorio de las citopenias; c) asimismo, tras su administra-
ción, se produce una linfopenia transitoria (más profunda y prolongada con el ATG de
conejo); y d) 2-14 días tras su administración puede aparecer enfermedad del suero; su
semiología consiste en artralgias, mialgias, exantema, fiebre, proteinuria (generalmente
leve a moderada) y descenso de la cifra de plaquetas; ocasionalmente se presenta de-
rrame pleural o pericárdico. El tratamiento consiste en la administración de esteroides,
generalmente hidrocortisona (100 mg intravenosos –i.v.–/6 h). La duración del trata-
miento dependerá de la gravedad y de la respuesta del cuadro.

7.2.2.3.2. Tipo de globulina antitimocítica

Algunos autores recomiendan el uso de ATG de caballo (hATG; ATGAM®) en vez de ATG
de conejo (rATG; Timoglobulina®) a raíz de la publicación de Scheinberg, et al. en 2011(13).
En conjunto, las distintas publicaciones que comparan ambos tipos de ATG reflejan:
a) a corto plazo: mejor respuesta con hATG y mayor incidencia de infección con rATG; y
b) a largo plazo (respuesta, supervivencia): no existe uniformidad, siendo unos favorables
al rATG, otros al hATG y otros mostrando equivalencia(14-16). Por tanto, hoy por hoy, ambos
tratamientos (Timoglobulina® y ATGAM®) son aceptables, siempre que el empleo de uno
u otro no implique retraso en el inicio de la terapia.

7.2.2.3.3. Tipo de inhibidor de la calcineurina

Una alternativa a la CsA es el tacrolimus, con el que hay experiencias muy satisfactorias
en lo relativo a la tolerancia y la eficacia. Al igual que la CsA, el tacrolimus carece, en
nuestro medio, de aprobación expresa para el tratamiento de la AM.

7.2.2.3.4. Descenso y retirada del inhibidor de la calcineurina

Se recomienda mantener niveles terapéuticos hasta completar, al menos, un año de tra-
tamiento. A partir de ese momento, se inicia el descenso solo si cumple criterios de RC,
reduciendo la dosis muy lentamente (5-10 %/mes), para suspender al final del segundo
año desde el inicio del bloque. Durante el descenso de la dosis y tras la suspensión, se
debe vigilar estrechamente las cifras hemoperiféricas. En caso de pérdida de la RC du-
rante el descenso o la suspensión, se debe reinstaurar rápidamente la dosis necesaria
para niveles terapéuticos. Hay que tener en cuenta que existen pacientes que requieren
tratamiento mantenido con ICN (“ICN-dependientes”).
83
 Aplasia medular adquirida

7.2.2.3.5. Monitorización y manejo de citomegalovirus y virus de Epstein-Barr

Si el paciente es citomegalovirus (CMV) +, se debe monitorizar la carga viral (reacción en ca-
dena de la polimerasa –PCR– cuantitativa) post-TIS y administrar tratamiento anticipado con
antivírico (generalmente valganciclovir, ganciclovir o foscarnet) si se produce reactivación.
Si el paciente es virus de Epstein-Barr (VEB) +, se debe monitorizar la carga viral (PCR
cuantitativa) post-TIS y administrar tratamiento anticipado con rituximab si se produce
reactivación, para prevenir el desarrollo de síndromes linfoproliferativos secundarios.
La vigilancia y el manejo de ambos virus (CMV, VEB) son, por tanto, similares a los que
se realizan en el contexto del trasplante.

7.2.2.3.6. Poblaciones especiales

Los pacientes mayores de 70 años pueden recibir TIS, aunque la respuesta y la superviven-
cia esperables son menores. Con el fin de reducir toxicidades, algunos autores recomien-
dan emplear dosis de ATG inferiores (por ejemplo, Timoglobulina® 2,5 mg/kg/día/ × 5 días).
Las mujeres que hayan recibido TIS por una AM pueden quedar embarazadas, pero
hay que tener en cuenta que existe hasta un 20 % de posibilidades de recaída de la AM
durante el embarazo, particularmente si se encontraban en situación de RP.

7.2.3. Otros tratamientos(17-20)

• Análogos del receptor de la trombopoyetina. Como se ha señalado, EPAG está aprobado
en el tratamiento de segunda línea tras TIS y constituye, en no pocas ocasiones, una muy bue-
na alternativa al TH. La adición de EPAG a la combinación de ATG-CsA en primera línea ofrece
resultados preliminares muy prometedores y está siendo estudiada en ensayos prospectivos
aleatorizados. El tratamiento con la combinación CsA-EPAG sin ATG está también en estudio.
En menor medida, romiplostim también se ha demostrado activo en pacientes con AM.
• Andrógenos. Incluyen una larga lista de fármacos (danazol, oximetolona, metiltes-
tosterona, noretandrolona, fluoximesterona, metandienona, mesterolona...). En AM, nor-
malmente se emplean combinados con inhibidores de la calcineurina y/o ATG. Su uso se
plantea en 3 situaciones: a) manejo paliativo; b) casos de AM menos grave sin requeri-
mientos transfusionales; y c) segunda línea tras fracaso o RP tras TIS. Se han descrito
más respuestas terapéuticas en mujeres, jóvenes y formas menos graves. La respuesta,
de existir, suele ser tardía (tras 3-6 meses de tratamiento). Existen casos de AM andróge-
no-dependientes. Entre sus efectos secundarios potenciales se encuentran: virilización,
náuseas/vómitos, calambres, hepatotoxicidad y adenomas hepáticos. No está claro si
pueden aumentar la incidencia de trombosis y/o carcinoma prostático.
• Otros fármacos inmunosupresores (Tabla 12).

7.2.4. Algoritmo terapéutico

En la Figura 3 se representa uno de los posibles algoritmos terapéuticos, que toma en
consideración las distintas opciones terapéuticas revisadas.
84
 J.C. Vallejo Llamas

Aplasia medular (AM) adquirida

Menos grave Grave/Muy grave

Requerimientos transfusionales Edad < 40 años

Infecciones graves o repetidas

No Sí No Sí

TIS (1.er bloque) No Hermano HLA-

CsA ± andrógenos
idéntico
frente a Respuesta
Sí
Sí
Tratamiento de soporte
No
Alo-TMO-
hermano
TIS (2.º bloque)

Eltrombopag Sí No
Respuesta Alo-TMO de
DNE 10/10

Factores que influyen en

la decisión terapéutica
Otros Alo-TPH-DAa
• Gravedad de la AM
(pronóstico) frente a
• Requerimientos
transfusionales Otros tratamientos inmunosupresores
e infecciones
frente a
• Edad
• Disponibilidad de Otros tratamientos de rescate (andrógenos...)
hermano HLA-idéntico o
fuente alternativa de PH frente a
• Respuesta al TIS Tratamientos de soporte

Figura 3. Algoritmo terapéutico para pacientes diagnosticados de aplasia medular (modificado de Vallejo C)(1). a Alo-TPH-DA
(donante alternativo): familiar haploidéntico, familiar o donante no emparentado parcialmente incompatible (mismatched),
progenitores de sangre periférica, sangre de cordón umbilical, etc. Alo-TMO-hermano: trasplante de médula ósea de hermano
histocompatible; alo-TPH-DA: trasplante de progenitores hematopoyéticos de donante alternativo; CsA: ciclosporina A;
DNE: donante no emparentado; PH: progenitores hematopoyéticos; TIS: tratamiento inmunodepresor.
85
 Aplasia medular adquirida

8. Conclusiones

8.1. Diagnóstico
• En el aspirado de médula ósea (AMO) de los pacientes con aplasia medular (AM)
la celularidad suele ser pobre, pero ocasionalmente puede ser normal o incluso
aumentada, ya que en la AM pueden persistir focos de hematopoyesis activa (mé-
dula “en damero”). Por ello, es fundamental la valoración de una buena muestra de
biopsia ósea (BO). En la BO, la celularidad hematopoyética es característicamente
pobre, en un porcentaje variable, que se debe hacer constar en el informe anato-
mopatológico.
• En los pacientes con AM, el hallazgo de clonas HPN (hemoglobinuria paroxística
nocturna) es frecuente (hasta 1 de cada 4 pacientes). Su presencia no implica el
diagnóstico de HPN hemolítica e, interesantemente, los pacientes que las presen-
tan tienen más posibilidades de responder al tratamiento inmunosupresor (TIS) que
los que no las tienen. Sin embargo, dichas clonas pueden expandirse con mayor o
menor rapidez. En algunas ocasiones, la AM puede evolucionar a HPN y solaparse
o sustituirse la insuficiencia medular (IM) central característica de la primera con
la hemólisis intravascular crónica de la segunda. Existen, asimismo, formas mixtas
de las dos enfermedades (síndrome AM/HPN). Cada condición (AM y HPN) puede
progresar de forma independiente y requerir un manejo terapéutico diferencial. Por
todo ello, el seguimiento de las clonas HPN es obligatorio en los pacientes con AM.

8.2. Tratamiento
• Sea cual fuere la alternativa terapéutica empleada, es importante empezar el trata-
miento lo antes posible desde el diagnóstico (idealmente en las 3 primeras sema-
nas tras el mismo), ya que el tratamiento precoz ha demostrado impacto claramen-
te favorable en la respuesta y en la supervivencia de los pacientes.

8.2.1. Trasplante
• Indicaciones del trasplante hematopoyético (TH):
  – En primera línea:
    - Si se dispone de un hermano/a HLA-idéntico: a) menores de 40-50 años con
AM grave o muy grave; y b) niños y adolescentes con AM menos grave con
requerimientos transfusionales (de hematíes y/o plaquetas) o infecciones gra-
ves y/o de repetición.
    - Si existe un gemelo univitelino: tratamiento de elección en menores de 70 años
con AM.

86
 J.C. Vallejo Llamas

  – En segunda línea:

    - Mayores de 40-50 años con hermano/a HLA-idéntico/a disponible que no ha-
yan respondido en el día +120 de un 1.er bloque de TIS.
    - No obstante, en segunda línea se deben valorar también otras alternativas
terapéuticas (eltrombopag –EPAG–, 2.º bloque de TIS, etc.) en función de la
gravedad de las citopenias, de las características del paciente y del donante
disponible.
• La fuente preferente de progenitores hematopoyéticos de donante familiar o no
emparentado es la MO, por ser claramente inferior su morbimortalidad a largo
plazo, en comparación con los progenitores hematopoyéticos de sangre periférica
(PHSP).
• A diferencia de las enfermedades neoplásicas, no se recomienda iniciar la retirada
del inhibidor de la calcineurina (ICN, ciclosporina o tacrolimus) antes de año del
trasplante. En ese momento, en ausencia de enfermedad de injerto contra recep-
tor (EICR), iniciar el descenso muy lento hasta suspender, como pronto, al final
del segundo año post-TH. Durante la retirada, se deben vigilar estrechamente las
cifras hemoperiféricas y restituir las dosis terapéuticas del ICN, si fuera preciso.

8.2.2. Tratamiento inmunosupresor y eltrombopag

• El TIS (globulina antitimocítica –ATG–/ciclosporina A –CsA–) se considera el trata-
miento de primera línea de elección en los pacientes con AM grave o muy grave
con edad mayor de 40 años o menores de 40 años que no dispongan de hermano/a
HLA-idéntico/a.
• Hoy por hoy, el TIS puede administrase empleando ATG de conejo (Timoglobulina®)
o ATG de caballo (ATGAM®), siempre que el empleo de uno u otro no implique re-
traso en el inicio de la terapia.
• Se recomienda mantener niveles terapéuticos del ICN hasta completar, al menos,
un año de tratamiento. A partir de ese momento, si el paciente está en respuesta
completa (RC), se inicia el descenso muy lentamente para suspender al final del
segundo año desde el inicio del bloque. En caso de pérdida de la RC durante el
descenso o tras la suspensión, reinstaurar rápidamente la dosis necesaria para ni-
veles terapéuticos. Hay que tener en cuenta que existen pacientes que requieren
tratamiento mantenido con ICN (“ICN-dependientes”).
• EPAG está aprobado en el tratamiento de segunda línea tras TIS y constituye, en no
pocas ocasiones, una muy buena alternativa al TH.
• La adición de EPAG a la combinación de ATG-CsA en primera línea ofrece resulta-
dos preliminares muy prometedores y está siendo estudiada en ensayos prospec-
tivos aleatorizados.

87
 Aplasia medular adquirida

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89
 Aplasia pura de serie
roja congénita
Cristina Beléndez Bieler1, Áurea Cervera Bravo2
1
Servicio de Hematología-Oncología Pediátricas.
Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid
2
Servicio de Pediatría.
Hospital Universitario de Móstoles. Madrid

1. Definición
La aplasia pura de serie roja congénita (APSRC) es una enfermedad genética rara que
forma parte de un grupo de enfermedades congénitas hereditarias caracterizadas por
presentar insuficiencia medular –que en esta enfermedad es selectiva para la serie roja– y
que se asocian a malformaciones congénitas y predisposición al cáncer. Fue descrita por
Diamond y Blackfan en 1938, por lo que la enfermedad también recibe el nombre de anemia
de Blackfan-Diamond (ABD)(1). El diagnóstico clásico se establece por la aparición precoz
(en el primer año de vida) de una anemia normocrómica y generalmente macrocítica, con
reticulocitopenia intensa y médula ósea normocelular con deficiencia selectiva de los
precursores de la serie eritroide. La incidencia es de 4-5/1.000.000 nacidos vivos.

2. Etiopatogenia
La APSRC se produce mayoritariamente como consecuencia de alteraciones genéticas
heterocigotas que afectan a genes de proteínas ribosomales y que se transmiten con
carácter autosómico dominante. Tras el descubrimiento del primer gen implicado en el
25 % de los casos, el RPS19, se han descrito otros 16 genes adicionales de proteínas
ribosomales (Tabla 1)(1,2). La mayoría de las alteraciones genéticas se deben a mutaciones
puntuales, pequeñas inserciones o deleciones(2). En el 5-20 % de los casos son
consecuencia de grandes deleciones o reordenamientos que no se detectan por técnicas
de secuenciación(2,3). La gran mayoría de las mutaciones producen una haploinsuficiencia;
solo en algunos casos se han identificado cambios del ARN-m que alteran su estabilidad
o su capacidad de traducción proteica(4). Recientemente, se han descrito casos ligados
a genes del cromosoma X: el gen GATA1(1), un regulador temprano de la transcripción
eritroide, y el TSR2(5); este último codifica una proteína chaperona de RPS26, cuyo gen
ya ha sido descrito como uno de los causantes de la enfermedad (Tabla 1). En algo más
de la mitad de los pacientes (del 55 al 80 % según las series) las mutaciones aparecen
de novo y el resto son de origen familiar(1,2). Todas las alteraciones genéticas descritas
solo justifican del 50 al 70 % de los casos de APSRC, quedando un porcentaje amplio de
casos sin diagnóstico genético. Se han descrito casos de hermanos afectos con padres
91
 Aplasia pura de serie roja congénita

Tabla 1. Alteraciones genéticas descritas, frecuencia y malformaciones

asociadas
Frec. Malf. Características diferenciales (malformaciones frecuentes
Gen Crom. Herenc.
(%) (%) o específicas, otros datos clínicos)
Frecuentes: dismorfias faciales, alteraciones cardiovasculares,
RPS19 19q AD 25 46 alteraciones musculoesqueléticas del miembro superior o pulgar
Ausentes: labio leporino o hendidura palatina
Frecuentes: anomalías del pulgar, labio leporino, paladar hendido
RPL5 1p AD 7 84
u ojival, alteraciones cardiovasculares, dismorfias faciales
Frecuentes: alteraciones musculoesqueléticas, genitourinarias
RPS26 12q AD 3-6 25 Raro pero específico: síndrome de Treacher Collins
Frecuentemente, transfusión-dependientes
RPL11 1p AD 5 72 Frecuentes: anomalías del pulgar, labio leporino, paladar hendido
Frecuentes: alteraciones genitourinarias
RPL35A 3q AD 2-4 80 Infrecuentes: dismorfias faciales, alteraciones cardiacas, pectum
excavatum, retraso mental
RPS10 6p AD 3-6 25 Pterigium colli, dismorfia facial
Pterigium colli, hipoplasia tenar, alteraciones del miembro superior,
RPS24 10q AD 2-4 30
genitourinarias y cardiacas, retraso psicomotor, talla baja
RPS17 15q AD 1 40 Hipoplasia tenar, CIA, hernia inguinal, retraso psicomotor, talla baja
RPS7 2p AD <1 ? Dismorfia facial referido en 1 paciente
Agenesia renal, alteraciones miembros superiores y pulgares,
RPL26 17 AD <1 ? ausencia de conducto auditivo, paladar hendido, válvula aórtica
bicúspide, hipoplasia del párpado
Deformidad de Sprengel, ptosis congénita, hiperlaxitud articular
RPS29 14q AD <1 Infrec.
con luxaciones
2 casos
Síndrome de Treacher Collins. Malformaciones faciales, sordera
RPS28 19p AD aislados ?
neurosensorial, retraso mental
no fam.
1 caso
RPL15a 3 AD ? CIV y pulgar trifalángico
aislado
1 caso
RPL27a 17q AD ? CIA y EP
aislado
1 caso
RPS27a 1q AD ? Anomalías de pigmentación cutánea
aislado
1 caso
RPL31a 12q AD ? Alteraciones miembro superior y pulgar, hipoplasia bazo
aislado
<1
RPS15A 16p AD (1/3) Retorno venoso anómalo. Displasia acetabular
(1 familia)
No malformaciones. ADA-e normal.
GATA-1 X LX <1 0
Diagnóstico tardío
TSR2 X LX <1 ? Síndrome de Treacher Collins/Disostosis mandibulofacial

a
Descripción aislada en un único paciente pero con estudios funcionales que apoyan la etiología
AD: autosómico dominante; CIA: comunicación interauricular; CIV: comunicación interventricular; EP: estenosis pulmonar;
LX: recesivo ligado a X

92
 C. Beléndez Bieler, Á. Cervera Bravo

normales o de hijos de padres consanguíneos que sugerirían una herencia autosómica

recesiva, que no se ha descartado totalmente(1).
Es difícil explicar cómo una proteína ribosomal que está implicada en la síntesis de
todas las proteínas se manifiesta de forma específica en la producción de la serie roja y
también el porqué de la heterogeneidad en la expresión clínica de la enfermedad, no solo
desde el punto de vista hematológico sino además en la aparición de malformaciones
o de cáncer. Incluso en el seno de una misma familia con la misma alteración genética,
las manifestaciones clínicas de la enfermedad son muy diferentes, con miembros
asintomáticos frente a otros con múltiples malformaciones y afectación hematológica
precoz. Probablemente se deba a una penetrancia variable, junto a modificadores
genéticos que pueden cambiar la transcripción, traducción o el empalme (splicing) de las
proteínas ribosomales(1,2). El defecto principal parece radicar en el fallo de la biogénesis
ribosomal que da lugar a una alteración del mecanismo de traducción. Las proteínas
ribosomales funcionan de forma coordinada con el ARN-ribosomal, parece que actúan
como chaperonas tanto en la maduración del ARN-r como en el ensamblaje de los
ribosomas. Como consecuencia de esta alteración, se han descrito varios mecanismos
que contribuyen al desarrollo de la enfermedad(1,4,6):
1. La activación del gen p53, importante regulador de la paralización del ciclo celular,
apoptosis y senescencia. La haploinsuficiencia de proteínas ribosomales provoca un
estrés en la señalización nucleolar que hace que se una el complejo RPL5-RPL11-5s
ARN-r con HDM2, disminuyendo su actividad. El HDM2 es el sistema de ubiquitinización
y degradación del p53. Como resultado, se estabiliza p53, por lo que se promueve la
apoptosis de los precursores hematopoyéticos, se interrumpe el ciclo celular y se impide
la proliferación y diferenciación de los eritroblastos, que son muy sensibles a la acción
de p53(1). Para el funcionamiento de este sistema es necesario que RPL5 y RPL11 estén
indemnes. Se ha visto, sin embargo, que cuando existe haploinsuficiencia de alguno de
ambos se altera la progresión del ciclo celular, de forma independiente de p53, actuando
como genes supresores(1,6), y eso podría justificar la mayor gravedad de la enfermedad
cuando están implicados dichos genes.
2. Disminución de la síntesis proteica. La disponibilidad de los ribosomas controla
el ARN-m en general. Sin embargo, algunos ARN-m parecen ser más sensibles a la
disminución del contenido ribosomal y podrían producir una alteración de la traducción
proteica o un empalme alternativo, dando lugar a proteínas afuncionales. Eso podría afectar
a proteínas implicadas en la progresión del ciclo celular o en la diferenciación celular,
especialmente de los eritroblastos. Este mecanismo podría explicar la especificidad de
algunos tejidos y su expresión fenotípica, especialmente en las células progenitoras
eritroides con altos requerimientos de traducción proteica(4).
3. Disminución de la señalización de mTOR (mammalian target of rapamycin),
importante regulador del crecimiento celular y la síntesis proteica, por la disminución
de la traducción de su ARN-m y que podría mejorar con el tratamiento del aminoácido
ramificado L-leucina(6).
4. Toxicidad del exceso de heme en los precursores eritroides tempranos, tanto por
disminución del receptor FLVCR1, principal exportador del grupo heme de los eritroblastos(4,7),
93
 Aplasia pura de serie roja congénita

como por desequilibrio con la globina, cuya síntesis se encuentra disminuida(8). El heme
y el hierro se acumulan dentro de los precursores eritroides y se produce un daño
mitocondrial, con liberación de especies reactivas de oxígeno tóxicas al citoplasma, a
las que son más sensibles las células deplecionadas de proteínas ribosomales. Como
consecuencia, se afecta la proliferación y diferenciación de los progenitores eritroides
tempranos, con incremento de la apoptosis(4). Además, el exceso de heme tiene un efecto
inhibidor sobre el metabolismo y el crecimiento del cartílago, lo que podría justificar las
malformaciones esqueléticas. Las células eritroides que disminuyen el contenido de
heme celular bien disminuyendo su síntesis (menor ALAS2) o favoreciendo su salida (más
FLVCR1) mejoran su coordinación con la globina y son capaces de sobrevivir y madurar(8).
Muchos de los mecanismos moleculares descritos no explican completamente la
especificidad tisular, especialmente en la eritropoyesis, y tampoco la presencia de la
enfermedad por genes que provocan una afectación de la biogénesis ribosomal frente
a otro –el GATA1– que es un regulador de la transcripción eritroide, o el porqué de la
predisposición al cáncer. Recientemente, se ha descrito que el factor transcripcional
GATA1 regula de forma directa la transcripción de genes de proteínas ribosomales en
la línea eritroide, abriendo la posibilidad de que haya otros factores transcripcionales
que tengan mutado el elemento regulador de los genes de proteínas ribosomales como
posible mecanismo de la enfermedad en pacientes en los que no se han encontrado
alteraciones de los genes de proteínas ribosomales(9).

3. Clínica(1,10,11)
La forma clásica de APSRC se caracteriza por la presencia de una anemia grave (con
cifras de hemoglobina tan bajas como 2-3 g/dL), de aparición precoz (en el primer año de
vida), con reticulocitopenia, una cifra normal de leucocitos y plaquetas y una médula ósea
normocelular con deficiencia selectiva de los precursores eritroides. Según el registro de
APSRC de Norteamérica (DBAR), el 50 % de los pacientes se diagnostica a los 3 meses
de vida, el 75 % a los 6 meses y el 92 % durante el primer año de vida(1,10). Solo un 10 %
se manifiesta con anemia clínicamente significativa al nacimiento y muy raramente como
hydrops fetalis(1). Un 25 % presenta bajo peso al nacer. De forma atípica, el diagnóstico
puede retrasarse hasta la edad adulta(1,11). Con la identificación de las mutaciones de
los genes relacionados con APSRC, se están describiendo muchos casos de APSRC no
clásica(1,11).
La primera consulta, en ausencia de antecedentes y/o malformaciones, viene derivada
de la anemia. Se observará palidez, dificultad para las tomas y retraso ponderal.
Un 50 % de los pacientes asocia malformaciones congénitas y, de estos, hasta el 25 %
puede asociar más de una(10). Las más comunes son(1,11):
• Craneofaciales (50 %): microcefalia, micrognatia, microtia, baja implantación de las
orejas, línea de implantación baja del pelo en la frente, hipertelorismo, epicanto, ptosis,
labio leporino, paladar hendido, paladar ojival, puente nasal ancho y deprimido.
• Oftalmológicas: glaucoma congénito, cataratas congénitas, estrabismo.
• Cuello: cuello corto, cuello alado o pterigium colli, escápula alta o deformidad de
94
 C. Beléndez Bieler, Á. Cervera Bravo

Sprengel, malformaciones de la charnela craneocervical o deformidad de Klippel-Feil.

