ESCUELA DE AYUDANTES DE INMUNO. AÑO 2017.

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 TUTORÍA CORRESPONDIENTE AL SEMINARIO 1
2018
CUESTIONARIO

En todas las preguntas señale las opciones CORRECTAS (puede haber más de una o ninguna):

1. En relación a los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs):

a) Sólo son expresados por células de origen hematopoyético.
b) Son expresados por microorganismos patógenos pero no por aquellos que integran la flora
comensal.
c) Pueden ser reconocidos por receptores de citoquinas.
d) Un mismo PAMP puede ser reconocido por diferentes receptores de reconocimiento de
patrones (RRPs). Ejemplos: reconocimiento de ARN viral por TLR-7, TLR8, RIG-1.
e) Diferentes microorganismos pueden expresar el mismo PAMP. Ejemplos: flagelina (en parásitos
unicelulares y bacterias flageladas; LPS por diferentes especies de bacterias Gram(-).
f) Los principales PAMPs virales están representados por proteínas que integran la cápside viral.
NO. Suelen estar representados por los ácidos nucleicos virales.
g) Las células humanas pueden expresar PAMPs. Si. Ejemplo: células infectadas por virus.
h) Cumplen un papel esencial en la sobrevida y/o patogenicidad de los microorganismos.
i) El TLR9 reconoce ADN viral mientras que TLR5 reconoce flagelina.
j) La activación del inflamasoma requiere de la activación de receptores de la familia NOD (NLRs)
por PAMPs o DAMPs.

2. En relación a los receptores de reconocimiento de patrones (RRPs):

a) Los receptores de tipo Toll (TLRs) pueden localizarse en la membrana celular, en el
compartimento endosomal y en el citosol.
b) Los receptores lectina tipo C reconocen ácidos nucleicos virales.
c) Los TLRs median la endocitosis de los microorganismos que reconocen.
d) Los TLRs endosomales presentan su dominio de reconocimiento en el interior del endosoma.
e) Los receptores lectina tipo C se expresan en el citosol y reconocen hidratos de carbonos en
glicoproteínas expresadas por los microorganismos.
f) Los receptores NOD (NLRs) se expresan en el citosol y reconocen tanto PAMPs como DAMPs.
g) Los receptores RIG-1 se expresan en el citosol y reconocen ADN viral.
h) El reconocimiento de LPS por TLR4 requiere de proteínas accesorias, entre ellas, CD14.
i) Los RRPs expresados por células humanas pueden reconocer y ser activados por componentes
propios a células humanas.

3. En relación al sistema complemento:

a) En el individuo sano, sus componentes se localizan tanto en el compartimento vascular como
extravascular. Al igual que los anticuerpos IgG.
b) El complejo de ataque a la membrana cumple un papel relevante como mecanismo de defensa
frente a las infecciones virales. Sólo cumple un papel relevante en infecciones por bacterias
pertenecientes al género Neisseria.
c) La generación de una respuesta inflamatoria en el foco infeccioso es la principal función del
sistema complemento.

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d) La activación de la vía alternativa del complemento conduce a la activación de la vía clásica.
e) Las convertasas de C3 de las vías clásica y alternativa presentan una estructura similar.
f) La presencia de ácido siálico en la superficie de un microorganismo promueve la activación de la
vía alternativa.
g) La activación de la vía de la lectinas es iniciada por un receptor de reconocimiento de patrones
secretado por los hepatocitos.
h) Un individuo carente de C5 manifestará una mayor incidencia de infecciones por bacterias
capsuladas y lesiones tisulares asociadas al depósito tisular de complejos inmunes.
i) La activación de la vía clásica del sistema del complemento por una bacteria opsonizada por
anticuerpos IgG conducirá a la generación de C3b y a su interacción con grupos químicos
expresados en la superficie bacteriana.
j) En una persona sana, los macrófagos presentan factor H asociado a su membrana celular.

4. Los granulocitos neutrófilos presentan las siguientes propiedades:

a) La enzima NADPH oxidasa se encuentra activada en forma constitutiva.
b) Presentan una vida media en circulación de aproximadamente una semana.
c) Presentan un gran capacidad de producir y secretar citocinas y quimiocinas.
d) Los péptidos antimicrobianos contenidos en sus gránulos son capaces de degradar proteínas e
hidratos de carbono.
e) En el individuo sano se encuentran poblando profusamente la dermis.
f) Cumplen un papel relevante en la defensa frente a las infecciones parasitarias.
g) Fagocitan microorganismos a través de RRPs, receptores del complemento y receptores para el
fragmento Fc de las inmunoglobulinas (RFc).
h) Infiltran los tejidos, en respuesta a la infección bacteriana, extravasándose a través de un
endotelio plano.
i) Su producción, en médula ósea, se acelera en respuesta a las infecciones bacterianas.
j) Expresan las siguientes moléculas: L-selectina, sialomucinas, CR1 (receptor de complemento de
tipo I) e integrinas.

5. En relación a los macrófagos:

a) Al activarse en un perfil clásico producen las citocinas IL-12, IL-23, IL-1, IL-6, TNF-α e interferón-
. No producen IFN-. Tampoco IL-4.
b) La ingestión de células apoptóticas, la PGE2 y la IL-4 conducen a su activación en un perfil
alternativo o M2.
c) Un macrófago activado en un perfil clásico puede luego diferenciarse en un perfil alternativo.
d) El componente C5a induce la activación de los macrófagos.
e) Al activarse en un perfil alternativo producen IL-10, TGF-β e IL-4.
f) Presentan una vida media similar a la de los neutrófilos.
g) Establecen poblaciones estables en diferentes tejidos, donde adquieren propiedades fenotípicas
particulares.
h) Al igual que los neutrófilos pueden mediar la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
por anticuerpos IgG.
i) Expresan diferentes receptores capaces de reconocer fosfatidilserina.
j) Requieren de la generación de C3b a efectos de mediar una efectiva depuración de los
complejos inmunes que se forman en el transcurso de la respuesta inmune.

6. En un paciente que sufre una infección bacteriana que se acompaña de fiebre y neutrofilia:
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a) La neutrofilia es causada a expensas de la producción de proteínas de fase aguda.
b) La fiebre es causada merced a la producción de citocinas inflamatorias producidas por el
macrófago.
c) Las proteínas de fase aguda son secretadas por el hepatocito, en respuesta a su estimulación
por citocinas inflamatorias producidas por el macrófago.
d) Las proteínas de fase aguda pueden mediar por sí solas la destrucción del patógeno.
e) Las proteínas de fase aguda pueden mediar un efecto protector sobre los tejidos del individuo.
f) La capacidad microbicida del macrófago se mostrará comprometida si el paciente en cuestión
sufre de enfermedad granulomatosa crónica.
g) Los macrófagos activados producen diferentes familias de quimioatractantes. LTB4 e IL-8.
h) La producción de IL-23 por parte de los macrófagos promueve neutrofilia e incremento de la
temperatura corporal.
i) La producción de IL-8 por parte del macrófago promueve neutrofilia. Diferenciar claramente el
concepto de quimiotaxis y neutrofilia.
j) Los monocitos acceden al tejido infectado extravasándose a través de un endotelio plano.

7. En relación a los siguientes enunciados:

a) Sólo la inmunidad adaptativa genera memoria inmunológica.
b) La inmunidad adaptativa es más específica que la innata. No es más específica, sino que emplea
una diferente estrategia de reconocimiento.
c) Sólo la inmunidad innata emplea RRPs.
d) Sólo la inmunidad adaptativa emplea receptores antigénicos.
e) Sólo las células de la inmunidad adaptativa sufren expansión clonal.
f) El patrón de migración de las células pertenecientes a la inmunidad innata y adaptativa suele ser
diferente.
g) Los mecanismos a través de los cuales reconocen a los agentes infecciosos son diferentes para
las células de la inmunidad innata y adaptativa.
h) Los linfocitos T y B naive no se encuentran en la epidermis ni tampoco en la dermis.
i) Las células de la inmunidad innata no ingresan a los órganos linfáticos secundarios.
j) Los neutrófilos y macrófagos no proliferan en los tejidos periféricos.

8. En relación a los siguientes enunciados:

a) La generación de una respuesta inflamatoria inducida por activación del sistema complemento
es mediada fundamentalmente por C3a y C5a.
b) Las células epiteliales del intestino (enterocitos) expresan RRPs.
c) Ciertos componentes del complemento son reconocidos por RRPs.
d) Los receptores lectina tipo C median la fagocitosis de los microorganismos que reconocen.
e) Los RRPs de la familia RIG-1 se expresan en endosomas.
f) El componente C3b juega un papel crítico en la opsonización de bacterias que presentan una
cápsula polisacárida.
g) Los linfocitos B expresan receptores para componentes del sistema complemento. CD21.
h) Los linfocitos T expresan receptores para el fragmento Fc de la IgG (RFc).
i) Los linfocitos B naive humanos expresan TLRs.
j) Los receptores RIG-1 pueden participar en la estructura de los inflamosomas.

9. En relación a los queratinocitos y/o a la piel:

a) Son células pertenecientes a la inmunidad innata.
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b) Expresan E-cadherina.
c) Expresan RRPs.
d) Pueden ser activados por PAMPs, DAMPs y citocinas inflamatorias.
e) Al activarse, los queratinocitos producen péptidos antimicrobianos (defensinas y catelicidinas) y
citocinas inflamatorias.
f) Los neutrófilos se extravasan al interior de la epidermis atravesando un endotelio plano.
g) Las células dendríticas convencionales o mieloides presentes en la epidermis se encuentran en
una relación 1:2 en relación a los queratinocitos.
h) La dermis, pero no la epidermis, presenta vasos linfáticos.
i) Los péptidos antimicrobianos hidrolizan macromoléculas presentes en la superficie bacteriana,
mediando de este modo un efecto protector frente al desafío infeccioso.

10. En relación al epitelio:

a) Las uniones estrechas establecidas entre enterocitos adyacentes cumplen un papel crítico en la
función de “barrera” del epitelio frente a los agentes infecciosos. Las citocinas inflamatorias como
el TNF-α fortalecen las uniones estrechas impermeabilizando a la barrera epitelial.
b) En pacientes con enfermedad de Crohn el tratamiento con etanercept (molécula recombinante
que bloquea el receptor para TNF-α) tiende a restaurar la funcionalidad de la barrera epitelial.
c) El epitelio intestinal presenta una alta tasa de recambio, renovándose prácticamente por
completo en un plazo menor a una semana.
d) Las mucinas expresan una actividad enzimática que les permite degradar componentes
microbianos. Las mucinas no median una actividad degradativa. Son glicoproteínas de muy alto
peso molecular que, fundamentalmente, atrapan a los microorganismos y median su remoción.
e) Los microorganismos comensales suelen no activar a las células epiteliales del intestino ya que
expresan una baja densidad de PAMPs.
f) El 1% de los linfocitos totales de nuestro organismo se encuentran asociados a células
epiteliales.
g) Las mucinas integran el glicocalix.
h) La vida media de las secreciones mucosas que recubren el epitelio intestinal es de 48 hs
aproximadamente.
i) Las células de Paneth se especializan en la producción y secreción de mucinas.
j) Los péptidos antimicrobianos son producidos en forma constitutiva por el epitelio intestinal.

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 TUTORÍA CORRESPONDIENTE AL SEMINARIO 2
2018
CUESTIONARIO

En todas las preguntas señale las opciones CORRECTAS (puede haber más de una o ninguna):

1. En relación a las células dendríticas plasmacitoides:

a) Expresan receptores antigénicos.
b) Expresan CCR7 y L-selectina.
c) Producen altas concentraciones de interferón-gamma frente a una infección viral.
d) Reconocen a los ácidos nucleicos virales, en primer lugar, a través de los receptores RIG-1.
e) Frente a las infecciones bacterianas producen altas concentraciones de interferones de tipo I.
f) Su superficie celular presenta altos tenores de ácido siálico.
g) Expresan receptores para interferones de tipo I.
h) Presenta un patrón de migración similar al de los neutrófilos. No, ya que suelen migrar desde la
sangre a los ganglios linfáticos y vuelta a la sangre (expresan CCR7 y L-selectina). Sin embargo, en
ocasiones, acceden a los tejidos infectados por virus. Para ello, pierden la expresión de CCR7/ y L-
selectina, incrementando la expresión de receptores de quimiocinas que los guían a tejidos
particulares.
i) Ingresan a los ganglios linfáticos por vía aferente linfática.
j) Fagocitan microorganismos. Tienen muy escasa actividad fagocítica, al compararlas con
macrófagos y células dendríticas.

2. En relación a las células NK:

a) La mayoría de las células NK presentes en sangre periférica expresan altos tenores de CD16,
CCR7 y L-selectina.
b) La mayoría de las células NK presentes en sangre periférica expresan la capacidad de migrar, a
través de un endotelio plano, a tejidos inflamados.
c) Las células NK pueden ser activadas sin entrar en contacto con células infectadas por virus o
células neoplásicas. Si. Por citocinas inflamatorias, tales como IFN-, IFNs de tipo I, IL-12 e IL-15.
d) Los receptores KIR reconocen moléculas de histocompatibilidad de clase I y pueden mediar
señales inhibitorias o estimulatorias en las células NK. Recuerden que los KIR inhibitorios portan
motivos ITIM y los KIR estimulatorios no portan motivos ITIM y se asocian a motivos ITAM. Los
dominios extracelulares (de reconocimiento) pueden ser idénticos para los KIR estimulatorios e
inhibitorios, por lo tanto, pueden reconocer las mismas moléculas de clase I.
e) Un mismo receptor KIR puede mediar señales inhibitorias o estimulatorias en la célula NK,
dependiendo del tipo de molécula de histocompatibilidad de clase I que reconozca.
f) Los anticuerpos que opsonizan células tumorales median una señal estimulatoria sobre la célula
NK. El CD16 (RFcIII) es, entre los receptores estimulatorios, uno de los más potentes.
g) Las células NK a través de sus receptores estimulatorios pueden reconocer: moléculas de clase I
del CMH, anticuerpos IgG y moléculas expresadas por células enfrentadas a estímulos estresores.
h) Las perforinas liberadas por las células NK activan al sistema de caspasas en la célula blanco,
induciendo su apoptosis.
i) La trimerización de FasL en la célula blanco induce su apoptosis.
j) La expresión de granzimas y perforinas es similar en el conjunto de células NK presentes en
sangre periférica de un individuo sano.
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3. En relación a los interferones de tipo I:
a) Son producidos por todas las células infectadas por virus.
b) Inducen en células no infectadas por virus la expresión de más de un centenar de genes que
codifican para proteínas con capacidad anti-viral.
c) Inhiben la actividad citotóxica de las células NK.
d) Ejercen en forma directa un efecto citotóxico sobre los virus o sobre células infectadas por virus.
e) Su producción, por parte de las células dendríticas plasmacitoides, se incrementa en los días
posteriores a una infección viral, alcanzando su pico a los 7-10 días post-infección. Es una
producción muy rápida alcanzando su pico a las 8-24 hs post-infección. A las 48 hs comienza a
decaer.
f) Inducen un incremento en la temperatura corporal.
g) Inducen la transformación de las células NK CD56dimCD16bright en CD56dim CD16dim.
h) Juegan un papel importante en la protección contra infecciones virales, tumores e infecciones
causadas por bacterias capsuladas.
i) Ejercen efectos autócrinos, parácrinos y endócrinos. Pueden alcanzar altos niveles en suero y,
por lo tanto, mediar efectos sobre células distantes del sitio de infección.
j) Un hepatocito, en respuesta a una infección viral, producirá interferones de tipo I luego de
reconocer a los ácidos nucleicos virales, en primer lugar, a través de los receptores Toll de tipo 7 y
9. Recuerden que, las CDp reconocen fundamentalmente a través de TLR7 y 9, mientras que las
células parenquimatosas reconocen fundamentalmente a través de la flia de receptores RIG-1.

4. En relación a las selectinas:

a) Las mismas selectinas pueden ser expresadas por neutrófilos y células endoteliales.
b) Median la adherencia estable de los neutrófilos al endotelio.
c) Algunas de ellas son sialomucinas.
d) Interactúan con integrinas.
e) Sólo los neutrófilos activados expresan L-selectina. L-selectina es expresada en forma
constitutiva.
f) Sólo los neutrófilos activados expresan sialomucinas.
g) Presentan en su estructura dominios similares a los expresados por las inmunoglobulinas.
h) La expresión de E-selectina en las células endoteliales se incrementa al inducirse la activación
del endotelio.
i) Las selectinas pueden interactuar entre ellas.
j) Las selectinas pueden reconocer quimiocinas.

5. En relación a las integrinas:

a) La integrina MAC-1 es expresada por los neutrófilos en reposo y presenta una alta afinidad por
las moléculas ICAM-1 e ICAM-2 expresadas por el endotelio.
b) La afinidad de las integrinas por sus ligandos, las moléculas pertenecientes a la superfamilia de
las inmunoglobulinas, puede variar dependiendo del estado de activación de las células que
expresan las integrinas.
c) Las integrinas son capaces de interactuar con quimiocinas.
d) Median la adherencia estable del neutrófilo al endotelio.
e) Participan del rolling de los neutrófilos sobre el endotelio.
f) Presentan una alta carga positiva.

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g) Interactúan con las moléculas de glicosaminoglicanos expresados sobre la superficie luminal del
endotelio.
h) Establecen interacciones homofílicas.

6. En relación a las quimiocinas:

a) Las quimiocinas CCL19 y CCL21 son producidas en los ganglios linfáticos en respuesta a procesos
infecciosos. La producción de estas dos quimiocinas es constitutiva. Pueden incrementarse, no
obstante, en el marco de procesos infecciosos.
b) No solo median un efecto quimiotáctico, también incrementan la afinidad de las integrinas por
sus ligandos.
c) Las quimiocinas presentan alta carga negativa, lo que les permite interactuar con proteoglicanos
expresados en la cara luminal del endotelio.
d) Entre las quimiocinas, es la IL-8 la que juega el papel más importante como quimioatractante
del neutrófilo.
e) Las quimiocinas pueden, en ocasiones, mediar un efecto quimiocinético. Cuando las
quimiocinas se encuentran en muy altas concentraciones pueden inducir quimiocinesis, es decir, la
migración aleatoria (no direccional) de la célula que reconoce la citocina en cuestión. Aclaremos
otro término: haptotaxis: migración del leucocito a lo largo de un gradiente de quimiocinas
inmovilizadas.
f) Participan en el fenómeno de rolling de los neutrófilos.
g) Un mismo receptor de quimiocinas puede reconocer diferentes quimiocinas.
h) Algunas de ellas son proteínas de fase aguda.
i) Algunas de ellas pueden activar el sistema del complemento.
j) Algunas de ellas pueden mediar un efecto citotóxico sobre células infectadas.

7. En relación a la respuesta inmune innata frente a infecciones virales:

a) Los principales PAMPS reconocidos son los ácidos nucleicos virales.
b) Los ácidos nucleicos virales son reconocidos, principalmente, por los TLR 3, 7, 8 y 9 y también
por los receptores NOD (NLR).
c) Los interferones de tipo I incrementan la expresión de moléculas del CMH de clase I,
favoreciendo de este modo la activación de las células NK.
d) Las moléculas del CMH de clase I están integradas por cuatro cadenas diferentes.
e) La mayoría de las infecciones virales en el hombre es contraída a través de la piel.
f) La citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, mediada por las células NK contra células
infectadas por virus, es activada por anticuerpos que reconocen epitopes virales en la superficie
de la célula infectada.
g) Los principales ligandos inhibitorios de las células NK son las moléculas del CMH de clase I.
h) Todas las células NK presentan una similar expresión de receptores para el fragmento Fc de la
IgG (RFc).
i) Los neutrófilos juegan un papel destacado en el curso de la respuesta inmune anti-viral.
j) Frente a una infección viral crónica las células dendríticas plasmacitoides suelen ser capaces de
mantener una alta y sostenida producción de interferones de tipo I por semanas y meses. Baja
rápidamente luego de la infección, por eso, el pico sérico de interferones de tipo I durante la
infección viral es tan agudo (36-48 hs).

8. Las infecciones virales y bacterianas suelen diferenciarse por:

a) La naturaleza de los PAMPs que inducen la activación de la respuesta inmune.
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b) Sólo en las infecciones bacterianas el complemento juega un papel relevante.
c) Su puerta de entrada al organismo.
d) El papel protector que juega, en cada caso, la continuidad de las membranas mucosas.
e) Sólo las infecciones bacterianas suelen acompañarse de la producción de altos tenores de IL-1,
TNF-α e IL-6 por parte de los macrófagos.
f) Sólo las infecciones virales suelen acompañarse de la producción de altos tenores de
interferones de tipo I por parte de las células dendríticas plasmacitoides.
g) Sólo las infecciones virales pueden desarrollar un curso crónico.
h) Sólo las infecciones bacterianas inducen la migración de las células dendríticas a los ganglios
linfáticos por la vía aferente linfática.
i) Sólo las infecciones virales ofertan PAMPs que puedan ser reconocidos a través de receptores
Toll.
j) El papel protector mediado por neutrófilos, macrófagos, células NK y células dendríticas
plasmacitoides.

9. En relación a las siguientes afirmaciones:

a) La adherencia estable de los neutrófilos al endotelio involucra integrinas, miembros de la
superfamilia de las inmunoglobulinas y quimiocinas.
b) Los macrófagos activados en un perfil inflamatorio producen IL-23 e interferón-.
c) Los macrófagos activados en un perfil inflamatorio producen factores que promueven la
producción de células mieloides en médula ósea.
d) Las proteínas de fase aguda PCR y MBL promueven la fagocitosis de bacterias.
d) La ceruloplasmina es una proteína de fase aguda que actúa como inhibidor de proteasas. No.
Actúa como agente anti-oxidante.
e) Las células NK producen las citocinas interferón- y TNF-α.
f) En la medida que se resuelve el proceso infeccioso bacteriano, los neutrófilos y macrófagos
presentes en el mismo podrán egresar del sitio infeccioso.
g) Todas las caspasas median un efecto promotor de la apoptosis. No. Recuerden que, por
ejemplo, la caspasa I promueve la inflamación merced a su capacidad de producir IL-1β en su
forma activa.
h) Las perforinas liberadas por las células NK son endocitadas por las células blanco a ser
destruidas.
i) Todos los leucocitos, convenientemente estimulados, producen IROs por activación de la enzima
NADPH oxidasa.

10. ¿Cuál o cuáles de los siguientes eventos ocurre(n) en el transcurso de una infección
bacteriana que afecta a la piel?
a) La citotoxicidad celular dependiente (CCDA) mediada por neutrófilos contra bacterias
opsonizadas por anticuerpos IgG. La CCDA es un mecanismo operativo contra células opsonizadas
por anticuerpos. Las bacterias opsonizadas por anticuerpos simplemente son fagocitadas.
b) La fagocitosis de bacterias no opsonizadas por neutrófilos y macrófagos.
c) La extravasación de monocitos al sitio de infección a las 2-3 hs posteriores al inicia del proceso
infeccioso. La extravasación de los neutrófilos es rápida (suele comenzar a las 3/6 hs post-
infección). La extravasación de los monocitos es más lenta. Suele observarse a las 48/72 hs post-
infección.
d) La activación de la vía clásica del complemento en el foco infeccioso en las primeras 24 hs de
iniciado el proceso infeccioso. Podría ocurrir la activación de la vía clásica del complemento
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mediada por la PCR o si ya existen anticuerpos IgG específicos, por reinfección o vacunación
previa.
e) La activación de la vía alterna del complemento para el caso de bacterias que presentan en su
superficie un bajo tenor de ácido siálico.
f) La percepción por parte del macrófago de señales capaces de inducir su diferenciación en un
perfil alternativo. Ejemplo: reconocimiento y fagocitosis de neutrófilos apoptóticos.
g) La migración de células dendríticas convencionales desde el sitio de infección a los ganglios
drenantes, en las primeras 24 hs posteriores al inicio de la infección.
h) El arribo de precursores de células dendríticas convencionales o mieloides al sitio de infección,
durante las primeras 6 horas post-infección.
i) La activación del endotelio local por citocinas inflamatorias producidas por el macrófago.
j) La activación de células T naive en el propio foco infeccioso.

