UNIVERSIDAD DE EL SALVADOR

UNIDAD CENTRAL
FACULTAD DE MEDICINA
ESPECIALIDADES MÉDICAS

INFORME FINAL.

“Impacto de hiperleucocitosis en la morbimortalidad de pacientes en fase de

inducción con el protocolo centroamericano para el tratamiento de leucemia
linfoblástica aguda 2015, del servicio de Oncología del Hospital Nacional de
Niños Benjamín Bloom, enero, 2017 – marzo, 2018”.

Presentado Por:

Josué Wilfredo Peña Martínez.

Asesor Temático:

Dr. Estuardo Enrique Pineda Urquilla.

Para optar al título de:

Especialista en Medicina Pediátrica.

SAN SALVADOR, NOVIEMBRE DE 2019.

 ÍNDICE.

RESUMEN ........................................................................................................................................................ 2
INTRODUCCIÓN. ............................................................................................................................................ 3
OBJETIVOS. .................................................................................................................................................... 5
MARCO TEÓRICO. ........................................................................................................................................ 6
CAPÍTULO 1: LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA. ....................................................................... 6
1. Leucemia linfoblástica aguda. .................................................................................................. 6
2. Epidemiología. .............................................................................................................................. 6
3. Etiología. ........................................................................................................................................ 6
4. Clasificación celular. ................................................................................................................... 8
5. Manifestaciones clínicas. ........................................................................................................... 9
6. Tratamiento. ................................................................................................................................ 10
6.1 Fase de inducción a la remisión. ....................................................................................... 13
CAPÍTULO 2: HIPERLEUCOCITOSIS. ................................................................................................. 15
7. ¿Qué es hiperleucocitosis? .................................................................................................... 15
8. Evidencia sobre su relación con morbilidades y mortalidad. ........................................ 15
8.1. Síndrome de lisis tumoral. .................................................................................................. 16
8.2. Hemorragia intracraneana. .................................................................................................. 16
8.3. Síndrome de encefalopatía posterior reversible. .......................................................... 17
8.4. Insuficiencia renal aguda. ................................................................................................... 18
8.5. Sepsis o neumonía. ............................................................................................................... 18
8.6. Leucostasis pulmonar. ......................................................................................................... 19
9. Manejo de hiperleucocitosis. ........................................................................................................ 20
9.1. Hidratación endovenosa. ..................................................................................................... 20
9.2. Quimioterapia. ........................................................................................................................ 21
9.3. Exanguíneo transfusión. ...................................................................................................... 22
9.4. Leucoaféresis. ........................................................................................................................ 23
DISEÑO METODOLÓGICO. ....................................................................................................................... 25
RESULTADOS. ............................................................................................................................................. 38
DISCUSIÓN .................................................................................................................................................... 50
CONCLUSIONES .......................................................................................................................................... 57
RECOMENDACIONES. ............................................................................................................................... 60
BIBLIOGRAFÍA. ............................................................................................................................................ 62
ANEXOS. ........................................................................................................................................................ 65
 RESUMEN

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) constituye el 80% de todas las leucemias

agudas de la infancia. La Asociación de Hemato-Oncología Pediátrica de
Centroamérica (AHOPCA) elaboró un protocolo de tratamiento en 2015, resultando
imprescindible la asignación del riesgo de recaída. La hiperleucocitosis, el conteo
de glóbulos blancos mayor de 100,000/mm3, es factor pronostico desfavorable
reconocido en niños con leucemia determinando mayor grado de recaídas y
morbilidades. Este estudio tuvo como objetivo determinar el impacto de la
hiperleucocitosis en pacientes con leucemia linfoblástica aguda en fase de
inducción con el protocolo de AHOPCA 2015.
Se realizó un estudio descriptivo, correlacional, de corte transversal entre enero,
2017 - marzo, 2018. Se obtuvieron 75 pacientes con LLA, de éstos, sólo 14
presentaron hiperleucocitosis y del resto se tuvo acceso sólo a 51 expedientes. Se
recolectaron los datos epidemiológicos, clínicos, de laboratorio, medidas
terapéuticas, principales morbilidades durante la fase de inducción y se revisó el
estado actual. Se recolectaron en Microsoft Excel 2016 a través de tablas dinámicas
y contingencia 2x2, y se analizaron en www.openepi.com con los métodos exactos
de Fisher y T de Student, obteniendo valor P y odds ratio.
La prevalencia de hiperleucocitosis es 18.6%, la mayoría entre 5 a 10 años y
provienen de la zona urbana de San Salvador. Las manifestaciones hemorrágicas
de piel y mucosas son el hallazgo estadísticamente más frecuente en los pacientes
con hiperleucocitosis (P<0.05). No hubo diferencias en las medidas terapéuticas
establecidas para ambos grupos. Durante la fase de inducción los pacientes con
hiperleucocitosis presentaron más convulsiones, sepsis y neumonía (P < 0.05).
Además de presentar mayor riesgo de insuficiencia renal aguda, síndrome de
encefalopatía posterior reversible y síndrome de lisis tumoral (P< 0.05). Ningún
paciente falleció.
La hiperleucocitosis representa un impacto en la morbilidad durante la fase de
inducción en pacientes con leucemia linfoblástica aguda con el protocolo AHOPCA
2015. No determinó riesgo para mortalidad.

2
 INTRODUCCIÓN.

Las leucemias son las neoplasias malignas más frecuentes en la infancia y suponen
el 31% de todos los cánceres en niños menores de 15 años. En Estados Unidos
cada año diagnostican leucemia a 2350 niños menores de 15 años, lo cual supone
una incidencia anual de 4,5 casos por 100,000 niños.
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) representa el 77% de los casos de leucemia
infantil, la leucemia mieloide aguda (LMA) el 11%, la leucemia mieloide crónica el
2-3% y la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) un 1-2%. Los casos restantes
son una variedad de leucemias agudas y crónicas que no se ajustan a las
definiciones clásicas de LLA, LMA, LMC y LMMJ1.
Las leucemias pueden definirse como un grupo de enfermedades neoplásicas
malignas en las que anomalías genéticas en una célula hematopoyética originan
una proliferación clonal disregulada de células. La progenie de estas células tiene
una ventaja de crecimiento sobre los elementos celulares normales debidoa su tasa
de proliferación elevada y a una tasa baja de apoptosis espotánea. La consecuencia
es una alteración de la función normal de la médula ósea y, en última instancia, una
insuficiencia medular. Las caracteríticas clínicas, los hallazgos de laboratorio y las
respuestas al tratamiento varían según el tipo de leucemia1.
La LLA infantil fue el primer cáncer diseminado que pudo curarse. En realidad es un
grupo heterogéneo de cánceres con varias anomalías genéticas distintivas que
producen comportamientos clínicos y respuestas al tratamiento variables 1. Es la
neoplasia más frecuente de la infancia, constituyendo entre el 77% al 80% de todas
las leucemias agudas en la edad pediátrica. La supervivencia de los pacientes con
LLA ha incrementado notablemente en las últimas décadas, pasando de una
supervivencia menor del 10% en los años sesenta, a presentar con los tratamientos
actuales, una supervivencia libre de la enfermedad del 80% en la mayoría de los
casos. Las publicaciones más recientes, sitúan la supervivencia global a los 5 años
de los pacientes con LLA en un 91%2.
La hiperleucocitosis se define como un aumento mayor de 100,000 leucocitos/mm 3
en sangre periférica, y es considerada una urgencia oncológica. Es clínicamente
significativa cuando sobrepasa los 200,000 leucocitos/mm 3 en leucemia mieloide

3
aguda, y los 300,000 leucocitos/mm3 en leucemia linfoblástica aguda. Se presenta
en el 9 al 14% de las LLA, y en el 9 al 22% de las LMA 3. Se produce una aumento
de la viscosidad sanguínea que puede ocasionar leucostasis consistente en lesión
endoteliar y oclusión vascular por las células leucémicas. Si bien, puede afectar a
cualquier órgano, los más frecuentes afectados son el cerebro y el pulmón 4. Los
agregados leucocitarios a nivel pulmonar degeneran y liberan el contenido
intracelular al espacio intersticial, conduciendo a daño alveolar3.
Como existe riesgo de lisis tumoral, el tratamiento de ésta debe ser instaurado
rápidamente con hiperhidratación alcalina y alopurinol o urato oxidasa
recombinante. Se debe evitar aumentar la viscosidad con transfusiones
innecesarias (especialmente de glóbulos rojos) tratando de alcanzar niveles de
hemoglobina normales. Si el recuento plaquetario es menor de 20.000, se debe
transfundir plaquetas para disminuir el riesgo de hemorragias. El recambio
sanguíneo con 2 volemias o la leucoaféresis pueden disminuir rápidamente el
número de leucocitos y mejorar la coagulopatía3.
La presente investigación ha determinado el impacto de la hiperleucocitosis en la
morbilidad de pacientes que se encuentran en la fase de inducción con el protocolo
centroamericano para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda 2015
(AHOPCA LLA 2015), que se está llevando a cabo en el Hospital Nacional de Niños
Benjamín Bloom.

4
 OBJETIVOS.

GENERAL:
Determinar el impacto de hiperleucocitosis en la morbimortalidad de pacientes en
fase de inducción con el protocolo centroamericano para el tratamiento de leucemia
linfoblástica aguda 2015, del servicio de Oncología del Hospital Nacional de Niños
Benjamín Bloom, enero, 2017 – marzo, 2018.

ESPECÍFICOS:
1. Identificar las características epidemiológicas de pacientes con
hiperleucocitosis al diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda tratados con
el protocolo centroamericano 2015.
2. Establecer las características clínicas de pacientes con hiperleucocitosis al
diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda tratados con el protocolo
centroamericano 2015.
3. Describir las características de laboratorio de pacientes con hiperleucocitosis
al diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda tratados con el protocolo
centroamericano 2015.
4. Enumerar las medidas terapéuticas utilizadas para el manejo de
hiperleucocitosis en pacientes con leucemia linfoblástica aguda tratados con
el protocolo centroamericano 2015.
5. Estimar el riesgo de hiperleucocitosis al diagnóstico de leucemia linfoblástica
aguda para la morbimortalidad durante la fase de inducción en pacientes
tratados con el protocolo centroamericano 2015.
6. Determinar la prevalencia de remisión en la fase de inducción y el estado
actual en pacientes con hiperleucocitosis al diagnóstico de leucemia
linfoblástica aguda tratados con el protocolo centroamericano 2015.

5
 MARCO TEÓRICO.

CAPÍTULO 1: LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA.

1. Leucemia linfoblástica aguda.
La LLA es la neoplasia más frencuente de toda la infancia, constituyendo el 80% de
todas las leucemias agudas de la edad pediátrica2. Esta neoplasia, fue el primer
cáncer diseminado que pudo curarse. En realidad es un grupo heterogéneo de
cánceres con varias anomalías genéticas distintivas que producen comportamientos
clínicos y respuestas al tratamiento variables1.
La LLA es consecuencia de la transformación maligna de una célula progenitora
linfoide inmadura que tiene la capacidad de expandirse y formar un clon de células
progenitoras idénticas bloqueadas en un punto de su diferenciación 2.

2. Epidemiología.
En Estados Unidos cada año se diagnostican LLA a aproximadamente 2,400 niños
menores de 15 años. La LLA tiene una incidencia máxima a los 2 – 3 años y afecta
con más frecuencia a los niños que a las niñas a cualquier edad. Este pico de
incidencia máxima se observó hace varias décadas en personas blancas en países
socioeconómicamente avanzados, pero desde entonces se ha confirmado también
en la población negra estadounidense. La enfermedad es más frecuente en niños
con ciertas anomalías cromosómicas, como síndrome de Down, síndrome de
Bloom, ataxia-telangiectasia y anemina de Fanconi. En gemelos idénticos, el riesgo
de que el otro gemelo tenga leucemia si uno ya la tiene es mayor que en la población
general. El riesgo >70% si se diagnostica LLA al primer gemelo durante el primer
año de vida y los gemelos compartieron la misma placenta (monocoriales). Si el
primer gemelo presenta LLA a los 5 – 7 años, el riesgo para el segundo es al menos
el doble que el de la población general, con independencia de si es homocigoto o
heterocigoto1.

3. Etiología.
En casi todos los casos se desconoce la causa de la LLA, aunque varios factores
genéticos y ambientales están asociados a la leucemia infantil (Tabla 1). Se cree

6
que la mayoría de los casos de LLA están causados por mutaciones somáticas
posconcepcionales en las células linfoides. Sin embargo, la identificación de las
secuencias de gen de fusión específicas de leucemia en muestras conservadas de
sangre neonatal de algunos niños que presentan leucemia tiempo después indica
la importancia de los sucesos intrauterinos en el inicio del cáncer en algunos casos.
El largo período de latencia antes del inicio de la enfermedad en algunos niños, que
puede llegar a 14 años, apoya el concepto de que para la expresión de la
enfermedad son necesarias modificaciones genéticas adicionales.
Además, se han observado esas mismas mutaciones en muestras de sangre de
niños que nunca llegan a presentar leucemia.
La exposición a la radiación médica con fines diagnósticos, tanto intrauterina como
en la infancia, se asocia a un aumento de la incidencia de LLA. Además, varias
descripciones e investigaciones publicadas de aculaciones geográficas de casos
hacen sospechar que los factores ambientales pueden incrementar la incidencia de
LLA. Sin embargo, en Estados Unidos no se han identificado factores de este tipo
aparte de la radiación. En algunos países en desarrollo existe una asociación entre
la LLA de linfocitos B (LLA-B) e infecciones por virus de Epstein-Barr1.
TABLA 1. Factores predisponentes a leucemia infantil.
ENFERMEDADES GENÉTICAS.
Síndrome de Down.
Anemia de Fanconi.
Síndrome de Bloom.
Anemia de Blackfan-Diamond.
Síndrome de Schwachman-Diamond.
Síndrome de Kostmann.
Neurofibromatosis tipo 1.
Ataxia-telangiectasia.
Inmunodeficiencia combinada grave.
Hemoglobinuria paroxística nocturna.
Síndrome de Li-Fraumani.
FACTORES MEDIOAMBIENTALES.
Radiación ionizante.
Drogas.
Agentes alquilantes.
Nitrosourea.
Epipodofilotoxina.
Exposición a benzeno.
Tomado del Tratado de Pediatría de Nelson, edición 20, página 2545.

