CAPÍTULO 14

“Spice”, que es un término callejero para la potente marihuana sintética, puede

provocar reacciones adversas graves en los consumidores. (Spencer Platt / Getty
Images).
La marihuana y la
Cannabinoides

UN HOMBRE ENTRA A LA SALA DE EMERGENCIAS en Jackson, Mississippi. Seis-

pie cuatro, 240 libras. “Músculo sólido de ladrillo”, recuerda el Dr. Robert Galli, profesor de medicina
de emergencia y toxicología en el centro médico de la Universidad de Mississippi (UMMC) en
Jackson. “Este tipo grande andaba a tientas en la calle, rodaba por el césped, no tenía camisa, los
pantalones y la ropa interior le llegaban hasta los zapatos y se revolcaba bajo la lluvia con unas 15
personas grabando videos de él. . " Alguien llamó al 911. Primero llegó el departamento de bomberos,
seguido de la policía, luego los paramédicos, quienes se enteraron de la multitud que lo rodeaba que
el hombre fumaba "Spice".

- Glenza, 2016

Esta cuenta, publicada en mayo de 2016 en el periódico británico El guardián, es solo una de las
muchas historias recientes que advierten sobre los peligros de la “marihuana sintética” (también conocida
como Spice, K2 y muchos otros nombres de calles). Los titulares típicos son “Los peligros de la
marihuana sintética” (Forman, 2015), “Nombre equivocado importante: los máximos peligrosos de la
marihuana sintética” (Kort, 2016) y “Por qué la marihuana sintética es más peligrosa que nunca” (Kroll,
2016b). Estos titulares plantean muchas preguntas importantes: ¿qué es marihuana sintética, de dónde
viene, cómo actúa en el cuerpo y ¿es tan peligrosa como la retratan los medios populares?

El presente capítulo trata del cannabis, una droga antigua que sigue siendo el centro de
mucha controversia. Primero aprenderá sobre la historia del cannabis, desde los primeros
tiempos hasta la campaña contra la marihuana de la década de 1930 y hasta la era actual
en la que la legalización de la marihuana medicinal y la marihuana recreativa ya se han
implementado o se están discutiendo en muchos estados. A esto le seguirá la farmacología
y el mecanismo de acción de los cannabinoides, incluidos tanto los compuestos
biológicamente activos presentes en la planta de cannabis como los llamados
endocannabinoides, que son sustancias cannabinoides elaboradas por el propio cuerpo. Se
cubrirán los efectos psicológicos y conductuales del consumo de cannabis, incluida la
información actual sobre el uso excesivo y el abuso de esta droga. Finalmente, norte
468 Capítulo 14

Antecedentes e historia cigarrillos ”, que son porros que contienen una mezcla de marihuana y tabaco

de Cannabis y Marihuana (Schauer et al., 2017). La potencia de la marihuana en términos de contenido

de THC varía ampliamente, dependiendo de la cepa genética de la planta y sus
Formas de cannabis y sus condiciones de crecimiento. Un método para aumentar significativamente la
componentes químicos. potencia es prevenir la polinización y, por lo tanto, la producción de semillas por
La marihuana (deletreada alternativamente "marihuana") se produce a partir del parte de las plantas femeninas. La marihuana producida por este método se
cáñamo en flor, una planta parecida a la mala hierba que recibe el nombre llama sinsemilla que significa "sin semillas"). El análisis de muestras de
botánico Cannabis sativa por Linneo en 1753 ( FIGURA 14.1). Históricamente, el cannabis incautadas por la Administración de Control de Drogas de EE. UU.
cáñamo ha cumplido una función importante en muchas culturas como fuente (DEA) ha mostrado un aumento marcado en el contenido de THC y, por lo
principal de fibra para la fabricación de cuerdas, telas e incluso papel. En tanto, en la potencia de la marihuana, entre 1995 y 2014 ( FIGURA
ocasiones, sus semillas se han utilizado por su contenido de aceite y como
alimento para pájaros. Más importante para los neurofarmacólogos es que las
plantas de cannabis contienen 70 compuestos únicos que se conocen 14,2; ElSohly et al., 2016). Este cambio se atribuye a un cambio en la
colectivamente como fitocannabinoides producción de marihuana de la marihuana "regular" a la sinsemilla.

(es decir, compuestos con estructura cannabinoide que se encuentran en la El material vegetal de cannabis también se puede procesar utilizando
planta de cannabis), así como más de otros 400 compuestos identificados métodos que concentran sus ingredientes psicoactivos. Un ejemplo de esto
(ElSohly y Slade, 2005; Andre et al., 2016). Las propiedades psicoactivas es un extracto de cannabis llamado
hachís. Como la marihuana, el hachís se puede fumar o comer ( FIGURA
de algunos de estos compuestos, en particular una sustancia llamada Δ 9- tetrahidrocannabinol
(THC), explicar el uso de cannabis como droga. Aunque los cannabinoides 14.3). La potencia del hachís depende en gran medida de cómo se
se pueden encontrar hasta cierto punto en todas las partes de la planta, haya preparado. En Oriente Medio y Lejano Oriente, por ejemplo, el
están concentrados en una resina amarillenta pegajosa que es secretada hachís se refiere generalmente a una preparación de resina
en cantidades particularmente grandes por las copas en flor de las plantas relativamente pura con un contenido de cannabinoides muy alto. Si
femeninas. bien el hachís tiene una larga historia, existe una tendencia
reciente hacia una nueva forma de consumo de cannabis de alta
potencia llamada dabbing Loflin y Earleywine, 2014; Miller et al.,
El cannabis se puede obtener en varias formas diferentes con el 2016). Esta práctica generalmente implica la extracción de
fin de consumirlo. El más familiar para nosotros es marijuana, que se cannabis con butano seguida de la evaporación del disolvente. El
deriva de la palabra mexicana maraguanquo, que significa "una planta resultado es un residuo ceroso que, como el hachís, contiene una
embriagadora". Marijuana se refiere a una mezcla cruda de hojas concentración extremadamente alta de THC. Algunos nombres
secas y desmenuzadas, tallos pequeños y copas con flores. Aunque comunes de este material son "toques", "cerumen", "mantequilla",
la marihuana se puede consumir por vía oral, como en galletas o "shatter", "aceite de miel" y "aceite de hachís butano". Un “toque”
brownies, generalmente se fuma en cigarrillos enrollados conocidos se refiere a una dosis única del extracto que se calienta con un
como “porros” o en varios tipos de pipas y bongs. Si se desea, la soplete o un cigarrillo electrónico / vaporizador para vaporizar e
marihuana y el tabaco se pueden consumir juntos en "blunts", que son inhalar el THC (Giroud et al., 2015). En los últimos años, la
puros ahuecados llenos de marihuana, o en "spliffs" o información sobre el dabbing se ha difundido rápidamente a través
de las redes sociales como Twitter y YouTube (Daniulaityte et al.,
2015; Krauss et al., 2015).

Historia del cannabis

Se cree que el cannabis se originó en Asia central, probablemente en
China. Existe evidencia arqueológica del uso de fibras de cáñamo
hace 8000 años ( FIGURA 14.4).
El uso médico y religioso del cannabis se remonta a la antigua
China, India y Oriente Medio (Russo, 2007; Ligresti et al., 2016).
Desde esos lugares, la sustancia se extendió al mundo árabe,
donde el consumo de hachís se convirtió en algo común. De hecho,
el hachís se menciona con frecuencia en las historias populares
árabes que constituyen Las mil y una noches.
FIGURA 14.1 Plantas de cannabis ( © iStock.com/
 Marihuana y cannabinoides 469

14
FIGURA 14.2 Contenido medio anual
de THC de las muestras de marihuana
12 incautadas por la DEA entre 1995 y
2014
(Según ElSohly et al., 2016.)
10

8
THC (%)

Año
95

96

97

98

99

00

01

03

04

05

06

07

08

09

10

11

12

13

14
0
19

19

19

19

19

20

20

20

20

20

20

20

20

20

20

20

20

20

20

20
empezaron hasta principios y mediados del siglo XIX, cuando algunos "Guerra contra las drogas." Sin embargo, los cultivadores domésticos de
de los soldados de Napoleón supuestamente trajeron hachís de cáñamo de los siglos XVII y XVIII aparentemente tenían poca conciencia de
Egipto a Francia. Casi al mismo tiempo, un médico francés llamado las propiedades intoxicantes de la planta. Más bien, los historiadores creen
Jacques-Joseph Moreau se encontró con los efectos embriagadores que la práctica social de consumir cannabis (principalmente fumar
del hachís en el transcurso de varios viajes al Medio Oriente. marihuana) fue traída a los Estados Unidos a principios del siglo XX por
Después de regresar a París, Moreau ayudó a fundar una notoria inmigrantes mexicanos que cruzaban la frontera entre México y Estados
asociación de escritores y artistas franceses conocida como Le Club Unidos, y por marineros caribeños e inmigrantes de las Indias Occidentales
des Haschischins ( “Club de los comedores de hachís”), que incluía a que ingresaban al país por vía de Nueva Orleans y otros puertos del Golfo de
notables como Victor Hugo, Alexandre Dumas, Théophile Gautier y México.
Charles Baudelaire.
El consumo de marihuana se extendió rápidamente hacia el exterior
desde estos puntos de origen, lo que resultó en su conocimiento del gobierno
La historia del cannabis en los Estados Unidos se remonta a la época federal. En la década de 1930, un hombre llamado Harry Anslinger encabezó
colonial, cuando el cáñamo era un importante producto agrícola. Nada una campaña de relaciones públicas para presentar la marihuana como una
menos que el propio George Washington fue un agricultor de cáñamo, lo amenaza social capaz de destruir a la juventud de Estados Unidos. Anslinger
cual es irónico en vista del fervor patriótico asociado con la cultura había sido designado en 1930 para ser el primer comisionado de narcóticos
contemporánea. en la Oficina de Estupefacientes del Departamento del Tesoro de los Estados
Unidos. En las audiencias del Congreso, Anslinger testificó lo siguiente: “Se
dice que quienes están habitualmente acostumbrados al consumo de la droga
[marihuana] desarrollan una rabia delirante después de su administración,
Meyer Quenzer 3e
Asociados Sinauer durante la cual son temporalmente, al menos, irresponsables y susceptibles
MQ3e_14.02 de cometer crímenes violentos. Se dice que el uso prolongado de este
13/12/17 narcótico produce deterioro mental. Aparentemente libera inhibiciones de
naturaleza antisocial que habitan en el individuo ”(Biblioteca Schaffer de
Políticas de Drogas). Al mismo tiempo, la Oficina de Narcóticos de Anslinger
estaba brindando información a los medios populares sobre los males del
consumo de marihuana. Esta corriente de propaganda resultó en artículos de
revistas con títulos como “Marihuana: Asesina de la juventud” ( Revista
americana) y "La amenaza de las drogas enloquecidas por el sexo" ( Cultura
Física), así como anti-marijuanamovies como Locura por el porro ( FIGURA
14.5) que ahora se consideran clásicos de culto.

FIGURA 14.3 La forma potente de cannabis

470 Capítulo 14

FIGURA 14.4 Una línea de tiempo de 8000

Primer estado
años de consumo de cannabis en todo el
Arqueológico occidental leyes
mundo ( Después
Uso religioso
registro de el mundo aprende legalizar
En India Childers y Breivogel, 1998.)
cuerda de cañamo de bioactividad uso medico

Uso medico Uso de hachís Marijuana

en China en el mundo árabe Ley de impuestos

8000 AEC 2700 AEC 2000 AEC 1000 CE 1850 1937 1996

Como consecuencia de la campaña anti-marihuana de Anslinger, el Farmacología básica de la marihuana

gobierno federal aprobó en 1937 su primera legislación diseñada para
controlar las ventas de marihuana, llamada Ley de Impuestos sobre la THC
Marihuana. Esta legislación instituyó un sistema nacional de registro e La farmacología cannabinoide moderna comenzó en 1964, cuando dos
impuestos destinado a desalentar todo uso de cannabis con fines investigadores israelíes llamados Yehiel Gaoni y Raphael Mechoulam
comerciales, recreativos y médicos. Aunque la Ley del Impuesto sobre la identificaron al THC como el principal ingrediente activo de C. sativa FIGURA
Marihuana fue anulada por inconstitucional por la Corte Suprema de los 14.6). También están presentes muchos otros fitocannabinoides, como el
Estados Unidos en 1969, la marihuana y otras formas de cannabis siguen cannabidiol (ver la siguiente sección), pero no se cree que estos
estando reguladas por las leyes estatales y por la Ley federal de Sustancias compuestos contribuyan a las propiedades psicoactivas del cannabis,
Controladas de 1970. porque tienen baja actividad en el receptor de cannabinoides neuronales
(ver Mecanismos de acción sección siguiente). Más adelante, analizaremos
las propias sustancias químicas del cerebro que imitan los efectos del THC
y también consideraremos el desarrollo de antagonistas cannabinoides
selectivos que han contribuido significativamente a la investigación en esta
área.

El cigarrillo de marihuana (“porro”) atípico enrollado a mano

consiste en aproximadamente 0,5 a 1 g de cannabis. Si el contenido de
THC es del 4% (aunque puede ser incluso mayor según la cepa y las
condiciones de cultivo), entonces un porro de 1 g contiene 40 mg de
ingrediente activo que está disponible para el fumador. Como en el caso
de la nicotina en las hojas de tabaco (ver Capítulo 13), la quema de la
marihuana hace que el THC se vaporice y entre en los pulmones del
fumador en pequeñas partículas. Pero debido a una variedad de factores,
solo entre el 20% y el 30% del contenido original de THC se absorbe en
los pulmones. En la práctica, la cantidad de THC absorbida se ve
afectada no solo por la cantidad inicial de material vegetal utilizado y la
Meyer Quenzer 3e
Asociados Sinauer potencia de este material, sino también por el patrón de fumar. La dosis
MQ3e_14.04 efectiva y la latencia hasta el inicio de los efectos de la marihuana
5/1/18 fumada están influenciadas por el volumen de inhalación, la frecuencia de
inhalación,

El THC ahumado se absorbe rápidamente a través de los pulmones, lo que

aumenta rápidamente los niveles en el plasma sanguíneo del fumador ( FIGURA
14.7). Una vez que se alcanzan los niveles máximos, las concentraciones
plasmáticas de THC comienzan a disminuir como resultado de una combinación
del metabolismo en el hígado y la acumulación del fármaco en las reservas de
grasa del cuerpo. Por el contrario, el consumo oral de marihuana conduce a una
absorción prolongada pero pobre de THC, lo que resulta en concentraciones
plasmáticas bajas y variables. La biodisponibilidad reducida de THC después del
consumo oral en comparación con el tabaquismo probablemente se deba a la
FIGURA 14.5 Cartel de publicidad de la película de 1936 degradación
 Marihuana y cannabinoides 471

CH 3 (aproximadamente un tercio de la dosis administrada). A pesar de que los niveles

de THC en el torrente sanguíneo disminuyen con bastante rapidez después de
OH fumar marihuana, la eliminación completa del cuerpo es mucho más lenta debido a
la persistencia de la droga en el tejido graso. En consecuencia, la mitad de
eliminación
H3 C
vida ( t ½) de THC se estima generalmente en unas 20 a 30 horas.
H3 C O Además, el movimiento gradual del THC
Δ 9- Tetrahidrocannibinol y los metabolitos solubles en grasa que vuelven a salir de las reservas de grasa significa

que las pruebas de detección de orina sensibles para THC-COOH pueden detectar la

CH 3 presencia de este metabolito más de 2 semanas después de un solo uso de marihuana.

OH
Cannabidiol
Los avances recientes en la investigación de cannabinoides han demostrado
que otros fitocannabinoides además del THC tienen actividad biológica a
H2 C HO pesar de su baja afinidad por el receptor de cannabinoides neuronales. El
CH 3 mejor estudiado de estos compuestos es cannabidiol (CBD), que es similar
Cannabidiol en estructura al THC (ver Figura 14.6). El interés en el potencial terapéutico
del CBD ha ido en aumento, en parte porque este componente del cannabis
FIGURA 14.6 Estructuras químicas de Δ 9- tetrahidrocannabinol
carece de los efectos intoxicantes y productores de dependencia del THC.
(THC) y cannabidiol (CBD)
Entre los trastornos que se consideran posibles objetivos de la
farmacoterapia con CBD se encuentran la epilepsia, las enfermedades
en el estómago y metabolismo hepático de primer paso; es decir, una vez neurodegenerativas, los trastornos de ansiedad, los trastornos por uso de
que el THC ingerido por vía oral se ha absorbido en el tracto sustancias y la psicosis (Ligresti et al., 2016). Estos trastornos y los posibles
gastrointestinal, debe pasar a través del hígado, donde gran parte se mecanismos de acción del CBD se analizan en secciones posteriores del
metaboliza antes de que pueda entrar en la circulación general. El capítulo.
metabolismo del THC es bastante complicado, con más de 80 metabolitos
identificados (Dinis-Oliveira, 2016). Dos de los principales metabolitos son
el 11-hidroxi-THC y el 11-nor-9-carboxi-THC (THC-COOH). Estas
sustancias, así como varios metabolitos menores, se excretan
Resumen de la sección
principalmente en las heces (aproximadamente dos tercios de la dosis
administrada) y en la orina. nn Cannabis sativa, la planta de cáñamo en flor, exuda una resina que
contiene una serie de compuestos únicos conocidos como
fitocannabinoides.

nn El cannabis se puede obtener en varios tipos diferentes de

100 preparaciones, incluida la marihuana y el hachís, que se pueden
fumar o tomar por vía oral. Dabbing se refiere a la inhalación de los
vapores calientes de un tipo más nuevo de extracto de cannabis.
Algunos consumidores prefieren el hachís y los dabs debido a su
Plasma re 9- Concentración de THC (ng / ml)

Meyer Quenzer 3e
Asociados Sinauer mayor potencia en comparación con la marihuana y el aumento
MQ3e_14.06 resultante en el "subidón" subjetivo.
13/12/17
10

nn Se cree que el consumo de cannabis por sus efectos

intoxicantes se remonta a miles de años en las culturas
orientales. La práctica de fumar marihuana fue introducida en los
Estados Unidos a principios del siglo XX por inmigrantes
mexicanos y antillanos.

0 1 2 3 4 69 nn Una campaña contra la marihuana instituida en la década de 1930

Tiempo (h)
condujo a las primeras regulaciones federales que controlan esta
sustancia.
FIGURA 14.7 Evolución media del THC plasmático
nn El fitocannabinoide psicoactivo más importante es Δ 9- tetrahidrocannabinol
concentraciones Los datos se obtuvieron de individuos que fumaron un
(THC). Un componente no psicoactivo, el cannabidiol (CBD),
cigarrillo de marihuana que contenía aproximadamente 9 mg de THC en los dos
momentos indicados por las flechas. (Según Agurell et al., 1986, y Barnet et al., también es de interés debido a su potencial emergente para
472 Capítulo 14

tratar una variedad de trastornos neuropsicológicos y Con la cola-

putamen
neuropsiquiátricos.
(estriado)
nn El THC inhalado se absorbe rápidamente desde los pulmones hacia la
Cerebral
circulación, donde se une casi por completo a las proteínas plasmáticas. El
corteza
consumo oral de THC produce una absorción más lenta y un pico
Globus
plasmático más bajo que el que se produce después de fumar.
pallidus

Sustantia
nn El THC se metaboliza ampliamente en el hígado y los metabolitos nigra
se excretan principalmente en las heces y la orina. Después de una
dosis única de THC, la eliminación total del fármaco y sus
Hipocampo
metabolitos puede tardar días debido al secuestro de estos
compuestos en el tejido graso.

