Revista de nefrología, diálisis y

transplante
ISSN: 0326-3428
[email protected]
Sociedad Argentina de Nefrología
Argentina

Pérez Lloret, Santiago; Vigo, Daniel; González, Claudio

Introducción al estudio de los sesgos en investigación clínica
Revista de nefrología, diálisis y transplante, vol. 28, núm. 1, enero-marzo, 2008, pp. 29-34
Sociedad Argentina de Nefrología
Buenos Aires, Argentina

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revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 28 - n° 1 - 2008

Introducción al estudio de los sesgos en investigación clínica

Santiago Pérez Lloret'", Daniel Vigo?', Claudio González'"

(I)Centrode Farmacología Clínica (FLENI-mrc), Instituto de Investigaciones Neurológicas Raúl Carrea. Buenos Aires.
(2) Laboratorio de Neurofisiología, Facultad de Medicina, UBA. Buenos Aires.

(3)Departamentode Farmacología. Instituto Universitario CEMIC. Buenos Aires.

RESUMEN ABSTRACT
La medicina actual recurre a la investigación científi- Science is a powerful ally in the search for the answers
ca para hallar respuestas a algunas preguntas entre las to sorne of the most important medical questions, such
que se encuentra las causas de las enfermedades como as the cause of diseases or the effects of drugs or the-
también los efectos beneficiosos y adversos de los me- rapeutical procedures. The scientific method, which
dicamentos o procedimientos terapéuticos. El método consists in an ordered set of predefined steps, confers a
científico consiste en una serie de pasos, a modo de high level of validity to the knowledge acquired by its
"receta de cocina", que si son completados confieren use. In this way, clinical scientific studies that employ
un alto nivel de validez a los conocimientos adquiridos. it can produce valid knowledge about the causes of di-
Los estudios de investigación clínica que utilizan este seases or the effect of treatment procedures. Although
método producen, por tanto, el conocimiento de ma- the nature of causal relationship is a matter of intense
yor validez posible acerca de las relaciones causales en debate, in medicine it is usually sufficient to consider
medicina. Si bien existe un debate epistemológico muy that a causal relationship exists when there is no bet-
amplio en torno a la definición de una relación causal, a ter explanation for an observed association (i.e. when
efectos puramente prácticos podemos afirmar en medi- the rate of the studied event is higher in the group of
cina que un factor es causa de un evento cuando la fre- subjects exposed to the risk factor studied as compared
cuencia del evento en el grupo expuesto es superior al to subjects that were not exposed). The term "a better
grupo no expuesto, y no hay explicaciones alternativas explanation" usually refers to bias, which generically
para lo observado. Estas explicaciones alternativas, son refers to a set of factors whose occurrenee greatly redu-
en realidad particularidades en el diseño de los estudios ces the credibility or the generalizability of the clinical
clínicos, que hacen menos creíble o generalizable el re- study results. These factors can occur during the se-
sultado obtenido. Estos sesgos pueden ocurrir durante lection of the subjects to be studied or during the con-
la selección o conducción del estudio o se pueden pre- duction of the study. Selection bias occurs when the
sentar como distorsiones a la relación entre un factor y characteristics of the exposed and unexposed subjects