• Esqueléticas (39 %). Fundamentalmente de miembro superior y manos: pulgares
ausentes, hipoplásicos, polidactilia (pulgares bífidos o duplicados) o trifalángicos.
Sindactilia, hipoplasia tenar, ausencia de la arteria radial, estatura corta.
• Genitourinarias (38 %): ausencia renal, riñón en herradura, hipospadias, duplicidad
ureteral.
• Cardiacas (15-30 %): comunicación interventricular, comunicación interauricular,
coartación de aorta, foramen oval permeable, tetralogía de Fallot, otras malformaciones
cardiacas complejas.
El retraso mental y las malformaciones neurológicas son más raras(1). Este porcentaje
es mayor con grandes deleciones o reordenamientos(2).
Aunque en general no se observa correlación entre el genotipo y el fenotipo, algunas
malformaciones se asocian más frecuentemente con algunos genes (Tabla 1). Mutaciones
en RPL5, RPS26 y RPL11 presentan con mayor frecuencia malformaciones orofaciales
(paladar hendido) y anomalías del pulgar, mientras que en pacientes con mutaciones de
RPS19 no se ha descrito el paladar hendido(1,11). Los varones con alteraciones de GATA1
no presentan malformaciones ni aumento de adenosina deaminasa eritrocitaria (ADA-e) y
la edad de diagnóstico fue más tardía. No se ha encontrado correlación entre el genotipo
y la gravedad hematológica, la respuesta a corticoides, las remisiones ni la predisposición
al cáncer(1).
El espectro fenotípico es muy amplio. En una misma familia, con la misma mutación
genética, puede haber miembros con la forma clásica, mientras otros presentan formas
no clásicas como anemia leve o alteraciones hematológicas sutiles como macrocitosis sin
anemia, o aumento de ADA-e y/o aumento de la hemoglobina fetal, o bien malformaciones
sin anemia, e incluso ser completamente normales(1).
El 30 % de los pacientes se acompaña de talla baja. La estatura corta es multifactorial
y puede resultar de la propia enfermedad, de la anemia crónica o puede ser secundaria al
tratamiento (corticoides desde edades tempranas, sobrecarga férrica por las transfusiones
con disminución de la hormona de crecimiento –GH–)(10).
La enfermedad se ha descrito en todos los grupos étnicos y no hay diferencias por sexo(1).
El curso clínico es variable. Por un lado, pueden progresar apareciendo otras citopenias
o incluso aplasia medular y, por otro, hay hasta un 20 % de casos, incluso dependientes
de transfusiones, con remisiones hematológicas espontáneas. Se define como remisión
hematológica una hemoglobina estable durante > 6 meses sin tratamiento con corticoides
ni transfusión de glóbulos rojos(1). Las remisiones se suelen asociar con un defecto
eritropoyético residual, con una anemia macrocítica leve y/o aumento de ADA-e.
Durante el embarazo se ha observado un mayor riesgo de complicaciones, tanto en las
madres como en los niños. Se ha descrito crecimiento intrauterino retardado, preeclampsia,
hematoma retroplacentario, muerte fetal intrauterina y partos pretérmino(12). El uso de
ácido acetilsalicílico a dosis bajas hasta la semana 37 puede prevenir las complicaciones
vasculares en la placenta en mujeres con historia previa de embarazos problemáticos(12).
La APSRC se asocia con un riesgo aumentado de neoplasias, tanto hematológicas
como de tumores sólidos. De los datos obtenidos del registro americano DBAR (Diamond-
95
 Aplasia pura de serie roja congénita

Tabla 2. Criterios diagnósticos de aplasia pura de serie roja congénita (APSRC)(1)

APSRC “clásica”
Definitivo pero no esencial:
•D etección de una mutación en las variantes patogénicas descritas en proteínas ribosomales, GATA1 o TSR2
asociadas con APSRC o que están por describir
Criterios mayores:
• Anemia, reticulocitopenia
• Médula ósea normocelular con escasez de precursores eritroides
• Historia familiar positiva
Criterios menores:
• Aumento de la actividad ADA-e
• Anomalías congénitas descritas en APSRC, incluida la talla baja
• Aumento de la hemoglobina fetal
• Macrocitosis
• Edad menor de 1 año
• No evidencia de otros síndromes de fallo medular congénito
• No evidencia de infección por parvovirus
APSRC “no clásica”
• Paciente que cumple algunos criterios de APSRC clásica y portador de una mutación patogénica de APSRC
• Paciente con historia familiar positiva sin datos clínicos de APSRC y portador de una mutación patogénica de APSRC
APSRC “probable”
• Algunos criterios mayores y menores

Blackfan Anemia Registry) se estima que la tasa general de cáncer observado frente al
esperado es del 4,75 % (con intervalo de confianza 95 %: 3,15-6,86)(13). Las neoplasias
descritas son los síndromes mielodisplásicos (SMD), la leucemia mieloblástica aguda,
carcinomas gastrointestinales (colon, esófago y gástrico), cáncer de mama y genital
femenino y el osteosarcoma. Algunos pacientes han presentado más de una neoplasia.
La media de edad para un tumor sólido en un paciente que no ha sido trasplantado es de
35 años.
El riesgo de mielodisplasia es elevado y, según datos del registro americano, es
similar al observado en la disqueratosis congénita y la anemia de Fanconi. Estiman
un riesgo de SMD del 50 % a los 30 años de edad en ausencia de otros riesgos
asociados(13). Al igual que en la disqueratosis congénita y la anemia de Fanconi, la
edad de aparición de las neoplasias es más temprana que en la población general
y el tratamiento es difícil. Se ha descrito una mayor toxicidad hematológica a
la quimioterapia, lo que dificulta el tratamiento adecuado, con retrasos en la
administración. Debe perseguirse la detección precoz de las neoplasias. La remisión
espontánea no evita el riesgo de cáncer(6).

96
 C. Beléndez Bieler, Á. Cervera Bravo

4. Diagnóstico y diagnóstico
diferencial
El diagnóstico se establece por una
combinación de criterios clínicos,
analíticos y/o la identificación de
alguna de las variantes patogénicas
descritas en las proteínas ribosomales
GATA1 o TSR2 asociadas con APSRC
(Tablas 1 y 2).
El diagnóstico de APSRC clásica
se puede establecer si se cumplen
todos los siguientes criterios(1,10):
Figura 1. Biopsia de médula ósea: celularidad global normal o discre- • Anemia macrocítica sin otras
tamente hipocelular. Por cortesía de la Dra. M. J. Fernández Aceñero. citopenias asociadas.
• Reticulocitopenia.
• Médula ósea normocelular con
eritroblastopenia.
• Edad menor de 1 año.
La anemia suele ser grave,
persistente, macrocítica y
normocrómica y con reticulocitopenia.
El estudio de médula ósea muestra
una celularidad normal o levemente
disminuida, eritroblastopenia
con marcada disminución de los
normoblastos y unos precursores
mieloides y megacariocíticos
normales (Figuras 1 y 2). Un 80-85 %
de los pacientes tiene unos niveles
aumentados de ADA-e, lo que
apoya el diagnóstico, aunque una
actividad normal no lo excluye. Debe
Figura 2. Extensión de médula ósea: eritroblastopenia. Por cortesía del determinarse antes de la primera
Dr. J. Sánchez-Guilarte. transfusión o al menos 3 meses
después de la última. Al igual que en
otros fallos medulares, los niveles de
hemoglo­bina fetal están aumentados, indicador de estrés medular(1). Apoyan el diagnóstico
una historia familiar positiva y la presencia de malformaciones descritas en la APSRC.
El diagnóstico definitivo, aunque no es esencial, es la detección de una mutación de
una variante patogénica de APSRC o deleciones/duplicaciones en los genes descritos.
Debido al gran número de genes afectos, las técnicas de secuenciación tradicional son
demasiado costosas y laboriosas. La secuenciación masiva ha permitido simplificar el
estudio de dichas mutaciones y es una buena aproximación inicial. Para descartar grandes
97
 Aplasia pura de serie roja congénita

Tabla 3. Diagnóstico diferencial de la aplasia pura de serie roja congénita

(APSRC) con la eritroblastopenia transitoria de la infancia (ETI)
APSRC ETI
Aplasia pura de la serie roja Presente Presente
Edad de presentación < 1 año > 1 año
Herencia Autosómica dominante No hereditario
Malformaciones congénitas Presentes 50 % Ausentes
Reticulocitos Bajos Bajos
VCM Aumentado, menos frecuente normal Normal
Hemoglobina fetal Aumentada Normal
Antígeno eritrocitario Presente Ausente
Actividad ADA-e Aumentada Normal
Las características hematológicas (excepto el aumento de ADA-e) son válidas en la fase de reticulocitopenia. En la fase de recu-
peración de la ETI se puede observar una eritropoyesis fetal-like
ADA-e: adenosina deaminasa eritrocitaria; VCM: volumen corpuscular medio

deleciones o duplicaciones, indetectables por técnicas de secuenciación, se recomienda

el empleo de MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification)(3) y realizar cariotipo
y/o técnicas de CGH-array si hay retraso mental por la posible afectación concomitante de
otros genes contiguos(1). Si no se dispone de paneles de secuenciación masiva validados,
se recomienda realizar el estudio de los distintos genes de forma secuencial, empezando
por RPS19 y, si es posible, orientar en función de las malformaciones asociadas.
En ocasiones es difícil establecer el diagnóstico definitivo de APSRC, siendo necesario
descartar previamente otras entidades. El diagnóstico diferencial debe incluir(1,10,11):
• Eritroblastopenia transitoria de la infancia (ETI) (Tabla 3): se caracteriza por una
anemia adquirida por descenso de la producción de precursores eritroides, en un niño
previamente sano. La etiología es desconocida, se piensa que se debe a una supresión
inmune después de una infección viral. La edad de presentación es más tardía. El cuadro
es autolimitado y suele resolverse en pocos meses. La determinación de ADA-e es
normal.
• Infecciones: fundamentalmente por parvovirus B19. En pacientes inmunodeprimidos
la infección por parvovirus puede cronificarse. Se recomienda realizar reacción en
cadena de la polimerasa (PCR) para parvovirus en médula ósea, ya que la IgM y la IgG
pueden resultar negativas en situación de inmunodepresión. Otros virus (virus de la
inmunodeficiencia humana –VIH–, virus de Epstein-Barr –EBV–, citomegalovirus –CMV–,
hepatitis virales…) pueden producir también aplasia eritroide.
• Otros fallos medulares congénitos que pueden cursar con anemia macrocítica
arregenerativa:
– Anemia de Fanconi (realizar estudio de roturas cromosómicas).
– Síndrome de Pearson (anemia sideroblástica).
98
 C. Beléndez Bieler, Á. Cervera Bravo

– Disqueratosis congénita (estudio de la longitud de telómeros).

• SMD (descartar 5q–, monosomía 7, trisomías 8 y 9). Se ha descrito un tipo de SMD
5q–, como resultado de una mutación adquirida en RPS14(1).
• Anemias diseritropoyéticas.
• La eritroblastopenia secundaria a timomas es muy rara en la infancia, aunque está
descrita.
• Carencial: déficits nutricionales graves.
• Otras causas adquiridas de aplasia pura de la serie roja.
Una vez que se ha establecido el diagnóstico de APSRC, la evaluación inicial debe
incluir:
• Seguimiento por un hematólogo y/o pediatra con experiencia en hematología.
• Evaluación clínica por un genetista para valorar las malformaciones congénitas y
obtener una historia familiar detallada.
• Evaluación ortopédica si hay malformación de miembros superiores y/o pulgar.
• Ecografía abdominal para examinar riñón y tracto urinario.
• Evaluación cardiológica con ecocardiograma.
• Valoración oftalmológica (descartar glaucoma y cataratas congénitas).
• Valoración del desarrollo neurocognitivo.
En cuanto a la evaluación de familiares, hay que estudiar a los familiares directos de
un paciente con APSRC y permitir así un diagnóstico precoz y la monitorización de fallo
medular, malformaciones físicas y riesgo de cáncer. Se debería realizar el estudio de la
mutación genética si se conoce y una hematimetría completa con ADA-e y hemoglobina
fetal si no se conoce. El estudio es obligado en los familiares que se consideran como
posibles donantes de médula ósea(10).

5. Tratamiento(1,10,11)

5.1. Corticoides
Los corticoides constituyen el principal tratamiento en esta enfermedad, aunque se
desconoce su mecanismo de actuación. No parece que la acción esté relacionada con
el defecto específico del ADN, ya que responden a ellos tanto los que tienen defectos
genéticos en las subunidades ribosomales grande o pequeña, como las mutaciones en los
genes recientemente descritos del cromosoma X, GATA1 o TSR2(1,5). Los polimorfismos
del receptor de los glucocorticoides modifican de forma importante la respuesta al
tratamiento con esteroides(1). Aunque inicialmente responden el 80 % de los pacientes,
solo el 40 % sigue manteniendo la respuesta de forma estable. El 40 % es dependiente
de transfusiones bien desde el principio, porque acaba haciéndose refractario a los
corticoides o debido a sus efectos secundarios. Aproximadamente en un 20 % de los
pacientes se puede suspender el tratamiento con corticoides o las transfusiones. Estas
remisiones aparecen normalmente en la primera década de la vida y se pueden mantener
durante largos periodos de tiempo o de por vida.
La dosis de inicio de prednisona o prednisolona es de 2 mg/kg/día y no se recomienda
99
 Aplasia pura de serie roja congénita

emplearla durante más de 4 semanas consecutivas. No se ha visto eficacia en el empleo

de una dosis mayor o en el mantenimiento de esas dosis por un tiempo más prolongado.
Si hay respuesta, se obtiene en las primeras semanas. Se recomienda empezar el
tratamiento con un nivel de hemoglobina entre 8 y 9 g/dL (1-2 semanas después de la
última transfusión) para que el estímulo eritropoyético sea mayor. El objetivo es conseguir
evitar las transfusiones manteniendo unos niveles de hemoglobina superiores a 9 g/
dL. Si la hemoglobina sigue disminuyendo y se necesita transfundir, se considera que
el tratamiento ha fracasado y se debe retirar. Si se mantiene un nivel de hemoglobina
superior a 8 g/dL, el paciente se libra de las transfusiones y crece de forma adecuada, se
puede considerar eficaz. Si no hay respuesta o es solo parcial e ineficaz, se recomienda
realizar un nuevo ciclo de corticoides de 12 a 18 meses después, porque algunos niños
pueden responder posteriormente. Cuando se ha conseguido el objetivo, se debe ir
disminuyendo la dosis de forma muy paulatina pasando lo antes posible a una única dosis
matutina en días alternos (2 mg/kg/48 horas al menos 8-12 semanas). El tratamiento de
mantenimiento no debe exceder 1 mg/kg en días alternos (0,5 mg/kg/día). Si es necesario
superar esa dosis para conseguir un nivel aceptable de hemoglobina, se debe suspender
el tratamiento y reanudar las transfusiones. Algunos pacientes pueden mantener niveles
de hemoglobina adecuados con dosis homeopáticas administradas 2-3 veces/semana.
Las infecciones pueden disminuir los niveles de hemoglobina de forma transitoria y hacer
necesaria alguna transfusión ocasional, especialmente las producidas por el parvovirus
B19.
Se recomienda no emplear los corticoides hasta los 12-15 meses de edad, ya que
no se ha visto que la demora del tratamiento disminuya su eficacia y el empleo precoz
puede provocar retraso del crecimiento y disfunción psicomotora posterior. Además,
eso permite la administración de la mayoría de las vacunas, incluidas las de virus vivos
atenuados (varicela, triple vírica). Las dosis altas de corticoides pueden hacer que la
respuesta a las vacunas sea ineficaz. La Academia Americana de Pediatría no recomienda
la administración de vacunas de virus vivos atenuados cuando se sobrepasa la dosis de
2 mg/kg/día o de 20 mg/día en niños de más de 10 kg. A esos niveles, el desarrollo de la
varicela podría ser mortal. Cuando se emplean dosis altas (superiores a 2 mg/kg/día o > 1
mg/kg/día de forma prolongada) se debe realizar profilaxis con trimetoprim/sulfametoxazol
(o pentamidina en neutropénicos) para evitar la neumonía por Pneumocystis jirovecii.
Como protector gástrico se puede pautar un inhibidor de la bomba de protones (omeprazol,
lansoprazol, etc.) o un bloqueante H2 (ranitidina).
El problema de los corticoides son los efectos secundarios (Tabla 4). Uno de los principales
es la pérdida de masa ósea. Se debe monitorizar la densidad ósea por densitometría realizando
una primera evaluación basal sin sedación, generalmente a los 5 años, y repitiéndola
posteriormente 1 vez/año. Puede ser necesario el empleo de bifosfonatos (que siempre deben
ir acompañados de suplementos de calcio y vitamina D) si se demuestra una desmineralización
excesiva y se producen fracturas patológicas. Algunos expertos recomiendan en esos casos
retirar los corticoides e instaurar las transfusiones, por la poca experiencia que hay en niños
con el empleo de los bifosfonatos a largo plazo. Si se estanca el crecimiento y se constata una
respuesta inadecuada de la GH a la estimulación, el tratamiento con dicha hormona puede
100
 C. Beléndez Bieler, Á. Cervera Bravo

Tabla 4. Efectos secundarios de los corticoides

Cosméticos Hirsutismo, cara de luna llena, eritema facial, estrías, acné, ganancia de peso
Comportamiento Hiperactividad, depresión, psicosis
Endocrinos Supresión adrenal, intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus, irregularidades menstruales
Líquidos y electrolitos Hipertensión, hipokalemia, hipocalcemia
Óseos Osteopenia, necrosis avascular, fracturas
Crecimiento Estancamiento de talla, especialmente en la pubertad
Muscular Miopatía que afecta a músculos proximales
Inmunosupresión Varicela, neumonía por Pneumocystis, cándida
Oculares Cataratas, glaucoma
Neurológicos Pseudotumor cerebri
Gastrointestinales Gastritis, perforación, pancreatitis
Cardiovasculares Hipertensión

aumentar la velocidad de crecimiento y la talla. Aunque este tratamiento teóricamente podría

aumentar el riesgo de cáncer en estos pacientes, no ha sido descrito. Es necesario realizar
exámenes oftalmológicos anuales para descartar y poder tratar precozmente las cataratas o
el glaucoma. La hipertensión y la diabetes son menos frecuentes cuando ya se han alcanzado
dosis bajas. No hay que olvidar subir temporalmente las dosis de corticoides ante situaciones
de estrés (cirugía, infecciones graves…). En las mujeres, debe evitarse el empleo combinado
con estrógenos porque pueden hacer refractario el tratamiento con corticoides.

5.2. Transfusión sanguínea. Sobrecarga de hierro y quelación

Los pacientes en régimen transfusional generalmente requieren de 10 a 15 mL/kg de
concentrado de hematíes cada 3 a 5 semanas para mantener la hemoglobina por encima
de 8 g/dL, nivel suficiente para conseguir un crecimiento adecuado en la mayoría de
los pacientes, aunque algunos requieren una hemoglobina superior a 9 g/dL durante
un tiempo. El problema fundamental en estos pacientes es la sobrecarga de hierro,
que se manifiesta ya a edades tempranas(14) y es la principal causa de mortalidad en
los no trasplantados. Se ha visto que los pacientes con APSRC tienen mayor riesgo
de sobrecarga férrica, especialmente cardiaca, en comparación con los pacientes con
talasemia mayor(1,15) y es muy difícil mantener un balance adecuado de hierro a pesar de
los regímenes modernos de quelación(1). No se conoce bien el mecanismo para la mayor
susceptibilidad de estos pacientes para la sobrecarga de hierro. Por un lado, puede influir
la acumulación del heme en los eritroblastos, como se ha comentado en el apartado
de patogenia. Por otro lado, el menor empleo del hierro por los progenitores eritroides,
101
 Aplasia pura de serie roja congénita

a diferencia de lo que ocurre en otro tipo de anemias, aumenta la producción de NTBI

(non-transferrin bound iron) y, por tanto, facilita la sobrecarga de hierro a nivel sistémico(7).
Es importante señalar que en estos pacientes la determinación de ferritina es un mal
indicador del depósito de hierro. En comparación con otras anemias crónicas, el depósito
de hierro hepático es muy superior para niveles similares de ferritina(15). Por eso se
recomienda monitorizar la sobrecarga de hierro por resonancia magnética (RM) del hígado
y del corazón (T2*). La RM de hígado tiene buena correlación con los niveles tisulares
obtenidos por biopsia hepática pero tiene la ventaja de que es más segura y permite
valorar mejor el depósito global de hierro, ya que la distribución puede ser irregular. Sin
embargo, no evalúa la presencia de fibrosis. Se considera que la sobrecarga férrica no
es significativa si los niveles de hierro son inferiores a 3 mg/g de tejido seco hepático
(que equivalen a 54 µmol/g). En pacientes trasfundidos sería aceptable mantener los
niveles de hierro entre 3 y 7 mg/g (54-125 µmol/g). Niveles superiores a 15 mg/g se
asocian a sobrecarga cardiaca y riesgo de muerte cardiaca. En la RM cardiaca se emplean
métodos de medida directa del tiempo de relajación T2*, medido en milisegundos (ms).
Aunque los niveles normales suelen oscilar alrededor de 40 ms, se considera que no hay
sobrecarga significativa > 20 ms. Por debajo de 10 ms se considera que la sobrecarga es
grave, con indicación de quelación urgente, para disminuir lo antes posible el riesgo de
cardiomiopatía y de arritmias.
En el tratamiento quelante se ha empleado de forma clásica la deferoxamina a dosis de
40-60 mg/kg/día en infusión subcutánea (s.c.) prolongada nocturna (durante 8 a 12 horas)
4 a 7 días a la semana. Aparte de lo incómodo del tratamiento, otro inconveniente es que
debido a su corta vida media solo quela el hierro durante la infusión, por lo que permite
que el NTBI durante el resto del día se deposite en los tejidos, incluido el miocardio, de
donde se quela posteriormente con más dificultad. Eso podría explicar el mayor riesgo de
sobrecarga férrica cardiaca. Los quelantes orales disponibles, mucho mejor aceptados,
son el deferasirox y la deferiprona. El deferasirox se emplea a dosis de 20-30 mg/kg/día
pero se puede llegar hasta 40 mg/kg, en una sola dosis, con buena tolerancia. Sin embargo,
hay que recomendar una buena hidratación y monitorizar la función renal por la toxicidad
renal, que parece mayor en niños. Se ha descrito como complicación grave la acidosis
tubular proximal compleja (síndrome de Fanconi), a la que los pacientes con APSRC
podrían ser más susceptibles(16). En el contexto de una sobrecarga grave con compromiso
vital se ha empleado el tratamiento combinado con deferoxamina y deferasirox de forma
eficaz como preparación al trasplante de progenitores hematopoyéticos. La deferiprona
parece quelar de forma más eficaz el hierro miocárdico. Sin embargo, se ha asociado con
agranulocitosis irreversible y mortal en la APSRC, por lo que no se recomienda su empleo
en estos pacientes.

5.3. Trasplante de progenitores hematopoyéticos

El trasplante de progenitores hematopoyéticos es una opción válida en pacientes con
APSRC, especialmente si se realiza con donantes familiares idénticos, donde los resultados
son excelentes: en informes recientes la supervivencia global es de 76,9 ± 8,4 y en
102
 C. Beléndez Bieler, Á. Cervera Bravo

menores de 9 años, del 93,8 ± 6,1 %(1). Por encima de los 10 años el pronóstico empeora
mucho(1,17). También ha mejorado la supervivencia del trasplante no emparentado, desde
el 32 ± 12 % de la década de los noventa hasta el 86 ± 13 % desde el año 2000 en el
registro americano(1,11) o el 70 % del registro italiano(17). Los mejores resultados de los
trasplantes de donantes alternativos se deben a factores como la mejor resolución del
tipaje HLA, un pool mayor de donantes y un mejor manejo de la sobrecarga férrica previo
al trasplante.
Lo ideal si se decide realizar el trasplante por dependencia transfusional es realizarlo
antes de los 10 años, generalmente entre los 2 y los 5, cuando el paciente se ha hecho
refractario al tratamiento con corticoides y presente menor sobrecarga de hierro, antes
de que haya recibido una carga transfusional excesiva (más de 20-25 transfusiones): los
niveles altos de ferritina también se asocian con un peor pronóstico(17).
Las indicaciones actuales del trasplante son:
1. No respuesta a corticoides tras 2 intentos de tratamiento, con dependencia
transfusional y dificultades para la quelación del hierro.
2. Aparición de aloinmunización(10,18).
3. Respuesta a corticoides pero dependiendo de ellos a dosis de > 0,5 mg/kg/día.
4. Evolución a aplasia medular.
5. Evolución a SMD o leucemia mieloide aguda.
Si se realiza trasplante familiar HLA-idéntico hay que estar seguro de que el donante
no tiene la enfermedad, aunque esté en ese momento aparentemente asintomático, o si
se emplea la sangre del cordón umbilical, porque puede ser una de las causas del fracaso
del trasplante(17).
La decisión de realizar un trasplante no emparentado debe ser individualizada y con una
buena comunicación con la familia para sopesar bien las posibles ventajas y los riesgos.
En cuanto a las fuentes, la médula ósea es preferible a la sangre periférica; la sangre de
cordón umbilical también ha sido eficaz en el seno del trasplante familiar(17).
En la actualidad no existe un tratamiento estandarizado para el acondicionamiento a
emplear en el trasplante y varía mucho de unos centros trasplantadores a otros. Como
la mayoría de los pacientes son niños con poca comorbilidad, generalmente se emplean
regímenes mieloablativos evitando la radiación corporal total(10). Una publicación reciente
refiere un acondicionamiento de intensidad reducida en niños menores de 2 años con
buenos resultados(18).

5.4. Otros tratamientos

En la actualidad hay 2 ensayos clínicos abiertos en adultos con L-leucina y con sotatercept
(ACE-011). La L-leucina ha sido eficaz en casos aislados y parece actuar activando la vía
mTOR(6,11). El sotatercept (ACE-011) funciona sobre fases precoces de la eritropoyesis,
antes de que sea dependiente de p53, y el tratamiento combinado con L-leucina podría
ser beneficioso(19). La terapia génica podrá ser una opción en el futuro(20).

103
 Aplasia pura de serie roja congénita

6. Pronóstico(1,10,11,13)
El pronóstico general es bueno. Según lo recogido en los distintos registros, un 40 % de
los pacientes es dependiente de transfusiones, un 40 % dependiente de corticoides y un
20 % se encuentra en remisión. Las complicaciones del tratamiento y la mayor incidencia
de cáncer son las principales causas de morbimortalidad. La gravedad de la enfermedad
viene marcada por la respuesta al tratamiento y la calidad de los cuidados recibidos. En los
pacientes que reciben transfusiones regulares la calidad de vida se ve claramente alterada
y, a pesar de la mejoría del tratamiento quelante actual, la hemosiderosis secundaria a las
transfusiones sigue siendo una causa importante de muerte en estos pacientes. Según
el registro americano para APSRC, la tasa de supervivencia global a los 40 años de edad
es de 75,1 ± 4,8 %, siendo de 86,7 ± 7 % para los pacientes en tratamiento esteroideo
frente al 57,2 ± 8 % de los pacientes dependientes de transfusión. Se puntualiza que en
este resultado puede influir el hecho de que el trasplante de médula ósea se ha realizado
exclusivamente en el grupo de los pacientes dependientes de transfusión. Del registro se
extrae que aproximadamente el 70 % de las muertes se debe al tratamiento: infecciones
(neumonía por Pneumocystis jirovecii, varicela o pseudomona, sepsis y de origen
desconocido), secundaria a sobrecarga férrica, complicaciones asociadas a los catéteres
intravasculares y asociado al trasplante de médula ósea. El 30 % restante de las muertes
está asociado directamente a la enfermedad y se debe al desarrollo de neoplasias y de
anemia aplásica grave.
Por otro lado y como ya se ha mencionado, hasta un 20 % de los pacientes tiene
remisiones hematológicas espontáneas o inducidas por el tratamiento. Son independientes
del genotipo y suceden tanto en el grupo de pacientes que responden a corticoides
como en los que son dependientes de transfusiones. El 70 % de las remisiones ocurre
en la primera década de la vida, siendo mantenidas en la mayoría de los casos. Algunos
pacientes presentan más de una remisión a lo largo de su vida. En los pacientes con
dosis muy bajas de corticoides (que se mantienen con dosis administradas 2-3 veces en
semana), debe intentarse la retirada para comprobar si se encuentran o no en remisión.
Con frecuencia, las recaídas suceden después de infecciones virales. El embarazo puede
desencadenar recaídas, que pueden ser transitorias.

