Clase 2
jueves, 24 de septiembre de 2020 10:54
Solidos metaestables son más energéticos pero tienen que pasar por una barrera energética para
llegar a la estable
¿xq son importantes los polimorfos en farmacia?
1er grafico: gamma tiene la mejor solubilidad
Gráfico de absorbancia rifaximina en función del tiempo, es
decir, ven la velocidad de disolución.
2do grafico: concentraciones plasmáticas vs tiempo:
biodisponibilidad q es el área bajo la curva
Depende de la fracción de dosis absorbida y velocidad de
absorción (tiene q ser soluble)*.
El más soluble es el q se va absorber y por tanto
alcanzara mejores concentraciones plasmática teniendo
mejor biodisponibilidad
*relación directa entre absorbancia y solubilidad.
Paracetamol: puede cristalizar en dos polimorfos A y C, en empaquetamientos distintos con
propiedades fisicoquímicas distintas (tecnológicas y biofarmacéuticas también)
¿Cuándo tenemos indicios de polimorfismo?
• Punto de fusión variable según el lote
• Inesperada insolubilidad del producto en disolventes habitualmente utilizados sin problema
• Lotes de productos con propiedades físicas inconsistentes
• Lotes de productos con variaciones en el color o en la forma de los sólidos cristalinos
¿Cómo los identificamos realmente?
Difracción de rayos X
Disminución de la energía potencial esta relacionado con los grados de libertad (más energética =
más inestable)
Estructura amorfa que tiene mayor energía libre de gibbs, más energia=más inestable y
siempre tratará de disminuir su energía
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Solido que tiene el estado fundamental: cristal C, porque es el que tiene menos energía
Todos van a llegar a la misma energia cuando lleguen a estado líquido (se formará el mismo
liquido, por lo tanto no podremos diferenciar de q cristal o amorfo vino)
Proceso experimental para cristalización
1. Elijo solvente, disuelvo, agito, aumento
la temperatura
2. Reposo: para que se forme la
nucleación y luego el crecimiento del
cristal
3. Filtro
Recristalizo
Remuevo el solido listo para su análisis
Identifico y caracterizo
Problemas de los polimorfos
1. Puede afectar la estabilidad química del principio activo
2. Puede afectar propiedades de flujo: al hacer la mezcla de todos estos polvos, se ponen en
una tolba que descienden hasta un cuño donde se comprimen. En la tolba pueden tener
distintas propiedades de flujo si es que hubiesen polimorfos.
*excipientes no son inertes a nivel fisicoquímico/tecnológica pero sí a nivel farmacológico
3. Al tener propiedades diferentes pueden ser mas o menos inertes a diferentes condiciones de
humedad y temperatura
Si le agrego una dispersión (Que es acuosa) y luego en una estufa, si uso un polimorfo que es
más inestable en el agua sería un gran problema.
4. Afecta la velocidad de disolución a través de la biodisponibilidad (velocidad de absorción) (la
velocidad de absorción (biodisponibilidad) también se ve afectada, mostrando algunos
polimorfos del mismo compuesto una actividad muy baja frente a otros con superiores
velocidades de disolución
Investigación de un polimorfo
• Evaluar recristalización en diferentes disolventes habituales.
• Identificación con difracción de rayos X, IR, calorimetría diferencial de barrido, microscopía
(para ver los cristales)
• Una vez confirmado el polimorfo se evalúa en qué afecta (biodisponibilidad, estabilidad y
reproducibilidad de fabricación) y se determina perfil de solubilidad, estabilidad, morfología
cristalina
• Controlar la síntesis del polimorfo y su utilización
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Polimorfos ROY: ángulo teta de diferente magnitud, este cambio se traduce en distintos cristales y
en distinto color. Red orange yellow (ROY)
Diferencias estado cristalino vs amorfo
• Cristales conservan características incluso después de trituración
• Amorfos no posen estructura definida, son como líquidos
• Amorfos no tienen punto de fusión definido (menor q el polimorfo)
• Amorfas son más solubles, fuerzas de cohesión más debilitadas (es decir, mayores fuerzas de
adhesión, su consecuencia podría ser inestabilidad
• Transformación de amorfo a cristalino de manera IRREVERSIBLE, salvo que lo pongan en un
solvente y lo recristalices (pero no es lo mismo)
• Mayor solubilidad de las formas amorfas puede producir mayor inestabilidad (penicilina oral)
• Diferencias entre ambos influyen la actividad farmacológica y en la estabilidad química
Gráficos indometacina: AINES
A) Amorfo tiene mayor solubilidad en agua que el cristal
B) aumento la t° a 25°C, se aumenta la energía cinética del solvente, aumenta movimiento de
las moléculas y por tanto la frecuencia de choque, disminuyo fuerzas de cohesión y aumento
las de adhesión. Amorfo sigue siendo más soluble
C) a 45°C, todos aumentan su solubilidad, aunque el amorfo sigue siendo el más soluble
Molécula formara cristales en 3 solventes distintos (microscopía electrónica de barrido):
Acetonitrilo (polar aprótico), Isopropanol y Acetona.
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Acetonitrilo (polar aprótico), Isopropanol y Acetona.
