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917 Artículo de revisión

Reinfección por virus de la hepatitis C: revisión de

tema y presentación de un caso
Hepatitis C virus reinfection: A review of the topic and case report

Víctor De La Espriella,1 Johanna M. Urán,1 Mauricio Orrego,2 María Cristina Navas.1*

Resumen
ACCESO ABIERTO
La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) afecta a 58 millones de personas y es una importante
Citación: causa de morbimortalidad alrededor del mundo. La reinfección por VHC es un problema creciente en perso-
De La Espriella V, Urán JM, Orrego M, Navas MC. nas con factores de riesgo como consumo pesado de alcohol, sexo anal, sexo grupal y compartir agujas y
Reinfección por virus de la hepatitis C: revisión de
tema y presentación de un caso. Revista. colomb.
jeringas; este tipo de infección se define como un nuevo contagio de VHC con un genotipo viral diferente al
Gastroenterol. 2022;37(4):434-443. [Link] de la primera infección en un paciente luego de lograr una respuesta viral sostenida (RVS). La reinfección se
org/10.22516/25007440.917 presenta, en parte, debido a la ausencia de estrategias de promoción y prevención. Teniendo en cuenta estos
............................................................................ antecedentes, se han propuesto estrategias más pragmáticas para controlar la infección por VHC y evitar la
reinfección, tales como la microeliminación.
1
Grupo Gastrohepatología, Facultad de Medicina, En el presente artículo se presenta un caso de un paciente que presenta alteración en los marcadores de
2
Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia.
Clínica Las Américas AUNA. Medellín,
la bioquímica hepática, por lo que se solicita una prueba diagnóstica de infección por VHC y luego genoti-
Colombia. pificación viral, y se evidenció una infección por VHC genotipo 1, subgenotipo 1A. Se inició el manejo con
antivirales de acción directa y se documentó una adecuada RVS12. Tres meses después el paciente regresó
*Correspondencia: María Cristina Navas.
a consulta y en los exámenes de control se evidenció una carga viral elevada de VHC, por lo que se solicitó
[Link]@[Link]
genotipificación y se demostró una nueva infección por VHC genotipo 4.
............................................................................

Fecha recibido: 31/05/2022 Palabras clave

Fecha aceptado: 21/09/2022 Antivirales de acción directa, virus de la hepatitis C, respuesta virológica sostenida, reinfección, coinfección
VIH/VHC.

Abstract
Chronic hepatitis C (HCV) infection affects 58 million people and is a significant cause of morbidity and mortali-
ty worldwide. HCV reinfection is a growing problem in people with risk factors such as heavy alcohol use, anal
sex, group sex, and sharing needles and syringes. This type of infection is defined as a new HCV infection with
a different viral genotype than the first infection in a patient after achieving a sustained viral response (SVR).
Reinfection occurs, in part, due to the absence of promotion and prevention strategies. Taking this background
into account, more pragmatic approaches have been proposed to control HCV infection and avoid reinfection,
such as micro elimination.
This article reports the case of a patient with alterations in biochemical liver markers, for which a diagnostic
test for HCV infection and then viral genotyping was requested. Infection by HCV genotype 1, subgenotype
1A, was evidenced. Management with direct-acting antivirals was started, and an adequate SVR12 was do-
cumented. Three months later, the patient returned, and the control tests showed a high HCV viral load, for
which genotyping was requested, showing a new HCV genotype 4 infection.

Keywords
Direct-acting antivirals, hepatitis C virus, sustained virological response, reinfection, HIV/HCV coinfection.

434 © 2022 Asociación Colombiana de Gastroenterología

INTRODUCCIÓN tasas de infección y la posibilidad de recurrencia, ya que
esta información puede orientar intervenciones enfocadas
La hepatitis C crónica es un importante desafío para la a reducir esta situación en grupos de riesgo(8).
salud pública. Se estima que en 2019 aproximadamente Además de una búsqueda activa y una adecuada caracte-
290 000 personas murieron de hepatitis C, principalmente rización de la población, es necesario contar con el esquema
por el desarrollo de hepatopatías terminales (cirrosis y car- de tratamiento antiviral para cumplir la meta de la OMS de
cinoma hepatocelular). Actualmente existen 58 millones control y eliminación. Es un indicativo de curación de la
de personas infectadas por el virus de la hepatitis C (VHC) infección por VHC cuando se demuestra una respuesta
y se reportan aproximadamente 1,5 millones de nuevas viral sostenida (RVS), la cual es definida como ausencia del
infecciones al año(1). genoma de VHC en suero o plasma mediante un ensayo
La infección crónica por VHC desencadena un proceso (LLOD ≤ 15 UI/mL) a la semana 12 (SVR12) o semana
inflamatorio que puede evolucionar a fibrosis hepática, 24 (SVR24) luego de finalizar el esquema de tratamiento.
cirrosis, carcinoma hepatocelular y la muerte(2). La cirrosis El aclaramiento viral también se asocia con la normaliza-
y descompensación hepática están asociadas a un riesgo ción de los niveles séricos de las enzimas hepáticas, mejoría
anual del 2% a 5% de muerte, y del 15%-20% de las per- o desaparición de la necroinflamación hepática y fibrosis,
sonas con enfermedad hepática mueren durante el primer así como la disminución de las manifestaciones extrahépa-
año luego de la descompensación(3). Además, la hepatitis C ticas de la infección por VHC(9).
crónica es una de las principales causas de trasplante hepá- Para lograr esta RVS se requieren medicamentos alta-
tico en Occidente (Figura 1)(4-6). mente efectivos. Durante mucho tiempo la única terapia
La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha estable- disponible para los pacientes con hepatitis C era basada en
cido una estrategia mundial contra la hepatitis viral; entre el interferón tipo I, con muchas limitaciones por los efec-
sus objetivos están el diagnóstico del 90% de los casos y el tos secundarios y por la resistencia viral, lo que conducía
tratamiento del 80% de los pacientes, y así lograr la reduc- al fracaso de la terapia en un porcentaje importante de los
ción del 65% en la mortalidad asociada a las hepatitis virales pacientes(10). Sin embargo, actualmente hay antivirales de
para el 2030(7). Para lograr estos objetivos es necesario rea- acción directa (AAD) que van dirigidos contra las proteí-
lizar una búsqueda activa de casos con un adecuado ingreso nas virales como NS3 y su cofactor NS4A (inhibidores de
al sistema de salud. Igualmente, es imperativo conocer las proteasa), NS5B (inhibidores de la polimerasa viral tipo

