Amiloidosis AL produce predominantemente miocardiopatía.
La
amiloidosis sistémica hereditaria o familiar
La amiloidosis comprende un grupo de también puede ser causada por mutaciones
enfermedades desencadenadas por el genéticas heredadas de manera autosómica
plegamiento incorrecto de una proteína dominante. Más de 120 mutaciones puntuales en
precursora soluble. el gen que codifica TTR, una proteína de
Este plegamiento incorrecto conduce a la transporte de tiroxina y proteína de unión al
formación de oligómeros, agregados y fibrillas retinol, pueden causar amiloidosis sistémica que
amiloides caracterizadas por láminas β plegadas, afecta principalmente a los sistemas nerviosos
que se depositan extracelularmente en varios periférico y autónomo y al corazón.
órganos y tejidos. EPIDEMIOLOGÍA
El resultado es una disfunción orgánica En 2018, se habían diagnosticado
progresiva, insuficiencia orgánica y, finalmente, la aproximadamente 74.000 casos de amiloidosis
muerte. AL en todo el mundo en los 20 años anteriores.
La disfunción orgánica se debe a la alteración de La incidencia estimada fue de 10 casos por 1
la arquitectura causada por depósitos de millón de habitantes.
amiloide, efectos citotóxicos directos de
agregados de proteínas u oligómeros, o ambos. La prevalencia estimada a 20 años fue de 51
casos por 1 millón de habitantes.
Hasta la fecha se han identificado un total de 42
proteínas amiloidogénicas precursoras solubles FACTORES DE RIESGO
que pueden formar fibrillas amiloides
extracelulares. Siguen sin estar claros, pero la gammapatía
monoclonal preexistente y el mieloma son
Las amiloidosis se clasifican como sistémicas o comunes.
localizadas y se clasifican además según el sitio
de los depósitos de amiloide y el sitio de Entre los pacientes con gammapatía monoclonal
producción de la proteína precursora. de significado incierto (GMSI), el riesgo relativo
es de 8,8, con una incidencia del 1% de
La amiloidosis sistémica puede ser hereditaria o amiloidosis AL observada en un estudio que
adquirida. Las dos formas más comunes, la incluyó a 1384 pacientes con GMSI.
amiloidosis AL y la amiloidosis transtiretina
de tipo salvaje (ATTRwt), son adquiridas. La amiloidosis AL se diagnostica en hasta un
Aunque ambas formas de amiloidosis sistémica 10-15% de los pacientes con mieloma, y el
son comunes, la amiloidosis ATTRwt es más 38% de los pacientes con mieloma tienen
prevalente. depósitos positivos para rojo Congo en
aspirados de grasa subcutánea, muestras de
La amiloidosis AL se asocia a una discrasia biopsia de médula ósea o ambos.
de células plasmáticas clonales y está
causada por la producción anormal o Un aumento en los niveles séricos de cadenas
excesiva de cadenas ligeras de ligeras libres monoclonales precede al desarrollo
inmunoglobulina amiloidogénica, que se de amiloidosis AL por más de 4 años en todos los
agregan en oligómeros y fibrillas amiloides, pacientes.
lo que conduce a una disfunción orgánica. La La exposición al Agente Naranja, un herbicida
amiloidosis ATTRwt, que afecta a hombres utilizado en la Guerra de Vietnam, puede estar
mayores de 70 años, está causada por la asociada con la amiloidosis AL, aunque la
agregación de transtiretina (TTR) normal y evidencia es limitada. La 19 N-glicosilación de las
cadenas ligeras kappa monoclonales puede
servir como factor predictivo para un diagnóstico
más temprano de amiloidosis AL en pacientes
con MGUS.
FISIOPATOLOGÍA
Una característica patognomónica de la
amiloidosis sistémica es el plegamiento anormal
de una proteína precursora soluble normal.
