1.
NOMBRE DEL PRINCIPIO ACTIVO
ACIDO ZOLENDRONICO
2. VIA DE ADMINISTRACION
INTRAVENOSA
3. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS
Grupo farmacoterapéutico: Fármacos para el tratamiento de enfermedades óseas,
bifosfonatos.
Código ATC: M05BA08.
3.1. Farmacodinamia
El ácido zolendrónico pertenece a la clase de los bifosfonatos y actúa principalmente
en el hueso, inhibiendo la resorción ósea osteoclástica. La acción ósea selectiva de
los bifosfonatos se basa en su gran afinidad por el hueso mineralizado; el mecanismo
molecular preciso que da lugar a la inhibición de la actividad osteoclástica aún no está
claro. Los estudios preclínicos de larga duración, han demostrado que el ácido
zolendrónico inhibe la resorción ósea sin perjudicar la formación, mineralización y las
propiedades mecánicas del hueso. Al ácido zolendrónico también se le han
descubierto varias propiedades antitumorales que pueden contribuir con su eficacia
general en el tratamiento de la metástasis ósea.
Entre estas están:
In vivo: inhibición de la resorción ósea osteoclástica, lo que altera el microentorno de
la médula ósea haciéndolo menos favorable al crecimiento de la célula tumoral,
actividad antiangiogénica y actividad analgésica.
In vitro: inhibición de la proliferación osteoblástica, actividad citostática directa y
proapoptótica sobre las células tumorales, efecto citostático sinérgico con otros
medicamentos anticancerígenos, actividad anti adhesiva/invasiva.
3.2. Farmacocinética
Los datos farmacocinéticos obtenidos son independientes de la dosis.
Después de una dosis inicial de ácido zolendrónico, las concentraciones plasmáticas
aumentaron rápidamente, alcanzando el pico al final del periodo de perfusión, seguido
de un rápido descenso hasta < 10% después de 4 horas y <1% después de 24 horas,
con un periodo subsiguiente prolongado de concentraciones muy bajas que no
superan el 0,1% del pico antes de la segunda perfusión de ácido zolendrónico en el
día 28.
El ácido zolendrónico no se metaboliza y se excreta inalterado por vía renal, su
eliminación es mediante un proceso trifásico: eliminación bifásica rápida de la
circulación sistémica, con t1/2α = 0,24 y t1/2β = 1,87 horas, seguida por una fase de
eliminación prolongada con una vida media de eliminación terminal de (t1/2γ) 146
horas.
Después de dosis múltiples cada 28 días no hubo acumulación de ácido zolendrónico
en plasma. Durante las primeras 24 horas, el 39±16% de la dosis administrada se
recupera en la orina, mientras que la restante se une principalmente al tejido óseo. Del
tejido óseo se libera muy lentamente volviendo a la circulación sistémica y se elimina
por vía renal. El aclaramiento corporal total es 5,04±2,5 l/h, independiente de la dosis,
y no es afectado por el sexo, edad, raza ni peso corporal. Incrementando el tiempo de
perfusión de 5 a 15 minutos se produjo un descenso del 30% en la concentración de
ácido zolendrónico al final de la perfusión, sin afectar al área bajo la curva de la
concentración plasmática frente al tiempo.
La variabilidad entre pacientes de los parámetros farmacocinéticos para ácido
zolendrónico fue elevada, tal como se ha visto con otros bifosfonatos. No se dispone
de datos farmacocinéticos de ácido zolendrónico en pacientes con hipercalcemia ni en
pacientes con insuficiencia hepática.
El ácido zolendrónico no inhibe las enzimas humanas del citocromo P450 in vitro, no
sufre biotransformación, y en estudios con animales, <3% de la dosis administrada se
recuperó en heces. El aclaramiento renal de ácido zolendrónico se correlacionó
significativamente de forma positiva con el aclaramiento de creatinina, representando
el aclaramiento renal el 75±33% del aclaramiento de creatinina, que mostró una media
de 84±29 ml/min (rango de 22 a 143 ml/min).