Historia natural de la infección por hepatitis C

Resolución de
VHC la fibrosis
Tratamiento
AAD

Cirrosis
Primoinfección Fibrosis 20%-30%

Carcinoma
hepatocelular
1%-4%/año

Figura 1. Historia natural de la infección por hepatitis C. AAD: antivirales de acción directa. Adaptado de
Lingala y colaboradores(3).

Reinfección por virus de la hepatitis C: revisión de tema y presentación de un caso 435

nucleósidos o no nucleósidos) y NS5A (inhibidores de la por sitio en las cuasiespecies del genoma de VHC aislado
formación del complejo de replicación viral)(11). Estos anti- de un paciente antes del tratamiento y durante la recaída
virales tienen una tasa de aclaramiento viral cercana al 95%, tardía. Este análisis es necesario para demostrar una recaída
incluso en casos de coinfección por virus de la inmunode- tardía o una reinfección con el mismo genotipo de VHC de
ficiencia humana (VIH), cirrosis hepática descompensada la primera infección y por las implicaciones en el esquema
y enfermedad renal terminal(12, 13). Los esquemas de trata- de tratamiento, y plantea la necesidad de reconsiderar el
miento con AAD pueden ser dirigidos contra un genotipo tiempo de seguimiento de un paciente luego de cumplir
específico o de tipo pangenómico, el cual es la preferencia con el esquema de tratamiento(16, 17). La recaída tardía es
actual. La secuenciación del genoma viral (NS3, NS5A y un fenómeno facilitado por la infección por VHC de sitios
NS5B) antes del tratamiento se recomienda en algunos extrahepáticos, como se ha documentado en células mono-
casos puntuales en los que el riesgo de resistencia es ele- nucleares de sangre periférica y células dendríticas(18, 19), así
vado para ciertos esquemas con AAD(10). como células de la mucosa gastrointestinal(20).
Se debe sospechar una recurrencia (recaída o reinfec- La posibilidad de reinfección se debe considerar en un
ción) en caso de una reaparición de la viremia después de individuo luego de completar el esquema de tratamiento
RVS(14). Si se presenta luego de RVS12, puede ser debido y con aclaramiento viral. Uno de los factores más impor-
a una recaída, en la que el VHC persiste en el individuo tantes asociados a la reinfección es una respuesta inmune
y reaparece debido a una selección de una variante viral humoral y celular con poca actividad contra el VHC; ade-
minoritaria; esta variante es el resultado de la actividad de más, es de anotar que la respuesta es específica del genotipo
la ARN polimerasa viral dependiente de ARN del VHC que viral y, por tanto, existe susceptibilidad a los otros genoti-
no tiene actividad de corrección y, por tanto, tiene una alta pos de VHC diferentes al de la primera infección(21-23). Por
tasa de error, lo que conduce a la heterogeneidad genética esta razón, es indispensable caracterizar el genotipo viral
y la generación de cuasiespecies (Figura 2)(15). Además, se pre- y postratamiento para distinguir entre una recaída y
ha descrito en algunos casos recaída tardía, en los cuales se una reinfección. Dado que la reinfección corresponde a un
han documentado niveles indetectables de carga viral luego nuevo contagio por otro genotipo del VHC, el diagnóstico
del tratamiento (SVR) y reaparición del genoma viral en de reinfección se establece por la detección de un genotipo
sangre 24 semanas después de finalizado el esquema de de VHC diferente al de la primera infección(24-26).
tratamiento con AAD. Los casos de recaída tardía se han Con los AAD, las tasas de recaída virológica después de la
documentado mediante la secuenciación de nueva genera- RVS12 son muy bajas. Los casos de una recaída virológica
ción o deep sequencing; esta metodología permite calcular la generalmente se presentan en las primeras 4 semanas luego
diversidad genética en términos de cantidad de mutaciones de terminar el esquema de tratamiento, mientras que la

Diferencias entre reinfección y recaída por VHC

VHC Recaída
Variante minoritaria
Mismo genotipo de
la primoinfección

Tratamiento
AAD

Resolución
Primoinfección viral

Genotipo
diferente al de la
primoinfección

Reinfección

Figura 2. Diferencias entre reinfección y recaída por VHC. Fuente: elaboración propia.