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 TUTORÍA CORRESPONDIENTE AL SEMINARIO 3
2018
CUESTIONARIO

En todas las preguntas señale las opciones CORRECTAS (puede haber más de una o ninguna):

1. En relación a las moléculas del CMH de clase I clásicas.

a) Todos los individuos expresan los genes de clase I denominados A, B y C.
b) Tanto los hepatocitos como los macrófagos pueden expresar hasta 6 moléculas diferentes
correspondientes a moléculas clásicas del CMH de clase I.
c) La molécula CD8 interactúa con las moléculas clásicas del CMH de clase I. Lo hace a través del
dominio alfa3, dominio poco variable que no contribuye a la formación del surco que albergará al
péptido.
d) Cada molécula del CMH de clase I clásica es capaz de reconocer un único péptido.
e) Las moléculas de clase I clásicas están integradas por 4 cadenas.
f) Se entiende por polimorfismo la capacidad de un individuo de expresar múltiples alelos para
cada uno de sus genes clásicos del CMH.
g) La cadena beta 2 microglobulina no es polimórfica.
h) El surco que alberga el péptido antigénico involucra dominios que pertenecen solo a la cadena
alfa.
i) La enorme variabilidad que muestran las moléculas del CMH de clase I se genera durante la
ontogenia.
j) Las moléculas de clase I clásicas unen el péptido antigénico en el citosol.

2. En relación a las moléculas del CMH de clase II.

a) En un individuo, todos sus macrófagos expresan las moléculas DP, DQ y DR.
b) Las moléculas de clase II del CMH se expresan en macrófagos, células NK, células dendríticas y
linfocitos B.
c) Las moléculas de clase II se integran por dos cadenas diferentes, ambas polimórficas.
d) Dos hermanos gemelos univitelinos presentarán las mismas moléculas del CMH de clase II.
e) Las moléculas del CMH de clase II unen el péptido antigénico en endosomas.
f) En la población pueden existir millones de haplotipos diferentes.
g) La biosíntesis de las moléculas de clase II del CMH ocurre en endosomas.
h) Un linfocito B puede expresar hasta 6 moléculas de clase II diferentes.
i) La molécula CD4 interactúa con las moléculas de clase II del CMH. Lo hace con el dominio beta 2,
dominio poco variable que no contribuye a la formación del surco que albergará al péptido.
j) En ocasiones, las moléculas del CMH de clase II pueden reconocer PAMPs.

3. En relación a las células dendríticas convencionales o mieloides.

a) Ingresarán al área paracortical de los ganglios linfáticos por vía aferente linfática.
b) Su maduración será inducida por la unión de péptidos antigénicos a sus moléculas del CMH. La
maduración será inducida, en primer lugar, por el reconocimiento de PAMPs por RRPs, en segundo
lugar por citocinas inflamatorias (TNF-alfa, IL-1, etc) y también, en su etapa final, por la interacción
de las células dendríticas con los linfocitos T, en el propio ganglio linfático, en el marco de la
presentación antigénica, proceso en el que jugará un papel privilegiado la interacción CD40-CD40L.

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La unión del péptido antigénico a las moléculas del CMH no induce la maduración de las células
dendríticas ni tampoco lo hace la endocitosis de antígenos.
c) Al madurar incrementan la expresión de moléculas de clase II del CMH y su capacidad de
procesar antígenos.
d) Al madurar incrementan la expresión de E-cadherina.
e) Comparten con los macrófagos su capacidad de activar linfocitos T naive.
f) Sólo las células dendríticas activadas por PAMPs mostrarán una alta capacidad macropinocítica.
La actividad macropinocítica es constitutiva en las células dendríticas. Al ser activadas por PAMPs
pueden incrementar esta capacidad en la primeros momentos post-estimulación, para luego
disminuir notoriamente en la medida en que avanza el proceso de maduración.
g) Difieren, en relación a las células dendríticas plasmacitoides, en su patrón de migración.
h) Cumplen un papel crítico en la inmunidad anti-bacteriana, pero no en la inmunidad anti-viral.
i) Las células de Langerhans son células dendríticas inmaduras.
j) La maduración de las células dendríticas puede ser inducida por PAMPs o por citocinas
inflamatorias y demora aproximadamente 1 semana en completarse. Suele demorar entre 24 y 48
hs.

4. En relación al procesamiento antigénico por vía endógena o biosintética.

a) Conduce a la generación de péptidos antigénicos que activarán a células T CD8+.
b) Es operativo en células endoteliales y fibroblastos.
c) Requiere de la presencia de proteosomas.
d) Requiere que los transportadores TAP-1/TAP-2 transloquen el antígeno al interior del retículo
endoplásmico.
e) Requiere que la degradación del antígeno se complete en el interior del retículo endoplásmico.
f) En ausencia de procesos infecciosos, las moléculas del CMH de clase I se cargarán con péptidos
originados de la degradación de proteínas propias.
g) En el retículo endoplásmico el surco de la molécula de clase I se encuentra ocupado por la
cadena invariante.
h) Un paciente deficiente en moléculas TAP mostrará en sus células una menor expresión de
moléculas del CMH de clase I. No solo mostrará una dramática disminución en la expresión de
moléculas de clase I, sino también un marcadísimo descenso en la producción de linfocitos T CD8+,
debido a una selección positiva defectuosa asociada a la carencia de moléculas de clase I en el
epitelio tímico cortical.
i) La maduración de las células dendríticas incrementa la presencia de proteosomas en el citosol.
j) Es operativa en los eritrocitos.

5. En relación a los siguientes enunciados:

a) La presentación cruzada de antígenos permite que antígenos endocitados sean presentados por
moléculas del CMH de clase II.
b) La presentación cruzada de antígenos permite que antígenos presentes en el citosol sean
presentados por moléculas del CMH de clase I.
c) La presentación cruzada de antígenos permite que antígenos, sin ser procesados, sean
presentados por moléculas del CMH.
d) La presentación cruzada de antígenos es la única vía que permitirá la activación de células T
CD8+ en la inmunidad anti-tumoral.
e) La presentación cruzada de antígenos permite que una células dendrítica convencional, que no
es infectada por un virus particular, presente péptidos virales a linfocitos T CD8+ específicos.
12
f) Las tres vías de procesamiento antigénico pueden ocurrir en forma simultánea en una célula
dendrítica.
g) Los fibroblastos son células presentadoras de antígeno.
h) Una molécula de clase I clásica del CMH puede unir centenares de péptidos antigénicos
diferentes, uno por vez.
i) Diferentes moléculas del CMH diferirán en la afinidad con la que unirán un péptido antigénico
particular.
j) El receptor neonatal para IgG es una molécula no clásica de clase II.

6. En relación a los siguientes enunciados:

a) Los linfocitos B, pero no los linfocitos T, podrán reconocer epitopes conformacionales. El
epitope debe estar expresado en la superficie de la molécula, en otras palabras, no debe ser un
epitope críptico.
b) Un epitope conformacional es destruido en el transcurso del procesaminto antigénico.
c) Epitopes lineales pueden ser reconocido tanto por linfocitos T como por linfocitos B.
d) Un mismo epitope puede ser reconocido por linfocitos B y T.
e) Un linfocito B puede presentarle péptidos antigénicos al linfocito T. Colaboración TFH-B.
f) Un linfocito T puede presentarle péptidos antigénicos al linfocito B.
g) Una célula dendrítica puede presentar simultáneamente péptidos a linfocitos T CD4 y a
linfocitos T CD8.
h) Un hapteno carece de inmunogenicidad pese a ser reconocido por el BCR.
i) Los haptenos adquieren inmunogenicidad luego de su procesamiento.
j) Al acoplarse a proteínas propias los haptenos adquieren inmunogenicidad.

7. Un individuo sufre una infección por virus influenza, agente etiológico de la gripe:
a) Las células T naive tomarán contacto con antígenos virales, por primera vez, en los ganglios
drenantes de la mucosa respiratoria.
b) La maduración de las células dendríticas convencionales presentes en la mucosa respiratoria
será inducida, en primer lugar, por los IFN de tipo I producidos por las células dendríticas
plasmacitoides. Los IFN de tipo I contribuirán a la maduración de las CD convencionales, pero
generalmente esta será inducida, en primer lugar, por el reconocimiento de PAMPs por RRPs.
c) Las células dendríticas convencionales o mieloides presentarán antígenos a los linfocitos T a la
semana de iniciado el proceso infeccioso. Iniciado el proceso infeccioso, la presentación antigénica
a los linfocitos T naive ocurre más rápidamente, en el término de 24-48 hs. Esta es la idea del
enunciado, sin embargo, si persiste el foco infeccioso, pueden activarse linfocitos T naive
posteriormente.
d) Las células NK migrarán a la mucosa infectada desde sangre periférica a través de un endotelio
plano.
e) Las células NK activarán una respuesta citotóxica contra células epiteliales infectadas al ser
estimuladas, en primer lugar, por ácidos nucleicos virales.
f) Los IFN de tipo I mediarán un efecto estimulatorio sobre las células NK y activarán, en células
parenquimatosas, infectadas, o no, la producción de centenares de proteínas con actividad anti-
viral.
g) El particular haplotipo del individuo infectado determinará la eficiencia con la cual la infección
viral será erradicada. Es uno de los factores que definirá su competencia al respecto.
h) Las células dendríticas convencionales solo podrán procesar antígenos virales para ser
presentados junto con MHC de clase I, si los antígenos provienen de virus que las hayan infectado.
13
8. Un individuo sufre una infección respiratoria bacteriana.
a) La opsonización de las bacterias capsuladas es necesaria para su efectiva fagocitosis por
macrófagos y células dendríticas convencionales inmaduras.
b) Los ácidos nucleicos bacterianos representan los PAMPs más importantes que reconocerán los
RRPs expresados por macrófagos y células dendríticas.
c) La maduración de las células dendríticas y su migración a los ganglios drenantes de la mucosa
respiratoria serán inducidos, en primer lugar, a través de los TLRs expresados en la membrana
celular.
d) Las células dendríticas plasmacitoides jugarán un papel relevante en la resolución de la
infección. No suelen jugar un papel crítico, aún cuando pueden participar merced a las
propiedades inmunorregulatorias de los interferones de tipo I.
e) Los niveles séricos del componentes C3 del sistema complemento se incrementarán en el
transcurso de los primeros días de transcurrido el proceso infeccioso. Los niveles séricos de C3
durante los primeros días de una infección bacteriana resultan de un balance entre aumento por
producción (porque es proteína de fase aguda) y disminución por consumo. En general, tiende a
prevalecer éste último proceso, por lo tanto, los niveles de C3 suelen observarse disminuídos.
f) En la fase aguda del proceso infeccioso la principal opsonina involucrada es C3b.
g) Los polisacáridos que integran su cápsula podrán ser reconocidos por TLRs expresados por los
macrófagos.
h) Las moléculas del CMH de clase I clásicas pueden presentar hidratos de carbono.
i) La fagocitosis de bacterias por macrófagos permitirá el procesamiento de antígenos proteicos
bacterianos y su presentación a través de moléculas del CMH de clase II.

9. En relación a las siguientes afirmaciones:

a) En relación al CMH, el concepto de polimorfismo refiere a la existencia de múltiples genes.
b) Una molécula particular del CMH de clase II puede unir centenares de péptidos diferentes, uno
por vez.
c) En cuanto a la expresión de las moléculas de clase II del CMH, una cadena alfa de origen
materno puede expresarse junto a una cadena beta de origen paterno.
d) Los linfocitos B2 pueden reconocer péptidos antigénicos presentados por moléculas del CMH.
e) La autofagia permite la presentación de antígenos presentes en el citosol a través de moléculas
de clase I del CMH.
f) Los glicosaminoglicanos unen a las quimiocinas en la superficie luminal del endotelio.
g) La maduración de los endosomas involucra un incremento en su contenido en enzimas
lisosomales y la disminución de su pH interno.

10. En relación a las siguientes afirmaciones:

a) Las moléculas del CMH de clases I y II comparten, como propiedad estructural, la presencia de
una cadena alfa con elevado polimorfismo.
b) El BCR y el TCR comparten moléculas idénticas que les permiten activar vías de señalización
intracelular.
c) Las vías de procesamiento endógena y exógena podrán conducir a la presentación de péptidos
antigénicos tanto a linfocitos T naive como a linfocitos T efectores.
d) Los neutrófilos, los macrófagos y las células dendríticas convencionales comparten una similar
potencialidad microbiostática y microbicida.
14
e) Los receptores KIR inhibitorios y estimulatorios pueden compartir idénticos dominios
extracelulares (dominios de reconocimiento).
f) Los anticuerpos pertenecen a la superfamilia de las integrinas.
g) La macropinocitosis es mediada por todas las CPA profesionales e involucra la participación de
receptores lectina tipo C.

15
 TUTORÍA CORRESPONDIENTE AL SEMINARIO 4
2018
A. CUESTIONARIO

En todas las preguntas señale las opciones CORRECTAS (puede haber más de una o ninguna):

1. En relación a la citocina interferón-:

a) Es producida por células Th1, células T CD8+ y células NK.
b) Los macrófagos expresan receptores para el interferón-.
c) Inhibe la diferenciación de las células T CD4+ en un perfil Th17.
d) Promueve la diferenciación de las células T CD4+ en un perfil Th1.
e) Inhibe la diferenciación de las células T CD4+ en un perfil Th2.
f) Promueve la inmunidad anti-viral.
g) Ejerce un efecto quimiotáctico sobre los macrófagos.
h) Promueve la expansión clonal de las células Th1.
i) Activa a las células NK y a los mastocitos.
j) Expresa una actividad análoga a la ejercida por la citocina TSLP.

2. En relación al perfil Th2:

a) La diferenciación de las células T CD4+ en un perfil Th2 es promovido por las citocinas IL-4, IL-
33, TSLP e IL-25.
b) Las células Th2 median la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos inducida por
anticuerpos IgE.
c) El desarrollo de patologías alérgicas se asocia a fuertes respuestas Th2.
d) La IL-5 promueve la producción de anticuerpos IgE.
e) Las células Th2 producen IL-22.
f) Un individuo carente de moléculas del CMH de clase II no podrá desarrollar respuestas TH2. Este
individuo no tendrá, o tendrá un número muy reducido de células T CD4+.
g) Un individuo carente de moléculas del CMH de clase I no podrá desarrollar respuestas Th2.
h) Los anticuerpos IgE pueden inducir la degranulación de los mastocitos a través de su interacción
con los receptores de alta afinidad (RFcεI) o de baja afinidad (RFcεII) y su posterior
entrecruzamiento. La degranulación será inducida esencialmente a través de RFcI.
i) La IL-12 inhibe el desarrollo del perfil Th2.
j) Las células Th2 median una actividad anti-viral.

3. En relación al perfil Th17:

a) Media una acción protectora frente a bacterias que se reproducen en el compartimento
endosomal de los macrófagos.
b) La IL-22 induce la activación de neutrófilos y células epiteliales.
c) La IL-17A induce la activación de neutrófilos y células epiteliales.
d) Las células T CD4+ pueden diferenciarse en un perfil Th17 aún antes de reconocer el antígeno.
e) Median una acción protectora frente a las infecciones micóticas.
f) Al arribar a la mucosa infectada, las células Th17 no deben reconocer el antígeno nuevamente a
fin de producir las citocinas IL-17A e IL22.

16
g) En el curso de de la respuesta inmune, diferentes células T CD4+ que integren un mismo clon
pueden diferenciarse, en forma simultánea, en dos perfiles T CD4+ diferentes (por ejemplo, TFH y
Th17).
h) Para el caso de células Th17 que infiltran el parénquima hepático en respuesta a una infección
micótica diseminada; los hepatocitos podrán activar a las células Th17? No, porque no expresan
clase II.
i) La producción de IL-1 por parte de las células dendríticas convencionales (citocina promotora del
perfil Th17), requiere del ensamblado del inflamasoma en su citosol.
j) Luego de diferenciarse en un perfil Th17, las células T CD4 arriban a la mucosa inflamada por vía
aferente linfática.

4. En relación a la ontogenia T:
a) En el transcurso de la selección positiva serán las células del epitelio tímico cortical las que
presenten péptidos propios a través de moléculas del CMH de clases I y II a las células T doble
positivas.
b) En el transcurso de la selección negativa la mayoría de las células T mueren por apoptosis.
c) El factor de transcripción AIRE permite la expresión de proteínas propias a tejidos extratímicos
en el epitelio tímico cortical.
d) La ontogenia T comienza a desarrollarse luego del nacimiento.
e) Su objetivo central es generar el repertorio T.
f) Los fragmentos que codifican los dominios constantes de las cadenas alfa y beta del receptor
antigénico T se encuentran codificados en el genoma en la forma de segmentos V, D y J.
g) Durante la ontogenia, la recombinación de las cadenas β,  y  comienzan en forma simultánea.
h) No existe exclusión alélica para la cadena β del TCR.
i) Las células dendríticas participan, como células presentadoras de antígeno, en la selección
positiva.
j) Dos gemelos homocigotas expresan el mismo repertorio T.

5. En relación a los siguientes enunciados:

a) Células T CD4+ con diferentes especificidades podrán diferenciarse en un mismo perfil
funcional.
b) Aquellas células T CD4+ que expresen baja afinidad por el antígeno, tenderán a desarrollarse
preferencialmente en un perfil TFH.
c) La diferenciación de las células T CD4+ en distintos perfiles genera una mayor amplitud en el
repertorio T. Si entendemos el concepto de repertorio como el universo de clones, caracterizado
cada uno de ellos por la expresión de un receptor antigénico de especificidad particular, su
diferenciación en diferentes perfiles funcionales (Th1, Th2, etc), no contribuye a ampliar el
repertorio que caracteriza a un individuo.
d) Las células T CD4+ efectoras no requieren de la señal 2 a fin de activarse en tejidos periféricos.
e) Al arribar al área paracortical de los ganglios linfáticos, las células T naive interactuarán con las
células dendríticas convencionales presentes en el área paracortical a través de uniones
planteadas entre las moléculas LFA-1 e ICAM-1/2.
f) La molécula CD4 interactúa con las moléculas DP, DQ y/o DR en el transcurso de la presentación
antigénica al linfocito T naive.
g) En la colaboración establecida entre el linfocito B2 y la célula TFH, ambos tipos celulares
reconocen el mismo epitope antigénico.

17
h) La célula TFH podrá presentar péptidos antigénicos a través de moléculas del CMH a los
linfocitos B2.
i) Las células TFH migran hacia el folículo guiadas por la quimiocina CXCL13, producida por las
células dendríticas foliculares.
j) Las citocinas IL-4, IL-21 e IL-33 inducen la diferenciación de las células T CD4+ en un perfil Th2.

6. En relación a las células T CD8+:

a) Un paciente con mutaciones que originan la pérdida de función de las moléculas TAP-1/TAP-2,
no presentará (o presentará un número sumamente reducido) de células T CD8+ naive en sangre
periférica.
b) Las células T CD8 efectoras pueden activarse por células epiteliales infectadas en tejidos
periféricos.
c) A fin de activarse, las células T CD8 naive requieren de un tenor de coestimulación, en las células
dendríticas, mayor al requerido por las células T CD4 naive.
d) Las células T CD8 naive expresan CCR7, L-selectina, LFA-1 y CD3.
e) Las dos funciones más relevantes de las células T CD8 son: mediación de una respuesta
citotóxica y producción de interferón-.
f) Las células T CD8+ pueden presentar péptidos antigénicos a las células T CD4+.
g) Las células T CD4+ pueden presentar péptidos antigénicos a las células T CD8+.
h) Las perforinas, liberadas por las células T CD8+, activarán al sistema de caspasas pro-
apoptóticas en las células blanco a ser destruidas.

7. Un paciente sufre una infección respiratoria de etiología viral:

a) La acumulación de neutrófilos en la mucosa receptiva de la infección contribuirá a la
erradicación del agente infeccioso.
b) Las células dendríticas plasmacitoides reconocerán proteínas de la cápside viral a través de los
TLR 7 y 9.
c) Las células dendríticas convencionales presentes en la mucosa madurarán a consecuencia de
endocitar antígenos virales. Maduran, en primer lugar, en respuesta al reconocimiento de PAMPs.
En segundo lugar, en respuesta a la presencia de citocinas inflamatorias.
d) Los antígenos virales llegarán a los ganglios linfáticos drenantes del sitio de infección por vía
hemática.
e) La activación del sistema del complemento en la puerta de entrada de la infección contribuirá a
resolver el episodio infeccioso.
f) Diferencias en el haplotipo, en dos individuos infectados, podrían explicar un diferente curso del
episodio infeccioso.
g) Si el virus no infecta a las células dendríticas convencionales, éstas no podrán presentar
péptidos antigénicos virales a través de moléculas del CMH de clase I. Podrán hacerlo por
presentación cruzada.
h) En un individuo que se expone por primera vez al virus infectante, y que no ha sido previamente
vacunado, la producción de interferón- durante los primeros tres días de la infección estará
mediada, fundamentalmente, por las células NK.
i) La diferenciación de las células T CD4+ en un perfil Th1 y TFH contribuirá a la erradicación del la
infección viral.

8. Cuáles de las siguientes interacciones o asociaciones se plantean en el curso de la respuesta

inmune?
18
a) CD80/CTLA-4.
b) CCR7/sialomucinas
c) IL-21/inducción de un perfil TFH
d) IL-6/inducción de un perfil Th17
e) Factor de transcripción AIRE/deleción de clones T autoreactivos
f) Interferón-/inhibición del perfil Th2
g) Th17/activación del epitelio
h) IL-5/activación del mastocito
i) IL-23/expansión de células Th1
j) IL-2/activación del neutrófilo

[Link]

1. Mónica L., al encender una hornalla de su cocina, accidentalmente prende fuego a su bata,
sufriendo quemaduras importantes y, posteriormente, infecciones por gérmenes que
comúnmente no afectan a las personas inmunocompetentes. ¿A qué se debe esta aumentada
susceptibilidad a la infección? El objeto es de esta pregunta es enfatizar la relevancia de la piel
(afectada en los pacientes quemados) en la prevención de los procesos infecciosos. Este rol tiene
que ver con varias cuestiones. La primera, su importante papel pasivo como barrera. La piel
representa un epitelio estratificado sumamente complejo y especialmente eficaz como
elemento protector frente a los procesos infecciosos. La segunda, la relevancia de los
queratinocitos como células propias a la inmunidad innata. Los queratinocitos expresan RRPs y
receptores de citocinas y su activación conduce a la producción de péptidos antimicrobianos,
quimiocinas (IL-8) y citocinas inflamatorias, que ponen en marcha una respuesta inmune local,
particularmente eficaz en los momentos tempranos de la infección. Por otra parte, con la
pérdida de fragmentos de la piel, perdemos también una delicada e intrincada red de células de
Langerhans, sumamente efectiva en la inducción de la respuesta inmune adaptativa. Por último,
de acuerdo a la extensión del área quemada y compromiso ventilatorio, el paciente podrá
padecer un cuadro de inmunosupresión que afectará tanto a la inmunidad innata como
adaptativa. Todas estas cuestiones permiten facilitan el inicio y la progresión de la infección que
en muchos casos es mediada por bacterias comensales.