El análisis de la población mostró que para un paciente con un aclaramiento de
creatinina de 20 ml/min (insuficiencia renal grave), o 50 ml/min (insuficiencia
moderada), el correspondiente aclaramiento esperado de ácido zolendrónico sería de
37% o 72% respectivamente, del de un paciente con un aclaramiento de creatinina de
84 ml/min. La unión a las proteínas plasmáticas es baja (aproximadamente 56%) e
independiente de la concentración de ácido zolendrónico.
Edad pediátrica (≤ 18 años)
Datos farmacocinéticos limitados en niños con osteogénesis imperfecta grave sugieren
que la farmacocinética de ácido zolendrónico en niños de 3 a 17 años es semejante a
la de los adultos a niveles de dosis mg/kg similares. Parece que la edad, el peso, el
género y el aclaramiento de creatinina no tienen ningún efecto sobre la exposición
sistémica a ácido zolendrónico.
3.3. Información preclínica sobre seguridad
En estudios con dosis múltiples se observó un aumento de la sustancia esponjosa
primaria en las metáfisis de huesos largos de animales en crecimiento a todas las dosis
probadas, lo que refleja la actividad farmacológica antiresortiva del compuesto.
La administración a largo plazo de dosis repetidas similares a dosis terapéutica en
humanos produjo efectos toxicológicos en el tracto gastrointestinal, hígado, bazo y
pulmones y en el sitio de inyección intravenosa.
El ácido zolendrónico fue teratógeno en ratas en dosis subcutáneas ≥0,2 mg/kg. No se
observó teratogenicidad o fetotoxicidad en los conejos, pero sí toxicidad materna. Se
observó distocia con la dosis mínima ensayada en ratas (0,01 mg/kg de peso corporal).
Sobre la fertilidad de la generación parental y la F1 en ratas, hubo efectos
farmacológicos exagerados que se consideraron relacionados con la inhibición del
metabolismo cálcico óseo debida al producto, que dio lugar a hipocalcemia peri
parturienta, un efecto de clase de los bifosfonatos, distocia y finalización temprana del
estudio.
4. INDICACIONES
Concentración de 5 mg
Enfermedad de Paget ósea.
Tratamiento de la osteoporosis cuando esté contraindicada la vía oral.
Concentración de 4 mg
Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor.
Prevención de eventos relacionados con el esqueleto (fracturas patológicas,
compresión medular, radiación o cirugía ósea, o hipercalcemia inducida por tumor) en
pacientes adultos con neoplasias avanzadas con afectación ósea.
5. POSOLOGIA
5.1. Dosis
Adultos
Concentración de 5 mg:
Enfermedad de Paget ósea.
Tratamiento de la osteoporosis cuando esté contraindicada la vía oral
5 mg en 100 mL de solución estéril para infusión IV lenta en 15 minutos como dosis
única, una vez al año.
Concentración de 4 mg:
Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor.
Prevención de eventos relacionados con el esqueleto (fracturas patológicas,
compresión medular, radiación o cirugía ósea, o hipercalcemia inducida por
tumor) en pacientes adultos con neoplasias avanzadas con afectación ósea
Dosis única de 4 a 8 mg en infusión IV lenta durante 5 minutos.
Cuatro (4) mg cada tres semanas en infusión intravenosa.
5.2. Dosis máxima
Las dosis recomendadas. El uso en exceso o más frecuente no genera beneficios
terapéuticos adicionales y, por el contrario, podría ocasionar efectos adversos.
5.3. Dosis en poblaciones especiales
Insuficiencia renal
En los pacientes con HIT que también sufran insuficiencia renal severa, el tratamiento
con ácido zolendrónico deberá considerarse solamente tras la evaluación de los
riesgos y los beneficios del tratamiento. En los ensayos clínicos, se excluyeron a los
pacientes con creatinina sérica > 400 µmol/L o > 4,5 mg/dL. No se requiere un ajuste
de la dosis en los pacientes con HIT con una creatinina sérica < 400 µmol/L o < 4,5
mg/dL.
Insuficiencia hepática
Los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada pueden utilizar el producto
a la dosis recomendada. No se dispone de datos sobre el uso en pacientes con
insuficiencia hepática severa.
Edad avanzada (≥ 65 años)
Los pacientes de edad avanzada pueden utilizar la dosis recomendada.
Edad pediátrica (≤ 18 años)
No se ha establecido la seguridad y eficacia del ácido zolendrónico en niños de 1 año
a 18 años.