7. Seguimiento(11)
En el seguimiento hematológico, si hay estabilidad clínica, se recomienda la realización de
una hematimetría completa cada 3-4 meses. En los pacientes en régimen transfusional será
cada 3-5 semanas según la frecuencia del mismo. Hay que estar atento a posibles contactos/
infecciones por parvovirus. Algunos pacientes cursarán con neutropenia. No se conoce la
incidencia de neutropenia, pero en general no tiene implicación clínica. Es excepcional la
necesidad de tratamiento con factores estimulantes de colonias granulocíticas. El desarrollo
de trombocitopenia es más indicativo de progresión a un fallo medular y requiere un
seguimiento cuidadoso. Se realizará un aspirado y biopsia de médula ósea al diagnóstico y
siempre que se observe alguna citopenia y/o empeoramiento de la respuesta al tratamiento
actual. El estudio de médula debe incluir, además de los estudios básicos habituales, una
104
 C. Beléndez Bieler, Á. Cervera Bravo

citogenética buscando la presencia de alteraciones adquiridas en los cromosomas 5, 7 y 8,

que se asocian a mielodisplasia y leucemia. En general, no se recomienda realizar controles
de médula ósea periódicos en pacientes clínicamente estables.
Una vez instaurado el tratamiento, es importante el seguimiento multidisciplinar. Debe
incluir:
• Controles de tensión arterial de los pacientes en tratamiento esteroideo.
• Oftalmología: pacientes en tratamiento con corticoides para descartar glaucoma y
cataratas; pacientes en régimen transfusional y tratamiento quelante buscando opacidades
del cristalino. Deben ser valorados por oftalmología 1-2 veces al año, incluyendo el fondo
de ojo.
• Endocrinología: se debería remitir a todos a partir de los 5 años para monitorizar
el crecimiento y el desarrollo de diabetes. Los pacientes en régimen transfusional con
sobrecarga férrica están en riesgo de desarrollar hipotiroidismo, hipoparatiroidismo e
hipogonadismo, igual que ocurre en otras anemias transfusión-dependientes. En todos
debe realizarse seguimiento de osteoporosis con controles analíticos del metabolismo
óseo (cada 6 meses) y de densitometría ósea (bianuales a partir de la adolescencia).
Puede estar indicado el tratamiento con calcio, vitamina D y bifosfonatos.
• Los pacientes en régimen transfusional y tratamiento quelante con riesgo de
sobrecarga férrica, además, deben ser monitorizados según se indica:
– Controles periódicos de: función hepática, función renal y metabolismo del hierro.
– Otorrinolaringología: antes del inicio del tratamiento quelante y durante el mismo
cada 6-12 meses con audiometría por riesgo de hipoacusia.
– Cardiología: anual con ecocardiograma. En edades más avanzadas, valorar Holter por
el riesgo de arritmias secundarias a la sobrecarga férrica en el miocardio.
– Monitorizar la sobrecarga de hierro por RM en el hígado y el corazón (T2*), tal y
como se ha comentado en el apartado de la transfusión. Se recomienda un seguimiento
al menos tan estrecho como en la talasemia mayor, ya que se ha visto que los pacientes
con APSRC tienen mayor riesgo de sobrecarga férrica, especialmente cardiaca, en
comparación con los pacientes con talasemia mayor(1,15).
No hay una pauta clara de seguimiento para el despistaje de cáncer, ya que el espectro es
amplio, pero se recomiendan controles clínicos cada 4-6 meses, con una historia dirigida,
exploración física completa y recuento hematológico. Los pacientes que desarrollan
cáncer tienen mal pronóstico debido a una mala tolerancia a la quimioterapia con periodos
de citopenia prolongados, que dificultan el adecuado tratamiento y aumentan el riesgo
de complicaciones.
Los embarazos en mujeres con APSRC, o cuando hay posibilidad de tener un hijo
afecto, deben ser considerados de alto riesgo. Las pacientes con APSRC pueden
empeorar durante el embarazo, requerir transfusiones, así como presentar problemas de
vasculopatía placentaria y preeclampsia.
El seguimiento de un paciente adulto diagnosticado en edad adulta con un cuadro
clínico leve debe ser el mismo que para los pacientes que se encuentran en remisión
hematológica.

105
 Aplasia pura de serie roja congénita

8. Conclusiones
• La aplasia pura de serie roja congénita (APSRC) es una enfermedad rara, con una
incidencia de 4-5/1.000.000 de nacidos vivos, caracterizada por presentar insuficien-
cia medular selectiva para la serie roja que se manifiesta de forma precoz, puede
acompañarse de malformaciones congénitas y asocia predisposición al cáncer.
• La APSRC es secundaria a alteraciones genéticas que originan haploinsuficien-
cia de genes de proteínas ribosomales que, a través de diferentes mecanismos,
producen una aplasia precoz y selectiva de la serie roja. Se han descrito 17 genes
de proteínas ribosomales (con herencia autosómico dominante) y 2 en genes del
cromosoma X. La mayoría de las alteraciones genéticas son por pequeñas mu-
taciones, deleciones o inserciones, pero puede haber hasta un 20 % de grandes
deleciones que no se detecten por secuenciación. Existe una gran heterogeneidad
clínica incluso en el seno de una misma familia con la misma mutación; algunos
miembros afectos pueden ser incluso portadores silentes. En más de la mitad de
los casos las mutaciones se producen de novo. A pesar de los avances en el cono-
cimiento de los genes implicados en la enfermedad, todavía queda alrededor de un
30 % de casos sin diagnóstico genético.
• El mecanismo principal de producción de la enfermedad es por alteración en la
biogénesis ribosomal. Como efectos secundarios se han descrito los siguientes:
a) un aumento de la actividad de p53 que da lugar a apoptosis y paralización del
ciclo celular; b) una disminución o alteración de la síntesis proteica, especialmente
de proteínas implicadas en el ciclo y la diferenciación celular, por la mayor sensi-
bilidad de ARN-m a la disfunción ribosomal; c) una disminución de la señalización
de mTOR, importante regulador de la síntesis proteica y del crecimiento celular; y
d) una toxicidad del heme en los progenitores eritroides tanto por disminución de
su transportador como por su desequilibrio con la globina. La eritropoyesis sería
más sensible a todos esos mecanismos por sus altos requerimientos de traduc-
ción proteica.
• Los criterios clásicos de APSRC son una anemia normocrómica, macrocítica, de
aparición precoz (primer año de vida) con reticulocitopenia y una médula ósea nor-
mocelular con eritroblastopenia selectiva y normalidad de los precursores mieloi-
des y megacariocíticos. En ocasiones pueden cursar con neutropenia leve, muy
poco frecuentemente grave. El recuento plaquetario suele ser normal o aumenta-
do; ocasionalmente cursa con trombopenia. La confirmación diagnóstica, aunque
no es esencial, es la detección de una mutación de una variante patogénica de
APSRC o deleciones/duplicaciones en los genes descritos. El 50 % asocia malfor-
maciones congénitas. A pesar de que no se observa correlación entre genotipo y
fenotipo, gravedad hematológica, respuesta a corticoides, remisión ni predisposi-
ción al cáncer, las mutaciones en RPL5, RPS26 y RPL11 se asocian a malformacio-
nes orofaciales (paladar hendido) y anomalías del pulgar.

106
 C. Beléndez Bieler, Á. Cervera Bravo

• En un 40 % de los casos, los pacientes responden de forma prolongada a los

corticoides. Un 40 % es dependiente de transfusiones y en un 20 % puede haber
remisión hematológica. En los pacientes dependientes de transfusiones, el riesgo
de sobrecarga férrica a pesar de la quelación es mayor que en otras anemias. Los
niveles de ferritina subestiman la sobrecarga sistémica real de hierro. Es importan-
te monitorizar la sobrecarga de hierro hepática desde el inicio de la terapia trans-
fusional para evitar complicaciones graves. El trasplante de médula ósea es una
opción eficaz, especialmente si se realiza de forma precoz antes de los 9 años de
edad y en el seno del trasplante familiar HLA-compatible. En estos casos, se supe-
ra el 90 % de la supervivencia a los 5 años. Hay que asegurarse de que el donante
no es un portador de la enfermedad.
• La APSRC se asocia con un riesgo aumentado de neoplasias, tanto hematológi-
cas como de tumores sólidos. Se estima que la tasa general de cáncer observa-
do frente al esperado es del 4,75 % (3,15-6,86). Las neoplasias descritas son los
síndromes mielodisplásicos (SMD), la leucemia mieloblástica aguda, carcinomas
gastrointestinales (colon, esófago y gástrico), cáncer de mama y genital femenino
y el osteosarcoma. Pueden presentar más de una neoplasia. El riesgo de mielo-
displasia es muy elevado y es similar al observado en la disqueratosis congénita
y la anemia de Fanconi. Al igual que en la disqueratosis congénita y la anemia de
Fanconi, la edad de aparición de las neoplasias es más temprana que en la pobla-
ción general y el tratamiento es difícil por una mayor toxicidad a la quimioterapia.
Debe perseguirse la detección precoz de las neoplasias. La remisión espontánea
no evita el riesgo de cáncer.

107
 Aplasia pura de serie roja congénita

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109
 Aplasia pura de serie roja congénita

CASO CLINICO

Aplasia pura de serie roja congénita

Motivo de consulta
Se presenta una anemia grave en un lactante de 2 meses de edad detectada en un
control analítico programado. Aparentemente asintomático, no refiere problemas de can-
sancio con la alimentación.

Antecedentes personales
Embarazo normal. Nacimiento por cesárea programada por presentación podálica a
las 37 semanas de gestación (SG), sin complicaciones. Peso al nacimiento: 1.920 g (<
percentil 3). Talla: 44 cm (< percentil 3). Ingresado a los 3 días de vida por pérdida del
11% del peso e hiperbilirrubinemia. En control analítico a los 6 días de vida se observó
anemia leve no isoinmune (madre grupo sanguíneo B–, hijo AB–, test de Coombs direc-
to negativo) con leve aumento de proteína C reactiva, por lo que recibió antibioterapia
intravenosa (cultivos negativos) y fue dado de alta a la semana. La anemia se interpretó
como de origen obstétrico y en el contexto de infección. Se realizó analítica de control a
los 15 días de vida con acentuación de la anemia (Tabla 1). Se descartó el sangrado activo
mediante ecografías cerebral y abdominal, que fueron normales. Se realizó una transfu-
sión de concentrado de hematíes. Se programó un nuevo control analítico realizado a los
2 meses de edad (Tabla 1).

Antecedentes familiares
Padres jóvenes y sanos, no consanguíneos. Sin hermanos. Sin antecedentes de enfer-
medades hematológicas en la familia.

Exploración física
Peso: 2.340 g; talla: 45 cm; perímetro craneal (PC): 33 cm (todos < percentil 3). Hi-
porreactivo, palidez cutánea, soplo sistólico II-III/VI. Sin lesiones cutáneas, alteraciones
fenotípicas ni visceromegalias. El resto, normal.

Exploración complementaria
Los hallazgos analíticos se muestran en la Tabla 1.
Tras una segunda transfusión sanguínea a los 2 meses se realizó un aspirado y una
biopsia de médula ósea que mostró una celularidad normal y depleción aislada de precur-
110
 C. Beléndez Bieler, Á. Cervera Bravo

Tabla 1. Hemogramas realizados hasta el diagnóstico a los 2 meses de vida

Parámetros (unida- Recién nacido; cor- 6 días de vida 15 días de vida* 2 meses*
des) dón (rango ref.) (rango ref.) (rango ref.) (rango ref.)
Leucocitos (× 109/L) 11,5 (6-35) 20,1 (5-21) 11,9 (5-20) 10,8 (5-19)
Hb (g/dL) 10,7 (13,5-19,5) 9,1 (14,5-22) 6,6 (12,5-20) 2,4 (9-13,5)
Hcto (%) 31 AD 3-6 25
(42-60) 25,9 AD 5 72
(45-65) 18,4 AD 2-4 80
(39-63) 6,6 AD 3-6 25
(28-42) 10q AD 2-4 30
* Trasfundido posteriormente
Hb: hemoglobina; Hcto: hematocrito; VCM: volumen corpuscular medio

sores eritroides con series mieloide y megacariocítica normales (Figuras 1 y 2). La reacción
en cadena de la polimerasa para parvovirus en médula ósea fue negativa.
El estudio familiar de ambos padres mostró hemograma, hemoglobina fetal y adenosi-
na-deaminasa eritrocitaria (ADA-e) normales.
A los 4 años se realizó estudio genético que mostró una pequeña deleción en hetero-
cigosis del gen RPS26 (ribosomal protein small 26) que produce una proteína truncada.

Juicio clínico
Aplasia pura de serie
roja congénita (APSRC)
o anemia de Black-
fan-Diamond.

Evolución posterior
El paciente recibió
2 ciclos de corticoides
sin respuesta (en el
primer y en el noveno
años de vida), por lo
que es dependiente de
transfusiones y precisa
quelación. No se han
encontraron donantes
Figura 1. Biopsia de médula ósea que muestra celularidad normal y escasez de precur- familiares HLA idénti-
sores eritroides. cos para trasplante de
111
 Aplasia pura de serie roja congénita

progenitores hematopoyéticos (TPH), in-

cluido un hermano nacido posteriormente.
A los 4 años se observó una limitación de la
movilidad del hombro derecho secundario a
un puente óseo distal de la epífisis humeral
proximal que podría ser congénito (Figura 3).
A esa edad hizo un síndrome de Fanconi
secundario al tratamiento con deferasirox,
sin poder reanudar el tratamiento a dosis
terapéuticas por reaparición de la toxicidad
renal, por lo que en la actualidad recibe de-
feroxamina subcutánea asociada a dosis
bajas de deferasirox oral con buena toleran-
cia. La Tabla 2 refleja los parámetros de sobre-
carga férrica durante el seguimiento. El cre-
Figura 2. Aspirado medular que muestra escasez de precur- cimiento en talla fue normal (en percentil
sores eritroides. 25-50) hasta los 8 años; posteriormente, se
fue estancando y tiene un percentil a los 11
años < 3 con déficit de hormona de crecimiento, pendiente de tratamiento sustitutivo.

Comentario
Es un caso clínico de APSRC “clásica” con presencia de anemia grave hiporregenera-
tiva de forma precoz, en los primeros 3 meses de vida, cuando se diagnostican hasta un
50% de los pacientes. Aunque presentaba ya reticulocitopenia grave a los 15 días, ese
dato fue pasado por alto en el Servicio de Neonatología. El diagnóstico se sospechó a los

Figura 3. Deformidad de la epífisis humeral en la radiografía (flecha morada) debido al puente óseo objetivado en la resonancia
magnética (flecha roja).
112
 C. Beléndez Bieler, Á. Cervera Bravo

Tabla 2. Evolución de la sobrecarga férrica

Pruebas
2 años 3 años 4 años 7 años 9 años 10 años
complementarias
Ferritina (ng/mL) 1.577 1.810 547 459 458 638
RM hígado µmol/g
300 (16,8)a 300 (16,8)a 180 (10)b 75 (4,2)c 55 (3)3 65 (3,6)c
(mg/g)
RM cardiaca (T2*)
- 40d - 23e “Normal” 41
msg
a
sobrecarga grave; b sobrecarga moderada; c sobrecarga leve (grados de sobrecarga considerados en pacientes
con hemosiderosis); d normal (sin sobrecarga); e depósito de Fe no significativo en miocardio
RM: resonancia magnética

2 meses y se confirmó con el estudio de médula ósea que mostraba normocelularidad

con depleción aislada de precursores eritroides (2 criterios mayores). No se pudo reali-
zar estudio de ADA-e en el niño porque se hizo una transfusión urgente y no se recogió
muestra y ha seguido con transfusiones posteriormente. El estudio de hemoglobina fetal
cuando es tan precoz no es útil, pero presentaba 2 criterios menores adicionales (edad
menor de un año, sin evidencia de infección por parvovirus). Otros síndromes de fallo
medular congénito (anemia de Fanconi, disqueratosis congénita, etc.) suelen aparecer
más tardíamente y afectan además a otras series. El diagnóstico definitivo se realizó con
la demostración de una alteración genética que produce haploinsuficiencia de un gen ya
descrito que codifica una proteína ribosomal, probablemente de novo.
La única malformación asociada fue el puente óseo epifisario del húmero, posible-
mente congénito. Aunque en general no hay mucha correlación genotipo-fenotipo, las
malformaciones son menos frecuentes en los pacientes con mutaciones en RPS26 (25%
frente al 50% de la población general) y muchas, como en este caso, son musculoes-
queléticas(1-3). La talla baja es frecuente en esta enfermedad y es multifactorial. En este
paciente parece ser principalmente por déficit de hormona de crecimiento.
Con relación al tratamiento, se administró el primer ciclo de corticoides, a los 2 meses
de edad, pero ahora se recomienda demorarlo hasta después del año para evitar proble-
mas de crecimiento y disfunción psicomotora y permitir la vacunación. Se debe intentar
administrar un segundo ciclo de corticoides más adelante porque a veces resulta eficaz,
aunque el 40% de los pacientes, como este caso, son dependientes de transfusiones.
Los pacientes con mutaciones en RPS26 suelen ser más resistentes a la acción de los
corticoides(1-3). La quelación es difícil porque tienen mayor riesgo de sobrecarga férrica y
a veces es necesario emplear 2 quelantes para hacer balance negativo, como ocurrió en
este paciente, que ya a los 7 años comenzaba a presentar depósito de hierro en el mio-
cardio. Además, hay que mantener buena hidratación y monitorizar la función renal si se
emplea deferasirox, por el riesgo mayor de desarrollar un síndrome de Fanconi (tubulopa-
tía renal compleja) como tuvo él. Por otro lado, en la Tabla 2 se muestra cómo los valores
de ferritina infravaloran los depósitos de hierro detectados por resonancia magnética.

113
 Aplasia pura de serie roja congénita

El único tratamiento curativo es el TPH preferiblemente de donante familiar HLA idén-

tico, que no tiene el paciente. El trasplante no emparentado tenía muy mal pronóstico
hace una década y, aunque recientemente ha mejorado mucho, todavía se considera
experimental y no se recomienda después de los 10 años.
Será necesario realizar un seguimiento estrecho durante los años próximos por el ma-
yor riesgo de cáncer.

Conclusiones
La APSRC se debe sospechar en todo paciente menor de un año con anemia hipo-
rregenerativa. El diagnóstico se confirma tras el estudio de médula ósea, que muestra
celularidad normal y deficiencia selectiva de precursores de eritroides, y es definitivo si se
demuestra una alteración genética compatible. Puede haber anomalías congénitas que
no sean evidentes al diagnóstico y la talla baja es frecuente. El tratamiento transfusional
en los que no responden a corticoides se asocia con sobrecarga férrica importante y hace
difícil el tratamiento quelante.

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114
 Aplasia pura de serie
roja adquirida
María Pilar Ricard Andrés
Unidad de Hematología y Hemoterapia.
Hospital Universitario Fundación Alcorcón. Madrid

1. Introducción y definición
La aplasia pura de células rojas (APCR) es un síndrome definido por anemia arregenerati-
va normocítica normocrómica con marcada reducción o ausencia de precursores eritroi-
des en la médula ósea (MO)(1,2). La lesión está limitada a la serie roja. Puede ser congénita
o adquirida(1,2). En el adulto, la APCR adquirida suele ser primaria o idiopática(3,4).
En su forma adquirida (Tabla 1), puede ser tanto primaria como secundaria a otro desen-
cadenante o a otra patología y/o exposición a diversos fármacos y químicos(1,5). La forma
primaria es una enfermedad autoinmune frecuentemente mediada por anticuerpos(1).
La forma secundaria puede presentarse de forma aguda y autolimitada (sobre todo en
niños) o como enfermedad crónica, que más frecuentemente se da en adultos(1,2). Puede
asociarse a patologías colágeno-vasculares, síndromes linfoproliferativos (en especial leu-
cemia de linfocitos grandes granulares –LLGG– y leucemia linfática crónica), infecciones
(particularmente parvovirus B19), timoma y otros tumores sólidos, así como a otras diver-
sas patologías, fármacos y/o agentes tóxicos(1-3,5,6). Según la causa, el curso clínico puede
ser agudo y autolimitado o crónico, con raras remisiones espontáneas(2).
La APCR adquirida comprende heterogeneidad de entidades y su tratamiento debe ba-
sarse en la fisiopatología subyacente(2). La APCR tanto primaria como secundaria que no
responde al tratamiento de la enfermedad de base se trata como una patología inmunoló-
gicamente mediada(2,5) y su tratamiento típicamente es inmunosupresión, aunque deter-
minados subtipos patogénicos pueden determinar abordajes terapéuticos específicos(1).

2. Etiopatogenia y formas de aplasia pura de células rojas adquirida

La forma de APCR primaria adquirida es una enfermedad autoinmune en la que un meca-
nismo inmune interrumpe la diferenciación eritroide(1). Cabe diferenciar (Tabla 1):
• La APCR adquirida mielodisplásica primaria como presentación infrecuente de
la mielodisplasia, con hipoplasia eritroide morfológica pero fisiopatológicamente distinta
de los otros tipos de APCR adquirida(1). La prevalencia de la hipoplasia eritroide en los
síndromes mielodisplásicos (SMD) se ha estimado en 1,6 %(2), pero dentro de las APCR
consideradas idiopáticas, 4-20 % desarrollará SMD(4).
115
 Aplasia pura de serie roja adquirida

• La eritroblastopenia transitoria de
Tabla 1. Clasificación de la aplasia pura la infancia (ETI) como variante de APCR
de células rojas (APCR) primaria adquirida, infrecuente y auto-
Congénita limitada, que se produce en niños des-
de los 3 meses a los 4 años de edad y
Anemia de Diamond-Blackfan
que en la mayoría de los casos sería un
Adquirida problema autoinmune, con cese tem-
Primaria poral de la eritropoyesis(1,7). Es la forma
APCR primaria autoinmunea más frecuente de APCR en los niños y
APCR primaria mielodisplásica es probable que la mayoría de los casos
Secundaria, asociada a: sean subclínicos(7). Debe sospecharse en
un niño por lo demás sano que presenta
• Patología autoinmune colágeno-vascular
LES, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal,
anemia y reticulocitopenia. No suele ser
síndrome de Sjögren necesario un estudio complementario
• Otros mecanismos inmunológicos exhaustivo, siendo el volumen corpuscu-
TPH-AB0 incompatible, pioderma gangrenoso lar medio (VCM) normal y si la morfolo-
• Patología linfoproliferativa gía de la extensión de sangre periférica
LLC, LLGG, linfoma de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, no sugiere eritropatía ni leucemia(7). La
linfadenopatía angioinmunoblástica, mieloma múltiple, etiología se desconoce; posibles causas
macroglobulinemia de Waldenström, gammapatía serían viriasis, inhibidores séricos contra
monoclonal, enfermedad de Castleman
las células progenitoras eritroides y su-
• Otras neoplasias hematológicas presión de la eritropoyesis mediada por
LMC, LMMC, mielofibrosis con metaplasia mieloide,
trombocitemia esencial, leucemia linfoblástica
células(7). En aproximadamente la mitad
de los casos, los niños tienen historia de
• Tumores sólidos
Timoma, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de vía enfermedad viral en los 2-3 meses prece-
biliar, cáncer de pulmón, cáncer de tiroides, carcinoma de dentes, sin predominio estacional claro(7).
células renales, carcinoma de origen primario desconocido Se han asociado al desarrollo de ETI eco-
• Infecciones virales virus 11, herpesvirus humano 6, virus de
Parvovirus B19, VIH, virus de la leucemia/linfoma de células Epstein-Barr (EBV), virus de la hepatitis A,
T del adulto, mononucleosis infecciosa, virus hepatitis B y C (VHA, VHB, VHC), virus de la inmu-
(A, B, C y E), citomegalovirus
nodeficiencia humana (VIH) y parvovirus
• Infecciones bacterianas (particularmente el serotipo 19)(7). El curso
Estreptococo grupo C, tuberculosis, sepsis bacteriana
clínico habitual es anemia de 1-2 meses
• Fármacos y tóxicos
de duración, seguida de completa recu-
APCR inducida por anticuerpos anti-rHuEpo, otros fármacos
(Tabla 2) peración. En el momento de la presen-
tación, un 5-10 % de los pacientes está
• Otros
Gestación en fase de recuperación, mientras que
Deficiencia de riboflavina el 80 % se recuperará dentro del primer
a
Incluye la eritroblastopenia transitoria de la infancia mes de evolución y el resto lo harán en el
LES: lupus eritematoso sistémico; LLC: leucosis linfática crónica; plazo de 2 meses(7).
LLGG: leucemia de linfocitos grandes granulares; LMC: leucemia mie- La forma de APCR adquirida secun-
loide crónica; LMMC: leucemia mielomonocítica crónica; TPH: trasplan-
te de progenitores hematopoyéticos; VIH: virus de la inmunodeficiencia daria se puede asociar a (Tabla 1) en-
humana fermedades colágeno-vasculares y/o
116
 M.P. Ricard Andrés

autoinmunes, síndro-
Tabla 2. Fármacos asociados a aplasia pura de células
mes linfoproliferativos
rojas
(particularmente leuce-
Alemtuzumab Interferón-α
mia linfática crónica),
Alopurinol Interleucina-2 infecciones (sobre todo
Ampicilina Isoniazida por parvovirus B19,
Azatioprina Lamivudina también por otros virus
Carbamazepina Leuprolide como VHA, VHC, VIH,
Cefalotina Linezolid coinfección VIH/VHC,
EBV y citomegalovirus),
Cladribina Micafungina
gestación, neoplasias
Cloranfenicol Micofenolato de mofetilo
hematológicas y no
Clorpropamida Nilotinib hematológicas (la aso-
Cloroquina Penicilamina ciación con el timoma
Clopidogrel Procainamida es la mejor conocida),
Dapsona/pirimetamina Ribavirina así como fármacos y
agentes tóxicos(1-3,5,6)
Difenilhidantoína Rifampicina
(Tabla 2). Muchos de
Eritropoyetina recombinante Sulfasalazina
los mecanismos sub-
Estrógenos Sulindaco yacentes son inmu-
Fenilbutazona Tacrolimus nológicos, aunque no
Fenoprofeno Trimetoprim/sulfametoxazol siempre mediados por
Fludarabina Valproato anticuerpos, lo que es
Imatinib Zidovudina particularmente cierto
en las enfermedades
Búsqueda en PubMed realizada en noviembre de 2016
colágeno-vasculares(1).
La APCR puede estar
mediada por células T y NK, así como por mecanismo dependiente de anticuerpos(2).
En ciertos casos de entidades menos frecuentemente asociadas a APCR (sobre todo
en neoplasias hematológicas no linfoproliferativas, como la leucosis mieloide crónica, o
tumores sólidos –no timoma–) el curso clínico de la APCR puede evolucionar indepen-
dientemente de la patología asociada, sugiriendo que la asociación sea por coincidencia
más que fisiopatológica(1). En muchos casos de APCR se desconoce su patogenia(2). Se
podrían distinguir los siguientes síndromes específicos de APCR adquirida secundaria:
• APCR asociada a infección por parvovirus B19. Este virus ADN monocatenario
causa en inmunocompetentes eritema infeccioso en los niños, crisis aplásicas en pa-
cientes con anemias hemolíticas crónicas e hydrops fetalis(1,2,7) (el parvovirus es causa
del 10-15 % de los hydrops fetalis no inmunes)(7) y muerte fetal intraútero(2); y, en pacien-
tes inmunocomprometidos, puede producir anemia crónica(1) (por falta de producción
de anticuerpos específicos)(2). El parvovirus B19 infecta directamente los progenitores
eritroides humanos a través del antígeno P (globósido)(1-3) como receptor primario para
la entrada del virus(2), de forma que aquellos individuos que no expresen el antígeno P
son resistentes a la infección(1). La replicación viral está restringida a los precursores
117
 Aplasia pura de serie roja adquirida

eritroides humanos(2). No se producen anticuerpos citotóxicos ni existe evidencia de