Mecanismos de acción
Durante muchos años, los investigadores interesados en cómo funcionan el
THC y otros cannabinoides en el cerebro se vieron obstaculizados por la falta Cerebelo
de un receptor celular identificado para estos compuestos. El descubrimiento
posterior de los receptores cannabinoides permitió la síntesis de agonistas y FIGURA 14.8 Autorradiograma de una sección horizontal
antagonistas cannabinoides selectivos, así como el esclarecimiento del ción a través de un cerebro de rata Distribución de CB 1 Se muestran los receptores
sistema cannabinoide endógeno. cannabinoides, con codificación de color del receptor.
densidad: amarillo> naranja> rojo> azul. (Cortesía de Miles Herkenham,
Instituto Nacional de Salud Mental).
Los efectos de los cannabinoides están mediados por
receptores de cannabinoides

Caracterización farmacológica de un sistema nervioso central (SNC) receptor el gen del receptor de cannabinoides de cerebro de rata (Matsuda et al.,
cannabinoide fue anunciado en 1988 por un grupo de investigadores que 1990). Este es un buen ejemplo de un enfoque que a veces se denomina farmacología
incluía a William Devane y AllynHowlett, de la Universidad de St. Louis, ya inversa, a saber, la clonación de un gen receptor novedoso, cuya
Lawrence Melvin y M. Ross Johnson, de la compañía farmacéutica Pfizer identidad debe determinarse luego mediante métodos farmacológicos
(Devane et al., 1988). 1 Esta caracterización inicial fue seguida más clásicos. El receptor de cannabinoides del SNC
rápidamente por otros estudios que mostraban una expresión significativa
de los receptores cannabinoides en muchas áreas del cerebro, como los está designado actualmente CB 1.
ganglios basales (incluido el cuerpo estriado, el globo pálido, el núcleo Meye T rQhmi ue C norte mi z l mi l r tu 3 l mi localización ar y subcelular de CB 1
entopedúnculo y la sustancia negra pars reticularis), el cerebelo, el r S mi en C una mi tu pag mi t r o UNA r s s entonces w ci yo una t t h es en el SNC se ha estudiado ampliamente
MQ3e_14.08
hipocampo y la corteza cerebral. ( FIGURA 14.8). Como se discutirá más tu
11 si 2 norte 8 gramo/ 1 una 7 variedad de enfoques experimentales (revisados por Hu
adelante, la localización de los receptores cannabinoides en estas áreas y Mackie, 2015). La mayoría de estos receptores son
es consistente con los efectos conductuales reconocidos de estos expresado por diversas poblaciones neuronales. Howev-
compuestos sobre la actividad locomotora, la coordinación y la memoria. er, CB bajo pero significativo 1 También se ha encontrado expresión
del receptor en astrocitos (Metna-Laurent y
Marsicano, 2015). El papel funcional de estos receptores de cannabinoides
astrogliales se analiza brevemente más adelante.
Casi al mismo tiempo que los investigadores de la Universidad de St. Dentro de las neuronas, CB 1 Los receptores se encuentran principalmente en estructuras

Louis y Pfizer estaban caracterizando por primera vez el receptor de presinápticas, específicamente en terminales nerviosas.

cannabinoides farmacológicamente, otro grupo de científicos del Instituto y segmentos de axones cerca de las terminales. Por otro lado, algunas
Nacional de Salud Mental (NIMH), incluidos LisaMatsuda y TomBonner, neuronas piramidales neocorticales parecen
clonó un gen novedoso de ratas cerebrales corteza que codifica una poseer CB somatodendríticos 1 receptores que median la autoinhibición
proteína de membrana con las características de un receptor acoplado a de estas células (Marinelli et al., 2009).
proteína G (metabotrópico). Otros estudios revelaron que estos Un segundo receptor de cannabinoides, CB 2, fue descubierto
investigadores, que estaban trabajando en un problema no relacionado, en ered después de la identificación del CB 1 subtipo. CB 2
realidad habían clonado Los receptores se encontraron inicialmente en el sistema inmunológico.
(Malfitano et al., 2014) y luego en otros tejidos como el hueso, las células

1 Los lectores interesados en obtener más información sobre la historia del descubrimiento y
adiposas (grasas) y el sistema gastrointestinal.
caracterización de los receptores cannabinoides pueden consultar la excelente revisión de tracto final (Atwood y Mackie, 2010). CB 2 Los receptores también son expresados
 Marihuana y cannabinoides 473

especialmente cuando esas células han sido activadas por procesos la placa caliente o la prueba del movimiento de la cola. Estos efectos son mediados

inflamatorios o degenerativos que ocurren dentro principalmente por CB 1 receptores, porque pueden ser bloqueados por un CB 1 antagonista,
el cerebro. Finalmente, CB 2 Los receptores pueden ser expresados por pueden duplicarse mediante la administración de un CB selectivo 1 agonista, y
neuronas en algunas áreas del cerebro, aunque en son en gran parte
niveles que el CB 1 receptor (Lu y Mackie, 2016). ausente en CB 1 ratones knockout que recibieron THC (Valverde et al., 2005;
Los receptores cannabinoides pertenecen a la gran familia de Pertwee, 2008). Más específicamente, la recepción
receptores metabotrópicos. Los efectos celulares del CB 1 tors que median la tétrada de los efectos cannabinoides se localizan
receptor son mediados principalmente a través del acoplamiento al principalmente en las principales neuronas de salida de la neocorteza
Proteínas G G yo y G o, que conduce a la inhibición de la formación de (neuronas piramidales glutamatérgicas) y el estriado (neuronas espinosas
monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), inhibición GABAérgicas medianas) (Monory
ción de Ca sensible al voltaje 2+ canales y activación de la apertura del et al., 2007). CB 1 Los receptores también juegan un papel importante en el sistema de

canal de K + (Howlett, 2005; Ronan et al., 2016). recompensa, como lo demuestran los efectos de refuerzo

En el caso de CB presinápticos 1 receptores en terminales nerviosos, estos eventos de CB 1 agonistas tanto en animales como en humanos. Este tema se analiza con
de señalización se combinan para ejercer un poder- mayor detalle más adelante en este capítulo.
efecto inhibidor total sobre la liberación de neurotransmisores. De hecho, los También veremos más adelante que los cannabinoides afectan
cannabinoides pueden inhibir la liberación de muchos neurotransmisores adversamente la función cognitiva humana, lo que ha llevado a un interés
diferentes, como acetilcolina, dopamina, norepinefrina, serotonina, GABA ( γ- ácidoconsiderable en los efectos de estos compuestos en el aprendizaje y la memoria
aminobutírico) y glutamato (Iversen, 2003). Un efecto adicional de los en animales de laboratorio. Los resultados de este trabajo indican que los
receptores cannabinoides es modular la expresión génica mediante varios cannabinoides alteran la memoria en varios tipos diferentes de tareas de
mecanismos diferentes. Uno de esos mecanismos es la activación del aprendizaje, incluido el laberinto de brazos radiales, el laberinto de agua de Morris
sistema MAP quinasa, que desempeña un papel importante en la plasticidad, y la tarea retrasada de no coincidir con la posición (Riedel y Davies,
el aprendizaje y la memoria sinápticos (véase el capítulo 3). Los mecanismos
adicionales implican cambios epigenéticos como la metilación del ADN que 2005). Además, tales efectos dependen de la activación de CB 1
pueden contribuir a las consecuencias a largo plazo del consumo de receptores en el hipocampo. Esto fue demostrado
cannabis (Szutorisz y Hurd, 2016). Este tema se abordará más adelante en farmacológicamente al demostrar que la administración sistémica o la
la sección Abuso de cannabis y efectos de la exposición crónica al cannabis. microinyección de THC o CP-55,940 directamente en el hipocampo dorsal
producían déficits de memoria significativos en el laberinto del brazo
radial (Wise et al., 2009). Además, estos efectos podrían bloquearse por
completo mediante la infusión intrahipocampal de rimonabant ( FIGURA
14.9). Interferencia de cannabinoides con la memoria
Los estudios farmacológicos y genéticos revelan el papel funcional
de los receptores cannabinoides

Inicialmente, se desarrollaron varios agonistas y antagonistas de

5
cannabinoides sintéticos para uso en investigación, pero algunos de estos
compuestos se están investigando ahora para posibles aplicaciones 4
terapéuticas. Dos de los compuestos desarrollados más temprano son
CP-55,940 y WIN 3
Errores

55,212-2, que son agonistas completos en ambos CB 1 y CB 2

receptores (Svíženská et al., 2008). Curiosamente, el THC 2

se sabe que es un CB parcial en lugar de completo 1 y CB 2

1
agonista del receptor, ya que esta sustancia produce menor
efectos máximos mediados por el receptor que los mencionados anteriormente
0
agonistas sintéticos. El primer CB selectivo 1 antagonista fue VV Rim-V V-CP Llanta-CP

SR 141716A, también conocido como rimonabant, que era

FIGURA 14.9 Hipocampo CB 1 los receptores son responsables de la
desarrollado por la empresa farmacéutica francesa Sanofi Recherche.
memoria inducida por cannabinoides
Rimonabant y otros antagonistas han jugado un papel importante en
discapacidad Las ratas se entrenaron con un alto grado de rendimiento en un
elucidar la participación de cualquiera laberinto de brazos radiales de ocho brazos (ver Capítulo
CB 1 o CB 2 receptores en acciones específicas de compuestos cannabinoides. 4). Después de completar el entrenamiento, la inyección intraperitoneal del agonista
cannabinoide CP-55,940 (0.05 mg / kg) junto con una microinyección de vehículo en
La administración de THC a ratones conduce a una clásica "tétrada" de el hipocampo (V-CP) produjo un número significativo de errores en la tarea en

efectos que consisten en (1) reducción de la actividad locomotora, (2) hipotermia comparación con el grupo de control ( VV), lo que indica un deterioro de la memoria
de trabajo. Este efecto fue completamente bloqueado por microinyección de
(una disminución de la temperatura corporal central), (3) catalepsia como lo
rimonabant (0.06 μ g) en el hipocampo dorsal (Rim-CP), mientras que el rimonabant
indica la inmovilidad en la prueba del anillo (una prueba que mide el
por sí solo no tuvo ningún efecto sobre el rendimiento del laberinto (Rim-V). (Según
comportamiento del animal después de colocarlo en un anillo de alambre Wise et al., 2009.)
horizontal), y (4) hipoalgesia (sensibilidad reducida al dolor) medida usando
474 Capítulo 14

para tareas espaciales implica además la inhibición de la potenciación a O

largo plazo (LTP) en el área CA1 del hipocampo (Puighermanal et al., 2012).
C OH
Tal interferencia puede depender adicionalmente de una reducción en la
norte
actividad eléctrica oscilatoria (es decir, rítmica) dentro del circuito del
hipocampo (Holderith et al., 2011). Los estudios electroencefalográficos
(EEG) en humanos junto con los estudios de LTP en cortes de hipocampo
Anandamida
han demostrado que las oscilaciones gamma y theta juegan un papel
importante en la codificación y recuperación de la memoria (Nyhus y Curran,
2010). O
OH

C O
CB 2 Los efectos agonistas se pueden observar usando el sistema
inmunológico como ejemplo. En este caso, tales drogas OH
inhiben la liberación de citocinas, que son moléculas de señalización de
células inmunitarias como las interleucinas y las
2-Araquidonoilglicerol (2-AG)
terferones. Entre los efectos de CB 2 La supresión de citocinas mediada por
agonistas son alteraciones en la inmigración FIGURA 14.10 Estructuras químicas de los
células de mune hacia el sitio de una reacción inflamatoria (Miller y Stella, endocannabinoides anandamida y 2-araquidonoilglicerol
2008). Las limitaciones de espacio impiden (2-AG)
discusión más extensa del CB 2 subtipo de receptor
en la regulación del sistema inmunológico. Sin embargo, CB 2 Los receptores están Los endocannabinoides se generan a partir de fosfolípidos de inositol
involucrados en otras funciones que se describen a continuación, y en la membrana que contienen el ácido graso araquidónico dentro de su
también son posibles dianas terapéuticas de los fármacos de tipo estructura. Sin embargo, a diferencia de los neurotransmisores clásicos, los
cannabinoide. endocannabinoides son demasiado solubles en lípidos para almacenarse en
vesículas, ya que simplemente atravesarían la membrana vesicular. En
Los endocannabinoides son agonistas de los receptores de consecuencia, estas sustancias se sintetizan y liberan cuando es necesario.
cannabinoides sintetizados por el cuerpo. La síntesis y liberación de endocannabinoides generalmente se
BIOQUÍMICA Y FARMACIA ENDOCANNABINOIDES desencadena por un aumento en el Ca intracelular 2+ niveles, lo que se
COLOGIA El descubrimiento y caracterización de los receptores deriva del hecho de que algunas de las enzimas involucradas en la
cannabinoides finalmente permitió a los farmacólogos estudiar los generación de estos compuestos son Ca 2+ sensible. Este aumento puede
mecanismos celulares por los cuales la marihuana produce sus efectos ser causado por la apertura de Ca dependiente de voltaje 2+ canales o
conductuales. Sin embargo, ¿por qué nuestro cerebro debería poseer canales del receptor NMDA en la membrana o por liberación de Ca 2+ de los
receptores para sustancias producidas por una planta? Esta situación sitios de almacenamiento intracelular debido a la acción de un sistema de
recuerda el dilema que enfrentaron los investigadores de opiáceos cuando se segundo mensajero como el sistema de fosfoinosítido.
identificaron por primera vez los receptores de opioides como mediadores de
las acciones de la morfina, que proviene de una planta de adormidera (véase
el capítulo 11). Por consiguiente, se asumió la misma suposición de que debe
haber una sustancia endógena similar a un neurotransmisor que actúe sobre Una vez liberados, los endocannabinoides se eliminan del líquido
los receptores recién descubiertos. En unos años, un grupo encabezado por extracelular mediante un mecanismo de captación que todavía está en
Raphael Mechoulam, el mismo científico israelí involucrado en el debate. La mayor parte de la investigación sobre la captación de
descubrimiento del THC casi 30 años antes, anunciaron que habían aislado endocannabinoides proviene de estudios sobre anandamida. Debido a su alta
una sustancia con actividad cannabinoide del cerebro de cerdo (Devane et solubilidad en lípidos, algunos y
al., 1992). El análisis químico reveló que la sustancia era un lípido con una S.Muna
METRO yo rmiremetro
Q mi ue tu norte pag ze t r una 3 k mi e probablemente ocurre por simple pas-

estructura relacionada con la del ácido araquidónico. El nombre químico siva d S yo yo F norte F una tu tu s mi yo r o UNA norte ss una o C ci r una o te s s s la membrana celular. En el otro
formal de esta sustancia es araquidonoil etanolamida (AEA), mano, MQ3e_14.10
11 t / h 2 mi 8 re 17 es una evidencia experimental sustancial de un portador de
proteína de membrana (denominado provisionalmente el
transportador de membrana endocannabinoide) que se une a la
anandamida (y quizás también al 2-AG) y la transporta a través de la
pero los investigadores le dieron el nombre adicional anandamida, de la membrana hacia la célula (Fowler, 2013). A pesar del interés actual en esta
palabra sánscrita india ananda, que significa “portador de felicidad y hipótesis, todavía requiere la validación mediante la clonación del gen
tranquilidad interior” (Felder y Glass, 1998, p. 186). Estudios posteriores relevante para el transportador y la caracterización del producto génico como
demostraron la existencia de otros derivados del ácido araquidónico, una verdadera proteína transportadora endocannabinoide.
como
2-araquidonoilglicerol (2-AG), que también se unen ay Una vez dentro de la célula, los endocannabinoides pueden ser
activar CB 1 receptores FIGURA 14.10). Juntas, estas sustancias llegaron metabolizados por varias enzimas diferentes. Para la anan- damida, la
a conocerse como endocannabinoides, enzima más conocida que interviene en su degradación se llama amida
 Marihuana y cannabinoides 475

En contraste, 2-AG se descompone principalmente por una enzima diferente sin embargo, la ubicación del receptor y los efectos de la activación del
conocida como lipasa de monoacilglicerol receptor varían en cada caso. El mecanismo de señalización
( MAGL) ( Lu y Mackie, 2016). Curiosamente, ambos endocannabinoides endocannabinoide más común es señalización retrógrada Figura
también pueden ser metabolizados por ciclooxigenasa-2 (COX-2), una 14.11A), en la que el endocannabi
enzima que juega un papel importante en el proceso de inflamación. Por lo noid activa CB 1 receptores en las terminales nerviosas cercanas. Este
tanto, aunque la interacción con COX-2 es una vía menor para el mecanismo de señalización, que suele estar mediado
metabolismo endocannabinoide, es posible que el uso repetido de por 2-AG, inhibe Ca 2 + - liberación de neurotransmisores mediada desde la
inhibidores de COX-2 (conocido como fármacos anti-inflamatorios no terminal (Sugiura, 2009). Como se analizó anteriormente en el capítulo 3 para
esteroideos, o AINE; p. ej., ibuprofeno) para aliviar el dolor podría alterar el óxido nítrico, la señalización retrógrada se denomina así porque implica
la actividad endocannabinoide en el cerebro y en otros lugares. una molécula de señalización que lleva información en la dirección opuesta a
la normal (es decir, postsináptica a presináptica). No existe ninguna evidencia
abrumadora de que los endocannabinoides sean mensajeros retrógrados en
A pesar del descubrimiento de la anandamida antes del 2-AG, esta las sinapsis en varias regiones del cerebro, como el hipocampo y el cerebelo
última sustancia está presente en el cerebro en niveles mucho más altos (Lu y Mackie, 2016). El segundo tipo de señalización endocannabinoide, que
que la anandamida y se considera la molécula de señalización sináptica suele ser mediada por anandamida, se muestra en la figura 14.11B. En este
más importante. Además, los estudios farmacológicos han demostrado que caso, el endocannabinoide permanece dentro de la célula postsináptica y
2-AG activa un receptor cannabinoide o un tipo diferente de receptor llamado TRPV1.
es un agonista completo tanto en CB 1 y CB 2 receptores, mientras que la Los receptores TRPV1 son canales catiónicos inespecíficos que se
anandamida es solo un agonista parcial en CB 1 y tiene descubrieron por primera vez en las neuronas sensoriales, donde
relativamente poca eficacia en CB 2. Diferencias en la síntesis, metabolismo, desempeñan un papel clave en las sensaciones de calor y dolor producidas
localización y actividad del receptor de 2-AG por la capsaicina, el ingrediente "picante" de los chiles. Investigaciones
y anandamida son consistentes con la opinión de que estos dos posteriores han demostrado que los receptores TRPV1 también se expresan
endocannabinoides están regulados de forma independiente y tienen en algunas neuronas dentro del cerebro, donde participan en la regulación
diferentes roles funcionales (Di Marzo y De Petrocellis, 2012). del procesamiento del dolor, el estado de ánimo, la función motora y el
aprendizaje y la memoria (Martins et al., 2014). Finalmente, la figura 14.11C
ilustra un modo inusual de señalización en el que los endocannabinoides
SEÑALIZACIÓN ENDOCANNABINOID Mecanismos de activan los receptores de cannabinoides en las membranas de los astrocitos
La señalización endocannabinoide se ha estudiado extensamente desde el cercanos, lo que da como resultado la liberación de glutamato de las células
descubrimiento de estas sustancias. FIGURA gliales.
14.11 ilustra tres mecanismos de señalización diferentes descubiertos
hasta ahora (Castillo et al., 2012). En los tres mecanismos, el
endocannabinoide se sintetiza en un elemento postsináptico como
una columna dendrítica;

(A) Señalización retrógrada (B) Señalización no retrógrada (C) Señalización neurona-astrocitos

Astrocito
Glu

Presináptico CB 1 R
terminal CB 1 R

TRPV1
eCB CB 1 R eCB eCB
Célula postsináptica

FIGURA 14.11 Mecanismos de endocannabinoide (B) En el segundo mecanismo, un endocannabinoide como la anandamida
señalización A) El mecanismo de acción endocannabinoide más común y permanece dentro de la columna dendrítica para activar
mejor entendido es la señalización retrógrada. Este mecanismo implica la ya sea CB postsinápticos 1 receptores o canales de cationes TRPV1. (C) El
liberación del endocannabinoide (eCB), típicamente 2-AG, que se difunde tercer mecanismo involucra endocannabinoide
desde su sitio de síntesis en una columna dendrítica hasta un elemento activación de astrocitos CB 1 receptores, que se ha demostrado que provocan la
presináptico. liberación de glutamato (Glu) de las células.
donde activa CB 1 receptores (CB 1 R). Tal activación inhibe Ca 2 + - liberación (Según Castillo et al., 2012.)
476 Capítulo 14

