Respuesta Inmune Frente a
Tumores
conceptos básicos
Tumor
Proliferación celular descontrolada y progresiva. Localizado o
invasivo, benigno o maligno.
Recibe nombres de acuerdo al lugar de ubicación, composición
celular o de nombre del descubridor.
o Neoplasia: Crecimiento anormal de tejido nuevo puede ser benigno
o maligno
o Cáncer: Neoplasia, crecimiento incontrolado de células que
tienden a invadir tejido circundante y metastatizar a puntos
distantes del organismo
o Enfermedades neoplásicas: presencia de células malignas
Qué estudia la Inmunología Tumoral?
Propiedades Antigénicas de células
transformadas
Respuesta inmune del huésped
Consecuencias del crecimiento de
estas células neoplásicas
Medios como modular el sistema
inmune para erradicación del
tumor.
Causas de transformación celular:
Las células malignas son células transformadas
Incluye lesiones genéticas de genes reguladores de
control celular
Mutaciones activadoras de genes de promueven
proliferación celular
Mutaciones inactivadoras de genes que promuevan
detección en ciclo celular
La transformación maligna escapa a los controles
normales
Propiedades de células Tumorales
No responden a señales reguladoras
de crecimiento y reparación tisular
Crecimiento autónomo
Crecimiento invasor
Metástasis
Origen monoclonal
Diferencias en membranas respecto
células no transformadas del mismo
tejido
Causas de transformación celular:
Proceso espontáneo (Estilo de vida y
factores genéticos pueden influir)
Inducción por carcinógenos: químicos o
físicos
Presencia de agentes virales (EBV,
Papiloma virus, HTLV)
Virus tumorales e inmunodeficiencia
Antígenos
Tumorales
Sustancias producidas por células neoplásicas o por el
huésped ante la presencia de un tumor maligno, son
utiles para establecer el pronostico, realizar
seguimiento o comprobar la eficacia de un tratamiento.
Antígenos únicos específicos de tumor: solo están en
células tumorales
Antígenos vinculados a tumor
Algunas células tumorales son incapaces de expresar
moléculas que están presente en células sanas
Inmuno diagnóstico de
tumores sólidos
Determinación de marcadores tumorales
circulantes Ej: alfafetoproteínas, antígeno
carcinoembrionario
Anticuerpos monoclonales en superficie
tumor Ej: mucinas tumorales (glucoproteína
F19), en vasos sanguíneos nuevos de un
tumor
Detección de micrometástasis en médula ósea
por inmunohistoquímica
LOS MARCADORES TUMORALES:
Proteínas tumorales específicas : expresado
solamente en células tumorales .Un oncogén es traslocado
y fusionado a un promotor activo de otro gen , el
resultado es una producción activa y constante de
proteínas de fusión lo que lleva al desarrollo de una
enfermedad maligna . El mejor ejemplo es el Cromosoma
Filadelfia de la Leucemia Mieloide Crónica .
Proteínas no específicas o marcadores
relacionados con células malignas : antígenos
oncofetales y otro tipo de marcadores son expresados en
células durante el período embrionario y células
cancerosas . Los más comunes son el Antígeno
Carcinoembrionario y la Alfabetoproetína
LOS MARCADORES TUMORALES:
Proteínas celulares específicas sobre expresadas
en células malignas: algunas proteínas son
expresadas normalmente por células diferenciadas
pero son expresadas en alto índice en células
tumorales , por lo cual el aumento de su
concentración puede ser utilizado como marcador
tumoral . El mejor ejemplo es el Antígeno Prostático
Específico ( PSA ) .