7
4. Clasificación celular.
La clasificacioón de la LLA depende de la caracterización de las células malignas
de la médula ósea para determinar la morfología, el fenotipo según los marcadores
de membrana celular y las características genéticas celulares y moleculares. La
morfología suele ser adecuada por sí sola para hacer el diagnóstico, pero los otros
estudios son esenciales para clasificar la enfermedad, que puede tener una
influencia considerable en el pronóstico y en la elección del tratamiento apropiado.
El sistema que se utiliza en la actualidad es la clasificación de las leucemias de la
Organización Mundial de la Salud (OMS). En el análisis fenotípico, los marcadores
de superficie indican que aproximadamente el 85% de los casos de LLA son
leucemias linfoblásticas agudas B (antes denominadas LLA de precursores B o LLA
preB), aproximadamente el 15% son leucemias linfoblásticas T y aproximadamente
el 1% proceden de linfocitos B maduros. La poco frecuente leucemia de linfocitos B
maduros se denomina Leucemia de Burkitt y es uno de los cánceres con
crecimiento más rápido en el ser humano que precisa un método terapéutico
diferente al de otros subtipos de LLA. Un porcentaje pequeño de niños con leucemia
tienen una enfermedad caracterizada por marcadores de superficie de origen
linfoide y mieloide.
Las anomalías cromosómicas se utilizan para subclasificar la LLA en grupos
pronósticos. Se han descrito muchas alteraciones genéticas, como la inactivación
de genes supresores tumorales y las mutaciones que activan las vías NOTCH1 y
RAS y es posible que algún día puedan incorporse a la práctica clínica.
Las técnicas de reacción de cadena de la polimerasa y de hibridación fluorescente
in situ permiten localizar anomalías genéticas moleculares y pueden emplearse para
detectar números pequeños de células malignas en el momento del diagnóstico y
también durante el seguimiento (enfermedad residual mínima), y tienen utilidad
clínica contrastada. El desarrollo de microanálisis de ADN permite analizar la
expresión de miles de genes en la célula leucémica. Esta técnica es prometedora
para ampliar todavía más el conocimiento de la biología fundamental y para
proporcionar hallazgos útiles para el tratamiento de la LLA.

8
5. Manifestaciones clínicas.
La presentación inicial de la LLA suele ser inespecífica y relativamente breve. Es
frecuente la presencia de anorexia, cansancio, malestar general e irritabilidad, así
como febrícula intermitente. Puede haber dolor óseo o articular, sobre todo en las
extremidades inferiores. Con menos frecuencia los síntomas persisten meses,
pueden predominar en los huesos o las articulaciones, y puede haber tumefacción
articular, el dolor óseo es intenso y puedes despertar al paciente por la noche. Al
avanzar la enfermedad se hacen más evidentes los signos y síntomas de
insuficiencia de la médula ósea, con palidez, cansancio, intolerancia al ejercicio,
equimosis o epistaxis, además de fiebre que puede estar causada por infección o
por la enfermedad. La infiltración de los órganos puede causar adenopatías,
hepatoesplenomegalia, aumento del volumen testicular o afección del sistema
nervioso central (SNC), como neuropatías craneales, cefaleas o convulsiones. La
disnea puede estar causada por anemia grave o por compresión de las vías
respiratorias por los ganglios linfáticos mediastínicos.
En la exploración física se aprecia palidez, apatía, lesiones cutáneas purpúricas y
petequiales o hemorragia de mucosa que reflejan la insuficiencia de la médula ósea.
La naturaleza proliferativa de la enfermedad puede manifestarse como adenopatías,
esplenomegalia, o con menos frecuencia, hepatomegalia. En pacientes con dolor
óseo o articular, puede haber un dolor intenso a la palpación del hueso o signos
objetivos de tumefacción y derrame articular. No obstante, si está afectada la
médula ósea, el dolor óseo puede ser profundo y no a la palpación. Pocos pacientes
tienen signos de hipertensión intracraneal que indican afectación leucémica del
SNC, como papiledema, hemorragias retinianas y parálisis de nervios craneales. La
disnea está relacionada habitualmente con anemia pero también puede aparecer
en pacientes con problemas obstructivos de la vía aérea (sibilancias), causado por
una masa mediastínica anterior grande (ej., timo o ganglios linfáticos). Este
problema es más frecuente en adolescentes masculinos con LLA de linfocitos T
(LLA-T). La LLA-T tiene por lo general una cifra más alta de leucocitos.

9
La LLA-B es el inmunofenotipo más frecuente, con inicio a la edad de 1-10 años. La
mediana de leucocitos al inicio es de 33,000/mm 3, aunque el 75% de los pacientes
tiene <20,000mm3. Se observa trombocitopenia en el 75% de los pacientes y
hepatoesplenomegalia en el 30-40%. En todos los tipos de leucemia se observa
síntomas de SNC en la presentación en el 5% de los pacientes (5-10% tiene blastos
en el líquido cefalorraquídeo [LCR]). La afectación testicular suele ser poco llamativa
en el momento del diagnóstico, pero los estudios previos indican afectación oculta
en un 25% de los niños. No está indicada la biopsia testicular1.

6. Tratamiento.
El factor pronóstico individual más importante en la LLA es el tratamiento: sin una
terapia efectiva, la enfermedad es mortal. Se ha logrado un avance considerable en
la supervivencia sin complicaciones de los niños con LLA desde la década de 1070
gracias a los protocolos de quimioterapia múltiple, la intensificación del tratamiento
y la clasificación del tratamiento según el riesgo de recidiva. La supervivencia se
relaciona también con la edad y con el subtipo.
El tratamiento en función del riesgo se ha convertido en el patrón de referencia
terapéutico actual de la LLA y tiene en cuenta la edad en el momento del
diagnóstico, la cifra inicial de leucocitos, las características inmunofenotípicas y
citogenéticas de las poblaciones de blastos, la rapidez de respuesta al tratamiento
inicial (es decir, tiempo necesario para eliminar las células leucémicas de la médula
ósea o de la sangre periférica) y la valoración de la enfermedad residual mínima
(ERM) al finalizar la terapia de inducción.
Diferentes grupos de estudio utilizan diferentes factores para definir riesgo, pero el
National Cancer Institute utiliza la edad entre 1 y 10 años y una cifra de leucocitos
< 50,000/mm3 para definir el riesgo normal1.
Los niños menores de 1 años o mayores de 10 años o con una cifra inicial de
leucocitos >50,000/mm3 se considera de riesgo alto. Otras características
pronósticas adversas son el inmunofenotipo de linfocitos T o una respuesta lenta al
tratamiento inicial. Las anomalías cromosómicas, como hipodiploidía, cromosoma
Filadelfia y reordenaciones del gen MLL, implican peor pronóstico.

10
La mayoría de los niños con LLA se tratan en estudios clínicos realizados por grupos
cooperativos nacionales o internacionales. El tratamiento de referencia consiste en
quimioterapia durante 2-3 años y la mayoría consigue la remisión al finalizar la fase
de inducción. Los pacientes en remisión clínica pueden tener una ERM que sólo
puede detectarse con sondas moleculares específicas de traslocaciones y otros
marcadores de ADN contenidos en células leucémicas o citometría de flujo
especializada. La ERM puede ser cuantitativa y proporcionar una estimación de la
cantidad de células leucémicas en la médula ósea. Los niveles más altos de ERM
al finalizar la inducción indican peor pronóstico y mayor riesgo de recidiva
subsiguiente. Una ERM >0.01% en la médula ósea el día 29 de la inducción es un
factor de riesgo importante de una menor supervivencia libre de eventos en todos
los grupos de riesgo, en comparación con los pacientes con ERM negativa. La
terapia de la LLA intensifica el tratamiento en pacientes con signos de ERM positivos
al finalizar la inducción1.

En El Salvador, el protocolo que se utiliza para el tratamiento es un conceso regional

cuya elaboración finalizó en el año 2015. Este protocolo se basa en la experiencia
de los diferentes países que forman parte del grupo de la Asociación de Hemato-
Oncología Pediátrica de Centro América (AHOPCA) de LLA, en análisis de los
resultados del primer protocolo LLA AHOPCA 2008 y en los resultados de los
diferentes protocolos internacionales del tratamiento de la LLA aguda9.
El protocolo AHOPCA LLA 2015 ha sido aplicado en los pacientes recién
diagnosticados de LLA y sin terapia previa, en edades comprendidas desde el
nacimiento y menores de 18 años, con la finalidad de aumentar la sobrevida total
(ST) y la sobrevida libre de eventos (SLE) y disminuir el abandono.
En este protocolo se cuenta con tres grupos de riesgo de acuerdo a las
características clínicas y biológicas presentes al momento del diagnóstico, que son
utilizados de manera estándar en los pacientes con LLA.

El riesgo será modificado de acuerdo a:

1. El valor pronóstico de la respuesta a la prednisona del día 8 en la PRE-FASE.

11
2. La valoración del aspirado de la medula ósea el día 15 del tratamiento de
inducción. Considerando como indicador de incremento de grado de riesgo el
hallazgo de blastos igual o superior al 25% (M3) en una médula con una celularidad
buena, así pasará de riesgo estándar (RS) o riesgo intermedio (RI) a riesgo alto
(RA).

CRITERIO PARA RIESGO ESTANDAR (RS):

Linaje B.
PGR (blastos en sangre periférica día 8 <1000/µL) y edad ≥ 12 meses - < 6 años,
y leucocitos al diagnóstico <20,000/µL y SNC-1
y médula ósea en M1 ó M2 el día 15 y médula ósea en M1 el día 33
y no tratados con esteroides en el ultimo mes antes del diagnostico de LLA
Todos los criterios deben ser cumplidos.

CRITERIO PARA RIESGO INTERMEDIO (RI):

Linaje B.
Edad ≥ 6 años.
y/o leucocitos al diagnóstico ≥ 20,000/µL, sin algún criterio de alto riesgo.

CRITERIO PARA RIESGO ALTO (RA):

Edad < 1 aňo.
Lineaje T.
PPR (blastos en sangre periférica día 8 ≥ 1000/µL).
RS y RI con médula ósea en M3 el día 15.
Médula ósea M2 ó M3 el día 33, Translocación (9;22) ó t(4;11) ó t(1;19), o SNC-3.
Infiltración testicular al diagnóstico.
Hipodiploidias (< 45 cromosomas).
Al menos un criterio debe ser cumplido.

12
 Tabla 2. Grupos de riesgo para el tratamiento de LLA.
Grupo de riesgo RS RI RA
Linaje B B ALL-T o B
Edad ≥ 1 año - < 6 años y ≥ 6 años o < 1 ano
Leucocitos < 20,000/µL ≥ 20,000/µL *
PPR≥1000
Respuesta a PDN día 8 PGR<1000blastos/µL PGR<1000blastos/µL
blastos/µL
Médula ósea día 15 M1 o M2 M1 o M2 M3
Médula ósea día 33 M1 M1 M2 o M3
t(4;11);t(9;22);t(1;1
Translocaciones Ausente o no conocida Ausente o no conocida
9)
CNS SNC-1 ó 2 SNC-1 ó 2 SNC-3
Infiltrac. testicular Ausente ausente presente
Hipodiploidias Ausente o no conocida Ausente o no conocida < 45 cromosomas
Al menos un
Todos los criterios Todos los criterios
criterio debeser
deben ser cumplidos deben ser cumplidos
cumplido
Tomado de Protocolo centroamericano de leucemia linfoblástica aguda en niños recien diagnósticados 2015.

* Los pacientes menores de 12 meses serán incluidos en el esquema terapéutico de Riesgo Alto, sin utilizar radioterapia

a SNC pero con quimioterapia intratecal profiláctica.

6.1 Fase de inducción a la remisión.

El objetivo de la terapia de inducción a la remisión es inducir a una completa
remisión mediante la erradicación de más del 99% de la carga inicial de células
leucémicas, restableciendo además una hematopoyesis normal; esto incluye una
médula ósea con evaluación morfológica de celularidad normal y blastos
leucémicos <5% y ausencia de enfermedad en sitios extramedulares; acompañado
además de un conteo absoluto de neutrófilos >0.5x10 9L y conteo de
plaquetas>100 X 109L; teniendo además una condición clínica normal.
Esta fase de tratamiento incluye además de la terapia intratecal, la administración
de un glucocorticoide (prednisona [PDN] o dexametasona [DEX]), vincristina
(VCR), y por lo menos un tercer agente (L-Asparginasa [o asparaginasa pegilada]
o un antraciclico, o ambos)10.
Con respecto a la PDN, la mayoría de grupos cooperativos utiliza dosis entre 40-

13
60 mg/m2 sin que ulteriores incrementos en estas dosis se hayan correlacionado
con mejorías en el resultado outcome de los pacientes11.
Debido al efecto cortico supresor de DEX, aproximadamente 17 veces más intenso
que PDN12, y con la preocupación del riesgo creciente de infecciones severas,
grupos como United Kingdom (UK) ALL y CCG han optado por una dosis
equieficaz que disminuya dicho riesgo.
El grupo LLA de AHOPCA ha decidido de no hacer mas una disminución gradual
de los esteroides al dia 29, sino que de parar de un solo la terapia esteroidea. Vista
la inevitable disminución de la producción autónoma de Cortisol que se remarca
en eso pacientes después un tratamiento prolongado de esteroides, se aconseja
de iniciar un tratamiento con Hidrocortisona si el paciente presenta un estado de
sepsis o infección grave en la 2 semanas que siguen el día 29 de la fase de
Inducción o si presenta sintomas de hipocortisolemia.
Se ha demostrado la eficacia de la combinación de un glucocorticoide (PDN), con
VCR y L-ASA para inducir la remisión en el 85% de los pacientes con LLA 13. En el
protocolo AHOPCA LLA 2015 hemos reemplazado la L-Asparaginasa E. Coli con la
PEG-Asp por su efecto prolongado, una menor incidencia de anticuerpos silentes,
y de anticuerpos que causan un despeje rápido y un perfil de seguridad similar.
En conclusión en el protocolo AHOPCA 2015, en la fase de inducción, todos los
pacientes recibirán la PEG-Asp (Oncaspar); 1000 units/m2 por 2 dosis administrada
en intramuscular, al día 12 y 26.
La adición de un cuarto fármaco, aunque podría ser controversial debido al
incremento de las complicaciones en inducción está justificada en pacientes con
características de riesgo en quienes una inducción con cuatro fármacos seguida
de una consolidación intensa y un mantenimiento adecuado permite mejorar las
probabilidades de una remisión prolongada. En el análisis del ultimo protocolo
AHOPCA LLA 2008, 40 pacientes (3%) murieron en la fase de inducción,
incluyendo por 1.4%, 3.3%, y 4.2% de los RS, RI, y RA respectivamente; 7
murieron de hemorragia, 23 de infección, 10 de otras causas. Considerando las
condiciones socio económicas, la terapia de soporte y la alta incidencia de muerte
en inducción con protocolos anteriores utilizados en Centro America, es un

14
resultado muy prometedor.
El grupo AHOPCA LLA, ha decidido de agregar 2 dosis de antracíclicos también
en el grupo de RS con objetivo de disminuir las recaídas en este grupo de
pacientes. Por disminuir el riesgo de toxicidad en inducción, y basado en la
experiencia de los Centros de AHOPCA, el grupo ha optado por la siguiente
estrategia en el RS: 2 dosis de Daunorubicina en los días 8 y 15, o 22 o 29, solo
cuando el paciente se encuentra en buena condición clínica9.