inmunodepresión mediada por células T(3).
• APCR mediada por anticuerpos anti-eritropoyetina humana recombinante (Ac
anti-rHuEpo). Estos casos comenzaron a aparecer en la última década del siglo XX, como
APCR asociada a Ac anti-rHuEpo en pacientes con fracaso renal tratados con eritropoye-
tina humana recombinante (rHuEpo)(1), la mayoría con insuficiencia renal crónica(8), parti-
cularmente de administración subcutánea y en más del 90 % de los casos asociados a
un producto rHuEpo determinado(1). Es una entidad extremadamente rara considerando
el uso difundido de la rHuEpo, calculándose una incidencia de 1,6 por 10.000 pacientes
y año de exposición subcutánea(8). Los estudios epidemiológicos implicaron el efecto
adyuvante de residuos solubilizados de los tapones de goma de las jeringas precargadas
mediante lixiviación por determinados estabilizantes presentes en dicha formulación far-
macéutica(1). La mayoría de los casos están mediados por anticuerpos IgG o linfocitos T
citotóxicos dirigidos contra los progenitores o precursores eritroides(8).
• APCR asociada a timoma: neoplasia clásicamente asociada a APCR secundaria que se
consideraba asociada a más del 50 % de los casos de APCR adquirida. En realidad, la APCR
puede preceder al hallazgo del timoma o aparecer tras su resección(1). Estudios recientes
sugieren que la APCR se da en un 2-5 % de los pacientes con timoma(6). Entre los pacientes
que se presentan como APCR, la frecuencia de timoma parece ser del 5-10 %(1,3). Existe
clara evidencia de que la APCR asociada a timoma está mediada por mecanismos inmunes,
habiéndose demostrado expansión oligoclonal de células T en algunos pacientes con APCR
asociada a timoma(2). Es de utilidad el tratamiento inmunosupresor(1-6).
• APCR asociada a síndromes linfoproliferativos, siendo la LLGG el más frecuen-
temente asociado(1) (hasta el 8-19 % de los pacientes con LLGG ha desarrollado APCR)(9),
aunque también se ha descrito en asociación con leucosis linfática crónica(3) (LLC) (hasta
6 % de prevalencia de APCR en el contexto de LLC), linfomas de Hodgkin y no Hodgkin,
así como gammapatías monoclonales(3) y macroglobulinemia de Waldenström(1).
Algunos estudios han sugerido que en la APCR primaria adquirida existe una frecuen-
cia aumentada de proliferaciones clonales T inaparentes; en este contexto, la APCR sería
típicamente inmunomediada, aunque en general no por mecanismos dependientes de
anticuerpos autorreactivos(1,10). La expansión de linfocitos grandes granulares (LGG) pue-
de ser T –expresan CD3+ y receptor T (TCR)– o NK. La citolisis de los eritroblastos puede
ocurrir bien si el TCR reconoce ligandos desconocidos expresados en los progenitores
eritroides, bien por anticuerpos contra los progenitores eritroides unidos a CD16 de los
LGG-T, o bien por falta de inhibición (receptores inhibitorios de célula killer) por disminu-
ción de la expresión HLA de clase I en la célula diana; este último mecanismo probable-
mente induce la APCR en los pacientes con proliferación LGG-Tγδ, con citolisis de los
progenitores eritroides en proceso de pérdida progresiva de HLA de clase I(3).
Los pacientes con LLC y anemia hipoproliferativa son los que más cantidad de cé-
lulas Tγ presentan en la MO, encontrándose clonas LLGG en los pacientes con APCR
asociada a LLC(10).
• Fármacos y químicos. Al menos se han relacionado 50 agentes implicados (Tabla 2),
la mayoría citados en publicaciones de casos aislados, en los que es infrecuente encontrar
118
 M.P. Ricard Andrés

un estudio de los mecanismos subyacentes(1-5). Las APCR asociadas con fármacos como
la difenilhidantoína y la rifampicina se han relacionado con inhibición de la eritropoyesis
mediada por IgG(1). Otros agentes clásicos serían el benceno, el halotano, la metazolami-
da, el fenobarbital, el sulfatiazol, el tianfenicol y la tolbutamida(1).
• Gestación: también se ha asociado a APCR, que habitualmente se resuelve tras el
parto, aunque no siempre. No necesariamente recurre en posteriores gestaciones. Siem-
pre debe considerarse la posibilidad de infección(1).
• Alotrasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) AB0 incompatible, más fre-
cuente en caso de donante de grupo A y receptor de grupo 0(1). Se ha descrito APCR en
un 7,5 % de los TPH AB0 incompatibles(1). Se produce APCR por las isohemaglutininas
existentes, particularmente anti-A, que reaccionan con los antígenos eritrocitarios incom-
patibles en los progenitores eritroides, correlacionándose directamente el tiempo hasta
la desaparición de la isoaglutinina con el tiempo hasta la regeneración reticulocitaria(3). A
menudo se resuelve espontáneamente tras un periodo de soporte transfusional que pue-
de durar meses, pero finalmente el 30-40 % evolucionará como APCR crónica precisando
medidas adicionales, ya que la isohemaglutinina incompatible puede estar producida por
células plasmáticas de larga permanencia derivadas del huésped(1,2).
Aunque en muchos casos de APCR se desconoce su patogenia, es crítico estudiar la
posibilidad de un aumento de LGG, ya que puede haber síndromes linfoproliferativos cró-
nicos NK en asociación con neoplasias hematológicas y sólidas, infecciones, vasculitis,
neuropatía y enfermedades autoinmunes(2).
El estadio madurativo eritroide suprimido suele ser entre la unidad formadora de co-
lonias (CFU) y el proeritroblasto, que en general está ausente en las MO de pacientes
con APCR. En aproximadamente el 60 % de los pacientes APCR tanto su suero como su
fracción IgG inhiben el crecimiento de los progenitores eritroides propios y de sujetos
normales. En las formas de APCR autoinmune, la supresión de la eritropoyesis parece
mediada por linfocitos T(3).
Respecto de la APCR asociada a Ac anti-rHuEpo, existen varias formulaciones comer-
ciales de rHuEpo de diversos fabricantes que se diferencian unas de otras y a su vez de
la hormona nativa en cuanto a glicosilación y contenido de ácido siálico(8). La gran mayoría
de los casos de APCR asociada a Ac anti-rHuEpo han ocurrido en pacientes tratados con
el producto epoetina-α Eprex® en jeringas monodosis(8). Se ha sugerido la antigenicidad
alterada de este producto como la causa subyacente de la producción de Ac anti-rHuEpo,
siendo la posible explicación el uso de polisorbato como agente estabilizante y la presen-
cia de compuestos orgánicos en las formulaciones implicadas(8). En muchos preparados
de rHuEpo se usa albúmina humana como estabilizante, pero en otros se usa polisorbato
por el riesgo potencial de transmisión de agentes infecciosos a través de la albúmina hu-
mana(8). Los productos rHuEpo que incorporan polisorbatos son Eprex®, con polisorbato
80, y NeoRecormon® (epoetina-β), con polisorbato 20. Al ser Eprex® la más utilizada por
los pacientes que desarrollaron APCR, el aumento de su inmunogenicidad se relacionaría
con el tipo de polisorbato, sobre todo en condiciones inapropiadas de conservación y ma-
nipulación, como altas temperaturas, propiciando que las moléculas de rHuEpo puedan
agregarse y desencadenar una respuesta de anticuerpos(8).
119
 Aplasia pura de serie roja adquirida

Las publicaciones sugieren que la causa de más APCR con Eprex® son los compuestos
orgánicos solubilizados por el polisorbato y por lixiviación de los tapones de goma no re-
cubiertos de las jeringas monodosis precargadas, compuestos que no se encuentran en
formulaciones de Eprex® con polisorbato en jeringas con tapones de goma recubiertos ni
en preparados con albúmina humana(8). Estos agentes pueden actuar como adyuvantes
aumentando la antigenicidad de Eprex®, siendo la frecuencia de APCR significativamente
mayor tras la exposición a Eprex® en esta presentación farmacéutica(8). La mayoría de
los casos de APCR recibieron la medicación por vía subcutánea, vía en otros fármacos
asociada a mayor inmunogenicidad que la intravenosa (i.v.). Estas circunstancias urgieron
al fabricante a reemplazar los tapones de goma no recubiertos por otros recubiertos de
fluororesina y a modificar las instrucciones de administración del Eprex® con polisorbato
a la vía exclusivamente i.v. en pacientes con enfermedad renal crónica. Los cambios en
el uso y la conservación, eliminando la administración subcutánea, tuvieron el resultado
de una rápida caída de la incidencia del problema asociado al uso de Eprex® subcutáneo
en pacientes con enfermedad renal crónica(8). Existen casos excepcionales descritos en la
literatura asociados al uso de otras formulaciones de rHuEpo como NeoRecormon® (epoe-
tina-β), Epogen® y Procrit® (epoetina-α), e incluso darbepoetina. Las epoetinas biosimilares
también se han asociado al desarrollo de anticuerpos neutralizantes anti-rHuEpo(1-3,5,8).
El ataque inmune en la APCR resulta en una marcada disminución o ausencia de los pre-
cursores eritroides reconocibles en la MO y una ausencia de reticulocitos en la sangre perifé-
rica. El ataque inmune no afecta a los precursores eritroides más maduros de la MO ni a los
hematíes circulantes, de modo que no se producen ni eritropoyesis ineficaz ni hemólisis, y el
único resultado es anemia por cese total o casi total de la eritropoyesis(3). La anemia se de-
sarrolla lentamente, permitiendo al organismo compensar la disminución de la capacidad de
transporte de oxígeno, de forma que el paciente afecto puede no manifestar síntomas hasta
que la anemia es tan grave que los mecanismos compensatorios resultan insuficientes(3).

3. Datos clínicos
La presentación clínica de la APCR primaria adquirida es inespecífica, generalmente sin
más que signos y síntomas propios de anemia(1). Como se trata de una anemia genuina-
mente hipoproliferativa, la anemización es gradual y permite al paciente cierto grado de
adaptación, de forma que la sintomatología sería menor de lo esperable para el grado de
anemia(1). Los primeros síntomas en un paciente sin patología previa podrían ser palidez
y/o intolerancia al ejercicio(3). Los pacientes con APCR secundaria mostrarían además un
cuadro clínico atribuible a la patología asociada subyacente(1,3) (Tabla 1). La historia clínica
debe incluir una evaluación precisa del uso de fármacos(1-3) (Tabla 2).
Debe sospecharse la posibilidad de APCR asociada a anticuerpos anti-rHuEpo en caso
de anemización –disminución de la concentración de hemoglobina (Hb) > 2 g/dL por
mes– o si la cifra de reticulocitos es < 20.000/μL en un paciente tratado con rHuEpo que
ha respondido previamente, a pesar del uso continuado de rHuEpo a dosis iguales o ma-
yores(8). Generalmente, no se da APCR hasta que el paciente ha estado en tratamiento al
menos 3-4 semanas y típicamente suele aparecer tras 6-18 meses de exposición(8).
120
 M.P. Ricard Andrés

En el caso de APCR asociada a infección por parvovirus, la crisis anémica suele

resolverse en 2-3 semanas y rara vez produce síntomas de insuficiencia cardiaca que
requiera transfusión(7). En ocasiones, la crisis anémica desencadena el diagnóstico de
una eritropatía hemolítica hereditaria no sospechada y previamente desapercibida por
bien compensada(7).
La exploración física no mostraría hallazgos de interés, salvo si existe patología subya-
cente que los produzca(3) (Tabla 1).

4. Diagnóstico
La evaluación analítica debe perseguir la búsqueda de patología asociada, como ciertos
fármacos, timoma, SMD hipoplásico, síndromes linfoproliferativos e infecciones virales
(Tabla 1), debiendo incluir para ello(3):
• Estudio de sangre periférica. Hematimétrica y morfológicamente, los hematíes
son normales. La cifra de reticulocitos absoluta es siempre < 10.000/μL (< 1 %) e
incluso mucho menor, de forma que el diagnóstico de APCR sería cuestionable con
reticulocitos más altos(1). Las demás series hemoperiféricas, tanto leucocitos como
plaquetas, son normales en las formas idiopáticas, aunque pueden estar alteradas u
observarse células anormales en pacientes con patología hematológica subyacente
(LLC, LLGG)(1,3). Si existe inflamación concurrente, puede existir cierta reducción de la
cifra de leucocitos y quizá ligera linfocitosis relativa, así como leve aumento o disminu-
ción de la cifra de plaquetas(1).
En la ETI, los pacientes generalmente tienen Hb 6-8 g/dL con reticulocitopenia, pue-
de existir leve neutropenia en más del 50 % de los casos y la cifra de plaquetas puede
estar normal o elevada. Las cifras previas de Hb a la presentación de la ETI serían
normales y el VCM es normal al diagnóstico, si bien puede aumentar ligeramente en la
fase de recuperación por la reticulocitosis(7). No es unánime que la cifra de neutrófilos
se normalice previamente a la aparición de los reticulocitos(7).
Como no existe en la APCR eritropoyesis ineficaz ni anemia hemolítica, los niveles
de bilirrubina indirecta, haptoglobina y lactato deshidrogenasa (LDH) son normales y el
test de Coombs directo es negativo(3).
Una vez que en la MO se detiene la eritropoyesis, cesa la transferencia de hierro
plasmático a la MO, causando aumento de la sideremia a menudo al nivel de la totali-
dad de la capacidad de transporte de hierro, con saturación de la transferrina que puede
alcanzar el 100 %(3).
• Estudio de MO. El diagnóstico de APCR requiere de un estudio de MO (aspira-
do, biopsia o ambos) para demostrar que el elemento hematopoyético que falta es
la serie roja(1-3). En la APCR primaria adquirida (autoinmune), la celularidad medular,
así como la maduración mieloide y megacariocítica, son normales(1-3). El diagnóstico
de APCR se basa en la ausencia o casi ausencia de eritroblastos (< 1 % de eritro-
blastos) en una MO sin otras anomalías(1-3) (Figura 1). En algunos casos pueden
observarse algunos proeritroblastos y/o eritroblastos basófilos, sin exceder el 5 %
de la celularidad(1-3).
121
 Aplasia pura de serie roja adquirida

Si se observan proeritroblastos
gigantes con citoplasma vacuolado
y/o mamelones, el hallazgo sería su-
gestivo de infección por parvovirus,
pero no es diagnóstico(1).
Puede existir ligera linfocitosis,
agregados linfoides y cierta plasmo-
citosis, reflejando activación inmune
y/o inflamación(1) (Figura 2). También
es posible observar células anorma-
les y/o citomorfología propia de pato-
logía hematológica subyacente (LLC,
LLGG)(1,3) (Figura 3).
Figura 1. Médula ósea × 40, tinción de Wright. Aplasia pura de células La tinción de hierro es típicamen-
rojas adquirida idiopática en varón de 39 años. La imagen muestra ce- te normal. Dada la eritroblastopenia,
lularidad mieloide e hipoplasia roja extrema con < 1 % de serie eritroi- es muy difícil hallar sideroblastos en
de, constituida por proeritroblastos y algunos eritroblastos basófilos anillo, pero si existen se debe consi-
sin estadios madurativos posteriores. derar la posibilidad de un SMD, así
como si existe hipercelularidad(1).
• Inmunología celular y citoge-
nética, que debe estudiarse siem-
pre, como en todo examen de MO
motivado por citopenias, incluyendo
estudio de clonalidad del TCR(1). Una
citogenética anormal en un contexto
morfológico de APCR sugeriría un
diagnóstico de variante mielodisplá-
sica de APCR(1). Si existe aumento
de linfocitos y/o de células plasmáti-
cas, debería ser policlonal en caso de
tratarse de APCR adquirida inmune(1).
Si existen linfocitos clonales, se tra-
Figura 2. Médula ósea × 40, tinción de Wright. Aplasia pura de célu- taría de APCR secundaria a síndrome
las rojas adquirida idiopática en varón de 39 años. La imagen muestra linfoproliferativo, debiéndose realizar
hipoplasia roja extrema con < 1 % de serie eritroide, constituida por rutinariamente estudio de reordena-
proeritroblastos (flechas de color rojo) y algunos eritroblastos basófilos miento genético del TCR(1).
sin estadios madurativos posteriores, junto con linfocitosis de distribu- En la citometría de flujo deben es-
ción nodular, inmunofenotípicamente normal. tudiarse CD2, CD3, CD4, CD5, CD8,
CD16, CD56 y CD57, ya que es crucial
evaluar cuidadosamente la posibilidad
de aumento de LGG, así como reordenamiento TCR, esenciales para descartar LLGG(2). Este
diagnóstico es difícil en pacientes sin linfocitosis, que pueden ser diagnosticados de APCR
idiopática y, por ello, no recibir tratamiento como APCR asociada a LLGG(2).
122
 M.P. Ricard Andrés

• Parvovirus B19. Debe estudiar-

se en todos los pacientes con MO
diagnóstica de APCR, siendo de elec-
ción la técnica de reacción en cade-
na de la polimerasa (PCR) en sangre
periférica para evaluar ADN del par-
vovirus B19(1,2). También puede con-
firmarse exposición reciente al virus
por la presencia de anticuerpos IgM
anti-B19 en el suero(3).
• Estudios de imagen. En los adul-
tos con APCR sin evidencia de infec-
ción por parvovirus o de otra patología
Figura 3. Médula ósea × 20, tinción de Wright. Aplasia pura de células asociada con APCR secundaria, se
rojas adquirida secundaria en un varón de 67 años afecto de leucosis debe realizar una tomografía compu-
linfática crónica. La imagen muestra hipoplasia roja extrema con < 1 % tarizada (TC) del tórax para valorar la
de serie eritroide, constituida por proeritroblastos (flecha de color rojo) posibilidad de timoma o de otras neo-
y algunos eritroblastos basófilos sin estadios madurativos posteriores, plasias linfoides, por sus potenciales
junto con la infiltración linfoide madura difusa propia del síndrome implicaciones terapéuticas(1,2).
linfoproliferativo. La evaluación complementaria
debe completarse con la posibili-
dad de otras infecciones y autoanti-
cuerpos (antinucleares, anti-Epo)(2).
El diagnóstico de APCR requiere todas las siguientes premisas(3):
• Anemia normocítica normocroma, raramente macrocítica.
• Porcentaje de reticulocitos muy bajo, con cifra absoluta de reticulocitos < 10.000/μL.
• Leucocitos y plaquetas normales.
• MO normocelular con líneas mieloide, megacariocítica y linfoide normales, pero eritro-
poyesis apenas representada si es que lo está, acaso por escasos precursores eritroides.
Se debe sospechar APCR asociada a Ac anti-rHuEpo en el paciente expuesto a al
menos 8 semanas de tratamiento con un agente estimulante de la eritropoyesis que
presenta una profunda caída de la Hb (> 0,5-1 g/dL por semana o requerimiento transfu-
sional de al menos 1-2 unidades/semana para mantener una Hb adecuada), con reticulo-
citos < 10.000/μL y cifras normales de leucocitos y plaquetas (estas pueden disminuir,
aunque generalmente no por debajo del límite inferior de la normalidad)(8). Como se de-
tiene la eritropoyesis, disminuye la utilización del hierro secundariamente, aumentando
la saturación de la transferrina y la cifra de ferritina(8). El diagnóstico definitivo requiere
del estudio de MO y, como dato crítico esencial, la determinación de anticuerpos neu-
tralizantes anti-rHuEpo, para lo que existen técnicas como los ensayos de radioinmu-
noprecipitación (RIPA, que parece el más exacto) y ELISA(8). En el caso sospechoso de
este problema, la muestra debe enviarse a la industria farmacéutica responsable del
producto, donde se realizarán diferentes ensayos, incluyendo el estudio de su capaci-
dad neutralizante(8).
123
 Aplasia pura de serie roja adquirida

5. Tratamiento
Como consideraciones generales del tratamiento, cabe destacar(1-3):
• La forma de APCR adquirida mielodisplásica primaria precisa un abordaje propio
de SMD.
• Si el paciente está recibiendo alguna medicación asociada a APCR (Tabla 2) y no existe
otra patología asociada a APCR, se debe retirar el fármaco potencialmente causal.
• Ante una causa infecciosa asociada a APCR, procede iniciar tratamiento específico.
• En caso de LLC, linfomas de Hodgkin y no Hodgkin u otras patologías linfoproliferati-
vas a las que se asocia la APCR, se deben tratar.
• Ante APCR primaria adquirida autoinmune, APCR asociada a LLGG, APCR asociada
a tumores sólidos y timoma, APCR con Ac anti-rHuEpo y APCR secundaria refractaria al
tratamiento (no recuperación de la eritropoyesis tras 1 mes de tratamiento definitivo), la
terapia que procedería es la inmunosupresión.
• En principio, la APCR asociada a entidades de autoinmunidad colágeno-vascular pue-
de responder al tratamiento dirigido a estas patologías, pero en la práctica su tratamiento
es la inmunosupresión; además, en aquellos casos en los que se usan agentes modula-
dores de la enfermedad como alternativa terapéutica, esta es inefectiva sobre la APCR.
• Si existe anemia sintomática, procede transfundir al paciente.
El objetivo terapéutico es lograr una Hb normal sin requerimiento transfusional. Sería
respuesta parcial la independencia transfusional con Hb subóptima aunque clínicamente
aceptable(1). También son objetivos terapéuticos evitar la sobrecarga de hierro, la forma-
ción de anticuerpos y otros riesgos asociados a la transfusión(10).
La inmunosupresión/inmunomodulación produce respuestas en aproximadamente
dos tercios de los pacientes con APCR. La pauta terapéutica más habitual se inicia
con esteroides (habitualmente prednisona) a dosis de 1 mg/kg hasta remisión(1-3), que
produce un 40 % de remisiones en 4 semanas(1) (no se recomienda prolongar el intento
más de 12 semanas)(2). Una vez que el hematocrito alcanza el 35 %, se debe disminuir
la dosis de prednisona muy lentamente, hasta suspenderla tras 3-4 meses(2). Si la re-
misión no se logra, se usaría en asociación con otros fármacos(1). Los esteroides serían
la primera elección, sobre todo en adultos jóvenes(2). La recaída es frecuente, de forma
que el 80 % de los pacientes recae a lo largo de la pauta descendente del fármaco, du-
rante los 24 meses tras la remisión(2). La principal razón para suspender los esteroides,
además de la recurrencia de la anemia, son los efectos adversos inaceptables, como
miopatía, infección, hiperglucemia, osteoporosis y fracturas a las dosis necesarias para
mantener la remisión(2). El tratamiento de las recaídas es favorable, lográndose segun-
das y terceras remisiones(1-3).
Se han utilizado los esteroides en algunos pacientes ETI, pero no existe evidencia de
que afecten el plazo de recuperación y, como los niños generalmente toleran la anemia
muy bien, las transfusiones solo serían necesarias en los casos en que los síntomas car-
diorrespiratorios y/o el síndrome anémico interfieran con la calidad de vida(7).
El agente inmunosupresor más efectivo es la ciclosporina A (CsA). Globalmente, la res-
puesta a la misma es de más del 75 %. Puede considerarse el inmunosupresor de elección
en la APCR, para algunos como agente de segunda línea tras el tratamiento esteroideo(1-3).
124
 M.P. Ricard Andrés

La dosis de comienzo sería 6-10 mg/kg/día(1-3) (hasta 12 mg/kg/día, dosis total variable de
200 a 600 mg/día)(3) dividida en 2 dosis iguales y con posterior ajuste de dosis(3), en oca-
siones asociada a prednisona 30 mg/día(1). Con la monitorización de sus niveles en sangre,
el objetivo debe ser mantenerlos en 150-250 ng/mL(1,3) a las 6 horas de la ingesta del fár-
maco(3). El tiempo medio de respuesta sería de 12 semanas en los pacientes con APCR
adquirida primaria(2). Es necesario vigilar la función renal y hepática(1). Debe mantenerse
aproximadamente 3 meses si existe respuesta(3) y, una vez normalizada la Hb, se debe
disminuir la dosis paulatina y lentamente(1).
El tratamiento combinado con CsA puede alargar la duración de la remisión lograda con
esteroides(2). Pero los pacientes tratados con CsA no mantienen la remisión si la CsA se
suspende(2), pudiendo ser necesaria en pauta de mantenimiento(1), cuya interrupción se
correlaciona claramente con recaída en 3 meses como promedio, a diferencia de lo que
sucede con el tratamiento esteroideo, con el cual los pacientes recaen durante la terapia de
mantenimiento(2). El tratamiento con CsA de mantenimiento reduce la recaída de la anemia
y el riesgo de eventos adversos de la transfusión(2).
Se han usado agentes citotóxicos como azatioprina y ciclofosfamida(1) (esta usada por
vía oral a dosis de 2-3 mg/kg/día(3), generalmente en combinación con esteroides orales)
(1)
en pacientes que no responden a los esteroides en monoterapia durante 2-3 meses(1,3)
o en pacientes que no responden a CsA o bien que no la toleran o en los que está con-
traindicado este fármaco(1,3). En este contexto, las respuestas alcanzarían el 40 %(1). La
APCR asociada a LLGG se ha tratado con quimioterapia, como ciclofosfamida con o sin
esteroides, CsA, esteroides o metotrexato(2). La respuesta a ciclofosfamida ± esteroides
es del 66-100 %, con una duración media de la respuesta de 32-53 meses(2). Pero la ciclo-
fosfamida tiene diversidad de toxicidades, preocupando particularmente el riesgo a largo
plazo de neoplasia y la toxicidad gonadal, así como hasta un 8 % de SMD, de forma que
se prefieren estrategias que minimicen la duración de la exposición a la ciclofosfamida
y, con ello, sus riesgos a largo plazo(2). Se ha propuesto especulativamente que el mejor
rol de la ciclofosfamida en el tratamiento de la APCR podría ser inducir la remisión con
tratamiento oral durante no más de 6 meses, rotando a un fármaco menos tóxico como
la CsA para el mantenimiento(2).
El tacrolimus también es efectivo en la APCR y podría plantearse como alternativa a la
CsA, pero también se ha descrito como causa de APCR(1).
El rituximab (anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD20) parece tener eficacia en
la APCR primaria autoinmune como recurso terapéutico en casos refractarios a las me-
didas estándar(1,11), aunque se usa principalmente en la APCR secundaria a síndromes
linfoproliferativos(1). Se ha publicado éxito terapéutico con ibrutinib en pacientes con
APCR asociada a LLC(1). También se han inducido remisiones con el anticuerpo mono-
clonal anti-CD52 alemtuzumab(2,3), que debe intentarse en casos refractarios(3). Aunque
los anticuerpos monoclonales dirigidos contra clonas linfoides neoplásicas pueden ser
potencialmente efectivos en la APCR asociada a síndromes linfoproliferativos, su efica-
cia a largo plazo se desconoce(2).
La globulina antitimocítica tiene un 50 % de respuestas en la APCR primaria autoinmu-
ne a las dosis habitualmente usadas en la anemia aplásica(1).
125
 Aplasia pura de serie roja adquirida

Otras modalidades terapéuticas aplicadas en la APCR primaria refractaria con escaso