En la amiloidosis AL, el plegamiento anormal
es el resultado de un evento proteolítico o
una secuencia de aminoácidos que hace que
una cadena ligera de inmunoglobulina sea
termodinámica y cinéticamente inestable, lo
que lleva a la autoagregación.
Estos agregados interactúan con el
glicosaminoglicano y la proteína P amiloide
sérica, promoviendo la formación de fibrillas y
estabilizando los depósitos de amiloide en los
tejidos, alterando la arquitectura tisular y, en
última instancia, causando disfunción orgánica. La fibrilogénesis en la amiloidosis por cadenas
La evidencia emergente de Caenorhabditis ligeras de inmunoglobulina (AL) se inicia a partir
elegans y modelos de pez cebra sugiere que de un pequeño clon de células B en la médula
los agregados precursores amiloidogénicos ósea que produce cadenas ligeras de
también tienen efectos citotóxicos directos inmunoglobulina inestables desde el punto de
que contribuyen a la disfunción orgánica. La vista termodinámico y cinético, que interactúan
proteostasis, un mecanismo celular, normalmente con el microambiente tisular, lo que lleva a la
asegura el plegamiento y la función adecuados agregación y la formación de oligómeros. Los
de las proteínas. Sin embargo, la mutación oligómeros y la proteína mal plegada tienen
genética, la proteostasis deteriorada debido al efectos tóxicos en los órganos diana y forman
envejecimiento u otros factores pueden favorecer fibrillas amiloides altamente organizadas y
el plegamiento incorrecto y la agregación. Los plegadas en forma cruzada mediante la
agregados de proteínas forman fibrillas interacción con el componente amiloide P sérico
amiloides, caracterizadas por estructuras de (SAP) y los glicosaminoglicanos (GAG). La
fibras β cruzadas no paralelas. Las fibrillas acumulación de depósitos amiloides en órganos
amiloides tienen un diámetro de 8,0 a 10,0 nm, vitales puede causar una acción en masa y la
determinado mediante microscopía electrónica. alteración de la arquitectura. Los efectos
proteotóxicos de las proteínas precursoras
solubles y los oligómeros también pueden
conducir a la disfunción orgánica. Las cadenas
ligeras amiloidogénicas con efectos cardiotóxicos
desencadenan la activación de la señalización de
la proteína quinasa activada por mitógeno p38
(MAPK), lo que conduce a niveles elevados de
especies reactivas de oxígeno (ROS) y también
contribuye a la transcripción del propéptido hipoalbuminemia, hiperlipidemia secundaria y
natriurético de tipo B (proBNP). edema. En algunos casos, la insuficiencia renal
ocurre en ausencia de proteinuria, como
_______________________________________ resultado de la deposición de amiloide intersticial
La amiloidosis AL se asocia típicamente con un o vascular.
trastorno de las células plasmáticas que es
responsable de producir Afección cardiaca (70 a 80% de los pacientes),
y es la principal causa de muerte. Los signos
- cadenas ligeras de inmunoglobulina lambda en tempranos incluyen bajo voltaje en el
el 75 a 80% de los casos electrocardiograma y engrosamiento ventricular
- cadenas ligeras kappa en el 20 a 25% restante. concéntrico en la ecocardiografía, junto con
disfunción diastólica.
- La amiloidosis AH, resultante de las cadenas
pesadas de inmunoglobulina, y la amiloidosis La contractilidad auricular es deficiente incluso en
AH/AL, resultante de las cadenas pesadas y ritmo sinusal, y los pacientes con amiloidosis AL
ligeras de inmunoglobulina, son mucho menos cardíaca corren el riesgo de desarrollar trombos
comunes. auriculares y complicaciones tromboembólicas.