CAPÍTULO 2: HIPERLEUCOCITOSIS.

7. ¿Qué es hiperleucocitosis?
Existe consenso con la definición operativa de hiperleucocitosis, la cual está
establecida por cuenta de globulos blancos mayores de 100,000/mm3. Esta
condición ocurre en 10-30% de los pacientes pediátricos con LLA15.

8. Evidencia sobre su relación con morbilidades y mortalidad.

La hiperleucocitosis está asociada a una morbilidad y mortalidad tempranas. Las
complicaciones neurológicas, incluyendo la hemorragia intracraneal, el síndrome de
leucostasis pulmonar y anormalidades metabólicas severas ocurren frecuentemente
en la leucemia aguda, y son determinantes primarios de mortalidad temprana (20-
40%)17. Está ampliamente establecido en diferentes literaturas que la
hiperleucocitosis causada por leucemia linfoblástica aguda está asociada con una
temprana morbilidad y mortalidad.14, 15, 16.
Esta asociación se debe al aumento de la viscosidad por el excesivo número de
leucocitos, además la interacción de adhesividad entre los blastos y las células
endoteliales, y la expresión de moléculas de adhesión en la superficie de los
linfoblastos14.
Además, estos pacientes tienen alto riesgo de recaída temprana y mortalidad
secundaria a hemorragia intracerebral, especialmente en las primeras dos
semanas18. La cuenta inicial de los glóbulos blancos en la leucemia linfoblástica
aguda es particularmente un fuerte predictor de remisión completa, inducción y
sobrevivientes libres de eventos14.

15
Los factores asociados al aparecimiento de hiperleucocitosis son la edad <1 año,
género masculino, fenotipo de células T, masa mediastinal, hepatoesplenomegalia
masiva y anormalidades citogenéticas (11q23, cromosoma Filadelfia, etc). También
podría ser posible que la ploidía <50 cromosomas, leucemia diseminada en el SNC
al diagnóstico, y niveles altos de lactato deshidrogenasa (LDH) tienen un rol en el
desarrollo de hiperleucocitosis en la LLA14.

8.1. Síndrome de lisis tumoral.

Regimenes agresivos de quimioterapia causan aumento de la lisis celular y la
consecuente liberación de metabolitos de purina. Estos metabolitos pueden
sobrepasar la capacidad de mantener la homeostasia del cuerpo y puede causar
hiperuricemia, hiperkalemia, hiperfosfatemia y uremia, y se refiere en conjunto al
síndrome de lisis tumoral.
Tasmeen el al en un estudio con niños con LLA e hiperleucocitosis entre los 7 a 15
años, describió la prevencia del síndrome de lisis tumoral con hallazgos de
laboratorio 40% y con síndrome de lisis tumoral clínico un 20%.20
El síndrome de lisis tumoral puede llevar a insuficiencia renal aguda y poner en
peligro la vida15. De este, la hiperfosfatemia es el desequilibrio electrolítico que
complica el cuadro más frecuentemente, que necesita hemodiálisis19, sin embargo,
en un estudio en una cohorte de Corea del Sur, se evidenció que la hiperkalemia es
más frecuente15.

8.2. Hemorragia intracraneana.

La hemorragia intracraneana es la complicación temprana más peligrosa en el
manejo de LLA con hiperleucocitosis. Ha sido reportada que puede ocurrir en un 5
a 33% de pacientes con leucemia mieloide aguda con hiperleucocitosis, y sólo en
un 1.5 a 7% de los pacientes con LLA e hiperleucocitosis.18, 19.
Existen muchos estudios que reportan hemorragia intracraneana, y la mayoría de
los pacientes tienen cuentas de glóbulos blancos >400,000/L, y la incidencia de la
hemorragia intracraneana es baja en pacientes con cuentas de glóbulos blancos
menores de 400,000/L.18,19.

16
Lowe et al, reportaron la incidencia de complicaciones neurológicas para niños con
una cuenta inicial de glóbulos blancos >400,000/L de 17.9%, comparada con un
3.6% para aquellos con una cuenta inicial de glóbulos blancos <400,000/L.
Por otro lado, la hemorragia intracraneal durtante una crisis blástica es rara, pero
cuando ocurre tiene implicaciones importantes en la leucemia aguda. La
fisiopatología ha sido descrita ya por Fritz, Freireich et at, cuando estudiaron un
grupo de paciente con leucemia con cuentas de glóbulos blancos mayores de
300,000/L, con más del 95% de blastos (crisis blástica) que murieron durante la fase
aguda de la enfermedad. Un subgrupo de estos paciente demostraron un distintivo
patrón de hemorragia intracraneana en ausencia de coagulopatía. El estudio
posmortem en este subgrupo demostró lesiones hemorrágicas que se limitaban en
la sustancia blanca del cerebro, con hallazgos microscópicos de nódulos
leucémicos intravasculares. Otro subgrupo sin hemorragia intracraneana, en el
estudio posmortem se evidenció áreas con nódulos leucémicos intravasculares y
vasos sanguíneos exhibiendo estasis de células leucémicas. Por lo tanto, este
estudio demostró la acumulación de células leucémicas en los capilares de la
sustancia blanca en pacientes con hiperleucocitosis blástica. Esto lleva a
leucostasis, formación de nódulos leucémicos, disrupción de la pared capilar, y por
último hemorragia petequial.22

8.3. Síndrome de encefalopatía posterior reversible.

Es un estado neurotóxico con una imagen radiológica única. No se encuentra
evidencia documentada de su relación en pacientes con hiperleucocitosis, pero si
es un morbilidad importante que ocurre en la fase de inducción a la remisión en
pacientes con leucemia aguda.21
Existen tres teorías que han sido postuladas para su etiopagenia. La teoría más
temprana sugiere una acción desproporcionada de la autoregulación cerebral que
resulta en un vasoespasmo reversible, que consecuentemente deriva en isquemia
potencialmente reversible, especialmente en territorios fronterizos. Una teoría
nueva sugiere que la autoregulación mantiene un flujo sanguíneo cerebral constante

17
a pesar de alteraciones de la presión sanguínea sistémica por medio de la
constricción o dilatación arteriolar. Las arterioal contraídas son forzadas a dilatarse
por el aumento de la presión sanguínea sistémica resultando en hiperperfusión
cerebral. Este aumento de la presión de perfusión es suficiente para vencer la
barrera hematoencefálica, permitiendo extravasación de fluidos, macromoléculas
hacia el parénquima cerebral. Entonces este síndrome representa mejor un edema
vasogénico que un citotóxico en la mayoría de los casos.21
A pesar que no se relaciona directamente con pacientes con leucemia aguda e
hiperleucocitosis, se ha descrito que las dosis altas de mirelacorticoides utilizadas
en la fase de inducción a la remisión que secundariamente causan hipertensión
arterial es un factor de riesgo para la presentación de PRES.

8.4. Insuficiencia renal aguda.

Ya se ha descrito anteriormente que el síndrome de lisis tumoral puede llevar a una
insuficiencia renal aguda, que necesite terapia de sustitución renal. Además, la
disfunción renal se documenta como una complicación temprana durante la terapia
de inducción, que no sólo aporta a la morbilidad de la leucemia aguda, sino también
a la mortalidad. Se evidencia además con la cuenta de glóbulos blancos, así siendo
más frecuente en pacientes con cuentas relativamente bajas de glóbulos blancos. 8
En el estudio de Kuan-Hao Chen et al, la insuficiencia renal se presentó como
complicación temprana en dos pacientes en las primeras dos semanas de inicio de
la terapia de inducción.23

8.5. Sepsis o neumonía.

Se ha descrito la presencia de neumonía como complicación respiratoria y causante
de síndrome de dificultad respiratoria que lleva a la muerte durante la terapita de
inducción a la remisión.8, 24.
En el estudio de Eguiguren et al, se evidenció también como morbilidad temprana
durante la terapia de inducción la fiebre y neutropenia en el 86% de los pacientes
con hiperleucocitosis, y sólo en el 9% de los pacientes se documentó bacteremia y
fungemia.19

18
Con respecto a sepsis la evidencia no es concluyente, en un estudio de Wald et al,
se comparaba la morbilidad entre paciente con hiperleucocitosis y sin
hiperleucotisosis. En el grupo de los pacientes sin hiperleucocitosis se evidenció
que era la mayor causa de mortalidad con un total de 8 pacientes (n=18).18
Sin embargo, un estudio más reciente de Kuan-Hao Chen et al, se demostró que la
sepsis es una complicación temprana frecuente en pacientes con leucemia mieloide
aguda e hiperleucocitosis, con 4 pacientes afectados por esta morbilidad (n=17),
específicamente con sepsis por Staphylococcus faecalis, Micrococcus luteus,
Micrococcus lylae y Klebsiella pneumoniae23.
No se encontraron estudios sobre sepsis en pacientes con leucemia linfoblástica
aguda e hiperleucocitosis como complicación temprana en la fase de inducción.

8.6. Leucostasis pulmonar.

Sin duda la complicación respiratoria más temida. Tanto la leucostasis pulmonar y
cerebral son complicaciones que ponen en peligro la vida. Estas condiciones son
causadas por la oclusión de la microvasculatoria por blastos y células
inflamatorias.25
Sin embargo, es probable que exista un daño directo en la célula endotelial, lo que
explicaría la presencia de leucostasis pulmonar en ausencia de hiperleucocitosis. 26
La presentación clínica en el pulmón puede simular infecciones, embolización y
presentarse como falla respiratoria26. Por lo que leucostasis debe ser considerada
en pacientes con leucemia y disnea severa con una radiografía de tórax normal, o
infiltrados alveolares difusos.26
Así que, aunque los hallazgos radiológicos y las manifestaciones clínicas de
leucostasis son díficiles de distinguir de infecciones o complicaciones hemorrágicas
en leucemia aguda, la leucostasis siempre debe mantenerse en mente, aún en
ausencia de hiperleucositosis.
Además, la presencia de leucostasis pulmonar se ha asociado a mal pronóstico. En
un estudio, la sobrevida de 21 pacientes sin leucostasis fue de 10.8 meses,
comparado con 0.2 meses para 15 pacientes con leucostasis pulmonar27.

19
9. Manejo de hiperleucocitosis.
El manejo óptimo para la hiperleucositosis en pacientes con LLA no está claro. La
terapia de citoreducción, así como la exanguíneotransfusión y leucoaféresis han
sido usadas para la preveción de la leucostasis, las complicaciones metabólicas
tempranas y el manejo del síndrome de lisis tumoral, pero los resultados han sido
variables y sus beneficios no han probados aún en ensayos clínicos.
Adicionalmente, estas terapias no pueden ser aplicadas en cualquier momento y
se necesitas equipos caros y recursos humanos altamente especializados. 8, 15
El tratamiento de la LLA con hiperleucocitosis va orientado a prevenir las probables
morbilidades anteriormente expuestas.

9.1. Hidratación endovenosa.

En el estudio de Hiroto Inaba et al, donde se revisaron 579 pacientes con leucemia
mieloide aguda e hiperleucocitosis, el 100% de los pacientes fueron tratados con
líquidos endovenosos continuos para la hidratación. Además, la mayoría recibió
alopurinol y bicarbonato de sodio o urato oxidasa24. Esto se repite en muchos otros
estudios de pacientes con LLA e hiperleucocitosis8, 15, 16, 20, 13, 24.
La hidratación endovenosa disminuye la viscosidad sanguínea. Se recomienda la
hidratación con solución salina normal a 3L/m 2/24 horas, o 200 ml/kg/día si el
paciente pesa igual o menos de 10 kg)28. Se puede considerar el uso de manitol o
furosemide para mantener una diuresis de por lo menos del 80% de los ingresos
(especialmente en niños con pesos menores o iguales a 10 kg)28.
También puede utilizarse suero glucosalino o glucosado al 5% con cloruro de sodio,
peso sin añadir cloruro de potasio, fósforo o calcio. Puede aumentar los líquidos
para hiperhidratación a 5L/m2/día. Se debe mantener la diuresis >100ml/m2/hora3.
La alcalinización urinaria puede llevarse a cabo por la adición de bicarbonato de
sodio de 50-100 mEq/L, para mantener un pH urinario entre 7 y 7,5 (con pH <7
mayor riesgo de nefropatía úrica y con pH >7,5 mayor riesgo de nefropatía por
cristales de fosfato cálcico)3, 15, 28.