índice de respuesta serían la inmunoglobulina (Ig) i.v., el intercambio plasmático, la esple-
nectomía y el TPH(1-3).
La respuesta al tratamiento inmunosupresor se caracteriza por una reticulocitosis
brusca (en 2-3 semanas) seguida de aumento de la Hb y disminución del requerimiento
transfusional(3,10). Como no existen ensayos clínicos aleatorizados que comparen las
diferentes opciones terapéuticas, la elección del tratamiento dependerá de la conside-
ración de sus toxicidades a corto y largo plazo, la necesidad de hospitalización y monito-
rización analítica del fármaco, la enfermedad subyacente y el coste(3). Las publicaciones
sugieren que la LLGG-T responde mejor a un régimen que contenga ciclofosfamida,
mientras que los casos asociados a linfomas B responden mejor a esquemas que con-
tengan rituximab(3).
Los estudios epidemiológicos han demostrado que la CsA es eficaz en inducir la remisión
y prevenir la recaída en la APCR idiopática y la APCR asociada a timoma, y que la APCR aso-
ciada a LLGG muestra buena respuesta tanto a ciclofosfamida como CsA, aunque no está
claro si puede mantenerse la respuesta sin continuación del tratamiento inmunosupresor(5).
Si no existe respuesta al tratamiento inicial con esteroides en el plazo de 1-2 meses,
documentado como ausencia de reticulocitosis y de aumento de la cifra de Hb, se prefie-
re asociar CsA, de mejor resultado que los alquilantes en la inducción de la respuesta(3).
Está también demostrado que la respuesta al retratamiento en los pacientes que re-
caen es inferior a los pacientes no tratados, lo que sugiere que prevenir la recaída de la
anemia sería crucial para evitar el fracaso subsiguiente del tratamiento en la APCR crónica
y por lo que el tratamiento de mantenimiento parece necesario en la mayoría de los casos
que han respondido al tratamiento inmunosupresor(5).
Se ha demostrado que suspender el tratamiento inmunosupresor de mantenimiento
se asocia a recaída en pacientes con APCR idiopática y que el tratamiento de reinducción
es efectivo en algunos casos, aunque es incierto si la inmunosupresión de por vida está
justificada, dados sus efectos adversos, como las infecciones oportunistas(5).
Como se ha expuesto, son diversas las opciones terapéuticas para inducir la remisión
en la APCR, pero como muchos pacientes con APCR adquirida requerirán tratamiento
inmunosupresor para mantener la remisión, es importante tener en cuenta la factibilidad
de un tratamiento de mantenimiento a largo plazo. Considerando la naturaleza recurrente
de la APCR adquirida, se ha afirmado la CsA como tratamiento de primera línea, siendo re-
quisito para prevenir la recaída en la mayor parte de los pacientes el tratamiento de mante-
nimiento con este fármaco(2). Siendo la nefrotoxicidad el principal efecto adverso limitante
de la CsA, se debe cuidadosamente reducir la dosis al mínimo preciso para mantener la
remisión (aproximadamente un 40 % de la dosis inicial)(1,2). Es de obligado cumplimiento
para el manejo satisfactorio de estos pacientes realizar una prevención y un tratamiento
adecuados de las infecciones secundarias a la inmunosupresión; conviene tener en cuenta
la neumonía por Pneumocystis jirovecii (carinii), cuya recomendación de profilaxis eficaz
sería con trimetoprim-sulfametoxazol bien diario o bien 2-3 veces en semana(1-3).
Se ha demostrado que el tratamiento quelante del hierro mejora la eritropoyesis en los
pacientes dependientes de transfusión con APCR asociada a timoma(5).
126
 M.P. Ricard Andrés

Se desconoce por qué la APCR en recaída es más refractaria al tratamiento, aunque ha-
bría varias explicaciones posibles(5). Una posibilidad es la evolución de las clonas de linfocitos
T patogénicos, ya que en la APCR crónica adquirida existe evidencia reiterada y acumulada
de expansión clonal T, que puede proliferar adquiriendo características neoplásicas o no(5).
Otra explicación sería la emergencia de hemopoyesis clonal durante el tratamiento inmuno-
supresor; de hecho, la APCR puede preceder al diagnóstico de mielodisplasia, como en el
caso de la anemia aplásica, aconsejándose el estudio morfológico y citogenético de la MO si
no existe respuesta al retratamiento inmunosupresor(5). Los tratamientos de segunda línea
deben elegirse según los factores del paciente y el perfil de toxicidad del fármaco(10).
Ciertos tipos de APCR tendrían connotaciones terapéuticas determinadas, como las
siguientes:
• APCR asociada a parvovirus B19. Conviene recordar que este agente infeccioso
debe estudiarse en todo paciente con APCR(1). La mayoría de los sujetos sanos no preci-
san tratamiento para la APCR asociada a parvovirus(7). En pacientes inmunocomprometi-
dos, su diagnóstico es indicación de Ig i.v. como terapia específica y muy eficaz, a dosis
de 2 g/kg fraccionada en 2-5 días(1); incluso se ha recomendado dosis de 400 mg/kg en
infusión única en 2-3 h(3). Esta APCR suele responder en un 93 % de pacientes a un pri-
mer curso de Ig i.v., aunque recaería la tercera parte aproximadamente y en un tiempo
medio de 4,3 meses(1). En pacientes con inmunosupresión continuada, como en aquellos
con infección VIH, procede monitorizar la posibilidad de recurrencia de la infección; son
pacientes que pueden beneficiarse de infusiones de Ig i.v. de mantenimiento(7).
• APCR asociada a timoma. Si el paciente afecto de APCR presenta timoma, en general
se debe resecar, aunque la remisión se produciría en no más de una tercera parte de pa-
cientes, con respuestas subóptimas que no llegarían a normalizar la Hb(1-3). Son frecuentes
las recaídas. Incluso la APCR puede desarrollarse tras la exéresis del timoma en pacientes
que no habían tenido APCR previamente. En general, suele precisarse tratamiento inmuno-
supresor adyuvante, con excelentes respuestas a CsA, que también previene recaídas(1-3,6).
• APCR tras alo-TPH AB0 incompatible. El procedimiento puede causar la producción
de isohemaglutininas dirigidas contra los antígenos eritrocitarios del donante también
expresados en los precursores eritroides, resultando en APCR(1-3). Es muy frecuente que
se resuelva espontáneamente, pero puede ser necesario un periodo prolongado de de-
pendencia transfusional. Si las isohemaglutininas anti-donante persisten más de 2 meses
tras el TPH, sería improbable la remisión espontánea. Aminorar este problema requiere
un ajuste del tratamiento inmunosupresor, infusión de leucocitos del donante, recambio
plasmático y/o tratamiento con rituximab. Anecdóticamente, se han descrito respuestas
a recambio plasmático, columnas de inmunoadsorción, reducción de la dosis de inmuno-
supresores, infusión de linfocitos del donante, esteroides, Epo e Ig i.v.(3).
• APCR mediada por Ac anti-rHuEpo. Conocer los factores contribuyentes al desarro-
llo de los Ac anti-rHuEpo en pacientes con fracaso renal y desarrollo de APCR ha suprimi-
do este mecanismo patogénico como causa de nuevos casos de APCR(1,8). El tratamiento
de comienzo será transfusión (si la anemia es sintomática) y suspender cualquier produc-
to de rHuEpo, así como tratamiento inmunosupresor (recomendación de grado 1B) para
erradicar los anticuerpos. La recomendación de evitar cualquier formulación de rHuEpo
127
 Aplasia pura de serie roja adquirida

se debe a que los Ac anti-rHuEpo tienen reacción cruzada con la hormona endógena y con
todas las moléculas rHuEpo(8).
Para la inmunosupresión, las recomendaciones de tratamiento no están basadas en
ensayos aleatorizados(1,8). Se considera probablemente de elección la CsA (con o sin este-
roides), que resulta en la más rápida respuesta(1,8). Se ha recomendado prednisona (1 mg/
kg/día) asociada a ciclofosfamida oral (50-100 mg/día) durante un máximo de 3-4 meses(8).
También se ha descrito respuesta a rituximab, que puede intentarse en pacientes que
no responden a otros tratamientos(8). La duración óptima de la inmunosupresión en este
problema se desconoce, aunque se recomienda continuar el tratamiento hasta que los
niveles de anticuerpos sean indetectables o si no hay respuesta en los 3-4 primeros me-
ses tras iniciar el tratamiento(8). Se precisa monitorizar la Hb semanalmente para valorar la
necesidad transfusional, así como la cifra de reticulocitos y los niveles de Ac anti-rHuEpo
cada 2 semanas durante el tratamiento(8).
Se debe considerar el trasplante renal si existe posibilidad(1-3,8).
En general, no se recomienda reintentar tratamiento con rHuEpo por considerarse práctica
de alto riesgo(1,8), que puede causar respuesta anamnéstica de anticuerpos y reac­ciones alérgi-
cas tanto cutáneas locales como sistémicas (cuadros anafilácticos)(8), y aunque parece que su
uso i.v. sería menos inmunogénico, se ha descrito recurrencia de la APCR(1,3).
• APCR asociada a gestación. Por la rareza de este problema, existe muy poca expe-
riencia(1). En la mayor parte de las pacientes la APCR se resolverá al final del embarazo y
se propone el soporte transfusional y los esteroides como tratamiento inmunosupresor. La
mayoría de los casos publicados terminan con recién nacido vivo y a término si se controló
la anemia. La CsA y otros agentes inmunosupresores pueden tener efectos adversos y
causar morbilidad en el feto y en la madre, por lo que deberían evitarse. Es preciso valorar la
posibilidad de infección por parvovirus y, si se confirma, realizar su tratamiento específico(1).

6. Pronóstico
Solo el 14 % de los pacientes con APCR tiene remisiones espontáneas de la misma,
como casos asociados a gestación, algunos casos de infección por parvovirus o asocia-
dos a fármacos (Tabla 2), no requiriendo más tratamiento que soporte transfusional en
caso de anemia sintomática y suspender el fármaco potencialmente implicado en su
caso(3). No debe olvidarse que la eritroblastopenia en la MO puede ser un signo precoz de
SMD(4). En los demás pacientes, la APCR suele ser un problema crónico que, aunque sus-
ceptible de remisión con tratamiento inmunosupresor, tiene alta frecuencia de recaída al
suspender el tratamiento. La duración de la remisión varía según la pauta de tratamiento
aplicada y si se ha establecido pauta terapéutica de mantenimiento o no(3).
La supervivencia para la APCR idiopática o primaria sería de más de 10 años para el
95 % de los pacientes, con la infección como principal causa de morbimortalidad, proba-
blemente por efectos secundarios del tratamiento con fármacos como los glucocorticoi-
des y la ciclofosfamida(3).
Los estudios epidemiológicos de cohortes (Japanese PRCA Consortium) han permi-
tido disponer de datos a largo plazo de pacientes con APCR tras tratamiento inmuno-
128
 M.P. Ricard Andrés

supresor(1,5). La supervivencia media aún no se ha alcanzado a 250 meses. Los pacientes

con APCR asociada a timoma exhiben una supervivencia media de 147,8 meses y de
142,1 meses las APCR asociadas a LLGG. La conclusión es que el tiempo de superviven-
cia no parece significativamente distinto en pacientes con APCR idiopática, APCR asocia-
da a timoma y APCR asociada a LLGG(5). Las causas principales de mortalidad fueron las
infecciones y el fracaso orgánico, siendo factores predictivos de muerte la refractariedad
al tratamiento y la recaída tras una respuesta satisfactoria a la inmunosupresión(1,5). El ma-
nejo de las complicaciones infecciosas y el tratamiento de la sobrecarga férrica asociada
a la transfusión pueden contribuir a mejorar el curso del tratamiento de los pacientes con
APCR idiopática crónica adquirida en tratamiento inmunosupresor(5).

7. Conclusiones
• Se debe sospechar aplasia pura de células rojas (APCR) en el paciente con anemia
aislada arregenerativa, aunque su diagnóstico requiere el estudio de médula ósea
(MO), que debe demostrar la ausencia o casi ausencia de eritroblastos en una MO
por otra parte normal.
• La evaluación diagnóstica de la APCR adquirida debe dirigirse a identificar pacientes
con síndromes mielodisplásicos (SMD) que se presenten con hipoplasia eritroide
o APCR asociada a fármacos, infección por parvovirus B19, timoma y/o síndromes
linfoproliferativos, para los que se propone un tratamiento específico.
• En la mayor parte de los pacientes con APCR no se demuestra patología asociada
y, por tanto, es primaria o idiopática. Los demás presentan APCR en asociación
con otro problema o secundaria, principalmente a fármacos, enfermedades auto­
inmunes, síndromes linfoproliferativos como leucosis linfática crónica (LLC) y leu-
cemia de linfocitos grandes granulares, infecciones (parvovirus y otros), timoma y
SMD hipoplásico.
• Para los pacientes con APCR adquirida primaria o secundaria sin particularidades
específicas de tratamiento por su etiopatogenia, el tratamiento de elección es la
inmunosupresión, siendo la ciclosporina A (CsA) (con o sin esteroides asociados)
el fármaco inmunosupresor más efectivo en monoterapia y como terapia de man-
tenimiento para prevenir la recaída en la mayoría de los pacientes. De obligado
cumplimiento en los pacientes inmunosuprimidos es la prevención y el tratamiento
adecuados de las infecciones asociadas a este estado.
• La mayoría de los pacientes tendrán un curso clínico crónico, con remisiones y
recaídas, que pueden precisar soporte transfusional y/o tratamiento inmunosupre-
sor, que suele preferirse gradual, iniciándolo con esteroides y añadiendo CsA si no
existiera respuesta inicial.
• Son factores de mal pronóstico(5) la refractariedad al tratamiento inmunosupresor
y la recaída.

129
 Aplasia pura de serie roja adquirida

8. Bibliografía

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130
 M.P. Ricard Andrés

CASO CLINICO

Motivo de consulta
Se trata de una mujer de 69 años, remitida a hematología el 24 de agosto de 2011 desde
consultas de neurología por anemia grave con hemoglobina (Hb) de 5,7 g/dL. Refiere aste-
nia (que no le impide sus tareas diarias) sin pérdida de peso, sin datos de sangrado ni otros
síntomas. Analíticas previas muestran las cifras de Hb siguientes: mayo de 2010 Hb de 12,2
g/dL, marzo de 2011 Hb de 7,2 g/dL (se transfunde 1 concentrado de hematíes en el ingreso
por meningoencefalitis), mayo de 2011 Hb de 10,6 g/dL, agosto de 2011 Hb de 7,2 g/dL.

Antecedentes personales y familiares

No presenta alergias conocidas. Hipertensión arterial (HTA), sin dislipemia (DL) ni dia-
betes mellitus (DM). Tuberculosis (TBC) ganglionar e intestinal en 2007 correctamente
tratada. Anticuerpos antinucleares (ANA) positivos. Sin antecedentes oncológicos perso-
nales ni familiares. Independiente para las actividades básicas de la vida diaria (ABVD).
Vive con su marido y un hijo. Tratamiento habitual: enalapril 1-0-0, escitalopram 0-0-1,
Fero-Gradumet® 1-0-0, omeprazol 1-0-0.
Diagnóstico en mayo de 2007 de timoma por hallazgo radiológico en estudio por TBC
ganglionar. Al diagnóstico, tomografía computarizada (TC) torácica (abril de 2007): masa
mediastínica anterior de 5,6 × 3,8 cm, homogénea y de densidad de partes blandas. Nó-
dulos pulmonares calcificados sugerentes de granulomas. Punción aspirativa con aguja
fina (PAAF): masa mediastínica diagnóstica de timoma. TC torácica (mayo de 2008): au-
mento de tamaño de la
masa mediastínica de
45 × 56 a 48 × 63 mm
(Figura 1), sin otros
cambios. Se valora en
oncología el 10 de junio
de 2008, clínicamente
asintomática y con vida
activa. Estado general:
0 (ECOG). Se realiza
cirugía torácica, sin re-
cidiva posterior.
En marzo de 2011,
ingreso en neurología
por meningoencefalitis
linfocitaria de probable
origen herpético (reac-
ción en cadena de la
Figura 1. Masa mediastínica de 48 × 63 mm; diagnóstico histológico de timoma. polimerasa –PCR– her-
131
 Aplasia pura de serie roja adquirida

pes negativa en líquido cefalorraquídeo –LCR–, pero hallazgos de resonancia magnética

–RM– craneal compatibles con etiología herpética), precisando transfusión de hematíes por
anemia. Se detectó un Coombs directo (CD) positivo con anticuerpos irregulares en suero
y panel de identificación negativos. Diagnóstico de anemia hemolítica autoinmune (AHAI).

Exploración física
Tensión arterial (TA): 95/61; frecuencia cardiaca (FC): 83 lpm, consciente y orientada,
eupneica, palidez mucocutánea. Auscultación cardiaca (AC): sin soplos ni extratonos; aus-
cultación pulmonar (AP) normal. Abdomen blando y depresible, no doloroso y sin masas
ni megalias; no presenta irritación peritoneal. Puñopercusión renal bilateral (PPRB) nega-
tiva. Extremidades sin edemas, pulsos presentes bilaterales.

Exploraciones complementarias:
• Hemograma: leucocitos 6,09 × 109/L, hematíes 1,69 × 1012/L, Hb 5,70 g/dL, hema-
tocrito 15,70%, volumen corpuscular medio (VCM) 92,50 fL, plaquetas 511,00 × 109/L,
reticulocitos/L 0,60 × 109/L, reticulocitos 0,04%.
• Bioquímica sérica: bilirrubina total 0,10 mg/dL, lactato deshidrogenasa (LDH) 192,00
U/L, haptoglobina 179,00 mg/dL, eritropoyetina (EPO) 765 mU/mL.
• CD 3+, con significación clínica. Grupo O Rh positivo. CD monoespecífico IgG 3+,
resto negativo. Fenotipo eritrocitario C+ D+ E– c+ e+, Kell–, Jka+, Lea–, Leb+, M+, N+,
P1–, Fya+, Fyb+, S+, s+ y Jkb+. Anticuerpos irregulares positivos; panel de identificación:
panaglutinina, con refuerzo en 3 células en ficina (2 de ellas E+). Crioaglutininas: Anti-I,
título 1/20. Autoadsorbido con
PEG negativo, no se demues-
tra aloanticuerpo. Conclusión:
AHAI de tipo caliente o mixto.
• Serologías virales: virus de
la hepatitis B (VHB), virus de
la hepatitis C (VHC) y virus de
la inmunodeficiencia humana
(VIH) negativos, citomegalovi-
rus (CMV) Ac IgG > 250,0 UA/
mL y Ac IgM positivo UA/mL,
virus de Epstein-Barr (VEB) Ac
VCA IgG positivo Ac VCA IgM.
• Anticuerpos antinucleares
positivos. Patrón homogéneo.
Título: 1/640. Figura 2. Biopsia ósea (H/E, 25×). Diagnóstico de aplasia pura de células
• TC 29/08/2011: cambios rojas (APCR) en médula ósea (MO). Prácticamente nula representación de
posquirúrgicos (suturas de es- la serie roja. El diagnóstico de APCR requiere del estudio de MO (aspirado,
ternotomía media y clips en biopsia o ambos) y se basa en la ausencia o casi ausencia de eritroblastos
mediastino anterior). Sin ade- (< 1%) en una MO sin otras anomalías.
132
 M.P. Ricard Andrés

nopatías hiliomediastínicas ni axi-

lares significativas. Granulomas
calcificados en pulmón derecho
sin cambios. Tractos pleuroparen-
quimatosos lineales en ambas
bases pulmonares de aspecto ci-
catricial. Hígado homogéneo sin
lesiones ocupantes de espacio
hepáticas (LOES). Páncreas, bazo
(pequeño bazo accesorio milimé-
trico), riñones y ambas suprarre-
nales sin hallazgos significativos.
No se visualizan adenopatías
intra- ni retroperitoneales signifi-
cativas. No presenta líquido libre
Figura 3. Biopsia ósea (E-cadherina, 10×). Diagnóstico de aplasia pura de intraabdominal. Cambios dege-
células rojas (APCR) en médula ósea (MO). Prácticamente nula represen- nerativos en esqueleto axial, sin
tación de la serie roja. El diagnóstico de APCR requiere del estudio de MO otros hallazgos. Conclusión: no
(aspirado, biopsia o ambos) y se basa en la ausencia o casi ausencia de presenta recidiva locorregional ni
eritroblastos (< 1%) en una MO sin otras anomalías. El estadio madurativo a distancia.
eritroide suprimido suele ser entre la unidad formadora de colonias (CFU) • PCR CMV septiembre de
y el proeritroblasto, en general ausente en las MO de pacientes con APCR. 2011: positivo con carga inferior
Mostramos E-cadherina negativa que en nuestra paciente demuestra la al límite, cuantificación < 20 co-
ausencia de progenitores y precursores eritroides por inmunohistoquímica. pias/mL.
Ohgami RS, Chisholm KM, Ma L, Arber DA. E-cadherin is a specific marker • Citología aspirado de médu-
for erythroid differentiation and has utility in combination with CD117 and la ósea (MO): hipocelular, grasa
CD34 for enumerating myeloblasts in hematopoietic neoplasms. Am J Clin y megacariocitos en proporción.
Pathol. 2014;141:656-64. Morfología conservada. Serie
mieloide 75%, en todos sus esta-
dios con cierta inmadurez granulocítica y leves signos reactivos (refuerzo de la granulación
y vacuolización citoplasmática) con ligeros rasgos megaloblastoides, blastos < 1%. No
se visualizan elementos de serie eritroide. Presenta un 20% de linfocitos maduros, 4%
de SNMF y células plasmáticas < 1%. Conclusión: aplasia pura de células rojas (APCR).
• Inmunofenotipo aspirado MO. Se distinguen las siguientes poblaciones: serie roja
0,49%, mieloide 80,09%, monocito 4,36%, eosinófilos 0,1%, linfocitos 14,09% –CD3++
CD45++: 11,7%; CD4++: 6,63%; CD8++: 4,25%; CD19+ CD45+/++: 1,73%; CD10+
CD20+: < 0,01%; CD20++ CD10– e Ig repartidas en kappa (58%) y lambda (42%):
1,72%–. Células plasmáticas CD38++ CD19+ CD45+: 0,42%. Comentario: representa-
ción de todas las poblaciones MO salvo por una mínima proporción de serie roja y de
estadios linfoides B más inmaduros. Los linfocitos son maduros, sin datos antigénicos
aberrantes y con una correcta distribución de cadenas ligeras.
• Biopsia de MO: celularidad disminuida por ausencia de serie eritroide (aplasia eri-
troide) (Figuras 2 a 4). No se observan microorganismos, cambios citopáticos virales ni
malignidad.
133
 Aplasia pura de serie roja adquirida

• Citogenética MO: cariotipo 46

XX; tras cultivo celular, todas las me-
tafases analizadas mediante bandas
GTG mostraron 46 cromosomas sin
alteraciones estructurales.
• Información microbiología
octubre de 2011: PCR-parvovirus
B19 negativa. PCR-VEB positiva.

Juicio clínico
• AHAI por anticuerpos calientes
o mixta con APCR asociada en el
contexto de enfermedad autoinmu-
ne, probable conectivopatía, en pa-
Figura 4. Biopsia ósea (CD117 –cKit–, 25×). Diagnóstico de aplasia pura ciente con antecedente de timoma.
de células rojas (APCR) en médula ósea (MO). Prácticamente nula repre- • Recidiva de herpes zóster
sentación de la serie roja. El diagnóstico de APCR requiere del estudio de metamérico glúteo, tratada favo-
MO (aspirado, biopsia o ambos) y se basa en la ausencia o casi ausencia rablemente con valaciclovir oral.
de eritroblastos (< 1%) en una MO sin otras anomalías. El estadio madu- Indicación de profilaxis indefinida
rativo eritroide suprimido suele ser entre la unidad formadora de colonias (probable encefalitis herpética en
(CFU) y el proeritroblasto, en general ausente en las MO de pacientes con abril de 2011, con hallazgos en
APCR. Mostramos CD117 negativo que en nuestra paciente demuestra la electroencefalograma –EEG– y
ausencia de progenitores y precursores eritroides por inmunohistoquímica. RM sugerentes pero con PCR
Bain BJ, Thompson M. Expression of CD117 by proerythroblasts. AJH Edu- negativa), importante inmunosu-
cational Material; 2009. presión actual (glucocorticoides,
rituximab, ciclosporina).

Comentarios
Se trata de una mujer de 69 años que ingresa el 24 de agosto de 2011 por AHAI por
anticuerpos calientes con ANA positivos y con reticulocitopenia extrema secundaria a
APCR subyacente (PCR parvovirus B19 negativa) en paciente con infección por herpes
y probable primoinfección por CMV (PCR CMV negativa), tratada con foscarnet, 7 días.
En la TC, no presenta masa mediastínica; anticuerpos marcadores de recidiva de timoma
disponibles negativos. Descartado un síndrome linfoproliferativo (TC y MO). Recibió tra-
tamiento con:
• Esteroides (prednisona a 1,5 mg/kg).
• Inmunoglobulinas intravenosas (Ig i.v.) poliespecíficas 1 g/kg, 2 cursos.
• Rituximab 3 dosis (1 dosis a la semana, × 3 semanas).
• Ciclosporina (CsA).
• Hematínicos.
El estudio de MO fue diagnóstico de APCR, con IgG positiva para parvovirus B19 (PCR
negativa) y con reticulocitopenia extrema propia de APCR, sin respuesta esteroides ni a Ig
134
 M.P. Ricard Andrés

i.v., precisando transfusión por anemia grave sintomática en 4 ocasiones durante el ingre-
so (aproximadamente cada 10 días). Tras iniciar CsA y recibir la tercera dosis de rituximab,
al alta Hb estable en 7,5 g/dL, sin hemólisis activa, en pauta descendente de esteroides y
con CsA ajustada a niveles. Alta con prednisona 70 mg/día, CsA, omeprazol, valaciclovir,
sulfato ferroso 200 mg de hierro elemental/día, vitamina B12 intramuscular (i.m.)/mensual,
escitalopram, enalapril, ácido fólico. Con revisiones posteriores en hematología, comple-
tó de forma ambulatoria rituximab semanal hasta un total de 6 dosis (la última en octubre
de 2011), manteniendo una Hb de 9-10,5 g/dL. Desde noviembre de 2011 en tratamiento
con prednisona (pauta descendente) + CsA, sin requerimientos transfusionales.
En esta situación, se produce un nuevo ingreso el 11 de diciembre de 2011 por neu-
monía bilobar adquirida en la comunidad (lóbulo superior izquierdo –LSI– + lóbulo inferior
izquierdo –LII–) en paciente en tratamiento inmunosupresor (CsA + esteroides a dosis
bajas). Mala evolución del proceso neumónico, con infiltrados intersticiales bilaterales
+ insuficiencia respiratoria. Broncoscopia con lavado broncoalveolar (BAL) y TC torácica
diagnósticos de neumonía bilateral por Pneumocystis jirovecii. Al ingreso se inició trata-
miento con piperacilina-tazobactam y ciprofloxacino, y posteriormente rotado a mero-
penem asociado a glucopéptido (teicoplanina) y amikacina. Ajuste posterior a linezolid,
carbapenem, amikacina y oseltamivir para cubrir una posible gripe A, y secuencialmente
cotrimoxazol y ganciclovir por PCR positiva para CMV. Por mejoría clínica, el 12 de enero
de 2012 se suspende cotrimoxazol terapéutico para pautarlo a dosis de profilaxis; también
se suspende ganciclovir para pautar profilaxis con valganciclovir. Mala evolución coinci-
dente con cotrimoxazol en pauta de mantenimiento, que plantea reintroducirlo a dosis
plenas y solicitar antígenos de neumococo y Legionella en orina. Evolución posterior a
desaturación a pesar de oxigenoterapia de alto flujo y mal estado general, ingresando en
la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), con empeoramiento radiológico sobre todo en
lóbulos pulmonares superiores y cuadro confusional, siendo finalmente exitus letalis.