2. Juan, enfermero de un hospital, entra por primera vez en contacto con aerosoles provenientes
de pacientes con neumonía de etiología bacteriana.

a- ¿Cuáles son los primeros mecanismos de defensa que podrían impedir el ingreso de los
patógenos al organismo? Las secreciones mucosas y la integridad de la barrera epitelial, en
primer lugar.
b- Si estos mecanismos no logran impedir el ingreso de los patógenos al intersticio pulmonar.
¿Qué otros mecanismos tempranos de defensa podrían controlar la propagación de la
infección? Sistema complemento, que podría activarse inmediatamente a través de la vía
alterna, si es que la bacteria presenta bajos tenores de ácido siálico en su superficie o a través
de la vía clásica, en forma temprana, en dos circunstancias: a) si se trata de un bacteria
capsular (por ejemplo, el neumococo), el paciente podría tener niveles importantes de
anticuerpos IgM naturales reactivos con los polisacáridos capsulares y/o b) a las 12-18 hs post-
19
 infección podría el paciente haber producido importantes niveles de PCR y activar el sistema a
través la vía clásica. Por otra parte, en la defensa temprana participarían los macrófagos
alveolares, quienes se activarían en primer lugar por reconocimiento de PAMPs. Nuevamente,
si la bacteria es capsulada, una efectiva respuesta por parte de los macrófagos y,
posteriormente, de los neutrófilos que accedan al foco infeccioso requeriría la presencia de
anticuerpos opsonizantes o C3b depositado sobre la cápsula bacteriana. Resumiendo: sistema
complemento, proteínas de fase aguda, macrófagos y neutrófilos representan usualmente los
componentes críticos de la respuesta inmune temprana anti-bacteriana
c- Con respecto a los antígenos en el intersticio pulmonar. ¿En qué forma se los puede encontrar,
qué camino siguen y cómo son presentados para generar una respuesta inmune adaptativa?
Los antígenos podrán acceder a los ganglios drenantes del sitio de infección por drenaje
linfático, en su forma soluble o, luego de ser endocitados por las CDs, por la migración de estas
células por vía aferente linfática.
d- Considerando que se trata de una bacteria de replicación extracelular. ¿Qué tipo de respuesta
T (Th1, Th2 o TH17) sería beneficiosa a fin de erradicar la infección? Justifique. Necesitaríamos
una respuesta TH17 acompañada de una respuesta TFH, que permitirá la producción de
anticuerpos.
e- Debido a que Juan no respondía satisfactoriamente al tratamiento a que fue sometido, se
decidió estudiarle algunos parámetros inmunológicos. ¿Cómo haría para cuantificar
neutrófilos de sangre periférica? ¿Cómo evaluaría su funcionalidad in vitro? Los neutrófilos se
cuantifican por recuento de blancos y fórmula leucocitaria. Funcionalidad in vitro: podríamos
evaluar capacidad fagocítica, capacidad microbicida y producción de IRO. Las técnicas
particulares las veremos más adelante (entran para el segundo parcial).
f- Contestar las preguntas a y b para el caso de una infección viral. En el caso de una infección
viral, los mecanismos tempranos van a estar mediados, en primer lugar, por las células
dendríticas plasmacitoides, la producción de IFN de tipo I y las células NK.

3. X es una bacteria de vida intracelular.

a- ¿En qué compartimentos de la célula huésped podría albergarse? En el citosol o en el

compartimento vesicular.
b- ¿Qué tipo de respuesta inmune adaptativa logrará controlar la infección en cada uno de los
casos planteados en (a)? TCD8, en el primer caso y Th1, en el segundo. Cabe mencionar que la
respuesta TH17 parece también jugar un papel muy importante frente a [Link]
(intravesicular), gracias a su capacidad de activar a los macrófagos (ver libro).
c- Si se tratase de una bacteria que se alojara en el sistema vesicular, ¿De qué manera podría
evadir al sistema inmune, evitando así su destrucción? De diferentes maneras: a) escapando al
citosol, b) inhibiendo la maduración fagolisosomal, proceso que normalmente involucra la
disminución del pH intravesicular y la fusión con lisosomas, c) inhibiendo la actividad de la
NADPH oxidasa, etc.
d- Si infectara a un individuo deficiente en la expresión de moléculas de clase II, ¿cree usted que
este individuo tendría dificultades para montar una respuesta inmune eficiente contra la
misma? No tendría linfocitos T CD4+!!!!!

4. El parásito helminto Brugiamalayicausa filariasis en humanos.

20
Para saber de qué hablamos para aquellos que no han cursado Micro II o infecto. La filariasis es
causada por infección por un grupo de nematodos. La infección afecta a más de 120 millones de
personas en la actualidad y 40 millones de estos pacientes padecen de lesiones desfigurativas e
incapacitantes. La filiariasis linfática, al volverse crónica, produce linfoedema, engrosamiento de la
piel y acumulación de líquidos.

Uno de los mecanismos de virulencia de éste parásito consiste en la secreción de proteínas

homólogas a las cistatinas de los mamíferos. Las cistatinas son proteínas inhibidoras de la acción
de diversas proteasas, entre las cuales se encuentran las proteasas endosomales. Una vez
secretadas, estas proteínas parasitarias son endocitadas por las células del hospedador cercanas al
parásito:
a- ¿Qué consecuencias imagina que tendrá este fenómeno en el desarrollo de la respuesta
inmune innata contra bacterias extracelulares y contra el parásito? Podría verse afectada la
eficiencia de los mecanismos microbicidas que involucran la acción de proteasas y también la
vía endocítica de procesamiento antigénico que requiere de la actividad de proteasas
endosomales.
b- ¿Si las proteínas parasitarias fuesen endocitadas
c- ¿Si las proteínas parasitarias fuesen endocitadas por células dendríticas, qué vía de
procesamiento antigénico se vería afectada por las proteínas secretadas por el parásito?
Describa brevemente esta vía de procesamiento antigénico
d- ¿Cuál será la consecuencia de la inhibición del procesamiento antigénico en el desarrollo de
una respuesta inmune adaptativa contra el parásito?

21
 TUTORÍA CORRESPONDIENTE AL SEMINARIO 5
2018
A. CUESTIONARIO

En todas las preguntas señale las opciones CORRECTAS (puede haber más de una o ninguna):

1. En relación a las células foliculares dendríticas:

a) Se ubican en los ganglios linfáticos, en el área T.
b) Producen CXCL13.
c) Inducen la hipermutación de las células B2.
d) Tienen origen hematopoyético.
e) Presentan antígenos retenidos en su superficie a los linfocitos T.
f) Se asocian a los conductos reticulares fibroblásticos.
g) Expresan CXCR5.
h) No se encuentran en los folículos primarios.
i) Endocitan antígenos por macropinocitosis.
j) Son células presentadoras de antígeno profesionales.

2. En relación al proceso de colaboración establecido entre las células TFH y los linfocitos B2:
a) Las células TFH expresan en forma constitutiva CD40L.
b) La célula B2 puede presentar péptidos antigénicos a los linfocitos TFH a través de moléculas del
CMH de clases I o II.
c) Se plantea en dos ocasiones. La primera ocurre en el borde del folículo primario y la segunda en
el interior del centro germinal.
d) Los centrocitos que reconocen el antígeno sobre la superficie de la célula folicular dendrítica
expresan siempre IgM e IgD como receptores antigénicos.
e) Una vez que reconocieron al antígeno, las células B2 migran a los sitios de colaboración T-B por
los conductos reticulares fibroblásticos.
f) No existe colaboración TFH-B2 para el caso de antígenos representados por hidratos de carbono.
g) En relación a la activación de los linfocitos B2 inducida en respuesta a un epitope antigénico. Las
regiones hipervariables de las inmunolgobulinas de superficie expresadas por los linfocitos B en la
primera y segunda instancia de colaboración T-B son idénticas.
h) Un linfocito B2 que percibe la señal 1 de activación, pero no percibe la señal 2, morirá por
apoptosis.
i) La célula TFH reconoce un péptido antigénico presentado por la célula B2 que debe ser idéntico
al que originalmente reconoció sobre la superficie de una célula dendrítica convencional.
j) Los centroblastos sufren cambio de isotipo y los centrocitos, hipermutación somática.

3. En relación al cambio de isotipo y a la hipermutación somática:

a) El cambio de isotipo puede ocurrir en forma posterior a la primera instancia de colaboración T-B
y en forma previa a la segunda instancia de colaboración T-B.
b) El cambio de isotipo promueve el incremento en la afinidad de los anticuerpos.
c) El cambio de isotipo transcurre a través de un proceso de “splicing” del ARN.
d) El cambio de isotipo involucra el clivaje de segmentos de ADN.
e) El cambio de isotipo contribuye a la diversidad del repertorio B.
f) La hipermutación somática afecta solo a los dominios variables de los anticuerpos.
22
g) En el transcurso de la hipermutación, la enzima AID actúa sobre el ARN.
h) La hipermutación involucra cambios azarosos en la secuencia nucleotídica del ADN.
i) La hipermutación es necesaria para el incremento en la afinidad de los anticuerpos IgG.
j) La hipermutación puede conducir a la apoptosis de las células B2.

4. En relación a la reacción de centro germinal:

a) Es requerida para el cambio de isotipo, la hipermutación somática y la generación de memoria
B.
b) Requiere en forma absoluta de la colaboración entre las células TFH y los linfocitos B2.
c) Ocurre, únicamente, en los órganos linfáticos secundarios.
d) Es inducida tanto por antígenos proteicos como también por antígenos glicoproteicos, pero no
por hidratos de carbono.
e) La activación de células B1 puede conducir a la formación de centros germinales.
f) No se observará la formación de centros germinales en pacientes carentes de moléculas del
CMH de clase I.
g) No se observará la formación de centros germinales en pacientes carentes de moléculas del
CMH de clase II.
h) La colaboración establecida entre las células TFH y los linfocitos B2 conduce a la generación de
plasmocitos de vida media larga, pero no de vida media corta.
i) Puede haber formación de centros germinales en el bazo.
j) En los pacientes deficientes de las moléculas Fas o FasL no se observará la formación de centros
germinales.

5. En relación a los siguientes enunciados referidos a anticuerpos:

a) Los anticuerpos IgG presentan una vida media aproximada de 7 días.
b) Los anticuerpos IgM actúan como pentavalentes.
c) Los anticuerpos IgE poseen 4 dominios constantes en sus cadenas H.
d) Todos los isotipos de IgG atraviesan placenta.
e) La concentración sérica de los anticuerpos IgE es 10 veces menor respecto de la concentración
sérica de los anticuerpos IgM.
f) Los anticuerpos IgM pueden mediar la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.
g) Dos anticuerpos de diferentes isotipos pueden expresar idénticos paratopes.
h) Los anticuerpos IgG e IgAs son producidos, en primer lugar, por plasmocitos localizados en la
médula ósea y la lámina propia, respectivamente.
i) La IgM presenta una capacidad superior a la IgG a fin de activar la vía clásica del sistema del
complemento.
j) Los linfocitos B2 expresan receptores para el fragmento Fc de la IgG (FcR) y todos ellos median
una acción de naturaleza inhibitoria.

6. En relación a los linfocitos B1:

a) Se localizan, preferentemente, en las cavidades pleural y peritoneal.
b) Se expanden sin necesidad de contactarse con antígenos extraños.
c) Se originan, en primer lugar, en el hígado fetal.
d) Las células B1 naive expresan en su superficie IgD, pero no IgM.
e) Producen anticuerpos de baja afinidad, polireactivos y dirigidos, fundamentalmente, contra
antígenos polisacáridos.
f) Reconocen antígenos timo-independientes de tipo II.
23
g) No expresan CD40.
h) Producen anticuerpos naturales capaces de reconocer epitopes microbianos, sin haber
reconocido previamente antígenos foráneos.
i) El compartimento de células B1 adquiere su madurez a los 6 meses de vida.
j) Cumplen un papel relevante en la inmunidad anti-bacteriana, merced a su capacidad de producir
tanto anticuerpos naturales como también anticuerpos no naturales a las 72 hs post-infección.

7. En relación a los linfocitos B marginales del bazo (BZM):

a) Cumplen un papel crítico en la defensa frente a infecciones bacterianas que alcanzan la sangre.
b) Producen importantes niveles de anticuerpos a los 3-4 días post-reconocimiento del antígeno.
c) No requieren de la colaboración de las células TFH.
d) Pueden activarse en respuesta al reconocimiento de hidratos de carbono no asociados a
proteínas.
e) Los pacientes esplenectomizados sufren una mayor incidencia de infecciones por bacterias
capsuladas.
f) No expresan receptores de complemento.
g) Presentan un repertorio más restringido, al compararlos con las células B2.
h) Forman centros germinales.
i) No requieren diferenciarse a plasmocitos para producir anticuerpos.
j) En respuesta a su activación por hidratos de carbono asociados a proteínas producirán
anticuerpos de alta afinidad hacia los hidratos de carbono.

8. En relación a los siguientes enunciados:

a) Los plasmocitos de vida media corta pueden ser generados a partir de células B1, células B2 y
BZM.
b) La quimiocina CXCL12 atrae a los centroblastos hacia la médula ósea.
c) Los plasmocitos expresan altos niveles de BCR.
d) El switch, conducente a la producción de anticuerpos IgE, es inducido por la IL-10.
e) En la colaboración T-B intervienen las siguientes moléculas: CD40, ICOS, L-selectina e IL-4.
f) Una célula B2 particular puede expresar receptores antigénicos que difieran en su especificidad.
g) En el centro germinal, la zona oscura está ocupada por las células foliculares dendríticas.
h) Sólo los anticuerpos de isotipo IgG pueden incrementar su afinidad por el antígeno luego de
sucesivas inmunizaciones.
i) La cadena J, que integra las formas poliméricas de los anticuerpos, es sintetizada por los
plasmocitos.
j) Los nichos de supervivencia en la médula ósea, capaces de albergar plasmoblastos, no suele ser
ocupados en su totalidad.

PROBLEMAS
1. El virus del herpes simple (HSV) es un microorganismo que infecta la piel y mucosas
produciendo lesiones localizadas eritematosas (rojas) y vesiculosas, muy dolorosas.

24
El contagio se produce mediante el contacto con lesiones de un paciente infectado y causa
habitualmente un cuadro agudo y autolimitado denominado herpes labial o genital. Con menor
frecuencia, principalmente en pacientes inmunosuprimidos, el herpes simple puede producir
infecciones sistémicas de mayor gravedad y frecuentemente fatales tales como la
meningoencefalitis herpética.

El HSV es un virus cuyo genoma está compuesto por ADN de doble cadena, el cual se encuentra
cubierto por una cápside proteica y una envoltura lipoproteica. En la envoltura se encuentran las
glicoproteínas virales que permiten, mediante la interacción con receptores celulares, la infección
de células blanco.

a- De acuerdo con la estructura de este virus, ¿qué RRPs podrían participar en el reconocimiento
del HSV? ¿Qué ocurre luego del reconocimiento del virus por cada uno de estos receptores? El
HSV es reconocido principalmente por TLR9, DC-SIGN y receptores citosólicos para ADN (aún
no incorporamos este concepto a la cursada). Además pacientes deficientes para TLR3
desarrollan frecuentemente encefalitis por herpes con alta mortalidad, lo que indica un papel
relevante para este receptor. TLR3 podría reconocer intermediarios replicativos de HSV (ARN
viral de doble cadena). Por otra parte, ha sido también descrita la participación de RIG-1 y
MDA-5 en el reconocimiento del ARN viral producido durante su replicación. Recordemos el
papel crítico de los interferones de tipo I en la respuesta inmune aguda anti-viral.

b- ¿Cuáles son los mecanismos tempranos más importantes para el control de esta infección?
¿Qué células llevan adelante estos mecanismos? IFNs de tipo I y células NK. Producen IFN de
tipo I prácticamente todas las células infectadas y las pDCs, estas últimas, en niveles entre 100
y 1000 veces mayores.

c- El HSV posee numerosos mecanismos para evadir la respuesta inmune montada por los
interferones de tipo I. Por ejemplo, en células infectadas el HSV induce la expresión de una
proteína viral capaz de contrarrestar la inhibición de la síntesis proteica llevada adelante por la
PKR, una proteína inducida por interferones de tipo I. A su vez, el HSV también expresa
proteínas capaces de inhibir a la 2´5´adenilato sintetasa y a la RNAsa L entre otros efectores de
los interferones de tipo I. Sin embargo, se ha observado que pacientes deficientes en la
molécula STAT-1, una de la proteínas involucradas en la transducción de señales del receptor
para los interferones / (IFNAR), frecuentemente desarrollan infecciones fatales por el HSV.
Teniendo en cuenta la gran cantidad de mecanismos que posee el HSV para evadir la
respuesta mediada por el IFN, ¿cree usted que esta citoquina es realmente importante en la
25
 inmunidad contra HSV? Un concepto erróneo que suelen llevarse los alumnos es que si un
microorganismo tiene mecanismos para evadir tal o cual efector del sistema inmune ese
efector no es útil contra este microorganismo. Este concepto es absolutamente falso.

d- Luego de la infección por HSV se generan una gran cantidad de linfocitos T CD8+ (LTCD8+)
específicos los cuales son responsables de la eliminación del virus en el epitelio. ¿Cómo se
produce la activación de los LTCD8+? ¿Cuál es el rol de los LTCD4+? ¿Cómo obtienen las células
dendríticas péptidos virales para presentarlos a través de las moléculas del CMH ? Habría que
recordar el rol de los TCD4 en la activación de los TCD8. En este caso la vía endógena (HSV
puede infectar DCs), exógena y la presentación cruzada. La obtención de Ags puede ocurrir por
endocitosis de partículas virales (CLR) o por endocitosis de células infectadas apoptoticas o
necróticas.

e- El virus HSV inhibe el aumento de la expresión de CCR7 y moléculas coestimulatorias en

células dendríticas, ¿qué consecuencias tiene este fenómeno? ((Inhibición de la capacidad de
las CD de poner en marcha la RI adaptativa))¿Cuál cree usted que es la principal vía de
procesamiento de antígenos para la activación de LTCD8+ durante la infección con HSV? ¿Por
qué? Discutamos que en infecciones por virus que no infectan DCs o por virus que matan o
disminuyen francamente la capacidad presentadora de las DCs (este caso), la presentación
cruzada representa la principal vía de procesamiento de Ags para la activación de LTCD8+.

f- Describa los mecanismos mediante los cuales los LTCD8+ son capaces de hacer frente a la
infección por HSV. Citotoxicidad y secreción de citoquinas como IFN- y TNF-.

g- ¿Qué rol cumplen los anticuerpos en la protección frente a las infecciones virales? Los
anticuerpos neutralizantes cumplen un papel sumamente relevante. La importancia de los Ac
neutralizantes vs LTCD8+ varía de una infección y otra. En este caso particular se ha visto que
los LTCD8 serían más relevantes.

2. Concurre a la consulta un chico de 19 años presentando un forúnculo en el muslo izquierdo. Al

examinarlo se evidencia boca en el centro del forúnculo con drenaje de material purulento a la
presión. Su sospecha es una infección por Staphylococcus aureus, bacteria extracelular que
frecuentemente es causa de infecciones de piel.

a) ¿Cómo reconoce el sistema inmune innato su presencia? ¿Qué mecanismos de la

inmunidad innata son importantes para el control de este tipo de infección?
26
El Staphylococcus aureus, además de ser un microorganismo comensal común en los
humanos, es un patógeno extraordinariamente versátil capaz de causar un amplio rango de
enfermedades en el hombre. Las infecciones por esta bacteria Gram positiva representan la
causa más frecuente de enfermedades intra-hospitalarias, pudiendo colonizar e infectar casi
todos los tejidos del cuerpo humano. Alrededor del 25% de la población se encuentra
colonizada permanente por S. aureus, y el 20% de todas las infecciones por estafilococos son
autógenas. Se han identificado varios factores que predisponen a la infección por S. aureus:
injuria de la piel, función leucocitaria anormal, infecciones virales, anormalidades metabólicas
(como diabetes y uremia), malnutrición o edad avanzada, entre otras. La presencia de S.
aureus conduce a una gran variedad de condiciones clínicas que afectan la piel, los pulmones,
el corazón, el sistema nervioso central, los huesos, las articulaciones, el tracto gastrointestinal
y el sistema sanguíneo. Uno de los aspectos más preocupantes en salud pública es la tasa con
la cual S. aureus ha adquirido resistencia a la mayoría de los antibióticos excepto a
vancomicina. Estas cepas han sido llamadas “cepas de S. aureus meticilino resistentes”
(MRSA).

Entre los RRP importantes para reconocimiento de SAU se destaca el TLR2, presente bajo la
forma de heterodímeros: TLR2/TLR6 y TLR2/TLR1, que reconocen péptidoglicano y ácido
lipoteicoico.

Como mecanismos de protección: integridad de la piel, la producción de péptidos

antimicrobianos (β-defensinas y catelicidinas) por los queratinocitos estimulados a través de
los TLR o por la IL17 A e IL-22 liberada por células Th17 (más tardíamente). También la
producción de IL-8 por los propios queratinocitos activados a través de sus TLR y el
consecuente reclutamiento de neutrófilos al foco infeccioso. La fagocitosis de la bacteria
opsonizada por el sistema complemento, mediada por neutrófilos, juega un papel central en
el control de la infección. El sistema complemento puede activarse a través de la vía clásica
(lo que requiere la previa producción de anticuerpos IgM o IgG, o PCR) y también por la vía de
las lectinas y la vía alternativa.

b) ¿Qué tipo de respuesta adaptativa es la adecuada para la resolución de esta infección? ¿Cuáles
son las principales células inmunes responsables de erradicar a esta bacteria?
La respuesta adaptativa necesaria para una adecuada resolución de este cuadro es una respuesta
Th17 con estimulación del reclutamiento local de neutrófilos como principal célula encargada de la
resolución del foco y TFH con producción de anticuerpos (los anticuerpos actúan, centralmente,
induciendo la activación de la vía clásica del complemento), la consecuente opsonización de la
bacteria y la inducción de su fagocitosis por parte de los neutrófilos. En su interior, la bacteria es
destruida merced a la acción, en primer lugar, de los intermediarios reactivos del oxígeno. Los Acs
pueden actuar también como neutralizantes de las toxinas bacterianas.

Se trata exitosamente el cuadro con antibióticos y drenaje de material purulento. Concurre el

mismo chico después de dos meses de la primera consulta con un cuadro similar junto con su
hermano menor con el mismo cuadro.

27
c- ¿Puede ser el mismo germen que causó el cuadro anterior? ¿Es el mismo germen en ambos
hermanos el causante del cuadro clínico?
Tanto para la infección como para la reinfección intervienen factores propios al huésped, al
microorganismo y la chance de contagio.

Factores propios del huésped: mayor susceptibilidad en individuos con lesiones en la piel o
alteraciones sistémicas (diabetes, HIV) que favorecen la infección o portación. La portación crónica
de SAU es un factor de riesgo importante para el desarrollo de infección posterior.

Factores propios al SAU: diferentes cepas (variabilidad antigénica) y presencia de diferentes y

redundantes factores de virulencia.