un evento, relacionadas con la presencia de un tercer differ, making it impossible to rule out the possibility
factor. Los sesgos de selección surgen cuando las ca- that any difference in the event rate observed is due to
racterísticas del grupo expuesto son diferentes a las del these differences and not the risk factor. On the other
grupo no expuesto, por eso si hubiera alguna asocia- hand, Information bias occurs when exposed and unex-
ción con el evento en estudio, no se podrá asegurar que posed subjeets are not evaluated similarly during the
no se deba a las diferencias observadas en dichas ca- study, which can raise doubt in the case that a differen-
racterísticas. Por otro lado, los sesgos de información ce in the occurrence of the event is observed.
ocurren siempre que los grupos de sujetos. expuestos y
no expuestos, no son evaluados de la misma manera, lo
cual provoca que cualquier diferencia observada no se
debiera al factor de interés en estudio sino a la diferen-
cia en los métodos de evaluación utilizados.
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Valor del método científico para la En primer lugar, se generará una hipótesis de investi-
investigación biomédica gación. En general las hipótesis surgen primariamente
Desde la revolución científica ocurrida en el renaci- de la observación de hechos de la naturaleza, de con-
miento en el siglo XV hasta nuestros días, el hombre se clusiones de trabajos anteriores y muchas veces de la
ha valido de la investigación científica para identificar intuición de los investigadores.
las causas de las enfermedades o las mejores formas Luego se realiza la observación científica. Dicha obser-
de tratarlas. Por otro lado, la investigación científica vación difiere significativamente de las observaciones
brinda una base sobre la que los médicos podemos casuales, ya que debe ser sistemática y reproducible.
apoyarnos para tomar decisiones (Sackett et al., 2000). Finalmente, se analizan y generalizan los resultados
Este elemento es parte integral del paradigma conocido y se obtienen conclusiones. Siempre se realiza un nú-
como la Medicina Basada en la Evidencia. Este para- mero limitado de observaciones obtenidos de una po-
digma postula que las decisiones médicas deben basar- blación infinita, por lo cual se deberán generalizar las
se en la mejor evidencia científica disponible, adaptada observaciones a dicha población antes de poder extraer
al caso individual del paciente mediante la experiencia conclusiones útiles (Figura 1).
clínica (Sackett et al., 2000). Las concepciones más Siguiendo este método se arriba a un conocimiento que
modernas incluyen al paciente dentro del modelo de debería tener características universales, sin embargo
toma de decisiones (Haynes et al., 2002). se debe tener en cuenta que el conocimiento obtenido
Investigar es generar nuevo conocimiento. Hay mu- en la muestra es aplicable únicamente a sujetos de la
chas maneras de generar conocimientos, sin embargo población que compartan sus características. Esta es la
para la medicina el conocimiento que tiene mayor gra- principal limitación de la Medicina Basada en la Evi-
do de validez es el que se consigue mediante el método dencia, ya que por lo comentado anteriormente, la apli-
científico (Bazerque et al., 1982). El método científico cabilidad del conocimiento científico suele ser limitada
consiste en una serie de pasos que debemos seguir, a (Sanson-Fisher et al., 2007). Por ejemplo, existe amplia
modo de "receta de cocina" (Tabla 1). evidencia acerca de la eficacia de muchos medicamen-