Debido a la importancia de la señalización retrógrada en las El consumo agudo de cannabis por parte de los seres humanos produce
acciones de los endocannabinoides, vale la pena explorar este sensaciones de relajación, reducción de la ansiedad, estado de ánimo elevado y
mecanismo con más detalle. Un ejemplo bien caracterizado de alivio del estrés (consulte la sección Efectos agudos de comportamiento y
señalización retrógrada endocannabinoide implica sinapsis fisiológicos de los cannabinoides a continuación). Este patrón de respuestas
glutamatérgicas excitadoras en varias áreas del cerebro, incluido el subjetivas llevó a la hipótesis de que el sistema endocannabinoide ayuda a regular
hipocampo (Olmo et al., el miedo, la ansiedad y las reacciones al estrés. De hecho, esta hipótesis ha sido
2016). En estas sinapsis, la liberación de glutamato desde la terminal confirmada en un gran número de estudios con roedores (revisado en McLaughlin
nerviosa activa el receptor metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5) en y Gobbi, 2012). Por ejemplo, la mejora de la señalización endocannabinoide al
la membrana de la columna dendrítica. Los receptores mGluR5 inhibir el metabolismo o la captación de endocannabinoides tiene efectos
encienden el PLC β, una enzima clave del sistema de segundo ansiolíticos en la prueba de laberinto positivo elevado, laberinto cero elevado,
mensajero de fosfoinositida descrito en el Capítulo 3. El efecto de PLC β prueba de luz-oscuridad y prueba de interacción social. Aunque la mayoría de los
es elevar los niveles intracelulares de diacilglicerol (DAG), el precursor estudios han utilizado animales sin estrés, Rossi et al. (2010) demostraron que la
del 2-AG. La enzima intracelular DGL α convierte DAG en 2-AG, que se inhibición farmacológica de la FAAH previno los comportamientos habituales de
libera en el espacio extracelular y se difunde a la terminal nerviosa ansiedad que se observan en ratones sometidos a estrés por derrota social
donde se activa repetida. A diferencia de, CB1- Los ratones knockout que carecen de la mayoría de
las señales endocannabinoides del SNC muestran un aumento de los
CB presináptico 1 receptores. Finalmente, el CB 1 los receptores inhiben la apertura comportamientos similares a la ansiedad (McLaughlin y Gobi,
de Ca presináptico dependiente de voltaje 2+ chan-
nels, reduciendo así la liberación de glutamato del terminal. Esta
retroalimentación negativa sobre las neuronas glutamatérgicas es un regulador
importante de la excitabilidad cerebral y puede ayudar a proteger al cerebro 2012). Las pruebas de comportamientos depresivos, como las pruebas de
contra los efectos excitotóxicos de la liberación excesiva de glutamato nado forzado y suspensión de la cola, también son sensibles a las
(Chiarlone et al., 2014; Batista et al., 2016). manipulaciones del sistema endocannabinoide. De acuerdo con los
resultados descritos para la ansiedad, la actividad endocannabinoide
elevada ejerce un efecto antidepresivo, mientras que la actividad
EFECTOS FUNCIONALES DEL ENDOCANNABINOIDE endocannabinoide reducida produce un mayor comportamiento de tipo
SISTEMA La capacidad de los cannabinoides exógenos como el THC para depresivo (McLaughlin y Gobbi, 2012). Shonesy et al. (2014) demostraron
alterar la memoria a corto y largo plazo de las tareas dependientes del recientemente un papel específico del 2-AG en la regulación de
hipocampo está bien establecida. Sorprendentemente, el papel del sistema comportamientos tanto de ansiedad como depresivos, que encontraron
cannabinoide endógeno en los procesos de la memoria no está tan claro aumentos en ambos fenotipos conductuales en ratones con alteración
(revisado enMarsicano y Lafenêtre, 2009). Los investigadores han utilizado genética del 2-AG– sintetizar enzima DGL α.
varios enfoques diferentes para investigar este problema. Un enfoque ha sido
eliminar (la mayoría) de las señales de cannabinoides del SNC mediante la
administración crónica de rimonabant o mediante la eliminación de CB1 gen y Los investigadores han utilizado una tarea de condicionamiento del miedo
luego comparar los ratones knock-out con controles de tipo infantil. Otros auditivo para evaluar el papel potencial de los endocannabinoides en el miedo y
estudios han probado los efectos de elevar los niveles de anandamida o 2-AG la ansiedad aprendidos. Esta tarea implica el emparejamiento de un estímulo
al eliminar la Faah o Magl Aunque algunos de estos estudios son consistentes auditivo como un tono con una descarga en el pie, como se ilustra en FIGURA
con la idea de que la señalización de cannabinoides endógenos inhibe el 14.12A. El choque en el pie es un estímulo de miedo incondicionado (EE. UU.)
aprendizaje o la consolidación de la memoria, otra investigación encontró que Que provoca la respuesta incondicionada (UR) del comportamiento de
en la tarea de navegación espacial del laberinto de agua de Morris, el sistema congelación (es decir, sin movimiento excepto para respirar), que es la
endocannabinoide juega un papel más importante en la capacidad de los respuesta típica de la especie a una situación de miedo en ratas y ratones. .
animales. extinguir el recuerdo de la ubicación original de la plataforma oculta Por medio de un circuito neural que involucra la amígdala, emparejar el tono
con el fin de aprender una nueva ubicación de la plataforma (Varvel y con el choque del pie hace que el tono se convierta en un estímulo
Lichtman, 2002; Varvel et al., 2005; 2007). Los resultados discrepantes condicionado (CS) que provoca una respuesta de congelación condicionada
producidos por manipulaciones genéticas del sistema endocannabinoide en (CR). Varios estudios han demostrado que el sistema endocannabinoide no es
comparación con la administración de un cannabinoide exógeno pueden estar necesario para la adquisición de audi
relacionados con diferencias temporales en estos enfoques experimentales. El
tratamiento de animales con un agonista exógeno produce una gran
activación temporal. condicionamiento del miedo tory. Sin embargo, la prevención de CB 1
señalización del receptor ya sea por knockout de genes o por ri-
La administración de monabant altera la extinción normal de la respuesta de
congelación cuando el tono se presenta solo sin más emparejamiento de
descargas. Los paradigmas de extinción pueden implicar varias sesiones
ción de CB 1 receptores, mientras que los métodos de eliminación de genes diarias de presentación de tono o una única presentación de estímulo
causan cambios duraderos asociados con una pérdida prolongada (ver FIGURA 14.12B). Análisis de muchos estudios de extinción del
 Marihuana y cannabinoides 477

(UNA) (SEGUNDO)

75

Vehículo
Rimonabant

50

Congelación (%)
25

0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Tiempo (min)

FIGURA 14.12 Participación del sistema endocannabinoide en la la otra mitad recibió vehículo de fármaco 1 hora antes de volver al aparato
extinción del miedo ( A) En miedo auditivo acondicionador. La figura ilustra el curso temporal de la congelación durante un
condicionamiento, un sonido como un tono se empareja con un golpe en el pie, induciendo período de 10 minutos durante el cual el estímulo de tono de 9 kHz (pero sin choque)
así una respuesta de miedo (p. ej., comportamiento de congelación en roedores) a la se presentó continuamente. La rápida reducción del comportamiento de congelación
presentación posterior del mismo tono. (B) En el presente estudio, ratones C57BL / 6N en el grupo tratado con vehículo demuestra la extinción normal de la respuesta al
machos fueron sometidos a una sola sesión de condicionamiento de miedo auditivo miedo, mientras que la relativa persistencia de este comportamiento en el grupo
emparejando un choque de pie de 2 segundos con un tono de 9 kHz. Al día siguiente, la tratado con rimonabant sugiere que la liberación de endocannabinoides ayuda a
mitad de los animales se asignaron al azar para recibir una inyección subcutánea de facilitar la extinción de las respuestas al miedo aprendidas. . (B según Riebe et al.,
rimonabant (3 mg / kg), mientras que 2012.)

ha llevado a la hipótesis de que el sistema endocannabinoide está la empresa en diciembre de 2008, seguida poco después por la retirada de
involucrado en el alivio del miedo, por lo que funciona para evitar que las la aprobación del medicamento por parte de la Agencia Europea de
respuestas al miedo se vuelvan demasiado generalizadas (Riebe et al., Medicamentos. Sin embargo, la focalización en el sistema cannabinoide
2012; Lutz et al., 2015). La futura aplicación de esta idea podría conducir al para el tratamiento de la obesidad ha seguido siendo de interés para los
tratamiento de pacientes con trastorno de estrés postraumático (TEPT) con investigadores y las empresas farmacéuticas, sobre todo porque se cree
fármacos agonistas de cannabinoides o con compuestos que bloquean el que los endocannabinoides contribuyen al desarrollo del llamado síndrome
metabolismo o la captación de endocannabinoides (Berardi et al., 2016). metabólico que precede a la obesidad y se caracteriza por niveles elevados
de azúcar y lípidos en sangre, presión arterial alta y exceso de grasa
corporal (Quarta et al., 2011; Mazier et al., 2015). Basándose en la hipótesis
Además, se ha demostrado que los endocannabinoides desempeñan un de que los endocannabinoides intestinales desempeñan un papel en la
papel importante en el hambre, la conducta alimentaria, aparición de la obesidad y el síndrome metabólico, los investigadores han
y metabolismo energético. CB 1 Los antagonistas de los receptores reducen de comenzado a desarrollar y probar antagonistas de cannabinoides que
forma fiable el consumo de alimentos tanto en tienen una penetración limitada a través de la barrera hematoencefálica,
sujetos y participantes del estudio en humanos, y estudios más detallados evitando así psico-
sugieren que la actividad endocannabinoide dentro del hipotálamo, la vía de
la dopamina mesolímbica (DA) y el sistema olfativo se combinan para
mejorar la motivación para comer, las propiedades hedónicas de los efectos secundarios lógicos que se supone que dependen de CB 1 bloqueo del
alimentos (especialmente los alimentos muy apetitosos) y recompensa receptor en el SNC. Aunque algunas de estas drogas han
mediada por alimentos (Cristino et al., 2014; Jager y Witkamp, 2014; demostrada eficacia en modelos animales de obesidad, ninguno ha sido
Soria-Gomez et al., 2014). Evidencia adicional ha demostrado que endo METRO autorizado para su uso en pacientes humanos.
El último papel funcional de los endocannabinoides que se discutirá
er una Qensegundo
o z yo mitureenr s 3e en el intestino proporcionar
California mi norte y norte aquí es la regulación del dolor. Numero de estudios
au ejército
Comode yoreserva
s norte er
o t C una I a k te mi s de grasa (DiPatrizio,
una señal que controla S re en es decir han demostrado que CB 1 andCB 2 ratones knockout, así como animales
MQ3e_ r 1 y 4.12
2016). Por el 1 e / a 5 r / l 1 y 8 éxito de CB 1 antagonismo en la reducción de la genéticamente normales que recibieron rimonabant,
ingesta de alimentos, rimonabant (bajo el comercio exposición hiperalgesia aumento de la sensibilidad al dolor) a varios tipos
nombre Accomplia) fue aprobado y lanzado por Sa- nofi-Aventis en la Unión diferentes de estímulos de dolor. Estos hallazgos demuestran claramente un
Europea en junio de 2006 como agente contra la obesidad. Desafortunadamente, la papel de los endocannabinoides que actúan sobre ambos subtipos de
notificación de efectos secundarios psiquiátricos adversos por parte de algunos receptores de cannabinoides en la modulación de la percepción del dolor
usuarios resultó en la suspensión voluntaria de la comercialización de Accomplia (Buckley, 2008; Caligano et al., 1998; Valverde et al., 2005). FIGURA 14.13
478 Capítulo 14

CB 2 R FIGURA 14.13
implicados en Ubicación
1
de CB y CB 2 receptores
Cerebro anterior
?
la modulación de la percepción del dolor
C oor r t tXmi mi X ción Ambos receptores de cannabinoides
CB 1 R
subtipos (CB 1 R y CB 2 R) participar en el
Modi cación procesamiento de estímulos dolorosos y
de emocional percepción en múltiples niveles del sistema
y cognitivo nervioso. La activación de estos receptores inhibe la
manifestaciones
información ascendente del dolor que se origina en
L
L yometro
estoy
bi yo
segundo
CC
las fibras nociceptivas periféricas, mejora las vías
s yssys tmetro
t mi em CB 2 R
descendentes inhibidoras del dolor,
?

y modula los componentes emocionales y

cognitivos del dolor percibido. La presencia de
dolor-modulación
ing CB 2 receptores en el prosencéfalo es
actualmente incierto, lo que explica
Tronco encefálico Para el "?" en esa parte de la figura. DRG,
Periacueductal
gris ganglios de la raíz dorsal. (Según Maldonado et
al., 2016.)

CB 1 R
CB 1 R
Activación de
Inhibición de
descendente
ascendente Espinotalámico
inhibitorio
nociceptivo ruta
caminos
transmisión

Rafe del núcleo

magnus

Espinal CB 2 R
cable
Inhibición de
DRG
neuronal
sensibilización

CB 2 R
Periferia
Inhibición de
ascendente
nociceptivo
transmisión

ilustra la ubicación de CB 1 y CB 2 receptores en el prosencéfalo, el tronco los animales han encontrado una regulación positiva de los receptores
encefálico, la médula espinal y la periferia que cannabinoides en modelos de dolor neuropático, lo que sugiere que el sistema
participar en la regulación tanto de la percepción del dolor como de las endocannabinoide puede ser un objetivo principal para nuevos enfoques
respuestas cognitivo-afectivas al dolor. Los investigadores y médicos están terapéuticos para este problema (Maldonado et al., 2016).
especialmente interesados en el papel del sistema endocannabinoide en
los síndromes de dolor crónico como dolor neuropático. El dolor La participación de endocannabinoides en tantos sistemas
neuropático se refiere a un tipo de dolor producido dentro del propio sistema diferentes sugiere un inmenso potencial para las intervenciones
nervioso, no en respuesta directa a un estímulo nociceptivo (que induce terapéuticas. Las preparaciones puras de THC, o THC más CBD, ya se
dolor) como una herida por arma blanca o una quemadura. Los fármacos usan médicamente para algunos trastornos diferentes. Además, la
opioides son relativamente ineficaces para aliviar el dolor neuropático en prescripción de marihuana en sí (es decir, "marihuana medicinal") se ha
comparación con el dolor nociceptivo, lo que explica la búsqueda de vuelto legal en un número creciente de estados. Cuadro web 14.1
fármacos alternativos que puedan ser más eficaces. Investigación con
laboratorio analiza el uso actual y posible futuro de la marihuana, así como las drogas
basadas en cannabinoides en la medicina.
 Marihuana y cannabinoides 479

Resumen de la sección nn La anandamida y el 2-AG son degradados principalmente por FAAH y

MAGL, respectivamente.
nn Dos receptores cannabinoides, CB 1 y CB 2, han sido
nn Los endocannabinoides suelen funcionar como mensajeros
identificados y sus genes clonados.
retrógrados que se sintetizan y liberan
nn El CB 1 receptor es el principal receptor de cannabinoides en el de células postsinápticas para activar CB 1 receptores en las terminales
cerebro, donde se expresa a un alto nerviosas cercanas. Este proceso conduce a
densidad en los ganglios basales, cerebelo, hipocampo y una inhibición del Ca dependiente de voltaje 2+ apertura del canal y la
corteza cerebral. consiguiente reducción de la liberación de neurotransmisores desde las
nn El CB 2 receptor fue identificado por primera vez en el sistema inmunológico, terminales. Sin embargo, se han descubierto otros dos modos de
pero también se encuentra en una serie de señalización endocannabinoide. Primero, en algunos casos, el
otros tejidos, incluido el cerebro, donde se localiza principalmente en endocannabinoide (generalmente anandamida) permanece dentro de la
células microgliales. célula postsináptica donde activa un receptor cannabinoide o un canal

nn Los receptores de cannabinoides pertenecen a la superfamilia de iónico excitador llamado TRPV1. En segundo lugar, los

receptores acoplados a proteína G. La activación del receptor puede endocannabinoides pueden activar los receptores de cannabinoides en

inhibir la formación de AMPc, inhibir el Ca sensible al voltaje 2+ canales y los astrocitos, lo que provoca la liberación de glutamato de esas células

activar canales K +. gliales.

nn CB 1 Los receptores se encuentran típicamente en los terminales de los axones,

donde actúan para inhibir la liberación de muchos nn Un ejemplo bien caracterizado de señalización retrógrada
diferentes neurotransmisores. endocannabinoide implica sinapsis glutamatérgicas excitadoras en el
hipocampo junto con algunas otras áreas del cerebro. La liberación
nn Agonistas en el CB 1 receptor incluyen los agonistas completos
de glutamato de la terminal nerviosa activa los receptores mGluR5 en
sintéticos CP-55,940 y WIN 55,212-2 y el
las espinas dendríticas, lo que eleva el Ca intracelular 2+ niveles y
THC agonista parcial. El primer CB selectivo 1 El antagonista fue SR
desencadena la síntesis y liberación de 2-AG. 2-AG se difunde de
141716A, también conocido como rimonabant.
regreso al terminal donde
nn La administración de THC a ratones causa una tet-
rad de CB 1 efectos mediados por receptores que consisten en una
activa CB 1 receptores, lo que resulta en la inhibición de Ca dependiente
actividad locomotora reducida, hipotermia, cata-
de voltaje 2+ canales y una reducción en
lepsia e hipoalgesia. liberación de glutamato. Este sistema de retroalimentación negativa regula
nn CB 1 Los agonistas también afectan el aprendizaje y la consolidación de la la excitabilidad del cerebro y ayuda a protegerlo contra la excitotoxicidad
memoria en varios tipos diferentes de tareas. del glutamato.
La interferencia con la memoria de tareas espaciales dependientes del
nn El sistema endocannabinoide juega un papel complejo en el aprendizaje y
hipocampo se ha relacionado con la inhibición de LTP en el área CA1
la memoria de las tareas dependientes del hipocampo. Algunos estudios
del hipocampo y una reducción en la actividad oscilatoria dentro de los
indican que la señalización endocannabinoide inhibe los procesos de
circuitos del hipocampo.
aprendizaje o memoria, mientras que otros hallazgos de estudios son más
consistentes con una participación en la extinción de una tarea espacial
nn CB 2 La activación del receptor en el sistema inmunológico provoca la liberación ya aprendida.
de citocinas y cambios en el sistema inmunológico.
migración celular hacia un sitio inflamatorio.
nn La mejora de la señalización endocannabinoide tiene efectos ansiolíticos
nn El cerebro sintetiza varias sustancias, llamadas endocannabinoides, tanto en animales de laboratorio estresados como no estresados, y
que son agonistas similares a los neurotransmisores en los receptores también conduce a un perfil antidepresivo en las pruebas estándar con
de cannabinoides. La anandamida fue el primer endocannabinoide que roedores de comportamiento depresivo. Por el contrario, los niveles
se descubrió; sin embargo, otro endocannabinoide llamado 2-AG está reducidos de endocannabinoides se asocian con un aumento de los
presente en el cerebro en niveles más altos que la anandamida. comportamientos similares a la ansiedad y la depresión. En las tareas de
condicionamiento del miedo auditivo, los endocannabinoides facilitan la
extinción del CR (congelamiento) cuando el CS (tono) ya no está

nn Los endocannabinoides se generan a demanda a partir de lípidos emparejado con el EE. UU. (Choque en el pie). Este hallazgo es consistente

de membrana que contienen ácido araquidónico por un Ca 2 + - mecanismo con un papel teorizado del sistema endocannabinoide en el alivio del miedo.

dependiente y son liberados de la célula por un proceso que no

involucra vesículas sinápticas. Se cree que se eliminan del espacio
extracelular mediante una proteína transportadora llamada
transportador de membrana endocannabinoide. nn En los últimos años, la marihuana se ha legalizado para uso médico en
muchos estados a pesar de la falta de estudios clínicos bien controlados
que demuestren su eficacia terapéutica. Preparaciones orales de
sintéticos
480 Capítulo 14

El THC o un análogo del THC está actualmente autorizado para tratar las distribución de cuestionarios a consumidores experimentados de marihuana (Tart, 1970)
náuseas y los vómitos en pacientes con quimioterapia contra el cáncer, así a estudios controlados de laboratorio que implican la administración de THC oral a
como el síndrome de emaciación en pacientes con SIDA. Un aerosol oral consumidores poco frecuentes (p. ej., Curran et al., 2002). Como se resume en Iversen
que contiene THC y CBD también está aprobado en muchos países (sin (2000), estos efectos se pueden dividir en cuatro etapas: el "zumbido", el "subidón", la
incluir los Estados Unidos) para el dolor neuropático y la espasticidad en etapa de estar "apedreado" y finalmente el "descenso". El "zumbido" es un breve período
pacientes con esclerosis múltiple. El sistema endocannabinoide se está de respuesta inicial durante el cual el usuario puede sentirse mareado o incluso
estudiando activamente como objetivo en el tratamiento de muchos otros ligeramente mareado. Con frecuencia se experimentan sensaciones de hormigueo en las
tipos de trastornos, incluidos dolores de cabeza, dolor visceral, trastornos extremidades y otras partes del cuerpo. El “subidón” de la marihuana se caracteriza por
neurodegenerativos y accidentes cerebrovasculares, y una variedad de sentimientos de euforia y regocijo, así como una sensación de desinhibición que a
trastornos neuropsiquiátricos. Finalmente, se está llevando a cabo una fuerte menudo se manifiesta como un aumento de la risa. Si el usuario ha ingerido una cantidad
iniciativa para desarrollar medicamentos a base de CBD para los síndromes suficientemente grande de marihuana, su nivel de intoxicación progresa hasta la etapa de
epilépticos pediátricos que son refractarios a los medicamentos estar "drogado". En esta etapa, el usuario suele sentirse tranquilo, relajado, quizás incluso
anticonvulsivos estándar. en un estado de ensueño. De hecho, la relajación es el efecto más común informado por

los consumidores de cannabis en los estudios de autoinforme que incluyen preguntas

abiertas (Green et al., 2003). Las reacciones sensoriales experimentadas por los usuarios

en la etapa de estar drogado incluyen sensaciones flotantes, percepción visual y auditiva

mejorada, ilusiones visuales y una tremenda ralentización del paso del tiempo. La

sociabilidad puede sufrir diferentes tipos de cambios, ya que el usuario puede

Efectos conductuales y fisiológicos agudos de experimentar un mayor deseo de estar con otros o un deseo de estar solo. La etapa de

"descenso" es el cese gradual de estos efectos, cuya duración varía según la dosis de
los cannabinoides
THC y la tasa de metabolismo del THC del individuo. el usuario suele sentirse tranquilo,

El uso de cannabinoides produce una variedad de efectos fisiológicos y relajado, tal vez incluso en un estado de ensueño. De hecho, la relajación es el efecto
de comportamiento que varían según la dosis, la frecuencia de uso, las más común informado por los consumidores de cannabis en los estudios de autoinforme

características del usuario y el entorno en el que se produce el uso. que incluyen preguntas abiertas (Green et al., 2003). Las reacciones sensoriales

experimentadas por los usuarios en la etapa de estar drogado incluyen sensaciones

flotantes, percepción visual y auditiva mejorada, ilusiones visuales y una tremenda
El consumo de cannabis produce un estado de ralentización del paso del tiempo. La sociabilidad puede sufrir diferentes tipos de cambios,
intoxicación dependiente de la dosis ya que el usuario puede experimentar un mayor deseo de estar con otros o un deseo de