5.4. Modo de empleo o forma de administración
El ácido zolendrónico, solución para perfusión se debe administrar como una perfusión
intravenosa única durante, como mínimo, 15 minutos.
En pacientes con función renal normal, definida como CLcr >60 mL/min, la solución
para perfusión de ácido zolendrónico no debe diluirse, no se debe mezclar con otras
soluciones para perfusión y se debe administrar como solución intravenosa única en
una vía de perfusión separada. Los pacientes se deben mantener bien hidratados
antes y después de la administración de ácido zolendrónico.
Cuando se inicia el tratamiento con ácido zolendrónico en pacientes con mieloma
múltiple o con lesiones metastásicas óseas de tumores sólidos, se deberá determinar
la creatinina sérica y el aclaramiento de creatinina (CLcr). No se recomienda ácido
zolendrónico en los pacientes que presenten insuficiencia renal grave, definida para
esta población como CLcr < 30 mL/min, antes del inicio del tratamiento.
Para pacientes con función renal normal (definida como CLcr >60 mL/min), la solución
para perfusión de ácido zolendrónico, puede administrarse directamente sin ninguna
preparación adicional. En pacientes con metástasis óseas que presentaban
insuficiencia renal de leve a moderada, definida para esta población como CLcr 30 –
60 mL/min, antes del inicio del tratamiento se recomiendan dosis reducidas de ácido
zolendrónico.
Una vez iniciado el tratamiento deberá medirse la creatinina sérica antes de cada dosis
de ácido zolendrónico y el tratamiento deberá interrumpirse si se ha deteriorado la
función renal.
En los ensayos clínicos, el deterioro renal se definió como se indica a continuación:
Pacientes con creatinina sérica basal normal (< 1,4 mg/dL o < 124 μmol/L), un aumento
de 0,5 mg/dL o 44 μmol/L;
Para pacientes con creatinina basal alterada (>1,4 mg/dL, o >124 μmol/L), un aumento
de 1,0 mg/dL o 88 μmol/L.
En los ensayos clínicos, el tratamiento con ácido zolendrónico se reanudó únicamente
cuando el nivel de creatinina volvió a situarse dentro de un 10% del valor basal. El
tratamiento deberá reanudarse a la misma dosis administrada antes de la interrupción.
6. REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones adversas se han clasificado por su frecuencia en:
− Muy frecuentes (≥1/10)
− Frecuentes (≥1/100, <1/10)
− Poco frecuentes (≥1/1000, <1/100)
− Raras (≥1/10.000, <1/1.000)
− Muy raras (<1/10.000)
− Frecuencia no conocida (notificadas durante uso post-comercialización y en
datos de laboratorio)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes: Anemia.
Poco frecuentes: Trombocitopenia, leucopenia.
Raras: Pancitopenia.
Trastornos del sistema inmunológico
Poco frecuentes: Reacción de hipersensibilidad, reacción anafiláctica/shock, urticaria.
Raras: Edema angioneurótico.
Trastornos psiquiátricos
Poco frecuentes: Ansiedad, alteraciones de sueño, somnolencia.
Raras: Confusión.
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: Cefalea.
Poco frecuentes: Mareo, parestesia, alteración del gusto, hipoestesia, hiperestesia,
temblores.
Trastornos oculares
Frecuentes: Conjuntivitis.
Poco frecuentes: Visión borrosa, escleritis e inflamación orbital.
Muy raras: Uveítis, episcleritis.
Trastornos cardiacos
Poco frecuentes: Hipertensión, hipotensión, fibrilación auricular, hipotensión que
provoca síncope o colapso circulatorio.
Raras: Bradicardia.
Trastornos vasculares
Poco frecuentes: Hipertensión, hipotensión, hipotensión que provoca síncope o
colapso circulatorio.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes: Disnea, tos, broncoconstricción.
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: Náuseas, vómitos, anorexia.
Poco frecuentes: Diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, estomatitis,
sequedad de boca.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Poco frecuente: Prurito, erupción (incluyendo erupción eritematosa y macular),
aumento de la sudoración.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes: Dolor óseo, mialgia, artralgia, dolor generalizado.