La translocación cromosómica t(11;14), que Son frecuentes los niveles elevados de troponina
reúne el locus de la cadena pesada de cardíaca sérica, propéptido natriurético tipo B N-
inmunoglobulina (IgH) y el oncogén ciclina D1, terminal (NT-proBNP) o ambos. Las
es característica de la amiloidosis AL y se bradiarritmias a menudo preceden a la
presenta en aproximadamente el 50% de los descompensación cardíaca terminal.
casos, mientras que la hiperdiploidía, que es Sistema nervioso: neuropatía de fibras
común en el mieloma, se observa en pequeñas y disfunción autonómica, que se
aproximadamente el 10% de los casos de manifiestan como alteraciones de la motilidad
amiloidosis AL. Las mutaciones somáticas en el gastrointestinal, saciedad precoz, ojos y boca
grupo de genes IGLV , que codifican la región secos, hipotensión ortostática y vejiga
variable de la cadena ligera, disminuyen la neurogénica.
estabilidad de la proteína, lo que facilita la
formación de fibrillas amiloides. La macroglosia se observa en
aproximadamente el 10 al 20% de los
PRESENTACIÓN CLÍNICA pacientes.
Se caracteriza por ser una enfermedad de rápida La afectación hepática causa colestasis y
progresión con diversos síndromes clínicos. hepatomegalia. La hiperbilirrubinemia puede
Síntomas inespecíficos comunes: fatiga y ocurrir como un evento terminal en pacientes con
pérdida de peso; sin embargo, los síntomas afectación hepática.
específicos de órganos a menudo conducen al La afectación esplénica se manifiesta como
diagnóstico. hipoesplenismo funcional en lugar de
Los retrasos en el diagnóstico se producen esplenomegalia. Puede ocurrir “facilidad para
debido a la baja concienciación entre los la aparición de hematomas” como resultado de
médicos. depósitos de amiloide o deficiencia del factor
de coagulación X. También pueden ocurrir
Afección renal: son los más comunes en la equimosis cutáneas, distrofia ungueal, alopecia y
amiloidosis AL (en el 60 a 70% de los pacientes); artropatía amiloide. La presencia de una
los efectos renales típicamente se manifiestan enfermedad multisistémica que no se explica
como proteinuria en rango nefrótico,
por enfermedades comunes o fatiga general
junto con cualquiera de estos síndromes
clínicos debe motivar la realización de
pruebas para amiloidosis.
Los mecanismos precisos que rigen el tropismo
orgánico en la amiloidosis AL siguen sin estar
claros. Ciertas características de los genes de la
región variable de la cadena ligera aumentan el
riesgo de afectación de órganos específicos. Por
ejemplo, el gen de la línea germinal IGLV6-57 es
más frecuente entre los pacientes con
manifestaciones renales, mientras que el IGLV1-
44 se asocia con un mayor riesgo de afectación
cardíaca.La mayoría de los casos de
amiloidosis AL sistémica se atribuyen a las
cadenas ligeras lambda, pero la cadena ligera
kappa de la mutación de la línea germinal IGKV1-
33 se dirige al hígado.
CARACTERISTICAS PATOGNOMONICAS
Las presentaciones patognomónicas de la
amiloidosis AL son equimosis periorbitaria
espontánea (ojos de mapache), agrandamiento
de la glándula submandibular, macroglosia y
deficiencia adquirida del factor X.
DIANGNOSTICO
Los síntomas inespecíficos asociados a la
amiloidosis AL a menudo contribuyen a los
retrasos en el diagnóstico.
La consideración de la amiloidosis AL es
crucial en pacientes con proteinuria
inexplicable, miocardiopatía restrictiva,
neuropatía periférica con características
autonómicas, síndrome del túnel carpiano en
ambas muñecas o hepatomegalia sin anomalías
en las imágenes y en cualquier paciente con
una gammapatía monoclonal o mieloma
múltiple con manifestaciones atípicas como
macroglosia u ojos de mapache. Un alto índice
de sospecha es esencial para evitar retrasos en
el diagnóstico.