Los primeros estudios clínicos registrados sobre las propiedades estar solo. La etapa de "descenso" es el cese gradual de estos efectos, cuya duración
intoxicantes del cannabis fueron realizados por Moreau, el médico varía según la dosis de THC y la tasa de metabolismo del THC del individuo. el usuario suele sentirse tranquilo, relajado, tal vez inclus

francés mencionado anteriormente que introdujo el hachís en la La marihuana y otras formas de cannabis también producen varias
sociedad literaria parisina del siglo XIX. Moreau, a quien a veces se le respuestas fisiológicas. Hay un aumento del flujo sanguíneo a la piel, lo que
llama el “padre de la psicofarmacología”, se interesó en la posible provoca sensaciones de calor o enrojecimiento. Se estimula la frecuencia
relación entre la intoxicación por hachís y las características de la cardíaca, que el usuario puede experimentar como un pulso fuerte.
enfermedad mental. En consecuencia, él y sus alumnos registraron Finalmente, la marihuana aumenta el hambre (los infames “munchies”), un
meticulosamente sus experiencias subjetivas después de consumir efecto que es más que una mera tradición callejera, pero que en realidad se
cantidades variables de hachís. Debido a la potencia de su preparación, ha documentado en estudios controlados de laboratorio tanto en humanos
estos individuos informaron cambios profundos de personalidad y (Foltin et al., 1988) como en ratas (Williams et al. , 1998; ver también
distorsiones de percepción, incluso francas alucinaciones. 2 También se Kirkham, 2009). De hecho, la estimulación del apetito es uno de los usos
han informado respuestas alucinógenas después de una dosis alta de terapéuticos reconocidos de los cannabinoides (ver Cuadro web 14.1 ).
THC puro administrada a voluntarios en un entorno de investigación, o
como un efecto secundario ocasional de la ingestión de un
cannabinoide sintético con fines medicinales (Koukkou y Lehmann, No es de sorprender que el “subidón” de la marihuana y sus otros
1976; Timpone et al. ., 1997). efectos subjetivos y fisiológicos sean dependientes de la dosis, ya que la
concentración de THC en un cigarrillo de marihuana fumado tiene una
relación directa con la intensidad de estos efectos (Cooper y Haney, 2008
). Más-
Las dosis más bajas de cannabis asociadas con fumar uno o dos estos efectos son al menos parcialmente mediados por CB 1
cigarrillos de marihuana producen una reacción algo más modesta, receptores. Huestis y colegas (2001; 2007) encontraron
aunque muchos de los mismos tipos que de acuerdo con las calificaciones autoinformadas, la intoxicación después de
de los efectos se encuentran a lo largo de la curva dosis-respuesta. Los fumar un solo cigarrillo de marihuana fue significativamente, aunque no
efectos subjetivos y conductuales de la marihuana se han estudiado completamente inhibida por el tratamiento previo con rimonabant ( FIGURA 14.14).
utilizando enfoques que van desde Se encontraron resultados similares para los efectos de elevación de la frecuencia

2 El trabajo de Moreau culminó en un libro titulado Du Hachich et de l'aliénation mentale (Hachís y

cardíaca del fármaco. Se necesita una dosis más alta del antagonista para

alienación mental), extractos importantes de los cuales se pueden encontrar en Nahas (1975). bloquear completamente los efectos de la marihuana o algunos
 Marihuana y cannabinoides 481

Placebo + sólo para el grupo informado se incluyeron los cannabinoides en la lista de

80 marijuana posibles fármacos. Cuando se les pidió que calificaran sus respuestas a la

Rimonabant + sustancia que habían consumido, el grupo informado otorgó calificaciones

70 más altas que el grupo no informado en las categorías de "medicamento
marijuana

60 30
similar" y "quiere más medicamento". La expectativa de consumir
Máxima calificación media del efecto del fármaco

cannabinoides no solo mejoró los efectos placenteros de la administración

50 25 real de cannabinoides, sino que también provocó una reacción más
positiva cuando los voluntarios recibieron placebo en su lugar.

Aumento medio de la frecuencia cardíaca

40 20

(latidos por minuto)

30 15

Los niveles plasmáticos de THC alcanzan su punto máximo mucho más

20 10
rápidamente después de la inyección intravenosa (IV) de THC o de fumar

10 5 marihuana que después de la ingestión oral. En consecuencia, los usuarios

alcanzan el pico "alto" antes con las dos primeras vías de administración. Sin
0 0
Sensación Sensación Corazón
embargo, los consumidores que fuman marihuana no alcanzan este pico hasta
alto drogado Velocidad algún tiempo después de haber terminado el cigarrillo. Este retraso significa que
el nivel máximo de intoxicación se produce cuando las concentraciones
FIGURA 14.14 Reducción de los efectos subjetivos y
plasmáticas de THC ya están disminuyendo, lo que sugiere que las
fisiológicos de la marihuana fumada por
pretratamiento con rimonabant. Los participantes del estudio recibieron
concentraciones de THC en el cerebro y el plasma aún no están equilibradas en

ya sea 90 mg de CB 1 rimonabant antagonista del receptor cannabinoide o un el momento en que el nivel plasmático alcanza su punto máximo. Otro posible
placebo por vía oral, después de lo cual fumaron factor es la contribución de los metabolitos activos del THC (cuyo pico no
Yo una
eit mi h ytu ( 2,64%
mi r r Q norte mi3euna norte Cde
z t contenido
mi yo r ve de THC) o un placebo marijua- coincide con el del propio THC) a las propiedades psicoactivas de la marihuana.
S norte yo
er una
una nUNA
/AC t sr tEfectos
mitus ig
es o mi c.iasubjetivos
S t mi y frecuencia cardíaca informados si
MQ 14 ea 14 asegurado durante los próximos 65 minutos. Los datos mostrados
nosotros somos 3 mi mi_ metro
11re/ pag 2 r 8 e / s 1 mi 7 n los efectos medios máximos del cigarrillo de marihuana

activo en presencia o ausencia del antagonista del receptor. (Según Huestis

et al., 2001.)
El consumo de marihuana puede provocar déficits en la memoria y
otros procesos cognitivos

otro mecanismo además de CB 1 activación del receptor Los relatos clínicos de intoxicación por marihuana a menudo han señalado
(p. ej., activación de CB central 2 receptores) participa en la producción de déficits en los procesos de pensamiento y en la conducta verbal. Estos pueden
estos efectos. incluir pensamiento ilógico o desordenado, habla fragmentada y dificultad para
Fumar marihuana también puede evocar transitoriamente síntomas permanecer concentrado en un tema de conversación determinado.
psicóticos como despersonalización (sentirse separado de uno mismo), Posteriormente, el trabajo descriptivo inicial dio lugar a evaluaciones
desrealización (sentir que el mundo externo es irreal), agitación e incluso experimentales cuantitativas de los efectos de la marihuana en el aprendizaje, la
paranoia (Sewell et al., 2009). Es más probable que las reacciones adversas memoria y otros procesos cognitivos como la atención y la función ejecutiva.
ocurran en los consumidores por primera vez, aunque los consumidores Diferentes estudios han evaluado los efectos de la exposición a cannabinoides
habituales también pueden experimentar estos efectos si consumen una aguda o crónica. En estudios agudos, se administra marihuana o THC puro a
dosis inusualmente alta. Ocasionalmente también se han reportado participantes que normalmente tienen antecedentes de consumo previo de
flashbacks, que son ampliamente conocidos en consumidores de LSD, para cannabis. Los resultados se comparan con los obtenidos de participantes
la marihuana (Iversen, 2000). Aunque algunos autores han sugerido la emparejados a los que se les administró placebo en lugar del fármaco activo. Los
existencia de una psicosis específica inducida por el cannabis, ese concepto efectos crónicos de la marihuana en la cognición se evalúan comparando a los
sigue siendo cuestionable. consumidores habituales, a veces intensos, de cannabis con los no
consumidores, sin que a ninguno de los grupos se les administre una droga antes
de la prueba. Los efectos del consumo crónico de marihuana sobre la función
Como ocurre con la mayoría de las drogas psicoactivas, los cognitiva se analizan más adelante en este capítulo.
efectos psicológicos de la marihuana varían mucho en función no
solo de la dosis, sino también del entorno, la exposición pasada del
individuo a la droga y su estado mental, que se refiere a la
expectativa de los efectos de la droga. la droga producirá. Kirk et al. Entre los diferentes procesos cognitivos mencionados anteriormente,
(1998) demostraron la influencia de la expectativa y les dieron a los el deterioro de la memoria es el hallazgo más consistente en los estudios
voluntarios cápsulas que contenían THC o un placebo. Los de exposición aguda a cannabinoides (Broyd et al., 2016). Se ha
voluntarios se separaron en un grupo "informado" y un grupo observado deterioro en muchos tipos diferentes de pruebas, incluidas las
"desinformado". A todos se les indicó de antemano que las cápsulas pruebas de memoria episódica verbal, visual y visuoespacial, memoria
contendrían placebo o uno de varios tipos de compuestos semántica y memoria de trabajo (Schoeler y Bhattacharya, 2013).
psicoactivos, pero Categorización de la memoria en episódica, semántica,
482 Capítulo 14

y la memoria de trabajo se explica de la siguiente manera: “La mayoría los participantes del estudio prefirieron la marihuana con THC cuando se les dio la
de las pruebas de memoria que se han empleado al investigar los opción. En el mismo estudio, también se prefirió el THC puro por vía oral en forma de
efectos agudos del cannabis evalúan el sistema de memoria declarativa cápsulas sobre un placebo. Chait y Burke (1994) relacionaron posteriormente la
(explícita), que requiere la recolección consciente de eventos y hechos y preferencia por la marihuana con el contenido de THC, ya que los usuarios
se divide en episódicos hechos sobre el mundo) y la memoria semántica seleccionaron de manera confiable la marihuana con un contenido de THC del 1,95%
(almacenamiento de elementos que tienen un contexto autobiográfico), sobre la marijuana que contenía solo el 0,63% de THC.
mientras que la memoria de trabajo se define como un almacenamiento
temporal y manipulación de información episódica ”(Schoeler y Vimos en capítulos anteriores que la mayoría de las drogas de
Bhattacharya, las que abusan los seres humanos son gratificantes y reforzantes
en paradigmas de animales experimentales, como el
2013, pág. 12). Se ha encontrado sistemáticamente que la exposición aguda a condicionamiento del lugar inducido por drogas y la
cannabinoides daña la memoria verbal episódica y la memoria de trabajo. autoadministración de drogas intravenosas. Los psicoestimulantes
Además del deterioro de la memoria, los déficits en el aprendizaje verbal, la como la cocaína o la metanfetamina y los opiáceos como la
atención, el control inhibitorio y la función psicomotora (por ejemplo, el tiempo de heroína o la morfina son particularmente eficaces en tales
reacción) también se han asociado de manera confiable con la exposición aguda paradigmas. Por el contrario, ha habido una dificultad significativa
al cannabinoide. Curiosamente, se ha informado que el pretratamiento con CBD para demostrar las propiedades de recompensa y refuerzo
protege contra los déficits inducidos por el THC en el aprendizaje verbal y la constantes del THC en roedores y primates no humanos (Vlachou y
memoria. Además, se ha demostrado que la cantidad de consumo previo de Panagis, 2014; Tanda, 2016). Una excepción a esta conclusión
marihuana influye en los resultados de algunas pruebas cognitivas, y un uso más general proviene de una serie de estudios que demuestran la
intenso reduce los efectos adversos de la exposición aguda a cannabinoides. autoadministración confiable de THC por parte de monos ardilla
Este hallazgo ha llevado a la hipótesis de que la tolerancia conductual (revisado por Panlilio et al., 2010). FIGURA
("cognitiva") se desarrolla en los grandes fumadores de marihuana (Hart et al.,
2001).

14.15). El pretratamiento con rimonabant bloqueó completamente la

La capacidad de la marihuana para afectar el desempeño psicomotor tiene presión de la palanca para THC, lo que indica que
implicaciones en el mundo real para situaciones como conducir un automóvil. El efecto reforzante dependía de CB 1 activación del receptor. Estos mismos
Los procesos afectados negativamente que son relevantes para la conducción investigadores demostraron que el THC puede
incluyen el tiempo de reacción, la capacidad para realizar tareas de atención inducen un comportamiento de búsqueda de drogas (un modelo de recaída
dividida y el seguimiento crítico. Por lo tanto, no es sorprendente que la en consumidores de drogas) en monos (Justinová et al., 2008) y que el
exposición aguda al cannabis también produzca déficits en la capacidad de endocannabinoide 2-AG también se autoadministra (y por lo tanto refuerza)
conducción, utilizando tanto simuladores de conducción como pruebas de en el modelo de mono ardilla ( Justinová et al., 2011).
rendimiento en carretera (Bondallaz et al.,
Los investigadores han planteado la hipótesis de que la incapacidad de
2016). Pueden ocurrir efectos aún más pronunciados cuando la marihuana se establecer un acondicionamiento y autoadministración fiables del lugar del THC
combina con alcohol. Estos hallazgos no son solo de interés académico, ya en roedores o monos rhesus en comparación con los monos ardilla se debe a
que se ha demostrado que la intoxicación por cannabis aumenta el riesgo de múltiples factores. Estos factores pueden incluir problemas de diseño
sufrir un accidente automovilístico (Rogeberg y Elvik, 2016). Aunque este experimental, diferencias de especies, dosis de fármaco utilizadas,
aumento del riesgo es sólo de baja o mediana magnitud, es ciertamente biodisponibilidad y tasa de eliminación del fármaco, y el hecho de que el THC es
prudente que las personas que acaban de fumar marihuana eviten conducir y solo
otras actividades que requieran el funcionamiento de maquinaria pesada un agonista parcial en el CB 1 receptor. La noción de que las propiedades del
hasta que los efectos intoxicantes se hayan disipado. fármaco en sí pueden ser importantes para la
La falla del THC para apoyar el acondicionamiento del lugar y la
autoadministración intravenosa se ve reforzada por numerosos hallazgos de que
WIN 55,212-2, un cannabinoide sintético que es
Se han estudiado los efectos gratificantes y reforzantes de un agonista completo en el CB 1 receptor, es autoadministrado por ratas y
los cannabinoides tanto en humanos como en animales. ratones (Vlachou y Panagis, 2014; Tanda,
2016). La administración de WIN55,212-2 además puede producir tanto
Los cannabinoides obviamente son un refuerzo para los consumidores que una preferencia de lugar condicionada como un umbral reducido para la
fuman marihuana de forma recreativa o que consumen cannabis por otros autoestimulación eléctrica del cerebro.
medios. Sin embargo, el refuerzo de cannabinoides en humanos también se ha
estudiado en condiciones controladas de laboratorio. Por ejemplo, Chait y Zacny La capacidad de WIN 55,212-2 para mejorar los
(1992) encontraron que los consumidores habituales de marihuana podían la autoestimulación sugiere una participación de CB 1 receptores en el
discriminar los cigarrillos de marihuana que contienen THC de los cigarrillos de sistema de recompensa del cerebro. Esto ha sido
placebo que no contienen THC, y que todos sus confirmado en estudios que demuestran (1) reducciones en los efectos
 Marihuana y cannabinoides 483

40 Se ha realizado utilizando sustancias cannabinoides

Salina 2.0 metro g / kg / inyección Vehículo 4.0 metro g / kg /
exógenas, un trabajo reciente de De Luca y colegas
THC inyección
THC (2014) encontró un aumento similar en la liberación de DA
30 de accumbens en ratas que se autoadministraron 2-AG.
Los efectos de los cannabinoides sobre el dopaminérgico
Inyecciones por sesión

el sistema está mediado por CB 1 receptores, ya que

20
pueden ser bloqueados por rimonabant.
Sin embargo, el mecanismo subyacente
debe ser indirecto, como CB 1 los receptores no son
10
expresados por las neuronas dopaminérgicas
sí mismos. La evidencia actual indica
que los cannabinoides activan CB 1 receptores en las
0 interneuronas GABAérgicas del VTA,
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Sesiones consecutivas resultando en una reducción en la liberación local de GABA.
Esta reducción libera las neuronas dopaminérgicas de los
FIGURA 14.15 Adquisición de autoadministración de THC por ardilla efectos inhibidores del GABA, lo que provoca un aumento de
monos Los monos fueron entrenados inicialmente en la autoadministración de drogas en un programa de
la activación celular. Por último, varios estudios han utilizado
proporción fija-10 (FR-10) usando cocaína como refuerzo (no se muestra). Luego se cambiaron a solución salina,
métodos de obtención de imágenes cerebrales, como la
lo que condujo a una eliminación casi completa del comportamiento de presionar la palanca. Cuando THC (2.0 μ g /
kg / inyección) se sustituyó por solución salina, la presión de la palanca aumentó inmediatamente hasta una tomografía por emisión de positrones (PET), para determinar

cantidad suficiente para administrar aproximadamente 30 inyecciones de fármaco por sesión de 1 hora. La si los cannabinoides estimulan la liberación de DA en el
sustitución con el vehículo redujo de nuevo la respuesta operante hasta que el fármaco activo estuvo disponible cerebro humano. La mayoría de los estudios han encontrado
una vez más. (Según Tanda et al., 2000.) resultados negativos (revisados en Sami et al., 2015),

o soluciones endulzadas en animales que carecen de actividad aunque se han informado hallazgos positivos en algunos casos (p. ej., Bossong
endocannabinoide normal, y (2) recompensa mejorada debido a et al., 2015). Si bien los mismos métodos de imagen han mostrado un aumento
manipulaciones farmacológicas que aumentan la señalización de DA extracelular después de la administración de psicoestimulantes como
endocannabinoide (Vlachou y Panagis, 2014). cocaína o anfetamina, es probable que los efectos más pequeños de los
yo Meyer Quenzer 3e
S norte en t una entonces
mi tu r migramo
mi r s C l I atiys t,norte
UNA
cannabinoides sean demasiado difíciles de detectar de manera confiable hasta
es estudios con ratones mutantes que carecen de ei- t METRO
h eQr 3e_1Csegundo 4.118 receptores o μ- receptores opioides se han mostrado que la metodología se haya vuelto más sensible.
una 1en 18 teracción
/ norte 5/ entre el endocannabinoide y en-
sistemas opioides endógenos. Por lo tanto, los efectos gratificantes y
reforzadores de los opiáceos se reducen o eliminan.
Resumen de la sección
en CB 1 ratones knockout, mientras que estos mismos efectos de los cannabinoides se

reducen de manera similar en ratones con un valor nulo nn Las características subjetivas de la intoxicación por cannabis
mutación del μ- receptor de opioides (Befort, 2015). Evidencia incluyen sentimientos de euforia, desinhibición, relajación,
adicional ha implicado al sistema endocannabinoide en los sensaciones alteradas y aumento del apetito. Los efectos eufóricos
procesos de reforzamiento, dependencia y / o recaída de varias producidos por fumar marihuana parecen estar mediados al menos
otras drogas, incluido el etanol (Colombo et al., 2005), la nicotina en parte
(Castañé et al., 2005; Maldonado y Berrendero, 2010) y por CB 1 receptores. Pueden ocurrir reacciones psicopatológicas, particularmente

psicoestimulantes como la cocaína (Arnold, 2005; Wiskerke et al., a dosis altas o en casos inexperimentados.