Chance de contagio: contacto estrecho con un portador de la bacteria (convivientes, equipos que
practican deportes, encarcelamiento, etc). La persistencia en reservorios como fosas nasales
podría explicar la repetición del cuadro clínico en este caso ya que la respuesta generada en el
primer episodio muchas veces no protege frente a nuevas colonizaciones ni infecciones. Otra
posibilidad es la infección por cepas diferentes. El hermano puede contagiarse por contacto
estrecho y asumimos que el germen causante del cuadro clínico es el mismo en ambos casos. Las
narinas (parte anterior de las fosas nasales) son el principal reservorio de SAU. También pueden
ser reservorio la piel, tracto genital femenino y recientemente documentado, tracto
gastrointestinal. Globalmente el 20% de las personas presenta colonización nasal persistente, 60%
colonización intermitente y 20% no se coloniza. La portación nasal se considera el principal factor
de riesgo para las infecciones y reinfecciones por este germen, es este caso hablamos de la misma
cepa por lo cual deducimos que la inmunidad generada no es la ideal y permite reinfecciones. No
está del todo claro los factores que determinan si un individuo será portador o no pero:

 En modelos animales de ratones deficientes en TLR2 se observó un riesgo de portación 10 veces

mayor de SAU.

 En el hombre, determinados variantes del gen del receptor de glucocorticoides se asocian con
mayores niveles de hormonas corticoideas correlacionando esto con mayor portación nasal de
SAU.

 Los portadores crónicos de SAU tienen episodios de infección más frecuentes que los no
portadores, pero los cuadros clínicos en los portadores (misma cepa en portación e infección) son
menos severos indicando presencia de inmunidad parcial (que ha sido documentada por presencia
de Ac específicos IgG e IgA en sangre periférica y mucosas).

Para estudio de portadores (colonizados) puede hacerse hisopado de fosas nasales o piel (axilas).
En caso de ser positivo se indica tratamiento con antibiótico local en las narinas o lavado de la piel
con jabón antiséptico con el objetivo de evitar recurrencias.

d- ¿En qué enfermedades se vería afectada la respuesta contra este patógeno?

Pacientes con alteración de inmunidad innata:
 Enfermedad granulomatosa crónica
 Pacientes neutropénicos
 Deficiencias del complemento
28
Pacientes con alteración de inmunidad adaptativa:
 Síndrome de hiperIgE por mutación de STAT3 con consecuente compromiso en la diferenciación
a Th17
 HIV por alteración de inmunidad celular
 Hipo o agammaglobulinemia por alteración de la inmunidad humoral.
Además:

 Forúnculo: infección de piel que compromete todo el folículo piloso con colección de material
purulento en la dermis y tejido subcutáneo con formación de un pequeño absceso. Generalmente
se inicia como una foliculitis en zonas pilosas que luego progresa.

 Etiología: 25-50% monomicrobianas por Staphylococcus aureus (SAU). Polimicrobianas (con

gram negativos y anaerobios) en zona perioral, perirrectal o vulvovaginal. Mucho más raro por
Candida sp., Pseudomonas sp. y Mycobacterias sp..

3. Un niño de 18 meses llega a la guardia pediátrica con fiebre, afectación del estado general,
rigidez de nuca y espinal, irritabilidad, vómitos y fotofobia. Se sospecha una meningitis y se ordena
una punción lumbar para el examen del líquido cefalorraquídeo (LCR). Antes de tener el informe
completo del laboratorio indicando el agente etiológico preciso, los médicos podrían sospechar si
el agente es viral o bacteriano (agentes etiológicos más comunes en niños inmunocompetentes)
de acuerdo a las características de las poblaciones de células infiltrantes en el LCR que se muestran
en la siguiente tabla.

Células Tipo Proteína Glucosa

(mg/dl) (mg/dl)

Valores 0-5 Mononucleares 15-45 >60% glucemia

normales

Niño Más de Polimorfonucleares >100 Baja o muy

ingresado 10000 (80%) baja (<40)

a- ¿Se sospecha de una meningitis viral, a bacterias extracelulares o a bacterias intracelulares?

Justifique.

El término meningitis define al cuadro clínico caracterizado por la inflamación de las meninges
secundaria a la presencia de gérmenes en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Una vez en el LCR los
gérmenes son los responsables de poner en marcha una respuesta inflamatoria responsable del
cuadro clínico.

a) Se sospecha meningitis bacteriana. Los recuentos celulares en el LCR son compatibles con una
respuesta inmune aguda desencadenada por infección bacteriana.

29
La mayoría de las bacterias que causan meningitis son extracelulares y capsuladas. Después de una
fase de bacteriemia en la cual las bacterias evaden la fagocitosis y resisten la acción bactericida del
complemento (en gran medida por la presencia de la cápsula), llegan al espacio subaracnoideo y
se multiplican activamente en un ambiente donde los mecanismos de defensa son limitados
(barrera hematoencefálica).

La respuesta a la infección vírica es diferente. La infección viral estimula la producción, por parte
de las células infectadas, de IFN tipo 1. Repasar las acciones anti-virales mediadas por los IFN de
tipo I.

b- ¿A qué se debe el aumento en el número de PMN en el LCR? ¿Por qué es tan bajo el número
de células en condiciones normales?

La producción local de IL-8, en primer lugar y la generación de C5a, conducen al reclutamiento de

un gran número de neutrófilos. La barrera hematoencefálica, en condiciones normales, representa
una formidable barrera al ingreso de leucocitos. Agentes más frecuentes de meningitis
bacterianas:

¿Por qué baja la concentración de glucosa en el LCR habiendo aumento de la concentración de

proteínas totales?

La glucosa baja por consumo por parte de las bacterias que se multiplican activamente en el
LCR. Las proteínas totales aumentan debido a la respuesta de fase aguda.

Además:
Barrera hematoencefálica: es un sistema especializado de células endoteliales microvasculares
que protege al cerebro. Es a la vez una barrera física y un sistema de mecanismos de
transporte celular, entre la circulación sistémica y el líquido cefalorraquídeo. Así, físicamente,
en condiciones normales, las ´tight junctions´ de esta microvasculatura hacen al cerebro
relativamente impermeable a moléculas y células circulantes. En condiciones normales, no hay
o hay muy escasos linfocitos en el líquido cefalorraquídeo.

30
 TUTORÍA CORRESPONDIENTE AL SEMINARIO 6
2018
En todas las preguntas señale las opciones CORRECTAS (puede haber más de una o ninguna):

1. ¿Cuál de las siguientes variables podría conducir a la ruptura de la tolerancia?

a) Mutaciones en el gen AIRE.
b) Mutaciones en el gen FOXP3.
c) Mutaciones en genes clásicos de clase I del CMH.
d) Mutaciones en genes de clase II del CMH.
e) Mutaciones en Fas o FasL.
f) Mutaciones en CD40 o CD40L.
g) Mutaciones en TAP-1.
h) Mutaciones en CTLA-4.
i) Mutaciones en RAG-1/RAG-2.
j) Mutaciones en CD80/CD86.

2. En relación al sistema del complemento:

a) El factor H es un inhibidor del complemento producido por el hepatocito que, uniéndose al
ácido siálico presente en la superficie de microorganismos, permite el clivaje de C3b por la
proteasa plasmática I.
b) El receptor de complemento de tipo I (CR1) promueve la formación de las convertasas de C3.
Inhibe la formación de la convertasa.
c) El C1 inhibidor previene la activación de las tres vías del sistema del complemento. El C1 no
participa en la activación de la vía de las lectinas, ni tampoco en la activación de la vía alterna.
d) El C1 inhibidor bloquea los sitios a través de los cuales el C1q se une al fragmento Fc de los
anticuerpos IgG.
e) La actividad opsonizante de C3b requiere de la expresión, por parte del fagocito, de receptores
para el mismo.
f) La presencia de una cápsula bacteriana promueve la activación de la vía alterna del sistema del
complemento. Representa el principal mecanismo de escape bacteriano a la acción del
sistema del complemento. Un concepto que suele no entenderse correctamente: los pacientes
con defectos en el sistema del complemento NO logran controlar las infecciones por bacterias
capsuladas. Esto implica que, pese a que la bacteria evade la acción del complemento merced
a la expresión de una cápsula, esta evasión no es absoluta…ello explica el papel crítico del
sistema del complemento en la defensa frente a infecciones por bacterias capsuladas.
g) Todos los receptores celulares para componentes del sistema complemento promueven la
fagocitosis del elemento opsonizado. No. CR2 en linfocitos B.
h) La opsonización de un antígeno por anticuerpos IgG o por componentes del complemento
promoverá la activación de los linfocitos B2. Por C3b/d potencia…por IgG inhibe.

3. La apoptosis de los neutrófilos se asocia a:

a) La expresión de fosfatidilserina en su membrana externa.
b) La activación de la caspasa 1.
c) Un programa de muerte celular que, en función de los estímulos presentes en su entorno,
puede ser acelerado o retardado dramáticamente.

31
d) La resolución de los procesos inflamatorios.
e) Una producción incrementada de las citocinas IL-10 y TGF-β en el tejido inflamado.
f) La inducción de daño en sus membranas celulares.
g) La generación de señales quimiotácticas que conducen al reclutamiento de nuevas oleadas de
neutrófilos al tejido inflamado.
h) Su depuración por células fagocitos profesionales.
i) Su reconocimiento por múltiples receptores expresados por el macrófago.
j) La liberación de DAMPs.

4. El silenciamiento de clones T autorreactivos en periferia puede ser inducido por:

a) Células dendríticas convencionales que expresen un bajo tenor de CD80/CD86.
b) Células dendríticas convencionales que expresen un bajo tenor de péptidos antigénicos
presentados por moléculas del CMH. En este caso hablaríamos de “ignorancia”. No se induce
la apoptosis de las células T autoreactivas, fenómeno que sí ocurriría para el caso de células T
que reconozcan señal 1, en ausencia de señal 2.
c) Su interacción con células dendríticas convencionales diferenciadas en un perfil tolerogénico.
d) Por acción de las citocinas IL-10 o TGF-β, producidas por células T regulatorias naturales.
e) La ausencia de células B2 autorreactivas.
f) La ocurrencia de infecciones bacterianas o virales.
g) El fenómeno de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA).
h) La administración de anticuerpos bloqueantes de IL-2.
i) La administración de anticuerpos bloqueantes dirigidos contra la molécula PD-1.

5. ¿Cuáles de los siguientes elementos NO participan en la actividad supresora mediada

por las células T regulatorias naturales?
a) Perforinas.
b) Granzimas.
c) FasL.
d) La enzima IDO.
e) Los receptores para el fragmento Fc de IgG inhibitorios.
f) CD25.
g) IL-4.
h) IL-10.
i) Receptores KIR.
j) CD16.

6. En relación a las enfermedades autoinmunes:

a) Presentan una incidencia poblacional menor al 1%.
b) Las de mayor frecuencia son aquellas ocasionadas por mutaciones en génes únicos.
c) Mutaciones en CD25 ocasionarán el desarrollo de autoinmunidad. Mueren las células T
regulatorias naturales.
d) Se asocian fuertemente a la expresión de ciertos alelos del CMH de clase I.
e) Se asocian fuertemente a la expresión de ciertos alelos del CMH de clase II.
f) El fenómeno de mimetismo molecular explica que un anticuerpo producido en respuesta a un
proceso infeccioso reaccione con una proteína propia.
g) La incidencia de enfermedades autoinmunes es mayor en las mujeres.

32
h) En las enfermedades autoinmunes las lesiones suelen resultar de la destrucción de células
propias que expresan el autoantígeno.
i) Mutaciones en los genes FOXP3, CTLA-4, PD-1, IL-2, FcRIIb suelen conducir al desarrollo de
enfermedades autoinmunes.

Problema 1:

Una paciente de 57 años consulta en la guardia por dolor e inflamación en el codo derecho. La
paciente padece artritis reumatoidea desde hacer 15 años y es refractaria al tratamiento estándar
con inmunosupresores por lo que comenzó a recibir 2 inyecciones semanales de Etanercept
(antagonista del receptor para TNF) 2 meses previo a la consulta. La paciente reporta que 5
semanas después de iniciado el tratamiento con Etanercept comenzó con fiebre intermitente y
anorexia. Al momento de la consulta, el laboratorio mostró aumento en los niveles de proteínas
de fase aguda. Los estudios radiográficos mostraron masiva destrucción del hueso a nivel del codo.
La biopsia del tejido sinovial local mostró numerosos granulomas compuestos por células
epiteloides y células gigantes. El cultivo del tejido sinovial permitió el aislamiento de
Mycobacterium tuberculosis. La paciente fue tratada con los antibióticos correspondientes y el
tratamiento con Etanercept fue discontinuado.

1) ¿Por qué cree usted que el tratamiento con Etanercept puede asociarse con reactivación de
tuberculosis?

El TNF juega un papel relevante y NO redundante en la respuesta inmune contra Mtb como lo
habían demostrado (antes del desarrollo de los bloqueantes de TNF) numerosos estudios
experimentales. Los mecanismos a través de los cuales el TNF induce su actividad anti-Mtb son
múltiples: 1) inducción de la secreción de quimiocinas (CCL5, CXCL9, CXCL10) que reclutan y
activan monocitos y linfocitos T al sitio de infección en el pulmón, 2) inducción de un aumento en
la expresión de moléculas de adhesión en el endotelio y en leucocitos, fenómenos que facilitan la
extravasación leucocitaria al sitio de infección, y 3) promoción de la secreción de citocinas
inflamatorias. El TNF promueve de esta manera la formación de granulomas que contienen la
diseminación de la bacteria.

2) ¿Cómo se genera el granuloma en tuberculosis, qué tipos celulares participan y cómo se

produce la diseminación de la bacteria?

Hacia la tercera semana de evolución de la infección, algunos macrófagos bronqueoalveolares se

activan en esta lesión primaria incipiente y junto con CD residentes y aquellas que llegan al foco,
presentan Ag micobacterianos a los linfocitos T (mayormente Th1). Se liberan citoquinas y
quimoquinas que llevan a una acumulación cada vez mayor de monocitos y linfocitos T en el sitio
de infección. Un número de macrófagos activados se fusionan entre sí a través de moléculas de
adhesión (como ICAM-1) y forman células

33
37

gigantes multinucleadas. Esto representa una activa defensa del huésped contra las micobacterias
ya que restringe el foco infeccioso a estos pequeños GRANULOMAS.

Daño tisular: La manifestación de la patología depende en gran medida del inóculo bateriano.
Cuando éste es pequeño, suele establecerse una respuesta inmune celular LIMITADA y la lesión
generalmente es pequeña, circunscripta, organizada, integrada por estas células gigantes,
macrófagos, linfocitos, fibroblastos y pequeños vasos que componen el GRANULOMA. Esta
respuesta es la más deseable y conduce a la limitación de la infección. Pero en este sitio de
infección pueden producirse zonas de necrosis centrales y se forma un tubérculo blando
característico (el granuloma microscópico): en el centro se acumulan detritus celulares,
micobacterias y productos de exudación, formando un contenido de color blanquecino (parecido
al queso blando), de allí el nombre de masa caseosa. La tensión de O2 en este sitio de necrosis es
muy baja y de esta manera cesa el crecimiento de las micobacterias pero a expensas de DAÑO
CELULAR. Generalmente se produce la calcificación de este material caseoso. Pero no siempre
estas lesiones tuberculosas se esterilizan (resuelven por eliminación completa de la bacteria) y M.
tuberculosis puede permanecer viable en el centro de la lesión por largos periodos de tiempo.

3) Actualmente están autorizados para su uso clínico 5 drogas que bloquean la actividad del TNF:
el antagonista Etanercept y 4 Acs monoclonales distintos: Infliximab, Adalimumab, Certolizumab y
Golimumab. ¿Cuáles son las principales características de los Acs monoclonales? ¿Cómo se
producen? ¿Qué diferencias hay entre Acs quiméricos y humanizados? ¿Cuáles son los
mecanismos inmunes a través de los cuales pueden actuar los Acs monoclonales?

(Ver página 298 del libro). En relación a los Acs anti-TNFa, el Infliximab es un Ac monoclonal
quimérico mientras que los otros 3 son Acs humanizados. El Etanercept es un constructo formado
por la porción extracelular del receptor para TNFa tipo2 fusionado al fragmento Fc de la IgG1
humana. El Ac monoclonal más utilizado hasta el momento es el Infliximab. La reactivación de la
TB asociada a este Ac ocurre usualmente después de 11 o 12 semanas de iniciado el tratamiento y
sigue un curso poco común ya que el 50% de los pacientes presentan enfermedad extrapulmonar
y el 10% enfermedad diseminada.

Problema 2:

Un niño de 3 años de edad es llevado al servicio de urgencias de un hospital por febrícula,

petequias (lesiones rojas en la piel causadas por extravasación de pequeñas cantidades de sangre)
y trombocitopenia (60.000/mm3 plaquetas -se considera trombocitopenia a cualquier recuento de
plaquetas inferior a 150.000/mm3-). El paciente fue observado durante 48 hs, al cabo de las cuales
mostró una recuperación en el número de plaquetas sin haber recibido tratamiento.
Posteriormente el paciente presenta otros dos episodios de trombocitopenia más severa (<
20.000/ mm3 plaquetas) y petequias, ambos precedidos de un proceso febril tratado de manera
sintomática con dosis terapéuticas de paracetamol. El cuadro revierte de manera espontánea en
menos de 72 h. Los estudios de laboratorio indicaron un título muy elevado (>1/100) de
34
anticuerpos de isotipoIgG anti-plaqueta, evaluado en presencia de glucurónido de paracetamol
por citometría de flujo. Mediante un test de ELISA modificado se identificó a la glicoproteína
GPIIbIIIa de la membrana plaquetaria como el blanco específico de dicho anticuerpo.

a. ¿Cómo cree usted que se generó el proceso autoinmune?

b. ¿Cómo se produce la destrucción de las plaquetas.
c. ¿Por qué en este caso los episodios de trombocitopenia son intermitentes?

a) Durante el metabolismo del paracetamol se genera un derivado (glucurónido de paracetamol)

que actúa como hapteno uniéndose a la proteína GPIIb/IIIa de la plaqueta. Se producen Acs de
isotipo IgG contra la proteína plaquetaria modificada.
b) Por fagocitosis de las plaquetas sensibilizadas por anticuerpos IgG mediada por los macrófagos
esplénicos (RFcgamma).
c) La destrucción de las plaquetas se produce sólo cuando está presente el fármaco porque los
anticuerpos están dirigidos contra el o los neoepitopes surgidos de la unión del hapteno
(glucurónido) con la GPIIb/IIIa.

Además (optativo):

Ácido glucurónico (hapteno)

Técnicas usadas:

Detección del anticuerpo anti-plaqueta específico (neoantígeno formado por el metabolito y la

glicoproteína plaquetaria) por citometría de flujo:

El método estándar consiste en incubar 25 ul del suero del paciente con 5x106 plaquetas normales
en 25 ul de una solución de PBS-1% BSA que contiene el metabolito (en este caso ácido
glucurónido). Después de 1 h a temperatura ambiente, las plaquetas se lavan en el buffer y se
revela el pegado de IgG con anti-IgG humana marcada.

ELISA modificado con captura antigénica (Modified Antigen Capture ELISA, MACE):
Se adhiere a placas de ELISA anticuerpos específicos para las proteínas de membrana plaquetaria
más representadas (GPIIb/IIIa, GPIb, etc). Se incuban plaquetas con el suero del paciente (donde
está el anticuerpo anti-metabolito) y el metabolito. Se lava y se solubilizan las proteínas con
detergente noiónico siempre en presencia del metabolito. Luego se siembra esta preparación
proteica en la placa de ELISA, se incuba y se revela el pegado de los anticuerpos asociados a las
proteínas plaquetarias con un anticuerpo anti-Ig humana conjugado a una enzima.

35
36
 TUTORÍA CORRESPONDIENTE AL SEMINARIO 7
2018

EN TODAS LAS PREGUNTAS SEÑALE LA OPCIÓN CORRECTA

1. En relación al sistema del complemento:

a) La proteína C1q es monovalente.
b) El factor H inhibe el clivaje de C3b.
c) Los neutrófilos y mastocitos expresan receptores para C5a.
d) C4b integra la convertasa de C3 de la vía alterna.

2. En relación a las células NK:

a) La actividad citotóxica mediada por las células NK a través del sistema FasL/Fas involucra la
activación de caspasas en la célula blanco.
b) CD16 es un receptor para componentes activados del sistema del complemento y media una
acción estimulatoria sobre las células NK.
c) El receptor NKG2D pertenece a la familia lectina tipo C, reconoce MICA y MICB y media una
señal inhibitoria sobre la célula NK.
d) Las opciones a, b y c son incorrectas.

3. En relación a los macrófagos:

a) Aquellos activados en un perfil clásico o inflamatorio producen las citocinas IL-1, IL-6, TNF-α, IL-
12 e IL-23.
b) Aquellos activados en un perfil alternativo producen IL-4, IL-10 y TGF-β.
c) Actúan como células presentadoras profesionales en los órganos linfáticos secundarios, pero no
en los tejidos periféricos inflamados.
d) Expresan receptores para IL-12, pero no para interferón-.

4. En relación a los neutrófilos:

a) Los neutrófilos en reposo (no activados), no expresan L-selectina.
b) La activación del neutrófilo por IL-8 induce la expresión de E-selectina en su superficie.
c) El rolling de los neutrófilos involucra la participación de integrinas.
d) Presentan proteosomas en su citosol.

5. En relación a las células dendríticas plasmacitoides:

a) Expresan CCR7.
b) Presentan un repertorio de receptores Toll similar al expresado por las células dendríticas
convencionales inmaduras.
c) Ingresan a los ganglios linfáticos por vía aferente linfática.
d) Destruyen células infectadas por virus a través del sistema FasL-Fas.

6. En relación al sistema complemento:

a) En ausencia de procesos infecciosos, sus componentes se localizan en el compartimento
vascular, pero no en el compartimento extravascular.

37
b) El complejo de ataque a la membrana cumple un papel relevante como mecanismo de defensa
frente a las infecciones virales.
c) La activación de la vía alternativa del complemento conduce a la activación de la vía clásica.
d) La activación de la vía clásica del sistema del complemento por una bacteria opsonizada por
anticuerpos IgG conducirá a la generación de C3b y a su interacción con grupos químicos
expresados en la superficie bacteriana.

7. En un paciente que sufre una infección bacteriana que se acompaña de fiebre y neutrofilia:
a) La neutrofilia es causada a expensas de la producción de IL-8.
b) Las proteínas de fase aguda son secretadas por el hepatocito, en respuesta a su estimulación
por citocinas inflamatorias producidas por el macrófago.
c) La neutrofilia se acompaña de un incremento en el pool marginal de neutrófilos.
d) Las opciones a, b y c son incorrectas.

8. En relación a los interferones de tipo I:

a) Inducen, en células infectadas por virus, pero no en células no infectadas, la expresión de más
de un centenar de genes que codifican para proteínas con capacidad anti-viral.
b) Su producción, por parte de las células dendríticas plasmacitoides, se incrementa en los días
posteriores a una infección viral, alcanzando su pico a los 7-10 días post-infección.
c) Juegan un papel importante en la protección contra infecciones virales, tumores e infecciones
causadas por bacterias capsuladas.
d) Un hepatocito, en respuesta a una infección viral, producirá interferones de tipo I luego de
reconocer a los ácidos nucleicos virales, en primer lugar, a través de los receptores RIG-1 y/o MDA-
5.