436 Revista. colomb. Gastroenterol. 2022;37(4):434-443. [Link] Artículo de revisión

reinfección se puede definir como la detección de viremia como una ulceración o infecciones de transmisión sexual
por VHC en personas con una RVS12 después de comple- concurrentes e infección por el virus de la inmunodeficiencia
tar el tratamiento con un régimen de AAD y que tienen humana (VIH)(35, 36). Se ha observado un aumento de casos
factores de riesgo(8). de VHC adquiridos por esta ruta desde la década del 2000,
Según la Asociación Europea para el Estudio del Hígado particularmente en hombres que tienen sexo con hombres
(EASL), se recomienda que los pacientes que alcancen una (HSH) y en personas con infección por VIH(37).
RVS deben someterse a seguimiento de carga viral 24 sema- La importancia del conocimiento de los factores de
nas después de completar el tratamiento, principalmente riesgo asociados se ha demostrado en el estudio realizado
en poblaciones con factores de riesgo, como personas que por Knick y colaboradores, en el que identificaron que los
se inyectan (PID) y hombres que tienen sexo con hombres habitantes de regiones con alta incidencia de VHC tenían
(HSH). La curación de la infección se puede considerar menos información de los factores de riesgo en compara-
definitiva cuando el genoma del VHC es indetectable a ese ción con los habitantes de regiones de baja incidencia(38).
tiempo(27).
Por su parte, la Asociación Estadounidense para el HISTORIA NATURAL DEL VIRUS DE HEPATITIS C
Estudio de Enfermedades Hepáticas (AASLD) reco-
mienda hacer controles cada 6-12 meses en personas con La hepatitis C se caracteriza por el desarrollo de una infec-
factores de riesgo o con disfunción hepática inexplicable ción transitoria en 15% a 40% de los casos y de infección
para evaluar si hay recaída o reinfección por VHC(28). crónica en 60%-85% de los casos. El aclaramiento espontá-
En este artículo se presenta el primer caso de reinfección neo de la infección se caracteriza por una respuesta inmune
por VHC en un paciente luego de RVS luego de trata- celular y humoral temprana, funcional, sostenida y dirigida
miento con AAD. contra múltiples epítopos de las proteínas virales y está aso-
ciado a variables del hospedero y del virus(21-23).
VIRUS DE LA HEPATITIS C La gran mayoría de pacientes desarrolla anticuerpos espe-
cíficos contra el VHC en una fase temprana de la infección,
El VHC fue descubierto en 1989 y, desde entonces, la inves- aunque aún es controversial el papel de los anticuerpos neu-
tigación clínica y en ciencias básicas ha permitido el progreso tralizantes dirigidos contra epítopos conformacionales ubica-
en la comprensión de la fisiopatogénesis y el desarrollo de dos en las glicoproteínas E1 y E2 en el aclaramiento viral(23).
herramientas para el diagnóstico y tratamiento(29, 30). Hasta el Una de las estrategias de evasión de la respuesta inmune
momento se han caracterizado 8 genotipos de VHC y más de por parte del virus es la alta variabilidad genética del VHC
90 subgenotipos(31, 32). El VHC es un miembro de la familia representada en la cantidad de cuasiespecies a lo largo de
Flaviviridae, género Hepacivirus. El genoma viral es un ARN la evolución de la infección en un individuo. Además, el
monocatenario de sentido positivo de 9,6 kb, aproximada- fenotipo de agotamiento de las células T CD8+ (CD127low
mente, que codifica una sola poliproteína que se escinde en PD-1high), la actividad disminuida de las células T CD4 para
10 proteínas, a saber: 3 proteínas estructurales, proteína de la expresar moléculas inhibitorias como la proteína de muerte
cápside (Core) y 2 glicoproteínas presentes en la envoltura celular programada 1 (PD-1), inmunorreceptor de células
(E1 y E2), así como 7 proteínas no estructurales que inclu- T con dominios IgE “immunoreceptor tyrosine-based inhibi-
yen 2 proteínas necesarias para el ensamblaje de viriones (p7 tion motif” (TIGIT), el antígeno 4 del linfocito T citotóxico
y NS2), y 5 proteínas que forman el complejo de replicación (CTLA-4) y la producción de citocinas inmunomodulado-
viral (NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B)(10). ras como IL-10 y TGF-β por los linfocitos Treg son meca-
nismos descritos en la infección persistente por VHC(21-23).
TRANSMISIÓN Y FACTORES DE RIESGO PARA LA Luego del tratamiento con AAD, se ha descrito un
INFECCIÓN POR HEPATITIS C aumento en la frecuencia de células T CD8 + específicas
para VHC, así como una capacidad proliferativa parcial-
El VHC se transmite fundamentalmente por vía parenteral. mente restaurada. Estos cambios se deben al manteni-
Generalmente requiere una exposición a la sangre a través miento de una población celular T CD8+ memory-like y
de transfusiones, vía iatrogénica, reutilización de agujas y desaparición de los linfocitos T CD8+ con perfil de ago-
jeringas y transmisión vertical(33, 34). tamiento terminal después del aclaramiento del VHC. Sin
Adicionalmente, se ha documentado la transmisión sexual embargo, las células memory-like no se restauran comple-
del VHC y está asociada a factores como relaciones sexuales tamente al nivel de las células T CD8+ de memorias con-
sin condón, fisting y sexo en grupo. Por otro lado, existen fac- vencionales, lo que configura un patrón de agotamiento
tores de riesgo biológicos que se han descrito en la literatura funcional(21-23).

Reinfección por virus de la hepatitis C: revisión de tema y presentación de un caso 437