2008). usuarios enced.

nn El cannabis causa un deterioro agudo de la memoria verbal episódica

Una vez que se demostró que los cannabinoides se refuerzan en las y la memoria de trabajo, la atención, el control inhibitorio y el
condiciones experimentales adecuadas y la elección de especies, los rendimiento psicomotor. Algunos de estos efectos se reducen en
investigadores comenzaron a investigar los mecanismos subyacentes a los magnitud cuando los participantes han sido tratados previamente con
efectos de refuerzo. Un factor en el refuerzo de cannabinoides parece ser la CBD.
activación del sistema de DA mesolímbico, ya que se ha encontrado que los
cannabinoides estimulan la activación de las neuronas dopaminérgicas en el
nn Los investigadores han tenido dificultades para demostrar una autoadministración
área tegmental ventral (VTA) y para mejorar la liberación de DA en el núcleo
intravenosa confiable de THC en roedores y monos rhesus; sin embargo, se ha
accumbens de un laboratorio - animales (Wenzel y Cheer, 2014). Tanto la
demostrado en monos ardilla un comportamiento tanto de autoadministración
activación tónica como la fásica (explosión) de las neuronas aumentan con la
como de búsqueda de fármacos para este compuesto. Ciertas propiedades del
administración de cannabinoides. Aunque la mayoría de los estudios han
THC pueden ser la base de su falta de transparencia.
484 Capítulo 14

propiedades reforzantes en ratas y ratones, ya que estas 0,20

especies se autoadministran más fácilmente el

ic cannabinoide WIN 55,212-2, que es un CB completo 1 0,15
agonista del receptor. Los estudios con roedores tienen adiciones

Probabilidad de iniciar
uso de marihuana
Ally demostró la capacidad de WIN 55,212-2 para producir una
0,10
preferencia de lugar condicionada y un umbral reducido para la
autoestimulación eléctrica del cerebro. Todos estos efectos están
mediados por 0,05

activación de CB 1 receptores.

nn Los endocannabinoides están involucrados en el sistema de recompensa 0

10 15 20 25 30
del cerebro. Estas sustancias ayudan a mediar los efectos gratificantes y
Edad (año)
reforzantes de las recompensas naturales como las soluciones endulzadas,
así como los efectos de diversas drogas de abuso, como los opiáceos. FIGURA 14.16 Probabilidad de iniciar el consumo de marihuana
en función de la edad Después de Brook et al., 1999.)

nn Se ha demostrado que el refuerzo de cannabinoides

depende del CB 1 receptor y también puede involucrar DA, ya que los
y 17 años, 22,3% de 18 a 25 años (el rango de edad pico para el
cannabinoides estimulan la activación de
uso de drogas ilícitas), y solo 1,9% a los 65 años o más.
Las neuronas DA en el VTA y mejoran la liberación de DA en el
núcleo accumbens. El mecanismo subyacente a la mejora
Varios factores parecen influir en la probabilidad del consumo temprano de
cannabinoide de la actividad dopaminérgica
marihuana, incluido el control laxo de los padres y los problemas de comportamiento
implica la activación de CB 1 receptores expresados por las
tempranos. Por ejemplo, un estudio de Falls y colaboradores (2011) encontró una
interneuronas VTA GABAérgicas inhibitorias,
asociación significativa entre los problemas de conducta tempranos y el inicio
sulting en una desinhibición de la combustión de células dopaminérgicas.
temprano del consumo de marihuana (es decir, antes de los 15 años de edad) en
una muestra grande de estudiantes universitarios. Además, la mayoría de los

Abuso de cannabis y efectos de la exposición adolescentes tienen experiencia previa con alcohol y / o cigarrillos antes de probar la
marihuana. Por esta razón, se ha planteado la hipótesis del alcohol y el tabaco como
crónica al cannabis
"puerta de entrada"
Las Naciones Unidas (ONU) informa regularmente sobre tendencias en las que de
del consumo de drogas en todo el mundo. Según datos de la ONU, todos han ey r mi
METRO retu r o z mamá
gramo t nconsumo
Q s uemi er 3 de cannabis, aunque no todos los hallazgos son

128 millones a 232 millones de personas en todo el mundo Estas cifras corresponden Pecado C unaSot tus mi
norte mi Con
tes yoesta
s r norte
entonces UNAC thipótesis
Iaw (por ejemplo, ver van Leeuwen
. 1 0 61.,
Q t 3emiAlabama
METRO 11).
4 2 También existe alguna evidencia de que la marihuana,
consumido cannabis al menos una vez (Anthony et al., 2016). de la población
1/ yo 5 norte/ 1 t 8 Urna, puede servir como puerta de entrada a otras drogas
a aproximadamente entre el 2,7% y el 4,9% de prevalencia del consumo de cannabis
mundial. En todos los países, la mayor tralia y Nueva Zelanda. De hecho, la (p. ej., cocaína) o drogas psicoactivas prescritas tal culto para
ilícitas como sedantes (Mayet et al., 2012). Sin embargo, es difícil la
en América del Norte, una droga ilícita de uso generalizado en los Estados Unidos. De
marihuana es lo más para la Encuesta Nacional sobre el Uso de Drogas y la determinar si la marihuana realmente facilita que los usuarios ya estén
acuerdo con más de 20 millones de estadounidenses de 18 años o más, la
progresión a "drogas duras", o si ciertas sustancias peligrosas debido a

Salud de 2016, los usuarios actuales de marihuana en el momento de la predispuestos a buscar estos rasgos más de personalidad,
administración de servicios de salud mental y abuso de postura alguna combinación o independientemente de su exposición a la
encuesta (Subtion, 2017). Además, la encuesta estimó circunstancias de vida y otros factores
marihuana (ver Web
Recuadro 9.1 ).
1,6 millones de usuarios entre 12 y 17 años. Otro tema a considerar es la progresión desde el uso. Los factores de
El uso inicial de marihuana ocurre típicamente en adolescentesvidual aún no El uso inicial o regular de marihuana (es decir, diario o casi diario) por parte de
cence y picos durante la edad adulta joven. Si un indi es poco probable que riesgo en el desarrollo de una marihuana intensa en la familia, el consumo
ha probado la marihuana a mediados de los 20, ella los adolescentes incluye problemas emocionales o por parte de sus compañeros,
comience a una edad posterior. Esto se muestra en HIGO- excesivo de drogas en el hogar y / o la vida, y una edad temprana del primer
URE 14.16, que se deriva de una cohorte de estudio longitudinal, la edad aversión a la escuela y mala educación escolar (Gruber y Pope, 2002). Por otro
de 976 personas provenientes del norte del estado de Nueva York. En esto consumo de marihuana, el consumo de marihuana tienden a ser más bajos
máxima para iniciar el consumo de marihuana fue la edad. También se da el lado, las tasas de provenientes de familias estables con una estrecha
17, aunque algunos niños comenzaron a los 10 u 11 años de edad, el consumo de entre los adolescentes, así como entre los que tienen fuertes aspiraciones
caso de que la prevalencia de drogas ilícitas de la Encuesta Nacional de 2016, supervisión de los padres, o asumen responsabilidades adultas como el
drogas (incluida la marihuana) disminuye con la edad. De los encuestados que eran profesionales, la paternidad. Otro factor importante puede ser la
por ejemplo, el porcentaje de drogas ilícitas (típicamente marihuana) fue de matrimonio y el saludo a las que el joven experimenta positivamente
usuarios actuales de al menos una
 Marihuana y cannabinoides 485

reacciones a su uso temprano de cannabis. Investigadores de Nueva estudiado por Hughes y colegas (2014), el número de usos por día promedió 3,2.
Zelanda examinaron la relación entre las respuestas subjetivas al consumo Por lo general, la droga se tomaba de varias formas diferentes, incluidos bongs,
temprano de cannabis entre los 14 y los 16 años de edad y la probabilidad pipas y vaporizadores. Los participantes del estudio informaron intoxicación
de volverse dependiente del cannabis a los 21 años, según los criterios del Manual
severa en aproximadamente el 25% de los días que usaron marihuana, y más
diagnóstico y estadístico de trastornos mentales (DSM-IV) ( Fergusson y del 70% de los participantes también bebieron alcohol en exceso o consumieron
col., 2003b). Las personas que informaron respuestas más positivas (es tabaco. Estos hallazgos no solo resaltan los peligros asociados con el consumo
decir, sentirse felices, relajados, reír mucho, hacer cosas tontas o estar muy diario de cannabis, sino que apuntan al riesgo de desarrollar un trastorno por
"drogados") a su experiencia temprana con el cannabis tenían un mayor consumo de cannabis, como se analiza en la siguiente sección.
riesgo de dependencia posterior que aquellos que informaron menos de
estos reacciones positivas. Finalmente, Brook et al. (2016) examinaron
trayectorias a más largo plazo de la frecuencia del consumo de marihuana
en una cohorte de estudio del norte del estado de Nueva York desde los 14 El consumo crónico de cannabis puede conducir al desarrollo

hasta los 43 años aproximadamente. Los investigadores identificaron seis de un trastorno por consumo de cannabis

patrones diferentes que llamaron (1) no usuarios / experimentadores, (2) La quinta edición del Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales
usuarios crónicos / ocasionales, (3) usuarios crónicos / intensivos, (4) (DSM-5) especifica los criterios de diagnóstico para la intoxicación por
usuarios en aumento, (5) disminuidores y (6) personas que abandonan el cannabis, la abstinencia y el trastorno por consumo (American Psychiatric
hábito. Las trayectorias de uso y el porcentaje de usuarios dentro de cada Association, 2013). Anteriormente en el capítulo describimos las principales
patrón se muestran en FIGURA 14.17. Los programas destinados a reducir características de la intoxicación por cannabis / marihuana. La presente
el consumo de marihuana y el desarrollo de la dependencia claramente sección resume nuestro conocimiento actual sobre el trastorno por consumo de
necesitan identificar y abordar específicamente los factores que influyen en cannabis, la tolerancia, la abstinencia y los enfoques de tratamiento.
los patrones de consumo de los grupos 3 y 4.

TRASTORNO POR CONSUMO DE CANNABIS Basado en datos epidemiológicos

En los estudios, los investigadores han estimado que aproximadamente el 10%

de las personas que alguna vez han consumido cannabis eventualmente se
Una vez que ha comenzado el uso diario, el patrón se vuelve relativamente volverán dependientes (Copeland y Smith, 2009). No es sorprendente que el
estable. Entre un grupo de consumidores diarios de marihuana riesgo de dependencia

5,0

4.5

4.0

3,5
Aumento de usuarios (5,1%)
Puntaje de uso de marihuana

3,0 Reductores (14,3%)

Usuarios crónicos / ocasionales (20%)
2.5
Quienes abandonan (22,5%)

2.0 No usuarios / experimentadores (34,5%)

Consumidores crónicos / intensos (3,6%)
1,5

1.0

0,5

0
2

o3

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o5

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FIGURA 14.17 Trayectorias del consumo de marihuana desde la años) y de 2012 a 2013 (T8; edad media, 43,0 años). Los puntajes de uso de
adolescencia hasta aproximadamente los 43 años marijuana fueron los siguientes: 0 = ninguno; 1 = no más de unas pocas veces al
Los participantes del estudio fueron reclutados en 1975 con una edad media de 6,3 año; 2 = una vez al mes; 3 = varias veces al mes; 4 = una vez a la semana; 5 =
años (T1, no mostrado). Las evaluaciones de seguimiento del consumo de marihuana varias veces a la semana; y 6 = diario. La figura muestra seis patrones de uso de
se realizaron en 1983 (T2; edad media, 14,1 años), 1985 a 1986 (T3; edad media, 16,3 marihuana estable o cambiante obtenidos de 548 participantes, con el porcentaje de
años), 1992 (T4; edad media, 22,3 años), 1997 (T5; edad media, edad, 27,0 años), participantes que se muestra para cada patrón.
2002 (T6; edad media, 31,9 años), 2007 (T7; edad media, 36,6
486 Capítulo 14

está relacionado con los patrones de consumo de drogas. Así, las no ha ocurrido ya. Para aquellos que sí padecían un trastorno por consumo de
personas que progresan al uso diario tienen un 50% de cannabis, la duración promedio era de aproximadamente 32 meses y la
probabilidad de volverse dependientes. Vimos en el Capítulo 9 que recuperación se había producido en más del 80% del tiempo a la edad de 30
el DSM-5 ha reemplazado los términos anteriores abuso de años; sin embargo, se observó una recaída de la recuperación inicial en algunas
sustancias y la dependencia de sustancias con un solo término, trastornopersonas.
por uso de sustancias. Para definir el trastorno por consumo de Otros hallazgos relevantes provienen del Estudio de Cohorte de Salud del
cannabis, DSM-5 aplica la lista general de criterios para un Adolescente de Victoria, un gran estudio longitudinal realizado en el estado de
trastorno por uso de sustancias a los consumidores de cannabis. Victoria, Australia (Coffey y Patton, 2016). Este estudio comenzó en 1992 e
Estos criterios implican un deterioro significativo y / o angustia en involucró a casi 2000 estudiantes encuestados por primera vez entre los 14 y 15
varias áreas funcionales, incluidas las conductas problemáticas años de edad y se les dio seguimiento a intervalos de 5 años durante los siguientes
resultantes del consumo persistente de cannabis; intentos fallidos 20 años. En esta cohorte, la dependencia del cannabis según DSM-IV El criterio fue
de controlar o disminuir el consumo de cannabis; cantidad excesiva más común en los hombres, alcanzó su punto máximo a los 20 años de edad y
de tiempo para adquirir el medicamento; impacto adverso del luego disminuyó en puntos de tiempo posteriores. En general, el 27% de los
consumo de cannabis en el desempeño en el trabajo, en la escuela consumidores de cannabis adolescentes fueron diagnosticados como dependientes
o en roles sociales; uso persistente de cannabis en situaciones en algún momento entre los 20 y los 35 años. Junto con los resultados del estudio
potencialmente peligrosas; el desarrollo de la tolerancia; y la de Oregón, los hallazgos indican un riesgo general de que los consumidores de
experiencia de síntomas de abstinencia al dejar de consumir cannabis desarrollen dependencia que oscila entre el 20% y el 25%. %. Esta tasa de
(Panlilio et al., 2015; Simpson y Magid, 2016). La gravedad del prevalencia sugiere que los trastornos por consumo de cannabis pueden ser más
trastorno por consumo de cannabis puede clasificarse como leve, comunes de lo que se pensaba anteriormente, particularmente entre los primeros
moderada o grave, según la cantidad de criterios que se cumplan. consumidores de la droga. Por otro lado, los datos de recuperación indican que para
Además de una entrevista clínica, la mayoría de los usuarios, desarrollar un trastorno por consumo de cannabis es una
afección temporal que generalmente se resuelve con el tiempo.

Se han utilizado diferentes enfoques para determinar la prevalencia del

trastorno por consumo de cannabis y la trayectoria del desarrollo y la FACTORES QUE CONTRIBUYEN AL DESARROLLO DE
recuperación del trastorno. Según la Encuesta Nacional sobre el Uso de CANNABIS UTILIZADO DESORDEN Como se señaló anteriormente, el inicio

Drogas y la Salud, el número de personas con trastornos por consumo de temprano del consumo de cannabis y la progresión al consumo diario son dos
cannabis en 2016 en los Estados Unidos entre las personas de 12 años o más factores importantes en el desarrollo de un trastorno por consumo de cannabis.
fue de aproximadamente 4 millones (Abuso de sustancias y administración de Otros factores abarcan una gama de variables biológicas y psicosociales. En el
salud mental, 2016). Esos datos se basan en una combinación de DSM-IV criterios aspecto biológico, los investigadores han determinado que el riesgo de
para el abuso y la dependencia de sustancias. Debido a que la Encuesta desarrollar un consumo problemático de cannabis (abuso o dependencia) es
Nacional no recopila datos longitudinales sobre participantes individuales, la hereditario, con un metaanálisis de varios estudios de gemelos que estiman que
información sobre el inicio y el curso del trastorno por consumo de cannabis la genética representa el 51% de este riesgo (Verweij et al. al., 2010). Algunos
debe obtenerse de estudios a largo plazo en cohortes más pequeñas de estudios de asociación de genes se han centrado en polimorfismos de un solo
consumidores de cannabis. Uno de estos ejemplos se extrajo de un estudio de nucleótido
salud mental comunitario llamado Proyecto de Depresión Adolescente de
Oregon. Los autores utilizaron el estudio para obtener datos longitudinales (SNP) en los genes del CB 1 receptor y para FAAH, la principal enzima
sobre los trastornos por consumo de cannabis desde la infancia hasta los 30 metabolizadora de anandamida; sin embargo,
años de edad (Farmer et al., 2015). Los trastornos por consumo de cannabis Sin duda, los genes adicionales son importantes contribuyentes al desarrollo del
se diagnosticaron mediante una combinación de abuso de cannabis y consumo problemático de cannabis (Agrawal et al., 2012). Los factores
dependencia del cannabis, según se define en el DSM-IV. Según estos criterios, conductuales y psicosociales asociados con el riesgo de dependencia del cannabis
al 19% de la población del estudio se le diagnosticó un trastorno por consumo incluyen el inicio temprano del consumo de cannabis en la adolescencia,
de cannabis en algún momento dentro del rango de edad especificado. El experimentar reacciones muy positivas al cannabis durante la adolescencia, el
porcentaje fue significativamente mayor para los hombres (22,5%) que para las consumo de cannabis para hacer frente a las emociones negativas, el consumo
mujeres (16,4%). El período comprendido entre los 14 y los 24,9 años simultáneo de tabaco, vivir solo, experimentar los principales factores estresantes de
representó el mayor riesgo de aparición del trastorno, siendo 18,6 años la edad la vida. y tener un trastorno psiquiátrico comórbido como el trastorno por déficit de
media de aparición. De los 25 a los 30 años, era poco probable que las atención con hiperactividad (TDAH), depresión mayor o comportamiento antisocial
personas desarrollaran un trastorno por consumo de cannabis si el inicio (Schlossarek et al., 2016). Así como los hombres son más propensos a consumir
cannabis que las mujeres, también es más probable que desarrollen un trastorno por
consumo de cannabis. Por otro lado, las hembras que se vuelven dependientes del
cannabis se muestran más rápidamente
 Marihuana y cannabinoides 487

trayectoria, y es probable que busquen tratamiento después de menos años activación del receptor mediada por agonistas. En algunas áreas del cerebro,
de uso que los hombres (Rubino y Parolaro, los receptores de cannabinoides se desensibilizaron casi por completo
2015). Aunque todavía no comprendemos completamente estas diferencias después de 3 semanas de exposición al THC. Un estudio más reciente
sexuales, destacan la importancia de estudiar los patrones de consumo de encontró una sorprendente
cannabis y la vulnerabilidad a la dependencia del cannabis tanto en hombres como ción de CB 1 receptores en las terminales de las interneuronas GABAérgicas del
en mujeres. hipocampo en ratones tratados repetidamente
con THC durante 6,5 días (Dudok et al., 2015). Además, un porcentaje
TOLERANCIA La literatura sobre tolerancia en consumidores de cannabis en seres sustancial de los receptores restantes se internalizaron fuera de la membrana
humanos es algo variable. Los primeros informes sugirieron que una dosis dada de THC celular, disociando así esos receptores de sus mecanismos de señalización
producía un “subidón” en los consumidores frecuentes o frecuentes de marihuana que era normales (es decir, desensibilizando los receptores). Finalmente, la
similar al de los consumidores ligeros o poco frecuentes (Lindgren et al., 1981; Kirk y de recuperación de los niveles normales de receptores no se produjo hasta varias
Wit, 1999). Estos resultados sugirieron una ausencia de tolerancia a los efectos semanas después de la interrupción del tratamiento, lo que sugiere que la
intoxicantes del THC. Sin embargo, los estudios de laboratorio controlados que incluyeron tolerancia a los cannabinoides puede ser relativamente duradera.
de 4 a 6 días consecutivos de altas dosis de marihuana fumada o THC oral
proporcionaron evidencia de tolerancia a varios (aunque no todos) efectos cannabinoides Los estudios de imágenes de PET han demostrado una amplia
autoinformados, incluidos los efectos de drogas "altos" y "buenos". ”(Haney et al., 1999a, Disminución de la propagación en CB cerebral 1 receptor de unión en fumadores
1999b; Gorelick et al. 2013). Si el uso anterior influye en el deterioro cognitivo agudo habituales de marihuana (Hirvonen et al., 2012; Cecca-
inducido por el cannabis también es una cuestión sin resolver. Hart et al. (2001) rini et al., 2015; D'Souza et al., 2016). Estos hallazgos son consistentes
informaron que la cantidad de uso previo de marihuana influyó en los resultados de con el estudio con animales antes mencionado.
algunas pruebas cognitivas, y un uso más intenso redujo los efectos adversos de la ies mostrando CB 1 regulación negativa del receptor en animales tratados
exposición aguda a cannabinoides. Este hallazgo llevó a los autores a plantear la crónicamente con THC. Los estudios de imagen
hipótesis de que la tolerancia conductual ("cognitiva") se desarrolla en los fumadores mostró además que la unión al receptor se recuperó después de la
empedernidos de marihuana. Sin embargo, un estudio más reciente que evaluó el abstinencia de cannabis, con datos que indicaban una recuperación
rendimiento cognitivo en las áreas de función ejecutiva, control de impulsos, atención y parcial en un período tan corto como 2 días cuando se obtuvieron
función psicomotora no encontró una relación estadísticamente significativa entre la mediciones de consumidores habituales diagnosticados como
cantidad de consumo previo de cannabis y el grado de deterioro cognitivo producido por dependientes del cannabis (D'Souza et al., 2016 ). Además, en esos
inhalación. THC (Ramaekers et al., 2016). Tomando todos estos estudios juntos, parece individuos hubo una correlación negativa significativa entre la intensidad
que cierta tolerancia a los efectos subjetivos y de deterioro cognitivo del cannabis con un de los síntomas de abstinencia después de 2 días de abstinencia y
uso más intensivo reduciendo los efectos adversos de la exposición aguda a
cannabinoides. Este hallazgo llevó a los autores a plantear la hipótesis de que la la magnitud de CB general 1 unión al receptor; es decir, las personas
tolerancia conductual ("cognitiva") se desarrolla en los fumadores empedernidos de que mostraron la abstinencia más fuerte
marihuana. Sin embargo, un estudio más reciente que evaluó el rendimiento cognitivo en Los síntomas poco después de dejar de consumir marihuana también tuvieron los
las áreas de función ejecutiva, control de impulsos, atención y función psicomotora no niveles más bajos de unión al receptor medidos en el mismo momento ( FIGURA
encontró una relación estadísticamente significativa entre la cantidad de consumo previo 14.18). Esta correlación sugiere
de cannabis y el grado de deterioro cognitivo producido por inhalación. THC (Ramaekers gestos que cambian en el cerebro CB 1 receptores debido al uso intensivo de
et al., 2016). Tomando todos estos estudios juntos, parece que cierta tolerancia a los marihuana están relacionados con el desarrollo de cannabis
efectos subjetivos y de deterioro cognitivo del cannabis con un uso más intensivo bis dependencia (ver la siguiente sección). Además, debido al importante
reduciendo los efectos adversos de la exposición aguda a cannabinoides. Este hallazgo papel que desempeña el sistema endocannabinoide en tantos procesos
llevó a los autores a plantear la hipótesis de que la tolerancia conductual ("cognitiva") se psicológicos y fisiológicos, es probable que la capacidad de los receptores
desarrolla en los fumadores empedernidos de marihuana. Sin embargo, un estudio más cannabinoides regulados a la baja para recuperar los niveles normales
después
reciente que evaluó el rendimiento cognitivo en las áreas de función ejecutiva, control de impulsos, atenciónde la abstinencia
y función ayude
psicomotora a recuperarse
no encontró de laestadísticamente
una relación dependencia del significativa entre la cantidad de consumo pre

Los estudios en animales de laboratorio han sido más consistentes, cannabis.

mostrando que los animales expuestos repetidamente
al THC y otros CB 1 Los agonistas desarrollan una tolerancia profunda a RETIRADA Síntomas de abstinencia de cannabinoides
los efectos fisiológicos y de comportamiento. se informaron por primera vez en estudios de laboratorio en la década de
de estos compuestos (González et al., 2005; Panagis et al., 2008). La tasa 1970. Investigaciones posteriores comenzaron a reconocer la existencia de
de desarrollo de la tolerancia depende de una variedad de factores, incluida dependencia, deseo y abstinencia de cannabis en algunos consumidores de
la especie, la elección del cannabinoide y el régimen de dosificación, y qué marihuana. Estudios controlados de abstinencia en consumidores de
efecto se está estudiando. La tolerancia a los cannabinoides parece ser en marihuana intensos a largo plazo han informado varios síntomas de
gran parte de naturaleza farmacodinámica, lo que implica una abstinencia, que incluyen irritabilidad, aumento de la ansiedad, estado de
ánimo deprimido, trastornos del sueño, mayor agresividad y disminución del
combinación de desensibilización y regulación a la baja de CB 1 apetito (Cooper y Haney, 2008; 2009). Estos síntomas de abstinencia se
receptores. Por ejemplo, Breivogel et al. (1999) parecen a los que se observan con otras drogas de abuso, sobre todo con la
encontró que las ratas que recibieron inyecciones diarias de THC (10 mg / kg) durante un nicotina. La sintomatología general es mayor durante las primeras 1 a 2
período de 3 semanas mostraron reducciones graduales tanto semanas.
 488 Capítulo 14

25 al proporcionar marihuana fumada o THC oral, lo que demuestra un

papel clave para este compuesto tanto en el desarrollo de la
20
dependencia como en la manifestación de los síntomas de abstinencia.