TAB. 1 11 Pasos del método científico

Formulación de la hipótesis
- Surge de la observación de la realidad, conocimiento previo o intuición
-
Determina el objetivo del estudio científico.

Observación científica
- Se planifica sistemáticamente
- Es controlada
-
Se relaciona con propósitos más generales (no casos aislados)
-
Está sujeta a verificación

Análisis de resultados
- Descripción de las observaciones (estadística descriptiva)
- Evaluación de asociación entre variables y extrapolación(estadística inferencial)
- Identificación de sesgos

Interpretación y conclusión
- Evaluación de los resultados en función de la hipótesis
- Evaluación de los resultados en función de datos previos
- Limitaciones del método y/o alcance de las conclusiones

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FIG. 1 11 Esquema general de los estudios científicos

podemos concluir que un factor es la causa de un even-
to (Grimes et al., 2002). En la Figura 2 se podrá obser-
var un resumen de la secuencia lógica de evaluación de
Población los resultados para confirmar o descartar una relación
causal entre dos fenómenos.
Existen otros criterios a los que se puede recurrir para
analizar causalidad (Tabla 2). Muchos de ellos fueron
propuestos por Hill en la década del 50 y deben utili-
zarse siempre y cuando haya podido demostrarse que
entre un factor causal supuesto y un evento, existió una
asociación, una correcta relación temporal y ausencia
de sesgos (Weed, 2005). En este contexto, es muy de-
CONDUCCIÓN
DEL ESTUDIO seable poder explicar biológicamente el fenómeno cau-
Muestra _ Resultados sal, lo cual, por cierto, no siempre será posible. Asimis-
mo, la demostración de una relación dosis respuesta o
la posibilidad de eliminar el evento retirando el factor
causal, son elementos que apoyan firmemente la cau-
salidad.
tos. Sin embargo, esta evidencia suele limitarse al tipo
de paciente más frecuente, limitando la aplicabilidad
del resultado a aquellos pacientes que no estuvieron Sesgos en investigación clínica
bien representados en los estudios clínicos. Los sesgos son muy comunes en la investigación clí-
nica y su ocurrencia depende del diseño del estudio en
cuestión. Su presencia afecta la credibilidad y aplicabi-
¿Cuándo se puede afirmar que un factor es causa de lidad de las conclusiones de los estudios, por lo cual es
un evento en medicina? crítico saber reconocerlos en la bibliografía (Elwood,
Considérese el siguiente ejemplo, la hipercolesterole- 1998; Grimes et al., 2002).
mia ¿es causa de infarto de miocardio? En primer lu- La validez interna de un estudio es la credibilidad de
gar, es importante aclarar que esta pregunta se refiere sus resultados, o dicho de otra manera la capacidad de
en términos genéricos a una cadena de factores cau- demostrar o refutar la hipótesis propuesta. Es máxima
sales, pudiendo postular que la hipercolesterolemia cuando el estudio carece de sesgos.
causa aterosc1erosis, lo que a su vez causa el infarto En términos generales, los sesgos que afectan la va-
de miocardio. Desde el punto de vista epistemológico lidez interna surgen siempre que los grupos estudia-
este constituye un tema de ardoroso debate (Coggon et dos difieren en más características que la exposición
al., 2005; Elwood, 1998), sin embargo se pueden hacer (Elwood, 1998; Grimes et al., 2002). Por ejemplo, si se
algunas consideraciones generales. En primer lugar es está estudiando la frecuencia de infarto de miocardio
sabido que los sujetos hipercolesterolémicos presen- en un grupo de sujetos obesos o de peso normal, cual-
tan infarto de miocardio con mayor frecuencia que los quier diferencia en la edad de los grupos podría afectar
normocolesterolémicos. Esto sugiere la existencia una la relación entre la obesidad y la ocurrencia de infarto
asociación entre ambos fenómenos. Esta asociación de miocardio. Asimismo, existe sesgo siempre que los
nos puede sugerir una relación de tipo causal entre am- grupos de sujetos no son evaluados de la misma mane-
bos fenómenos siempre y cuando el fenómenos causal ra. Supóngase que el objetivo de un estudio es evaluar
preceda al evento, es decir si se puede demostrar que la eficacia de un nuevo medicamento hipoglucemiante
la hipercolesterolemia se desarrolla con anterioridad a para prevenir la retinopatía diabética. Imagínese que
que el sujetos sufra el evento cardiovascular y si los el estudio demostró una menor frecuencia de retino-
estudios que demuestren esta asociación carezcan de patía en el grupo tratado con el medicamento nuevo en
sesgos (Coggon et al., 2005; Elwood, 1998). relación al tratado con el medicamento convencional
Los "sesgos" son factores que afectan la evaluación de (grupo control). Sin embargo también se advierte que
causalidad, de modo que cuando están presentes, no el médico derivó al especialista al grupo control pero

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1
FIG.2 1 Algoritmo para la evaluación de una posible relación causal. En primer deberá demostrarse que el factor causal
y el evento se asocian. En caso afirmativo, el siguiente paso es demostrar que la causa precede al evento y
que no hay sesgos que expliquen mejor el resultado. Si se cumplen estas prerrogativas, entonces podríamos
concluir que el factor es la causa del evento.

Variable

-.
1 (Factor)

¿Asociación? /
Variable 2 (Evento)

RELACiÓN
sí lIIi I ~ NO CAUSAL

1 -.NO
r
¿Correcta relación Temporal?