20
El uso de la alcalinización es controvertido por el riesgo de nefrocalcinosis y de
exacerbación de la hipocalcemia. El bicarbonato debe usarse con precaución e
interrumpirse si el fósfor está muy elevado3.
La disminución de los niveles de ácido úrico en función del riesgo individual de
desarrollar síndrome de lisis tumoral considera el alopurinol en pacientes con bajo
y medio riesgo. El alopurinol inhíbe la producción de ácido úrico, pero no tiene
acción sobre el ácido úrico ya formado. La administración oral a dosis inicial de 200
mg/m2 y seguir con 100 mg/m2 cada 8 horas o 300 mg/m2 en dosis única.3
Además, considerar rasburicasa si el paciente tiene alto riesgo o si la vía oral no
está disponible. La rasburicasa tiene acción uricolítica, eliminando ácido úrico
preformado. Su administración endovenosa a dosis de 0,2mg/kg/día, en 30 minutos,
disuelto en 50 ml de solución salina normal.3 No hay necesidad de alcalinizar la orina
con el uso de rasburicasa.28

9.2. Quimioterapia.
Existen dos formas de alcanzar una pronta reducción de la cuenta de glóbulos
blancos en un paciente diagnósticado con leucemia aguda: la pronta administración
de quimioterapia o la leucoaféresis. Mientras que los beneficios y riesgos de ambos
métodos permanecen no concluyentes, se recomienda empezar la quimioterapia
con prontitud en todos los pacientes con hiperleucocitosis, y que la leucoaféresis se
limite a pacientes con indicaciones precisas28.
El pronto inicio de la citoreducción es esencial para prevenir la leucostasis en
pacientes con hiperleucocitosis.
El inicio temprano de la quimioterapia, al momento que el diagnóstico ha sido
confirmado, está recomendado. En un estudio realizado por Mehmet Akif Ozdemir
et al, se aplicaron bajas dosis de prednisona en las primeras 12 a 24 horas de
hospitalización como terapia de inducción a la remisión, y no se realizaron
leucoaféresis o exanguíneo transfusión. La dosis inicial de prednisona fue de
6mg/m2/24 horas como infusión endovenosa diaria. En los siguientes días, en orden
de disminuir la cuenta de glóbulos blancos de aumentaron las dosis cada día, hasta
llegar a una dosis total de 60 mg/m2/24h a los 50 días. Todos los pacientes

21
demostraron una reducción significativa de la cuenta de los glóbulos blancos hasta
en un 93.1% en el día 50.15
En El Salvador, con el protocolo AHOPCA LLA 2015, se utiliza la dosis de
prednisona de 0,2 mg/kg/día para citoreducción en pacientes con hiperleucositosis,
según la tabla 3.

Tabla 3. Manejo de hiperleucocitosis en el protocolo AHOPCA LLA 2015.

Problema Medidas
Síndrome de lisis tumoral • Citoreduccion con prednisona VO a 0.2mg/Kg/D.
(SLT) • Prevención y terapia de SLTA: ver arriba.
• Conducción de la terapia de acuerdo a:
- Respuesta terapéutica.
- Parámetros de SLT.
- Parámetros de función renal.
Leucostasis • Hidratación IV:
- SG 5% /0.45% CLNa 3000-5000 ml/m2/d
- Alcalinización IV: HCO3Na2, 100-200 mmol/M2/d.
- Alopurinol: 300 ± 100 mg/m2/d VO/IV bid o tid.
- Balance exacto de líquidos
- pH-U = 7-7.5; Gravedad especifica-U ≤ 1010.
- No trasfusión de GRE solamente si la anemia es
severa (Hb <8g/dL).
- Exanguinotransfusion o leucoferesis: ver abajo.
Hemorragia • Transfusión de concentrado de plaquetas.
- Plaquetas < 20 000/L • Transfusión de PFC.
- Coagulopatia

9.3. Exanguíneo transfusión.

Está descrita como otra terapia de citorreducción. En muchos centros se utiliza para
pacientes que presentan altas cuentas de glóbulos blancos, para prevenir
condiciones como hiperviscosidad y el síndrome de lisis tumoral.
Al comparar la reducción celular entre la exanguíneo transfusión y leucoaféresis, un
promedio del 52% se alcanza con el primero, y un 62% con el último.15
Según el protocolo AHOPCA LLA 2015 en cuanto a las indicaciones para la
exanguíneo transfusión, el conteo de glóbulos blancos es por mucho un criterio de
menor importancia que la situación clínica. A saber, por compromiso pulmonar
(hipoxia, angustia respiratoria, infiltración pulmonar, etc.) y/o síntomas del SNC y
signos sugestivos de leucostasis cerebral, la indicación es liberal. En esos casos, el
procedimiento deberá ser realizado tan temprano como sea posible, cuando la
morbilidad y mortalidad es alta. Al contrario, pacientes asintomáticos y aquellos que
responden rápidamente a la prednisona pueden ser manejados conservadoramente

22
de forma exitosa incluso en casos de muy alta cuantificación de glóbulos blancos.
Como regla, una citoreduccion controlada con prednisona es adecuada para un
conteo de leucocitos < 400 000/µL. Si fuera indicado, la exsanguineotransfusion es
preferible en niños pequeños (<12 - 15 kg de peso), pero por la contaminación y las
complicaciones asociadas a la transfusión esto se aplica cada vez menos.15

9.4. Leucoaféresis.
Una leucoaféresis terapéutica es el procedimiento en el cual leucocitos anormales
son separados y removidos de la sangre completa, mientras que el resto de la
sangre se regresa al paciente. El doble de la volemia procesada se espera que
reduzca la cantidad inicial de la cuenta de glóbulos blancos en un 50%. El total de
la volemia es calculada como 100 ml/kg para lactantes menores de 1 mes; 80 ml/kg
para niños entre 1 mes a 10 años y 70 ml/kg para mayores de 10 años28.
La leucoaféresis tiene la ventaja de remover gran número de células
(aproximadamente 1011 a 1012) sin la pérdida de grandes volúmenes de sangre. La
desventaja de este procedimiento es la necesidad de contar con un cáteter venoso
central, puede disminuir la cuenta de plaquetas junto con los glóbulos blancos y el
aumento de rebote rápido de los blastos luego de leucoaféresis, a menos que otra
terapia citoreductora se inicie.24
La recomendación de la Academia Americana para Aféresis para hiperleucocitosis
es categoría I (terapia de primera línea) y recomendación grado IB (recomendación
fuerte, evidencia de moderada calidad) para leucostasis. Como la recomendación
para pacientes con LLA e hiperleucocitosis (cuenta de glóbulos blancos >400,000/L)
es categoría II (profilaxis) y recomendación grado IIC, la citoreducción debe ser
reservada para pacientes que presentan complicaciones asociadas a leucostasis o
aquellos con cuenta muy alta de células8.
La evidencia respecto a la leucoaféresis es controvertida, pero se ha utilizado para
la leucoreducción en pacientes con leucemia con hiperleucocitosis. De cualquier
forma, no hay datos claros que demuestren un beneficio para utilizar rutinariamente
este procedimiento, por lo que se prefiere la quimioterapia antes de leucoaféresis.
Estudios recientes han evidenciado complicaciones relacionadas con leucoaféresis,

23
en al menos 85% de los pacientes que se sometieron al procedimiento ya sea con
LLA o LMA. Estas complicaciones predominantemente comprendían problemas
neurológicos y respiratorios, además, metabólicos como hipocalcemia16.
Según una guía de práctica clínica del Hospital for Sick Children en Toronto28,
Canadá, que ha sido revisada este año, se sugieren las siguientes indicaciones para
leucoaféresis en el contexto de pacientes con leucemia aguda e hiperleucocitosis:
• Todo paciente con LLA o LMA y cuenta de glóbulos blancos >100,000/L y
signos clínicos o síntomas de hiperleucocitosis.
• Pacientes con LLA asíntomáticos y con cuenta de glóbulos blancos
>400,000/L.
• Pacientes con LMA asíntomáticos y con cuenta de glóbulos blancos
>200,000/L.

24
 DISEÑO METODOLÓGICO.

1. Ubicación.
Servicio de Oncología, Hospital Nacional de Niños Benjamín Bloom, San Salvador,
El Salvador.

2. Tipo de investigación.
✓ Según el paradigma del planteamiento del problema: cuantitativo, porque
se realizaron mediciones númericas, como prevalencia, frecuencias y
análisis estadísticos.
✓ Según el alcance de la investigación: descriptivo, ya que se señalaron
características diversas de la población; y correlacional, ya que se
analizaron dichas caracterísiticas para relacionar y comparar; y explicativo
porque se asociaciaron variables para establecer riesgo.
✓ Según la planificación de la toma de datos: retrospectivo, porque se
revisaron los expedientes clínicos posterior a la aparición, manejo y
desenlace de los eventos estudiados.
✓ Según el número de ocasiones en que se mide la variable: transversal,
realizándose durante un rango de tiempo bien definido.

3. Período de investigación.
Enero 2017 – marzo 2018

4. Diseño de estudio.
Estudio de cohorte.

5. Universo (unidades de observación y análisis).

Pacientes que se diagnosticaron con leucemia linfoblástica aguda en el período
antes señado, y a quienes le iniciaron el protocolo centroamericano para el
tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda 2015, encontrándose en la fase de
inducción, los cuales fueron 75 pacientes, según la base de datos brindada por la
Fundación Ayúdame a Vivir y el Servicio de Oncología del Hospital Nacional de

25
Niños Benjamín Bloom. Leucemia linfoblástica aguda se encuentra según la
Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE 10) como C 91.0.

6. Poblaciones:
Se realizaron gestiones para solicitud de los expedientes clínicos en Epidemiología
y Archivo del Hospital Nacional de Niños Benjamín Bloom, pudiéndose revisar sólo
65 expedientes, ya que, en los diversos momentos asignados para la revisión, 10
expedientes se encontraban en la Consulta Externa u Hospitalización, por lo que no
se pudieron obtener datos de estos pacientes.
Se obtuvieron dos poblaciónes, con un total general de 65 pacientes.
✓ Pacientes con hiperleucocitosis: 14.
✓ Pacientes sin hiperleucocitosis: 51.

7. Variables.

a) Independientes:
Hiperleucocitosis: cuenta de globulos blancos mayores de 100,000/mm3.
Leucemia linfoblástica aguda: consecuencia de la transformación maligna de una
célula progenitora linfoide inmadura que tiene la capacidad de expandirse y formar
un clon de células progenitoras idénticas bloqueadas en un punto de su
diferenciación.
b) Dependientes:
Morbilidad: presencia de una determinado tipo de enfermedad en una población.
Según la Real Academia Española (RAE), es la proporción de personas que
enferman en un sitio y tiempo determinado.
Mortalidad: según la Organización Mundial de la Salud, indica el número de
defunciones por lugar, intérvalo de tiempo y causa.
Fase de inducción a la remisión: es inducir a una completa remisión mediante la
erradicación de más del 99% de la carga inicial de células leucémicas,
restableciendo además una hematopoyesis normal; esto incluye una médula ósea

26
con evaluación morfológica de celularidad normal y blastos leucémicos <5% y
ausencia de enfermedad en sitios extramedulares; acompañado además de un
conteo absoluto de neutrófilos >0.5x109L y conteo de plaquetas>100 X 109L;
teniendo además una condición clínica normal.

27
 8. Operacionalización de variables:
OBJETIVO ESPECIFICO N° 1: Identificar las características epidemiológicas de pacientes con hiperleucocitosis al diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda tratados con el
protocolo centroamericano 2015.

UNIDADES DE ANALISIS: pacientes en fase de inducción con el protocolo centroamericano para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda 2015, enero, 2017 – marzo, 2018.

VARIABLES OPERACIONALIZACION INDICADORES VALOR

INDEPENDIENTE: Cuenta de globulos blancos mayores de 100,000/mm3. Conteo de glóbulos blancos. número de “leucocitos” por mm3 o L.
Hiperleucocitosis.

DEPENDIENTE: Se han definido a las características epidemiológicas como una cualidad

Características o circunstancia propia de una persona que nos permite el estudio de la
epidemiológicas. distribución (poblocional o territorial) y los determinantes (personales)
relacionados con la salud.

Género: característica biológica de un individuo que lo diferencia entre Frecuencia de pacientes Género: masculino o femenino.
masculino y femenino. asignados según género:
masculinos y femeninos.

Edad: tiempo expresado en meses o años que ha vivido un individuo. Frecuencia de pacientes por Rangos de edades:
rango de edades. - < 1 años.
- 2 – 4 años.
- 5 – 10 años.
- > 10 años.
Procedencia: domicilio de un individuo, estableciéndoce en el presente Frecuencia de pacientes - Departamento: 14 departamentos de
estudio de acuerdo a tres características: urbano o rural, departamento según procedencia. la República de El Salvador.
y municipio del país, y el área de responsabilidad del Ministerio de Salud. Municipio: 262 municipio de la
República de El Salvador.
- Rural o urbano.
- Área del Ministerio de Salud:
metropolitana, central, paracentral,
occidental u oriental.

28
OBJETIVO ESPECIFICO N° 2: Establecer las características clínicas de pacientes con hiperleucocitosis al diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda tratados
con el protocolo centroamericano 2015.

UNIDADES DE ANALISIS: pacientes en fase de inducción con el protocolo centroamericano para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda 2015, enero,
2017 – marzo, 2018.
VARIABLES OPERACIONALIZACION INDICADORES VALOR
INDEPENDIENTE: Cuenta de globulos blancos mayores de Conteo de glóbulos blancos. número de “leucocitos” por mm3 o L.
Hiperleucocitosis. 100,000/mm3.

DEPENDIENTE: Fiebre: historia de fiebre por el cuidador y/o Frecuencia de pacientes que Fiebre: SI/NO; grados centígrados de
Características evidencia de fiebre en el expediente clínico en la presentaron fiebre y odds ratio. temperatura.
clínicas. primera consulta.
Esplenomegalia: descripción en la historia Frecuencia de pacientes que Esplenomegalia: SI/NO; centímetros bajo el
clínica de la Unidad de Emergencia o de ingreso presentaron esplenomegalia reborde costal izquierdo.
a un servicio y/o centímetro palpables bajo el y odds ratio.
reborde costal izquierdo.

Púrpura: descripción en la historia clínica de la Frecuencia de pacientes que Púrpura: SI/NO; localización anatómica.
Unidad de Emergencia o de ingreso a un presentaron púrpura y odds
servicio de equimosis o petequias y su ratio.
localización anatómica.
Hemorragia: historia de hemorragia por el Frecuencia de pacientes que Hemorragia: SI/NO; localización anatómica.
cuidador o descripción en la historia clínica de la presentaron hemorragia y
Unidad de Emergencia o de ingreso a un odds ratio.
servicio de hemorragia y su localización
anatómica.
Estado de conciencia: puntos de escala de Frecuencia de pacientes que Estado de conciencia: puntaje de escala de
coma de Glasgow o AVDI en base a los criterios presentaron alteración del coma de Glasgow (3-15 puntos); AVDI (alerta,
requeridos para las escalas respectivas. estado de conciencia y odds responde a estímulos verbales, responde a
ratio. estímulos dolorosos, inconsciente).

29
OBJETIVO ESPECIFICO N° 3: Describir las características de laboratorio de pacientes con hiperleucocitosis al diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda
tratados con el protocolo centroamericano 2015.

