HISTOPLASMOSIS

Se descubrió en 1906 en Panamá, por el patólogo y bacteriólogo Samuel Taylor Darling. Lo

definió a partir de una necropsia de un hombre de 27 años de tejido visceral y médula. A
este hombre se le dio el diagnóstico de Tuberculosis miliar, ya que sus manifestaciones
clínicas y radiológicas son muy similares.
Fue reportado por Samuel T. Darling como: “Un parásito de forma casi redonda, rodeado
de un halo sin tintura, con un grosor alrededor de 0.16 micras del diámetro del parásito”.
Como poseía un gran parecido con Leishmania, pensó que tal vez se trataba de un protozoo
y que el halo era una cápsula, de tal forma que lo llamó Histoplasma capsulatum.
Histo = Histiocitos o células del tejido. Plasma = dentro del citoplasma de este histiocito.
Capsulatum = Samuel D. creía que el halo que se formaba era una cápsula.
Formación de aerosoles
Se generan de manera natural o por intervención humana o de animales.
● De manera natural, la lluvia o el viento genera aerosoles sobre las tierras secas que
pueden tener el hongo en crecimiento.
● Por intervención humana en visita a cavernas o por actividades turísticas o de
trabajo (espeleólogos) o por destrucción de bosques o tala de bosques, además de
remodelación de casas antiguas donde viven murciélagos.
● El material compostado con guano o con gallinaza es un material muy rico y donde
crece el hongo.
Ingreso e infección
El guano y la gallinaza por tanto son ambientes ricos en nitrógeno donde va a crecer el
micelio. El micelio de hifas hialinas septadas con macroconidias tuberculadas y
microconidias. Estas microconidias pequeñas, las cuales al formarse los aerosoles van a
llegar al alvéolo, y entre 48 – 72horas van a formar unas blastoconidias unigemantes e
intracelulares obligatorias que se diseminan por todo el organismo por el sistema linfático.
Neumocitos tipo I y II son nuestra primera defensa, van a fagocitar a la microconidias
cuando llega al alvéolo. Después de fagocitada estas células entran al tejido intersticial, allí
se llenan y se ven unas retracciones de la cápsula, encontramos un macrófago gigante lleno
de blastoconidias intracelulares obligatorias. Hay una destrucción de los sacos alveolares,
por la generación de un infiltrado inflamatorio, infiltrando la matriz extracelular, células
endoteliales y puede llegar a la luz capilar. Puede viajar por los ganglios linfáticos hasta
llegar a los ganglios mediastinales e hiliares, pasar por el conducto torácico y pasar al
corriente sanguíneo. Finalmente pasa al sistema fagocítica mononuclear o sistema retículo
endotelial. Va a estar principalmente en pulmón y de allí se puede diseminar a hígado,
bazo, ganglios linfáticos, TGI e incluso el cerebro, y en última instancia a la piel.
Factores de virulencia de H. capsulatum
 ● A nivel intracelular Histoplasma tiene una histona 2b YPS3 o Histona protéica de la
levadura tipo 3. Posee las proteínas de choque térmico de 60 kilodaltons o HSP60
que son secretadas al medio, estas le sirven como adhesinas que se van a unir a las
integrinas tipo CR3 (CD18 y CD11b que son receptores de complemento) para ser
reconocido por los macrófagos y ser fagocitados de manera rápida.
● YPS3 se asocia a la pared a través de la interacción con quitina, ha sido asociada
con su unión a C3.
● Los glucanos β-1-3-glucanos, α-glucanos y YPS3 pueden cumplir funciones de
virulencia similares, es decir, reducción de la inflamación (disminuyen la
producción de citoquinas proinflamatorias TNFα del huésped).
● α-glucanos previenen la producción del TNFα al ocultar la señal estimuladora (β-
glucanos), esto genera una baja en la activación de las células fagocíticas.
¿Cómo sobrevive H. capsulatum en los macrófagos no activados?