El diagnóstico de la amiloidosis AL requiere
evidencia de depósitos de amiloide en el
tejido (diana o sustituto) y evidencia de una ser detectada mediante electroforesis de
discrasia de células plasmáticas. proteínas.
Los depósitos de amiloide en el tejido muestran OJO SI O SI SE REQUIERE BIOPSIA DE
birrefringencia verde cuando se tiñen con el MEDULA OSEA PARA CONFIRMAR EL
colorante rojo Congo y se observan con el uso de DIAGNOSTICO
microscopía de luz polarizada.
Incluso si se identifica una cadena ligera de
La aspiración con aguja fina de la grasa inmunoglobulina monoclonal en suero u
abdominal es un procedimiento simple que es orina, la aspiración y biopsia de médula ósea
positivo para depósitos de amiloide en son obligatorias para evaluar la carga de
aproximadamente el 70 al 75% de los pacientes células plasmáticas y descartar mieloma
con amiloidosis AL. Otros tejidos que permiten múltiple y otros trastornos menos comunes
procedimientos de biopsia relativamente no que pueden estar asociados con amiloidosis
invasivos son las glándulas salivales menores, AL, incluidos trastornos linfoproliferativos de
las encías, el recto y la piel. Sin embargo, si el células B como leucemia linfocítica crónica,
índice clínico de sospecha es alto y la aspiración linfoma indolente y macroglobulinemia de
de la almohadilla de grasa abdominal es negativa Waldenström.
para la tinción con rojo Congo, puede ser
necesaria la biopsia de un órgano afectado para Si se detectan depósitos de amiloide en muestras
establecer el diagnóstico de amiloidosis. de biopsia, la identificación precisa de la
proteína precursora es crucial para guiar el
El examen de muestras tanto de grasa abdominal tratamiento.
como de biopsias de médula ósea identifica al
85% de los pacientes con amiloidosis AL. Dicha identificación es posible con el uso de
estudios inmunohistoquímicos en laboratorios
Una vez que se ha establecido un diagnóstico de altamente experimentados y con el uso de
amiloidosis tisular mediante una biopsia de un microscopía electrónica inmunohistoquímica.
órgano sustituto o diana, la confirmación de la
amiloidosis AL requiere la demostración de La precisión de los estudios inmunohistoquímicos
una discrasia de células plasmáticas de depende no solo de la experiencia del laboratorio
acuerdo con la presencia de una proteína sino también de un amplio panel de anticuerpos
monoclonal determinada mediante: para informar. Este no es el método de elección
para la tipificación precisa de fibrillas amiloideas,
- electroforesis de inmunofijación en suero Y aunque la tinción de inmunofluorescencia de
orina una muestra de biopsia de riñón puede tener
suficiente precisión para establecer un
- análisis de cadenas ligeras libres de diagnóstico tisular de amiloidosis. Sin
inmunoglobulina embargo, un análisis basado en espectrometría
- la presencia de células plasmáticas restringidas de masas de los tejidos que contienen amiloide
a lambda o kappa en una muestra de biopsia de ahora se considera el mejor enfoque, con una
médula ósea, o las tres. sensibilidad reportada del 88% y una
especificidad del 96%. 3 Aunque no está
La electroforesis de inmunofijación debe ampliamente disponible, la espectrometría de
realizarse en muestras de suero y orina porque masas se realiza en algunos laboratorios de
en la amiloidosis AL, a diferencia del mieloma referencia para confirmar inequívocamente la
múltiple, la concentración del componente subunidad de la proteína. Es particularmente
monoclonal suele ser demasiado baja para importante distinguir entre la amiloidosis AL y la
amiloidosis variante V122I ATTR, especialmente
en pacientes de raza negra, debido a la alta Los sistemas actuales de estadificación para la
prevalencia de la forma variante y una estratificación del riesgo y el pronóstico utilizan
presentación clínica que puede parecerse a la los biomarcadores de discrasia de células
amiloidosis AL. Ambas afecciones pueden plasmáticas y afectación cardíaca y renal.