15
Los primeros estudios experimentales en los que se
administró THC a los animales de forma crónica y luego se
Puntaje CWAS en el día 2

10
examinaron después de interrumpir el tratamiento, encontraron
5 pocos o ningún signo de abstinencia. se han debido a la larga vida
media de eliminación del THC, que hace que los receptores de
0 cannabinoides permanezcan parcialmente ocupados durante un
tiempo significativo
-5

- 10
incluso después de la finalización del tratamiento farmacológico. Una vez que el CB 1

- 15
rimonabant, antagonista del receptor, podría
0,5 1.0 1,5 2.0 utilizarse para probar la dependencia y la abstinencia, ya que la
[ 11 C] OMAR V T el día 2
administración del antagonista bloquearía abruptamente los receptores a

FIGURA 14.18 Los síntomas de abstinencia se correlacionan negativamente con la pesar de la presencia continua de THC en el animal. Este enfoque, que se
CB cerebral 1 disponibilidad del receptor en llama abstinencia precipitada, permitió a los investigadores demostrar un
hombres dependientes del cannabis Imágenes de PET utilizando la selección síndrome de abstinencia caracterizado por temblores, sacudidas de perro
tive CB 1 ligando del receptor [ 11 C] OMAR se realizó en hombres dependientes de mojado, aumento de los comportamientos de aseo (frotamiento facial,
cannabis después de 2 días de abstinencia de drogas (la
lamido y rascado), ataxia y postura encorvada (González et al., 2005;
momento de pico de síntomas de abstinencia). La severidad de los síntomas de
Panagis et al., 2008 ). Como se esperaba,
abstinencia en cada persona se evaluó mediante la Escala de Evaluación de
Abstinencia de Canabis (CWAS). El compuesto
(a través de áreas del cerebro) [ 11 C] volumen de distribución OMAR ( V T) ahora se observaron síntomas de abstinencia en CB 1 ratones knock-out que
se correlacionó negativamente con la gravedad de la abstinencia. Como V T es recibieron THC crónico y luego desafiados con
un índice de disponibilidad de receptores, los resultados sugieren que CB 1 rimonabant. Aunque los estudios de abstinencia precipitada han demostrado
La regulación negativa del receptor se asocia con una mayor dependencia de manera convincente que el tratamiento crónico con THC o un
en consumidores crónicos de cannabis. (Según D'Souza et al., 2016.)
cannabinoide sintético puede producir dependencia física en los animales, ha
habido algunas críticas de que estos estudios utilizaron dosis de
cannabinoides muy altas en comparación con los patrones típicos de uso
de retirada FIGURA 14.19), pero algunos síntomas pueden persistir durante recreativo en humanos. Sin embargo, los informes de síntomas de
un mes o más. los DSM-5 define una categoría diagnóstica de abstinencia de abstinencia humana confirman que la dependencia y la abstinencia se
cannabis que incluye todos los síntomas antes mencionados, pero también producen en condiciones naturalistas, lo que apoya al menos las
agrega síntomas físicos como dolor abdominal, temblores, sudoración, conclusiones básicas extraídas de la investigación con animales.
fiebre, escalofríos y dolor de cabeza (Panlilio et al., 2015; Simpson y Magid,
2016 ). Los consumidores de cannabis en abstinencia a menudo
experimentan ansias por la sustancia y, además, se puede provocar un tipo Los mecanismos neuroquímicos que subyacen al síndrome de abstinencia
similar de ansias mediante la presentación de señales relacionadas con el de la marihuana aún no se comprenden completamente. Algunos de los
cannabis (Norberg et al., 2016). La abstinencia de cannabinoides se puede hallazgos importantes (usando el paradigma de abstinencia precipitada)
aliviar incluyen disminución de la activación de las células DA en el VTA y reducción
de la liberación de DA en el núcleo accumbens, aumento de la liberación del
factor liberador de corticotropina (CRF) en el núcleo central de la amígdala,
aumento de la secreción de hormonas del estrés como
10

Actual
8
Puntuación de malestar por abstinencia

usuarios

FIGURA 14.19 Evolución temporal del malestar general por abstinencia en

6 consumidores intensivos de marihuana que
abstinencia Los consumidores actuales de marihuana se compararon con los ex
4 consumidores en una batería de 15 posibles síntomas de abstinencia autoinformados
Meyer Quenzer 3e durante un período de referencia (BL) de 5 días durante el cual se permitió el consumo de
Ex-usuarios
Asociados
2 Sinauer marihuana y luego durante un período de abstinencia de 45 días. Los datos mostrados
MQ3e_14.18 representan las puntuaciones medias compuestas de abstinencia (hasta un máximo posible
5/1/18 de 36) durante la línea de base y los primeros 24 días de abstinencia. (Según Budney et al.,
0
1–5 1-3 4-6 7–9 10–12 13–15 16–18 19–21 22–24 2003.)
 Marihuana y cannabinoides 489

como corticosterona, y varios cambios en el sistema que sigue el mismo enfoque de sustitución de agonistas que se ve en el uso de
endocannabinoide (González et al., 2005; Panagis et al., medicamentos a base de nicotina para fumadores de cigarrillos o metadona para
2008). Juntas, estas alteraciones podrían contribuir a la reducción del estado de adictos a opiáceos. Un estudio reciente encontró que nabiximols, la formulación en
ánimo, la irritabilidad y el estrés que experimentan los consumidores de aerosol que contiene THC y CBD, redujo significativamente los síntomas generales
cannabis dependientes durante los períodos de abstinencia. Además, se ha de abstinencia de cannabis, incluido el deseo , en un ensayo hospitalario doble
informado que al menos algunas de las mismas respuestas ocurren durante la ciego controlado con placebo de pacientes dependientes de cannabis en Australia
abstinencia de cocaína, alcohol y opiáceos, vinculando así los cannabinoides (Allsop et al., 2014; 2015). Por otro lado, el tratamiento no tuvo ningún efecto sobre
con sustancias que generalmente se considera que tienen un mayor potencial las reducciones a largo plazo del consumo de cannabis. Por lo tanto, los hallazgos
de abuso. actuales indican que los medicamentos existentes de cualquier tipo son valiosos
principalmente como un complemento del tratamiento para ayudar a los pacientes
a lidiar con sus síntomas de abstinencia. La abstinencia a largo plazo parece
TRATAMIENTO DEL TRASTORNO POR CONSUMO DE CANNABIS A pesar de que requerir una psicoterapia intensiva utilizando los métodos descritos anteriormente.
la mayoría de los consumidores de cannabis no desarrollan un trastorno por
consumo de cannabis y no buscan tratamiento, los que sí se vuelven
dependientes de la droga informan de muchos problemas (además de los
síntomas de ansiedad y abstinencia) que influyen negativamente en su
funcionamiento diario. Tales problemas pueden incluir el deterioro de las El consumo crónico de cannabis puede provocar efectos adversos

relaciones sociales, las dificultades financieras y la poca satisfacción general conductuales, neurobiológicos y de salud

con la vida (Budney et al., 2007; Copeland y Swift, 2009). Algunas personas Dado que los consumidores de cannabis dedicados pueden consumir la
dependientes, aunque no todas, eventualmente buscan tratamiento profesional droga de forma regular, incluso diaria, durante muchos años, ha surgido la
para sus problemas. preocupación de que períodos tan prolongados de exposición crónica a la
droga puedan producir efectos psicológicos, neuropsiquiátricos o
Los consumidores de marihuana que buscan tratamiento suelen fisiológicos adversos. La evidencia de tales efectos se discute en esta
ingresar en un programa ambulatorio que puede incluir terapia sección final del capítulo.
cognitivo-conductual, entrenamiento para la prevención de recaídas y / o
terapia de mejora de la motivación (Sherman y McRae-Clark, 2016). 3 Estos
enfoques también se pueden combinar con un programa de gestión de DESEMPEÑO EDUCATIVO Y CI Encuesta
contingencias en el que los participantes que envíen muestras de orina Los estudios indican que la cantidad de cannabis que consumen los jóvenes está
negativas a los cannabinoides obtienen cupones canjeables por diversos inversamente relacionada con el rendimiento educativo. Es decir, un mayor uso
bienes y servicios. Aunque estos diferentes programas de tratamiento han se asocia con peores calificaciones, más actitudes negativas hacia la escuela y
tenido algún éxito, los pacientes son muy vulnerables a las recaídas incluso un mayor ausentismo (Lynskey y Hall, 2000). Sin embargo, los estudios
después de un período inicial de abstinencia. Por lo tanto, la marihuana longitudinales prospectivos han arrojado una imagen más compleja. Las primeras
parece ser similar a otras drogas de abuso con respecto a la dificultad de investigaciones sugirieron que el consumo regular de cannabis que comienza
lograr el éxito del tratamiento a largo plazo en personas dependientes. relativamente temprano en la vida es un factor de riesgo significativo para el bajo
rendimiento en la escuela e incluso para el abandono (Townsend et al., 2007;
Brook et al., 2008). En contraste, un estudio longitudinal reciente encontró que el
uso de bajo a moderado en la adolescencia temprana tiene efectos relativamente
La idea de la farmacoterapia para tratar el trastorno por consumo de menores en el rendimiento académico que parecen disiparse después de un
cannabis aún no está ampliamente aceptada, pero ha comenzado a recibir más período de abstinencia (Pardini et al., 2015). Sin embargo, otro estudio encontró
atención en los últimos años. Los medicamentos probados hasta la fecha que el consumo diario de tabaco evaluado a la edad de 15 años tuvo un impacto
incluyen varios antidepresivos, el fármaco contra la ansiedad buspirona, el más fuerte en los puntajes de las pruebas académicas un año después que el
inhibidor de la captación de noradrenalina atomoxetina (utilizado para tratar el consumo semanal de cannabis (Stilby et al., 2015). Sin embargo, estos hallazgos
TDAH), los estabilizadores del estado de ánimo divalproex y carbonato de litio deben considerarse con cautela debido a la posibilidad de que un uso más
(utilizado para tratar el trastorno bipolar), el antagonista de los receptores intenso de cannabis (por ejemplo, el uso diario) hubiera producido un deterioro
opioides naltrexona y NORTE- acetilcisteína, que se supone que normaliza la mayor que el observado en consumidores más moderados.
desregulación inducida por sustancias del sistema glutamatérgico (Copeland y
Pokorski, 2016; Sherman y McRae-Clark, 2016). Aunque algunos de estos
medicamentos parecen reducir los síntomas relacionados con la abstinencia de
cannabis, en general ninguno ha demostrado mejorar de manera confiable las
tasas de abstinencia a largo plazo. Un enfoque alternativo es tratar a los En la actualidad, no sabemos si existe una relación causal entre
pacientes con un agonista cannabinoide, la cantidad de consumo de cannabis y el rendimiento educativo.
Incluso si lo hubiera, aún sería necesario establecer la dirección de la
causalidad. ¿El consumo temprano de cannabis causa una falta de
3 La terapia de mejora de la motivación es un tipo de psicoterapia que busca provocar un
éxito en la escuela, o la falta de éxito al principio de la carrera
deseo de cambio de comportamiento por parte del paciente. académica provoca un aumento en el consumo de cannabis?
490 Capítulo 14

Una hipótesis es que el consumo excesivo de cannabis conduce a estilo de vida. Por ejemplo, el Estudio de cohorte de salud adolescente
déficits cognitivos persistentes, lo que perjudica el rendimiento escolar victoriana encontró evidencia de que la desvinculación con la escuela,
(Jacobus et al., 2009). Es posible que los estudiantes que consumen que culmina en algunos casos con el abandono total, fue concomitante o
cannabis en gran medida durante un largo período de tiempo puedan incluso precedió al inicio del consumo diario de cannabis (Coffey y
tener un desempeño deficiente en la escuela debido al deterioro Patton,
cognitivo. En apoyo de esta hipótesis se encuentran los hallazgos de 2016). Por lo tanto, parece que la evidencia actual todavía es
Meier y colegas (2012), quienes realizaron un estudio prospectivo de la insuficiente para determinar la posible dirección de la cautela con
función cognitiva en aproximadamente 1000 personas en Nueva respecto al uso de marihuana, la motivación y el logro educativo.
Zelanda. Los participantes fueron reclutados para el estudio a los 3
años de edad y fueron sometidos a pruebas neuropsicológicas a los
13, antes del inicio del consumo de cannabis, y nuevamente a los 38 EFECTOS COGNITIVOS En la sección anterior sobre los efectos agudos del
años. La cantidad de consumo de cannabis y la aparición de síntomas consumo de cannabis, vimos que la memoria y otras funciones cognitivas se
de dependencia del cannabis se asociaron significativamente con el deterioran poco después de fumar marihuana. Sin embargo, la mayoría de las
deterioro neuropsicológico (incluido un coeficiente intelectual más bajo) personas no se involucran en este comportamiento mientras están en el trabajo
a los 38 años. incluso después de controlar el nivel de educación. o en clase o en otros momentos en los que se requiere un alto nivel de
Estos fueron de los primeros datos que sugirieron una relación causal funcionamiento. Si la marihuana se usa solo durante los momentos de
entre el consumo de cannabis a largo plazo y los déficits cognitivos. A recreación (por ejemplo, por la noche y los fines de semana), y si los déficits
pesar de estos hallazgos, es importante considerar hipótesis cognitivos relacionados con las drogas no duran más que el período de uso,
alternativas. Una hipótesis es que el contexto social que rodea al entonces se podría argumentar que tales déficits son inofensivos. Por otro lado,
consumo intensivo de cannabis a una edad relativamente temprana es posible que el uso recreativo intensivo durante un largo período de tiempo de
promueve el rechazo de los valores sociales dominantes, como el alguna manera comprometa la función cerebral, de modo que los problemas
logro educativo, en favor de un estilo de vida más poco convencional cognitivos persistan incluso después de que se deja de consumir drogas. La
(Fergusson et al., 2003a; Lynskey et al., 2003) . Jackson et al. (2016) cuestión de los déficits cognitivos residuales del consumo de marihuana ha sido
informaron además que un coeficiente intelectual más bajo en los controvertida, pero han surgido algunos hallazgos razonablemente consistentes.
consumidores adolescentes de marihuana se vio influenciado Existe evidencia sustancial de que el consumo de cannabis a largo plazo
significativamente por un entorno familiar temprano que promovió tanto conduce a un deterioro en muchos dominios cognitivos cuando se evalúa
el inicio del consumo de marihuana como un bajo rendimiento después de 2 semanas de abstinencia, un período de tiempo suficiente para que
intelectual. los síntomas de abstinencia disminuyan (Crean et al., 2011; Broyd et al., 2016;
Ganzer et al., 2016). Las funciones afectadas incluyen la atención, la capacidad
de concentración, las funciones ejecutivas, el aprendizaje verbal y la memoria, y
el desempeño psicomotor. TABLA 14.1 compara los efectos de la exposición a
cannabinoides aguda versus crónica sobre la función cognitiva, y señala que los
efectos agudos se observan de manera más confiable. De importancia adicional
Otra posibilidad involucra cambios motivacionales relacionados con las es la cuestión de si se produce una recuperación parcial o total de la función
drogas que tendrían un impacto negativo en el desempeño en el aula. De después de períodos más prolongados de abstinencia del fármaco. Como se
hecho, investigaciones que se remontan a más de 40 años han encontrado muestra en la Tabla 14.1, algunos tipos de déficits cognitivos pueden ser
evidencia de apatía, falta de objetivos, pérdida de motivación para el logro, persistentes, aunque los datos no son del todo consistentes y se necesita más
falta de planificación a largo plazo y disminución de la productividad en investigación (Crean et al., 2011; Schreiner y Dunn, 2012; Broyd et al., 2016). De
consumidores crónicos de marihuana. Por ejemplo, una revisión de 1968 de hecho, es más probable que se produzcan déficits persistentes en personas que
McGlothlin y West afirma: “Las observaciones clínicas indican que el consumo comienzan a consumir cannabis de forma regular y abundante a principios de la
regular de marihuana puede contribuir al desarrollo de características de adolescencia.
personalidad más pasivas, introvertidas y amotivacionales. Para numerosos
estudiantes de clase media, el cambio sutilmente progresivo de un
comportamiento conforme y orientado al logro a un estado de deriva relajado y
descuidado ha seguido al uso de cantidades significativas de marihuana ”(p.
372). Este llamado síndrome amotivacional ha continuado siendo objeto de
debate en la bibliografía sobre el cannabis (por ejemplo, véase Lynskey y Hall,
2000). No podemos descartar la posibilidad de que algunos usuarios
experimenten una pérdida de impulso y motivación de logro como resultado de EFECTOS NEUROPSIQUIÁTRICOS El reconocimiento de que
una exposición crónica y intensa al cannabis. Sin embargo, se podría El consumo a largo plazo de cannabis se asocia con una función cognitiva
argumentar igualmente plausiblemente que tales características de deteriorada y la motivación ha generado mucho interés en el uso de técnicas
personalidad son una causa, más que una consecuencia, de adoptar un de neuroimagen estructural como la resonancia magnética (MRI) y la imagen
enfoque centrado en la marihuana. por tensor de difusión (DTI, una técnica que evalúa la estructura de la materia
blanca) para identificar posibles células neuronales. - se refiere a estos
efectos. Como ha sido el caso durante mucho tiempo
 Marihuana y cannabinoides 491

MESA 14.1 Resumen de los efectos agudos y crónicos de la exposición a cannabinoides

sobre procesos cognitivos

Efectos agudos

Deterioro del aprendizaje verbal y la memoria Deterioro de

la memoria de trabajo

Atención deficiente (dependiente de la tarea y de la dosis)

Control inhibitorio alterado y (en menor grado) otras funciones ejecutivas Función psicomotora

alterada

Efectos crónicos

Deterioro del aprendizaje verbal y de la memoria Atención

deficiente; sesgo de atención Posible alteración de la

función psicomotora

Posiblemente alteración de la función ejecutiva (según la frecuencia de uso y la edad de aparición)

Recuperación de la función con abstinencia

Posibles efectos persistentes sobre la atención y la función psicomotora

Posiblemente efectos persistentes sobre el aprendizaje verbal y la memoria (evidencia insuficiente y mixta)

Fuente: Según Broyd et al., 2016.

Nota: Algunos efectos cannabinoides agudos dependen de la tarea y la dosis específicas, mientras que algunos efectos crónicos dependen de la frecuencia de uso y la
edad de inicio del consumo de cannabis. La menor confiabilidad de los hallazgos se denota con términos como posiblemente y probable.