FACTORES DE RIESGO DE REINFECCIÓN PREVENCIÓN DE REINFECCIÓN POR HEPATITIS C

En un metaanálisis de 61 estudios se estimaron tasas de Una de las condiciones que facilita la reinfección es la
reinfección de 0,95%, 10,67% y 15,02% de reinfección a 5 ausencia de estrategias de promoción y prevención; por
años en los grupos de bajo riesgo, de alto riesgo y con coin- consiguiente, esta problemática representa una carga
fección por VIH, respectivamente(34). Es importante desta- importante para el sistema de salud y para los pacientes.
car que la mayoría de los estudios incluidos en esta revisión Teniendo en cuenta que no está disponible una vacuna,
evaluó la recurrencia después del tratamiento con terapias la piedra angular del control y la eliminación de la infec-
basadas en interferón. ción por VHC es el tratamiento con los AAD y, por tanto,
No existen muchos estudios que evalúen las tasas de se han propuesto estrategias más pragmáticas para evitar
reinfección en la era de los AAD; sin embargo, algunos la reinfección. Estrategias como la microeliminación, que
expertos especulan que el tratamiento con AAD puede consiste en adaptar los objetivos de eliminación de la OMS
estar asociado con tasas más altas de reinfección debido a a grupos pequeños de la población para ir abordando seg-
la disponibilidad de los antivirales, a menos efectos adver- mentos de la población en forma individual y específica.
sos y la alta probabilidad de curación, lo que puede favore- De este modo, las intervenciones de tratamiento y preven-
cer comportamientos de riesgo en las personas luego de la ción se podrían realizar de manera más rápida y eficiente,
curación de una primera infección(8). Ingilis P y colabora- y lograr la microeliminación del VHC en subpoblaciones
dores publicaron un estudio de cohorte retrospectivo que determinadas, como las personas con coinfección por VIH
evaluaba la reinfección en HSH en pacientes tratados con o las personas privadas de libertad(44). Un ejemplo de esta
AAD; los autores encontraron que el riesgo de reinfección estrategia es el ensayo Swiss HCVree, cuyo objetivo era
en la población de estudio era mayor que en el del grupo evaluar esta estrategia en pacientes con coinfección VHC/
control (1,89 por 100 personas-año; intervalo de confianza VIH y HSH. La alta tasa de persistencia de la infección
[IC] del 95%: 1,41-2,48); así como la tasa de reinfección por VHC en combinación con el alto riesgo de transmi-
era mayor en esta población tratada con AAD en compara- sión en estos grupos hacen que el tratamiento antiviral sea
ción con pacientes con tratamiento con interferón, aunque una intervención de prevención y una forma de lograr la
sin significancia estadística (Hazard ratio [HR]: 1,05; IC microeliminación del VHC en HSH. Este programa de
95%: 0,64-1,74; p = 0,831)(39). microeliminación condujo en un período de 2 años a una
Por su parte, en un estudio de cohorte del Registro de disminución de 57% y 84% de las infecciones por VHC
Madrid (Estudio Madrid-CoRe) de pacientes con coin- incidentes y prevalentes, respectivamente(45).
fección por VIH/VHC tratados con AAD se detectaron En las estrategias de prevención de la reinfección también
12/177 casos de reinfección en HSH (6,8%), que corres- se encuentra el adecuado seguimiento a los pacientes luego
ponde a una tasa de incidencia de 5,93 por 100 personas/ del tratamiento con AAD, como se puede evidenciar en un
año (IC 95%: 3,37-10,44). En la misma cohorte se presen- estudio en Japón. El seguimiento a 1392 pacientes con RVS
taron 5/1459 casos de reinfección en PID (0,21 por 100 se realizó mediante carga viral en una muestra obtenida
personas/año)(40). En un estudio similar, Smit y colabora- cada 6 meses. Del total de pacientes en seguimiento, 434
dores describieron los hallazgos del estudio ATHENEA pacientes (31,2%) continuaron con las visitas regulares por
de 2000 a 2019. ATHENEA es un registro nacional de más de 10 años; ninguno de los pacientes del seguimiento
observación de la infección por VIH establecido en 1998 fue positivo durante el estudio, lo que evidencia la impor-
que recopila datos clínicos de adultos y niños en los Países tancia de una vigilancia clínica estricta(46).
Bajos. De un total de 23 590 casos se documentaron 1269 La estrategia ideal de prevención de la infección por VHC
diagnósticos de infección primaria por VHC (incidencia: es la vacunación; sin embargo, los diferentes mecanismos
5,2 por 1000 personas/año [IC 95%: 5,0-5,5]) y 274 rein- del VHC de evasión de la respuesta inmune, incluida la
fecciones por VHC (incidencia: 26,9 por 1000 personas/ variabilidad genética, han sido un gran impedimento para
año [IC del 95%: 23,9-30,3])(41, 42). el desarrollo de una vacuna(21-23).
Se ha descrito que factores como el consumo pesado Por otro lado, se ha descrito la coinfección con dos o más
de alcohol, reutilización de agujas y jeringas, sexo anal y genotipos del VHC, particularmente, en poblaciones como
sexo grupal están asociados a la reinfección por VHC en PID, HSH, individuos con coinfección por VIH, entre
pacientes con infección por VIH y HSH. Por otra parte, se otras. Es de anotar que los métodos utilizados en la práctica
ha demostrado que la consejería de salud mental permite clínica limitan la posibilidad de demostrar coinfecciones
la reducción del riesgo de reinfección por el VHC (HRa: con 2 o más genotipos de VHC adecuadamente, en parti-
0,24; IC 95%: 0,13-0,46)(43). cular, cuando se emplean estrategias de secuenciación tipo