El hongo permite ser reconocido por el macrófago o monocito para generar una vacuola
fagocítica y dentro de ellos va a lisarse la vacuola, el lisosoma se vierte en el fagosoma para
hacer una degradación proteica del microorganismo.
● El hongo modula la acidificación del fagosoma:
o No hay formación del fagolisosoma
o Disminuye su función
o Inhibe el efecto de la ATPasa vacuolar (bomba de protones) por tanto no hay
acidificación.
● Inhibe la apoptosis y la expresión de Mac-1 (comunicación intracelular), esta es una
proteína que permite la adhesión célula-célula y célula-matriz extracelular.
● La proteína de unión al Ca le permite vivir en bajas concentraciones (Ca+)
contribuye a modular el pH y destrucción del macrófago.
● El macrófago va a ser modulado negativamente por el hongo, este no permite la
fusión del lisosoma en el fagosoma, el hongo puede vivir dentro del fagosoma
modulando el pH para no acidificarlo, adquiere hierro por diferentes mecanismos
como lo son:
o Liberación de Fe unido a transferrina por descenso de pH.
o Sideróforos.
o Reducción férrica.
Se han bloqueado los factores de destrucción intracelular del macrófago, entonces no habrá
una presentación antigénica.
El hongo es capaz de reproducirse dentro del macrófago y allí empieza su división y
proliferación. Esta fagocitosis le permite la sobrevida al hongo a nivel intracelular ya que
no hay una fuerte activación por la reducción de las citoquinas. Este macrófago se vuelve
permisivo e inhibido donde se replican las blastoconidias.
Mecanismo de fagocitosis de las células dendríticas
 ● En la pared hay otras proteínas o azúcares como los α-1,3-glucanos que le permiten
una mayor virulencia al hongo. Esto hace que se dé una fagocitosis activa, para
sobrevivir y replicarse.
● Β-1,3-glucano modula la respuesta inmune:
o DC-SIGN (dendritic cell-specific intracelular adhesion molecule CD209))
receptor de lectina tipo C presente sobre macrófagos y células dendríticas
para engolfar o fagocitar.
o Estos son reconocidos por Dectina I y lleva a la formación de ROS y
citoquinas proinflamatorias.
El hongo tiene la capacidad de producir superóxido dismutasa e inhibe estas ROS
producidas por las células fagocíticas.
Proteínas
Tiene 3 proteínas importantes incrustadas en su pared:
● Antígeno M: Actividad catalasa, participa en proteger el hongo contra el estrés
oxidativo (ROS) (los Acs pueden permanecer mucho tiempo positivos “cicatriz
inmunológica”).
● Antígeno H: Actividad extracelular beta-glucosidasa, estas enzimas recortan las
uniones de los azúcares en muchas proteínas de la MEC permitiendo la liberación
rápida de glucosa para su alimentación. Estimula una respuesta inmune mediada por
células T los cuales posteriormente van a llamar a los linfocitos B para la
producción de anticuerpos, pero no produce una respuesta protectora. Son
anticuerpos opsonizantes. Sirven para el diagnóstico de una infección activa.
● Ciclofinina A: Proteína de 20kDa que media la unión de las blastoconidias de H.
capsulatum mediante el receptor VLA-5 en las células dendríticas, es un receptor de
tipo endotelial.
¿Cómo se defiende el hospedero?
● Macrófagos no activados: Son células permisivas y las blastoconidias pueden
crecer dentro de ellos (fenómeno de caballo de troya).
Fenómeno de caballo de troya: El alveolo que estaba en la matriz y fue capaz de
fagocitar las blastoconidias de histoplasma y va por el tracto linfático, sin ser capaz
de manifestarse ya que hay una inhibición de las proteínas Mac-1 para la adhesión
célula-célula y célula-MEC, entonces puede ir a diferentes partes del cuerpo o vía
hematógena.
● PMNN: son fungistáticos a través de las defensinas de los gránulos azurófilos
(sufren lisis e incrementan la respuesta inflamatoria).
● Células dendríticas: Inhiben el crecimiento y logran la presentación a los LT.