Discusión y conclusiones
Se trata de una paciente con APCR adquirida secundaria, con antecedente de ti-
moma, AHAI y ANA positivos (no diagnosticada una conectivopatía concreta) como aso-
ciaciones clásicamente reconocidas. La APCR adquirida secundaria se puede asociar a
enfermedades colágeno-vasculares y/o autoinmunes, síndromes linfoproliferativos (parti-
cularmente leucemias linfática crónica –LLC– y/o de linfocitos grandes granulares), infec-
ciones (sobre todo parvovirus B19, otros virus como virus de la hepatitis A –VHA–, VHC,
VIH, coinfección VIH/VHC, VEB y CMV), gestación, neoplasias hematológicas y no hema-
tológicas (la asociación con timoma es la mejor conocida), fármacos y tóxicos. Muchos
mecanismos fisiopatológicos subyacentes son inmunológicos y no siempre mediados
por anticuerpos, en particular en las enfermedades colágeno-vasculares. La APCR puede
estar mediada por células T, NK y por mecanismo dependiente de anticuerpos. Es cono-
cido que la APCR puede desarrollarse tras la exéresis del timoma en pacientes que no
habían tenido APCR previamente, como en esta paciente. Se excluyeron otras etiologías
de APCR como parvovirus B19, síndromes linfoproliferativos, mielodisplasia, fármacos y
otras infecciones.
135
 Aplasia pura de serie roja adquirida

Conviene destacar que, en el contexto de una hemólisis autoinmune, la respuesta re-

ticulocitaria fue nula (la cifra absoluta de reticulocitos < 10.000/μL 0,1 × 109/L es criterio
diagnóstico de APCR), sugiriendo el diagnóstico de APCR que confirmó el estudio de MO
(Figura 2 –H/E–), con prácticamente nula representación de la serie roja (confirmado por
inmunohistoquímica con E-cadherina –Figura 3– y con CD117 o c-Kit –Figura 4–). El diag-
nóstico de APCR requiere del estudio de MO (aspirado, biopsia o ambos) para demostrar
que falta la serie roja. El diagnóstico de APCR se basa en la ausencia o casi ausencia de
eritroblastos (< 1% de eritroblastos) en una MO sin otras anomalías. En algunos casos
pueden observarse algunos proeritroblastos y/o eritroblastos basófilos, sin exceder un
5% de la celularidad. El estadio madurativo eritroide suprimido suele ser entre la unidad
formadora de colonias (CFU) y el proeritroblasto, que en general está ausente en las
MO de pacientes con APCR (inmunohistoquímica de nuestra paciente –Figuras 3 y 4–,
con negatividad de E-cadherina y CD117 o c-Kit demostrando ausencia de progenitores y
precursores eritroides).
La APCR asociada a AHAI está causada por inmunidad humoral, así como citotóxica(1).
Ambas son enfermedades autoinmunes(2), cuya asociación suele ser concurrente, más
que secuencial(3). El intervalo de tiempo corto entre AHAI y APCR sugiere una misma
patogenia, a pesar de diferente manifestación, postulándose la coexistencia de autoan-
ticuerpos distintos contra las células eritroides, con expresión clínica dependiente del
efecto del anticuerpo dominante1. De las publicaciones que tratan la concurrencia de
AHAI y APCR, las asociaciones son con linfoma(2) y LLC(3), enfermedades autoinmunes
(síndrome de Sjögren y lupus eritematoso sistémico –LES–)(3), timoma, parvovirus B19,
VHA y trasplante de MO (uso de alemtuzumab e inhibidores del checkpoint inmune como
tratamiento inmunosupresor)(2).
La explicación más probable de la autoinmunidad asociada a timoma sería que el creci-
miento tumoral en el timo disminuye su capacidad para mantener la autotolerancia, dando
oportunidad al desarrollo de enfermedades autoinmunes(4). Bajo la premisa de que el timo
lesionado genera células T maduras pero anormales, gran cantidad de células T CD8+
derivadas del timoma con deterioro de la tolerancia iniciarían la cascada autoinmune, con
posterior evolución de inmunidad celular a humoral por activación de células T CD4+, que
a su vez activarían células B con producción de autoanticuerpos(4).
En el 30% de los pacientes con timoma, la enfermedad autoinmune puede ser co-
morbilidad o aparecer postimectomía. Hasta un 50% de los pacientes se diagnostican
de 2 patologías autoinmunes concomitantes(4). Asociaciones conocidas del timoma son
la miastenia gravis, LES, dermatosis ampollosas autoinmunes, pénfigos y penfigoides,
polimiositis y miopatía, así como anemia perniciosa(4). También enfermedades tiroideas
autoinmunes, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, dermatomiositis, esclerodermia, en-
fermedad de Takayasu, AHAI y encefalitis cortical(4). Conviene recordar el antecedente
de previa meningoencefalitis linfocitaria, probablemente por virus herpes (PCR herpes
negativa en LCR, pero RM craneal compatible), unos meses antes de manifestar AHAI y
APCR, virus también asociado a eritroblastopenia.
Respecto del tratamiento, es necesario recordar que ante anemia sintomática, pro-
cede transfundir, como lo fue nuestra paciente. La terapéutica de la APCR de nuestra
paciente requería tratamiento inmunosupresor (TIS), por asociaciones como timoma
136
 M.P. Ricard Andrés

(excelentes respuestas a CsA, que también previene recaídas) y enfermedad autoinmune

(AHAI, contexto de autoinmunidad colágeno-vascular). No respondió a esteroides pero
sí a TIS con rituximab, CsA y esteroides a dosis inmunosupresoras. De obligado cumpli-
miento para un manejo correcto de estos pacientes es prevenir y tratar las infeccio-
nes asociadas a la inmunosupresión, como la neumonía por P. jirovecii, cuya reco-
mendación de profilaxis eficaz sería con cotrimoxazol diario o 2-3 veces/semana. Esta
complicación asociada a la inmunosupresión fue letal para nuestra paciente que, aunque
inicialmente mejoró con cotrimoxazol a dosis terapéuticas, empeoró al ajustarlo a dosis
de profilaxis, hecho que también se ha descrito en pacientes VIH+.

Bibliografía
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137
 Anemias
diseritropoyéticas
congénitas
Marta Morado Arias1, M.ª José Morán Jiménez2
1
Servicio de Hematología y Hemoterapia.
Hospital Universitario La Paz. Madrid
2
Instituto de Investigación del Hospital Universitario
12 de Octubre. Grupo: Porfirias, Hemocromatosis y Anemias.
Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

1. Introducción
Las anemias diseritropoyéticas congénitas (ADC) constituyen un grupo heterogéneo e in-
frecuente de anemias hereditarias, caracterizadas por un trastorno selectivo en la madura-
ción de la serie eritroide que se manifiesta con alteraciones morfológicas de los hematíes
y de sus precursores medulares de forma exclusiva, manteniendo la normalidad en las
series megacariocítica y mieloide. El termino ADC fue utilizado por primera vez por Crooks-
ton JH, et al. en 1996 para referirse a lo que luego sería la ADC de tipo II y por Wendt F y
Heimpel H en 1967 para la ADC de tipo I. La ADC de tipo III fue descrita en 1951 por Wolff
JA y VonHofe FH. La tipificación específica no se realizó hasta 1968 cuando Heimpel H, en
función de la morfología, propuso una clasificación en 3 grandes grupos. Posteriormente,
se añadió un cuarto grupo y otras formas variantes incluidas en los grupos clásicos(1).
Todas las ADC tienen en común la presencia de anemia variable, desde asintomática
hasta hidropesía fetal, con cifras de reticulocitos anormalmente bajas, eritropoyesis inefi-
caz, hemólisis periférica y sobrecarga férrica incluso en los casos no transfundidos. Si bien
el diagnóstico se realiza en función de la morfología eritroide en médula ósea, recientemen-
te se han identificado algunos de los genes cuyas variantes patogénicas explican la mayoría
de los casos de ADC. El tratamiento dependerá de la gravedad de la anemia, con transfusio-
nes, esplenectomía o interferón, manteniendo siempre un buen control de la quelación del
hierro. El único tratamiento curativo es el trasplante alogénico de médula ósea.

1.1. Incidencia
La incidencia real de estas anemias se desconoce debido a su heterogeneidad clínica, a la
presencia de formas asintomáticas y a la dificultad diagnóstica en ausencia de aspirado me-
dular. Desde hace años se realiza un registro de los casos diagnosticados en Europa y hasta
el 2012 han incluido 712 casos de 614 familias, 169 casos de 143 familias con ADC tipo I y
454 casos de 356 familias de ADC de tipo II(2). Se estima que la incidencia es de 0,5 casos
por millón de habitantes de forma global, con una frecuencia 3 veces mayor para la ADC de
tipo II (0,71 casos/millón) que para la ADC de tipo I (0,24 casos/millón). La ADC de tipo III
es la variedad menos frecuente de las 3 clásicas y la mayoría son casos familiares descritos
139
 Aplasia pura de serie roja adquirida

en Suecia y los EE. UU., con unos 60 casos descritos para la forma familiar y menos de 20
casos para la forma esporádica. Se han descrito aislados casos de ADC de tipo IV y de las
formas variantes. No hay claras diferencias de incidencia por sexo o grupo étnico(2,3).

2. Etiopatogenia
Las ADC, independientemente del tipo y de la alteración molecular, conllevan la presencia
de diseritropoyesis que produce aborto eritroide intramedular con producción insuficiente
de reticulocitos y hematíes. Esto produce anemia hiporregenerativa de grado variable con
valores de reticulocitos inadecuadamente bajos para el grado de anemia. En la ADC de
tipo I predomina la eritropoyesis ineficaz. En la ADC de tipo II se asocia un componente
hemolítico periférico debido a la hipoglicosilación de la proteína banda 3 eritrocitaria que
se agrupa en la superficie del hematíe y facilita su destrucción esplénica. Ambos meca-
nismos, eritropoyesis ineficaz y hemólisis periférica, producen grados variables de icteri-
cia por hiperbilirrubinemia indirecta, colelitiasis y esplenomegalia.
A largo plazo, la necesidad de transfusiones produce sobrecarga férrica en estos pa-
cientes. La hipoxia y la anemia crónica de estos pacientes resultante de la eritropoyesis
ineficaz regula a la baja la producción de hepcidina, a través de la producción de eritrofe-
rrona, GDF15, TWSG1 y SMAD7, lo que produce el aumento de la absorción intestinal de
hierro y la liberación del hierro de los depósitos macrofágicos, aumentando su presencia
en plasma. Este mecanismo explica la sobrecarga de hierro incluso en los pacientes no
dependientes de transfusión.

3. Clínica
La clínica fundamental es la anemia, que suele detectarse en la primera década de la vida,
aunque en los casos leves el diagnóstico puede retrasarse debido a que son incorrecta-
mente diagnosticados de esferocitosis hereditaria (EH) (sobre todo la ADC de tipo II), ta-
lasemia, hemoglobinopatías inestables o anemia megaloblástica. El patrón de herencia es
difícil de establecer, ya que algunos casos familiares pasan desapercibidos. Esto, unido a
la escasa frecuencia de este tipo de anemias y a la poca sintomatología, hace que en más
del 60 % de los casos el diagnóstico se haga en la edad adulta.
La clave para el correcto diagnóstico es la presencia de anemia familiar no filiada con
características hemolíticas discretas (ictericia, hiperbilirrubinemia indirecta, elevación de
lactato deshidrogenasa y descenso de haptoglobina) en ausencia de causas inmunes, ca-
renciales y mecánicas, con respuesta reticulocitaria inadecuadamente baja para el grado
de anemia y presencia de sobrecarga férrica, aun sin transfusión(3,4).
La gravedad de la anemia es variable y heterogénea incluso dentro de los miembros de
la misma familia. La hemoglobina (Hb) varía de 6-8 g/dL a 11-14 g/dL, aunque algunos pa-
cientes solamente desarrollan anemia en el contexto de infecciones o embarazos. Otros
casos debutan intraútero con hidropesía fetal.
Las complicaciones derivadas de la anemia hemolítica crónica son esplenomegalia, icteri-
cia y colelitiasis, pudiendo existir aplasia eritroide transitoria en el contexto de infecciones vi-
140
 M.P. Ricard Andrés

Tabla 1. Tipos de anemias diseritropoyéticas congénitas (ADC), características

genéticas
Tipo y número de variantes génicas

aminoácido/terminación

inserciones/deleciones
Pequeñas inserciones
Pequeñas deleciones
Procesamiento ARN

Grandes deleciones
Reguladoras

Pequeñas
Cambio

Tipos Gen

Total
OMIM
(herencia) (locus)
Ia (AR) 224120 CDAN1 (15q15.2) 28 3 – 5 6 – 1 43
Ib (AR) 615631 C15orf41 (15q14) 2 – – – – – – 2
II (AR) 224100 SEC23B (20p11.23) 53 22 2 7 2 1 1 88
III (AD) 105600 KIF23 (15q23) 3 – – – – – – 3
IV (AD) 613673 KLF1 (19p13.13) 42 1 3 8 9 – – 63
Ligada a X 300367 GATA-1 (Xp11.23) 10 2 – 1 – 1 – 14
Datos recogidos de The Human Gene Database (HGMD ), http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php. Datos actualizados a 7 de febrero de 2017
®

AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva

rales. El estímulo crónico de la eritropoyesis puede producir hematopoyesis extramedular con

aparición de masas paravertebrales. La complicación más grave a largo plazo es la sobrecarga
férrica, presente en casi todos los pacientes (salvo en los ADC de tipo III) e independiente de
las transfusiones, debido al aumento de absorción intestinal estimulado por la anemia crónica.

4. Clasificación
La clasificación inicial data de 1968 cuando Heimpel H dividió la ADC en 3 grandes grupos.
Posteriormente, ha sido tipificado un cuarto grupo a nivel molecular(5,6), aunque existen
otras formas variantes que no pueden ser incluidas en los grandes grupos clásicos. Desde
el punto de vista genético, actualmente se reconocen 6 entidades(7) (Tabla 1).

4.1. Anemia diseritropoyética congénita de tipo I

Los pacientes presentan anemia moderada (Hb: 8-11 g/dL) de tipo macrocítico desarrollada en
la primera década de la vida, con volumen corpuscular entre 100 y 120 fL y reticulocitopenia
relativa. La gravedad de la anemia suele ser mayor en los primeros años de vida, aunque son
pocos los pacientes dependientes de transfusión. La anemia puede debutar intraútero y ser la
causa de hidropesía fetal. El 27 % de los fetos presenta bajo peso para la edad gestacional. La
hipertensión pulmonar también se ha descrito en algunos casos de neonatos. Entre un 4 y un
20 % de los pacientes presenta anomalías fenotípicas como sindáctila en manos y pies, dedos
141
 Aplasia pura de serie roja adquirida

supernumerarios, ausencia de uñas, talla baja, deformación del tórax, disqueratosis cutánea o
déficits neurológicos(4). La hiperplasia eritroide produce deformación en cepillo de los huesos
planos. Se han descrito casos de pacientes con estrías angioides retinianas y anormalidades
maculares, con pérdida de agudeza visual antes de los 60 años. Los pacientes con ADC de
tipo I también desarrollan sobrecarga férrica y masas paravertebrales. La colelitiasis es menos
frecuente que en la ADC de tipo II, ya que la hemólisis periférica no es tan evidente(3,8,9).

4.2. Anemia diseritropoyética congénita de tipo II

Es la forma más frecuente de ADC. Se ha denominado tradicionalmente con el acrónimo
HEMPAS (eritroblastosis hereditaria multinuclear con positividad en suero acidificado),
aunque este término está actualmente en desuso. Los pacientes presentan anemia mo-
derada (Hb: 8,5-9,5 g/dL) normocítica y normocrómica, con ictericia (90 % de los casos),
esplenomegalia (70 %), hepatomegalia (45 %) y colelitiasis, al haber un componente he-
molítico importante, pero con reticulocitos inapropiadamente bajos. Puede diagnosticar-
se en cualquier momento de la vida, ya que la anemia es leve y un 10 % de los pacientes
está asintomático, con menos del 20 % dependiente de transfusión (generalmente por
coherencia de otro defecto eritroide como talasemia). Hay descritos casos aislados que
debutan durante la vida embrionaria con hidropesía fetal, aunque menos frecuente que
en la ADC de tipo I. Aun en ausencia de transfusiones, la sobrecarga férrica es el principal
problema a largo plazo. Pueden aparecer masas de eritropoyesis extramedular(3,7,9,10).

4.3. Anemia diseritropoyética congénita de tipo III

La herencia es autosómica dominante en la variante familiar y autosómica variable (do-
minante o recesiva) en la forma esporádica. La mayoría de los datos clínicos descritos
proceden de una familia de Suecia con más de 37 afectados en 6 generaciones(11). Los
pacientes presentan anemia leve a moderada (Hb: 8-14 g/dL) normocítica o discretamen-
te macrocítica, con exacerbación en situaciones de infección, cirugía o embarazo, pero
no suelen requerir transfusiones. A diferencia de los otros tipos de ADC, estos pacientes
no presentan ni hepato- ni esplenomegalia. El número de reticulocitos es normal o bajo.
La anemia tiene un componente de hemólisis intravascular que produce hemoglobinuria
con hemosiderinuria, lo que explica que no se produzca sobrecarga férrica (incluso cursan
con ferropenia). Algunos pacientes presentan mayor riesgo de gammapatía monoclonal o
mieloma múltiple(3,4,7,9,12). Además de los casos familiares, se han descrito casos aislados
de herencia autosómica recesiva. Estos asocian retraso mental y cara mongoloide, linfo-
mas de tipo Hodgkin o no Hodgkin-T o síndrome antifosfolípido.

4.4. Anemia diseritropoyética congénita de tipo IV

Los escasos pacientes descritos presentan anemia normocítica grave de tipo hemolítico
(Hb: 5-9,5 g/dL) con debut neonatal (hidropesía fetal) o en la primera infancia, requiriendo
transfusiones periódicas, especialmente en los primeros años de la vida. A diferencia de
142
 M.P. Ricard Andrés

los otros tipos de ADC, el número de reticulocitos puede ser normal o estar elevado. Los
pacientes desarrollan sobrecarga férrica por las transfusiones y por el aumento de absor-
ción intestinal de hierro. Estos pacientes se asocian con talla baja, fenotipo facial similar
a la talasemia mayor, esplenomegalia y anomalías genitales(3,5-7,9,13).

4.5. Anemia diseritropoyética congénita ligada al cromosoma X

En algunos pacientes con ADC se han identificado variantes en el gen GATA-1 que co-
difica para el factor de transcripción que coordina el desarrollo de las líneas eritroide y
megacariocítica junto con su cofactor FOG-1. Existen variantes patogénicas en GATA-1
que producen diseritropoyesis, distrombopoyesis y que están implicadas en múltiples
síndromes, entre ellos casos de ADC asociada a trombopenia(14,15).

4.6. Otros tipos de anemia diseritropoyética congénita(7)

Entre ellos destacan: 1) la estomatocitosis hereditaria con diseritropoyesis, causada por una va-
riante patogénica en el gen SLC4A1 (codifica banda 3 o AE1, proteína de la membrana eritroci-
taria) que produce anemia hemolítica moderada con estomatocitosis y diseritropoyesis medular
similar a ADC de tipo I o II; 2) el síndrome de Majeed, que cursa con osteomielitis recurrente
multifocal, anemia hipocroma y microcítica y dermatosis inflamatoria asociada a diseritropoyesis
por variantes en el gen LPIN2, que codifica para la lipina-2; 3) la ADC e insuficiencia pancreática
exocrina e hiperostosis craneal, producida por una variante en el gen COX4I2, que codifica la
proteína COX4 y que presenta megalocitosis, hiperplasia eritroide y eritroblastos multinuclea-
dos; y 4) el déficit de mevalonato cinasa con anomalías medulares similares a ADC de tipo II,
por una variante en el gen MVK, que codifica para la mevalonato cinasa.

5. Diagnóstico

5.1. Anemia diseritropoyética congénita de tipo I (Ia y Ib)

5.1.1. Morfología en sangre (Figuras 1A y 1B)

Se observa macrocitosis moderada con anisopoiquilocitosis, eliptocitosis, dacriocitos y
hematíes anormalmente contraídos con ocasional punteado basófilo y cuerpos de How-
ell-Jolly (incluso en no esplenectomizados) y eritroblastos circulantes. La morfología de
sangre recuerda al frotis de una anemia megaloblástica por déficit de vitamina B12/fólico,
pero el punteado basófilo y la ausencia de hipersegmentación en los neutrófilos sugieren
la posibilidad de ADC de tipo I(1,4,7,8,16).

5.1.2. Aspirado medular (Figuras 1C y 1D)

Muestra hiperplasia de la serie eritroide (ratio eritroide/mielode: 4-10/1) con maduración me-
galoblástica y signos de diseritropoyesis. Las alteraciones en la cromatina, en el tamaño de
143
 Aplasia pura de serie roja adquirida

A B

C D

Figura 1. Características diagnósticas de pacientes con anemia diseritropoyética congénita (ADC) de tipo I. Morfología en
sangre (A y B): importante anisopoiquilocitosis (a) con macrocitosis (m) y dacriocitos (d). Morfología en aspirado medular
(C y D): hiperplasia eritroide con macrocitosis y cromatina de aspecto perlado y puentes internucleares (*).

los núcleos y en el citoplasma aparecen a partir del estadio de proeritroblasto, siendo más
llamativas en los eritroblastos policromatófilos (presente en el 30-60 % de ellos). Las anoma-
lías de la cromatina y los puentes internucleares son las alteraciones más características y
específicas. Las anomalías de la cromatina afectan a su aspecto, megaloblástico y “espon-
joso”, con zonas densas hipercromáticas alternando con áreas claras, reflejo de la anormal
condensación cromatínica. Los puentes internucleares entre dos núcleos de la misma cé-
lula o entre células distintas incompletamente divididas son muy característicos pero poco
frecuentes (0,6-3 %). Pueden observarse células eritroides multinucleadas con núcleos de
distinto tamaño y afinidad tintorial, pero en escaso porcentaje (< 10 %) o núcleos de contor-
no irregular.
Los eritroblastos megaloblásticos presentan además asincronismo madurativo con he-
moglobinización retrasada respecto a la maduración nuclear. A nivel citoplasmático se ob-
serva defecto de hemoglobinización y vacuolización. Otras anomalías son cariorrexis, mitosis
anormales, picnosis o fragmentación nuclear de tipo I(1,4,7,8,16).
144
 M.P. Ricard Andrés

5.1.3. Microscopía electrónica

A nivel estructural, la anomalía más típica es la presencia de cromatina “en esponja” o “en
queso suizo”, que se debe al ensanchamiento de los poros nucleares con presencia de
invaginaciones y protrusiones de la membrana nuclear. Estos poros se pueden romper,
permitiendo la entrada de material citoplasmático (ribosomas o mitocondrias) al núcleo.
El espacio perinuclear se dilata y desaparecen grandes áreas del contorno nuclear. Se
observan anomalías en la división nuclear con deformaciones en los núcleos, multinuclea-
ción y puentes internucleares(1,7,8,16).

5.1.4. Otras pruebas diagnósticas

Los niveles de HbA2 están aumentados en algunos casos y puede existir desequilibrio en
las cadenas de globinas.

5.1.5. Estudio molecular

El gen responsable de la ADC de tipo I fue localizado en el cromosoma 15 en 1998, en
una familia de 25 pacientes beduinos israelitas con alta consanguineidad. Este gen fue
clonado y designado como CDAN1 en 2002(17). En torno al 80 % de los pacientes con
médula ósea compatible con ADC de tipo I tiene alguna variante patogénica en este gen.
Hay descritas más de 40 variantes patogénicas; la mayoría produce cambio de aminoáci-
do o terminación prematura (Tabla 1). El 50 % de los pacientes tiene variantes patogénicas
en homocigosis o heterocigosis compuesta y, aproximadamente, en el 30 % restante se
detecta solamente en uno de los alelos. No están descritos casos que lleven a la ausencia
completa de expresión de ambos alelos, por lo que se asume que la carencia absoluta de
la proteína resultante es incompatible con la vida.
El gen codifica para la codanina-1, proteína de función regulatoria sobre el ciclo ce-
lular, siendo la diana del factor de transcripción E2SF1, de tal forma que los niveles de
codanina-1 aumentan durante la fase S y descienden durante la mitosis, participando
en la organización de la heterocromatina durante la replicación del ADN. La codanina-1
se une a la Asf1a, molécula que se une a su vez a las histonas H3/H4, de forma que im-
pide la disociación del complejo histonas-Asf1a, interfiriendo así en la remodelación de
la cromatina. Se ha demostrado también que las variantes patogénicas de codanina-1
producen una anormal localización de HP1α, componente de la heterocromatina, que
se acumula en el Golgi(3).
Un 20 % de los pacientes con ADC de tipo I no presenta ninguna variante patogé-
nica en CDAN1(9). En esta situación se identificaron 2 variantes patogénicas en el gen
C15orf41 en familias cuyo origen era Oriente Medio y el Sureste Asiático, tipificándose
como ADC de tipo Ib(18). Este gen codifica una endonucleasa de restricción dependiente
de metales divalentes, de función no conocida, que parece interactuar con Asf1b. Se su-
giere que el mecanismo implicado en la ADC de tipo Ib sería un fallo en la replicación del
ADN y el ensamblaje cromatínico(9). Clínicamente, es indistinguible de la ADC de tipo Ia,
aunque presenta valores de Hb y volumen corpuscular medio más bajos(7).
145
 Aplasia pura de serie roja adquirida

A B

C D

Figura 2. Características diagnósticas de pacientes con anemia diseritropoyética congénita (ADC) de tipo II. Morfología
en sangre (A y B): marcada anisopoiquilocitosis (a) con esferocitos (e) y punteado basófilo (p). Morfología en aspirado
medular (C y D): hiperplasia eritroide, eritroblastos ortocromáticos binucleados con núcleos de igual tamaño y picnóticos
(*) e histiocitos azul marino “pseudo-Gaucher” (h).

5.2. Anemia diseritropoyética congénita de tipo II

5.2.1. Morfología en sangre (Figuras 2A y 2B)

Presenta moderada anisopoiquilocitosis con anisocromía y aislados esferocitos, da-
criocitos, hematíes anormalmente contraídos y ocasional punteado basófilo. La pre-
sencia de eritroblastos en sangre periférica es muy rara, pero la binucleación de estos
sugiere el diagnóstico. La policromasia es poco evidente, a diferencia de otras anemias
hemolíticas(1,4,7,10,16).

5.2.2. Aspirado medular (Figuras 2C y 2D)

Presenta hiperplasia de la serie eritroide con típica binucleación de los eritroblastos, es-
pecialmente en los ortocromáticos, en un porcentaje superior al 10 %. Los núcleos son
146
 M.P. Ricard Andrés

típicamente de igual tamaño y con el mismo grado de maduración pero picnóticos. La

presencia de más de un 10 % de eritroblastos nucleados y más de un 2 % de núcleos en
cariorrexis es un diagnóstico de ADC de tipo II. Los histiocitos azul marino “pseudo-Gau-
cher” con inclusiones birrefringentes en forma de aguja son sugestivos de este tipo de
anemia. Otras alteraciones son núcleos irregulares, cariorrexis, puentes citoplasmáticos,
punteado basófilo y cuerpos de Howell-Jolly(1,4,7,10,16).

5.2.3. Microscopía electrónica

La anomalía más típica es la presencia de exceso de cisternas de retículo endoplásmico
liso que, a modo de dobles membranas, se disponen de forma paralela a la membrana
citoplasmática en su cara interna dando la impresión de dobles membranas continuas. En
algunos eritroblastos estas dobles membranas se enrollan concéntricamente dando lugar
a “bucles periféricos”(4,7,8,10).