438 Revista. colomb. Gastroenterol. 2022;37(4):434-443. [Link] Artículo de revisión

Sanger, con las que generalmente se logra la identificación solicitaron estudios de resistencia y los regímenes utilizados
únicamente del genotipo predominante. Por el contrario, para tratar la reinfección incluyeron glecaprevir/pibren-
las tecnologías de secuenciación de nueva generación per- tasvir (50%), sofosbuvir/velpatasvir (36%), sofosbuvir/
miten la lectura de todas las secuencias, además de diferen- ledipasvir (5%), sofosbuvir/daclatasvir (5%), grazoprevir/
ciar cuál es el genotipo mayoritario y cuál el minoritario. elbasvir (3%) y sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (1%).
De todos modos, la terapia antiviral pangenotípica es la El desenlace primario fue la SVR12 y esta fue similar al
recomendada en la gran mayoría de casos de reinfección tratamiento de la primoinfección (95% frente a 95%; p =
o coinfección por su alta probabilidad de RVS, lo que es 0,745) y comparables en entornos de nivel de complejidad
una gran ventaja en países en vías de desarrollo, donde la primarios, terciarios y penitenciarios. Por lo anterior, el
secuenciación de una nueva generación puede ser poco estudio concluye que el tratamiento de la reinfección con
accesible, aunque siempre se debe tener en cuenta la posi- AAD pangenotípicos es altamente efectivo y puede admi-
bilidad de insuficiencia terapéutica en caso de coinfección nistrarse en entornos no especializados(50).
con más de un genotipo(47). No obstante, en Colombia únicamente contamos con la
Otro de los pilares en el manejo multidisciplinario de la combinación sofosbuvir/velpatasvir (régimen pangeno-
hepatitis C es el adecuado rastreo y evaluación de las pare- típico) como terapia disponible para el tratamiento de los
jas sexuales del paciente con el fin de ofrecer el tratamiento pacientes con infección por el VHC a través de la cuenta
antiviral y disminuir las tasas de incidencias y de complica- de alto costo, esto debido a su alta efectividad, posibilidad
ciones. Aunque es responsabilidad del paciente contactar e de uso incluso en pacientes con disfunción renal grave
informar a sus parejas, es necesario ofrecer un vínculo con y la compra centralizada de medicamentos; adicional-
el sector salud para la educación y oportunidades de pre- mente, por la característica del esquema pangenotípico en
vención y tratamiento de la enfermedad. Colombia no está recomendado desde las guías de práctica
Por otro lado, la tasa de incidencia de infección por clínica hacer una prueba de genotipo antes de iniciar el tra-
VHC en las parejas seronegativas de individuos con infec- tamiento(51).
ción crónica se ha descrito entre 0% y 0,6% en estudios de Lo anterior implica una gran dificultad para el manejo de
cohortes prospectivos de parejas heterosexuales monóga- los pacientes que se presentan con reinfección por VHC,
mas; por lo cual se espera una incidencia mayor en indivi- primero, por la imposibilidad de saber si realmente se trata
duos con múltiples parejas; sin embargo, los resultados de de una reinfección o de una recaída y, por ende, no hay
los estudios son controversiales y esto puede deberse a que posibilidad de realizar estudios de resistencia para definir
en ocasiones el registro de factores de riesgo es difícil, así una terapia adecuada de VHC, especialmente en pacientes
como también la información de las parejas sexuales(48, 49). VIH positivo, cuyo genotipo predominante en Colombia
es el genotipo 4. Por lo anterior, es importante realizar la
TRATAMIENTO DE REINFECCIÓN POR HEPATITIS C evaluación basal del genotipo previo al inicio de AAD
para dar una mejor orientación al tratamiento en aquellos
La efectividad de la terapia con AAD para la infección por pacientes con factores de riesgo claramente identificables.
el VHC está respaldada tanto por estudios aleatorizados
controlados como por estudios de vida real; sin embargo, PRUEBAS PARA LA IDENTIFICACIÓN DE MUTACIONES
en términos de reinfección por VHC, los datos disponibles ASOCIADAS A RESISTENCIA
sobre la efectividad del tratamiento son extremadamente
limitados, y como ya se ha descrito anteriormente, la rein- Uno de los temas de debate más importantes en el manejo
fección puede comprometer los beneficios de la cura a nivel farmacológico de la hepatitis C es el uso de secuenciación
individual y poblacional si no se trata adecuadamente(50). para la identificación de mutaciones asociadas a resisten-
Actualmente, la recomendación de la EASL sobre la rein- cia (RAS) previo al tratamiento; sin embargo, el acceso a
fección es ofrecer un nuevo curso de tratamiento con AAD, pruebas es limitado y no hay consenso sobre las técnicas,
teniendo un período de espera de 3 meses para permitir la la interpretación y el informe de las mismas. Actualmente
posible eliminación espontánea, excepto si se necesita un hay disponibles tratamientos altamente eficaces en casos
tratamiento urgente(14). de infección por VHC con mutaciones o sustituciones
El estudio REACH-C es un estudio observacional que preexistentes asociadas a resistencia (RAS); por esta razón,
evaluó los resultados del tratamiento de AAD en 33 servi- en muchas sociedades científicas no recomiendan las
cios de salud en Australia entre marzo de 2016 y junio de pruebas sistemáticas para identificar RAS antes del trata-
2019. De los 10 843 individuos que iniciaron AAD por miento en personas sin tratamiento previo con AAD. No
primera vez, se informaron 99 reinfecciones. El tratamiento obstante, la Asociación Estadounidense para el Estudio
para la reinfección ocurrió en 88 individuos, en los que no se de Enfermedades del Hígado recomienda la RAS para la

Reinfección por virus de la hepatitis C: revisión de tema y presentación de un caso 439