● La inmunidad celular mediada por LT CD4 y ayudada por LT CD8 reg.
o Activan a los macrófagos y las células dendríticas.
o Mantienen los granulomas.
o Evitan la reactivación.
 ● Melanina disminuye:
o La potencia de mecanismos de defensa del hospedero, como los radicales
libres y los péptidos microbicidas.
o Susceptibilidad a la anfotericina B y caspofungina. Debido a este tapiz
grueso que se genera de melanina en esa pared, no permite la entrada de los
antifúngicos por los canales y estos no van a generar su acción.
Clasificación de la histoplasmosis
Es un patógeno primario. Le puede dar a cualquier persona.
Hospedero normal:
● Exposición o inóculo bajo o leve: El hospedero normal puede infectarse y de esta
infección generar una latencia, entre este periodo de la infección y generación de la
latencia va a tener un curso asintomático a gripa autolimitada.
● Exposición o inóculo alto: Histoplasmosis pulmonar aguda (epidémica). Se puede
dar en grupos, por esto puede llamarse epidémica.
Hospedero anormal:
● Paciente con defecto estructural en pulmón: Histoplasmosis pulmonar crónica. No
es una falla inmunológica sino una falla en el tejido.
● Paciente con defecto inmunológico: Histoplasmosis diseminada, primero llegó al
pulmón pero ya llegó a otros órganos.
Histoplasmosis pulmonar aguda en Forma “epidémica”
Signos y síntomas: Semejante a influenza, aparece 10 a 28 días, es subaguda.
● Fiebre, tos seca, disnea, dolor torácico, eritema nodoso (nódulos que dan
principalmente en miembros inferiores, no es por el hongo sino por los antígenos
que viajan por vía sanguínea y hacen unión antígeno-anticuerpo), mialgias y
artralgias /artritis.
Rx de tórax:
● Parches neumónicos.
● Infiltrados miliares (pequeño tamaño).
● Reticulonodulares bilaterales (más grandes).
● Linfadenopatía hiliar o mediastinal.
Eritema nodoso y eritema multiforme.
Es una reacción inmune de los complejos antígeno anticuerpo que van por vía sanguínea y
se depositan en los miembros inferiores. A la palpación se sienten nódulos. Allí no hay
hongos.
La Histoplasmosis pulmonar aguda se caracteriza también por nódulos calcificados, se ven
también micronodulares y los nodulares. Se ve un infiltrado hiliar y mediastinal.

Complicaciones de la Histoplasmosis pulmonar aguda

Respuestas inflamatorias y fibróticas
● Bronquiolitis.
● Granuloma mediastinal.
● Fibrosis mediastinal.
● Histoplasmoma: El sistema inmune se hiperactiva y forma muchas capas de fibrosis,
en el centro se encuentra el hongo pero hay muchas capas de fibrosis. Es la peor
complicación en los pacientes con Histoplasmosis Pulmonar aguda.
Histoplasmoma
Histoplasmosis pulmonar crónica “Cavitaria”
Se da en paciente con defecto estructural del pulmón, ya que si este no se mueve, está seco,
fibrosado y no tiene las fibras adecuadas el hongo se queda viviendo allí, en una cavidad.
Signos y síntomas:
● Disnea – sudoración nocturna.
● Fiebre, malestar.
● Tos productiva – Hemoptisis: Como el alvéolo no está con condiciones de tejido
normales, allí crece el hongo. Las células del sistema inmunológico son arrojados al
alvéolo, por esto se da la tos. El paciente trata de toser y como hay infiltrado
inflamatorio y el tejido esta grueso y no está bien activo, hay ruptura de los vasos
que rodean el alvéolo, por esto hay Hemoptisis.
● Pérdida de peso.
Rx de tórax:
● Neumonitis intersticial.
● Cavitación (lóbulo superior): El hongo llega a los alvéolos pero se va a los sitios
donde hay mayor capacidad pulmonar y donde hay “huecos”, allí no hay sistema
inmunológico, entonces puede vivir en este lugar. Se forma un halo donde está
creciendo el hongo y la reacción inmunológica esta alrededor de donde estaba la
fibrosis.