Raras: Calambres musculares, osteonecrosis de la mandíbula, fracturas atípicas
subtrocantéricas y diafisarias del fémur (reacción adversa del grupo de los
bifosfonatos).
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes: Insuficiencia renal.
Poco frecuentes: Insuficiencia renal aguda, hematuria, proteinuria.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes: Fiebre, síndrome similar a la gripe (incluyendo fatiga, escalofríos, malestar
y sofocos).
Poco frecuentes: Astenia, edema periférico, reacciones en el sitio de la inyección
(incluyendo dolor, irritación, tumefacción, induración), dolor torácico, aumento de peso.
Exploraciones complementarias
Muy frecuentes: Hipofosfatemia.
Frecuentes: Aumento de la creatinina y urea, hipocalcemia.
Poco frecuentes: Hipomagnesemia, hipopotasemia.
Raras: Hiperpotasemia, hipernatremia.
“Dada la importancia de mantener una supervisión continua de la relación
beneficio/riesgo del medicamento, se invita a los profesionales de la salud y a la
comunidad en general a notificar cualquier sospecha de reacción adversa asociada a
su uso al Centro Nacional de Vigilancia Farmacológica (CENAVIF) del Instituto
Nacional de Higiene “Rafael Rangel”, a través de la página web:
[Link]
7. INTERACCIONES
7.1. Con medicamentos, alimentos y bebidas
La administración de bifosfonatos con aminoglucósidos, puede ejercer un efecto
aditivo, dando como resultado una menor concentración de calcio sérico durante
periodos más largos de los necesarios.
Se recomienda precaución cuando se utilice ácido zolendrónico junto con otros
medicamentos potencialmente nefrotóxicos, como la gentamicina.
En los pacientes con mieloma múltiple, la administración de ácido zolendrónico en
combinación con talidomida puede aumentar el riesgo de disfunción renal.
Se han recibido notificaciones de osteonecrosis de la mandíbula en pacientes tratados
con ácido zolendrónico concomitantemente con medicamentos antiangiogénicos.
8. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
8.1. Generales
Los pacientes deben ser evaluados antes de la administración de ácido zolendrónico
para asegurar que están adecuadamente hidratados.
Debe evitarse la sobrehidratación en pacientes con riesgo de insuficiencia cardiaca.
Se han notificado casos de deterioro de la función renal con progresión a insuficiencia
renal y diálisis después de la administración de la dosis inicial o de una dosis única de
ácido zolendrónico.
Durante la administración de este producto deben evaluarse periódicamente los
parámetros relacionados con las concentraciones de calcio, fosfato y magnesio.
Realizar estudios del funcionalismo hepático.
Puede ser necesario un tratamiento adicional a corto plazo si se produce hipocalcemia,
hipofosfatemia o hipomagnesemia. Los pacientes con hipercalcemia no tratada,
presentan generalmente algún grado de alteración de la función renal, por lo tanto,
deberá considerarse la monitorización cuidadosa de la función renal.
Antes de cada dosis de ácido zolendrónico deberán valorarse los niveles de creatinina
sérica de los pacientes. Al inicio del tratamiento de pacientes con metástasis óseas
con insuficiencia renal de leve a moderada, se recomiendan dosis más bajas de ácido
zolendrónico. En pacientes que muestren evidencia de deterioro renal durante el
tratamiento, deberá interrumpirse la administración de ácido zolendrónico.
Solamente deberá reanudarse el tratamiento con ácido zolendrónico cuando la
creatinina sérica vuelva a hallarse dentro de un 10% del valor basal. El tratamiento con
ácido zolendrónico se debe reanudar a la misma dosis administrada antes de la
interrupción del tratamiento.
Se ha observado osteonecrosis de mandíbula (ONM) predominantemente en
pacientes con cáncer, tratados con medicamentos que inhiben la resorción ósea, como
ácido zolendrónico. Muchos de estos pacientes también recibían quimioterapia y
corticosteroides. La mayoría de los casos descritos se han asociado con procesos
dentales, tales como una extracción dental. Muchos mostraron signos de infección
local incluyendo osteomielitis.