Antígenos tumorales
Proteínas celulares con expresión excesiva o anómala
Proteínas celulares normales que se expresan de manera anómala
en células tumorales
Tirosinasa (enzima que interviene en síntesis de melanina)
Genes de antígeno de melanoma (MAGE): carcinoma vesical,
mamario, prostático, cutáneo, pulmonares
Se producen genes por mutación puntual, delección, traslocación
cromosómica con inserción de genes víricos o
Formas mutadas de proteína p53 (el gen codifica la proteína que
regula ciclo celular)
Forma mutadas de proteína Ras: aumento de división celular
(cáncer colorrectal 40%, carcinoma pancreático 90%)
Antígenos tumorales
Proteínas codificadas por genomas de virus oncógeno:
Inducen respuesta de células T específicas que ayudan a erradicar
tumores
E6 y E7 Virus del papiloma humano (cancer de cuello uterino)
EBNA – 1 del Virus Eipsten Barr (Carcinoma nasofaríngeo)
Ag TSV40 (tumores murinos inducidos)
Antígenos Oncofetales
Se expresa en células transformadas y en feto en desarrollo
Antígeno Carcinoembrionario (CEA) o CD66. Su expresión
aumenta en carcinoma de colon, páncreas, estómago y mama
Alfafetoproteínas (AFP) se presenta en carcinoma hepatocelular,
tumor células germinal, gástrico o de páncreas
Respuesta inmune a los
tumores
Células T establecen vigilancia efectiva
Células NK cumplen papel en limitar el
crecimiento del tumor y la metástasis.
Atacan células tumorales que no expresan
CMHI
Tumores utilizan mecanismos para
escapar respuestas inmunitarias del
huésped
RESPUESTA INMUNE Y TUMORES
Los tumores crecen aún en presencia del
sistema inmunitario, este «establece un
diálogo» con el tumor que le permite
modificar sus propiedades fenotípicas y
funcionales.
Aparición de variantes tumorales poco
inmunógenas
Teoría: Inmunoedición de tumores:
Eliminación, Equilibrio, Escape
MECANISMOS DE ESCAPE TUMORAL
Alteran componentes del proceso de presentación
de antígenos: antígenos específicos del tumor,
antígenos asociados al tumor. Baja expresión de
antígenos tumorales, defectos en presentación
(bajo CMHI, mutación TAP y componentes de
proteosoma)
Defectos en la señalización a través de TCR:
expresión disminuida de CD3, tirisincinasas
Liberan factores proapoptóticos o
inmunosupresores:n TGFb, IL10, protaglandina
E2, sialomucinas
INMUNOEDICIÓN DE TUMORES
Eliminación: tumor es reconocido y eliminado
linfocitos Th1, Th17, células NK, macrófagos
linfocitos jd, interferón j. Mecanismos de
perforinas y granzimas y sistema Fas lingando
(CD95L/Fas)
La producción de HMGB1 (high mobility group
protein B1) induce respuesta inflamatoria local
Las células no eliminadas son modificadas y
selecionadas aquellas variantes poco inmunogénas.
Estas pueden crecer y disminarse en el organismo
eludiendo la respuesta inmune
MECANISMOS DE ESCAPE TUMORAL
Activan vías que inhiben la señalización
reclutamiento de T: PD1/PD1L(inhibe activación
T en la presentación de antígenos, induce
apoptósis de T CD8
Inmunospresión regulada por metabolismo
Triptófano: la enzima IDO regula el triptófano
catabolizandolo y bloqueando la proliferación de
linfocitos T
Contraataque tumoral: las células tumorales
poseen ligandos de receptor de muerte celular
(CD95L o TRAIL), canibalismo tumoral
MECANISMOS DE ESCAPE TUMORAL
Interacción entre proteínas y glucanos en el
microambiente: la interacción entre estas moléculas
y células cancerosas esta asociada a procesos de
adhesión, metástasis, angiogénesis y respuesta
inflamatoria. Galectina - 1 asociada a tumores
(inmunosupresora) asociada a apoptosis de LTCD8,
TJH1, TH17, induce células dentríticas tolerantes ,
otros: galectina 1 y galectina 9
Células T reguladoras: su rol es inhibir la respuesta
inmune y regularlo. Asociadas a microambientes
tumorales y expansión de tumor. La CCL22
reclultador de LT reg.
MECANISMOS DE ESCAPE TUMORAL
Células presentadoras de antígeno
Inducción tolerancia activa: Células dentríticas o CPA no expresan
moléculas coestimuladoras propias, induce anergia de células T.
Cuando hay ausencia de señales de peligro.