9. En relación a las quimiocinas:

a) Las quimiocinas CCL19 y CCL21 son producidas en los ganglios linfáticos en respuesta al
desarrollo de procesos infecciosos de etiología viral o bacteriana.
b) El reconocimiento de las quimicionas CCL19 y CCL21, por las células T naive, incrementa la
afinidad de la integrina LFA-1 por las moléculas ICAM-1 e ICAM-2.
c) Merced a su fuerte carga negativa, la IL-8 interactúa con la superficie luminal del endotelio.
d) Las quimiocinas CCL19 y CCL21 median un efecto quimiotáctico sobre los neutrófilos.

10. ¿Cuál de los siguientes eventos ocurre en el transcurso de una infección bacteriana que
afecta a la piel?
a) La activación de la vía alterna del complemento para el caso de bacterias que presenten en su
superficie un alto tenor de ácido siálico.
b) La migración de células dendríticas convencionales desde el sitio de infección a los ganglios
drenantes, en las primeras 24 hs posteriores al inicio de la infección.
c) La activación de células T naive en el foco infeccioso.
d) Las opciones a, b y c son incorrectas.

11. En relación a las moléculas del CMH de clase I clásicas:

a) La biosíntesis y ensamblado de las moléculas del CMH de clase I ocurre en el retículo
endoplásmico rugoso.
b) Tanto los hepatocitos como los macrófagos pueden expresar hasta 12 moléculas diferentes
correspondientes a moléculas clásicas del CMH de clase I.
38
c) Se entiende por polimorfismo la capacidad de un individuo de expresar muchos alelos para cada
uno de sus genes clásicos del CMH.
d) La enorme variabilidad que muestran las moléculas del CMH de clase I se genera durante la
ontogenia.

12. En relación a las moléculas del CMH de clase II:

a) Las moléculas del CMH de clase II unen el péptido antigénico en el retículo endoplásmico.
b) En la población pueden existir millones de haplotipos diferentes.
c) Un linfocito B puede expresar hasta 6 moléculas de clase II diferentes.
d) ExpresaN una mayor codominancia, respecto de las moléculas del CMH de clase I.

13. En relación al procesamiento antigénico por vía endógena o biosintética:

a) Requiere que los transportadores TAP-1/TAP-2 transloquen el antígeno no procesado al interior
del retículo endoplásmico.
b) En el retículo endoplásmico el surco de la molécula de clase I se encuentra ocupado por la
cadena invariante.
c) Un paciente deficiente en moléculas TAP mostrará en sus células una menor expresión de
moléculas del CMH de clase I.
d) La maduración de las células dendríticas convencionales incrementa la presencia de
proteosomas en el citosol.

14. En relación a los siguientes enunciados:

a) La presentación cruzada de antígenos permite que antígenos endocitados sean presentados por
moléculas del CMH de clase II.
b) La presentación cruzada de antígenos permite que antígenos presentes en el citosol sean
presentados por moléculas del CMH de clase I.
c) La presentación cruzada de antígenos es la única vía que permitirá la activación de células T
CD8+ naive en la respuesta inmune anti-tumoral.
d) La molécula HLA-DM degrada la cadena invariante.

15. En relación a los siguientes enunciados:

a) Un epitope conformacional es destruido en el transcurso del procesaminto antigénico.
b) Epitopes lineales pueden ser reconocido por linfocitos T, pero no por linfocitos B.
c) Un linfocito T puede presentarle péptidos antigénicos al linfocito B2.
d) Un hapteno carece de inmunogenicidad, ya que no es reconocido por el BCR.

16. En relación a las siguientes afirmaciones:

a) Las vías de procesamiento endógena y exógena podrán conducir a la presentación de péptidos
antigénicos tanto a linfocitos T naive como a linfocitos T efectores.
b) Los receptores KIR reconocen moléculas no clásicas del CMH de clase I, pero no reconocen
moléculas clásicas del CMH de clase I.
c) Los anticuerpos pertenecen a la superfamilia de las integrinas.
d) La macropinocitosis es mediada por todas las CPA profesionales.

17. En relación a la citocina interferón-:

a) Inhibe la diferenciación de las células T CD4+ en un perfil Th17.
b) Promueve la expansión clonal de las células Th1.
39
c) Activa a las células NK y a los mastocitos.
d) Estimula la quimiotaxis de las células dendríticas convencionales inmaduras.

18. En relación al perfil Th2:

a) La diferenciación de las células T CD4+ en un perfil Th2 es promovido por las citocinas IL-4, IL-33
y TSLP.
b) Las células Th2 median la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos inducida por
anticuerpos IgE.
c) Un individuo carente de moléculas del CMH de clase I verá comprometida su capacidad de
desarrollar respuestas Th2.
d) Las opciones a, b y c son incorrectas.

19. En relación al perfil Th17:

a) Las células T CD4+ pueden diferenciarse en un perfil Th17 aún antes de reconocer el antígeno.
b) La IL-17A promueve la infiltración del tejido infectado por neutrófilos y activa a las células
epiteliales.
c) Al arribar a la mucosa infectada, las células Th17 no deben reconocer el antígeno nuevamente a
fin de producir las citocinas IL-17A e IL22.
d) Luego de diferenciarse en un perfil Th17, las células T CD4 arriban a la mucosa inflamada por vía
aferente linfática.

20. En relación a la ontogenia T:

a) En el transcurso de la selección positiva serán las células del epitelio tímico cortical las que
presenten péptidos propios a través de moléculas del CMH de clases I y II a las células T doble
positivas.
b) El factor de transcripción AIRE permite la expresión de proteínas propias a tejidos extratímicos
en el epitelio tímico cortical.
c) No existe exclusión alélica para la cadena β del TCR.
d) Las células dendríticas convencionales participan, como células presentadoras de antígeno, en
el proceso de selección positiva.

21. En relación a los siguientes enunciados:

a) La molécula CD4 interactúa con el TCR en el transcurso de la presentación antigénica al linfocito
T naive.
b) Al arribar al área paracortical de los ganglios linfáticos, las células T naive interactuarán con las
células dendríticas convencionales presentes en el área paracortical a través de uniones
planteadas entre las moléculas LFA-1 e ICAM-1/2.
c) La quimiocina CXCL13 promueve el ingreso de las células dendríticas convencionales al folículo
primario.
d) Los conductos reticulares fibroblásticos dirigen la migración de las células T y células B2, en el
área paracortical de los ganglios linfáticos.

22. En relación a las células T CD8+:

a) Las células T CD8 naive expresan L-selectina, LFA-1, CD3 y CXCR5.
b) Las células T CD8+ activadas pueden presentar péptidos antigénicos a las células T CD4+
efectoras.

40
c) Un paciente con mutaciones que originan la pérdida de función de las moléculas TAP-1/TAP-2,
no presentará (o presentará un número sumamente reducido) de células T CD8+ naive en sangre
periférica.
d) Las células T CD8+ activadas pueden mediar la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.

23. En relación a las moléculas CD1:

a) Expresan un alto polimorfismo.
b) Presentan lípidos a los linfocitos T  y linfocitos T β.
c) No presentan surco en su estructura a fin de albergar a sus ligandos.
d) Las opciones a, b y c son incorrectas.

24. En relación al proceso de colaboración establecido entre las células TFH y los linfocitos B2:
a) La célula B2 puede presentar péptidos antigénicos a los linfocitos TFH a través de moléculas del
CMH de clases I o II.
b) Un linfocito B2 que percibe la señal 1 de activación, pero no percibe la señal 2, morirá por
apoptosis.
c) La diferenciación de las células T en TFH se acompaña de una disminución en la expresión del
receptor CXCR5.
d) Las células dendríticas convencionales presentan el antígeno a las células TFH en el folículo
primario.

25. En relación a la reacción de centro germinal:

a) La activación de células B1 puede conducir a la formación de centros germinales.
b) Requiere, en forma absoluta, de la colaboración entre las células TFH y los linfocitos B2.
c) No se observará la formación de centros germinales en pacientes carentes de moléculas del
CMH de clase I.
d) La colaboración establecida entre las células TFH y los linfocitos B2 conduce a la generación de
plasmocitos de vida media larga, pero no de vida media corta.

26. En relación a la citocina IL-1:

a) Es producida por las células TH1.
b) Promueve la diferenciación de las células T CD4+ en un perfil TH17.
c) Disminuye la permeabilidad de la barrera epitelial.
d) Es degradada por caspasa 1.

27. En relación al factor de transcripción FOXP3:

a) No es expresado por células T regulatorias inducibles.
b) Es expresado por la totalidad de las células T regulatorias naturales.
c) Es expresado por el epitelio tímico.
d) Las opciones a, b y c son incorrectas.

28. En relación a las células T regulatorias naturales:

a) Producen IL-4, IL-10 y TGF-β.
b) Inducen la expresión de las moléculas CD80 y CD86 en las células dendríticas convencionales.
c) Expresan constitutivamente el receptor de alta afinidad para la IL-2.
d) Inhiben el reconocimiento antigénico por células B2.

41
29. En relación al sistema del complemento:
a) El C1 inhibidor inhibe el reconocimiento del fragmento Fc de los anticuerpos IgG por C1q.
b) El factor I cliva (degrada) a la molécula C3.
c) El receptor de complemento de tipo 1 (CR1) inhibe la formación de la convertasa de C3 de la vía
clásica.
d) El factor DAF se une a C5b e inhibe la formación del complejo de ataque a la membrana.

30. En relación a la ontogenia de las células B2:

a) El dominio variable de las cadenas livianas de los anticuerpos está codificado por tres
fragmentos génicos denominados V, D y J.
b) Los linfocitos B transicionales expresan un receptor antigénico integrado por la cadena µ
rearreglada, asociada a una cadena liviana sustituta.
c) Los fragmentos génicos V, D y J se unen de modo impreciso en el proceso de recombinación,
contribuyendo esta imprecisión a la generación de diversidad en el repertorio B.
d) Las opciones a, b y c son incorrectas.

31. Los linfocitos B2 naive y las células T naive presentan como característica común:
a) La expresión de CD86.
b) Una baja o nula expresión de las enzimas RAG-1 y RAG-2.
c) Su capacidad de presentar péptidos antigénicos a linfocitos T CD4+ efectores.
d) La expresión de moléculas del CMH de clase II.

32. En relación a las citoquinas IL-1, IL-6 y TNF-α producidas por el macrófago activado:
a) Inducen la producción de la proteína C reactiva por los macrófagos.
b) Inducen la producción de la lectina que une manosa (MBL) por los hepatocitos.
c) Inducen linfocitosis.
d) Incrementan la expresión de L-selectina en el endotelio.

33. ¿Cuál de las siguientes moléculas juega un papel relevante en la respuesta inmune
protectora frente a la infección por M. Tuberculosis (bacteria intravesicular)?
a) CR1.
b) IL-4.
c) NADPH oxidasa.
d) CXCL12.

34. El sistema CD40-CD40L participa en:

a) La interacción que establece la célula TH1 con el macrófago infectado en tejidos periféricos.
b) La interacción establecida entre una célula T CD8+ citotóxica y una célula epitelial infectada por
un virus, que conducirá a la destrucción de esta última.
c) En la selección positiva durante la ontogenia T.
d) En las interacciones que establece el plasmoblasto con las células estromales mesenquimales en
la médula ósea.

35. En relación a la citocina IL-10:

a) Promueve la diferenciación de las células T CD4+ naive en un perfil Th2.
b) Es producida por las células T regulatorias naturales y células T regulatorias inducibles de tipo 1.
c) Induce eosinofilia.
42
d) Promueve la diferenciación de las células T CD4+ naive en un perfil T regulatorio natural.

36. En relación a los macrófagos activados en un perfil alternativo o M2:

a) Promueven la diferenciación de las células T CD4+ en células T regulatorias naturales.
b) Expresan FOXP3.
c) Producen IL-4.
d) Las opciones a, b y c son incorrectas.

37. ¿Cuál de los siguientes elementos NO participa en la inducción de una respuesta inmune
protectora frente a la bacteria Staphylococcus aureus, bacteria extracelular que frecuentemente
es causa de infecciones de piel:
a) Sistema del complemento.
b) IL-21.
c) CXCL13.
d) IL-12.

38. En relación a los linfocitos B1:

a) En el transcurso de su ontogenia no expresan la recombinasas RAG1/RAG2.
b) Su ontogenia transcurre, fundamentalmente, en el hígado fetal.
c) Producen anticuerpos con una cinética similar, respecto de las células B2.
d) No expresan el correceptor B.

39. En relación a los anticuerpos que integran el receptor B (BCR):

a) La secuencia aminoacídica del dominio CH3 se genera por recombinación de diferentes
fragmentos génicos.
b) Los plasmocitos expresan un alto número de receptores B (BCR) en su superficie.
c) Una célula B puede expresar anticuerpos pertenecientes a diferentes isotipos en forma
simultánea sobre su superficie.
d) Las porciones citosólicas de las inmunoglobulinas que integran el BCR transducen señales de
activación al interior del linfocito B que generan la señal 1 de activación.

40. ¿Cuál de las siguientes citocinas juega un papel relevante en la inducción de una respuesta
inmune protectora frente a bacterias extracelulares productoras de exotoxinas?
a) IL-12.
b) CXCL12.
c) TSLP.
d) Interferones de tipo I.

41. En relación a los anticuerpos IgG:

a) Presentan una vida media mayor, en relación al resto de los isotipos de anticuerpos, debido a su
capacidad de interactuar con el receptor neonatal para IgG.
b) Pueden integrar el BCR de los linfocitos B2 naive.
c) Presentan una vida media aproximada de 6 a 9 meses.
d) No reconocen epitopes propios a hidratos de carbonos.

42. En relación a la IgA secretoria:

a) Es producida, mayormente, por plasmocitos presentes en la luz intestinal.
43
b) Suele presentar bajos niveles de afinidad hacia los antígenos que reconoce, comparables con
aquellos expresados por la IgM.
c) Su péptido J es sintetizado por el enterocito.
d) Las opciones a, b y c son incorrectas.

43. En relación a la IgE:

a) Su unión al FcRI en el mastocito, induce su degranulación.
b) Su producción es promovida por la IL-5.
c) Media la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) a través de su interacción con
el FcεRII, expresado por los eosinófilos.
d) En las infecciones por parásitos helmintos suele actuar como anticuerpo neutralizante.

44. En relación al centro germinal:

a) Representa la estructura donde la célula B2 naive reconocerá el antígeno.
b) Su formación requerirá de la participación de la siguientes moléculas: CD40, CXCR5 y CXCL13.
c) Se formarán en los ganglios linfáticos pero no en el bazo.
d) Las opciones a, b y c son incorrectas.

45. En relación a la citocina TNF-α:

a) Incrementa la expresión de selectinas en la cara luminal del endotelio.
b) Es producida por células TH17.
c) Disminuye la permeabilidad de la barrera epitelial en intestino.
d) Induce la quimiotaxis de neutrófilos.

46. En relación a los siguientes enunciados:

a) Los linfocitos B2 vírgenes que ingresan al ganglio linfático son atraídos hacia los folículos
primarios por las quimiocinas CCL19 y CCL21.
b) Al activarse en respuesta al antígeno, los linfocitos B2 incrementan la expresión de CXCR5,
receptor de CCL19 y CCL21, quimiocinas predominantes en el área paracortical del ganglio linfático.
c) Una vez producido el reconocimiento antigénico y la colaboración B-T en el borde del folículo,
los linfocitos B2 migran al folículo primario, done recombinan fragmentos génicos que codifican
para las regiones hipervariables de las cadenas pesadas y livianas de las inmunoglobulinas.
d) En el centro germinal, la interacción entre la molécula CD40, expresada por el centrocito, y
CD40L, expresada por el linfocito TFH induce una señal de sobrevida en el centrocito.

47. ¿Cuál de las siguientes moléculas es dispensable a efectos de inducir una efectiva respuesta
inmune anti-viral?
a) MDA-5.
b) IL-8.
c) ICOS.
d) CD40.

48. En relación a las perforinas, liberadas por células T CD8+ activadas, en el transcurso de la
respuesta citotóxica:
a) Inducen la trimerización de Fas en la superficie de la célula blanco.
b) Inducen la activación de caspasas, en el interior de la célula blanco.
c) Crean canales en la superficie de la célula T CD8+ que permiten la exocitosis de la granzima B.
44
d) Son endocitadas por la célula blanco.

49. En relación a los siguientes enunciados:

a) Las células Th2 producen IL4, IL-5, IL-9 e IL-13.
b) Las células Th17 producen IL-17A, IL-17F, IL-23 e IL-22.
c) Las células Tfh (T foliculares helper) producen IL-21, IL-4 e IL-6.
d) Las células Th1 producen IL-2, IFN-γ e IL-6.

50. La anergia de células T naive autoreactivas en la periferia puede ser inducida por:
a) Células dendríticas convencionales o mieloides presentes en los órganos linfáticos secundarios
que expresen altos niveles de las moléculas CD80 y CD86 pero que no expresen el péptido propio
capaz de ser reconocido por la célula T autoreactiva.
b) Células dendríticas convencionales o mieloides en los órganos linfáticos secundarios que
expresen bajos niveles de las moléculas CD80 y CD86 y altos niveles del péptido propio, capaz de
ser reconocido por la célula T autoreactiva.
c) Por acción de la citocina IL-2, producida por las células T regulatorias naturales.
d) Por la inexistencia de células B2 autoreactivas que puedan colaborar con las células T
autoreactivas.

45
 TUTORÍA CORRESPONDIENTE AL SEMINARIO 8
2018
A. PROBLEMAS

1. Plantee hipotéticamente cómo serían los gráficos de citometría de flujo (dotplot: CD4/CD8,
CD3/CD4 y CD3/CD8) que usted espera obtener en un individuo con SIDA (comparar con los
gráficos que deberían observarse en individuos no infectados?

2. Los estudios de laboratorio de un paciente que presenta fiebre y adenopatías revelan un

porcentaje elevado de linfocitos en su fórmula leucocitaria (80%). Se solicita un estudio de
inmunomarcación por citometría de flujo, encontrándose los siguientes porcentajes en la
población de células mononucleares. Células positivas para Ig de superficie 21%, cadena kappa
14%, cadena lambda 7%, CD14 (monocitos) 10%, CD3 60%, CD4 40%, CD8 20%, CD56 9%.

El médico decide someter al paciente a un tratamiento oncológico. De acuerdo a los resultados

expuestos:

a- ¿Fue correcta la decisión? ¿Por qué?

La decisión NO fue correcta. Si el médico supusiera una enfermedad oncohematológica a partir de

los estudios de citometría de flujo, los estudios deberían haber evidenciado que alguna población
de células mononucleares estuviera sobre-representada. Además, habría tenido que corroborar su
sospecha con la expresión de otros marcadores que indicaran clonalidad. Pero, en principio,
debería haber visto un aumento marcado en la proporción de alguna de las poblaciones celulares
para sospechar de una patología oncohematológica. En el caso de este paciente, las proporciones
celulares dentro de las CM analizadas por citometría están relativamente dentro de los valores
normales.

Recordar a los alumnos que las Células mononucleares totales (CMT) incluyen linfocitos y
monocitos. Las CMT están conformadas por 5-15% de monocitos y 85-95% de linfocitos.
Dentro de la población linfoide, los valores promedio de referencia son:
Linfocitos T: entre 60-80%
Linfocitos B: entre 5-10%
Células NK: entre 10-20%

Dentro de los LB, la relación kappa: lambda normal promedio es 2:1.

La relación normal promedio de linfocitos T CD4:CD8 es 2:1.
El paciente presenta un 10% de monocitos. El 90% restante de la CMT corresponde a los linfocitos.
De ese 90%, 60% son LT, 21% LB y 9% NK. El paciente presenta un leve incremento en la población
de linfocitos B, no obstante, la relación Kappa: lambda está conservada. Dentro del 21% de LB,
tiene 14% de kappa y 7% de lambda, es decir, relación 2:1.

Por otra parte, presenta 60% de LT, dentro de los cuales la relación CD4:CD8 es 2:1 (tiene 40% de
CD4 y 20% de CD8 dentro de ese 60%).

b- Plantee qué podía estar padeciendo el paciente. Linfocitos reactiva de etiología viral.
46
c- Explique por qué la suma total de estos marcadores excede el 100%.

3. Qué técnicas utilizaría a fin de:

a- Cuantificar IL-2 en un sobrenadante de cultivo de linfocitos.

b- Realizar una determinación de grupo sanguíneo y Factor Rh.
c- Detectar anticuerpos depositados en la membrana basal del riñón en una biopsia practicada a
un paciente que se sospecha que padece un Síndrome de Goodpasture.
d- Determinar los niveles de expresión de la molécula CD18 en los granulocitos de un niño que
padece un cuadro compatible con una inmunodeficiencia LAD1 (infecciones recurrentes,
neutrofilia marcada y ausencia de neutrófilos observables en lesiones de piel).

a) ELISA.
b) Aglutinación.
c) Biopsia e inmunomarcación.
d) Citometría de flujo.

4. Los antígenos proteicos I, II y III presentan la distribución de epitopes señalada a continuación:

a. ¿Puede utilizar un anticuerpo monoclonal anti-a para realizar una inmunodifusión radial
simple a fin de cuantificar al antígeno I? ¿Y al antígeno II?

La IDR es una técnica de interacción secundaria que permite la cuantificación del Ag siempre y
cuando, tanto el Ag como el Ac sean al menos bivalentes y las concentraciones sean del orden de
mg/ml. El Ag I se comporta como polivalente frente a un Ac anti-Ag a, sin embargo el Ag II es
monovalente frente a un Ac anti-Ag a. Por este motivo, es posible emplear la IDR para cuantificar
al Ag I empleando un Ac anti-a pero no el Ag II.

b. Si usted dispusiera de un anticuerpo monoclonal anti-c, ¿qué otro reactivo necesitaría para
poder desarrollar un RIA a fin de cuantificar el antígeno II?

RIA es una técnica que permite valorar un analito por competencia con un analito marcado
radiactivamente idéntico. Para valorar el Ag II con un Ac anti-c, necesito el Ag II conjugado a un
trazador radiactivo.

47
c. Si usted quiere determinar el peso molecular del antígeno III, ¿qué técnica emplearía? ¿Qué
reactivos necesitaría?
Western Blot: Técnica que permite una primera etapa de separación electroforética de proteínas
en geles de poliacrilamida, en presencia de SDS (o algún otro agente reductor) que carga
negativamente a las proteínas de manera que la separación se deba sólo a su peso molecular. Y
luego una segunda etapa donde se transfieren las proteínas a una membrana, sobre la cual se
incubará el anticuerpo monoclonal específicos para mi proteína de interés. Este Ac está acoplado a
un sistema de detección

5. Roberto fue a un centro de hemoterapia para donar sangre. Las muestras obtenidas fueron
sometidas a diferentes estudios serológicos, entre ellos se le realizó un ensayo de aglutinación
para la detección de anticuerpos específicos contra T. cruzi. En la siguiente placa de
hemoaglutinación indirecta se muestran diluciones seriadas de diferentes donantes de sangre
(cada fila pertenece a un dador diferente). La tercera fila corresponde al suero de Roberto.
Compare el título de esta muestra con el resto de las tipificaciones realizadas ese día. ¿Qué tienen
en común la quinta y la octava fila?

La reacción de Hemaglutinación para Chagas se realiza utilizando Glóbulos rojos de carnero

sensibilizados con diferentes Ag de T. Cruzi. En el suero de personas sanas es posible encontrar Ac
que reaccionen contra algún Ag de los GR de carnero, produciendo aglutinación no dependiente
del Ag de T Cruzi. Por esta razón se ha determinado un punto de corte que es de 8.
El título de Roberto fue de 16.
El título del pac 1: 32, el siguiente pocillo con la dilución 1/64 es un positivo débil. Los pacientes 2
y 6 son negativos.
El paciente 4 tiene un título de 128.
El paciente 5 tiene en los dos primeros pocillos un “efecto de prozona” por un exceso de Ac no se
forma la malla de precipitado por lo tanto no hay aglutinación, en este caso el título es 256 y el la
dilución 1/512 muestra un positivo débil.
El paciente 7 tiene un título de 16. El paciente 8 tiene efecto de prozona en el primer pocillo, su
título es 128.
Las filas 5 y 8 tienen en común el efecto de prozona.