UNIDADES DE ANALISIS: pacientes en fase de inducción con el protocolo centroamericano para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda 2015, enero,
2017 – marzo, 2018.
VARIABLES OPERACIONALIZACION INDICADORES VALOR
INDEPENDIENTE: Cuenta de globulos blancos mayores de Conteo de glóbulos blancos. número de “leucocitos” por
Hiperleucocitosis. 100,000/mm3. mm3 o L.

DEPENDIENTE: Biometría hemática: Reporte de hemograma completo al - Hemoglobina (g/dl).

Características de laboratorio. Hemograma o conteo sanguíneo completo al diagnóstico y la media, con análisis a - Hematocrito (%).
diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda de través de T de Student, de los siguientes - Plaquetas (/mm3).
pacientes con y sin hiperleucocitosis. parámetros de ambas poblaciones: - Blastos (/mm3).
- Hemoglobina.
- Hematócrito.
- Plaquetas
- Blastos.
Química sanguínea: Reporte de la química sanguínea al - Ácido úrico
Evalúan parámetros bioquímicos que pueden diagnóstico y la media, , con análisis a - Potasio (mEq/l).
alterarse al diagnóstico de leucemia través de T de Student de los siguientes - Fósforo (mg/dl).
linfoblástica aguda de pacientes con y sin parámetros de ambas poblaciones: - Calcio (mg/dl).
hiperleucocitosis. - Ácido úrico. - Deshidrogenasa
- Potasio. láctica.
- Fósforo. - Creatinina (mg/dl).
- Calcio. - Nitrógeno uréico
- Deshidrogenasa láctica. (mg/dl).
- Creatinina.
- Nitrógeno uréico.
Inmufenotipo. Inmunofenotipo Precursores de células B y T.
Es una técnica utilizada para estudiar la Precursores de células B y T.
proteína expresada por las células. Se obtiene
reporte de cada paciente, que se guarda en el
protocolo individual en los expedientes clínicos.

30
OBJETIVO ESPECIFICO N° 4: Enumerar las medidas terapéuticas utilizadas para el manejo de hiperleucocitosis en pacientes con leucemia linfoblástica aguda tratados con el
protocolo centroamericano 2015.

UNIDADES DE ANALISIS: pacientes en fase de inducción con el protocolo centroamericano para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda 2015, enero, 2017 – marzo, 2018.

VARIABLES OPERACIONALIZACION INDICADORES VALOR

INDEPENDIENTE: Cuenta de globulos blancos mayores de Conteo de glóbulos blancos. número de “leucocitos” por mm3 o L.
Hiperleucocitosis. 100,000/mm3.

DEPENDIENTE: Las medidas terapéuticas se refieren a la Los siguientes indicadores deberán estar escritos en la
Medidas utilización de un conjunto de prácticas que hoja de indicaciones médicas y con evidencia de .
terapéuticas. previamente han sido aprobadas para tratar o cumplimiento.
manejar una morbilidad.
Prevención de complicaciones: - Hidratación endovenosa: la media de - Hidratación endovenosa: mililitos por
- Hidratación endovenosa: solución mililitros por superficie corporal en 24 horas superficie corporal en 24 horas.
glucosalina o salina normal. indicadas en ambos grupos de población. - Bicarbonato de sodio: miliequivalentes
- Uso de bicarbonato de sodio. - Bicarbonato de sodio: la media de por peso en 24 horas.
- Uso de alopurinol. miliequivalentes por peso en 24 horas en - Alopurinol: miligramos por peso por
ambos grupos de población. dosis.
- Alopurinol: la media de miligramos por peso
por dosis en ambos grupos de población.
Citoreducción: - Frencuencia de pacientes a los que se les - Exanguíneo transfusión: SI/NO;
- Exanguíneo transfusión: evidencia realizó exanguíneo transfusión y número de número de veces.
del procedimiento por nota médica. veces por paciente. - Leucoaféresis: SI/NO; número de
- Leucoaféresis. - Frecuencia de pacientes a los que se les veces.
realizo leucoaféresis.
Manejo de complicaciones: - Frecuencia de pacientes a los que se les - Ventilación mecánica: SI/NO; tiempo
- Ventilación mecánica: evidencia de realizó ventilación mecánica y tiempo. en horas o días.
nota por médico de procedimiento de
intubación y registro de los días con
soporte ventilatorio.
Ingreso a Unidad de Cuidados Intensivos: Frecuencia de pacientes ingresados en la Unidad de - Unidad de Cuidados Intensivos: SI/NO;
evidencia de historia clínica de ingreso o nota Cuidados Intensivos de pacientes con y sin tiempo en horas o días.
de recibido en el expediente clínico. hiperleucocitosis.

31
OBJETIVO ESPECIFICO N° 5: Estimar el riesgo relativo de hiperleucocitosis al diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda para la morbimortalidad durante la
fase de inducción en pacientes tratados con el protocolo centroamericano 2015.
UNIDADES DE ANALISIS: pacientes en fase de inducción con el protocolo centroamericano para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda 2015, enero,
2017 – marzo, 2018.
VARIABLES OPERACIONALIZACION INDICADORES VALOR
INDEPENDIENTE: Cuenta de globulos blancos mayores de Conteo de glóbulos blancos. número de “leucocitos” por mm3 o
Hiperleucocitosis. 100,000/mm3. L.
DEPENDIENTE: Morbilidades: Frecuencia de pacientes con y sin - Convulsiones: SI/NO
Morbilidad. - Convulsiones: historia por el cuidador o nota que el hiperleucocitosis durante la fase
expediente clínico que evidencie convulsión.
Mortalidad. de inducción; odds ratio y valor P
- Hemorragia intracraneana: evidencia por estudio - Hemorragia intracraneana: SI/NO;
al analizar en tabla de
de imagen (tomografía computarizada o localización.
contingencia de las siguientes
resonancia magnética).
- Síndrome de encefalopatía posterior reversibe:
morbilidades:
- Síndrome de encefalopatía
nota en el expediente clínico que sugiera presencia - Convulsiones.
posterior reversible: SI/NO
del síndrome. - Hemorragia
intracraneana:
- Síndrome de lisis tumoral: nota en el expediente - Síndrome de lisis tumoral: SI/NO
clínico que reuna los criterios diagnósticos del - Síndrome de
síndrome. encefalopatía posterior
- Insuficiencia renal aguda: nota en el expediente reversible - Insuficiencia renal aguda: SI/NO.
clínico que concluya presencia de insuficiencia - Síndrome de lisis tumoral.
renal aguda por medición de la fórmula de - Insuficiencia renal aguda.
Schwartz para el Filtrado Glomerular. - Sepsis.
- Sepsis: nota en el expediente clínico que reuna los - Neumonía. - Sepsis: SI/NO
criterios diagnósticos en base a la escala de SOFA
- Leucostasis pulmonar.
(Secuential Organ Failure Assesment) o Síndrome
de Respuesta Inflamatoria Sistémica. Además,
aislamiento en cultivo de agente microbiológico.
- Neumonía: evidencia en expediente de síntomas o - Neumonía: SI/NO
evidencia radiográfica.
- Leucostasis pulmonar: evidencia clínica en el - Leucostasis pulmonar: SI/NO
expediente o ecidencia radiográfica.
Mortalidad: - Número de fallecidos y causa de
- Fallecidos en la fase de inducción. mortalidad.

32
OBJETIVO ESPECIFICO N° 6: Determinar la prevalencia de remisión en la fase de inducción y el estado actual en pacientes con hiperleucocitosis al diagnóstico de
leucemia linfoblástica aguda tratados con el protocolo centroamericano 2015.
UNIDADES DE ANALISIS:

VARIABLES OPERACIONALIZACION INDICADORES VALOR

INDEPENDIENTE: Cuenta de globulos blancos Conteo de glóbulos blancos. Número de “leucocitos” por mm3 o L.
Hiperleucocitosis. mayores de 100,000/mm3.

DEPENDIENTE: Remisión: médula ósea con - Porcentaje de pacientes con remisión al finalizar la - Remisión al finalizar la fase de
Remisión y estado evaluación morfológica de inducción. inducción: SI/NO
actual. celularidad normal y blastos - Estado actual del paciente en base al expediente - Neutrófilos al finalizar la fase
leucémicos <5% y ausencia de
clínico: de inducción: número/mm3.
enfermedad en sitios
extramedulares; acompañado - Vivo: con expediente clínico habilitado y con - Plaquetas al finalizar la fase de
además de un conteo absoluto seguimiento en la consulta externa. inducción: número/mm3.
de neutrófilos >0.5x109L y conteo - Muerto: que se haga constar en el expediente clínico el - Aspirado de médula ósea al
de plaquetas>100 X 109L; formulario de fallecido. finalizar la fase de inducción:
teniendo además una condición - Recaída: que se haga constar en el expediente clínico porcentaje de blastos (%).
clínica normal. el hallazgo de recaída. - Estado actual del paciente:
- Abandono: que se haga constar en el expediente clínico vivo/muerto/recaída/abandono.
Estado actual: es la situación
que el paciente abandonó el tratamiento.
clínica en la que se encuentra el
paciente en el momente en el que
se realiza el estudio, pudiendo ser,
vivo, muerto, recaída y abandono.

33
 9. Criterios de inclusión y exclusión.
Criterios de inclusión. Criterios de exclusión.
• Pacientes que se diagnostiquen • Pacientes que no se encuentren
con leucemia linfoblástica aguda en la fase de inducción del
con y sin hiperleucocitosis en el protocolo centroamericano para
período de investigación del el tratamiento de leucemia
servicio de Oncología del linfoblástica aguda.
Hospital Nacional de Niños • Pacientes que se han tratado
Benjamín Bloom. con un protocolo diferente.
• Pacientes con edades de 0 a 15
años con el criterio antes
descrito.

10. Fuentes de información.

Fuentes primarias. Fuentes secundarias.
• Expedientes clínicos de • Libros de texto de Pediatría y
pacientes con leucemia Oncología Pediátrica.
linfoblástica aguda en el período • Artículos científicos de las
de investigación. temáticas: leucemia linfoblástica
aguda, hiperleucocitosis.
• Base de datos de pacientes del
servicio de Oncología y la
Fundación Ayúdame a Vivir del
Hospital Nacional de Niños
Benjamín Bloom

11. Técnicas de obtención de información.

Se elaboró un Formulario de recolección de datos (Anexo 1), el cual ha sido llenado
por el investigador con la base de datos de pacientes del servicio de Oncología y la
Fundación Ayúdame a Vivir del Hospital Nacional de Niños Benjamín Bloom y

34
expedientes clínicos de pacientes con leucemia linfoblástica aguda en el período de
investigación.

12. Herramientas para obtención de información.

• “Formulario de recolección de datos” (Anexo 1).
• Base de datos de pacientes del servicio de Oncología.
• Base de datos del investigador.

13. Recolección de datos.

Posterior a la autorización por el comité de ética del Hospital Nacional de Niños
Benjamín Bloom, se procedió a entregar el acta de aprobación por dicho comité, al
Servicio de Oncología para acceder a la base de datos de la Fundación Ayúdame a
Vivir. Se obtuvieron los números de expedientes clínicos de pacientes que cumplían
con los criterios de inclusión, y se solicitaron dichos expedientes en físico al Archivo
de dicho centro para obtener los datos. Sin embargo, no se pudo acceder a 10
expedientes por cuestiones administrativas de la Unidad de Archivo, o porque en el
momento de la recolección, los pacientes se encontraban en la Consulta Externa.
Una vez con los expedientes, se procedió al llenado del Formulario de recolección
de datos por el investigador y colaboradores, introduciendo la información en cada
apartado. Se creó un Libro para base de datos en Microsoft Excel 2016 para
introducir la información, donde se almacenó cumpliendo los acuerdos de
confidencialidad.

14. Procesamiento y análisis de la información.

En el Libro creado en Microsoft Excel 2016 se procesaron los datos según objetivos,
realizando gráficos y tablas dinámicas para el posterior análisis.
Para los primeros tres objetivos se describieron esquemáticamente los hallazgos
epidemiológicos, clínicos y de laboratorio de los pacientes con hiperleucocitosis,
haciendo comparación con los datos de pacientes sin hiperleucocitosis. Se indagó
en el segundo objetivo a través de una tabla de contingecia si la hiperleucocitosis

35
brindaba riesgo para presentarse con ciertos síntomas específicos, a través del
método exacto de Fisher, obteniendo valor P y odds ratio.
Con el tercer objetivo, se buscó significancia estadística en los valores de laboratorio
diferentes presentados en ambos grupos de estudio.
Además, con el cuarto objetivo se revisó la media y rangos de las principales
medidas terapéuticas en ambos grupos de estudio, también, se graficó el uso de
exanguineotransfusión y el ingreso a la Unidad de Cuidados Intensivos para los
pacientes con hiperleucocitosis.
Para el quinto objetivo, se realizaron tablas dinámicas con los datos recogidos
indagando las principales complicaciones durante la fase de inducción del total de
pacientes, y se utilizó la página web http://www.openepi.com/ para analizar dicha
información con tablas de contingencia 2x2, obteniendo la significancia estadística
a través del método exacto de Fisher obteniendo odds ratio apareado a través de
las Series de Taylor, para establecer el nivel de riesgo. No se incluyó análisis
estadístico ni gráfico de mortalidad, ya queno hubo evento mortal durante la fase de
inducción, ni en las fases posteriores.
Para el sexto objetivo se documentó el porcentaje de remisión según criterios
establecidos en la Operacionalización de Variables, así como el estado actual de
los pacientes. Se realizó una tabla que muestra el rango y media de los neutrófilos
y plaquetas en el día 33 de la inducción de los pacientes que debutaron con
hiperleucocitosis.

15. Consideraciones éticas, mecanismo de confidencialidad y resguardo de

datos.
Para el resguardo de la información brindada por los participantes en el proceso
investigativo, fue sometido a revisión por parte del comité de ética del Hospital
Nacional de Niños Benjamín Bloom, exponiendo los siguientes puntos a considerar:
a) Propósito:
El propósito de esta investigación fue recopilar información sobre el impacto de
hiperleucocitosis en la morbimortalidad de pacientes en fase de inducción con el
protocolo centroamericano para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda

36
2015, del servicio de Oncología del Hospital Nacional de Niños Benjamín Bloom,
para establecer un punto de partida para futuras investigaciones y la búsqueda de
soluciones al problema.
b) Beneficio.