Se promueva población de células dentríticas tolerogénicas
Señales de peligro en el propio huésped están ausentes. Se
tomaría como señal de peligro la proteína gp96, HMGB1
Secreción de factores de crecimiento vascular (VEGF) que inhiben
células dentríticas al igual que : IL10, IL6, PEG2, galectina 1
Células tumorales pueden expresar RCAS1, que inhibe crecimiento
de células T
Mecanismos de escape tumoral
Disminuye de Tc
Disminuye Diana
formación de
Pérdida de
conjugados de Tc
epitopo de Tc
Inducción de
supresores T
Inhibe NK Resitencia a Fas
Inhibe RCAS
1R+ve Tc y NK
Disminución de expresión de moléculas HLAI, ejemplo HLA-B44
en cancer de mama.
Pérdida completa de expresión de genes supresores tumorales
(P53)
Pérdida de epitópos de antígenos tumorales
Inmunoterapia contra el Cancer
Es efectiva luego de la reducción de masa corporal
Se aplica terapia con citocinas (mec. Inmunitarios innatos: IL2,
IL12 , INF gamma e INF beta son efectivos en trastorno de
células T
Factor de estimulante de colonias de granulocitos y monocitos
(GM-CSF) estimula proliferación y reduce la capacidad de generar
tumores
Las vacunas basadas en proteínas virales oncogénicas
Tumores poco inmunogenos: reciben adyuvante o son sometidos a
transfección de moléculas coestimuladoreas (B7, IL2,IL4 E IL7)
CD8 citolíticos pueden atacar tumores sólidos y la presencia de
células TCD4 ayudador puede función óptima
Inmunoterapia contra el Cancer
Se investiga posible aplicación de péptidos para preparar
vacunas de subunidades
Se estudia uso de transferencia adoptiva de linfocitos TCD8
expandidos in vitro
Se crearon inmunógenos poderoso por estimulación de células
presentadoras de antígeno a partir de melanoma
Uso de anticuerpos monoclonales conjugados con fármacos,
toxinas o isótopos radiactivos
Uso de anticuerpos contra CD20 en linfoma de células B, contra
CD33 en leucemia mieloide, anti – MUC1 en cáncer de ovario,
anti c-erbB2 en cáncer de mama2
Inmunoterapia con transfección de moléculas coestimuladoras
El tumor estimula células T en reposo con contribución de B7-1 y B7-2,
citocinas como GMCSF, interferon gamma e IL2, IL4 e IL7. el bloqueo de
CTLA4 estimula la inmunogenicidad.
Los antígenos tumorales presentados por células dentríticas también
pueden estimular las células T, esta se activan por formación de
entrecruzamientos con CD40. Una vez activadas las células T con
moléculas accesorias pueden atacar el tumor.
Inmunoterapia transferencia adoptiva de células
Se transfiere células T expandidas ex vivo. A. se estimula células
T reactivas contra el tumor B. La selección de clones o líneas de
células T reactivas contra el tumor puede ser estimulada usando
tetrámero de péptidos con el CMH o anticuerpos para estimulas
precursores de Células T C y D. Las células específicas del tumor
son expandidas E. se infunden células T especificas del tumor por
vía intravenosa F. la presistencia de células T transferidas puede
ser aumentada por depleción previa de linfocitos del huésped o
administración de citocinas homeostáticas (IL2, IL5, IL 21)
Tratamiento de leucemias con rescate de médula
ósea autóloga
Mediante la aplicación de anticuerpos citotóxicos contra antígeno
de diferenciación presente en las células leucémicas, e incluso en
otras células con diferenciación normal, pero ausente en células
madre, se puede obtener una población exenta de tumor s
susceptible de ser utilizada para restablecer la función
hematopoyética en pacientes tratados después con procedimientos
radicales para destruir las células leucémicas. También se puede
seleccionar células madre con el marcador CD34
Tratamiento de leucemias con tranferencia
de médula ósea alogénica
Médula ósea alogénica se somete a depleción de células T aporta células
madre para rescatar al paciente tratado con terapia citoablativa. Las
células T del donante sometidas a transfección con timidina cinasa
contribuyen a la aceptación del injerto, protegen contra la infección y
eliminan las células tumorales residuales por un efecto de injerto contra
leucemia. Las células alorreactivas producen posteriormente una
enfermedad de injerto contra huésped y pueden ser eliminadas co
administración de ganciclovir.