48
6. Señale si los siguientes enunciados son verdaderos o falsos justificando en todos los casos su
respuesta.

a) La interacción de antígenos monovalentes y anticuerpos específicos bivalentes llevará a la

formación de complejos inmunes precipitantes. Falsa.
b) La inmunodifusión radial (IDR) es la técnica de elección para el dosaje de IgE sérica. Falsa.
c) Los arcos de precipitación que se observan a simple vista en una inmunoelectroforesis (IEF)
corresponden a la zona de exceso de anticuerpos. Falsa.
d) ¿Es posible realizar reacciones de aglutinación con Ag solubles? La gran diferencia entre las
reacciones de precipitación y las reacciones de aglutinación son las características del
antígeno: mientras que en las reacciones de precipitación se emplean antígenos solubles, en
las reacciones de aglutinación el Ag es particulado. Con un Ag soluble, también es posible
diseñar una reacción de aglutinación gracias a que es posible utilizar distintas partículas
(partículas inertes o glóbulos rojos) y realizar un pegado químico o fisicoquímico del Ag soluble
a dichas partículas, generando de esa manera un “Ag particulado” útil para fines diagnósticos.
e) En la técnica utilizada para determinar el grupo sanguíneo, los glóbulos rojos de grupo O
aglutinarán frente a sueros de pacientes de grupo-A o grupo-B. Falsa.
f) La reducción del colorante Nitroblue Tetrazolium (NBT) permite evaluar la funcionalidad de los
linfocitos T citotóxicos. Falsa.
g) La citometría de flujo es una técnica sencilla y económica para evaluar la fórmula leucocitaria
de un paciente. Falsa.
h) La técnica de RAST se fundamenta en la formación de complejos inmunes precipitantes entre
el alergeno y la IgE específica. Falsa.

Citometría de flujo
7. Usted desea evaluar en un paciente la proporción de linfocitos B circulantes (CD19+) que
expresan cadena liviana  en comparación a los que expresan cadena  (relación : normal
65:35).
Se realizó una triple inmunomarcación directa de células
a) ¿Qué muestramononucleares de sangre periférica de un dador normal
toma del paciente?
utilizando los siguientes anticuerpos: anti-CD19
b) ¿Qué elementos necesita para realizar la inmunomarcación directa y el conjugado
análisis por citometría
con FITC
de flujo? Explique (reconoce
brevemente cómolinfocitos
realizaría laB), anti-cadena liviana Kappa-
técnica.
c) ¿Cómo seríanconjugado condePEdoty plot
los gráficos anti-cadena livianay Lambda-conjugado
CD19 vs kappa CD19 vs lambda de las células
con de
mononucleares PerCP.
sangreSí se realizara
periférica un análisis
de un individuo normalporenCitometría
comparaciónde flujo
a un paciente con
y se obtuvieran los siguientes gráficos de puntos (dot plot):
leucemia clonal B? Indique para cada dot plot en que cuadrantes se encontrarían los linfocitos
B, los linfocitos T, los monocitos y las células NK.
lambda-PerCP
kappa-PE

1 2 5 6

4 3 8 7

CD19-FITC CD19-FITC
49
1. En qué cuadrantes (1 a 8) se encontrarían los
linfocitos B que poseen cadenas liviana kappa? Y
los que poseen cadenas liviana lambda?
 TUTORÍA CORRESPONDIENTE AL SEMINARIO 9
2018

A. CUESTIONARIO

En todas las preguntas señale las opciones CORRECTAS (puede haber más de una o ninguna):

1. En relación a las siguientes afirmaciones:

a) La integrina alfa4beta7 se expresa en el epitelio intestinal.
b) La integrina alfa4beta7 se expresa en las vénulas de endotelio plano que irrigan la lámina propia
de la mucosa intestinal.
c) La expresión de MadCAM-1 en el endotelio se incrementa por acción del ácido retinoico.
d) La interacción CCR9-CC25 incrementa la afinidad de alfa4beta 7 por MadCam-1.
e) La E-cadherina expresada en la cara basolateral del epitelio intestinal participa en la unión de
los linfocitos intraepiteliales.
f) Las células T naive expresan altos niveles de la integrina alfa4beta7.
g) La extravasación de los linfocitos T naive a través de las HEV, que permitirá su posterior acceso a
las placas de Peyer no requiere de la interacción CCR7/CCL19 o CCR7/CCL21.
h) Los plasmoblastos que infiltran la lámina propia del intestino delgado expresan la integrina alfa4
beta 7.
i) Los linfocitos T naive, que se activen en las placas de Peyer, accederán a la circulación general
antes de extravasarse como células efectoras en la lámina propia.
j) Los linfocitos T efectores acceden a la lámina propia por vía aferente linfática.

2. En relación a las células M:

a) Presentan una alta capacidad endocítica.
b) Presentan un importante glucocalix.
c) Presentan un origen hematopoyético.
d) Presentan una alta capacidad de presentar péptidos antigénicos a través de moléculas del CMH
de clase I.
e) Expresan una mayor capacidad, respecto del resto de los enterocitos, a fin de translocar IgA
desde la cara basolateral a la cara luminal.
f) Representan la principal vía de acceso de antígenos luminales a los folículos B que integran las
pacas de Peyer.
g) Los antígenos translocados desde el lumen por las células M podrán ser procesados por células
dendríticas inmaduras y transportados a las áreas T de las placas de Peyer o a las áreas T de los
ganglios mesentéricos.
h) Las células M expresan, en su cara basolateral, MadCam-1.
i) Las células M establecen uniones estrechas con los enterocitos adyacentes.
j) Las células M presentan una alta capacidad a fin de fagocitar y destruir bacterias presentes en el
lumen intestinal.

3. En relación a los linfocitos intraepiteliales:

a) Representan, aproximadamente, el 50% del total de los linfocitos T del organismo.
b) Son mayormente células T CD8+.

50
c) Median funciones citotóxicas contra células epiteliales infectadas o estresadas.
d) Cumplen un papel relevante en el mantenimiento de la continuidad e integridad del epitelio.
e) Expresan las integrinas alfa4beta7 y alfaEbeta7.
f) Pueden expresar como TCR el heterodímero alfa/beta o el heterodímero gama/delta.
g) Pueden actuar como CPA profesionales.
h) Expresan CCR7.
i) Acceden al epitelio luego de extravasarse como células T efectoras a través de las HEV.
j) Median la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.

4. En relación a la IgA secretoria:

a) Actúa en la luz intestinal como anticuerpo neutralizante.
b) El pépido J le confiere resistencia a la acción proteolítica de enzimas presentes en la luz
intestinal.
c) Al reconocer antígenos es capaz de mediar la activación de la vía clásica del sistema del
complemento.
d) Reconoce epitopes presentes en la flora comensal.
e) Es producida por plasmocitos derivados tanto de células B1 como de células B2.
f) El componente secretorio es producido por la célula epitelial, no por el plasmocito.
g) La IgA representa el isotipo de inmunoglobulina que es producido en mayor cantidad en el ser
humano.
h) En las secreciones mucosas presentes en la luz intestinal la concentración de IgA es superior a la
concentración de IgG.
i) La IgA puede integrar el BCR de linfocitos B naive.

5. Al comparar a los ganglios mesentéricos con las placas de Peyer usted observará que:
a) Sólo los primeros presentan un seno subcapsular.
b) Sólo los primeros presentan células dendríticas foliculares.
c) En ambos casos, el acceso de las células T naive se produce a través de las HEV.
d) En ambos casos, las células T efectoras accederán a la circulación general emigrando por vía
eferente linfática.
e) En ambos casos, la activación de las células T CD4+ naive conducirá a una producción
incrementada de CCL25 por la células T.
f) Antígenos internalizados a través de las células M podrán activar a los linfocitos naive tanto en
los ganglios mesentéricos como en las placas de Peyer.
g) Las células dendríticas presentes en las placas de Peyer, pero no aquellas presentes en los
ganglios mesentéricos, producirán ácido retinoico.
h) Las células M estarán presentes en ambas estructuras.
i) Los conductos reticulares fibroblásticos se encuentran presentes en ambas estructuras.
j) Ambas constituyen estructuras linfáticas secundarias.

6. En relación a la citocina TSLP:

a) Es producida mayormente por los enterocitos.
b) Inhibe el desarrollo de respuestas Th1 en la mucosa intestinal.
c) Media una acción anti-inflamatoria sobre la mucosa intestinal.
d) Media una acción anti-inflamatoria sobre la mucosa intestinal, antagonizando la acción ejercida
por la PGE2.
e) Es producida por las células dendríticas convencionales.
51
f) Es producida por células TH2.
g) En ausencia de IL-4 es capaz de inducir la diferenciación de las células T CD4+ en un perfil TH2.
h) La producción de la forma activa de TSLP requiere del inflamasoma.
i) Es producida por las células TH3.
j) Estimula la producción de la enzima IDO por las células dendríticas convencionales.

7. En relación al sistema inmune propio a la mucosa intestinal:

a) Las células epiteliales expresan una mayor densidad de receptores Toll en su cara luminal.
b) Las citocinas TNF-alfa e interferón-gama relajan las uniones estrechas establecidas entre células
epiteliales adyacentes incrementando la permeabilidad intestinal.
c) La flora comensal promueve el desarrollo de respuestas TH1 y TH17 en la mucosa intestinal.
d) Las células epiteliales activadas son capaces de producir IL-8 promoviendo de este modo el
reclutamiento de neutrófilos a nivel de la lámina propia.
e) Las células dendríticas convencionales inmaduras pueden capturar antígenos presentes tanto
en la lámina propia como en la luz intestinal.
f) La lámina propia es un sitio inductivo.
g) En la lámina propia podemos encontrar, normalmente, plasmocitos de vida media larga y
plasmocitos de vida media corta.
h) La IgA secretoria puede neutralizar infecciones virales que afectan al enterocito, actuando como
anticuerpo intracelular.
i) La flora comensal contribuye al desarrollo del GALT.
j) Las células dendríticas convencionales expresan ocludina.

8. En relación a los siguientes enunciados:

a) Podemos encontrar linfocitos T naive en los sitios efectores.
b) Podemos encontrar linfocitos T efectores en los sitios inductivos.
c) La IL-4 promueve el switch conducente a la producción de anticuerpos IgA.
d) Los plasmocitos productores de IgG se encuentran, fundamentalmente, en la lámina propia
pero no en la médula ósea.
e) Tanto los anticuerpos IgA como los anticuerpos IgE pueden mediar la citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos.
f) Aquellas células TCD4+ que reconozcan con mayor afinidad los péptidos antigénicos
presentados por las células dendríticas convencionales en las placas de Peyer tenderán a
diferenciarse en células TFH.
g) En los ganglios mesentéricos, la contracción del clon T expandido se observa luego de 8
semanas de producida la presentación antigénica.
h) Las células foliculares dendríticas presentes en las placas de Peyer expresan moléculas del CMH
de clase II.
i) El receptor neonatal para IgG, presente en la mucosa intestinal, es una molécula de clase II del
CMH no clásica.
j) Las citocinas IL-1, IL-6 e IL-23 promueven el desarrollo de respuestas Th17 en la mucosa
intestinal.

52
 TUTORÍA CORRESPONDIENTE AL SEMINARIO 10
2018
A. CUESTIONARIO

En todas las preguntas señale las opciones CORRECTAS (puede haber más de una o ninguna):

1. En relación a las células B de memoria:

a) Su producción requiere de la formación de centros germinales.
b) No co-expresan IgM e IgD como parte de sus BCR.
c) Expresan CCR7.
d) Expresan inmunoglobulinas que han sufrido hipermutación como parte de sus BCR.
e) Expresan altos niveles de moléculas del CMH de clase II.
f) Pueden establecer nuevas colaboraciones con las células TFH, incrementando aún más la
afinidad de los anticuerpos que producirán.
g) Expresan inmunoglobulinas, como parte de sus BCR, con idénticas secuencias aminoacídicas,
respecto de las células B naive que las originaron.
h) Pueden originarse por diferenciación de plasmoblastos.
i) Presentan activas las enzimas RAG-1 y RAG-2.
j) Pueden originarse a partir de células B marginales del bazo.

2. En relación a las células T de memoria:

a) Sus TCR presenta mayor afinidad hacia el epitope antigénico respecto de las células T naive de
las cuales derivan.
b) El pool de células T de memoria efectoras presenta una vida media superior respecto del pool
de células T de memoria centrales.
c) Las células T de memoria centrales expresan CCR7, L-selectina, CD3, CD4 y CD21.
d) No es posible generar células T de memoria específicas hacia hidratos de carbono.
e) La frecuencia de células T de memoria frente a un epitope antigénico particular es de 100 a
1000 veces mayor respecto de la frecuencia de células T naive frente al mismo epitope.
f) La expresión persistente de PD-1 en las células T de memoria se asocia con un deterioro
funcional.
g) Las células T de memoria centrales pueden diferenciarse en células T de memoria efectoras.
h) Las células T de memoria centrales que devienen de la activación de células T CD4+naive en los
ganglios mesentéricos expresan en altos niveles la integrina alfa4beta7. La expresan las células T
efectoras y T de memoria efectoras.
i) La IL-7 previene la apoptosis de las células T de memoria centrales.
j) La IL-15 induce la proliferación de las células T de memoria centrales en órganos linfáticos
secundarios y en médula ósea.

3. La interacción CD40-CD40L se encuentra involucrada en:

a) La inducción de memoria T CD8.
b) La activación de células T CD8+ efectoras en tejidos periféricos.
c) La activación de células B2 naive.
d) La activación de los macrófagos por células TH1.
e) La maduración de las células dendríticas convencionales.
53
f) La migración de las células dendríticas convencionales a lo largo de los conductos reticulares
fibroblásticos.
g) La generación de memoria B.
h) La formación de centros germinales.
i) La contracción del clon T expandido.
j) La diferenciación de las células dendríticas convencionales en un perfil tolerogénico.

4. En relación a una persona que ha sufrido una infección por un patógeno A que ingresa a
través de la mucosa intestinal:
a) Frente a la re-infección por el patógeno A se activarán células B2 naive.
b) Frente a la re-infección por el patógeno A se activarán células T naive.
c) Frente a la re-infección por el patógeno A se activarán células TME presentes en la lámina propia.
d) Frente a la re-infección por el patógeno A se expandirá el pool de células TMC específicas hacia el
patógeno.
e) Frente a la re-infección por el patógeno A podrían expandirse células B de memoria específicas
hacia un patógeno no relacionado con A.
f) Frente a la re-infección por el patógeno A podrían reclutarse en lámina propia células TMC
específicas hacia un patógeno no relacionado con A.
g) Frente a la re-infección por el patógeno A podrían reclutarse en lámina propia células TME
específicas hacia un patógeno no relacionado con A.
h) Las células TME presentan, en relación a las células T efectoras, la capacidad de producir
citocinas más rápidamente luego de reconocer péptidos antígénicos presentados por moléculas
del CMH de clase II.
i) Las células TME presentan una vida media más larga, respecto de las células T efectoras.
j) Las células TME pueden activarse en tejidos periféricos sin necesidad de reconocer péptidos
antigénicos.

5. ¿Cuáles de las siguientes vacunas no administraría a una paciente inmunocomprometido?

a) MMR (paperas, rubeola y sarampión).
b) BCG.
c) Sabin (polio).
d) Antirrábica.
e) Antitetánica.
f) Antidiftérica.
g) Anti-hepatitis B.
h) Conjugada frente a H. influenza.
i) Triple bacteriana.
j) Doble bacteriana.

6. En relación a vacunas frente a polisacáridos capsulares (H. influenzae, N. meningitidis y S.

pneumoniae):
a) La incorporación de adyuvantes permite la producción de plasmocitos de vida media larga
frente a la inmunización con hidratos de carbono capsulares.
b) La afinidad de los anticuerpos IgM, en respuesta a sucesivas inmunizaciones con polisacáridos
caspulares, se incrementa con el correr del tiempo.
c) La conjugación con proteínas permite la generación de células B de memoria específicas frente
al polisacárido.
54
d) La conjugación con proteínas permite la generación de células T de memoria específicas para el
polisacárido.
e) Las vacunas conjugadas no generan memoria inmune en niños menores de dos años.
f) Las células TFH pueden reconocer epitopes compuestos por hidratos de carbono.
g) Las células B2 reconocen epitopes compuestos por hidratos de carbono.
h) Las células B1 pueden originar plasmocitos de vida media larga en respuesta a su activación por
vacunas conjugadas.
i) Los anticuerpos IgG dirigidos contra epitopes de los polisacáridos capsulares experimentarán
maduración de la afinidad en respuesta a la inmunización con las vacunas conjugadas.
j) A fin de inducir memoria inmune, las vacunas conjugadas deberán inducir la formación de
centros germinales.

7. Los linfocitos B de memoria difieren de los linfocitos B naive de los que derivan, en los
siguientes aspectos:
a) Expresan mayores niveles de moléculas DP, DQ y DR.
b) No expresan IgD como parte de sus BCR.
c) Están presentes en mayor frecuencia en la sangre periférica proveniente de personas adultas en
comparación con sangre periférica de niños.
d) Expresan receptores Toll.
e) Sus BCR presentan mayor afinidad por el antígeno.
f) Expresan CD40 en forma constitutiva.
g) Pueden actuar como CPA profesionales.
h) Presentan una mayor vida media.
i) Producen CXCL12.

8. En relación a las siguientes afirmaciones:

a) El porcentaje de células T de memoria en sangre periférica es mayor en los ancianos respecto de
los niños.
b) La memoria B puede extenderse a lo largo de toda la vida aún sin mediar re-exposiciones al
antígeno.
c) La generación de memoria T CD8+ requiere de la colaboración T-B.
d) La generación de memoria T CD4+ requiere de la presencia de células T CD8+.
e) La generación de memoria T CD8+ requiere de la presencia de células T CD4+.
f) Las vacunas anti-virales incluidas en el calendario de vacunación obligatorio confieren
protección, fundamentalmente, mediante la producción de anticuerpos neutralizantes.
g) Los adyuvantes actúan, en primer lugar, activando RRPs (receptores de reconocimiento de
patrones).
h) Los adyuvantes incrementan la inmunogenicidad de los antígenos vacunales.
i) Los adyuvantes confieren inmunogenicidad a los haptenos.
j) Los polisacáridos capsulares son haptenos.

B. PROBLEMAS

1. Año 2018. Se registra un dramático incremento de infecciones respiratorias por Mycobacterium

tuberculosis en todo el continente sudamericano. Las infecciones se caracterizan por su alta

55
virulencia y resistencia a todos los antibióticos comercialmente disponibles. Es fundamental el
desarrollo de una vacuna contra esta cepa.

a) ¿Por qué se necesitaría una nueva vacuna si la mayoría de la población está vacunada con BCG?
¿Qué limitaciones plantea el uso de la BCG?

Aún es muy importante el desarrollo de vacunas contra la tuberculosis ya que la BCG protege de
las formas diseminadas de la infección –como la meningitis tuberculosa- pero alcanza niveles de
protección muy variables entre individuos frente a la forma pulmonar de la enfermedad y no
protege frente a la infección.

b) ¿Qué tipo de respuesta inmune desearía evocar luego de la vacunación?

Th1 y T CD8+ (CTL y TCD8+ productoras de IFN-g)

c) ¿Qué componentes del patógeno elegiría para desarrollar una vacuna a subunidad contra MTB?

Esquemáticamente una vacuna a subunidad debe tener 2 componentes principales:

1) El antígeno proveniente del patógeno. En este caso dado que se requiere una respuesta T HAY
QUE ELEGIR UNA PROTEINA DE MTB.

2) El adyuvante. La mayoría de los antígenos puros en ausencia de adyuvantes no inducen una

fuerte respuesta inmune adaptativa. Los adyuvantes son sustancias que aumentan/modulan la
respuesta inmune del Ag co-administrado por distintos mecanismos. En primer lugar, estimulando
a la inmunidad innata (muchos son tipo-PAMPs o tipo-DAMPS. El más conocido y usado en
humanos desde hace 80 años es el hidróxido de aluminio. Pero en la actualidad hay varios que se
han incluido en formulaciones vacunales (principalmente con licencia europea) por ejemplo: MF59
(una emulsión de aceite en agua) utilizado en la vacuna contra la influenza Fluad®; basados en
monofosforil lipido A (MLP): un agonista de TLR4 que en combinación con aluminio (AS04) es un
componente de la vacuna contra la Hepatitis B Fendrix® y del HPV Cervarix®. Se usan conservantes
en la mayoría de las formulaciones vacunales.

d) ¿Qué vía de inmunización considera usted que proveería mejor protección?

Inmunización intranasal para inducir una respuesta inmune en mucosas.

Algunos trabajos experimentales han evaluado el efecto de distintas vías de inmunización con la
vacuna para la BCG. En ratones la vacunación Nasal muestra una Mayor activación de la Rta
Inmune fundamentalmente en los ganglios mediastínicos y en pulmón respecto de la vacunación
subcutánea.

56
Figura 1: A) Animales inmunizados con la BCG intranasal, B) Animales inmunizados con la BCG
subcutánea. Los animales se sacrifican en diferentes días post-inmunización y se realizan cultivos
celulares a partir de Bazo, pulmón, nódulos linfáticos del mediastino (MLN) y nódulos linfáticos
cervicales (CLN). Se mide la producción de IFN en el SN. Se determinó la producción de IFN- en
diferentes días posteriores a la inmunización. En ambos casos se observa un incremento en la
liberación de IFN- hasta la 4ta semana, y luego declina, aunque claramente la producción de IFN
en los animales que recibieron la inmunización intranasal es mayor que en los que recibieron la sc.

2. La rabia es una de las pocas enfermedades en que la inmunización activa se puede llevar a cabo
una vez que el sujeto está infectado. ¿Qué característica particular de la rabia hace que la
inmunización activa después de la infección constituya un tratamiento razonable?

El período de tiempo que transcurre entre la infección y el desarrollo de la enfermedad es largo,

por lo que hay tiempo suficiente para que se desarrolle una respuesta inmune adaptativa eficaz
antes que el virus alcance el SNC y produzca síntomas.

El virus de la rabia es un rabdovirus (virus envuelto). El hombre se infecta cuando es mordido (o

lamido en un área donde existe un traumatismo en la piel) por un animal rabioso o que excreta
virus por las glándulas salivales. De la lesión local por donde penetra, el virus progresa por los
nervios hasta alcanzar el SNC. La migración del virus a través de los nervios explica el largo período
de incubación que tiene la enfermedad (entre 30 y 50 días, pudiendo llegar a los 120 días).
Ante el contacto con un animal positivo para rabia o con alta sospecha de padecerla, la profilaxis
debe realizarse con vacuna e inmunoglobulina hiperinmune.