% de polimorfismo
Propiedades
Los polimorfos de un mismo compuesto difieren en propiedades físicas: cambios en
puntos de fusión, solubilidad, propiedades ópticas y eléctricas, entre otras
En este caso el amorfo no es el más soluble, así q recordar que lo son de forma general
(hay excepciones)
• Cuando las estructuras cristalinas se desmoronan por fusión o disgregación, los distintos
polimorfos conducen a estados líquidos o gaseosos idénticos
• A cualquier t° solo una forma es estable y las formas inestables se denominan metaestable
Teofilina: broncodilatador, molécula pequeña que tiene capacidad de formar interacciones con el
agua
En hidrato, aumentan las fuerzas de
cohesión del solido
En forma anhidra, es más soluble porque el
agua que viene desde fuera, está
interactuando con los grupos funcionales, en
forma de hidrato ya están ocupados
Eritromicina: molecula grande, pseudopolimorfiscmo
Dihidratada favorece la solubilidad del compuesto, porque el
agua está espaciando la molécula, disminuyendo al cohesión
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Es decir, la solubilidad entre hidratos y anhidros dependerá de la molecula
Solvato verdadero y solvato atrapado
• Solvato verdadero: cuando pertenece a la red cristalina
• Solvate atrapado: cuando no es parte de la red cristalina, formando canales o espacios
Sales de sodio y potasio son solubles
Estabilidad polimórfica (entre polimorfos)
• Enantiotrópicos: meta a estable, interconversión reversible
• Monotrópicos: interconversión solo en una dirección (metaestable a estable)
Tp: t° critica a la cual la velocidad de conversión de una forma a otra es igual
○ Sobre Tp una forma es más estable
○ Bajo Tp otra forma estable
Identificación polimorfos
• Difraccion de rayos x
• Análisis térmico: calorimetría diferencial de barrido
• Espectroscopia de resonancia magnética nuclear estado sólido
Y otras
Técnicas de visualización
• Microscopía óptica y electrónica de barrido
Forma y aspecto, información sobre el habito cristalino, detección de sustancia
amorfas
• Medición de puntos de fusión
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• Medición de puntos de fusión
Calorimetria diferencial de barrido
Método capilar
• Termogravimetría:
Mide cambios en peso que experimenta la muestra al aumentar la temperatura a lo
largo del tiempo
Difracción de rayos x
Es una técnica de caracterización estructural del sólido.
Vamos a utilizar longitudes de onda del mismo orden que las distancias interatómicas de los
cristales, estas actuaran como redes de difracción*, difractando rayos x en direcciones e
intensidades determinadas, las cuales serán detectadas por un detector.
*Cristal actúa como red de difracción
Cuando un haz de rayos x incide en un sólido, parte del haz se dispersa en todas direcciones,
pero el resto del haz puede dar lugar al fenómeno de difracción de rayos x, tiene lugar si
existe una disposición ordenada de átomos.
Roy: 13 angulos flexibles de torsion
Aplicaciones
• Análisis cuantitativo de frases cristalinas y amorfas
• Identificación y análisis cuantitativo de polimorfos y pseudopolimorfos de fármacos y sólidos
cristalinos
• Análisis microestructural (tamaños y formas de partículas/dominios coherentes de difracción)
• Transición de fase a procesos de calentamiento/enfriamiento
Ejemplos:
• Patrón de difracción amoxicilina: intensidad en el eje Y / 2 teta en el eje x
Perfil del amorfo es característico pq no tiene una base definida
• Patron vitamina C y aspirina: similares
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Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
Técnica termoanalítica: mide diferencia de calor entre una muestra y una referencia
En transición de fase, necesitará que fluya más o menos calor para mantener ambas a
la misma t°, el q fluya más o menos calor a la muestra dependerá si el proceso es exo o
endotérmico. Por lo tanto, tendrá relación con ΔH de transición
Termograma: Cp vs T° (la fusión puede ir hacia abajo)
Aplicaciones
○ Estudio de polimorfos sólidos
○ Determinación de capacidades caloríficas
○ Entalpias de reacción
○ Transición de estado o cambios de fase (Especialmente fusión)
○ Transiciones que se dan en el mismo estado con sus correspondientes temperaturas de
transición
○ Evaluación de parámetros cinéticos
○ Control y determinación de pureza de sustancias (sólidas)
Termograma cimetidina 50-200°C:
Patrón internacional es similar a la
cimetidina B, el polimorfo fundamental sería
el A porque es más estable, tiene mayor
punto de fusión (mayor cohesión)
¿Cuál tendria mayor solubilidad? B, pq
tiene menor punto de fusion
¿Cuál tendria mayor biodisponibilidad?
B
Espectroscopia IR cimetidina
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Difícil ver polimorfos, es solo para ver grupos funcionales en la molécula
DSC carbamazepina
3 2 1 dificiles de identificar y de extrapolar sus propiedades
4 es la unica q se diferencia
Ranitidina
Difracción de rayos x: forma 1 y 2 tienen patrones conocidos, no así la amorfa
DSC: puntos de fusión diferentes entre 1 y 2, en el caso del amorfo se ve un desorden
SEM: se aprecian distintos hábitos cristalinos
Forma 1 y 2 no tienen diferencias en biodisponibilidad
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Forma 1 y 2 no tienen diferencias en biodisponibilidad
Carbamazepina: aquí si podemos apreciar diferencias en la biodisponibilidad entre sus
formas
Principales argumentos empleados como evidencia de falta de nivel inventivo de las
solicitudes de patentes de nuevos polimorfos
Ritonavir
Forma 1 más soluble, salió al mercado solo con la forma 1 descubierto, años después vieron
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Forma 1 más soluble, salió al mercado solo con la forma 1 descubierto, años después vieron
que algunos lotes y capsulas no cumplieron con la prueba de disolución, dentro de la capsula
había una pp de la formulación, lo identificaron y encontraron la forma 2, q era más estable y
menos soluble, por lo q habría una menor biodisponibilidad, siendo un riesgo en el
tratamiento del paciente.
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