En aquellos pacientes con factores de riesgo concomitante ([Link]., cáncer,
quimioterapia, corticosteroides, una higiene oral pobre), deberá considerarse un
examen dental con una apropiada odontología preventiva, antes de iniciar el
tratamiento con bifosfonatos. Durante el tratamiento, si es posible, estos pacientes
deben evitar procesos dentales invasivos. La cirugía dental puede agravar la situación
en pacientes que desarrollen osteonecrosis de mandíbula durante el tratamiento con
bifosfonatos.
No administrar este producto dentro de un período de siete días posterior a algún
procedimiento odontológico invasivo (exodoncia, endodoncia, cirugía periodontal u
otros).
En la experiencia post-comercialización, se han notificado casos de dolor óseo,
articular y muscular grave y ocasionalmente incapacitante, en pacientes que toman
ácido zolendrónico. La mayor parte de los pacientes mejoró al suspender el
tratamiento. Un subgrupo presentó recurrencia de los síntomas al administrar otra vez
ácido zolendrónico u otro bifosfonato.
Se han notificado casos de fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur
asociadas al tratamiento con bifosfonatos, principalmente en pacientes en tratamiento
prolongado para la osteoporosis. Estas fracturas transversales u oblicuas cortas
pueden ocurrir en cualquier parte a lo largo del fémur. Estas fracturas se producen
después de un traumatismo mínimo o en ausencia de él y algunos pacientes tienen
dolor en el muslo o en la ingle, a menudo asociado con imágenes características de
fracturas por sobrecarga, semanas a meses antes de que se presente la fractura
femoral completa. Las fracturas son generalmente bilaterales; por lo tanto, el fémur del
lado opuesto debe ser examinado en los pacientes tratados con bifosfonatos que
hayan tenido una fractura de la diáfisis femoral. También se ha notificado un bajo índice
de consolidación de estas fracturas. Debe considerarse la interrupción del tratamiento
con bifosfonatos, valorando de forma individualizada el balance beneficio/riesgo, en
aquellos pacientes en los que exista sospecha de fractura atípica de fémur pendiente
de evaluación.
Durante el tratamiento con bifosfonatos debe advertirse a los pacientes que notifiquen
cualquier dolor en el muslo, cadera o ingle. En cualquier paciente que presente dichos
síntomas se deberá valorar si existe una fractura de fémur incompleta.
8.2. Embarazo
No existen datos suficientes sobre la utilización de ácido zolendrónico en mujeres
embarazadas.
Estudios de reproducción en animales con ácido zolendrónico han mostrado toxicidad
reproductiva. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Ácido zolendrónico
no debe utilizarse durante el embarazo.
No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia.
8.3. Lactancia
Se desconoce si ácido zolendrónico se excreta en la leche materna. Ácido
zolendrónico está contraindicado en mujeres en periodo de lactancia.
En caso de ser imprescindible su uso por no existir otra alternativa terapéutica,
suspéndase la lactancia mientras dure el tratamiento.
9. CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula, y a otros bifosfonatos.
Insuficiencia renal grave.
Osteonecrosis mandibular.
No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia.
Menores de 18 años.
10. SOBREDOSIS
10.1. Signos y síntomas
La experiencia clínica en la sobredosis aguda con ácido zolendrónico es limitada. Se
ha notificado la administración de dosis de hasta 48 mg de ácido zolendrónico por
error. En pacientes que han recibido dosis superiores a las recomendadas se ha
observado alteración de la función renal (incluyendo insuficiencia renal) y valores
anómalos de los electrolitos séricos (incluyendo calcio, fósforo y magnesio).
10.2. Tratamiento
Los pacientes que han recibido dosis superiores a las recomendadas, deben
someterse a una monitorización estrecha, sobre todo del área renal y de los electrolitos
séricos. Si se produce una hipocalcemia, debe administrarse perfusiones de gluconato
cálcico, según criterio clínico.
11. TEXTO DE EMPAQUE Y ETIQUETA
USO HOSPITALARIO
VIA DE ADMINISTRACION: Infusión Intravenosa.
INDICACIONES Y POSOLOGIA: A juicio del facultativo.
ADVERTENCIAS:
Producto de uso delicado que debe ser administrado bajo estricta vigilancia médica.
Antes de administrar este producto, leer el prospecto interno.
CON PRESCRIPCION FACULTATIVA
12. FECHA DE ACTUALIZACION DEL TEXTO
Octubre de 2018