Algoritmo de profilaxis postexposición:

 Animal sospechoso de rabia o desaparecido: Vacunación + Gammaglobulina
 Animal conocido aparentemente sano con exposición grave (mordedura de cara cuello, mucosas
o punta de los dedos): vacunación más gamaglobulina
 Animal conocido aparentemente sano con exposición leve: No vacunar y observar al perro
durante 10 días; si continúa sano, cerrar el caso

Desarrollo clínico de la enfermedad:

1) Período de incubación: Entre 30 y 50 días, pudiendo llegar a los 120 días.
2) Período de invasión: Comienzan a aparecer los síntomas. Estos son de diversos tipos:
hormigueos a nivel de la zona mordida, dolores a lo largo de los troncos nerviosos, insomnio,
irritabilidad o tristeza, alucinaciones, náuseas, vómitos, etc. Sin límite de demarcación precisa, el
paciente pasa al período siguiente

57
3) Período de estado: se distingue: a) una fase inicial o de excitación y b) una fase final o paralítica.
a) Fase de excitación: marcada hipersensibilidad. Los ruidos, aún más leves, ocasionan en el
enfermo contracciones tónico clónicas. La hidrofobia (rechazo del agua) es el síntoma más
característico. Cuando los líquidos se ponen en contacto con las fauces son expulsados con gran
violencia a causa de espasmos musculares de los músculos de la deglución, saliendo por la nariz y
la boca. En la mayor parte de los casos, el enfermo muere en esta fase de excitación, en una crisis
de sofocación y convulsiones
b) Fase paralítica: Sigue a la fase anterior y se caracteriza por la aparición de encefalitis y parálisis
de uno, dos o los cuatro miembros. Hay parálisis ocular, de labios y laringe. Aparece incontinencia
de esfínteres. En esta fase, todo el cuadro de hiperreflexia anterior, es reemplazado por arreflexia
y anestesia cutánea. Falta la hidrofobia.

3. El siguiente gráfico muestra los títulos de los anticuerpos IgG, IgM e IgA específicos para el virus
de la polio que se obtuvieron de dos individuos vacunados con diferentes formas de vacunación
anti-polio. Considerando que los resultados de uno de ellos se han graficado con la línea punteada
y los del otro con la línea continua, ¿Cuál de ellos recibió la Salk y cuál la Sabin?

El paciente representado por la línea continua recibió la Sabín, dado que desarrolló respuesta
inmune en mucosas con producción de IgA secretoria.

El individuo de la respuesta inmune graficada por líneas punteadas recibió la vacuna Salk. En los
países del Primer Mundo donde ya no existe el poliovirus salvaje en el medio ambiente, es decir la
poliomielitis está erradicada, se utiliza la vacuna de virus inactivados o IPV (SALK) que se
administra por vía sc o id. La respuesta inmunológica generada por la IPV NO INDUCE RESPUESTA
EN MUCOSAS.

A pesar de que los anticuerpos séricos inducidos por IPV pueden suprimir la excreción viral
faríngea (que se cree que es la fuente de transmisión en los países con altos niveles de higiene), es
menos eficaz en la prevención de la infección intestinal.

58
La OPV (Sabin ORAL) es administrada por la vía de infección natural e induce una respuesta
inmune en intestino por lo que protege contra la exposición al virus de tipo salvaje, y por lo tanto
disminuye la excreción intestinal e interrumpe la transmisión de persona a persona y, por
extensión, reduce la propagación de la epidemia. También al

63

ser una vacuna de virus vivos se puede extender los beneficios a través de la propagación del virus
de la vacuna a los individuos no vacunados.

La complicación más importante que presenta la vacuna oral, Sabin u OPV, es que los virus
atenuados pueden revertir su estado y volverse virulentos. La enfermedad clínica causada por el
poliovirus derivado de la vacuna es indistinguible de la provocada por poliovirus salvajes. La tasa
de poliomielitis paralítica asociada a vacuna varía en función de la región, pero se calcula que se
presenta en un caso por cada 1.000.000 individuos que reciben la vacuna. Es más probable que se
presente en sujetos inmunodeficientes (inmunodeficiencias LB). Por eso en países con baja
incidencia se prefiere la vacuna SALK.

Debido a que no hay un estado de portador de largo plazo en individuos inmunocompetentes, los
poliovirus no tienen un reservorio no primate en la naturaleza, y la sobrevida del virus en el
ambiente depende esencialmente de la transmisión de persona a persona. Es decir que al
interrumpir la transmisión del virus mediante la vacunación, el virus no sobrevive en el ambiente.
Este es el paso más importante en la erradicación de la poliomielitis.

Fuente OMS 2010 Progresos

[Link]

Globalmente, desde el lanzamiento de la Iniciativa de Erradicación Mundial de la Poliomielitis el

número de casos ha disminuido en más de un 99%. En 2010, la poliomielitis sigue siendo endémica
solo en cuatro países. Los principales retos epidemiológicos son las bolsas persistentes de
transmisión de la enfermedad existentes en el norte de la India, el norte de Nigeria y la frontera
entre el Afganistán y el Pakistán.

La inexistencia de poliomielitis se certificó en la Región de las Américas de la OMS (36 países) en

1994, en la Región del Pacífico Occidental (37 países y zonas, incluida China) en 2000, y en la
Región de Europa (51 países) en junio de 2002. En 2010, esta última región sufrió su primera
importación de poliovirus desde dicha certificación.

4. Un jubilado fue vacunado contra la gripe en 1996, sin embargo vuelve a contraer la infección en
el año 1998. ¿Cuáles son las posibles causas, propias del huésped y propias del virus, que podrían
explicar este fenómeno?

La eficacia y efectividad de la vacuna contra la gripe depende de factores del huésped

(competencia del sistema inmune, presencia de comorbilidades, edad) y de la similitud antigénica
entre la vacuna y el virus circulante.

Por parte del huésped, la edad avanzada hace que la magnitud de la respuesta inmune a la
vacunación sea menos intensa. La respuesta en menores de 65 años sin comorbilidades tiene una
eficacia del 70-90% si hay adecuada similitud antigénica entre virus vacunal y el circulante, y 50-
59
80% cuando esta similitud es parcial. En mayores de 65 años la eficacia es menor, 20-40%, aún con
buena similitud antigénica entre virus vacunal y circulante.

Por parte del virus influenza, este tiene la característica de mutación constante generando
cambios antigénicos menores (drift) que ocurren en las glicoproteínas de superficie hemaglutinina
y neuraminidasa que se utilizan para la formulación de la vacuna, por lo que es necesario la
reformulación de la vacuna anualmente a partir de las cepas circulantes (ver drif y shift del libro).

5. Un individuo adulto accede a un servicio de vacunación para recibir una dosis de la vacuna anti-
tetánica. Realizada la vacunación, el técnico le confiesa con estupor que por un error en los frascos
de vacunas que tenía sobre la mesada, no le puede asegurar que le hubiera inyectado la vacuna
solicitada. ¿Qué ensayo debería realizar a fin de constatar que el individuo mencionado haya
recibido realmente la vacuna anti-tetánica?

Deberíamos evaluar la generación o aumento del título de anticuerpos específicos para el tétanos
mediante la extracción de sangre. Se debería practicar una extracción de sangre en ese mismo
momento para conocer el estado basal del individuo inmunizado y otra a las 3 semanas
postinoculación. Si la primera muestra era IgG negativa y la segunda IgM/IgG especifica positiva
(seroconversión) o hay un aumento de 4 veces el título de IgG especifica antitétanos entre ambas
muestras podemos asegurar que la vacuna que recibió esa persona era la antitetánica.

6. La infección por Haemophilus influenzae b puede provocar meningitis en niños pequeños. La

inmunidad protectiva contra esta bacteria está mediada por anticuerpos dirigidos contra sus
polisacáridos capsulares.

a. ¿Por qué cree Usted que la infección en los adultos no suele acarrear mayores consecuencias
pero puede ser mortal en niños pequeños?
Los anticuerpos contra polisacáridos son producidos por las células B1 y las células B de la
zona marginal del bazo (BZM). En los adultos se secretan anticuerpos de isotipo IgM dentro de
los primeros días post-infección, que opsonizan a las bacterias, activan el complemento y
permiten la fagocitosis por parte de los macrófagos. En los niños pequeños (menores a 2
años), las poblaciones B1 y BZM no se encuentran completamente maduras (la inmadurez se
mide por baja o nula expresión de CD21) para responder con suficiente rapidez al desafío de la
bacteria. Las células BZM son particularmente importantes para iniciar la respuesta contra
polisacáridos bacterianos.

En el hombre, la mayoría de las poblaciones celulares que conforman el sistema inmune

alcanzan su completa maduración hacia el 5to mes de vida, no así la zona marginal del bazo
(tampoco las B1), que requiere al menos de 2 años para adquirir las mismas características
fenotípicas del adulto. La inmadurez de las células BZM en los niños pequeños se relaciona
con una muy baja expresión de CD21 (receptor 2 para complemento). En la respuesta contra
polisacáridos, la interacción de CD21 con la bacteria recubierta con C3d/C3dg es crucial para
inducir la activación de los linfocitos B. En resumen, la infección por H. influenzae puede
provocar meningitis en niños pequeños porque las poblaciones B encargadas de secretar los
anticuerpos protectores no completan su maduración hasta pasados los 2 años de vida.

60
b. Las vacunas más exitosas para los niños constan de una molécula conjugada entre el
polisacárido bacteriano y la proteína del toxoide tetánico (esta proteína forma parte de la
vacuna triple y es capaz de inducir inmunidad protectiva contra el tétanos en bebés).
¿Cómo explica usted que la molécula conjugada sea más eficiente que el polisacárido?

La vacuna conjugada permite la colaboración T-B y, en consecuencia, la formación de centros

germinales por células B2, la generación de memoria y el switch e incremento en la afinidad de los
anticuerpos producidos.

c. Si el bebé recibió anteriormente la vacuna triple. ¿La respuesta humoral anti-Haemophilus

influenzae b tendrá la misma cinética que si no hubiera recibido la triple? ¿Los niveles de
anticuerpos alcanzados serán equivalentes?

En el esquema nacional de vacunación, esta vacuna se da como parte de la vacuna pentavalente a

los dos, cuatro y seis meses de vida; y como parte de la cuádruple a los 18 meses de vida. No
obstante, en caso de no haberse respetado en ese infante la aplicación del calendario nacional, y
se le hubiese aplicado sólo la triple, al darle una dosis de cuádruple posterior, la respuesta de
anticuerpos sería más rápida puesto que el niño tendría linfocitos T de memoria específicos para
los toxoides, que se activarán más rápidamente que un linfocito virgen y además, dichos clones se
encontrarán más expandidos respecto de la cantidad de linfocitos vírgenes. En cuanto a los niveles
de anticuerpos alcanzados serán iguales, ya que la respuesta al polisacárido es una respuesta
primaria.

61
 TUTORÍA CORRESPONDIENTE AL SEMINARIO 11
2018
A. CUESTIONARIO

En todas las preguntas señale las opciones CORRECTAS (puede haber más de una o ninguna):

1. En relación a las inmunodeficiencias primarias:

a) Presentan una mayor frecuencia poblacional respecto de las inmunodeficiencias secundarias.
b) Su incidencia media poblacional es menor al 0.1%.
c) Las que comprometen la producción de anticuerpos son las que presentan una mayor
incidencia.
d) Presentan una mayor incidencia en los hombres.
e) Sus principales manifestaciones clínicas se relacionan con infecciones que suelen afectar un
único órgano o localización tisular.
f) Suelen ser diagnosticadas en el primer mes de vida.
g) Se explican por mutaciones en un único gen.
h) Algunas entidades se asocian al desarrollo de autoinmunidad.
i) El tratamiento de elección es el trasplante de médula ósea.
j) Suelen presentar una mayor incidencia de enfermedades neoplásicas.

2. Interprete los siguientes gráficos obtenidos en estudios de citometría de flujo en pacientes

y/o familiares de individuos inmunodeficientes. El estudio fue desarrollado con células T
purificadas de sangre periférica, estimuladas, o no, con anticuerpos anti-CD3 inmovilizados,
estímulo que normalmente conduce a la activación de más del 80% de las células T.

#1 #2 #3

El caso refiere a síndrome de hiper-IgM por mutaciones en CD40L.

Histograma 1: dador sano

Histograma 2: varón inmunodeficiente
Histograma 3: Madre del niño inmunodeficiente, portadora. Explicar el fenómeno de lionización y
mosaicismo , subyacente a los dos picos en el histograma 3.

62
3. En los siguientes gráficos dot-plots identifique las posiciones en las que esperaría encontrar a
cada una de las siguientes poblaciones celulares: neutrófilos, linfocitos B2, células NK, linfocitos
T CD4+ y linfocitos T CD8+.

4. En relación a las siguientes afirmaciones:

a) Mutaciones en CD40 producen inmunodeficiencia común variable.
b) Mutaciones en TAP-1/TAP-2 originan IDSC.
c) Las agamaglobulinemias pueden, o no, estar asociadas al cromosoma X.
d) La enfermedad granulomatosa crónica puede ocasionarse por mutaciones en diferentes genes.
e) En relación al diagnóstico de portadores en la EGC el fenómeno de mosaicismo refiere a la
existencia de individuos que si bien no expresan una mayor incidencia de procesos infecciosos
presentan en todos sus neutrófilos una producción disminuida de intermediarios reactivos del
oxígeno.
El fenómeno de mosaicismo se expresaría, en la mujer portadora, en la existencia de dos
poblaciones de neutrófilos, una de las cuales produce normalmente anión superóxido, mientras
que la segunda no lo hace. Diferenciar mosaicismo de quimerismo.
f) La inmunodeficiencia común variable suele ser diagnosticada durante el primer año de vida.
g) El tratamiento de elección para el síndrome de hiper-IgM consiste en la administración de gama
globulina.
h) La extravasación de neutrófilos al foco infeccioso se observará comprometida tanto en LAD-1
como en LAD-2.
i) La citometría de flujo es aplicable a la cuantificación de antígenos en plasma.
j) La técnica de inmunodifusión radial es cuantitativa y presenta alta sensibilidad.

5. En relación a las siguientes afirmaciones:

a) Las mutaciones en RAG1/RAG2 representan la causa más frecuente de IDSC.
b) Mutaciones en CD19 causan inmunodeficiencia común variable.
c) Mutaciones en AID causan inmunodeficiencia común variable.

63
d) Pacientes con enfermedad de Bruton, aún cuando reciban tratamiento con gamaglubulinas,
presentarán un compromiso en su capacidad de enfrentar infecciones por enterovirus. (ver libro).
e) Los pacientes con enfermedad de Bruton suelen ser refractarios a la infección por el virus de
Epstein-Barr.
f) La inmunodeficiencia común variable puede cursar con bajos niveles de IgG y niveles normales
o incrementados de los otros isotipos.
g) Los pacientes con mutaciones en los componentes C3 o C5 padecerán enfermedades
producidas por el depósito tisular de complejos inmunes.
h) Mutaciones en los genes que codifican para las citocinas IL-12 o interferón- producirán una
susceptibilidad incrementada a la infección por M. tuberculosis.
i) En la primera semana de producida la infección por HIV-1 se produce una masiva depleción del
compartimento de células T CD4+ efectoras y memoria/efectoras en el MALT.
j) La inoculación intradérmica de tuberculina o candidina permite la valoración de la respuesta T
CD4+ in vivo en un paciente sospechado de padecer una inmunodeficiencia.

B. PROBLEMAS
1. Federico fue un bebe sano durante sus primeros 6 meses de vida. Padeció luego dos
neumonías, varios episodios de otitis media y ocasionales infecciones estreptococcicas en la piel,
las cuales fueron tratadas exitosamente con antibióticos. Padeció luego episodios reiterados de
otitis, sinusitis y neumonía. El paciente presentaba el calendario de vacunación al día, no había
recibido tratamiento quimioterápico y se descartó infección por VIH.

El dosaje de inmunoglobulinas séricas del niño aportó los siguientes resultados: IgG: 80 mg dl-1
(normal 600–1500 mg dl-1), IgA: no se detectó (normal 50–125 mg dl-1), IgM 10 mg dl-1 (normal
75–150 mg dl-1). Al observar estos resultados el pediatra indicó un tratamiento con gamma
globulinas a fin de mantener las IgG séricas en 600 mg dl-1. Federico continuó creciendo y
desarrollándose normalmente pero las neumonías recurrentes persistieron, frecuentemente
asociadas a la discontinuidad en la terapia de reemplazo.

A los 9 años de edad debió ser derivado a un hospital a causa de una tos crónica. Los estudios de
laboratorio que le realizaron mostraron:

 Recuento y formula leucocitaria normal,

 Evaluación por citometría de flujo de la proporción de linfocitos positivos para CD3, CD4, CD8 y
CD19: valores normales para la población T, no se detectaron células positivas para CD19.
 Inmunoglobulinas séricas: IgG muy baja, IgA e IgM no detectables.
Historia familiar del paciente: La madre del paciente tenía 2 hermanos que murieron 30 años
antes del nacimiento de Federico por neumonía. La madre tiene 2 hermanas sanas, una de ellas
tiene una hija y un hijo sano y la otra una hija sana. Federico tiene un hermano menor que ya
contrajo neumonía en tres ocasiones.

Los médicos diagnosticaron agammaglobulinemia ligada al cromosoma X. El paciente comenzó un

tratamiento con IgG iv a fin de mantener los niveles de IgG sérica en 600 mg dl-1. La mejoría del
niño fue notable y continuó creciendo y desarrollándose normalmente. Excepcionalmente sufrió
conjuntivitis o sinusitis las cuales fueron eficazmente controladas con antibióticos.

a. ¿Por qué razón los pacientes con agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (enfermedad de
Bruton) no poseen linfocitos B maduros?
64
Inmunodeficiencias (ID) Primarias
Mencionar que existen dos formas generales de ID, las adquiridas o secundarias y las primarias o
congénitas, siendo las adquiridas de mayor frecuencia.

En relación a las ID adquiridas las causas más comunes son:

1. Malnutrición: es la causa más común de ID adquirida en todo el mundo. Una dieta pobre en
proteínas resulta en la involución tímica y linfopenia.
2. Infección por HIV
3. Tratamiento con drogas inmunosupresoras: en portadores de neoplasias que reciben
quimioterapia, en enfermos con procesos autoinmunes y en pacientes receptores de trasplantes
alogeneicos.

a) La agamaglobulinemia ligada al sexo (Enfermedad de Bruton) es producida por mutaciones en el

gen Btk, cuyo producto es una tirosinquinasa imprescindible para la ontogenia de las células B. AL
alcanzar el estadío pre-B los linfocitos necesitan transducir señales a través del pre- BCR a fin de
poder sobrevivir. Dado que BtK es necesaria para la transducción de esas señales, los linfos Pre-B
no sobreviven. Es por ello que en la médula ósea de los pacientes se observan linfocitos arrestados
en el estadío pro-B que no logran alcanzar la madurez. Estos pacientes son muy susceptibles a
infecciones con bacterias extracelulares tales como H influenza, S pneumoniae, S pyogenes y S
aureus (gérmenes piógenos).

b. ¿Cómo explica que Federico no presentara ninguna complicación durante sus primeros meses
de vida?
Persistencia de IgG materna…vida media 21 días.

c. La vacunación con polio oral (Sabin) de niños que padecen la enfermedad de Bruton puede
resultar en el desarrollo de poliomelitis. Explique.

d. Federico tiene un recuento y fórmula normal de leucocitos. Sólo gracias a los estudios de
citometría de flujo se hizo evidente la ausencia de células B. ¿Cómo serían los gráficos de
dotplotCD19-CD3, CD16/CD56 (marcadores de NK)-CD3 y CD3-CD19 del paciente en
comparación a un individuo sano?

e. ¿Qué técnica utilizaría a fin de evaluar la funcionalidad de las células T del paciente?
La funcionalidad T puede evaluarse in vivo o in vitro. In vivo: intradermo reacción con tuberculina
o candidina. In vitro: cultivo de los linfocitos con mitógeno, por ejemplo, PHA.
65
f. ¿Qué opina de la indicación de trasplante de médula ósea para Federico?

El tratamiento de elección para la enfermedad de Bruton es, en primer lugar, administración de

IgG, no trasplante de precursores hematopoyéticos.

2. Pedro tiene 4 años y debió ser llevado al hospital porque presentaba tos persistente, dificultad
para respirar y dolor en el pecho. Los estudios que le realizaron evidenciaron una infección
pulmonar por Aspergillus fumigatus, la cual fue tratada con antimicóticos. Pedro debió
permanecer internado alrededor de 2 meses y si bien fue recuperándose lentamente, durante su
internación contrajo otras infecciones respiratorias por Pseudomonaaeruginosa, las cuales fueron
tratadas con antibióticos.

Los estudios de laboratorio que le realizaron al ingresar al hospital mostraron:

 Recuento y formula normal.

 Niveles de IgG, IgA e IgM elevados pero dentro de los límites normales.
 Reducción de NBT: negativa.
Dada la sospecha de enfermedad granulomatosa crónica (EGC) se evaluó la capacidad de los
granulocitos del paciente de producir peróxido de hidrógeno y, tal como se esperaba, los mismos
fueron incapaces de producirlo.

a. ¿Cuál es el defecto génico que presentan los pacientes con EGC?

El defecto subyacente en la EGC es la incapacidad para generar intermediarios del oxígeno, como
el anión superóxido, debido a deficiencias en el sistema NADPH oxidasa. Este complejo enzimático
está consitituido por componentes de membrana (gp91phox y p22phox, que forman el citocromo
b558) y citosólicos (p47phox, p67phox, p40 y Rac). En individuos sanos, la estimulación de células
fagocíticas con algunos agonistas proinflamatorios o el proceso de fagocitosis, promueven la
translocación de los componoentes citosólicos a la membrana de los fagocitos (la cual
rápidamente formará la membrana de los fagosomas nacientes), donde se constituye la NADPH
oxidasa activa, que genera anión superóxido, primer intermediario reactivo derivado del oxígeno a
partir del cual se genera H2O2, OH-, hipoclorito y cloraminas. Como se recordará, estos
componentes intervienen en la destrucción intracelular de gérmenes por la vía dependiente de
oxígeno. Las alteraciones moleculares de los componentes del citocromo b558 (gp91phox y
p22phox) o de los componentes citosólicos p47phox o p67phox, dan lugar a la EGC. Esta es una
enferemdad con heterogeneidad genética, en la que 4 genes distintos dan lugar al mismo fenotipo
clínico-biológico. Las mutaciones en el gen que codifica a la gp91phox, localizado en el cromosoma
X, genera una enfermedad ligada al sexo que corresponde a 2/3 de los casos de EGC. El tercio
restante corresponde a la sumatoria d elas mutaciones en las otras tres subunidades de la NADPH
oxidasa (p22phox, p47phox y p67phox) todas localizadas en distintos autosomas y que dan lugar a
formas recesivas de la enfermedad.

La manifestación clínica fundamental de la EGC es la infección recidivante de piel, el tejido

subcutáneo y los pulmones producida por gérmenes catalasa positivos. Los agentes etiológicos
aislados con mayor frecuencia son Estafilococo aureus, Aspergillus, Burkholderia cepacia, Nocardia
Y Serratia marcescens. Son también frecuentes la formación de GRANULOMAS asociados a
vísceras huecas (tracto digestivo y urinario) o sólidas (ganglios, hígado y bazo). La aspergilosis
pleuropulmonar o sistémica suele tener un curso fatal en la mayoría de pacientes.
66
Las manifestaciones clínicas suelen ser el comienzo temprano (antes del segundo año de vida)
aunque comienzos más tardíos son posibles. Los cuadros pueden ser de evolución muy grave si no
reciben un tratamiento adecuado y agresivo. Antibióticos, antifungicos e interferón gamma
subcutáneo conformarán la triada sobre la que descansa la profilaxisis de estos pacientes. Con
estas medidas se ha logrado disminuir más de 10 veces el número de infecciones severas en
individuos con EGC.

b. ¿En qué consiste la técnica de reducción de NBT? ¿Conoce alguna otra técnica que permita
evaluar la funcionalidad de los granulocitos?