● “Cavernas marchantes”: En unas semanas se ve en una nueva radiografía que el
infiltrado está más lejos.
● Fibrosis.

Cavitación y reacción inmunológica en puntos de fibrosis

Histoplasmosis diseminada
Se da en pacientes con una condición anormal, específicamente por un defecto
inmunológico que afecta principalmente los Linfocitos T CD4, hay varios tipos:
● Crónica
● Progresiva subaguda
● Aguda
El subtipo va a depender del tiempo de diseminación.
Histoplasmosis diseminada crónica
Signos y síntomas: Síndrome del adulto, caracterizado por:
● Lesiones focales (mucosas).
● Afección pulmonar variable.
● Curso lento.
Patología:
● Verdaderos granulomas.
● Cantidad escasa del hongo.
Histoplasmosis diseminada progresiva o subaguda
Signos y síntomas:
● Síntomas constitucionales:
o Fatiga – malestar general.
o Fiebre de bajo grado.
o Evolución de 3 a 6 meses.
● Megalias:
o Hepato-esplenomegalia.
o Hepatitis granulomatosa.
● Compromiso adrenal, SNC, TGI, Mucosas.
o Úlcera profunda y dolorosa en orofaringe o glande (50%)
Patología
● Escasos granulomas.
● Cantidad media del hongo.
Invasión de la piel por diseminación hematógena y/o por contigüidad
No son pacientes HIV, son pacientes con cualquier otro compromiso del sistema
inmunológico diferente al HIV.
Se genera la diseminación por vía hematógena o por contigüidad.
Factores de riesgo para la histoplasmosis diseminada: defectos en Th-1
 ● Edad extrema: niños, ancianos.
● Infección con VIH.
● Malignidades hematológicas.
● Trasplante de órganos sólidos.
● Trasplante de células hematopoyéticas.
● Agentes inmunosupresores
o Corticosteroides
o Antagonistas de TNF
● Deficiencias congénitas de células T
o Deficiencias del receptor del IFN-γ
Histoplasmosis diseminada aguda
Hay un compromiso difuso de múltiples órganos, es muy rápida.
Síndrome séptico con:
● Síndrome respiratorio agudo.
● Coagulopatía intravascular.
● Insuficiencia adrenal aguda.
● Falla multisistémica
Megalias: Hepato-esplenomegalia.
Compromiso adrenal, TGI, Mucosas.
● Linfadenopatía.
● Úlceras difusas en TGI.
● Lesiones en piel y mucosas.
Alteraciones Hemoleucograma:
● Anemia, leucopenia, pancitopenia.
Rx pulmón:
● Infiltrados difusos intersticiales o reticulonodulares.
Patología:
● Granulomas difusos o cúmulos de macrófagos.
● Cantidad abundante del hongo.
Compromiso pulmonar
Infiltrados difusos intersticiales o retículo nodulares
Histoplasmosis en pacientes HIV +
Las lesiones son pequeñas, parecidas a varicela, con diferentes estadios de crecimiento.
Pústulas, lesiones ulceradas, algunas más papulares que otras.

En pacientes HIV+ o con SIDA son más frecuentes las lesiones en piel.
Histoplasmosis, compromiso de piel
● Se ven pequeñas pústulas costrosas, con borde descamativo y centro más activo.
 ● También se ven lesiones parecidas a leishmaniosis o esporotricosis.
● Hay lesiones costrosas, ulceradas, que parecen cicatrizar.
● Hay lesiones que parecen varicela o herpes diseminado.
Histoplasmosis en niños. Reviste gran severidad
El defecto inmunológico en los niños puede darse por una condición inmunológica de base
o en nuestro medio es por una malnutrición que lleva al daño inmunológico.
Hay marcado compromiso del sistema retículo endotelial. Mientras menor sea, mayor la
severidad.
Hepato-esplenomegalia y daño en mucosas.