NO lIIi I ~ sí ¿Sesgos? sí

TAB. 2 11 Algunos criterios de causalidad de 70 o menores de 40 años? No, por lo cual se verá
comprometida la validez externa del estudio.
Presencia de asociación A continuación se describirán brevemente los sesgos
Mayores Correcta relación temporal
que pueden observar en investigación clínica, para más
Ausencia de Sesgos
referencias se puede consultar (Elwood, 1998; Grimes
Asociación fuerte et al., 2002; Hartman et al., 2002; Sackett, 1979; Strom,
Relación dosis respuesta
Menores 2000).
Consistencia y especificidad del resultado
Plausibilidad biológica.

Sesgos de selección
Surgen cuando las características de los grupos expues-
no al otro grupo. Así, es posible sugerir que la diferen- to y no expuesto difieren. Por ejemplo, es frecuente
cia en la frecuencia de retinopatía podría deberse a una que los sujetos hipertensos sean también sedentarios,
falla en la identificación del evento por el médico no hipercolesterolémicos y son mayores. Entonces, si se
especialista. condujera un estudio acerca de la relación entre la hi-
Por otro lado, la aplicabilidad de los resultados del es- pertensión y, por ejemplo, la ocurrencia de accidente
tudio se relaciona con la validez externa del estudio cerebro- vascular, se debería previamente descartar que
(Elwood, 1998; Grimes et al., 2002). Por ejemplo, vol- el resto de los factores no estuviera alterando la rela-
viendo al primer caso, si se deseara evitar el efecto de ción en estudio. Este se conoce como "sesgo de perte-
la edad en la evaluación de la relación entre la obesidad nencia", es el origen del factor confusor, y uno de los
y el infarto de miocardio podríamos tomar sólo suje- más frecuentemente observados, aunque no el único.
tos entre 40 y 70 años de edad. Sin embargo, ¿podrían
aplicarse los resultados del estudio a sujetos mayores
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Sesgo por factor confusor conocida como "restricción" para combatir el factor
En la década del 70 se observó en estudios observa- confusor. Volviendo al caso anterior: perfectamente
ciones que la realización de actividad física moderada podrían haberse excluido las mujeres fumadoras. Sin
inmediatamente después de sufrir un infarto de miocar- embargo. el problema de este enfoque es que, al ha-
dio se asociaba a mayor sobrevida libre de reinfartos. berlas excluido, la población a la que podamos aplicar
Sin embargo los estudios clínicos aleatorizados poste- las conclusiones del estudio será más limitaciones. Por
riores no pudieron confirmar esta relación, por lo que esta razón, los ECAC suelen tener poca validez exter-
se supuso que en realidad aquellos que decidían hacer na. Finalmente, la aplicación del doble ciego a estos
ejercicio también tenían una dieta más sana y menor estudios, es decir cuando ni el paciente ni el médico
frecuencia de tabaquismo. conocen el tratamiento que está recibiendo el paciente
En este caso, la presencia de un tercer factor, que po- permite reducir la posibilidad de que se genere un ses-
dría haber sido la dieta sana y/o la menor tasa de taba- go de información.
quismo, distorsionó la relación real entre la actividad
física y la sobrevida luego del infarto. Esta situación es
harto frecuente en medicina y se conoce a este factor CONCLUSIONES
distorsivo como "factor confusor". La medicina basada en la evidencia plantea que debe-
mos emplear la mejor evidencia disponible para la toma
de decisiones clínicas. Dicha evidencia surge de la apli-
Sesgos de información cación del método científico en los estudios de inves-
Ocurren siempre que los grupos de sujetos, expuestos tigación clínica. Habitualmente, se dice que un factor
y no expuestos al factor de riesgo, no son evaluados causa un evento determinado cuando se han cumplido
de la misma manera. Imagínese que se diseña un estu- con una serie de requisitos: se haya determinado que