67
c. Los resultados de los ensayos de NBT y DHR condujeron al médico a solicitar la determinación
de DHR a la madre de Pedro. ¿Cuál es el fundamento de dicha indicación? Madre portadora
¿Qué resultados esperaría el médico de confirmarse su sospecha? Indique en ese caso, cómo
sería el histograma de fluorescencia obtenido al realizar la prueba de DHR a los neutrófilos de
la madre de Pedro.
Un histograma bifásico, reflejando la existencia de neutrófilos productores y no productores de
IRO, de acuerdo a que contengan el cromosoma X con el gen mutado o el gen no mutado. Repasar
el concepto de lionización…una vez más.

d. Los niveles de Igs séricas están un poco elevados. ¿Cómo es posible explicar esto?

Las infecciones fúngicas pueden acompañarse de niveles incrementados de Igs.

68
e. Comente las diferencias entre la EGC y la deficiencia de adhesión leucocitaria (LAD1) en
relación a la movilidad y capacidad microbicida de los granulocitos y predisposición para la
formación de granulomas.

3. Martín nació en EEUU y a los 3 meses de edad comenzó con resfríos, tos seca persistente y otitis
media recurrente. El examen radiológico reveló neumonía en ambos pulmones, la cual fue tratada
con antibióticos. A los 5 meses de edad sufrió infecciones bucales por Candidassp. En una de las
consultas, el pediatra observó que el paciente dejó de ganar peso, presentaba taquipnea y
excesiva mucosidad. Estudios previos descartan una infección por VIH.

Los estudios realizados mostraron:

• Recuento leucocitario: debajo de los valores normales. Fórmula leucocitaria: linfocitos muy
debajo de los valores normales.
• Inmunoglobulinas séricas: IgG muy por debajo de los valores normales, IgA e IgM en límite
inferior del rango normal.
• Citometría de flujo en sangre periférica: no se detectaron células T, 99% de células B y 1% de NK.
• Las células mononucleares del paciente no respondieron a mitógenos como PHA, PWM o ConA.
Tampoco hubo respuesta frente a antígenos a los cuales se había expuesto previamente tales
como candidina.

El paciente comenzó tratamiento con IgG iv a fin de mantener los niveles séricos de IgG en
600mg/dl. Los médicos observaron que el paciente presentaba el tejido linfoide profundamente
hipoplásico y la biopsia de timo evidenció una arquitectura embrionaria. El diagnóstico fue
inmunodeficiencia combinada severa. Finalmente Martín debió recibir un trasplante de médula
ósea y su sistema inmune fue reconstituyéndose con el correr del tiempo.

a. ¿Cuáles son las posibles causas de esta inmunodeficiencia?

b. ¿Qué técnica inmunológica se utilizó para el dosaje de IgG, IgM e IgA? IDR.
c. Teniendo el citómetro de flujo y los linfocitos del paciente, ¿Qué otros elementos necesita
para determinar la proporción de linfocitos B y T de la muestra?
d. Indique cómo serían los “DotPlot” obtenidos del análisis de citometría de flujo CD3/CD4;
CD3/CD8; CD3/CD56 y CD3/CD19 de este paciente.

69
4. Un niño de 2 años y medio consulta a la guardia por una neumonía. La madre refiere que el niño
tuvo a los 10 meses de vida neumonía causada por Pneumocystisjirovecii, que padece
frecuentemente otitis y diarreas, y que recientemente ha tenido anginas causadas por
Streptococcus-hemolítico del grupo A. En el interrogatorio la madre menciona que el paciente
tiene una hermana de 7 años sana y un primo hermano fallecido recientemente a los 12 meses de
edad por neumonía. El paciente se encuentra en buen estado nutricional y su calendario de
vacunación se encuentra al día. Al interrogatorio los padres refieren que el niño no ha recibido
quimioterapia y estudios previos descartan infección por VIH. El paciente fue internado.

a. Considerando que el paciente respondió satisfactoriamente al tratamiento antibiótico, ¿cree

usted que sería apropiado seguir estudiándolo? Justifique su respuesta.

Obvio que sí. La historia individual y familiar del paciente instala una fuerte sospecha sobre la
existencia de una inmunodeficiencia.

b. ¿Qué podría estar padeciendo el paciente? ¿Qué estudios solicitaría?

70
c. En los estudios de laboratorio se encontraron niveles ligeramente aumentados de IgM y no se
encontró IgG o IgA. El recuento de linfocitos B fue normal pero no se encontraron títulos altos
de anticuerpos anti-streptolisina O y anti-toxoide tetánico. Sin embargo se encontraron
anticuerpos IgM dirigidos contra antígenos sanguíneos (grupo A-B). ¿De qué tipo de patología
sospecha? ¿Qué estudios solicitaría para confirmar sus sospechas? ¿Por qué este niño
presenta anticuerpos específicos anti-A y anti-B pero no anti-toxoide tetánico u otros
antígenos?

d. Sabiendo que la inmunidad protectiva contra Haemophilus influenzae b se encuentra mediada

por anticuerpos dirigidos contra sus polisacáridos capsulares y teniendo en cuenta que el niño

71
 recibió la vacuna conjugada contra dicho patógeno como parte de la cuádruple bacteriana
(Difteria-Pertussis-Tétanos-Haemophilus), ¿considera que la vacunación habrá sido efectiva?

No. Sus células B2 no producen anticuerpos IgG.

e. De acuerdo al déficit de inmunoglobulinas que presenta el paciente, ¿Qué medidas

terapéuticas instauraría?

Tratamiento con gamaglobulinas de reemplazo.

f. Considerando que la madre del paciente se encuentra cursando el octavo mes de embarazo de
un varón, ¿Qué conductas deberán tomarse en base al próximo nacimiento del niño en
relación a la vacunación con virus vivos?

72
 TUTORÍA CORRESPONDIENTE AL SEMINARIO 13
2018
A. CUESTIONARIO

En todas las preguntas señale las opciones CORRECTAS (puede haber más de una o ninguna):

1. En relación a los mecanismos partícipes de las reacciones de hipersensibilidad de tipo I:

a) Los alérgenos suelen presentar las siguientes propiedades: alta solubilidad, ser proteínas o
glicoproteínas y expresar actividad enzimática.
b) Los RFcεI presentan las siguientes propiedades: alta afinidad por el fragmento Fc de la IgE, se
expresan en un altísimo número en la superficie de los mastocitos, tanto en individuos atópicos
como no atópicos y median la CCDA. No median la CCDA.
c) Las siguientes citocinas promueven el desarrollo de los fenómenos alérgicos: IL-4, IL-10, IL-13,
IL-33, TSLP. IL-10 no induce ni promueve el perfil TH2.
d) La depleción de anticuerpos IgE séricos, en un paciente asmático bronquial severo, conducirá a
una notoria disminución en la expresión de RFcεI sobre la superficie de mastocitos y basófilos.
Recuerden que la interacción de la IgE con el RFcI induce en el mastocito (y también en el
basófilo) una expresión incrementada del RFcI, retrasando además la apoptosis celular.
e) Los RFcεII potencian el desarrollo de los fenómenos alérgicos, al incrementar la captación y
pasaje transepitelial de alérgenos desde el lumen respiratorio y al favorecer el switch conducente
a la producción de anticuerpos IgE.
f) Los hijos de parejas donde ambos padres son atópicos presentan una incidencia de atopía
cercana al 80%.
g) El fenómeno de taquifilaxia refiere a una manifestación exacerbada de las reacciones alérgicas,
inducida por exposiciones sucesivas al alérgeno.
h) Tanto en los pacientes atópicos como en los no atópicos, los RFcεI expresados por los
mastocitos se encuentran siempre saturados por anticuerpos IgE.
i) Una subfamilia de alérgenos se encuentra constituida íntegramente por hidratos de carbono.

2. En relación a los mecanismos de hipersensibilidad de tipos II y III:

a) En todas las reacciones de hipersensibilidad de tipos II y III participan los neutrófilos y el sistema
del complemento. En las citopenias inducidas a través de reacciones de hipersensibilidad de tipo II
no participan los neutrófilos.

b) Un paciente carente de C3 no desarrollará reacciones de hipersensibilidad de tipo III.

En las reacciones de hipersensibilidad de tipo III la reacción inflamatoria y el consecuente
reclutamiento de neutrófilos suele ser inducido por activación del complemento y producción de
C5a. Sin embargo, también puede ser inducida la reacción inflamatoria por activación de
mastocitos por complejos inmunes a través del FcRII, que conduce a la liberación de
quimioatractantes responsables del reclutamiento local de neutrófilos. En otras palabras, el
requerimiento respecto de la participación del neutrófilo es absoluto….no así en cuanto a la
participación del sistema del complemento.

c) La púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) transcurre a través de una reacción de tipo II.
73
d) Un paciente neutropénico severo no desarrollará reacciones de hipersensibilidad de tipo III.
e) Las enfermedades que cursan con altos niveles de complejos inmunes circulantes y/o depósito
tisular de complejos inmunes cursan con hipocomplementemia. Por consumo.
f) En las reacciones de hipersensibilidad de tipo III, pero no en las de tipo II, el antígeno
desencadenante se encuentra soluble en el plasma o en fluidos.
g) En la eritroblastosis fetal, los anticuerpos IgG maternos promueven la captura y destrucción de
los eritrocitos del feto por macrófagos esplénicos y células de Kuppfer del propio feto.
h) Una reacción de Coombs indirecta positiva revela la presencia de eritrocitos sensibilizados por
anticuerpos IgG en la sangre materna.
i) Los niveles de C3 y C4 séricos pueden ser cuantificados por inmunodifusión radial.
j) El depósito renal de complejos inmunes en un paciente con LES puede ser analizado en biopsias
renales por citometría de flujo.

3. Señale cuáles de las siguientes moléculas NO participan en la inducción o generación de

reacciones de hipersensibilidad de tipo IV:
a) CCR7.
b) CD40.
c) CD21.
d) Interferón-.
e) IL-12.
f) IL-4.
g) TAP-1/TAP-2.
h) Perforinas.
i) IL-8.
j) LFA-1.

4. ¿Cuáles de las siguientes técnicas está empleada correctamente?

a) PRIST para la cuantificación de la IgE sérica específica frente a un alergeno.
b) Inmunodifusión radial para la cuantificación de IgE sérica en el paciente atópico.
c) Citometría de flujo para la cuantificación de neutrófilos en sangre.
d) Citometría de flujo para la cuantificación de linfocitos T CD4+ en sangre.
e) Inmunoelectroforesis para la cuantificación de IgG sérica.
f) Citometría de flujo para la cuantificación de RFcεI expresados por basófilos circulantes.
g) ELISA para la cuantificación de IL-4 sérica.
h) Estudios de polimorfismos en el RFcεI que pudieran predisponer al desarrollo del estado
atópico, por citometría de flujo.
i) Inmunodifusión radial para la cuantificación de anticuerpos IgG anti-toxoide tetánico en un
paciente vacunado.
j) Hemograma completo para la cuantificación de linfocitos T CD4+ en sangre periférica.

B. PROBLEMAS

CASO Nro. 1
Juan, de 22 meses de edad, presentó en el mes Marzo un cuadro de enrojecimiento y tumefacción
perioral luego de comer galletitas de chocolate; el mismo remitió espontáneamente al cabo de 1
hora. Un mes más tarde ingresa por guardia con la siguiente sintomatología:
 Estridor (respiración ruidosa por constricción de vías aéreas superiores)
74
  Dificultad respiratoria
 Edema facial
Al examen físico presenta:
 Hipotensión
 Letargia
 Taquicardia
 Taquipnea (aumento de la frecuencia respiratoria)

Al interrogatorio, la madre refiere que Juan había ingerido galletitas de chocolate. El diagnóstico
Presuntivo es de shock anafiláctico.
1. ¿Qué mecanismos estarían implicados en el cuadro que presenta Juan? ¿Cómo explicaría los
síntomas?

La anafilaxia es una reacción alérgica sistémica y grave inducida por un mecanismo de

hipersensibilidad de tipo I, mientras que el shock anafiláctico es la forma más grave de la anafilaxia
pudiendo ocasionar incluso la muerte del sujeto. La presencia de hipotensión, letargia, taquicardia
y taquipnea en el paciente presentado son los rasgos que permiten hacer el diagnóstico de shock
anafiláctico, pues todos ellos implicarían la presencia de un colapso vascular (condición necesaria
para el shock)

Se realizó el tratamiento correspondiente, observándose una buena evolución del paciente. Luego
de un período de observación, Juan fue dado de alta y citado al Servicio de Alergia para su estudio.
2. ¿Qué métodos diagnósticos utilizaría?

3. ¿Por qué no se realizaron las pruebas cutáneas durante la internación? Taquifilaxia.

4. ¿Qué recomendaciones daría a los padres de Juan?

75
CASO Nro. 2
La Sra. Pérez tiene grupo sanguíneo A factor Rh(-) y su marido también tiene A pero es Rh(+). El
matrimonio tiene dos hijos. El primer embarazo no presentó inconvenientes y nació Luis en
perfecto estado de [Link] el segundo embarazo, la señora presentó un título de Coombs
indirecta de 16 (valor normal 8). El parto fue normal; nació María.
Actualmente la señora se encuentra cursando su tercer embarazo.
Se le realizan los siguientes estudios de laboratorio:
- Coombs indirecta: aumento progresivo del título.
- Bilirrubina en líquido amniótico (indicador de hemólisis fetal): aumento progresivo.
- Hematocrito en vena umbilical: 6,2% (valor normal 45%).
1. ¿A qué se debería la hemólisis fetal?

2. ¿Cuál es el fundamento de la prueba de Coombs?

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3. ¿Qué entiende por título?

Es la inversa de la máxima dilución de la muestra problema capaz de dar el fenómeno visible

(aglutinación). Señalar que a la mujer embarazada Rh negativa se le practica la prueba de Coombs
indirecta en la primera visita prenatal y entre las semanas 24-28 de gestación para determinar si
se incrementa el título de Coombs indirecta con el objeto de descartar que se haya sensibilizado.

Se indicó como tratamiento (de acuerdo a los valores obtenidos del laboratorio) una transfusión
intrauterina.
4. ¿Qué grupo y factor deberían tener los glóbulos rojos a transfundir? 0 negativos.

Se realizaron controles periódicos y el embarazo llegó felizmente a término. Nació

Manuel.
5. ¿Por qué cree Ud. que este cuadro no se observó en los embarazos anteriores?
¿Podría haber ocurrido en el primer embarazo?

6. ¿Cómo podría haberse evitado este cuadro clínico?

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CASO Nro. 3
Diego, de 8 años, es traído a la consulta, diagnosticándose NEUMONIA (fiebre, tos,dificultad
respiratoria). Se internó y recibió tratamiento con penicilina I.V.A los 10 días presentó el siguiente
cuadro:
- Fiebre
- Rash generalizado (urticaria)
- Dolor y tumefacción articular
- Signos de daño renal (nefritis)
- Púrpura
- Dolor abdominal
- Edema bipalpebral

Se le realizaron estudios de laboratorio, los cuales mostraron:

- Hipocomplementemia (disminución de C3)
- Aumento de Reactantes de Fase Aguda (aumento de la eritrosedimentación y proteínaC
reactiva)

El diagnóstico presuntivo fue: ENFERMEDAD DEL SUERO.

1. ¿Cuál sería el mecanismo involucrado en su inducción?

2. ¿Cómo explicaría los síntomas?

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3. ¿Qué estudios le permitirían realizar el diagnóstico de enfermedad porinmunocomplejos?

4. ¿Qué entiende por proteínas de fase aguda?

CASO Nro. 4
A las 48 hs. de regresar de una quinta, Pablo, de 7 años, presentó en miembro superiorderecho:
urticaria, ampollas y tumefacción; las cuales luego se extendieron a cara, troncoy genitales. Es
traído a la guardia del hospital. La madre refiere que el niño ha estadojugando con ciertas plantas
que ella no había visto antes.

1. ¿Cuál sería el diagnóstico presuntivo?

2. ¿Cuál sería el mecanismo de producción?

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3. ¿Cómo explicaría la aparición de lesiones en cara, tronco y genitales?

Se le administró el tratamiento correspondiente, indicándosele a los padres:

- Bañar al niño
- Cortarle las uñas
4. ¿Cuál sería el fundamento de esta indicación?

5. ¿Cómo confirmaría la causa de la dermatitis?

6. Un amigo de Pablo, Brian, padece agamaglobulinemia ligada al X. ¿Cuál sería laprobabilidad que
este niño desarrolle la misma enfermedad? Podría padecerla, ya que los anticuerpos no participan
en las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV.

7. Las reacciones de hipersensibilidad retardada (HR) son una forma fácil, rápida y económica para
la evaluación de la función T in vivo. ¿Qué antígenos utilizaría?

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81
8. ¿Cuáles son otras causas comunes de HR por contacto? Metales: Co y Ni, comúnmente
empleados en la fabricación de aros y pulseras. Actúan estos metales como haptenos.

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 TUTORÍA CORRESPONDIENTE AL SEMINARIO 13
2018
1. Durante un periodo de 5 años se realizaron en el Hospital Pediátrico de la Universidad de
Toronto 20 trasplantes de corazón en niños menores de 2 años. El protocolo se propuso comparar
la efectividad del trasplante ABO compatible con el incompatible. Todos los niños recibieron
terapia inmunosupresora con metilprednisolona, ciclosporina y azatioprina hasta lograr una
función normal del órgano. Los niños con trasplante ABO incompatible recibieron además
tacrolimus y micofenolato mofetil. Ninguno de los pacientes sufrió un rechazo hiperagudo. Los
episodios de rechazo agudo fueron levemente más frecuentes en los que recibieron el trasplante
ABO compatible probablemente porque el tratamiento inmunosupresor fue menos agresivo. Estos
episodios fueron controlados con aumento de la terapia inmunosupresora. Al momento del
análisis de datos (2 años después del trasplante) no se observó rechazo crónico. La morbilidad fue
similar en los dos grupos. Sólo en dos de los niños con 15 trasplante ABO incompatible se
generaron anticuerpos contra los antígenos de grupo sanguíneo del trasplante. En este hospital, el
60% de los niños en lista de espera de un corazón ABO compatible moría antes de la operación. La
implementación de este protocolo redujo ese porcentaje a 7%.

a. Siendo que en los adultos el trasplante ABO incompatible provoca rechazo hiperagudo ¿Por
qué cree Usted que en niños menores de 2 años es exitoso?

Los anticuerpos dirigidos contra el sistema ABO son anticuerpos IgM producidos por células B1 y B
marginales del bazo. En su mayor parte son anticuerpos naturales y son los responsables de
inducir el rechazo del ógano ABO incompatible. Las células B1 y B marginales del bazo alcanzan su
madurez a los 2 años de vida. Previamente, su capacidad de producir anticuerpos, es muy baja.
Eso explica que no se genere rechazo. No se comprenden aún claramente, los motivos por los
cuales, luego de los dos años de vida, el niño no rechaza el órgano ABO incompatible, previamente
trasplantado. Recordar que el sistema ABO se expresa, no solo en los eritrocitos, sino en la
mayoría de los tejidos y, particularmente, en las células endoteliales.

b. ¿Qué son los anticuerpos naturales? ¿Cómo se generan? ¿Qué funciones cumplen?
c. ¿Qué tipos de rechazo de trasplante conoce? ¿Cómo se pueden controlar?

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2. Se realiza una tipificación HLA (clase I y clase II) de un paciente que requiere un trasplante
de riñón y del probable dador del mismo, estableciéndose que los individuos son
histocompatibles.

a. ¿Qué estudio deberá realizarse previo al trasplante para prevenir el rechazo hiperagudo?

Cross-match final contra dador

El cross-match consiste en la búsqueda de anticuerpos preformados contra los linfocitos de un

posible donante en el suero de un paciente. El receptor potencial de un trasplante alogenéico
puede estar sensibilizado contra su donante potencial, es decir, puede tener en su suero
anticuerpos contra las células de este. Estos anticuerpos suelen ser consecuencia de la respuesta
del receptor a transfusiones, embarazos o trasplantes previos. Pueden estar específicamente
dirigidos contra los antígenos HLA o contra cualquier otro antígeno del donante que éste no
comparta con el receptor.
La presencia de dichos anticuerpos en el receptor potencial, especialmente los dirigidos contra los
antígenos HLA del donante, contraindican el trasplante de ciertos órganos o tejidos provenientes
de ese donante. En el caso de trasplante de riñón, la presencia de anticuerpos preformados en el
receptor contra los HLA del donante produce un rechazo hiperagudo con pérdida del órgano en
forma inmediata.

b. ¿Cuál es la posible causa de este tipo de rechazo?

c. ¿Cómo realizaría el estudio?

3. Un paciente que requiere de un trasplante de medula a causa de una enfermedad

linfoproliferativa (leucemia) con compromiso medular, es enviado a un centro especializado en
Seattle, Washington, USA. Luego de los estudios de histocompatibilidad adecuados, se determina
que existe un antígeno de clase I del HLA que no es idéntico entre el donante y el receptor. Debido
a lo crítico del estado de salud del paciente, se decide efectuar el trasplante. Sin embargo, y con el
objeto de evitar el desarrollo de reacción de injerto contra huésped, se decide eliminar a los
linfocitos T maduros de la médula antes de su infusión en el receptor. El paciente evoluciona bien
durante las primeras semanas luego del trasplante. Sin embargo, poco después comienza a
manifestar una recidiva de la enfermedad linfoproliferativa original.

a. ¿Explique a qué puede deberse esta recidiva?

Los regímenes radio/quimioterápicos mieloablativos, aplicados al paciente en forma previa al

trasplante, no siempre son capaces de destruir todas las células leucémicas. Existe una pequeña
población de las mismas que suele resistir el tratamiento ablativo y, por lo tanto, puede ocasionar
una recidiva de la enfermedad de base. En este sentido, el efecto GVL, cumple un papel protector
importante, ya que media la destrucción de células leucémicas remanentes en el paciente
trasplantado. Tal es así que las recidivas suelen ser mucha más frecuentes en aquellos pacientes
que reciben un trasplante autólogo de precursores hematopoyéticas (por lo tanto no desarrollan
GVL) en comparación con aquellos que reciben un trasplante alogeneico. En el caso mencionado
en el enunciado del problema, la médula trasplantada fue depletada de células T maduras, a fin de
reducir la probabilidad de que el paciente desarrolle la enfermedad de injerto contra huésped y/o
diminuir la intensidad de la misma. Es importante recordar que la depleción de células T maduras
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ocasiona dos desventajas: a) puede comprometer el “engrafment” de las células progenitoras
trasplantadas y b) reduce la efectividad del efecto GVL.

b. ¿Cuál habría sido el resultado del trasplante si no se hubiera efectuado la depleción de

linfocitos T de la médula trasplantada? ¿Cómo se denomina este efecto?
c. ¿Qué diferencias existen entre este efecto y el efecto de injerto contra huésped?

4. Se realiza una tipificación de los antígenos de clase I y de clase II del HLA por técnicas
moleculares de baja resolución, de un paciente que requiere un trasplante de médula ósea y de su
hermano (probable dador), estableciéndose que ambos son histocompatibles.

a. ¿Realizaría otro estudio previo al trasplante para prevenir el rechazo tipo injerto contra
huésped?
b. Si el receptor y el dador no estuvieran familiarmente relacionados ¿Realizaría otro estudio
previo al trasplante para prevenir un rechazo tipo injerto contra huésped? ¿Qué tipo de
estudio realizaría?

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