5.2.4. Otras pruebas diagnósticas

La positividad para el test de Ham o del suero acidificado se debe a que el 40-60 % de
los adultos sanos tienen un anticuerpo IgM que reconoce un antígeno presente en los
hematíes de pacientes con ADC de tipo II (test en desuso). También se ha observado una
aglutinación intensa con suero anti-i por aumento de expresión del antígeno i. El test de
fragilidad osmótica eritrocitaria resulta patológico de forma similar a la EH, lo que puede
conllevar a un diagnóstico erróneo. El estudio de proteínas de membrana realizado por
citometría de flujo con 5-eosina maleimida también es patológico en pacientes con ADC
de tipo II(19). Un aumento de expresión de CD44 se detecta en el 96 % de los casos(19).
Las anomalías de las proteínas de membrana incluyen una disminución de la glicosilación
de las bandas 3 y 4.5 (GLUT1, glucose transporter) y la glicoforina A, por el anormal pro-
cesamiento de los glucanos. Además, hay un patrón característico de migración anormal
de la banda 3 (transportador de aniones eritrocitario o EA1) como una banda estrecha
y rápida en geles de SDS-poliacrilamida. Por Western blot pueden detectarse proteínas
del retículo endoplásmico, calreticulina y disulfuroisomerasa en la superficie celular por
la existencia de las dobles membranas. El receptor soluble de la transferrina suele estar
elevado en la ADC de tipo II, a diferencia de la EH(4,7,10).
Los criterios diagnósticos de ADC de tipo II se han clasificado en A y B. Para el diagnóstico
se requieren todos los criterios A y al menos un criterio B(10): A1 (anemia o ictericia congénita o
hereditaria), A2 (eritropoyesis ineficaz), A3 (un 10 % o más de precursores eritroides binuclea-
dos), B1 (test de Ham positivo), B2 (anormalidad de banda 3 o 4.5) y B3 (dobles membranas).
Actualmente, se recurre a los estudios genéticos para confirmar el diagnóstico.

5.2.5. Estudio molecular

El gen responsable de la ADC de tipo II fue localizado en el cromosoma 20 y designado
como CDAN2 o SEC23B en 2009; codifica para la proteína SEC23B(20,21). Esta proteína
147
 Aplasia pura de serie roja adquirida

forma parte del complejo COP II (coat protein II) que forma las vesículas de revestimiento
que participan en el paso de material del retículo endoplásmico al aparato de Golgi, sien-
do imprescindible para la expresión de moléculas de membrana y secreción de factores
extracelulares. Esto explica las anomalías en la glicosilación de determinadas proteínas
que se detectan en estos pacientes. La glicosilación aberrante de proteínas implicadas en
la división celular explicaría las alteraciones morfológicas detectadas. Las variantes pato-
génicas son bialélicas en la mayor parte de los pacientes (86 %) y se han descrito más de
80, la mayoría de cambio de aminoácido o terminación prematura. En el área mediterrá-
nea, las variantes Glu109Lys, Arg14Trp son las más prevalentes y explican el 50 % de los
casos, mientras que en el Sudeste Asiático/India, la variante Tyr462Cys supone el 91 % de
los casos. En Oceanía las variantes más frecuentes son Arg18His y Ala524Val(22). El feno-
tipo de los pacientes parece correlacionarse con el tipo de variante genética, de tal forma
que los pacientes dobles heterocigotos para una variante de cambio de aminoácido y una
de terminación prematura tienen una clínica más grave que los homocigotos o dobles
heterocigotos para dos de cambio de aminoácido(23,24). No se conocen casos con variante
homocigota de terminación prematura, por lo que se asume que la carencia completa
de esta proteína es incompatible con la vida. Un 14 % de los pacientes presenta variante
patogénica en un solo alelo, lo que sugiere que deben existir otros eventos secundarios
añadidos todavía no descritos(22). La presencia de dos alelos hipomórficos produce formas
moderadas de este tipo de anemia. Se sugiere que puede existir un efecto compensador
de SEC23A que contrarreste el defecto de SEC23B(9).

5.3. Anemia diseritropoyética congénita de tipo III

5.3.1. Morfología en sangre

Presenta marcada anisopoiquilocitosis con macrocitosis, esquistocitos, hematíes irregu-
larmente contraídos y punteado basófilo sin policromasia(1,4,16). Ocasionalmente, se obser-
van hematíes muy grandes.

5.3.2. Aspirado medular

Presenta hiperplasia eritroide con una llamativa multinuclearidad (> 30 % de la serie) y gigan-
tismo celular. Algunas células pueden tener hasta 12 núcleos y hasta 100 micras de tamaño,
formando células gigantes con núcleos múltiples en forma de sincicios. Otras anomalías son
mitosis multipolares, cariorrexis, defectos de hemoglobinización y punteado basófilo. Algu-
nos núcleos pueden presentar anomalías cromatínicas similares a las observadas en ADC de
tipo I, cromatina con zonas claras alternando con zonas densas de aspecto esponjoso(1,4,7,16).

5.3.3. Microscopía electrónica

Muestra frecuentes hendiduras o bien grietas intracelulares cerca de la membrana
celular interna que aumentan con la maduración, núcleos de contorno irregular o
148
 M.P. Ricard Andrés

lobulado, núcleos de diferente ultra estructura/tamaño dentro de la misma célula y

cariorrexis(1,4,7,16).

5.3.4. Otras pruebas diagnósticas

En algunas familias se ha detectado aumento de timidina cinasa sérica y glicosilación
anormal de la banda 3.

5.3.5. Estudio molecular

En 2013 se identificó una variante patogénica en el gen KIF23 en las dos familias de los
EE. UU. y Suecia. Este gen codifica la proteína mitótica cinesina-like MKLP1, esencial
para la división celular(7,11). La MKLP1 interacciona con Arf6 y forma un complejo que
conecta los microtúbulos del huso acromático y las membranas con el plano central en
el momento de la división celular, lo que explica las anomalías de división celular obser-
vadas en estos pacientes.

5.4. Anemia diseritropoyética congénita de tipo IV

5.4.1. Morfología en sangre

Anisopoiquilocitosis con queratocitos, esquistocitos, esferocitos e intensa eritroblasto-
sis (> 200 %) que aumenta postesplenectomía(5-7).

5.4.2. Aspirado medular

Tiene características intermedias entra la ADC de tipos I, II y III, con hiperplasia eritroide
y rasgos diseritropoyéticos poco específicos. La multinuclearidad es evidente y se obser-
van núcleos irregulares con gemaciones o protrusiones, cariorrexis, puentes nucleares,
punteado basófilo e inclusiones citoplasmáticas de color gris azulado(4).

5.4.3. Microscopía electrónica

Muestra los rasgos mixtos de ADC de tipos I y II, con duplicación de membranas e inva-
ginaciones de la membrana nuclear, sin encajar dentro de los otros grupos. En algunos
ocasiones se detectan inclusiones en los eritroblastos tardíos y reticulocitos en forma de
material amorfo electrón-denso (ribosomas o precipitados de cadena α-globina) o inclu-
siones tubulares o redondeadas (retículo endoplásmico liso o Golgi).

5.4.4. Otras pruebas diagnósticas

La Hb fetal está aumentada, llegando hasta el 40 % del total de la Hb y en algunos pa-
cientes persisten las cadenas ε- y ζ-globina embrionarias. Se observa disminución de la
149
 Aplasia pura de serie roja adquirida

expresión de CD44 y de acuaporina 1 (AQP1) en los eritroblastos y reticulocitos, lo que

condiciona una alteración en la permeabilidad.

5.4.5. Estudio molecular

La variante Glu235Arg de KLF1 (Krüppel-like factor), también llamado EKLF, es la única
descrita hasta el momento como responsable de ADC de tipo IV(5-7,13). Este gen codifica un
factor de transcripción esencial en la eritropoyesis, responsable del cambio de las cade-
nas de globina a lo largo de la vida, que promueve la síntesis de cadenas β y de la proteína
BCL11A, y que tiene función inhibitoria de la expresión del gen de la cadena γ-globina, lo
que explica la alta expresión de HbF y Hb embrionarias.

5.5. Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial debe hacerse cuando existan causas congénitas o adquiridas de
anemia con características hemolíticas y con diseritropoyesis.
Dentro de las causas de anemias congénitas que debutan en la infancia hay que tener
en cuenta los síndromes de fallo medular, en especial el síndrome de Fanconi, que suele
cursar con anemia macrocítica con mayor o menor grado de diseritropoyesis o de aplasia
uni- o multilineal, de herencia autosómica recesiva y con test de fragilidad cromosómica
positiva y variantes patogénicas en genes FANC. El otro síndrome congénito que cursa
con anemia es el Blackfan-Diamond, pero morfológicamente cursa con aplasia pura de
serie eritroide, con elevación de adenosina deaminasa (ADA) eritrocitaria y variantes pa-
togénicas en genes RPS. Otros síndromes como la disqueratosis congénita, las telome-
ropatías y otras variantes patogénicas en GATA-2 son muy infrecuentes. El diagnóstico
de ADC debe incluirse dentro del diagnóstico diferencial de otras causas de anemias
congénitas de características hemolíticas. Las talasemias no suelen ofrecer dificultad,
por ser de tipo hemolítico con estudio de hemoglobinopatías patológico. La principal en-
tidad con la que hay que hacer el diagnóstico diferencial es con la EH, ya que el aumento
de fragilidad osmótica puede detectarse en casos de ADC de tipo II por presencia de
microesferocitos. De hecho, el diagnóstico de ADC de tipo II debe tenerse en cuenta en
los casos de EH refractarias o con respuesta parcial a esplenectomía. La identificación
correcta de ambas entidades tiene implicaciones terapéuticas.
El dato más importante para sospechar una ADC es la morfología eritrocitaria en sangre,
ya que en la EH básicamente se ven esferocitos, mientras que en la ADC II la anisopoi-
quilocitosis es mayor con algún punteado basófilo. Otro dato de gran importancia es la
reticulocitosis inadecuada para el grado de anemia: el 90 % de los pacientes con ADC II
tiene reticulocitos < 150.000/μL (0,1-5 %; 25-100 × 109/L), mientras que en la EH la cifra de
reticulocitos es muy elevada (5-10 %). Otros parámetros utilizados son el cociente entre el
ancho de distribución eritrocitaria (RDW) y el ancho de distribución de la Hb (HDW); es ma-
yor en los casos de ADC II que en las EH(25). También el ancho de distribución del contenido
de Hb reticulocitario (CHDW) es mayor en la ADC de tipo II, disminuyendo la ratio CHDW/
CHDWr en la ADC II. A diferencia de la EH, en la ADC II predomina la anisocitosis sobre la
150
 M.P. Ricard Andrés

anisocromía y los reticulocitos se alteran de forma más marcada que los hematíes adultos.
La diferencia entre patogenias también explica que el cociente entre reticulocitos absolutos
y bilirrubina sea mucho mayor en EH que ADC de tipo II (etiología hemolítica versus eritro-
poyesis ineficaz)(25). El índice de respuesta medular (reticulocitos absolutos multiplicados
por el cociente entre la Hb del paciente y la Hb normal) ha sido descrito recientemente para
discriminar ambas entidades. Un punto de corte de < 121 tiene una sensibilidad del 90,4 %
y una especificidad del 64,9 % para identificar los casos de ADC II frente a la EH(22). Recien-
temente, otras técnicas de citometría de flujo como la técnica de 5-eosina maleimida y la
expresión de CD44 se utilizan para diferenciar estas dos entidades(19).
El diagnóstico de ADC debe tenerse en cuenta también en casos de anemias hemo-
líticas congénitas no esferocíticas (membranopatías, enzimopatías, hemoglobinopatías
inestables), por lo que un estudio medular puede ser de utilidad en estos pacientes.
También los defectos congénitos del metabolismo de la vitamina 12 o ácido fólico pueden
cursar con diseritropoyesis. Hay que recordar que cierto grado de diseritropoyesis puede
detectarse en situaciones de estrés medular o hipoxia.
Dentro de las causas adquiridas de diseritropoyesis hay que citar los síndromes
mielodisplásicos, especialmente de tipo anemia refractaria (con o sin sideroblastos en
anillo), el déficit de vitamina B12 o folato, hierro o vitaminas B6 y E, tratamiento con
metotrexato, hidroxicarbamida o quimioterápicos, tóxicos (alcohol), infecciones (parvo-
virus B12, virus de la inmunodeficiencia humana –VIH–), aplasia medular, enfermedades
auto­inmunes o trasplantes.

6. Tratamiento
El tratamiento de la ADC depende del tipo de ADC, del grado de anemia, de la edad del
paciente y de sus comorbilidades. Ya que en la mayor parte de los casos los pacientes no
son dependientes de transfusiones, el manejo será de soporte, encaminado a tratar las
complicaciones derivadas de la eritropoyesis ineficaz y la hemólisis(3,4).

6.1. Tratamiento general y de las complicaciones

Aunque no existe evidencia de su eficacia, la administración de suplementos de ácido fó-
lico es una práctica habitual para evitar su depleción en pacientes con hemólisis crónica.
En caso de colelitiasis, está indicada la colecistectomía, recomendándose seguir las guías
internacionales para el manejo de colecistectomía en la EH. Las masas de hematopoyesis
extramedular se deben manejar de forma similar a las aparecidas en casos de talasemia.
La eritropoyetina o los esteroides no son útiles(3,4).

6.2. Tratamiento de la sobrecarga férrica

No existen guías específicas de manejo de sobrecarga férrica en estos pacientes,
por lo que se tiende a utilizar las recomendaciones de tratamiento de los pacientes
talasémicos.
151
 Aplasia pura de serie roja adquirida

6.3. Tratamiento específico

6.3.1. Anemia diseritropoyética congénita de tipo I

En tratamiento dependerá de la gravedad de la anemia. Los casos que debutan con hidro-
pesía fetal precisan tratamiento con transfusión intraútero. Cuando la anemia se inicia en
el periodo neonatal se deben realizar transfusiones periódicas, aunque menos del 10 %
de los casos precisa transfusiones a largo plazo.
El alfa-interferón (INF-α) puede ser efectivo en estos pacientes, ya que está demostra-
do que aumenta los niveles de Hb y disminuye la sobrecarga férrica, por un mecanismo
no conocido. La dosis recomendada es de 9-10 millones 1 vez por semana. Están des-
critas otras dosis de mantenimiento de 1 millón de unidades 3 veces por semana o 2
millones 2 veces por semana. El peginterferón-α 2b a dosis de 30-50 mg semanales o
peginterferón-α 2a 50 mg son igual de efectivos. En estos pacientes, la esplenectomía no
está indicada ya que el componente hemolítico periférico es casi inexistente(4,26).

6.3.2. Anemia diseritropoyética congénita de tipo II

El tratamiento de elección para los casos de anemia con dependencia transfusional o
hemólisis intensa es la esplenectomía. Para el procedimiento quirúrgico, indicaciones,
profilaxis y cuidados posteriores a la intervención, se recomienda seguir las guías de la
EH. La esplenectomía disminuye los requerimientos transfusionales y aumenta la Hb
pero no disminuye el riesgo de sobrecarga férrica, que sigue siendo elevado en estos
pacientes(10). El interferón y la eritropoyetina no son efectivos.

6.4. Trasplante de progenitores hematopoyéticos

El único tratamiento curativo de la ADC es el trasplante de progenitores hematopoyéticos
(TPH). Dada la morbimortalidad del procedimiento, está reservado para los pacientes
con ADC con anemia grave (generalmente de tipo I), dependiente de transfusión, que no
responden al tratamiento de primera línea. Hasta la fecha se han publicado 11 casos de
pacientes sometidos a trasplante alogénico, la mayoría niños con ADC de tipo I y de tipo
II; un caso presentaba ADC de tipo II asociada a otra patología hematológica, β-talasemia
(Tabla 2). La fuente de progenitores fue un hermano HLA idéntico en 9 casos y un donan-
te no relacionado en 2 casos. Los acondicionamientos eran mieloablativos en todos los
casos, a expensas de protocolos con busulfán más ciclofosfamida más globulina antitimo-
cítica, añadiéndose fludarabina y tiotepa en algún caso. En todos los casos, excepto en
uno, se produjo injerto de neutrófilos en las 3 semanas posteriores al procedimiento. Solo
en un caso hubo fallo de injerto secundario, por lo que se realizó un segundo trasplante.
Todos los pacientes lograron la independencia transfusional y se produjo un fallecimien-
to. El periodo de seguimiento varió desde 133 días hasta 6,5 años. De forma similar a lo
que ocurre con la talasemia mayor, se recomienda valorar la sobrecarga férrica previa al
trasplante, estratificando a los pacientes. Después del trasplante se recomienda quelar a
los pacientes que presenten ferritina sérica elevada.
152
 M.P. Ricard Andrés

Tabla 2. Trasplante alogénico en pacientes con anemias diseritropoyéticas

congénitas (ADC)

Tipo de ADC Edad Donante Acondicionamiento Evolución Seguimiento Referencias

Fallo injerto
Bu, Cy secundario
Tipo I 5 años Hermano 6 años 1
Bu, Cy, MF + ATG Segundo alo-TPH:
curación
Tipo II + Normalización Hb
Adolescente Hermano Bu, TT, Flu 2 años 2
β-talasemia en 2 m con QC
Normalización Hb
Tipo II 13 meses Hermano Bu, Cy 2 años 3
con QC eritrocitaria
Normalización MO
Tipo I 1,8 años Hermano Bu, Cy + ATG 5 años 4
y Hb
Normalización MO
Tipo I 10 años Hermano Bu, Cy + ATG 2,5 años 4
y Hb
Normalización MO
Tipo I 4,4 años Hermano Bu, Cy + ATG 2 años 4
y Hb

Tipo I Infantil Hermano Bu, Cy + ATG Fallecimiento 5

No Independencia Tx
Tipo II 5 años Bu, Cy, Flu, TT 133 días 6
relacionado con QC
No Normalización Hb
Tipo II 11 meses Bu, Cy, MF 2 años 7
relacionado con QC
Independencia Tx
Tipo II 5 años Hermano Bu, Cy + ATG 6,5 años 8
con QC
Normalización con
Tipo II 5 años Hermano Bu, Cy + ATG 33 meses 9
QC
alo-TPH: trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos; ATG: globulina antitimocítica; Bu: busulfán; Cy: ciclofosfamida; Flu:
fludarabina; Hb: hemoglobina; MF: melfalán; MO: médula ósea; QC: quimera completa; TT: tiotepa
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153
 Aplasia pura de serie roja adquirida

7. Pronóstico
El pronóstico depende de la gravedad de la anemia y de la eficacia del tratamiento que-
lante. En la mayoría de los casos la anemia es moderada y la supervivencia viene condi-
cionada por un buen control del tratamiento quelante.

8. Conclusiones
• El diagnóstico de anemia diseritropoyética congénita (ADC) requiere la presencia de
anemia congénita con características hemolíticas pero con respuesta reticulocitaria
inadecuadamente baja para el grado de anemia y sobrecarga férrica independiente
de la transfusión. La morfología de la serie eritroide en sangre y médula orienta el
diagnóstico. Actualmente, las técnicas de biología molecular permiten confirmar el
diagnóstico en la mayoría de los casos.
• Las principales características de los distintos subtipos se resumen en:
  – ADC de tipo I: puentes internucleares, cromatina de aspecto esponjoso. Varian-
tes patogénicas en los genes CDAN1 o c15orf41.
  – ADC de tipo II: precursores eritroides binucleados, histiocitos “pseudo-Gaucher”,
doble membrana celular, hipoglicosilación de la proteína banda 3 o 4.5 eritrocita-
ria. Variantes patogénicas en el gen SEC23B.
  – ADC de tipo III: multinuclearidad y gigantismo celular. Variantes patogénicas en
el gen KIF23.
  – ADC de tipo IV: intensa eritroblastosis, aumento de HbF. Variantes patogénicas
en el gen KLF1.
• El diagnóstico diferencial con otras anemias hemolíticas o diseritropoyéticas resulta
esencial para un correcto tratamiento. La principal dificultad reside en diferenciar la
ADC de tipo II de la esferocitosis hereditaria (EH).
• El tratamiento dependerá de la gravedad de la anemia y se basará en transfusio-
nes, α-interferón (ADC de tipo I) o esplenectomía (ADC de tipo II con dependen-
cia transfusional). El trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) se reserva
para pacientes con anemia grave, dependientes de transfusión, que no respondan
al tratamiento de primera línea. En todos los pacientes, independientemente de
sus requerimientos transfusionales, es imprescindible una correcta quelación de la
sobrecarga férrica.

154
 M.P. Ricard Andrés

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 M.P. Ricard Andrés

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157
 Aplasia pura de serie roja adquirida

CASO CLINICO

Anemia hemolítica no tipificada

Dra. Marta Morado

Se trata de una paciente de 19 años remitida por el médico de atención primaria para
estudio de anemia “adquirida” detectada en el contexto de patología ginecológica benig-
na. Presenta hemoglobina (Hb) de 8,9 g/dL, con volumen corpuscular medio (VCM) nor-
mal (93 fL), reticulocitos elevados (2%; 84.700 × 109/L), asociado a signos de hemólisis
con hiperbilirrubinemia (bilirrubina –BR–: 2,96 mg/dL) a expensas de indirecta (BRd: 0,62
mg/dL) con haptoglobina indetectable (< 6 mg/dL) aunque lactato deshidrogenasa (LDH)
normal. No tiene antecedentes familiares claros de anemia. A la exploración presenta
discreta esplenomegalia, confirmada por ecografía (15,5 cm). Se descartan causas inmu-
nológicas y carenciales y, dada la edad, se sospecha causa congénita para la anemia. El
estudio de hemoglobinopatías no presenta alteraciones. El estudio de fragilidad osmótica
presenta aumento de fragilidad osmótica con desplazamiento de la curva a la derecha,
que podría ser compatible con esferocitosis hereditaria (EH).
Dado que la paciente presenta niveles de Hb bajos (máximo 10 g/dL), con episodios
de anemización en el contexto de infecciones (Hb mín. 7,3 g/dL), se decide realizar esple-

FROTIS SANGRE

Figura 1.
158
 M.P. Ricard Andrés

Médula osea

Figura 2.
nectomía. La intervención no presenta complicaciones y al mes de realizada se observa
mínimo incremento en la cifra de Hb (10,5-11 g/dL). Se descarta la presencia de bazos
accesorios.
Ante la mínima respuesta, se revisa el diagnóstico de EH, ya que, siguiendo con las
guías internacionales, el diagnóstico de anemia diseritropoyética congénita de tipo II (AD-
CII) debe plantearse ante la falta de respuesta a esplenectomía de una supuesta EH. Se
realiza frotis (Figura 1) y se confirma gran anisopoiquilocitosis con punteado basófilo, esfe-
rocitos, esquistocitos y dacriocitos. Los valores de reticulocitos, a pesar de estar siempre
elevados en porcentaje, son inapropiadamente bajos, sin superar los 100.000 × 109/L,
para Hb menor de 10 g/dL. Se realiza test de 5-eosina maleimida (Dra. Álvarez, BR Salud)
y se obtiene patrón patológico, aunque no totalmente compatible con EH.
Con la sospecha de ADC se realiza aspirado de médula ósea (Figuras 2 y 3). Se observa
hiperplasia eritroide con un 25% de eritroblastos binucleados, picnóticos, con histiocitos
pseudo-Gaucher, compatible con el diagnóstico sugerido de ADCII. Se envía estudio ge-
nético a la Dra. Morán (Hospital Universitario 12 de Octubre), que concluye que la pacien-
te presenta la mutación c.325G>A P.E109K en homocigosis del gen SEC23B.

Diagnóstico
Anemia diseritropoyética congénita de tipo II homocigota para la mutación E109K del
gen SEC23B.
La paciente permanece estable postesplenectomía con Hb estable (máx. 11,9 g/dL).
Precisa realización de colecistectomía por litiasis biliar. A pesar de haber sido trasfundida
nada más que en 4 ocasiones en los últimos 5 años, presenta sobrecarga férrica severa
159
 Aplasia pura de serie roja adquirida

Figura 3.
por resonancia magnética (RM) (200 micromoles/g; normal < 36) con ferritina máxima de
243 ng/dL con IS 87%, por lo que se inicia tratamiento quelante con deferasirox Exjade®
a dosis de 20 mg/kg/día. Tras 10 meses, se suspende la quelación por buena respuesta.

Discusión
El diagnóstico de ADC debe incluirse dentro del diagnóstico diferencial (DD) de otras
causas de anemias congénitas de características hemolíticas. La principal entidad con la
que hay que hacer dicho DD es con la EH ya que en los pacientes con ADCII puede de-
tectarse también aumento de fragilidad osmótica por presencia de microesferocitos. De
hecho, el diagnostico de ADCII debe tenerse en cuenta en los casos de EH refractarias
o con respuesta parcial a esplenectomía. El dato más importante para sospechar que se
trate de ADC es la morfología eritrocitaria en frotis de sangre, ya que en la EH básica-
mente se ven esferocitos, mientras que en la ADCII la anisopoiquilocitosis es mayor. Otro
dato de gran importancia es la reticulocitosis inadecuada para el grado de anemia:
las ADCII tienen reticulocitos < 150.000 × 109/L (0,1-5%; 25-100 × 109/L) en la práctica
totalidad de los casos, a diferencia de la EH, en la que la cifra de reticulocitos es muy ele-
vada (5-10%). El índice de respuesta medular (reticulocitos absolutos multiplicados por
el cociente entre la Hb del paciente y la Hb normal) ha sido descrito recientemente para
discriminar ambas entidades. Un valor de corte de < 121 tiene una S90,4% y E64,9%
para diferenciar ambas entidades, siendo menor en los casos de ADC. Otros parámetros
utilizados son: el cociente entre el ancho de distribución eritrocitaria (RDW) y ancho de
distribución de la hemoglobina (HDW) (mayor en ADCII vs. EH); el cociente entre el ancho
de distribución del contenido de Hb de hematíes frente a reticulocitos (mayor en EH vs.
160
 M.P. Ricard Andrés

ADCII) y el cociente entre reticulocitos absolutos y BR (mayor en EH vs. ADCII). En la

ADCII predomina la anisocitosis sobre la anisocromía (a diferencia de la EH) y los reticu-
locitos se alteran más que los hematíes adultos (a diferencia de la EH), por predominar
la eritropoyesis ineficaz frente a la hemólisis (a diferencia de la EH), lo que explica estas
diferencias.
En los pacientes con ADCII, el tratamiento de elección para los casos de anemia con
dependencia transfusional es la esplenectomía, debido a que el componente de hemó-
lisis periférica es importante. Para el procedimiento quirúrgico, las indicaciones, la profi-
laxis y los cuidados posteriores a la intervención se recomienda seguir las guías de la EH.
La esplenectomía disminuye los requerimientos transfusionales y aumenta la hemoglo-
bina (media: 1 g/dL), pero no disminuye el riesgo de sobrecarga férrica. El interferón y la
eritropoyetina no son efectivos.
A largo plazo, la necesidad de trasfusiones produce sobrecarga férrica, siendo esta a
veces la primera manifestación de la ADC. Sin embargo, aun en los casos no trasfundidos
es común la presencia de dicha sobrecarga. La hipoxia y la anemia crónica de estos pa-
cientes, resultante de la eritropoyesis ineficaz, regula a la baja la producción de hepcidina,
a través de la producción de eritroferrona, GDF15 y otras moléculas similares, lo que pro-
duce aumento de la absorción de hierro a nivel intestinal y la liberación del hierro de los
depósitos macrofágicos. No existen guías específicas de manejo de sobrecarga férrica en
estos pacientes, por lo que se tiende a utilizar las recomendaciones de tratamiento de los
pacientes talasémicos. Ya que muchos de estos pacientes no toleran flebotomías como
tratamiento quelante por su anemia, es preciso utilizar fármacos quelantes.