dio para evaluar si la ingesta de ciertos antiepilépticos existe una asociación numérica entre las variables en
podía determinar la aparición de malformaciones con- estudio, exista evidencia suficiente para asegurar que el
génitas. Para ello se interrogó a madres de hijos con factor actuó previamente al evento y se hayan excluido
malformaciones o sin ellas. Es probable que las madres la presencia de sesgos en los estudios. Los sesgos son
de hijos con malformaciones tengan mayor predisposi- desviaciones de la verdad y pueden ocurrir durante la
ción para buscar en su memoria los medicamentos que selección de la muestra o durante la recolección de los
pudiera haber ingerido. Por otro lado, las madres de datos. Los estudios clínicos aleatorizados controlados
hijos sanos, probablemente afirmen no haber ingerido son el patrón de oro de la medicina basada en la evi-
medicamentos con mayor premura. Este sesgo se cono- dencia porque tienen sesgos con menor frecuencia, lo
ce como "sesgo por olvido". cual que permite alcanzar niveles adecuados de validez
Este sesgo también ocurre en estudios prospectivos, en interna. haciendo que los resultados sean creíbles.
los cuales el investigador puede, por ejemplo, emplear
mucho mayor esfuerzo en la búsqueda del evento en
sujetos controles que en los tratados con la droga de REFERENCIAS
interés. En muchas circunstancias los deseos del inves- 1. Bazerque PM, Tessler J. (1982). Método y Técnicas de la
Investigación Clínica. Ediciones Toray Argentina, Buenos
tigador pueden frustrar la objetividad de las observa-
Aires,
ciones. 2. Coggon, D. 1., Martyn, C. N. (2005). Time and chance: the
stochastic nature of disease causation. Lancet 365:1434-1437.
3. Elwood JM. (1998). Critical Appraisal of Epidemiological
Los Estudios Clínicos Aleatorizados Controlados Studies and Clínical Tríals. Oxford University Press, Oxford,
Este tipo de estudios tiene el mayor nivel de validez 4. Grimes, D. A., Schulz, K. F. (2002). Bias and causal
associations in observational research. Lancet 359:248-252.
interna posible, por lo cual constituyen el estándar
5. Hartman, J. M., Forsen, J. W., Jr., Wallace, M. S., Neely, J.
dorado de los estudios para la medicina basada en la
G. (2002). Tutorials in clinical research: part IV: recognizing
evidencia. En primer lugar, la aleatorización permite and controlling bias. Laryngoscope 112:23-31.
reducir considerablemente el riesgo de sesgo de selec- 6. Haynes, R. B., Devereaux, P. J., Guyatt, G. H. (2002).
ción y por factor confusor. Con frecuencia se combina. Clinical expertise in the era of evidence-based medicine and
esta herramienta es combinada con otra herramienta patient choice. ACP J. Club. 136:All-A14.

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7. Sackett, D. L. (1979). Bias in analytic research. 1. Chronic. evaluating popuIation-based heaIth interventions. Am. J. Prevo
Dis.32:51-63. Med.33:155-161.
8. Sackett DL, Straus SE, Richardson WS, Rosenberg W, 10. Strom BL. (2000). Pharmacoepidemiology. John Wiley &
Haynes RB. (2000). Evidence-Based Medicine: How to Practice Sons, New York,
and Teach EBM. ChurchiIl Livingstone, Oxford, 11. Weed, D. L. (2005). Weight of evidence: a review of concept
9. Sanson-Fisher, R. W., Bonevski, B., Green, L. W., D'Este, and methods. Risk Anal. 25:1545-1557.
C. (2007). Limitations of the randomized controlIed triaI in

Recibido en forma original: 31 de enero de 2008

En su forma corregida: 06 de febrero de 2008
Aceptación Final: 05 de marzo de 2008
Dr. Santiago Perez Lloret
Centro de Farmacologfa Clínica (FLEN-mrc),
Instituto de Investigaciones Neurológicas Raúl Carrea
Montañese 2325
(1428AQK) Ciudad de Buenos Aires. Argentina
Te!: (54-11) 5777-3200
E-mail: [email protected]

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