Manifestaciones de la histoplasmosis diseminada
En todas las formas puede haber:
● Compromisos del SER (FGM) SUPRARRENALES (80%)
● Cambios visuales (coriorretinitis)
● SNC (25-50%) + meningitis crónica
Solo con hacer una serología podemos hacer un diagnóstico hasta en el 61% de pacientes
con histoplasmosis diseminada aguda o crónica.
Diagnóstico micológico de histoplasmosis
Son varios los métodos que pueden emplearse:
● Directos: Wright, Giemsa.
● Estudio histopatológico (H&E, PAS, platametanamina). Platametanamina muestra
blastoconidias unigemantes, puede tener sensibilidad variable.
● Aislamiento en cultivo (mycosel, sabouraud). A 18°C crece como moho y a 37°C
como levadura, hay que verificar el dimorfismo térmico. Microscópicamente se ven
hifas hialinas septadas a 18°C, mientras que a 37°C se ven blastoconidias
unigemantes.
Examen directo y cultivo en el Dx. De histoplasmosis.
La sensibilidad del cultivo depende mucho de una buena muestra y de la forma clínica. En
los diseminados hay más sensibilidad en el directo y cultivo.
Hemocultivo y cultivo de médula ósea es muy útil en Histoplasmosis diseminada aguda.
Diagnóstico inmunológico de histoplasmosis
Indirectos:
● Pruebas moleculares (ID, FC, Ag).
● Técnicas moleculares.
La búsqueda de anticuerpos es más sensible en HD crónica y pulmonar aguda, menos
sensible en la HDiseminada aguda.
● Inmunodifusión en gel de agar: Bandas de precipitado H y M. 45-85%.
o Banda M puede ser una cicatriz inmunológica.
o Banda H es una infección activa.
o Si el paciente tiene solo banda M no quiere decir que sea una infección
activa.
● Fijación de complemento:
o Antígenos micelio y levadura
o Mayor o igual a 1:32. Son positivos. En paciente HIV se puede considerar
un título positivo Mayor o igual a 1:16., ya que hay menor producción de
anticuerpos.
o Menor a 1:32.
o 35-85% de especificidad.
Diagnóstico de histoplasmosis por antígeno
Antígeno circulante y de ácidos nucleicos por PCR, es muy útil en histoplasmosis
diseminada aguda y subaguda.
Detección de antígenos (técnica ELISA y Lateral Flow). Antígeno urinario de histoplasma.
● Antigenuria.
 ● Antigenemia.
● 55-75% de especificidad.
PCR:
● Gen Hc100
● 90-100% de especificidad, pero no todos los laboratorios lo realizan.
Tratamiento
En casos graves, iniciar con anfotericina B deoxicolato intravenosa hasta mejoría clínica.
Anfotericina generalmente es intravenosa, se hace en dosis crecientes ya que esta es
hepatotóxica y nefrotóxica.
Continuar con itraconazol vía oral (VO) cápsulas o solución. Los niveles plasmáticos de los
compuestos triazólicos pueden disminuir cuando otros compuestos aumentan
significativamente la degradación de ellos, arriesgando un fracaso terapéutico. Hay que
hacer control de niveles plasmáticos de itraconazol por una prueba llamada “medición de
niveles plasmáticos de antifúngicos” y es bueno hacerla cuando hay tratamientos
concomitantes como tratamiento para tuberculosis o HIV.
Profilaxis secundaria
Itraconazol oral (VO) hasta conseguir recuperación del sistema inmunológico o
desaparición de los factores radiológicos, inmunológicos, etc.
Inicio de terapia antirretroviral altamente efectiva en pacientes con sida
La evidencia actual, aunque escasa, muestra mejor respuesta a la terapia antifúngica en los
pacientes con inicio temprano de la terapia antirretroviral altamente efectiva, ya que es
infrecuente la aparición del síndrome de reconstitución inmune.
En paciente SIDA hay que tratar primero el hongo y luego hay que hacer el tratamiento
antirretroviral, para que no se haga una reconstitución inmunológica y se dé un choque muy
grande en el paciente.