implicar una gammapatía monoclonal, lo que
hace que el diagnóstico y el manejo precisos El sistema de estadificación de la Clínica Mayo
sean esenciales para un tratamiento adecuado. de 2004 se basa en los niveles de NT-proBNP y
troponinas cardíacas y fue modificado por
IMAGENES investigadores europeos para identificar y
clasificar a los pacientes con un riesgo muy alto,
Las imágenes cardíacas son un componente es decir, aquellos con un nivel de NT-proBNP
fundamental de una evaluación cardíaca integral superior a 8500 pg por mililitro.
en pacientes con amiloidosis AL. La
ecocardiografía (específicamente, las imágenes Este sistema de estadificación cardíaca es el
de deformación y las técnicas Doppler) ayudan a más utilizado para predecir la muerte temprana.
identificar signos tempranos de amiloidosis El sistema se modificó en 2012 para incluir la
cardíaca, como patrones de llenado ventricular carga clonal, evaluada como la diferencia entre
restrictivo. La resonancia magnética cardíaca la cadena ligera libre circulante afectada y no
aporta información valiosa sobre el grosor del afectada (dFLC, con un valor de corte de 180
miocardio, el realce tardío de gadolinio y el mg por litro), que es un predictor de
mapeo ponderado en T1 del volumen supervivencia.
extracelular. La tomografía por emisión de
positrones con el uso de radiotrazadores como El sistema de estadificación de la Clínica Mayo
18F-florbetapir se dirige a los depósitos de de 2012 predice la supervivencia tardía con
amiloide, especialmente en el miocardio. Por el mayor precisión que el sistema de estadificación
contrario, la gammagrafía ósea puede ser útil de la Clínica Mayo de 2004, y el sistema de
para diagnosticar la amiloidosis cardíaca ATTR. estadificación de la Clínica Mayo de 2004 con la
La integración de estas técnicas de imagen modificación europea predice la muerte temprana
avanzadas permite una comprensión más con mayor precisión que el sistema de 2012.
matizada de la afectación cardíaca en la En la era actual de tratamientos efectivos contra
amiloidosis AL. el clon de células plasmáticas en pacientes con
ESTADIFICACIÓN Y ESTRATIFICACIÓN DEL amiloidosis AL, el dFLC parece ser menos
RIESGO pronóstico en estos sistemas de estadificación.
La supervivencia de los pacientes con Los investigadores de la Universidad de Boston
amiloidosis AL sistémica depende de la gravedad introdujeron un sistema de estadificación que
de la disfunción cardíaca en el momento del incorpora BNP y troponina I, que también predice
diagnóstico. la supervivencia. Los pacientes con amiloidosis
AL que tienen un nivel muy bajo de dFLC (<50
Los pacientes que reciben un diagnóstico en una mg por litro) tienen un pronóstico
etapa avanzada del curso clínico de la sustancialmente mejor, independientemente del
enfermedad (cuando el daño cardíaco suele estar estadio cardíaco, que aquellos con niveles más
avanzado) tienen una supervivencia media de altos de dFLC. 46–48
entre 3 y 6 meses, mientras que los pacientes sin
afectación cardíaca pueden sobrevivir durante También se ha desarrollado un sistema de
muchos años. estadificación renal que utiliza biomarcadores
de la excreción urinaria de proteínas de 24 horas
y la tasa de filtración glomerular estimada para
predecir el riesgo de progresión a diálisis a los 2
años y el riesgo anual. Se ha demostrado que
otros biomarcadores, como el factor de von
Willebrand, el dímero D , y el factor de
diferenciación de crecimiento predicen los
resultados y la supervivencia, pero aún no se han
incorporado a los sistemas de estadificación.