identificación de la sustitución Y93H en NS5A en pacien- viral (ARN VHC: 8354 UI/mL), por lo que se interrogó al
tes previamente tratados o cirróticos infectados con VHC paciente sobre posibles comportamientos de riesgo.
genotipo 3 en los que se pretenda usar sofosbuvir/velpa-
tasvir (esquema disponible en Colombia); así mismo, se Tabla 1. Resultados de paraclínicos del paciente
recomiendan pruebas de RAS en el caso de intención de
tratamiento con elbasvir/grazoprevir e infección por VHC Bioquímica sérica Resultado
de genotipo 1a, independientemente de que el paciente Fosfatasa alcalina 113 UI/L (44-147 UI/L)
haya tenido tratamiento previo. Por último, la guía de la
AASLD recomienda solicitar RAS en aquellos pacientes Bilirrubina total 1,67 mg/dL (0,1-1,2 mg/dL)
previamente tratados e infectados con el genotipo 1a en los Bilirrubina directa 0,64 mg/dL (< 0,3 mg/dL)
que se pretende iniciar ledipasvir/sofosbuvir(52, 53).
Por otro lado, el retratamiento de pacientes que fraca- AST 27 U/L (0-35 UI/L)
saron después de un régimen debe guiarse por el conoci- ALT 56 U/L (0-45 UI/L)
miento de qué fármacos se administraron en los cursos de
GGT 31 (0-30 UI/L)
tratamiento previos si no se dispone de pruebas de resisten-
cia o, si se realizan pruebas de resistencia, por las probabi- HbsAg Negativo
lidades de respuesta de acuerdo con el perfil de resistencia Anti-Hbc Positivo
observado. Por lo anterior, cuando estén disponibles, las
pruebas de RAS deben guiar la elección individualizada de Anti-Hbs Positivo
los regímenes de retratamiento, especialmente si se usaron FIB-4 0,48
previamente inhibidores de NS5A(14).
En el caso puntual de la reinfección, no hay estudios que Anti-VHC Positivo
recomienden el uso o no de las pruebas de resistencia mole- ARN VHC 254 287 UI/mL
cular; no obstante, actualmente se considera que deberán
Genotipo VHC Genotipo 1, subgenotipo 1a
tener las mismas indicaciones anteriormente expuestas.
ALT: alanina-aminotransferasa; anti-Hbc: anticuerpo del núcleo del
CASO CLÍNICO virus de la hepatitis B; anti-Hbs: anticuerpo de la superficie del virus de
la hepatitis B; AST: aspartato-aminotransferasa; FIB-4: índice de fibrosis
Paciente masculino de 37 años con infección por VIH en 4; GGT: gamma-glutamil transferasa; HbsAg: antígeno de superficie de
el manejo con lopinavir/ritonavir y abacavir. En el examen la hepatitis B. Fuente: elaboración propia.
físico se percibió una discreta hepatomegalia, sin estigmas
adicionales de hepatopatía crónica al examen físico. En
el perfil bioquímico hepático solicitado se encontró una Después de una anamnesis exhaustiva, el paciente refirió
alteración y anti-VHC positivos, por lo que se solicitaron relaciones sexuales sin protección en 5 ocasiones, con múl-
pruebas adicionales para establecer el diagnóstico. Se con- tiples parejas. Por consiguiente, se ordenó una genotipifi-
firmó una infección por VHC, genotipo 1, subgenotipo cación que demostró una infección por VHC genotipo 4.
1a. Además, se detectaron marcadores serológicos que Con este hallazgo se confirmó que el paciente presentaba
demostraron una infección previa por el virus de la hepati- una reinfección por VHC. Al paciente se le prescribió un
tis B (VHB). Por otro lado, la ecografía hepática no mostró nuevo esquema de tratamiento con sofosbuvir y velpatasvir
signos de hepatopatía crónica y el FIB-4 no sugirió fibrosis por 84 días y la posterior confirmación de RVS12.
avanzada (Tabla 1).
Se ordenó el manejo con el esquema pangenotípico para CONCLUSIÓN
la hepatitis C (sofosbuvir, inhibidor de NS5B, y velpatas-
vir, inhibidor de NS5A) por 12 semanas. La carga viral al Presentamos un caso de un paciente con infección por VIH
final del tratamiento fue indetectable (< 12 UI/mL), por que presenta alteración en el perfil hepático con diagnós-
lo que se confirmó RVS; adicionalmente, se demostraron tico de la infección por VHC genotipo 1, subgenotipo 1a.
niveles séricos en el rango normal de las enzimas hepáticas El paciente recibió tratamiento con AAD, luego del cual
(alanina-aminotransferasa [ALT]: 12 U/L; aspartato-ami- se confirmó el aclaramiento viral a las 12 semanas de tra-
notransferasa [AST]:18 U/L). tamiento. Tres meses después se sospecha una reinfección
Tres meses después, el paciente acudió a la cita de con- por elevación de carga viral y bioquímica hepática alterada
trol. Según los exámenes de seguimiento, se detectó carga y se confirma la reinfección por VHC genotipo 4.

440 Revista. colomb. Gastroenterol. 2022;37(4):434-443. [Link] Artículo de revisión

 La reinfección del VHC es frecuente, principalmente en tanto, no elimina la susceptibilidad a la infección por los
poblaciones como HSH, individuos con infección por VIH otros 7 genotipos de VHC. Por lo anterior, una educación
y personas con múltiples parejas sexuales. La evidencia y continua y apoyo multidisciplinario es de gran importancia
los estudios demuestran la importancia de estar atentos a la en estos pacientes.
posibilidad de reinfección, y por esto es pertinente realizar
genotipificación de VHC antes de iniciar el tratamiento, Financiamiento
incluso en casos con un esquema pangenotípico de AAD.
Es muy importante recordar e insistir en los cuidados que Minciencias, Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación,
se deben tener para la disminución de comportamientos Gobierno de Colombia: Proyecto 111577757692,
de riesgo, ya que el tratamiento efectivo de VHC y el con- Fortalecimiento de programas y proyectos de investigación
secuente aclaramiento viral no induce respuesta inmune de ciencias médicas y de la salud con talento joven e impacto
adaptativa específica contra otros genotipos del VHC y, por regional y Universidad de Antioquia.