De las otras investigaciones discutidas en este capítulo, los hallazgos de la resonancia Una gran cantidad de investigación se ha centrado en el sistema dopaminérgico, porque

magnética han sido algo inconsistentes entre los estudios. Esto no es sorprendente si se las anomalías en este sistema podrían provocar cambios en el estado de ánimo y la
considera la variabilidad entre estudios en las cantidades y los patrones de consumo de motivación, alterar el riesgo de consumir otras sustancias de abuso y contribuir al deseo

cannabis, la edad de inicio del consumo, el tiempo durante el cual se ha producido el de cannabis y otros síntomas de dependencia. Por lo tanto, dos estudios recientes
consumo y la duración del intervalo de abstinencia si los participantes debían mantener la encontraron una síntesis reducida de DA estriado en los consumidores habituales de

abstinencia antes de someterse a la exploración. A pesar de esta variabilidad, varios cannabis en comparación con los no consumidores (Bloomfield et al., 2014a; 2014b). La

hallazgos han sido lo suficientemente consistentes como para mencionarlos aquí. En capacidad de síntesis de DA en el grupo de cannabis se correlacionó con las
comparación con los no consumidores, los consumidores habituales de cannabis puntuaciones en una escala de apatía autoevaluada (es decir, una menor síntesis de DA
muestran un menor volumen de varias áreas del cerebro, en particular el hipocampo y se relacionó con una mayor apatía), la cantidad de consumo de cannabis (es decir, una

partes de la PFC (revisado en Lorenzetti et al., 2014; Lubman et al., 2015). Algunos menor síntesis de DA se relacionó con un mayor uso), y edad de inicio del uso (es decir,

estudios han asociado reducciones en el volumen cerebral regional con el consumo de una menor síntesis de DA se relacionó con un inicio más temprano del uso). Otros dos

cannabis en la adolescencia temprana. Además, algunos estudios de DTI han encontrado estudios utilizaron PET para examinar las respuestas estriatales a la anfetamina, que

evidencia de déficits en la integridad de la materia blanca en los grandes consumidores libera DA, o metilfenidato, que bloquea la recaptación de DA. Los individuos que cumplían
de cannabis (Jacobus y Tapert, 2014; Lubman et al., 2015). Estos hallazgos plantean la con los criterios de abuso o dependencia de la marihuana mostraron una disminución en

posibilidad de que el consumo regular de cannabis, especialmente en grandes las respuestas de DA estriatal a estas drogas. Además, los déficits dopaminérgicos en el

cantidades, pueda causar daños en áreas del cerebro que juegan un papel importante en estudio de anfetaminas se correlacionaron con una atención más pobre, una memoria de

el aprendizaje, la memoria y otras funciones cognitivas. Sin embargo, debemos tener en trabajo más pobre y síntomas negativos (van de Giessen et al., 2016), mientras que los
cuenta que casi todos los estudios revisados fueron transversales, lo que permite la déficits en el otro estudio se relacionaron con respuestas subjetivas y fisiológicas

posibilidad de que las diferencias cerebrales precedieran y no siguieran al consumo de embotadas. al metilfenidato, la emocionalidad negativa, la gravedad de la dependencia

cannabis. Además, los consumidores de cannabis suelen consumir también otras del cannabis y el ansia (Volkow et al., 2014b). Juntos, estos cuatro estudios de imágenes

sustancias, como el alcohol y la nicotina, y muchos estudios no controlan adecuadamente de PET proporcionan evidencia convincente de que el uso crónico de cannabis, incluidos

este policonsumo. Estos hallazgos plantean la posibilidad de que el consumo regular de los patrones de uso que resultan en el abuso y la dependencia de la droga, están

cannabis, especialmente en grandes cantidades, pueda causar daños en áreas del asociados con (y pueden haber causado) una alteración sustancial de la dopaminérgica
cerebro que juegan un papel importante en el aprendizaje, la memoria y otras funciones Los individuos que cumplían con los criterios de abuso o dependencia de la marihuana

cognitivas. Sin embargo, debemos tener en cuenta que casi todos los estudios revisados mostraron una disminución en las respuestas de DA estriatal a estas drogas. Además, los

fueron transversales, lo que permite la posibilidad de que las diferencias cerebrales déficits dopaminérgicos en el estudio de anfetaminas se correlacionaron con una atención

precedieran y no siguieran al consumo de cannabis. Además, los consumidores de más pobre, una memoria de trabajo más pobre y síntomas negativos (van de Giessen et
cannabis suelen consumir también otras sustancias, como el alcohol y la nicotina, y al., 2016), mientras que los déficits en el otro estudio se relacionaron con respuestas

muchos estudios no controlan adecuadamente este policonsumo. Estos hallazgos plantean la posibilidad
subjetivasdey que
fisiológicas
el consumo
embotadas.
regular de
al metilfenidato,
cannabis, especialmente
la emocionalidad
en grandes
negativa,
cantidades,
la pueda causar daños en áreas del c

Las diferencias neuroquímicas entre consumidores y no consumidores de gravedad de la dependencia del cannabis y el ansia (Volkow et al., 2014b). Juntos, estos
492 Capítulo 14

función en el cuerpo estriado. Es importante destacar que tal deterioro depresivo) y comportamientos sociales, y deterioro de la función
probablemente juega un papel en los trastornos a largo plazo en el estado de cognitiva. Los estudios estructurales del PFC, el hipocampo y el núcleo
ánimo, la motivación y la cognición, además de contribuir al desarrollo de accumbens también encontraron evidencia de anomalías del desarrollo
trastornos por consumo de cannabis. Los efectos del consumo excesivo de inducidas por cannabinoides en los pérgolas y espinas dendríticas, las
cannabis en el cerebro también podrían manifestarse con el tiempo en otros cuales son críticas para la formación de sinapsis y la función sináptica.
trastornos neuropsiquiátricos graves. De hecho, varios estudios Un ejemplo de este tipo involucra un estudio en el que ratas
epidemiológicos a gran escala han encontrado una relación significativa entre adolescentes recibieron dosis diarias de CP-
el tabaquismo intenso temprano de marihuana y un mayor riesgo de desarrollo
posterior de trastornos psicóticos como la esquizofrenia. Esta importante área 55,940 desde el día 29 postnatal hasta el día 50 (Renard et al., 2016b).
de investigación se analiza con mayor detalle en Caja web 14.2 . Las dosis del fármaco se incrementaron al comienzo de la segunda y
tercera semanas de tratamiento para modelar el aumento del uso y para
tener en cuenta la tolerancia potencial inducida por cannabinoides. No se
Los estudios con roedores han jugado un papel importante en el administraron tratamientos farmacológicos adicionales después del día 50.
modelado de los efectos neuroquímicos y conductuales de la exposición Algunas de las ratas expuestas a cannabinoides y tratadas con vehículo se
crónica a cannabinoides. Debido a que los consumidores intensivos de sacrificaron en la edad adulta a los 92 días de edad para examinar la
cannabis suelen comenzar temprano en la adolescencia y debido a que el arborización dendrítica en neuronas piramidales dentro del PFC. Se
cerebro adolescente todavía está pasando por importantes procesos de probaron otros animales aproximadamente a la misma edad para LTP en
desarrollo (Bava y Tapert, 2010; Colver y Longwell, 2013; Houston et al., la ruta desde el área CA1 del hipocampo hasta el PFC. Los resultados de
2014), muchos de los estudios con roedores se han centrado en paradigmas estas mediciones se presentan en FIGURA 14.20. La longitud dendrítica
de dosificación crónica en adolescentes que utilizan THC o cannabinoides total promedio se redujo significativamente en los animales tratados con
sintéticos como WIN 55,212-2 o CP- cannabinoides, y este efecto se debió casi por completo a una diferencia
en las dendritas basales, que son dendritas que emanan de la base de la
55.940. Aunque no es posible una descripción detallada de estos célula (Figura 14.20A). Las ratas tratadas con cannabinoides también
estudios debido a las limitaciones de espacio, está claro que la exhibieron una deficiencia en LTP inducida en la vía sináptica desde el
exposición repetida de roedores a los cannabinoides durante la hipocampo hasta el PFC (Figura 14.20B). Por lo tanto, un modelo animal
adolescencia produce numerosos cambios en los sistemas de consumo diario de cannabis durante la adolescencia demostró déficits
glutamatérgico, GABAérgico y dopaminérgico (revisado en Renard et al., en el desarrollo dendrítico de las células piramidales prefrontales.
2016a; Rubino y Parolaro, 2016). Estos cambios neuroquímicos van
acompañados de una plasticidad sináptica alterada (es decir, LTP y
LTD), desregulación emocional (es decir, similar a la ansiedad y

(UNA) (SEGUNDO)

120 160
VEH
VEH
CP
100 CP HFS
Amplitud de PSP (% de la línea de base)

140
80
Longitud dendrítica
(% de control)

60 120

40
100
20

0 80
Total Apical Basal Pre-HFS 0-30 30–60 60–90 90-120
(base)
Período de tiempo relativo a la inducción de LTP (min)

FIGURA 14.20 El tratamiento crónico de ratas adolescentes con (ver el Capítulo 2). La medición de la longitud dendrítica de las neuronas piramidales
CP-55,940 redujo la longitud dendrítica de PFC y altera la LTP en las de la capa cortical 2/3 en el PFC reveló una reducción significativa de las dendritas
sinapsis hipocampal-PFC basales y de la longitud dendrítica total (basal + apical). (B) Se anestesiaron grupos
A las ratas macho se les administraron inyecciones IP diarias de CP-55,940 (CP) o vehículo separados de ratas el día 92 o después para el análisis electrofisiológico de la
farmacológico (VEH) desde el día 29 posnatal hasta el día potenciación a largo plazo (LTP) en las sinapsis hipocampal-PFC inducida por
50. Las dosis fueron de 0,15 mg / kg durante los primeros 7 días, 0,20 mg / kg durante los 7 estimulación de alta frecuencia (HFS). La LTP en las ratas tratadas con fármaco
días siguientes y 0,30 mg / kg durante los últimos 7 días. No se administraron más (medida como amplitud del potencial postsináptico [PSP]) se vio afectada en
tratamientos después del día 50. (A) En el día posnatal 92, se sacrificaron algunas de las comparación con los animales tratados con vehículo. (Según Renard et al., 2016b.)
ratas tratadas con CP-55,940 y de control y se tiñeron sus cerebros para visualizar los
cenadores dendríticos utilizando una modificación de la técnica de Golgi
 Marihuana y cannabinoides 493

y un deterioro concomitante de la plasticidad sináptica en el circuito Franz y Frishman, 2016). Tenga en cuenta que este aumento del riesgo no se limita
hipocampal-PFC. Aunque no está probado por los datos existentes, a los usuarios mayores que pueden tener ateroesclerosis o enfermedad de las
es razonable especular que estos cambios estructurales y funcionales arterias coronarias, sino que también ocurre en los usuarios que tienen entre 20 y
contribuyen a los conocidos déficits cognitivos asociados con la 30 años. Además, un estudio reciente en animales sugiere que incluso la exposición
exposición crónica al cannabis en adolescentes. al humo de marihuana de segunda mano puede afectar la función vascular (Wang
et al., 2016).

EFECTOS EN LA SALUD Al considerar las posibles consecuencias Otro sistema susceptible de sufrir interferencias por el consumo de cannabis es el

para la salud del consumo de cannabis, hay buenas y malas aparato reproductor. Está claro que el sistema endocannabinoide juega un papel
noticias. La buena noticia es que no hay ningún informe publicado importante tanto en el sistema reproductor masculino como femenino (du Plessis et al.,

de que alguien muera como resultado de una sobredosis de 2015; Brents, 2016), lo que plantea la posibilidad de que fumar marihuana pueda tener

cannabis. Esto significa que el uso de esta sustancia tiene un una influencia adversa en la reproducción. En apoyo de esta posibilidad, los estudios en

margen de seguridad del que carecen muchas otras sustancias de animales han demostrado sistemáticamente que el THC suprime la liberación de la

abuso como la heroína, la cocaína y los sedantes-hipnóticos. La hormona liberadora de gonadotropina hipotalámica (GnRH) tanto en machos como en
mala noticia es que la ausencia de una sobredosis fatal no significa hembras. A su vez, esta reducción de GnRH conduce a una menor secreción de hormona

que el consumo de cannabis, particularmente en grandes luteinizante (LH) de la glándula pituitaria (Maccarone y Wenger, 2005). Investigaciones

cantidades o durante largos períodos de tiempo, no tenga riesgos adicionales sobre mujeres y monos rhesus hembras, que constituyen un excelente

de efectos adversos para la salud más allá de los ya descritos modelo animal para la fisiología reproductiva de las mujeres. sugiere que fumar
(Volkow et al., 2014a; Hall , 2015). Por lo tanto, esta sección marihuana (en mujeres) o la exposición al THC (en monos) puede causar irregularidades

revisará algunas de las principales consecuencias para la salud del en el ciclo menstrual (Brents, 2016). Es probable que estas irregularidades estén
consumo de cannabis. Si bien algunas de estas consecuencias relacionadas, al menos en parte, con los efectos inhibidores del THC sobre la GnRH y la

adversas para la salud son, como ocurre con el tabaco, LH. Los efectos reproductivos comparables en los machos consisten en niveles reducidos
de testosterona circulante y déficit en las concentraciones, viabilidad y motilidad de los

espermatozoides (du Plessis et al., 2015). Sin embargo, tenga en cuenta que, a pesar de

estos hallazgos, todavía hay evidencia relativamente escasa de un efecto nocivo de la

marihuana sobre la fertilidad en los usuarios masculinos. Los efectos reproductivos

Debido a que el cannabis generalmente se consume fumando, la comparables en los machos consisten en niveles reducidos de testosterona circulante y
posibilidad de daño pulmonar es un área obvia de preocupación. Aunque los déficit en las concentraciones, viabilidad y motilidad de los espermatozoides (du Plessis et

porros de marihuana y los cigarrillos de tabaco contienen diferentes al., 2015). Sin embargo, tenga en cuenta que, a pesar de estos hallazgos, todavía hay
ingredientes psicoactivos (es decir, cannabinoides versus nicotina), el humo evidencia relativamente escasa de un efecto nocivo de la marihuana sobre la fertilidad en

que producen tiene los mismos tipos de irritantes y carcinógenos. El alquitrán los usuarios masculinos. Los efectos reproductivos comparables en los machos consisten

del humo del cannabis en realidad contiene concentraciones más altas de en niveles reducidos de testosterona circulante y déficit en las concentraciones, viabilidad
ciertos carcinógenos conocidos como benzantracenos y benzpirenos. Aun así, y motilidad de los espermatozoides (du Plessis et al., 2015). Sin embargo, tenga en
uno podría pensar que fumar marihuana no es dañino porque los cuenta que, a pesar de estos hallazgos, todavía hay evidencia relativamente escasa de un efecto nocivo de la marihuana so

consumidores generalmente fuman solo uno o algunos porros al día, en Desde el descubrimiento de CB 2 expresión del receptor en las células
comparación con uno o más paquetes de cigarrillos que fuman los del sistema inmunológico, este sistema ha sido
consumidores habituales de tabaco. Desafortunadamente, parece que las estrechamente asociado con la modulación endocannabinoide.
cantidades de alquitrán y monóxido de carbono por cigarrillo son mucho Ambos CB 1 y particularmente CB 2 los receptores son expresados por diversas
mayores para los porros de marihuana que para los cigarrillos de tabaco (Wu células inmunitarias y la administración de THC
et al., 1988). Por lo tanto, no es sorprendente que el consumo regular de u otros agonistas de los receptores de cannabinoides generalmente
marihuana esté asociado con varios síntomas respiratorios, que incluyen tos suprimen la función inmunológica (Tanasescu y Constantinescu, 2010).
crónica, aumento de la producción de flema, sibilancias y enfisema Esta acción inmunosupresora es
(Martinasek et al., 2016). Incluso hay alguna evidencia preliminar de un mayor mediada, en parte, por la activación de CB 2 receptores en los linfocitos T.
riesgo de desarrollar cáncer de pulmón en los fumadores de marihuana Curiosamente, sin embargo, este mismo efecto
intensos o prolongados. De particular preocupación es el uso conjunto de potencialmente podría ser explotado terapéuticamente por ad-
marihuana y tabaco, que puede representar un mayor riesgo para la salud que ministrando un CB selectivo 2 agonista del receptor a pacientes con
cualquiera de las sustancias por sí solas (Meier y Hatsukami, 2016). trastornos autoinmunes o que han recibido tis-
demandar injertos (Eisenstein y Messler, 2015). En ambos casos, el beneficio
se obtiene amortiguando las respuestas inmunes nativas. Es importante
destacar que se ha descubierto que el THC altera la resistencia de un
organismo a las infecciones bacterianas y virales en animales de laboratorio
Fumar marihuana también parece afectar negativamente al bajo condiciones experimentales controladas (Eisenstein y Meissler, 2015).
sistema cardiovascular. La evidencia acumulada indica que el riesgo Sin embargo, todavía no sabemos si el consumo de marihuana conduce a una
de sufrir un infarto de miocardio (ataque cardíaco) es mayor incidencia de enfermedades infecciosas en condiciones de la vida real.
significativamente elevado durante la hora posterior a fumar
494 Capítulo 14

Se espera que la legalización de la marihuana, ya sea en general o para el consumo de cannabis y el período de exposición prenatal (es decir, el
uso médico específico, aumente el número de personas expuestas a esta trimestre del embarazo), se han informado déficits en una serie de
sustancia más allá de los consumidores recreativos preexistentes. Entre los medidas de resultado. Estas medidas incluyen la función de percepción
afectados de esta forma habrá mujeres embarazadas. Como se señaló visual, las habilidades del lenguaje, la atención, la memoria y los logros
recientemente en un artículo de opinión de Volkow y colaboradores (2017), la educativos (Calvigioni et al., 2014; Jaques et al., 2014; ver MESA
marihuana es la droga ilícita consumida con más frecuencia por las mujeres
embarazadas, y los autores expresan su preocupación de que la marihuana se 14,2 para un resumen de estos efectos). Los investigadores del desarrollo
promociona actualmente como un remedio para las náuseas relacionadas con han teorizado que los resultados adversos que aparecen más adelante en la
el embarazo. . Esto plantea la importante cuestión de si el consumo de vida pueden requerir múltiples "golpes" al organismo, en los que la
cannabis durante el embarazo presenta riesgos para la descendencia. Debido exposición temprana a una droga o la exposición a un tóxico es el primer
a que el THC es un compuesto lipofílico, pasa fácilmente a través de la golpe y los eventos posteriores, como los principales factores estresantes de
placenta hacia la circulación fetal. El cerebro fetal expresa receptores de la vida, constituyen los golpes adicionales. necesario para producir el déficit
cannabinoides y un sistema endocannabinoide en desarrollo que podría verse observado. De hecho, Richardson y colaboradores (2016) han planteado la
afectado por la exposición repetida a fitocannabinoides como el THC hipótesis de que este tipo de mecanismo explica los efectos adversos de la
(Calvigioni et al., 2014). Metanálisis y revisiones recientes de estudios sobre exposición prenatal al cannabis. Es importante reconocer la dificultad de
resultados maternos y neonatales encontraron una asociación significativa atribuir los efectos resumidos aquí específicamente al cannabis, ya que las
entre el consumo de cannabis por parte de la madre y un mayor riesgo de mujeres embarazadas que persisten en el consumo de cannabis pueden
anemia materna, bajo peso al nacer del bebé, circunferencia de la cabeza más diferir de las no consumidoras en otras formas importantes, incluido el
pequeña al nacer (lo que indica un tamaño cerebral reducido y predice un consumo de tabaco, la nutrición durante el embarazo, la cantidad de atención
coeficiente intelectual más bajo más adelante en la vida), y una mayor prenatal que reciben, el nivel socioeconómico estado, y sus niveles de
probabilidad de que el recién nacido requiera colocación en la unidad de exposición al estrés (Jaques et al., 2014). Para los estudios longitudinales,
cuidados intensivos neonatales (Calvigioni et al., 2014; Gunn et al., también debemos preocuparnos por el impacto potencial de los diferentes
entornos postnatales en los que se crían los niños. No obstante, existen
preocupaciones suficientes para resaltar la importancia de educar a las
mujeres sobre los peligros de seguir fumando marihuana durante el
embarazo y fomentar el desarrollo de programas de tratamiento para atender
2016). Estos efectos se confirmaron incluso cuando los datos se controlaron para el a las mujeres dependientes de la marihuana que quedan embarazadas.
consumo de tabaco por parte de la madre, que en sí mismo es una de las principales
causas de restricción del crecimiento intrauterino. Se cree que la restricción del
crecimiento durante el desarrollo fetal está relacionada, al menos en parte, con la
activación
de CB placentaria 1 receptores y disminuciones resultantes en la
disponibilidad de nutrientes y oxígeno para el feto (Jaques El tema final de este capítulo nos lleva de nuevo al inicio del capítulo,
et al., 2014). Además, hay algunos informes de que los bebés nacidos de que dio un relato publicado de un hombre gravemente intoxicado por el uso
mujeres consumidoras de cannabis muestran irritabilidad conductual y de un potente cannabinoide sintético. El uso de estas sustancias se ha
alteraciones del EEG en comparación con los bebés de no consumidoras. incrementado en los últimos años debido a su fácil acceso y al potente
“colocón” que producen. Sin embargo, los cannabinoides sintéticos plantean
Varios estudios longitudinales han investigado el posible impacto de la riesgos para la salud aún mayores que el cannabis. La historia, el
exposición prenatal al cannabis en el comportamiento más adelante en la mecanismo de acción y la toxicidad de los cannabinoides sintéticos se
infancia y la niñez. Dependiendo de la edad de la evaluación de la analizan en RECUADRO 14.1.
descendencia, la cantidad de

MESA 14,2 Resumen de los efectos notificados del consumo materno de cannabis en la descendencia

Hora de evaluación

Nacimiento / neonatal Infancia / primera infancia Infancia media-tardía Edad adulta