MANEJO
Un estudio longitudinal de la historia
natural que abarcó 40 años reveló una
mejora constante en la supervivencia a lo
largo del tiempo, con un aumento de la
supervivencia general a los 5 años del 15
% a mediados de la década de 1980 al 48
% a mediados de la década de 2010.
Los tres principios del tratamiento son
-Reducir de manera rápida y sostenible la
producción de proteína monoclonal
amiloidogénica causal. TERAPIA DE APOYO
-Individualizar la terapia en función de la El tratamiento de apoyo, que requiere la
afectación del órgano, los efectos tóxicos colaboración entre especialistas tiene
previstos y la extensión de la como objetivo aliviar los síntomas y
enfermedad. preservar la función orgánica.
-Proporcionar cuidados de apoyo El tratamiento de la miocardiopatía
específicos para cada órgano a fin de amiloide incluye restricción de sodio, uso
minimizar las complicaciones cuidadoso de diuréticos y posible uso de
relacionadas con el tratamiento, reducir el inhibidores de la enzima convertidora de
riesgo de muerte y maximizar la calidad angiotensina (ECA) para la reducción de
de vida. la poscarga. La digoxina generalmente no
es beneficiosa excepto en ciertos casos
de fibrilación auricular. Se necesita
precaución con la anticoagulación debido
al riesgo de sangrado. Los bloqueadores
de los canales de calcio generalmente se
evitan. El síncope recurrente puede
justificar un marcapasos, mientras que las
arritmias ventriculares se tratan con
amiodarona o desfibriladores
implantables en algunos casos.
Se han sugerido refinamientos en los criterios de
respuesta hematológica, con un valor de iFLC
(cadena ligera libre involucrada) de menos de 20
mg por litro y un valor de dFLC de menos de 10
mg por litro que predicen una supervivencia más
prolongada.
Los datos emergentes indican la importancia de
la enfermedad residual medible, que puede ser
responsable de la disfunción orgánica residual a
pesar de una respuesta hematológica de alta
calidad. Se ha descubierto que una respuesta
hematológica temprana y profunda conduce a
una supervivencia significativamente prolongada
y, por lo tanto, la respuesta hematológica debe
medirse cada mes durante el tratamiento.
La mejoría de la función orgánica puede ser
evidente sólo 6 a 12 meses después del
tratamiento, aunque también pueden ocurrir
respuestas tardías, que ocurren hasta 24 meses
después del tratamiento. El tiempo desde el inicio
del tratamiento dirigido contra la discrasia de
células plasmáticas hasta la mejor respuesta
Las complicaciones hemorrágicas son frecuentes orgánica puede variar: 24 meses para una
y pueden justificar diversas intervenciones, respuesta cardíaca, 29 meses para una
incluida la esplenectomía por deficiencia respuesta renal y 35 meses para una respuesta
adquirida del factor X, así como la reposición de hepática. 59
factores de coagulación. La deficiencia de hierro
debida a pérdida crónica de sangre en pacientes Tratamiento de la amiloidosis AL recién
con diátesis hemorrágica o afectación diagnosticada
gastrointestinal debe controlarse y corregirse con
El melfalán intravenoso en dosis altas y el
infusiones de hierro.
trasplante autólogo de células madre de
sangre periférica (TCM) se han utilizado como
tratamiento desde mediados de la década de
1990 para pacientes seleccionados con
Evaluación de la respuesta al tratamiento amiloidosis AL. Numerosos estudios
unicéntricos y multicéntricos de TCM han
Los criterios para las respuestas hematológicas y demostrado su eficacia en la amiloidosis AL.
orgánicas en pacientes con amiloidosis AL están
unificados y formalizados. El TCM conduce a una respuesta hematológica
completa en el 40% de los pacientes, y la
Un grupo internacional estableció y validó los duración media de una respuesta completa es de
criterios de respuesta hematológica y orgánica. 12,3 años. Con un seguimiento medio de 8 años,
Los criterios para la respuesta orgánica, que la supervivencia libre de eventos media y la
anteriormente eran binarios, se han graduado y supervivencia general se prolongan, a 3,3 y 7,6
pueden predecir la supervivencia y los resultados años, respectivamente.
clínicos a largo plazo.