Conclusiones
• Ante toda sospecha de EH, comprobar con frotis y reticulocitos que no se trate de
un posible caso de ADCII.
• La esplenectomía mejora los niveles de Hb, reduce las necesidades transfusionales,
con incrementos modestos de Hb, estando indicada en pacientes con ADC y anemia
grave dependiente de trasfusión.
• A largo plazo, la sobrecarga férrica es el principal problema de estos pacientes, pre-
cisando quelación farmacológica.

161
 Anemias sideroblásticas
congénitas
Mayka Sánchez Fernández
Laboratorio Iron Metabolism: Regulation and Diseases.
Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras.
Badalona. BloodGenetics, S. L. Esplugues de Llobregat, Barcelona.

1. Introducción
Las anemias sideroblásticas pueden ser adquiridas o congénitas. Las anemias side-
roblásticas congénitas (ASC) son trastornos hematopoyéticos hereditarios heterogé-
neos con una utilización del hierro defectuosa en el eritroblasto, una eritropoyesis
ineficaz y una sobrecarga sistémica de hierro variable. Las ASC se caracterizan por
el depósito patológico de hierro en las mitocondrias de los precursores eritroides,
observándose mediante tinción de azul de Prusia dichos depósitos que forman un
anillo alrededor del núcleo del eritroblasto y dando nombre a dicho eritroblasto como
sideroblasto en anillo.
Las formas congénitas pueden tener características sindrómicas asociadas o ser no
sindrómicas. Las ASC son debidas a mutaciones en los genes que codifican para las
proteínas implicadas en la biosíntesis del grupo hemo, la biogénesis del clúster de hie-
rro-azufre o la síntesis de proteínas mitocondriales.
El diagnóstico preciso de estos trastornos se basa en una cuidadosa evaluación
clínica y de laboratorio, incluido el análisis genético-molecular. Los tratamientos de
apoyo generalmente proporcionan un pronóstico favorable y a menudo una supervi-
vencia normal.

2. Anemias sideroblásticas congénitas

Las ASC son trastornos hematopoyéticos hereditarios caracterizados por el depósito
patológico de hierro en las mitocondrias de los precursores eritroides (Tabla 1)(1-4). Las
formas congénitas pueden tener características sindrómicas asociadas o ser no sin-
drómicas.
Dependiendo de los defectos genéticos asociados se pueden clasificar en 4 categorías:
1. ASC debida a un defecto primario en la síntesis del grupo hemo.
2. ASC causada por defectos primarios en la biogénesis de centros o conglomerados
de hierro y azufre (Fe-S clúster).
3. ASC autosómica recesiva por mutación en el gen STEAP3.
4. ASC causada por una síntesis proteica mitocondrial anormal.
163
 Anemias sideroblásticas congénitas

Tabla 1. Resumen de las anemias sideroblásticas congénitas

MLASA1/ MLASA2/
XLSA SLC25A38 XLSA/A GLRX5 STEAP3 PMPS TRMA
PUS1 YARS2
Gen ALAS2 SLC25A38 ABCB7 GLRX5 STEAP3 Varios PUS1 YARS2 SLC19A2
Herencia X AR X AR AR Madre AR AR AR
Género M>F M=F M M: n = 2 M=F M≈F M=F M=F M=F
VCM ↓↓a ↓↓ ↓/N ↑↑ N/↓ ↑ N/­↑ N/­↑ ­↑
Sobrecarga
+/++ ++ – ++ ++ –/+ –/+ –/+ –
de hierro
Respuesta a
Vit. B6 – – – – – – – Vit. B1
vitaminas
Transfusión –/+ ++ – + + + +/– +/– –
Hipogonadismo IPE Ac. láct.
Fenotipo Azoospermia, Pancp. Miopat Ac. láct. DM
– – Ataxia –
asociado atrofia gonadal Ac. láct. Alt CraF Miopat Sordera
femenina Miopat RM
a
VCM normal o aumentado en mujeres portadoras
Ac. láct.: acidosis láctica; Alt CraF: alteraciones craneofaciales; AR: autosómica recesiva; DM: diabetes mellitus; F: femenino; IPE: insu-
ficiencia pancreática exocrina; M: masculino; Miopat: miopatía; Mito: mitocondrial; N: normal; NA: no aplicable; Pancp: pancitopenia;
RM: retraso mental; VCM: volumen corpuscular medio; Vit. B1: vitamina B1 o tiamina; Vit. B6: vitamina B6 o piridoxina; X: ligada a X

3. Anemia sideroblástica congénita debida a un defecto primario

en la síntesis del grupo hemo

3.1. Anemia sideroblástica congénita ligada a X por déficit de ALAS2

OMIM #300751, ORPHA 75563.
La ASC ligada a X (X-linked sideroblastic anemia, XLSA) es la ASC más frecuente (apro-
ximadamente el 40 % de los casos).

3.1.1. Clínica de la anemia sideroblástica congénita ligada a X

Se da predominantemente, pero no exclusivamente, en varones. Aparece clínicamente
en un amplio rango de edad, pero habitualmente antes de los 40 años. Cursa con anemia
microcítica hipocrómica de intensidad variable.
Habitualmente, esta enfermedad no es transfusión dependiente.
En ausencia de transfusión, la mayoría de los pacientes presentan sobrecarga de
hierro.
• Hallazgos en extensión de sangre periférica:
– Doble población de hematíes, una casi normal y otra muy microcítica e hipocrómica
con frecuentes alteraciones morfológicas como dacriocitos.
– Cuerpos de Pappenheimer (hierro en hematíes).
• Los índices eritrocitarios de la hematimetría muestran un ancho de distribución eri-
trocitario (ADE) incrementado.
164
 M. Sánchez Fernández

Glicina ALA
CP’ geno III

ARNt SLC25A38
PUS1
Glicina ALAS2 PPIX
YARS2
ALA Fe +2 cadena β
+ FECH
PMPS Ciclo Succinil-CoA
Krebs Hemo
Fe+2
ADNm Apo cadena α Hemo
GLRX5 Hemoglobina
Ribosa
Holo grupos
Tiamina Fe/S Fe/S
SLC19A2 ABCB7
Fe+2
Fe
+2

IRP1 Fe+3
– Fe
+ Fe STEAP3
IRP1 ALAS2 TFR1
Represión

Fe+3 Tf-Fe+3
Tf

Figura 1. Proteínas involucradas en la anemia sideroblástica congénita. Representación esquemática de parte de un eritro-
blasto en el que se observa una mitocondria en la parte superior y la membrana citoplasmática en la inferior; entre ambas,
una vesícula representa un endosoma. Se muestran los genes implicados en anemia sideroblástica congénita (en letra
roja), junto con el nivel funcional en el que intervienen (véase la explicación en el texto). CP’geno III: coproporfirinógeno III;
IRP1: iron regulatory protein 1, proteína reguladora de hierro 1; PP IX: protoporfirina IX; Tf: transferrina; TFR1: receptor de
transferrina 1.

• Aspirado de médula ósea: sideroblastos en anillo > 12-15 %.

• Mujeres portadoras no anémicas: pueden tener doble población de hematíes y ADE
aumentado (puede ayudar a diferenciarla de otras ASC).

3.1.2. Genética y fisiopatología de la anemia sideroblástica congénita ligada a X

La XLSA es debida a mutaciones de pérdida de función en el gen delta-amino-levulinato
sintetasa 2 o ALAS2, localizado en Xp11.21.
ALAS2 es la primera enzima de la síntesis del grupo hemo en las células eritroides
que cataliza la reacción de síntesis de ácido 5-amino levulínico (ALA) a partir de glici-
na y succinil coenzima A.
La vitamina B6 actúa como cofactor de esta reacción (Figura 1).
165
 Anemias sideroblásticas congénitas

3.1.3. Tratamiento de la anemia sideroblástica congénita ligada a X

Esta enfermedad responde a tratamiento con piridoxina (vitamina B6). La respuesta al tra-
tamiento depende del tipo y la localización de la mutación y no todos los pacientes respon-
den a piridoxina; raramente la respuesta es completa. La dosis pautada suele ser de 200-
600 mg por día para empezar y después de una mejoría se disminuye a 30-50 mg por día.

3.2. Anemia sideroblástica congénita autosómica recesiva por déficit de SCL25A38

OMIM #205950, ORPHA 260305.
Forma parte de la ASC autósomica recesiva refractaria a piridoxina, junto con la produ-
cida por mutaciones en el gen GLRX5. Está causada por defectos en el gen SLC25A38(5).
Es la segunda ASC más frecuente, después de la XLSA.

3.2.1. Clínica de la anemia sideroblástica congénita por déficit de SCL25A38

Se trata de una anemia microcítica hipocroma grave semejante a la XLSA pero, a dife-
rencia de esta, aparece con frecuencia similar en varones y mujeres, se presenta ha-
bitualmente en las primeras semanas o meses de vida, casi siempre requiere soporte
transfusional crónico y no responde a la piridoxina.

3.2.2. Genética y fisiopatología de la anemia sideroblástica congénita por déficit de

SCL25A38
Se produce por mutaciones del gen SCL25A38 (cromosoma 3p22.1) que codifica una
proteína específica del eritroide localizada en la membrana mitocondrial interna. Esta pro-
teína estaría implicada en el transporte de glicina al interior de la mitocondria o bien en
el transporte de ácido aminolevulínico al exterior de la mitocondria; ambos son sustratos
necesarios para la síntesis del grupo hemo (Figura 1).

4. Anemia sideroblástica congénita causada por defectos primarios en la

biogénesis de centros o conglomerados de hierro y azufre (Fe-S clúster)

4.1. Anemia sideroblástica congénita ligada a X con ataxia

OMIM #301310, ORPHA 2802.
La XLSA con ataxia (X-linked sideroblastic anemia with ataxia, XLSA/A) está causada
por defectos en el gen ABCB7(6). Es una enfermedad muy infrecuente, descrita aproxima-
damente en 5 familias no consanguíneas en todo el mundo.

166
 M. Sánchez Fernández

4.1.1. Clínica de la anemia sideroblástica congénita ligada a X con ataxia

Esta enfermedad se caracteriza por retraso motor, disfunción espinocerebelosa con ataxia de
inicio precoz e hipoplasia cerebelosa grave; anemia poco grave que puede pasar desaperci-
bida o no ser caracterizada hasta bastante después del inicio de los síntomas neurológicos.
Los varones enfermos frecuentemente presentan hemoglobina ligeramente baja o en
el límite inferior de la normalidad con un grado semejante de microcitosis y aumento del
ADE, habitualmente con doble población de hematíes. En la extensión de sangre perifé-
rica se pueden observar cuerpos de Pappenheimer. Se produce un acúmulo de protopor-
firina IX en los eritrocitos.
Las mujeres portadoras casi siempre presentan dimorfismo eritrocitario o aumento del
ADE y pueden tener cuerpos de Pappenheimer en sangre periférica. En mujeres portado-
ras, en la médula ósea se pueden ver sideroblastos en anillo.

4.1.2. Genética y fisiopatología de la anemia sideroblástica congénita ligada a X

con ataxia
Debida a mutaciones en el gen ABCB7 (adenosine triphosphate –ATP– binding cassette
B7) localizado en el cromosoma Xp13.3.
El gen ABCB7 codifica una proteína que pertenece a una extensa familia de proteínas
transmembrana que comparten una zona o dominio ABC que se une a ATP y lo hidro-
liza para facilitar el transporte de pequeñas moléculas a través de las membranas. La
proteína ABCB7 se localiza en la membrana mitocondrial interna, donde parece estar
implicada en el transporte de Fe-S al citoplasma (Figura 1). Por lo tanto, al disminuirse
la actividad de ABCB7, el hierro queda atrapado en la mitocondria. Además, ABCB7
interacciona con FECH (una proteína que contiene un centro de Fe-S) aumentando su
actividad, por lo que la disminución de la síntesis del grupo hemo también contribuye a
la patogenia de la enfermedad, al igual que en el caso de la ASC por déficit de ALAS2
y SLC25A38.

4.2. Anemia sideroblástica congénita autosómica recesiva por mutaciones en el

gen GLRX5
OMIM #205950, ORPHA 255132.
Forma parte de la ASC autosómica recesiva refractaria a piridoxina, junto con la produ-
cida por mutaciones de SCL25A38. Está causada por defectos en el gen GLRX5.
Se han descrito 2 pacientes con esta enfermedad, uno procede de una familia consan-
guínea del sur de Italia y el otro es de origen chino(7,8).

4.2.1. C
 línica de la anemia sideroblástica congénita autosómica recesiva por muta-
ciones en el gen GLRX5
El paciente italiano presentaba inicialmente una anemia moderada sin complicaciones.
En la quinta década de la vida la anemia empeoró, se observaron sideroblastos en
167
 Anemias sideroblásticas congénitas

anillo en bajo número en la médula ósea y apareció diabetes mellitus de tipo II, piel
bronceada, elevación de enzimas hepáticas y hepatoesplenomegalia, en relación con
sobrecarga de hierro, que evolucionó en las dos décadas siguientes a cirrosis hepática
e hipogonadismo por sobrecarga de hierro grave.
Las transfusiones empeoraron la anemia, mientras que la quelación con deferoxa-
mina mejoró los valores del hemograma.

4.2.2. G
 enética y fisiopatología de la anemia sideroblástica congénita autosómica
recesiva por mutaciones en el gen GLRX5
El paciente italiano presenta una mutación homocigota del sitio de empalme 5’ del ARN
(splice donor site) del primer intrón del gen glutarredoxina 5 mitocondrial (GLRX5) loca-
lizado en cromosoma 14q32.13. El paciente chino presenta 2 mutaciones missense en
heterocigosis compuesta en el gen GLRX5.
La proteína GLRX5 está implicada en la biogénesis de los conglomerados o centros de
sulfuro y hierro (iron-sulphur clusters). Experimentos in vitro han indicado que la pérdida
de centros de Fe-S en la proteína reguladora de hierro 1 (IRP1) bloquea la traducción de
ALAS2 al unirse al elemento de respuesta al hierro (IRE) de la 5’UTR del ARNm de la
ALAS2, estableciendo, de nuevo, una unión de este proceso con la biogénesis del grupo
hemo (Figura 1).

5. Anemia sideroblástica congénita autosómica recesiva por mutación en

el gen STEAP3
OMIM #615234, ORPHA 300298.
Esta anemia (anemia, hypochromic microcytic, with iron overload 2, AHMIO2) está
causada por defectos en el gen STEAP3(9).

5.1. Clínica de la anemia sideroblástica congénita autosómica recesiva por muta-

ción en el gen STEAP3
Se han descrito 3 afectados de una misma familia con esta enfermedad; los pacientes
presentan una anemia hipocrómica dependiente de transfusión con sobrecarga de
hierro(9).
En el probando se documentó una anemia desde los 7 años de edad, esplenomegalia
y requerimiento de transfusiones regulares.
Sangre periférica (frotis): anisopoiquilocitosis con hipocromasia y microcitosis, ovalo-
citos, células diana y células con punteado basófilo, presencia de pocos eritroblastos
maduros nucleados.
Médula ósea con hiperplasia eritropoyética moderada, con características displásicas
en menos del 3 % de los eritroblastos y sideroblastos en anillos (40 %).
Por microscopía electrónica de transmisión se observó que los depósitos de hierro
estaban presentes tanto en el interior como en el exterior de la mitocondria.
168
 M. Sánchez Fernández

Los 2 hermanos afectados del probando tenían datos bioquímicos y morfológicos si-
milares. La hermana durante su infancia presentaba una anemia más leve; sin embargo,
presentó requerimientos transfusionales regulares a partir de los 15 años. El hermano
menor tenía una forma más grave de anemia desde la infancia, requerimiento transfu-
sional desde los 7 años, retraso en el crecimiento, hepatoesplenomegalia masiva, alta
sobrecarga de hierro, manchas “café con leche” en la piel e insuficiencia suprarrenal y
tiroidea latente.
Además, todos ellos presentaban hipogonadismo, con azoospermia en los varones y
atrofia de las gónadas en la hermana.

5.2. Genética y fisiopatología de la anemia sideroblástica congénita autosómica

recesiva por mutación en el gen STEAP3
Se produce por mutaciones del gen STEAP3 (cromosoma 2q14.2).
Se ha descrito solamente una familia con 3 hermanos afectados y nacidos de padres
no consanguíneos paquistaníes, con anemia hipocrómica, sideroblastos en anillo y sobre-
carga de hierro. Estos pacientes presentan una mutación en heterocigosis sin sentido en
el gen STEAP3 presente en el padre no afectado. Por análisis de expresión se demostró
que el segundo alelo (heredado de la madre) presentaba una expresión muy baja(9).
El gen STEAP3 codifica para una ferrirreductasa localizada en los endosomas (junto con
el complejo transferrina-receptor de transferrina 1) y facilita la adquisición de hierro unido
a transferrina en los eritroblastos (Figura 1). Los ratones deficientes de Steap3 presentan
una anemia moderada con microcitosis e hipocromía grave(10).

6. Anemia sideroblástica congénita causada por una síntesis anormal de

proteínas mitocondriales

6.1. Síndrome medular y pancreático de Pearson

OMIM #557000, ORPHA 699.
El síndrome medular y pancreático de Pearson (Pearson marrow-pancreas syndrome,
PMPS) es debido a alteraciones del ADN mitocondrial.

6.1.1. Clínica del síndrome de Pearson

Se caracteriza por la afectación de la médula ósea y el páncreas exocrino. El cuadro
clínico suele comenzar en los primeros meses de la vida, aunque algunos casos son
de inicio neonatal. Además de anemia sideroblástica y disfunción pancreática exocrina,
puede cursar con retraso del desarrollo, acidosis láctica, malabsorción, miopatía, ataxia
y hepatopatía. La eritropoyesis es macrocítica, no megaloblástica. Es la única ASC que
cursa frecuentemente con pancitopenia.
En el aspirado de médula ósea se puede observar, además de sideroblastos en anillo,
vacuolización de los precursores eritroides y mieloides precoces.
169
 Anemias sideroblásticas congénitas

La enfermedad es habitualmente mortal, falleciendo los pacientes durante la infancia.

Algunos enfermos que no fallecieron por PMPS han evolucionado a una miopatía similar
a la del síndrome de Kearns-Sayre (KSS).

6.1.2. Genética y fisiopatología del síndrome de Pearson

Es habitualmente esporádica. No obstante, aunque no se pueda definir claramente un
tipo de herencia, los pacientes con síndrome de Pearson suelen ser hijos de madres con
fenotipo de enfermedad mitocondrial leve.
Casi la mitad de los pacientes tiene heteroplasmia (presencia de ADN mitocondrial de
distintos tipos dentro de la misma célula) para una deleción de 4.977 pares de bases en el
ADN mitocondrial que también aparece en el KSS, enfermedad caracterizada por pigmen-
tación parduzca en el ojo, problemas con el movimiento ocular, disfunción cardiaca y mus-
culoesquelética. No obstante, otros pacientes tienen heteroplasmia para otras deleciones
del ADN mitocondrial que, en algunas ocasiones, no se solapan(11). En algunos casos se ha
descrito, incluso, la combinación de deleción y duplicación en el ADN mitocondrial.
La característica deleción de 4.977 pares de bases en el ADN mitocondrial puede al-
terar diversas subunidades de los complejos respiratorios: I (NAD deshidrogenasa), IV
(citocromo c oxidasa) y V (ATP sintetasa), codificadas por el ADN de la mitocondria; así
como a los genes de ARN de transferencia mitocondriales (ARNtm) (Figura 1). Para que
la enzima FECH incorpore el hierro a la protoporfirina IX, este tiene que estar en forma
reducida (Fe2+). La citocromo c oxidasa mantiene el hierro en forma reducida, por lo que
una pérdida de su actividad puede dar lugar a una alteración en la biosíntesis del grupo
hemo, produciendo la aparición de sideroblastos en anillo.
La existencia de diversas deleciones en los pacientes indica que esta enfermedad se
produce por la pérdida simultánea de múltiples proteínas mitocondriales y la afectación
del ARNtm.

6.2. Miopatía mitocondrial con acidosis láctica y sideroblastos en anillo

MLASA1: OMIM #600462, ORPHA 2598.
MLASA2: OMIM #613561, ORPHA 2598.
La miopatía mitocondrial con acidosis láctica y sideroblastos en anillo (mitochondrial
myopathy with lactic acidosis and ringed sideroblasts, MLASA) es debida a mutaciones
en el gen PUS1 (MLASA1)(12) o YARS2 (MLASA2)(13).

6.2.1. Clínica de la miopatía mitocondrial con acidosis láctica y sideroblastos en anillo

La MLASA por mutaciones en el gen PUS1 cursa de forma característica con acidosis
láctica y miopatía mitocondrial. La anemia que presentan los pacientes es muy variable,
incluso en pacientes con el mismo genotipo; es normocítica o ligeramente macrocítica
y puede implicar la necesidad de transfusiones crónicas. Algunos pacientes presentan
además deficiencia intelectual y alteraciones craneofaciales, como hipertelorismo.
170
 M. Sánchez Fernández

Los pacientes con MLASA por mutaciones en el gen YARS2 presentan un grado varia-
ble de miopatía y ASC similar a los casos con mutación de PUS1, pero no padecen retraso
intelectual ni alteraciones del desarrollo y pueden presentar miocardiopatía.

6.2.2. Genética y fisiopatología de la miopatía mitocondrial con acidosis láctica

y sideroblastos en anillo
Se produce por mutaciones en uno de los siguientes genes:
• El gen que codifica la pseudouridina sintetasa (PUS1): produce la MLASA1. El gen
PUS1 está localizado en 12q24.33. La mayoría de los pacientes con mutaciones de PUS1
son de origen judío persa.
• El gen de la tirosil ARNt sintetasa mitocondrial (YARS2): produce la MLASA2. Locali-
zado en 12p11.21. Esta enfermedad ha sido descrita en 11 casos(14).
Las mutaciones de PUS1 afectan la función de la pseudouridina sobre la estabilidad de
la estructura del ARNt, lo que puede determinar alteraciones en la traducción del ARNm
en proteína. Igualmente, las mutaciones de YARS2 parecen determinar una reducción de
la síntesis de proteínas mitocondriales.
En ambos casos, se afectaría la cadena respiratoria de la mitocondria limitando el hie-
rro en forma reducida necesario para la actividad de la enzima FECH.

6.3. Anemia megaloblástica respondedora a tiamina

OMIM #249270, ORPHA 49827.
La anemia megaloblástica respondedora a tiamina (TRMA) es debida a mutaciones en
el gen SLC19A2(15-17).

6.3.1. Clínica de la anemia megaloblástica respondedora a tiamina

Se trata de una anemia sideroblástica y megaloblástica acompañada de síntomas sistémi-
cos como sordera y diabetes. En la médula ósea se detecta una maduración megaloblás-
tica y sideroblastos en anillo ocasionales.

6.3.2. Genética y fisiopatología de la anemia megaloblástica respondedora a tiamina

Debida a mutaciones en el gen SCL19A2 (solute carrier family 19, member 2), locali-
zado en el cromosoma 1q24.2. Se han encontrado diversas mutaciones en familias de
distinto origen.
El gen SCL19A2 codifica el transportador de la tiamina de alta afinidad. Las mutaciones
de este gen pueden producir ASC por la necesidad de tiamina para producir succinil-CoA;
además, la tiamina es un cofactor esencial para la síntesis de novo de ribosa, que es ne-
cesaria para realizar la síntesis de proteínas (Figura 1).

171
 Anemias sideroblásticas congénitas

6.3.3. Tratamiento de la anemia megaloblástica respondedora a tiamina

La anemia y, en menor grado, las otras manifestaciones clínicas responden a dosis eleva-
das de tiamina (vitamina B1).

7. D
 iagnóstico diferencial de anemia sideroblástica congénita con anemia
sideroblástica adquirida en síndromes mielodisplásicos
Los siguientes puntos son importantes a tener en cuenta a la hora de diferenciar una ASC
de una anemia sideroblástica adquirida(18):
• Mutaciones en el gen SF3B1 (localizado en 12q33.1). Las mutaciones de este gen son
características, pero no exclusivas, del síndrome mielodisplásico (SMD) con sideroblastos en
anillo, incluida la anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA), pudiendo presentarse
también en anemia refractaria con exceso de blastos, mielofibrosis idiopática, trombocitosis
esencial, leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mielomonocítica crónica, leucemia linfá-
tica crónica y tumores sólidos. Mutaciones en este gen no se han descrito en casos de ASC.
• Las alteraciones citogenéticas características de los SMD no se presentan en la ASC.
• Historia familiar. Las ASC son enfermedades hereditarias, a pesar de lo cual y debido
al tamaño reducido de las familias y a que muchas presentan un patrón de herencia auto-
sómica recesivo y una presentación tardía de la clínica (late onset) en XLSA, a veces no
es posible encontrar otros miembros de la familia con afectación.
• Edad. Los SMD son de aparición tardía y, en general, las ASC se detectan a edades
tempranas, aunque no siempre.
• Transformación en LMA. Los SMD pueden evolucionar a malignidad; esto nunca se
da en una ASC.
• Se ha descrito que el nivel de hemoglobina es significativamente más bajo en la ASC
que en los SMD y el del hierro más elevado(18).

8. Diagnóstico genético de las anemias sideroblásticas congénitas

El diagnóstico genético se puede realizar a través de la amplificación por reacción en
cadena de la polimerasa (PCR) de los exones involucrados en cada gen seguida de la
detección de mutaciones por diferentes técnicas (incluidos polimorfismos en la longitud
de los fragmentos de restricción –RFLP–, polimorfismo de conformación de cadena sim-
ple –SSCP–, cromatografía líquida desnaturalizante de alto rendimiento –DHPLC– y high
resolution melting: curvas de disociación de alta resolución –HRM–) o bien mediante
secuenciación Sanger directa. Actualmente, existen incluso paneles de secuenciación
masiva para el estudio de varios genes simultáneamente.
El análisis de deleciones de ADN mitocondrial en el síndrome de Pearson se realiza
mediante digestión seguida de hibridación con sondas de ADN mitocondrial (Southern
blot) o mediante MPLA (multiplex ligation-dependent probe amplification).
Véase el catálogo de GTR (Genetic Testing Registry, National Center for Biotechnology
Information –NCBI–) para laboratorios que realizan estas pruebas (http://www.ncbi.nlm.
nih.gov/gtr/).
172
 M. Sánchez Fernández

9. Conclusiones
• Las anemias sideroblásticas congénitas (ASC) son trastornos hematopoyéticos
hereditarios heterogéneos caracterizados por el depósito patológico de hierro en
las mitocondrias de los precursores eritroides (sideroblastos en anillos).
• Las ASC pueden ser no sindrómicas o sindrómicas (con afectación adicional a otros
órganos no hematopoyéticos).
• Las ASC son debidas a mutaciones en los genes que codifican para las proteínas
implicadas en la biosíntesis del grupo hemo, la biogénesis del clúster de hierro-azu-
fre o la síntesis de proteínas mitocondriales.
• El diagnóstico preciso de estos trastornos se basa en una cuidadosa evaluación
clínica y de laboratorio, incluido el análisis genético-molecular.
• Los tratamientos de apoyo generalmente proporcionan un pronóstico favorable y a
menudo una supervivencia normal.

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