Obtención de información sobre el impacto de hiperleucocitosis en la

morbimortalidad de pacientes en fase de inducción con el protocolo
centroamericano para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda 2015, del
servicio de Oncología del Hospital Nacional de Niños Benjamín Bloom.

c) Confidencialidad.
La información obtenida a través del estudio ha sido estrictamente confidencial,
manteniendo en el anonimato la fuente de dichos datos de todos los miembros
participantes. Por lo anterior, el instrumento utilizado para la recolección de los datos
no presentaba apartado para la identificación del participante.

16. Recursos e inversión.

a) Recursos humanos:
- Investigador principal: 1.
- Asesor temático: 1.
- Asesor metodológico: 1.
- Colaboradores: 5.
b) Recursos materiales:
Materiales. Cantidad. Precio unidad. Precio total.
Papel bond. 500 hojas. $4 $12
Impresiones 500 hojas $0.05 $25
Fotocopias. 500 fotocopias. $0.02 $10
Gasolina. 4 galones. $4 $16
Internet. 12 meses. $22.41 $268.92
Lapicero o lápiz. 5 de cada uno. $0.25 $2.50
Microsoft Excel 2016. 1 año $60 $60
Total: $394.42

37
 RESULTADOS.
Se han expuesto los resultados en orden según los objetivos planteados, analizando
los datos de 75 pacientes con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda tratados
con el protocolo centroamericano 2015 en el período de enero, 2017 – marzo, 2018
en el Hospital Nacional de Niños Benjamín Bloom. De ésta población, se
presentaron al diagnóstico con hiperleucocitosis 14 pacientes, representando
18.6% del total. Del resto de pacientes, sin hiperleucocitosis, sólo se recolectaron
datos de 51 pacientes, ya que no se pudo accesar al expediente clínico de 10
pacientes por diferentes motivos administrativos de la unidad de Archivo del centro
hospitalario.
De los 14 pacientes con hiperleucocitosis, 12 se catalogaron de Riesgo Intermedio
por la cuenta inicial de globulos blancos, y 2 con Riesgo Alto por la edad de aparición
(< 1 año).

1. Primer objetivo:
Se han identificado las características epidemiológicas de pacientes con y sin
hiperleucocitosis al diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda tratados con el
protocolo centroamericano 2015.

Gráfico 1. Distribución por género de pacientes con

hiperleucocitos y sin hiperleucocitosis al diagnóstico de
leucemia linfoblástica aguda.
30
25
20
15
10
5
0
Hiperleucocitosis No hiperleucocitosis
Masculino 7 27
Fenemino 7 23

Masculino Fenemino

Fuente: Base de datos de pacientes con LLA, período enero, 2017 – marzo, 2018.

38
En cuanto a la distribución por género de ambas poblaciones, el gráfico 1 evidencia
una distribución igual, con un 50% de masculinos y femeninos para la población con
hiperleucocitosis, con una razón de niños y niñas de 1:1. En comparación con los
pacientes sin hiperleucocitosis, con una razón de 1.2:1.

Gráfico 2. Distribución por edad de pacientes con

hiperleucocitosis y sin hiperleucocitosis al diagnóstico de
leucemia linfoblástica aguda.

30
25
20
15
10
5
0
<1 1-4 5 - 10 > 10
año años años años
Sin hiperleucocitosis 3 25 20 3
Hiperleucocitosis 2 3 7 2
Fuente: Base de datos de pacientes con LLA, período enero, 2017 – marzo, 2018.

En cuanto a la distribución por edad, para los pacientes con hiperleucocitosis el

grupo con mayor representación son entre 5 a 10 años, con 7 pacientes, seguido
por pacientes entre 1 a 4 años con 3 pacientes (gráfico 2). En comparación con el
grupo de pacientes sin hiperleucocitosis, el grupo con mayor representación se
encuentra entre 1 a 4 años, también con un 25 pacientes (50%). En ambos grupos
de estudio, los extremos de edad corresponden a los de menor frecuencia.

39
 Gráfico 3. Distribución de la procedencia de pacientes
con hiperleucocitosis y sin hiperleucocitosis al
diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda.
30
25
20
15
10
5
0
Rural Urbano
Hiperleucocitosis 6 8
No hiperleucocitosis 22 28

Hiperleucocitosis No hiperleucocitosis

Fuente: Base de datos de pacientes con LLA, período enero, 2017 – marzo, 2018.

En cuanto a la procedencia, se definieron 4 variables sociodemográficas. La primera

de ellas se muestra en la gráfica 3, hacienda notar, que para ambos grupos, la
mayoría de de los pacientes proceden del área urbana, siendo San Salvador el
departamento del país con mayor cantidad de pacientes. Además, de las áreas
geográficas del Ministerio de Salud de donde proceden los pacientes con
hiperleucocitosis, se evidencia igual número en las áreas Metropolitana, Paracentral
y Occidental (n=4, cada uno). No se recibieron pacientes con hiperleucocitosis del
área Central (Chalatenango y La Libertad).
Para los pacientes sin hiperleucocitosis, el área Occidental fue el área de mayor
cantidad de pacientes (n=15), seguido por el área Metropolitana (n=14). Para este
grupo de estudio, si se contó con participación del área Central (n=8).
Además, San Salvador fue el municipio con mayor casos para los pacientes con
hiperleucocitosis (n=3).

40
 2. Segundo objetivo:
En cuanto a las características clínicas investigadas de pacientes con y sin
hiperleucocitosis al diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda.

Gráfico 4.1. Frencuencia de fiebre, esplenomegalia, púrpura

y hemorragia en pacientes con hiperleucocitos al diagnóstico
de leucemia linfoblástica aguda.

Hemorragia

Purpura

Esplenomegalia

Fiebre

0 2 4 6 8 10 12
Fiebre Esplenomegalia Purpura Hemorragia
NO 4 8 6 11
SI 10 6 8 3

Fuente: Base de datos de pacientes con LLA, período enero, 2017 – marzo, 2018.

Para el grupo de pacientes con hiperleucocitosis, el gráfico 4.1 evidencia que 10

pacientes acusaban historia de fiebre al diagnóstico, sin embargo, no se documentó
en las historias de la Unidad de Emergencia ni en el Servicio de Ingreso. También,
al examen físico sólo en 6 paciente se encontró con esplenomegalia (rango: 3 – 7
cm). El sangrado expresado en púrpura (petequias y equimosis) fue evidenciado en
8 pacientes, de los cuáles en 6 fueron lesiones generalizadas. Este hallazgo tiene
significancia estadística con respecto a los pacientes sin hiperleucocitosis (P =
0.005), con un odds ratio de 5.2 (IC 95%=1.44, 19.54).
El hallazgo clínico menos frecuente fue la hemorragia de mucosas, sólo 3 pacientes
presentaron dicha característica, principalmente epistaxis, con un odds ratio de 20
(IC 95%=1.6 – 70; p=0.008).
Los 14 pacientes se encontraron con un puntaje de Escala de Coma de Glasgow de
15 al momento de la evaluación en la Unidad de Emergencia.

41
 Gráfico 4.2. Frencuencia de fiebre, esplenomegalia,
púrpura y hemorragia en pacientes sin hiperleucocitos al
diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda.

Purpura
Esplenomegalia
Fiebre

0 10 20 30 40 50
Fiebre Esplenomegalia Purpura
NO 9 28 40
SI 41 22 10

NO SI

Fuente: Base de datos de pacientes con LLA, período enero, 2017 – marzo, 2018.

Para el grupo de pacientes sin hiperleucocitosis, el hallazgo de fiebre fue más

frencuente en comparación al primer grupo, con un 82% de pacientes que acusaron
fiebre a la entrevista en la Unidad de Emergencia o en el Servicio de ingreso
(gráfico 4.2). De estos, sólo en 10 pacientes se documentó fiebre (rango: 38 – 40.2
°C). En cuanto a esplenomegalia, sólo el 44% de pacientes tuvieron dicho hallazgo
(rango: 2 – 8 cm).
Por último, el 20% de pacientes tuvieron manifestaciones purpúricas (petequias o
equimosis), de éstos, la localización más frecuente fueron las extremidades
superiores e inferiores (n=6). Ningún paciente tuvo manifestaciones de hemorragia
de mucosas.
El 100% de los pacientes se encontraron con un puntaje de Escala de Coma de
Glasgow de 15 al momento de la evaluación en la Unidad de Emergencia.

Tabla 1. Hallazgo de esplenomegalia en pacientes con y sin hiperleucocitosis.

Esplenomegalia Hiperleucocitosis (n=14) No hiperleucocitosis (n=22)
< 5 cm. 3 (50%) 13 (59 %)
>5 cm. 3 (50%) 9 (40%)
Fuente: Base de datos de pacientes con LLA, período enero, 2017 – marzo, 2018.

42
En la Tabla 1 se envidencia la distribución de esplenomegalia en ambos grupos de
estudio, según el tamaño. Como podemos ver, existe una distribución similar en
cuanto a los centímetros medidos en estos pacientes, con un ligero aumento de
frecuencia en los menores de 5 cm en pacientes sin hiperleucocitosis.

3. Tercer objetivo:
Se describe en la Tabla 2 el promedio y rango de resultados pruebas de laboratorio
de pacientes con y sin hiperleucocitosis al diagnóstico de leucemia linfoblástica
aguda.

Tabla 2. Hallazgos de laboratorio de pacientes con y sin hiperleucocitosis al diagnóstico

de leucemia linfoblástica aguda.
Hiperleucocitosis (n=14) No hiperleucocitosis
(n=50)
Leucocitos (/mm3)
Media 204862 19491
Rango 100340 - 915220 260 - 92610
Hemoglobina (g/dL)
Media 7.28 6.85
Rango 3.1 - 14.9 1.80 - 14.3
Hematócrito (%)
Media 20.5 19.2
Rango 10.4 - 42 5.0 - 41.0
Blastos (/mm3)
Media 182658 10392
Rango 91182 - 869459 0 - 70383
Neutrófilos (/mm3)
Media 7202 7589
Rango 0 - 22689 0 - 14444
Linfocitos (/mm3)
Media 12322 7589
Rango 0 - 27456 0 - 83328
Plaquetas (/mm3)
Media 35429* 76059
Rango 10000 - 90000 4000 - 268000
Potasio (mEq/l)
Media 3.7 3.8
Rango 2.4 - 4.4 1.81 - 4.80
Calcio (mg/dl)

43
 Media 9.3 9.3
Rango 8.5 - 10.1 7.40 - 15.7
Fósforo (mg/dl)
Media 4.0 4.5
Rango 2.2 - 5.2 2.7 - 5.8
Deshidrogenasa láctica
Media 1865* 826
Rango 305 - 5128 119 - 11840
Ácido úrico (mg/dl)
Media 5.0 5.9
Rango 1.9 - 9.1 2.5 - 35.0
Fuente: Base de datos de pacientes con LLA, período enero, 2017 – marzo, 2018.
*p value <0.05

Como se evidencia en la tabla anterior, sólo se encontraron dos parámetros con

significancia estadística a través del método T de Student, para la población con
hiperleucocitosis, estos son el conteo de plaquetas y la cuantificación de
deshidrogenasa láctica.

Gráfico 5. Distribución de reporte de Inmunofenotipo

en pacientes con hiperleucocitosis al diagnóstico de
leucemia linfoblástica aguda.

14%
LLA Pre B temprana
LLA T cortical
86%

Fuente: Base de datos de pacientes con LLA, período enero, 2017 – marzo, 2018.

En el gráfico 5 se describe la distribución de reporte de Inmunofenotipo de

pacientes con hiperleucocitosis, la mayoría son de tipo LLA Pre B temprana con 12
pacientes. Para la población de pacientes sin hiperleucocitosis, sólo un paciente
resultó con inmunofenotipo tipo T cortical.

44
 4. Cuarto objetivo:
Se enumeran las medidas terapéuticas utilizadas para el manejo de
hiperleucocitosis al diagnóstico en pacientes con leucemia linfoblástica aguda,
implementadas en la Unidad de Emergencia o servicio de hospitalización. Además,
se exponen las medidas empleadas en pacientes sin hiperleucocitosis. Al indagar
en diferencia estadística sobre la utilización de medidas terapéuticas en los
pacientes con hiperleucocitosis en base a las cuentas de glóbulos blancos y los
resultados, no es evidenció alguna.

Tabla 3. Uso de líquidos endovenosos, infusión de bicarbonato de sodio y alopurinol en

pacientes con hiperleucocitosis al diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda.
Líquidos endovenosos (ml/m2) Hiperleucocitosis (n=14) No hiperleucocitosis (n=50)
Media 2400 2160
Rango 1500 - 3250 1450 – 3300
Bicarbonato de sodio (mg/kg)
Media 3.6 3.7
Rango 1 - 7.6 1.3 – 6.2
Alopurinol (mg/m2)
Media 340 409
Rango 200 - 640 197 - 1071
Fuente: Base de datos de pacientes con LLA, período enero, 2017 – marzo, 2018.

Como se aprecia en la Tabla 3, el 100% de los pacientes fueron sometidos a

líquidos endovenosos altos, bicarbonato de sodio y alopurinol, describiéndose la
media y rangos.

45
 Gráfico 6. Indicación de exanguíneotransfusión en
pacientes con hiperleucocitosis al diagnóstico de
leucemia linfoblástica aguda.

36%
Si
No
64%

Fuente: Base de datos de pacientes con LLA, período enero, 2017 – marzo, 2018.

En el gráfico 6, sólo 5 pacientes que se presentaron con hiperleucocitosis fueron

sometidos a exanguineotransfusión, de los cuáles sólo en 2 pacientes se realizó en
2 ocasiones, y en el resto en 1 ocasión.

Tabla 4. Pacientes con hiperleucocitosis a quienes se les realizó exanguineotransfusión.

Cuentas de glóbulos blancos (x mm3). Veces del procedimiento. Complicaciones.
1 135320 1 Ninguna.
2 158340 1 Convulsiones.
3 164270 1 Ninguna.
4 192820 2 Ninguna.
5 915220 2 Neumonía.
Fuente: Base de datos de pacientes con LLA, período enero, 2017 – marzo, 2018.

Al detallar las cuentas de globulos blancos de los pacientes a los que se les realizó
exanguineotransfusión, el valor más bajo fue de 135,320 xmm 3 (este paciente no
presentó alguna complicación estudiada durante la inducción). El valor más alto fue
de 915,220 xmm3, realizándosele el procedimiento en 2 ocasiones, y presentó
neumonía durante la inducción (Tabla 4).