REFERENCIAS

1. Hepatitis C [Internet]. WHO [citado el 14 de noviembre 10. Li DK, Chung RT. Overview of direct-acting antiviral drugs
de 2021]. Disponible en: [Link] and drug resistance of hepatitis C virus. Methods Mol Biol.
room/fact-sheets/detail/hepatitis-c 2019;1911:3-32.
2. Stanaway JD, Flaxman AD, Naghavi M, Fitzmaurice C, Vos [Link]
T, Abubakar I, et al. The global burden of viral hepatitis 11. Asselah T, Boyer N, Saadoun D, Martinot-Peignoux M,
from 1990 to 2013: findings from the Global Burden of Marcellin P. Direct-acting antivirals for the treatment of hepa-
Disease Study 2013. Lancet. 2016;388(10049):1081-8. titis C virus infection: optimizing current IFN-free treatment
[Link] and future perspectives. Liver Int. 2016;36 Suppl 1:47-57.
3. Lingala S, Ghany MG. Natural History of Hepatitis C. [Link]
Gastroenterol Clin North Am. 2015;44(4):717-34. 12. Manns MP, Buti M, Gane E, Pawlotsky JM, Razavi H,
[Link] Terrault N, et al. Hepatitis C virus infection. Nat Rev Dis
4. Singal AK, Satapathy SK, Reau N, Wong R, Kuo YF. Primers. 2017;3:17006.
Hepatitis C remains leading indication for listings and [Link]
receipt of liver transplantation for hepatocellular carci- 13. Manns MP, von Hahn T. Novel therapies for hepatitis C -
noma. Dig Liver Dis. 2020;52(1):98-101. one pill fits all? Nat Rev Drug Discov. 2013;12(8):595-610.
[Link] [Link]
5. Toniutto P, Bitetto D, Fornasiere E, Fumolo E. Challenges 14. Pawlotsky JM, Negro F, Aghemo A, Berenguer M, Dalgard O,
and future developments in liver transplantation. Minerva Dusheiko G, et al. EASL Recommendations on Treatment of
Gastroenterol Dietol. 2018;65(2):136-52. Hepatitis C 2018. J Hepatol. 2018;69(2):461-511.
[Link] [Link]
6. Durand F, Francoz C. The future of liver transplantation for 15. Tsukiyama-Kohara K, Kohara M. Molecular Sciences
viral hepatitis. Liver Int [Internet]. 2017;37 Suppl 1:130-5. Hepatitis C Virus: Viral Quasispecies and Genotypes. Int J
[Link] Mol Sci. 2017;19(1):23.
7. Global health sector strategy on viral hepatitis 2016-2021. [Link]
Towards ending viral hepatitis [Internet]. WHO; 2016 16. Minosse C, Gruber CEM, Rueca M, Taibi C, Zaccarelli
[citado el 14 de noviembre de 2021]. Disponible en: M, Grilli E, et al. Late Relapse and Reinfection in HCV
[Link] Patients Treated with Direct-Acting Antiviral (DAA)
8. Falade-Nwulia O, Sulkowski MS, Merkow A, Latkin C, Drugs. Viruses. 2021;13(6):1151.
Mehta SH. Understanding and addressing hepatitis C rein- [Link]
fection in the oral direct acting antiviral era. J Viral Hepat. 17. Sarrazin C, Isakov V, Svarovskaia ES, Hedskog C, Martin
2018;25(3):220-227. R, Chodavarapu K, et al. Late Relapse Versus Hepatitis
[Link] C Virus Reinfection in Patients With Sustained Virologic
9. Mahale P, Engels EA, Li R, Torres HA, Hwang LY, Brown Response After Sofosbuvir-Based Therapies. Clin Infect
EL, et al. The effect of sustained virological response on Dis. 2017;64(1):44-52.
the risk of extrahepatic manifestations of hepatitis C virus [Link]
infection. Gut. 2018;67(3):553-561. 18. Navas MC, Fuchs A, Schvoerer E, Bohbot A, Aubertin AM,
[Link] Stoll-Keller F. Dendritic cell susceptibility to hepatitis C

Reinfección por virus de la hepatitis C: revisión de tema y presentación de un caso 441

 virus genotype 1 infection. J Med Virol. 2002;67(2):152-61. 30. Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW,
[Link] Houghton M. Isolation of a cDNA clone derived from a
19. di Lello FA, Culasso ACA, Parodi C, Baré P, Campos RH, blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science.
García G. New evidence of replication of hepatitis C virus 1989;244(4902):359-62.
in short-term peripheral blood mononuclear cell cultures. [Link]
Virus Res. 2014;191(1):1-9. 31. Borgia SM, Hedskog C, Parhy B, Hyland RH, Stamm LM,
[Link] Brainard DM, et al. Identification of a Novel Hepatitis
20. Russelli G, Pizzillo P, Iannolo G, Barbera F, Tuzzolino F, C Virus Genotype From Punjab, India: Expanding
Liotta R, et al. HCV replication in gastrointestinal mucosa: Classification of Hepatitis C Virus Into 8 Genotypes. J
Potential extra-hepatic viral reservoir and possible role in Infect Dis. 2018;218(11):1722-9.
HCV infection recurrence after liver transplantation. PLoS [Link]
One. 2017;12(7):e0181683. 32. Hedskog C, Parhy B, Chang S, Zeuzem S, Moreno C,
[Link] Shafran SD, et al. Identification of 19 Novel Hepatitis C
21. Kemming J, Thimme R, Neumann-Haefelin C. Adaptive Virus Subtypes-Further Expanding HCV Classification.
Immune Response against Hepatitis C Virus. Int J Mol Open Forum Infect Dis. 2019;6(3):ofz076.
Sci. 2020;21(16):5644. [Link] [Link]
ijms21165644 33. Lanini S, Easterbrook PJ, Zumla A, Ippolito G. Hepatitis
22. Rehermann B, Thimme R. Insights From Antiviral C: global epidemiology and strategies for control. Clin
Therapy Into Immune Responses to Hepatitis B and C Microbiol Infect. 2016;22(10):833-8.
Virus Infection. Gastroenterology. 2019;156(2):369-383. [Link]
[Link] 34. Cooke GS, Andrieux-Meyer I, Applegate TL, Atun R,
23. Neumann-Haefelin C, Thimme R. Adaptive immune res- Burry JR, Cheinquer H, et al. Accelerating the elimi-
ponses in hepatitis C virus infection. Curr Top Microbiol nation of viral hepatitis: a Lancet Gastroenterology &
Immunol. 2013;369:243-62. Hepatology Commission. Lancet Gastroenterol Hepatol.
[Link] 2019;4(2):135-84.
24. Muller A, Vlahov D, Akiyama MJ, Kurth A. Hepatitis C [Link]
Reinfection in People Who Inject Drugs in Resource- 35. Jin F, Matthews G v., Grulich AE. Sexual transmission of
Limited Countries: A Systematic Review and Analysis. Int J hepatitis C virus among gay and bisexual men: a systematic
Environ Res Public Health. 2020;17(14):4951. review. Sex Health. 2017;14(1):28-41.
[Link] [Link]
25. Simmons B, Saleem J, Hill A, Riley RD, Cooke GS. Clinical 36. Daskalopoulou M, Rodger A, Thornton A, Phillips A, Sherr
Infectious Diseases Risk of Late Relapse or Reinfection L, Gilson R, et al. Sexual behaviour, recreational drug use
With Hepatitis C Virus After Achieving a Sustained and hepatitis C co-infection in HIV-diagnosed men who
Virological Response: A Systematic Review and Meta- have sex with men in the United Kingdom: results from the
analysis. Clin Infect Dis. 2016;62(6):683-694. ASTRA study. J Int AIDS Soc. 2014;17(4 Suppl 3):19630.
[Link] [Link]
26. Mohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD, Wiersma ST. 37. Jordan AE, Perlman DC, Neurer J, Smith DJ, des Jarlais DC,
Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new Hagan H. Prevalence of hepatitis C virus infection among
estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence. HIV+ men who have sex with men: a systematic review
Hepatology. 2013;57(4):1333-42. and meta-analysis. Int J STD AIDS. 2017;28(2):145-59.
[Link] [Link]
27. European Association for the Study of the Liver. EASL 38. Knick T, Sherbuk JE, Dillingham R. Knowledge of
Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. J Hepatitis C Risk Factors is Lower in High Incidence
Hepatol. 2017;66(1):153-94. Regions. J Community Health. 2019;44(1):12-5.
[Link] [Link]
28. Chung RT, Davis GL, Jensen DM, Masur H, Saag MS, 39. Ingiliz P, Wehmeyer MH, Boesecke C, zur Wiesch JS,
Thomas DL, et al. Hepatitis C guidance: AASLD-IDSA Schewe K, Lutz T, et al. Reinfection With the Hepatitis C
recommendations for testing, managing, and treating Virus in Men Who Have Sex With Men After Successful
adults infected with hepatitis C virus. Hepatology. Treatment With Direct-acting Antivirals in Germany:
2015;62(3):932-54. Current Incidence Rates, Compared With Rates During
[Link] the Interferon Era. Clin Infect Dis. 2020;71(5):1248-54.
29. Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, Martorell C, Everson GT, [Link]
Ghalib R, et al. Preliminary Study of Two Antiviral Agents 40. Berenguer J, Gil-Martin Á, Jarrin I, Montes ML,
for Hepatitis C Genotype 1. New England Journal of Domínguez L, Aldámiz-Echevarría T, et al. Reinfection by
Medicine. 2012;366(3):216-24. hepatitis C virus following effective all-oral direct-acting
[Link] antiviral drug therapy in HIV/hepatitis C virus coinfected