Los pacientes con una respuesta hematológica bortezomib, melfalán y dexametasona 70 puede
completa tuvieron una supervivencia general superar los efectos tanto de la ganancia 1q21
media de 15 años, y el 30% de estos pacientes (que confiere un peor resultado con melfalán oral
sobrevivieron más de 20 años. Sin embargo, solo y posiblemente daratumumab) 71 como de
del 10 al 20% de los pacientes con amiloidosis t(11;14) (que confiere un peor resultado con
AL recién diagnosticada son elegibles para el bortezomib). 13 Los pacientes con enfermedad
TCM debido a factores como el estado funcional de alto riesgo representan aproximadamente el
deficiente, la disfunción orgánica avanzada y la 20% de todos los pacientes con amiloidosis AL y
enfermedad multiorgánica. El panorama representan un desafío debido a la enfermedad
terapéutico en expansión es otra razón del papel cardíaca avanzada (estadio IIIb) o insuficiencia
limitado del TCS. cardíaca grave (clase III o IV de la New York
Heart Association).
El Grupo de Trabajo de la Sociedad Internacional
de Amiloidosis, que comprende un esfuerzo Tratamiento de la recaída y la progresión
colaborativo con representación de seis países, después de la terapia inicial
ha publicado directrices para el trasplante de
células madre en la amiloidosis AL. Estas No se ha establecido un consenso sobre los
directrices cubren los criterios de elegibilidad, las criterios para iniciar una terapia de segunda línea
indicaciones para la terapia de inducción, la en pacientes con enfermedad progresiva
movilización y recolección de células madre, la después de la terapia inicial. 73,74 Los pacientes
dosificación de melfalán adaptada al riesgo y los con enfermedad recidivante pueden ser tratados
cuidados de apoyo después del trasplante de repitiendo la terapia de primera línea si la
células madre. respuesta duró más de un año, aunque dichos
pacientes tienen un tiempo más corto hasta la
Los pacientes que no son elegibles para el recaída sin una reducción en la supervivencia
trasplante de células madre general que los pacientes que son tratados con
(aproximadamente el 80%) reciben una terapia diferente para la enfermedad
tratamiento con la combinación de recidivante.
ciclofosfamida, bortezomib y dexametasona
(CyBorD) más daratumumab, que es la terapia Las posibles opciones disponibles para el
de primera línea preferida según el ensayo tratamiento de la amiloidosis AL sistémica
ANDROMEDA (Un estudio para evaluar la recidivante incluyen inhibidores del proteasoma,
eficacia y seguridad de daratumumab en 7anticuerpos monoclonales anti–CD-38, agentes
combinación con CyBorD en comparación inmunomoduladores venetoclax para pacientes
con CyBorD solo en amiloidosis sistémica de con t(11;14), bendamustina, melfalán en dosis
AL de nuevo diagnóstico). CyBorD solo o altas con SCT autólogo, anticuerpos
bortezomib-melfalán-dexametasona se utiliza biespecíficos, e incluso terapia de células T con
cuando el acceso a daratumumab es limitado. receptor de antígeno quimérico. Aunque no es
Daratumumab-CyBorD produce altos porcentajes posible ser prescriptivo con respecto a la
de respuesta hematológica, con un 78% de secuencia de terapias, las dos consideraciones
pacientes que tienen una respuesta parcial muy rectoras son la profundidad y duración de la
buena o mejor y aproximadamente el 50 a 55% respuesta inicial y la elección de una clase de
que tienen una respuesta orgánica 18 meses agentes no utilizados previamente. También
después del tratamiento. deben considerarse las limitaciones impuestas
por el nivel reducido de aptitud física o fragilidad
Se deben tener en cuenta ciertas características del paciente y el daño en los órganos diana. Se
de los pacientes al elegir un régimen. Por fomenta la inscripción en ensayos clínicos.