46
 Gráfico 7. Ingreso a Unidad de Cuidados Intensivos de
pacientes con hiperleucocitosis al diagnóstico de
leucemia linfoblástica aguda.
12

10

0
NO SI
Total 10 4

Fuente: Base de datos de pacientes con LLA, período enero, 2017 – marzo, 2018.

También, el gráfico 7 evidencia el ingreso a la Unidad de Cuidados Intensivos

ocurrió sólo en 4 pacientes, con un promedio de estancia en dicha unidad de 3 días.
En comparación al 12% de pacientes sin hiperleucocitosis que fueron ingresados a
dicha unidad, sin significancia estadística (P =0.08).
En ningún paciente se realizó leucoaféresis o necesitó ventilación mecánica al
momento del ingreso.
No se cuenta con datos en los expedientes clínicos para obtener la escala PRISM
III (Pediatric Risk of Mortality Score) para su evaluación al ingreso de la Unidad de
Cuidados Intensivos Pediátricos.

5. Quinto objetivo:
En cuanto al establecimiento del riesgo para morbilidad en los pacientes con
hiperleucocitosis se presenta en la tabla 5 , describiendose a través del odds ratio,
con el intervalo de confianza para cada variable y la significancia estadística (valor
P).

47
 Tabla 5. Riesgo de pacientes con hiperleucocitosis para presentar morbilidad en la inducción.
Morbilidad Odds ratio Intervalo de Valor P (<0.05)
ajustado confianza= 95%
Convulsiones 2.7 0.9 – 8.6 0.03

Síndrome de encefalopatía posterior reversible. 6.5 1.5 – 28.8 0.02

Síndrome de lisis tumoral. 13 1.9 – 19 0.0004

Insuficiencia renal aguda. 25 1.5 – 40 0.002

Sepsis. 2.4 0.8 – 6.8 0.04

Neumonía. 2.5 0.7 – 7.9 0.05

Fuente: Base de datos de pacientes con LLA, período enero, 2017 – marzo, 2018.

El paciente que presentó Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)

debutó con cuentas de globulos blancos de 108,550 x mm3. Este paciente presentó
convulsiones como parte del mismo cuadro.
Para las siguientes morbilidades, no se reportaron pacientes que las hayan sufrido,
o no se encontró significancia estadística entre ambas poblaciones: hemorragia
intracraneana (n=0), leucostasis pulmonar (n=0) y cloroma cerebral (n=3, de
pacientes sin hiperleucocitosis).
El 100% de pacientes incluidos en el estudio se encontraban con vida, y con
seguimiento en la Consulta Externa de Oncología.

6. Sexto objetivo:
Al determinar la prevalencia de remisión en la fase de inducción para los pacientes
con hiperleucocitosis, se evidenció que sólo 11 (78%) pacientes cumplían criterios
para establecer remisión. En comparación con los pacientes sin hiperleucocitosis,
una cifra similar, con un 82% (n=9) que cumplieron criterios de remisión al finalizar
la inducción, sin significancia estadística (P = 0.38).
Los 14 pacientes con hiperleucocitosis presentaron médula ósea con evaluación
morfológica de celularidad normal y blastos leucémicos <5% y ausencia de
enfermedad en sitios extramedulares para el día 33 posterior del inicio de la
inducción, sin embargo, se evidenciaron en 3 pacientes neutropenia y

48
plaquetopenia al finalizar la inducción. Se muestra en la Tabla 6 la media y rango
de neutrófilos y plaquetas en sangre periférica del día 33 para ambos grupos de
estudio. Al momento de finalizar el estudio el 100% de pacientes se encontraron
vivos y en seguimiento en la Consulta Externa de Oncología.

Tabla 6. Cuenta de neutrófilos y plaquetas en sangre periférica al finalizar la inducción de

pacientes con hiperleucocitosis al diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda.

Hiperleucocitosis No hiperleucocitosis
Neutrófilos (/mm3)
Media 2490 1717
Rango 106 - 7046 60 - 6682
Plaquetas (/mm3)
Media 292833 245941
Rango 30000 - 582000 15000 - 613000

Fuente: Base de datos de pacientes con LLA, período enero, 2017 – marzo, 2018.

49
 DISCUSIÓN

Generalidades.
La prevalencia de pacientes pediátricos, según datos de diferentes estudios, que
debutan con leucemia linfoblástica aguda con cuentas de glóbulos blancos mayores
de 100,000/mm3 es del 10 al 30 %15, en el presente estudio se determinó que la
prevalencia es de 18.6%, encontrándose en el rango antes expuesto. Además,
dicho valor es muy cercano a lo descrito en un estudio en el Hospital Universitario
Nacional de Pusan, Corea del Sur, donde en una cohorte de 104 pacientes, 19.2%
se presentaron con hiperleucocitosis8.

Características epidemiológicas.
Con respecto a la distribución de la población por género en ambas poblaciones de
estudio (con y sin hiperleucocitosis) se obtuvieron similar representación de
masculinos y femeninos, que no difiere de lo encontrado en diferentes estudios
donde dicha distribución tiene características variables. Así tenemos que, para el
estudio en Corea del Sur, la cohorte que se investigó con pacientes sin
hiperleucocitosis contaba con igualdad distribución por género, sin embargo, los
pacientes que se presentaron con hiperleucocitosis eran más masculinos. Por otro
lado, el estudio en St Jude Children Research Hospital, en Estados Unidos, de
Eguigurren JM et al, mostraba similares resultados con la presente investigación,
con igual número de niños y niñas19.

En cuanto a los rangos de edad de aparición de hiperleucocitosis donde se

evidenciaron más pacientes fueron entre los 5 a 10 años, con un 50%. Dicho
resultado concuerda con dos estudios en centros oncológicos de pacientes
pediátricos por Eguiguren et al y Gim Kong et al8, en Estados Unidos y Corea del
Sur, respectivamente. Para el grupo de pacientes sin hiperleucocitosis, las edades
con mayor frecuencia fueron entre 1 a 4 años, también con un 50%, coincidiendo
con el estudio presentado en el año 2014 por Duran D 7, en el cual la edad con más
prevalencia fue a los 4 años.

50
Sobre la procedencia de los pacientes, San Salvador es el departamento que aporta
mayor cantidad, específicamente del área urbana. Este hallazgo se asemeja al
encontrado por Duran D., en el año 2014. Esto pudiera explicarse por la proximidad
de los centros de salud en esta localidad, la accesibilidad y la escolaridad de los
padres. En cuanto al área geográfica atendida por el Ministerio de Salud, para los
pacientes que se presentaron con hiperleucocitosis, las áreas Metropolitana,
Paracentral y Occidental contaron con igual número de pacientes. Estas áreas se
caracterizan por la mejor accesibilidad a los servicios de salud. Para los pacientes
sin hiperleucocitosis, nuevamente se obtienen sujetos del área Occidental (con el
mayor número de pacientes) y Metropolitana. No se cuentan con estudios previos
con los que se comparen estos hallazgos.

Hallazgos clínicos.
Para ambos grupos de estudios la fiebre fue el síntoma más frecuente acusado por
los pacientes antes del diagnóstico. Este hallazgo no ha sido descrito anteriormente
en la literatura, probablemente por ser un síntoma inespecífico y sin significancia
estadística. La esplenomegalia en los pacientes con hiperleucocitosis se encontró
en sólo 42%, en un rango de 3 a 7 cm, con una distribución en cuanto a tamaño (<
5 cm o > 5 cm) de igual frecuencia. Lo anterior coincide con los estudios de Corea
del Sur y Estados Unidos, en donde también la distribución en tamaño de
esplenomegalia es similar. Con los pacientes sin hiperleucocitosis, la
esplenomegalia fue un hallazgo en el 44% de pacientes, siendo la menor a 5 cm la
más frecuentemente encontrada (n=13), lo que también ocurre en los estudios de
comparación antes descritos (ver Tabla 3).
Por último, las manifestaciones hemorrágicas en piel (petequias y equimosis) fueron
encontradas al examen físico en pacientes con hiperleucocitosis en el 57%, en
comparación con los pacientes sin hiperleucocitosis con un 20%. Esto denota que
los pacientes con hiperleucocitosis tienen hasta 5 veces más riesgo de presentar
manifestaciones hemorrágicas en piel (P = 0.005). Además, para las
manifestaciones hemorrágicas en mucosas, el riesgo para pacientes con
hiperleucocitosis de presentarlas al momento del diagnóstico, es de hasta 20 veces

51
(P = 0.008). Estos hallazgos no han sido descritos en estudios previos como
manifestaciones antes del diagnóstico. En cuanto a manifestaciones neurológicas,
ningún paciente se presentó con alteración de estado de conciencia en ambos
grupos de estudio.

Hallazgos de laboratorio.
Al analizar los hallazgos de laboratorio de los pacientes con y sin hiperleucocitosis,
los parámetros en los cuales se obtuvieron significancia estadística son el conteo
inicial de plaquetas, con un promedio de 35,429/mm 3 en pacientes que se
presentaron con hiperleucocitosis (P < 0.05), en comparación con el grupo sin
hiperleucocitosis, en los cuales se obtuvo un promedio de 76,059/mm 3. Esto se
interpreta que los pacientes con hiperleucocitosis se presentaron con conteo de
plaquetas estadísticamente más bajo que los pacientes sin hiperleucocitosis.

Además, la cuantificación de deshidrogenasa láctica, con un promedio en pacientes

con hiperleucocitosis de 1865, y de pacientes sin hiperleucocitosis de 826 (P < 0.05),
indicando la probabilidad de que los pacientes con hiperleucocitosis se presenten
con un valor de deshidrogenasa láctica estadísticamente más alta. El primer
hallazgo coincide con el estudio de Corea del Sur, en el cual, los pacientes que se
presentaron con hiperleucocitosis se encontraron con un promedio inicial de
plaquetas menor con respecto a los pacientes sin hiperleucocitosis. En el estudio
de Estados Unidos, la cuantificación de deshidrogenasa láctica en pacientes con
hiperleucocitosis fue estadísticamente mayor (P = 0.001) en comparación con los
pacientes sin hiperleucocitosis.
En cuanto al resto de hallazgos de laboratorios, no se cuenta con significancia
estadística, sin embargo, ambos grupos debutaron con anemia (hemoglobina de
7.28 g/dL, y 6.85 g/dL, con y sin hiperleucocitosis, respectivamente). No se
encontraron desbalances electrolíticos iniciales en ambos grupos.

52
Medidas terapéuticas.
Las medidas terapéuticas básicas de líquidos endovenosos altos se indicaron en el
100% de pacientes, con un promedio de 2400 ml/m2 para el grupo de
hiperleucocitosis. Además, el uso de bicarbonato de sodio (mEq/kg) fue de 3.6 en
este mismo grupo.

Para los dos grupos de estudio se utilizó inicialmente alopurinol, con un promedio
de indicación (mg/m2) de 340 para pacientes con hiperleucocitosis y 409 para los
pacientes sin hiperleucocitosis. No hay significancia estadística cuando se
comparan entre los dos grupos las tres medidas terapéuticas antes mencionadas.
En cuanto a la exanguinotransfusión, sólo el 36% de pacientes con hiperleucocitosis
se les realizó este procedimiento. Este procedimiento tiene una frecuencia del 27%
según el estudio de Lowe et al (29), con una cohorte de 94 pacientes en St Jude
Children Research Hospital, en donde el 63% restante se les realizó leucoaféresis,
procedimiento que no está disponible en el centro hospitalario de la presente
investigación.

También se analizó el ingreso a la Unidad de Cuidados Intensivos al diagnóstico,

evidenciando que el 28% de pacientes con hiperleucocitosis fueron ingresados a
dicha unidad, que no resulta en diferencia estadística en comparación con el ingreso
de pacientes sin hiperleucocitosis (12%); ni representa un factor de riesgo (P=0.08).
En los estudios de Eguiguren et al y Ozdemir MA (Estados Unidos y Turquía,
respectivamente), el 100% de pacientes con hiperleucocitosis fueron admitidos al
debutar con la enfermedad a la Unidad de Cuidados Intensivos.

Morbilidad.
Se analizó el impacto de la hiperleucocitosis en el aparecimiento de morbilidades
durante la fase de inducción a través del odds ratio, para estimar el riesgo que
presentan los pacientes con hiperleucocitosis para una complicación, como se
muestra en la tabla 5.

53
Para convulsiones, la hiperleucocitosis no representa un factor de riesgo por el
rango del índice de confianza obtenido, pero si es estadísticamente diferente con
un valor P=0.03, por lo que se puede interpretar que los pacientes con
hiperleucocitosis presentan convulsiones como complicación más frecuentemente
que los pacientes sin hiperleucocitosis. Este hallazgo se asemeja al encontrado en
los estudios de Gim Kong et al y Lowe et al.
En cuanto al síndrome de encefalopatía posterior reversible, los pacientes que se
presentan con hiperleucocitosis tienen hasta 6 a 7 veces más riesgo de presentar
dicho síndrome en comparación a los pacientes sin hiperleucocitosis (IC 95%: 1.5
– 28.8; P=0.02). En el estudio de Gim Kong et al, sólo 1 sujeto de una cohorte de
20 pacientes con hiperleucocitosis presentó este síndrome, y no se obtuvo
significancia estadística. En los otros estudios, no se analizó el riesgo ni la presencia
de este síndrome como complicación.

Los resultados también indicaron que la hiperleucocitosis brinda hasta 13 veces más
riesgo de presentar síndrome de lisis tumoral durante la fase de inducción, en
comparación con los pacientes que se presentan sin hiperleucocitosis (IC 95%: 1.9
– 19; P = 0.004). Los estudios previos no analizaron esta complicación ni su
asociación con la hiperleucocitosis, sin embargo, individualizaron las alteraciones
metabólicas que forman parte de este síndrome. Así tenemos que en el estudio de
Eguigurren JM et al, la hiperfosfatemia fue el hallazgo metabólico más frecuente e
importante (n=5) junto con la hiperuricemia (n=5), seguido de la hiperkalemia (n=4).
No representó significancia estadística. En cambio, en el estudio de Gim Kong et al
sí se presentó significancia estadística (P = 0.03) para hiperkalemia en pacientes
con hiperleucocitosis. En el presente estudio, se evidencia significancia estadística
con dicha complicación en pacientes con hiperleucocitosis, además de representar
un factor de riesgo.