↓ Peso corporal y circunferencia de Cognitivo deteriorado Conductas externalizantes Visuoespacial alterado

la cabeza desarrollo marcha

↑ Sobresaltos y temblores ↑ Agresión y Cognitivo deteriorado /

falta de atención (chicas) Función ejecutiva

↓ Habituación a la luz Función de memoria deteriorada Déficits en educación

logro

EEG del sueño alterado ↓ Actuación verbal ↑ Síntomas depresivos y

problemas de conducta
 Marihuana y cannabinoides 495

CAJA 14.1 De especial interés

Más allá del cannabis: el auge de los cannabinoides sintéticos

Varios compuestos sintéticos con actividad cannabinoide, como legalidad percibida o real, si el cannabinoide en particular aún no se ha agregado
CP-55,940 y WIN 55,212-2, se han utilizado ampliamente en la a la lista de sustancias ilícitas; para evitar la detección, ya que estas sustancias
investigación durante varias décadas. Sin embargo, el uso recreativo de generalmente no se analizan en exámenes de drogas de rutina; debido a la fácil
cannabinoides sintéticos era desconocido hasta 2004, cuando disponibilidad a través de Internet u otras fuentes; para obtener un "subidón" más
comenzaron a aparecer anuncios en Internet de nuevas preparaciones a fuerte; o simplemente por curiosidad. Los consumidores de cannabis
base de hierbas que contenían cannabinoides sintéticos de diseño que encuestados informaron que, en comparación con el cannabis natural, los
eran legales en ese momento (Debruyne y Le Boisselier, 2015; Karila et efectos máximos de los cannabinoides sintéticos ocurren más rápidamente, pero
al., 2016a). Por lo general, estas sustancias se vendían con los nombres también se disipan más rápidamente. Es importante destacar que la mayoría de
"K2" o "Spice", y aunque estos nombres todavía se usan, desde estos consumidores de cannabis mostraron una preferencia por el cannabis
entonces se han agregado al léxico callejero muchos nombres natural sobre los cannabinoides sintéticos (Winstock y Barratt, 2013; Cooper,
adicionales como "Black Mamba", "Bliss" y "Chill". . El primer 2016), lo que presumiblemente ayuda a explicar por qué la prevalencia del
componente cannabinoide sintético de Spice se identificó como consumo de cannabis sigue siendo mucho mayor que la de los cannabinoides
JWH-018 1 en 2008 por un laboratorio forense alemán. Desde entonces, sintéticos. .
más y más drogas distintas están disponibles a medida que los
laboratorios ilícitos que sintetizan estos compuestos intentan adelantarse
al sistema legal. De hecho, las pruebas de mezclas de hierbas han
identificado al menos 200 cannabinoides sintéticos diferentes que Los cannabinoides sintéticos recreativos son similares a
podrían obtenerse para uso recreativo (van Amsterdam et al., 2015a). No THC en el sentido de que normalmente activan tanto CB 1 y CB 2
es inusual que un producto anunciado contenga más de un tipo de receptores. Sin embargo, son más potentes en un
fármaco cannabinoide, lo que brinda al usuario más opciones para en base a la dosis, a menudo son agonistas completos en lugar de
buscar la reacción deseada. Además, la creciente distribución de estas parciales en los receptores, y son metabolizados por diferentes vías
drogas se puede ver en el hecho de que las fuerzas del orden europeas bioquímicas (Fantegrossi et al., 2014). Juntos, estos factores ayudan a
realizaron más de 21.000 incautaciones de cannabinoides sintéticos solo explicar la mayor incidencia de reacciones tóxicas a los cannabinoides
en 2013 (Karila et al., 2016a). sintéticos en comparación con el cannabis. Un ejemplo de diferencia de
potencia para el compuesto AM-2201 se ilustra en la Figura. Al igual que
JWH-018, AM-2201 se ha utilizado y abusado de forma recreativa. Järbe
y Raghav (2016) proporcionaron la siguiente descripción de los
poderosos efectos de la intoxicación por AM-2201: “Mi corazón comienza
a latir tan rápido y fuerte y no se siente real. A partir de ese momento, ya
Los cannabinoides sintéticos se producen en forma de polvo que se no sé quién soy, dónde estoy y qué es real ”(p. 265). Como señalaron
puede solubilizar y luego rociar sobre hierbas u otros materiales vegetales. Järbe y Raghav, ¡tal descripción es similar a las cuentas de los usuarios
El material resultante se vende luego con etiquetas como "incienso de de hachís parisinos casi 200 años antes!
hierbas", a menudo con la advertencia "no para uso humano". Las hierbas
aromáticas se pueden enrollar en un porro o mezclarlas con tabaco o
marihuana normal. En otros casos, las drogas se vaporizan e inhalan
usando un bong o un cartucho de cigarrillo electrónico. Los usuarios de Con el tiempo desde el inicio del uso recreativo de cannabinoides
cannabinoides sintéticos suelen ser adolescentes y adultos jóvenes, sintéticos, ha quedado claro que los consumidores habituales pueden
incluidos estudiantes de secundaria y universitarios (Hu et al., 2011; volverse dependientes y mostrar síntomas de abstinencia al dejar de
Johnston et al., 2016). Algunas personas prefieren los cannabinoides consumirlos (Macfarlane y Christie, 2015). A diferencia de la situación con el
sintéticos a la marihuana debido a cannabis, todavía no tenemos información sobre si estas sustancias pueden
causar problemas de salud a largo plazo. Sin embargo, existe amplia
información sobre los efectos subjetivos y fisiológicos de la intoxicación
aguda con cannabinoides sintéticos, así como informes de consecuencias
1 Los compuestos con la designación “JWH” pertenecen a una clase de más graves relacionadas con la salud para algunos usuarios. Castaneto y
cannabinoides sintetizados y caracterizados por primera vez por el químico orgánico colaboradores (2014) resumieron las características de la intoxicación por
John W. Huffman. Aunque el trabajo de Huffman estaba destinado a posibles
cannabinoides sintéticos documentadas en informes de casos publicados.
aplicaciones terapéuticas, la publicación de las estructuras químicas y las vías
sintéticas ha permitido a otros hacer uso de la información para sintetizar y vender Los principales síntomas psicológicos consisten en agitación o inquietud,
muchos de estos mismos cannabinoides con fines recreativos. Un grupo diferente
de cannabinoides sintéticos se denomina "AM", que significa Alexander
Makriyannis. Makriyannis es otro pionero en el descubrimiento y caracterización de
fármacos cannabinoides sintéticos.

(Continuado)
496 Capítulo 14

CAJA 14.1 De especial interés ( continuado)

100 Los términos se refieren a casos en los que el cannabinoide

sintético no se mezcla con el material herbal de manera uniforme,
lo que permite la posibilidad de consumir cantidades excesivas del
80
fármaco.
Porcentaje que responde a la

La mayoría de los casos de intoxicación aguda se resuelven sin

Palanca de THC correcto

60
problemas y, como mucho, el departamento de emergencias del hospital
puede dar de alta al paciente después de la observación y tal vez la provisión
40 de cuidados de apoyo que consisten en líquidos intravenosos, oxígeno y (si
es necesario) tratamiento con un medicamento ansiolítico. Sin embargo, un
AM-2201
20 pequeño porcentaje de casos tiene consecuencias más graves. Entre los
THC
eventos adversos notificados que requieren hospitalización se encuentran
infarto de miocardio, hemorragia, varios tipos de lesión renal, convulsiones y
0
0,01 0,1 1 10 ataques de pánico (Tait et al., 2016; White, 2016). También se han producido
Dosis (mg / kg) varios casos de reacciones psicóticas de primera aparición (van Amsterdam
et al., 2015a; Fattore,
Potencia del AM-2201 en comparación con el THC en un fármaco para ratas

paradigma de discriminación Se entrenó a las ratas en un paradigma de discriminación

de drogas de dos palancas (véase el Capítulo 4) para discriminar el THC (3 mg / kg IP)
del vehículo. Cuando se administraron diferentes dosis de THC a ratas previamente 2016). Algunos investigadores han planteado la hipótesis de que el CBD
entrenadas (azul puede tener una función protectora contra las reacciones psicóticas agudas
círculos), la curva de dosis-respuesta resultante arrojó una DE 50 al componente THC del cannabis y que la falta de CBD en las
de 0,76 mg / kg (DE 50 en esta tarea se define como la dosis que da como resultado el 50% de las preparaciones de cannabinoides sintéticos aumenta el riesgo de
respuestas en la palanca de corrección del fármaco).
experimentar tal reacción. Lo más preocupante es que hay informes
Cuando se sustituyó el THC por AM-2201 y se determinó una función similar de
documentados de reacciones fatales a los cannabinoides sintéticos (Trecki
respuesta a la dosis (círculos rojos), la curva
et al., 2015), que contrasta con el cannabis natural, cuyas muertes son
se desplazó hacia la izquierda y la ED calculada 50 fue 0.06
prácticamente desconocidas. Algunos de estos casos parecen implicar solo
mg / kg. El desplazamiento hacia la izquierda y la DE inferior 50 son indicativos de una mayor
una sobredosis de cannabinoides, mientras que otros pueden implicar
potencia del cannabinoide sintético. (Después de Järbe
y Raghav, 2016, y Järbe et al., 2016.) reacciones al uso de múltiples fármacos que implican cannabinoides
sintéticos tomados junto con otras sustancias.

sentimientos de ansiedad, confusión y déficits cognitivos como pérdida de

memoria. Los consumidores intoxicados también presentan síntomas somáticos En resumen, ha aparecido en la calle una gran variedad de diferentes
como frecuencia cardíaca elevada y cannabinoides sintéticos. A diferencia del material de cannabis natural que

Yo segundo y l mi o r o Q re ue pag norte r z mi mi s r s 3 tu mi dolor de pecho, náuseas y vómitos,

contiene compuestos cannabinoides conocidos, las preparaciones de K2 y Spice

Pecado segundo una r atumi

mies
miss,
unasudoración,
r t UNA h s espasmos
l s mi o s C ys cachorro
yo norte dilatado 3 Illinois mi s_. segundo UNA contienen mezclas desconocidas de drogas sintéticas. El uso de estas sustancias
MQ buey es 1 h 4 o. 0 tu 1 gh un perfil de síntomas similar puede ocurrir como puede producir reacciones altamente tóxicas debido a su potencia, su capacidad
5/C
1 / una 8 1 Como consecuencia del consumo excesivo de cannabis, el riesgo de para funcionar como agonistas completos en los receptores de cannabinoides y la
necesitar tratamiento médico de emergencia es significativamente mayor con los posibilidad de superconcentraciones o puntos calientes en una preparación a
cannabinoides sintéticos (Winstock et al., base de hierbas. Los posibles usuarios de cannabinoides sintéticos deben ser
2015). La toxicidad de los cannabinoides sintéticos puede estar relacionada conscientes de los riesgos para su salud, incluso si creen que el material es legal
no solo con la mayor potencia de estos compuestos, sino también con un en el momento de su uso.
fenómeno llamado "superconcentraciones" o "puntos calientes" (Papanti et
al., 2014). Estas

Resumen de la sección experiencia con alcohol y / o cigarrillos. Algunos investigadores han

planteado la hipótesis de que el alcohol y el tabaco son drogas de
nn La marihuana es la droga ilícita más consumida en los Estados "puerta de entrada" a la marihuana, que luego sirve como puerta de
Unidos.
entrada potencial a otras drogas ilícitas. Sin embargo, es difícil
nn Los problemas tempranos de comportamiento (p. Ej., Conducta) se han determinar si la marihuana realmente facilita la progresión a estas
asociado con una mayor probabilidad de consumo temprano de marihuana. sustancias más peligrosas.

nn La exposición inicial a la marihuana generalmente ocurre durante la nn Otros factores como problemas familiares, bajo rendimiento
adolescencia, después de que el individuo ya ha tenido escolar y una fuerte respuesta positiva
 Marihuana y cannabinoides 497

a la experiencia temprana de la marihuana son factores de riesgo para Ha habido una mejora adicional en los resultados al agregar un
la transición al uso regular y posiblemente la dependencia. programa de incentivos basado en cupones al enfoque de
tratamiento estándar. Sin embargo, a la mayoría de las personas

nn DSM-5 contiene criterios de diagnóstico para la intoxicación por cannabis, dependientes les resulta difícil mantener la abstinencia a largo plazo.

abstinencia y trastorno por consumo. Los criterios para el trastorno por consumo de
cannabis son los mismos DSM-5 nn Actualmente se están investigando enfoques farmacoterapéuticos para
criterios para cualquier trastorno por uso de sustancias pero aplicado el tratamiento de la dependencia del cannabis. También se están
específicamente al cannabis. La severidad puede ser leve, moderada o severa probando enfoques que utilizan agonistas de cannabinoides como el
según el número de criterios que cumpla el paciente. Los estudios aerosol de nabiximol. Aunque tales tratamientos pueden reducir los
longitudinales indican que alrededor del 20% al 25% de los consumidores de síntomas de abstinencia en pacientes dependientes del cannabis, aún
cannabis desarrollarán un trastorno por consumo de cannabis en algún no han demostrado eficacia para mejorar la recuperación a largo plazo
momento, pero el trastorno se resuelve con el tiempo en la mayoría de las del trastorno.
personas.

nn Se han expresado preocupaciones sobre las posibles consecuencias

nn Muchos factores contribuyen al riesgo de desarrollar un trastorno por adversas del consumo crónico de cannabis. Existe una asociación
consumo de cannabis, incluido el inicio temprano del consumo, progresar al negativa entre la cantidad de cannabis que consumen los jóvenes y
consumo diario, experimentar reacciones muy positivas al cannabis, su rendimiento educativo, aunque aún no se sabe si esta asociación
consumo de cannabis para hacer frente a emociones negativas, consumo es causal. Es posible que el consumo excesivo de cannabis pueda
simultáneo de tabaco, vivir solo, experimentar graves factores estresantes producir déficits cognitivos persistentes y / o un síndrome de
de la vida, tener un trastorno psiquiátrico comórbido, amotivación caracterizado por apatía, pérdida de la motivación de
logro y disminución de la productividad. Alternativamente, el
poseer SNP específicos para el CB 1 y genes FAAH, y ser consumo temprano de cannabis puede estar relacionado con la
hombre. adopción de un estilo de vida poco convencional que devalúa el

nn Los estudios de laboratorio controlados han demostrado tolerancia a la esfuerzo y los logros educativos.

exposición repetida al THC tanto en humanos como en animales de

experimentación. Tal tolerancia está relacionada con una desensibilización y
una regulación a la baja.
del CB central 1 receptores, incluido CB 1 receptores en la nn Las pruebas de los consumidores de cannabis a largo plazo después de que
corteza cerebral de la marihuana regular los (posibles) síntomas de abstinencia hayan disminuido han revelado déficits
fumadores. en varios dominios cognitivos, incluida la atención, la capacidad de

nn Los consumidores habituales de marihuana (por ejemplo, a diario) concentración, las funciones ejecutivas, el aprendizaje verbal y la memoria, y

tienen un riesgo significativo de desarrollar dependencia a la droga y de el rendimiento psicomotor. Algunos de estos déficits, aunque no todos, pueden

sufrir síntomas de abstinencia al volverse abstinentes. Los síntomas de persistir durante un período prolongado después de la abstinencia.

abstinencia incluyen mayor irritabilidad, ansiedad, agresividad, estado

de ánimo depresivo, alteraciones del sueño, reducción del apetito,
ansias de marihuana y una serie de síntomas físicos que consisten en nn Los estudios de neuroimagen de consumidores habituales de cannabis
dolor abdominal, temblores, sudoración, fiebre, escalofríos y dolor de han informado cambios estructurales y bioquímicos en ciertas regiones
cabeza. del cerebro, incluido el volumen reducido del hipocampo y partes de la
PFC, y déficits en la integridad de la materia blanca. El uso crónico

nn La exposición crónica al THC en roedores de laboratorio también provoca el también se ha asociado con una disminución de la síntesis de DA estriatal

desarrollo de dependencia que puede demostrarse mediante el y una disminución de las respuestas dopaminérgicas a la exposición a

procedimiento de abstinencia precipitada con rimonabant. Los estudios fármacos psicoestimulantes. Estas diferencias neuroquímicas se

neuroquímicos de animales dependientes de cannabinoides sometidos a correlacionaron con algunas de las diferencias psicológicas (cognitivas y

abstinencia han encontrado una reducción de la activación de las células del estado de ánimo) entre usuarios y no usuarios.

DA, una mayor liberación de CRF y cambios en el sistema

endocannabinoide que podrían contribuir a algunos de los síntomas de la
abstinencia de cannabis en los consumidores humanos. nn Los estudios con roedores han investigado las consecuencias
neurobiológicas y conductuales de la exposición repetida a
cannabinoides durante la adolescencia. Esta investigación ha mostrado

nn Las personas que han desarrollado dependencia al cannabis informan cambios mediados por cannabinoides en varios sistemas de

sobre una serie de problemas en la vida, lo que lleva a algunas de estas neurotransmisores, plasticidad sináptica alterada, conductas

personas a buscar tratamiento. emocionales y sociales desreguladas y función cognitiva deteriorada.

Además, el crecimiento anormal de cenadores dendríticos y
nn Se ha logrado cierto éxito con varios tipos de
intervenciones psicoterapéuticas, y
498 Capítulo 14

Se han observado espinas en el PFC, hipocampo y núcleo agonistas completos altamente potentes en ambos CB 1 y CB 2
accumbens. receptores. Debido a su potencia, estos sub-
nn Las consecuencias para la salud del consumo excesivo de marihuana Las posturas pueden producir un estado de intoxicación severo y han

incluyen problemas respiratorios, mayor riesgo de infarto de miocardio, causado una variedad de efectos adversos para la salud que incluyen

interferencia con el sistema reproductivo tanto en hombres como en daño renal, convulsiones, ataques de pánico, psicosis de primera

mujeres, supresión de la función inmunológica y efectos adversos en el aparición e incluso una pequeña cantidad de muertes. En conjunto, estas

desarrollo de la descendencia cuando la usan mujeres embarazadas. consecuencias indican el grado inusualmente alto de toxicidad de los
cannabinoides sintéticos y ponen de relieve el peligro del uso de estas
sustancias.

nn Los cannabinoides sintéticos de diseño comercializados como "K2" o

"Spice" comenzaron a venderse en Internet en 2004. Los
cannabinoides sintéticos suelen ser

norte PREGUNTAS DE ESTUDIO

1. ¿Cuál es la diferencia entre fitocannabinoides y 10. ¿Cuáles son los efectos funcionales del endocan-
endocannabinoides? Enumere dos ejemplos de cada sistema nabinoide en el estado de ánimo, aprendizaje / memoria,
categoría. comportamiento alimentario / metabolismo energético y regulación del

2. ¿Cuál fue el nombre de la primera legislación federal dolor? Respalde su respuesta con hallazgos experimentales relevantes.

destinada a regular la venta de marihuana? ¿Sigue vigente

esa ley ahora? 11. Describir las características de la intoxicación por cannabis.

3. (a) Describa las principales vías de administración de cannabis. en humanos, incluidas las cuatro etapas caracterizadas por
¿Cuál de estas rutas proporciona la mayor biodisponibilidad de Iversen y discutidas en la sección Efectos agudos de
cannabinoides? (b) Nombre dos metabolitos principales del THC. comportamiento y fisiológicos de los cannabinoides.

4. Analice las principales características de los receptores de 12. ¿Cuál es la evidencia de que el cannabis consume de forma aguda?

cannabinoides, incluidos los subtipos de receptores, la compromete la memoria y otros procesos cognitivos?
distribución de los receptores dentro y fuera del cerebro, y si los
receptores son metabotrópicos o ionotrópicos. 13. Describe la evidencia de los cannabinoides
recompensa y refuerzo mediado. ¿Cómo se compara
5. Discuta la localización subcelular y la señalización. la fuerza del refuerzo de cannabinoides con los
mecanismos de ing del CB 1 receptor. Describir las características de efectos de refuerzo de, por ejemplo, compuestos
psicoestimulantes u opiáceos?
6. los receptores cannabinoides.
tor farmacología presentada en el texto. Su respuesta debe
incluir una descripción tanto de los agonistas del receptor 14. Analizar las características del consumo de cannabis a largo plazo,

(agonismo natural versus sintético, total versus parcial) como de incluyendo información sobre la progresión del uso
los antagonistas del receptor. ocasional al crónico.
15. ( a) ¿Cómo se define el trastorno por consumo de cannabis en

7. Discutir los roles funcionales de CB 1 y CB 2 DSM-5? ( b) ¿La mayoría de los consumidores de cannabis

receptores según lo revelado por farmacológicos y recreativo finalmente desarrollan tal trastorno?

enfoques genéticos. (c) ¿Qué factores contribuyen al desarrollo del trastorno por
consumo de cannabis?
8. Describa lo que se sabe actualmente sobre la síntesis,
captación y metabolismo de endocannabinoides. dieciséis. Lo que se sabe sobre el mecanismo molecular

nismos que subyacen al desarrollo de la tolerancia a la

exposición repetida al cannabis?
9. Analice los tres mecanismos de señalización
endocannabinoide presentados en el texto.
 Marihuana y cannabinoides 499

norte PREGUNTAS DE ESTUDIO ( continuado)

17. ( a) Describe los síntomas de abstinencia del consumo crónico de (c) efectos neuropsiquiátricos y (d) efectos generales sobre la
cannabis. (b) ¿Cómo se estudia la abstinencia de cannabis en salud.
modelos animales experimentales? 20. Discuta tanto el actualmente aceptado como el novedoso

aplicaciones terapéuticas de los medicamentos cannabinoides. A

18. Discutir los tratamientos actuales para el consumo de cannabis la luz de nuestro conocimiento actual, presente los argumentos
trastorno, incluida nueva información sobre la eficacia potencial tanto a favor como en contra de la legalización de la marihuana
de nabiximols como terapia complementaria para reducir los medicinal.
síntomas de abstinencia. 21. ( a) ¿Qué significan los nombres de las calles “Spice” y “K2”?
19. El consumo crónico de cannabis se ha asociado (b) ¿En qué se diferencian estas sustancias del THC y cómo
con una variedad de efectos adversos. Resuma estos efectos en se consumen normalmente de forma recreativa? (c) ¿Qué se
los ámbitos de (a) rendimiento educativo y coeficiente intelectual, sabe actualmente sobre los peligros de consumir estas
(b) efectos cognitivos, sustancias?

Ve a la Psicofarmacología Sitio web complementario a oup-arc.com/access/meyer-3e

para animaciones, cajas web, tarjetas y otras ayudas para el estudio.