ejemplo, el tratamiento con la combinación de
Anticuerpos monoclonales antifibrilares aleatorizado, doble ciego y controlado con
placebo diseñado para confirmar este hallazgo,
La quimioterapia se dirige a la discrasia de las está en curso.
células plasmáticas y a la producción de la
proteína precursora amiloidogénica, pero no El anselamimab (CAEL-101) es un anticuerpo
reabsorbe ni degrada directamente los depósitos monoclonal quimérico que se dirige a un epítopo
de amiloide en los tejidos. Aunque los críptico de las cadenas ligeras de
marcadores de disfunción orgánica mejoran con inmunoglobulina que queda expuesto cuando las
la supresión del precursor amiloide, actualmente cadenas ligeras se pliegan incorrectamente. Se
se están investigando dos anticuerpos, une a las cadenas ligeras de inmunoglobulina
birtamimab y anselamimab, como agentes libres mal plegadas, así como a las fibrillas
antifibrilares. El dezamizumab (un anticuerpo amiloides depositadas en los órganos. Se ha
anticomponente amiloide P sérico), que alguna planteado la hipótesis de que el CAEL-101
vez estuvo bajo consideración, ya no se está opsoniza las fibrillas amiloides y las cadenas
investigando. Los anticuerpos antifibrilares tienen ligeras mal plegadas, atrayendo y activando así a
el potencial de eliminar las fibrillas amiloideas de los macrófagos que degradan el complejo
los órganos activando las células inmunes para la mediante fagocitosis, proteólisis enzimática y
degradación química y enzimática e induciendo química, o ambas. 89 Dos ensayos
la fagocitosis dependiente de anticuerpos. aleatorizados, doble ciego, de fase 3, que han
completado el reclutamiento, están diseñados
Birtamimab (NEOD0001) es un anticuerpo para evaluar la eficacia y seguridad de la
monoclonal completamente humanizado que se coadministración de CAEL-101 con el tratamiento
dirige a un epítopo críptico en la proteína estándar para la discrasia de células plasmáticas
amiloide A sérica que se revela cuando se pliega en pacientes con amiloidosis AL y miocardiopatía
incorrectamente. Este agente reacciona de forma grave en estadios IIIa y IIIb (Un estudio para
cruzada con las fibrillas amiloides de la cadena evaluar la eficacia y seguridad de CAEL-101 en
ligera de inmunoglobulina y, según se informa, pacientes con amiloidosis AL en estadio IIIa de
activa la degradación y la eliminación de las Mayo [ NCT04512235 ] y Un estudio para evaluar
fibrillas de la cadena ligera mediadas por la eficacia y seguridad de CAEL-101 en
macrófagos. 88 Un análisis post hoc no pacientes con amiloidosis AL en estadio IIIb de
preespecificado de los datos del estudio VITAL Mayo [ NCT04504825 ])
(un estudio de eficacia y seguridad de fase 3,
aleatorizado, multicéntrico, doble ciego,
controlado con placebo, de 2 brazos, de
NEOD001 más el estándar de atención frente a
placebo más el estándar de atención en sujetos
con amiloidosis AL; número de ClinicalTrials.gov
NCT02312206 ), que se finalizó de forma
anticipada sobre la base de un análisis de
futilidad provisional, mostró un beneficio de
supervivencia con birtamimab en pacientes con
amiloidosis AL cardíaca avanzada en estadio IV
según Mayo Clinic 2012. El estudio internacional
AFFIRM-AL (Un estudio para evaluar la eficacia y
seguridad de Birtamimab en pacientes con
amiloidosis AL en estadio IV de Mayo;
NCT04973137 ), un ensayo de fase 3