Otra complicación fuertemente asociada a hiperleucocitosis es la insuficiencia renal

aguda, muy probablemente como complicación al síndrome de lisis tumoral. En la
investigación de Eguigurren JM et al, con una cohorte de 64 pacientes, sólo 3

54
presentaron insuficiencia renal aguda al diagnóstico o durante la fase de inducción.
No se estableció significancia estadística ni se obtuvo asociación con
hiperleucocitosis. Por el contrario, en el estudio de Gim Kong et al, la insuficiencia
renal aguda fue más frecuentemente encontrada en pacientes sin hiperleucocitosis.
Por último, en la cohorte de Lowe et al con 178 sujetos, la disfunción renal se
presentó en 9 de estos, sin describir asociación ni significancia estadística. En el
presente estudio, la hiperleucocitosis predispone hasta 25 veces más riesgo de
presentar disfunción renal aguda en comparación de los pacientes sin
hiperleucocitosis (IC 95%: 1.5 – 40; P = 0.002).

También se encontró significancia estadística de la diferencia entre los pacientes

con y sin hiperleucocitosis, para neumonía y sepsis (P = 0.05 y 0.04,
respectivamente). Para la cohorte de Lowe et al, sólo 5 pacientes presentaron
sepsis y no se indagó en neumonía. No se describe significancia estadística. Por
otro lado, en el estudio de Gim Kong et al se encontraron más casos de neumonía
en pacientes sin hiperleucocitosis (n=2), y no se describen casos de sepsis.

Mortalidad.
El análisis de mortalidad en el presente estudio se limita, ya que no hubo desenlace
fatal en ningún paciente. Este hallazgo evidencia un progreso en la supervivencia
de los pacientes, en contraste con lo encontrado en estudio de Duran D en el 2014,
en el cual se aplicaba en protocolo para LLA AHOPCA 2008, en el cual sucedió una
muerte en pacientes con hiperleucocitosis en los primeros 15 días de inducción, no
se describe la causa. Además, ocurrieron 7 muertes en fases posteriores a la
inducción en estos mismos pacientes. El presente estudio deja en evidencia que en
la cohorte del presente no ocurrió alguna muerte en estos pacientes.

Remisión y estado actual.

En cuanto a morfología de la médula ósea, todos los pacientes con
hiperleucocitosis, presentaron remisión (M1), sin embargo 3 de ellos no cumplían

55
las cuentas de neutrófilos y plaquetas para completar la definición de remisión. Esto
hace una tasa de remisión del 78% para pacientes con hiperleucocitosis, en
comparación con un 82% de pacientes sin hiperleucocitosis, sin significancia
estadística (P = 0.38). En el estudio de Gim Kong et al, 1 paciente con
hiperleucocitosis no logró la remisión. Para la investigación de Eguigurren JM et al,
el 94% de pacientes con hiperleucocitosis lograron la remisión, muy cercano al 96%
de pacientes sin hiperleucocitosis de la misma cohorte (n=358). Hasta la fecha de
recolección de datos, el 100% de pacientes se encontraron vivos y no se documentó
recaídas.

56
 CONCLUSIONES

1. La prevalencia de hiperleucocitosis en la cohorte del presente estudio es del

18.6%, lo que coincide en el rango de prevalencia descrito en la literatura
internacional.

2. La distribución por género de los sujetos con y sin hiperleucocitosis en el

presente estudio es del 50% para masculinos y femeninos, dicho hallazgo es
variable en los diferentes grupos. También, el rango de edad con mayor
frecuencia de hiperleucocitosis se encuentra en los escolares entre 5 a 10
años, coincidiendo con estudios de dos centros oncológicos pediátricos. Así,
el rango de edad en pacientes sin hiperleucocitosis fue entre 1 a 4 años,
asemejándose a lo descrito en el 2014 en una investigación del mismo centro
del presente estudio.
3. La zona urbana de San Salvador es la localidad con mayos cantidad de
pacientes con y sin hiperleucocitosis. Además, las áreas Metropolitana y
Occidental del Ministerio de Salud son las regiones con mayor cantidad de
pacientes en ambos grupos de estudio.

4. La fiebre fue el síntoma más frecuentemente acusado por los pacientes con
y sin hiperleucocitosis antes del diagnóstico, sin embargo, es inespecífico y
no tiene significancia estadística.
5. En cuanto a la esplenomegalia fue un hallazgo con frecuencia similar en
ambos grupos de estudio, encontrándose más pacientes con tamaño menor
a 5 cm en los sujetos sin hiperleucocitosis.
6. Las manifestaciones hemorrágicas en piel y mucosas tienen significancia
estadística, con valores P < 0.05. Por lo que estos hallazgos se encuentran
más en pacientes con hiperleucocitosis que en los pacientes sin
hiperleucocitosis.

57
7. El conteo de plaquetas menor y la cuantificación de deshidrogenasa láctica
mayor en pacientes con hiperleucocitosis tiene significancia estadística (P <
0.05). No hay diferencia estadística en el resto de los parámetros de
laboratorio indagados.

8. Todos los pacientes con sospecha de leucemia aguda, con y sin

hiperleucocitosis fueron tratados con líquidos endovenosos altos, alopurinol
y bicarbonato de sodio endovenoso para la alcalinización de la orina. No hay
diferencia estadística en las dosis empleadas. Alrededor de la tercera parte
de pacientes con hiperleucocitosis fueron tratados con exanguinotransfusión.
9. A diferencia de los estudios de otros centros oncológicos donde el 100% de
pacientes con hiperleucocitosis fueron ingresados a la Unidad de Cuidados
Intensivos, en el presente estudio, sólo el 28% de pacientes ingresaron a
dicha unidad, y sólo 12% de pacientes sin hiperleucocitosis lo hicieron
también, sin significancia estadística entre ambos grupos (P = 0.08).

10. Las convulsiones se presentan más frecuentemente en pacientes con

hiperleucocitosis que los que no tienen hiperleucocitosis (P = 0.03).
11. Los pacientes con hiperleucocitosis presentan 6 a 7 veces más riesgo de
presentar el síndrome de encefalopatía posterior reversible durante la fase
de inducción, que aquellos sin hiperleucocitosis (P = 0.02).
12. El síndrome de lisis tumoral en pacientes con hiperleucocitosis se presenta
hasta 13 veces con más riesgo que en pacientes sin el último padecimiento
(P = 0.03).
13. La complicación a la que predispone más la hiperleucocitosis es la
insuficiencia renal aguda, brindando 25 veces más riesgo en los pacientes
que presentan hiperleucocitosis que lo que no la presentan (P = 0.02).
14. Otras entidades que no representan riesgo, pero con significancia estadística
para ambos grupos fueron neumonía y sepsis, presentándose más
frecuentemente en pacientes con hiperleucocitosis (P = 0.05 y 0.04,
respectivamente).

58
15. Con respecto a la mortalidad, no se puede analizar asociación, ya no que no
ocurrió ningún caso de muerte durante la fase de inducción en el presente
estudio.

16. A pesar de la morfología de médula ósea en remisión al finalizar la inducción,

las cuentas de neutrófilos y plaquetas hacen que la tasa de remisión para
pacientes con hiperleucocitosis sea de 78%, y de pacientes sin
hiperleucocitosis de 82%, sin significancia estadística.
17. La hiperleucocitosis en pacientes con leucemia linfoblástica aguda
representa un impacto en la morbilidad durante la fase de inducción, sin
embargo, no en la mortalidad, ya que ningún paciente tuvo un desenlace
mortal en el presente estudio.

59
 RECOMENDACIONES.

1. Al servicio de Oncología del Hospital Nacional de Niños Benjamín Bloom.

a) Establecer un formulario de historia clínica, seguimiento y de
documentación de complicaciones actualizada y digitalizada basada
en los hallazgos del presente estudio, para realizar una investigación
prospectiva y longitudinal, y así establecer las morbilidades en las
diferentes fases de tratamiento y sobrevida de los pacientes con
hiperleucocitosis que se tratan con el protocolo de AHOPCA 2015.
b) Realizar intervenciones o tamizajes oportunos para prevenir y detectar
las complicaciones que se asociaron estadísticamente en el presente
estudio, y así minimizar el impacto de la hiperleucocitosis en la
morbilidad durante la fase de inducción.
c) Mejorar el llenado del formato actual del protocolo AHOPCA 2015,
para contar con la información completa en los expedientes clínicos.
d) Estandarizar y socializar el manejo terapéutico de la hiperleucocitosis
y elaborar un protocolo o guía de atención para los pediatras y
médicos residentes en la Unidad de Emergencia y servicios de
hospitalización.
2. A las autoridades del Ministerio de Salud.
a) Fortalecer el conocimiento de los médicos del segundo nivel de
atención para la detección y manejo inicial de pacientes con leucemia
aguda, y por consecuencia, hiperleucocitosis.
b) Contratar más médicos pediatras oncólogos para el fortalecimiento del
programa actual, de esta forma, el tratamiento especializado del
problema del presente estudio, ya que la mayoría de los pacientes con
hiperleucocitosis no fueron admitidos en la Unidad de Cuidados
Intensivos.
3. A las próximas generaciones de médicos residentes de la especialidad de
Medicina Pediátrica.
a) Utilizar de base la presente investigación para dar continuidad a la
temática de hiperleucocitosis, y de esta forma contar con un estudio

60
longitudinal que nos permita conocer la situación de estos pacientes a
largo plazo y ofrecer de esta forma un pronóstico claro a los padres de
familia y pacientes.

61
 BIBLIOGRAFÍA.

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64
 ANEXOS.
ANEXO 1. FORMULARIO DE RECOLECCIÓN DE DATOS.
Título de la investigación: Impacto de hiperleucocitosis en la morbimortalidad de pacientes en fase de
inducción con el protocolo centroamericano para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda 2015, del
servicio de Oncología del Hospital Nacional de Niños Benjamín Bloom, enero, 2017 – marzo, 2018.
Objetivo general: Determinar el impacto de hiperleucocitosis en la morbimortalidad de pacientes en fase de
inducción con el protocolo centroamericano para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda 2015, del
servicio de Oncología del Hospital Nacional de Niños Benjamín Bloom, enero, 2017 – marzo, 2018.
Investigador: Josué Wilfredo Peña Martínez.
Cargo del investigador: médico residente de la especialidad de Medicina Pediátrica.
Indicación general:
1. El siguiente formulario será llenado por el investigador con datos del expediente clínico, de forma veraz.
2. Se proveerá un código a cada paciente con correlativo, resguardando la identidad, en base a la
presencia o no de hiperleucocitosis.

Hiperleucocitosis: cuenta de glóbulos blancos mayores de 100,000 por mm 3.

0 Glóbulos blancos.

1 Código de formulario.

I. DATOS EPIDEMIOLÓGICOS.

2 Género. masculino femenino

3 Edad (años).

4 Procedencia. urbano rural

5 Departamento.

6 Municipio.

7 Área del Ministerio de Salud.

II. DATOS CLÍNICOS.

8 Fiebre. SI/NO Temperatura (°C):

9 Esplenomegalia. SI/NO (cm)

10 Púrpura. SI/NO Localización:

11 Hemorragia. SI/NO Localización.

12 Estado de conciencia. SI/NO Escala de coma de Glasgow/ADVI.

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 III. DATOS DE LABORATORIO.

13 Hemoglobina (g/dl).

14 Hematocrito (%).

15 Plaquetas (/mm3).
16 Blastos (/mm3).

17 Ácido úrico (mg/dl).

18 Potasio (mEq/l).

19 Fósforo (mg/dl).
20 Calcio (mg/dl).
21 Deshidrogenasa láctica.

22 Creatinina (mg/dl).
23 Nitrógeno uréico (mg/dl).

24 Inmunofenotipo.

IV. MEDIDAS TERAPÉUTICAS.

25 Hidratación endovenosa. (ml/m2)

26 Bicarbonato de sodio. (mEq/kg)

27 Alopurinol. (mg/m2)

28 Quimioterapia (mg/kg) o (mg/m2)

29 Exanguíneo transfusión. SI/NO Número de veces.

30 Leucoaféresis. SI/NO Número de veces.

31 Ventilación mecánica. SI/NO (horas/días)

32 Ingreso a Unidad de Cuidados Intensivos. SI/NO (horas/días)

V. MORBIMORTALIDAD.

34 Convulsiones. SI/NO

35 Hemorragia intracraneana. SI/NO Localización

36 Síndrome de encefalopatía posterior reversible. SI/NO

37 Síndrome de lisis tumoral. SI/NO

38 Insuficiencia renal aguda. SI/NO

39 Sepsis o choque séptico. SI/NO

40 Neumonía. SI/NO

41 Leucostasis pulmonar. SI/NO

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42 Cloroma cerebral. SI/NO

43 Mortalidad. SI/NO

44 Causa de mortalidad.

VI. EVOLUCIÓN.

45 Remisión al finalizar inducción. SI/NO

46 Neutrófilos (mm3) al finalizar la inducción.

47 Plaquetas (mm3) al finalizar la inducción.

48 Aspirado de Médula ósea al finalizar la inducción.

49 Estado actual del paciente.

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 Anexo 2. Cronograma de actividades.

2017 2018 2019

1ER 2DO 3ER N
F M A M J J A S O N D F M A M J J A S O TRI TRI TRI o
ACTIVIDADES
e a b a u u g e c o i e a b a u u g e c MES MES MES v
b r r y n l o p t v c b r r y n l o p t TRE TRE TRE

1 Asesoría para la elaboración del protocolo de investigación.

Recopilación bibliográfica y planteamiento del problema: primer
2
avance del protocolo de investigación al asesor.
Definición de la estrategia metodológica para el abordaje de la
3
investigación: diseño metodológico.
4 Entrega del borrador del protocolo de investigación al asesor.
5 Elaboración del protocolo de investigación definitivo.
Entrega a la Coordinación de la Especialidad de Medicina
6 Pediátrica de la Facultad de Medicina, Universidad de El
Salvador.
Revisión por el comité de ética del Hospital Nacional de Niños
7
Benjamín Bloom del protocolo de investigación.
Aprobación por el comité de ética del Hospital Nacional de
8
Niños Benjamín Bloom del protocolo de investigación.
Recolección y llenado del formulario de datos de la
9
investigación.
1 Procesamiento de los datos: primer avance del informe final.
0
1 Análisis y presentación de los datos: elaboración del informe
1 final.
Entrega a la Coordinación de la Especialidad de Medicina
1
Pediátrica de la Facultad de Medicina, Universidad de El
2
Salvador.
1 Presentación y defensa pública oral del informa final en la
3 Universidad de El Salvador.

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