442 Revista. colomb. Gastroenterol. 2022;37(4):434-443. [Link] Artículo de revisión

 individuals. AIDS. 2019;33(4):685-9. clinical surveys and tracing infectious sources. J Gen Virol.
[Link] 1992;73(Pt 3):673-9.
41. Smit C, Boyd A, Rijnders BJA, van de Laar TJW, Leyten [Link]
EM, Bierman WF, et al. HCV micro-elimination in indivi- 48. Vandelli C, Renzo F, Romanò L, Tisminetzky S, de Palma
duals with HIV in the Netherlands 4 years after universal M, Stroffolini T, et al. Lack of evidence of sexual transmis-
access to direct-acting antivirals: a retrospective cohort sion of hepatitis C among monogamous couples: results of
study. Lancet HIV. 2021;8(2):e96-105. a 10-year prospective follow-up study. Am J Gastroenterol.
[Link] 2004;99(5):855-9.
42. Boender TS, Smit C, van Sighem A, Bezemer D, Ester CJ, [Link]
Zaheri S, et al. AIDS Therapy Evaluation in the Netherlands 49. Terrault NA, Dodge JL, Murphy EL, Tavis JE, Kiss A, Levin
(ATHENA) national observational HIV cohort: cohort TR, et al. Sexual transmission of hepatitis C virus among
profile. BMJ Open. 2018;8(9):e022516. monogamous heterosexual couples: the HCV partners
[Link] study. Hepatology. 2013;57(3):881-9.
43. Adu PA, Rossi C, Binka M, Wong S, Wilton J, Wong J, et al. [Link]
HCV reinfection rates after cure or spontaneous clearance 50. Carson JM, Hajarizadeh B, Hanson J, O’Beirne J, Iser D,
among HIV-infected and uninfected men who have sex Read P, et al. Effectiveness of treatment for hepatitis C virus
with men. Liver International. 2021;41(3):482-93. reinfection following direct acting antiviral therapy in the
[Link] REACH-C cohort. Int J Drug Policy. 2021;96:103422.
44. Lazarus JV, Wiktor S, Colombo M, Thursz M. Micro- [Link]
elimination - A path to global elimination of hepatitis C. J 51. Situación de la hepatitis C crónica en los regímenes sub-
Hepatol. 2017;67(4):665-6. sidiado y contributivo de Colombia. Bogotá D. C.: Fondo
[Link] Colombiano de Enfermedades de Alto Costo, Cuenta de
45. Braun DL, Hampel B, Ledergerber B, Grube C, Nguyen Alto Costo (CAC); 2021.
H, Künzler-Heule P, et al. A Treatment-as-Prevention 52. American Association for the Study of Liver Diseases,
Trial to Eliminate Hepatitis C Among Men Who Have Sex Infectious Diseases Society of America. Simplified HCV
With Men Living With Human Immunodeficiency Virus treatment algorithm for treatment-naive adults with com-
(HIV) in the Swiss HIV Cohort Study. Clin Infect Dis. pensated cirrhosis [Internet]. [citado el 26 de septiembre
2021;73(7):e2194-202. de 2021]. Disponible en: [Link]
[Link] org/treatment-naive/simplified-treatment-compensated-
46. Toyoda H, Yasuda S, Shiota S, Kumada T, Tanaka J. Lack of cirrhosis Google Scholar
hepatitis C virus reinfection in lifetime of Japanese general 53. Antiviral resistance testing in the management of hepatitis
population with previous hepatitis C virus (HCV) infec- C virus infection [Internet]. Public Health England; 2018
tion successfully treated with anti-HCV therapy. J Infect [citado el 8 de Agosto de 2022]. Disponible en: https://
Chemother. 2021;27(11):1674-1675. [Link]/government/uploads/
[Link] system/uploads/attachment_data/file/1110853/
47. Okamoto H, Sugiyama Y, Okada S, Kurai K, Akahane Antiviral_resistance_testing_in_the_management_of_
Y, Sugai Y, et al. Typing hepatitis C virus by polymerase hepatitis_C_virus_infection.pdf
chain reaction with type-specific primers: application to

Reinfección por virus de la hepatitis C: revisión de tema y presentación de un caso 443