Carcinogénesis
Incidencia: la incidencia del cáncer varía según la edad, la raza, los factores geográficos, y las
características genéticas. Aumento significativo en la tasa de mortalidad global por cáncer entre
hombres que fue atribuido, en gran medida, al cáncer de pulmón, pero que finalmente empezó a caer,
y el de próstata a aumentar.
Aumento significativo en la tasa de mortalidad global por cáncer entre hombres que fue atribuido, en
gran medida, al cáncer de pulmón, pero que finalmente empezó a caer, y el de próstata a aumentar.
El llamativo ascenso de la tasa de cáncer de pulmón entre las mujeres por el aumento de hábito del
tabaquismo. La reducción de la tasa de mortalidad por cáncer de cuello del útero está directamente
relacionada con el uso generalizado de los estudios de citología para la detección precoz de este tumor
y de sus lesiones precursoras.
En general, la frecuencia de cáncer aumenta con la edad. La mortalidad por cáncer se produce con
mayor frecuencia entre los 55 y los 75 años de edad; la tasa disminuye después de los 75 años. Los
principales cánceres mortales en niños son la leucemia, los tumores del sistema nervioso central, los
linfomas, los sarcomas de tejidos blandos y los sarcomas óseos.
- Bases moleculares del cáncer
El daño genético no letal (mutación) es el núcleo de la carcinogénesis. Un tumor está formado por la
expansión clonal de una única célula precursora que ha sufrido el daño genético (monoclonales). La
carcinogénesis es un proceso de pasos sucesivos a nivel fenotípico y genético.
Oncogénesis: Mecanismo por el cual las células normales se transforman en cancerosas.
Protooncogenes: promotores del crecimiento
Oncogenes: favorecen la proliferación celular no regulada
Genes supresores de la inhibición del crecimiento tumoral: (P53)
Genes que regulan la muerte celular programada: (apoptosis)
Genes implicados en la reparación del ADN.
ONCOGENES.
Son genes promotores del crecimiento de la célula cancerosa.
- Oncogenes RAS: Es dominante. 90% se encuentran en carcinomas pancreáticos,
colangiocarcinomas; 50% en cáncer de colon, endometrio y tiroides; 30% en cáncer pulmonar y
leucemia mieloide. Actúa en el ciclo celular en G1 a S. Su mutación hace que la célula entra en un
estado de replicación continuo.
- Oncogen MYC: a Se expresa en todas las células. Se encuentra en linfoma de Burkitt, También
puede presentarse en mama, colon y pulmón cuando está amplificado.
- Ciclinas y cinasas dependientes de ciclina: Son sobreexpresados en muchos canceres, incluyen
los que afectan la mama, cabeza y cuello e hígado. También linfomas de células de manto.
GENES ONCOSUPRESORES.
Genes que regulan el crecimiento celular. Se denominan “genes cancerígenos recesivos”. Sólo son
funcionalmente inactivos cuando ambas copias del gen se han alterado.
TP53: es el guardián del genoma. Guardián contra la formación del cáncer. Genera la proteína P53.
Está localizado en el cromosoma 17 y es el blanco más habitual de la alteración genética en los
tumores humanos. 50% presentan mutaciones en este gen, en el dominio de la unión del DNA. Puede
ocurrir en cualquier tipo de cáncer, incluyendo pulmón, colon y mama. Las actividades más
importantes son la detención del ciclo celular e iniciación de la apoptosis en respuesta al daño.
GENES REGULADORES DE APOPTOSIS.
Aumento de la expresión de proteínas protectoras contra la apoptosis hacen que las células dañadas
puedan sobrevivir más y acumulen mutaciones genéticas.
Ejemplo: linfoma folicular
LA CARCINOGÉNESIS DEPENDE DE MUCHOS PASOS.
Un solo carcinógeno no puede transformar las células in vitro Casi
todos los tumores analizados muestran múltiples alteraciones
genéticas que incluye activación de oncogenes y pérdida de dos o más
genes oncosupresores.
Desarrollo de la angiogénesis.
Los tumores estimulan el crecimiento de los vasos sanguíneos: “Angiogénesis” que es esencial para
suministrar nutrientes al tumor. Puede darse por reclutamiento de precursores de células endoteliales o
por gemación de capilares existentes. Los vasos tumorales difieren de los normales porque son
tortuosos y de forma irregular.
Invasión y metástasis.
Signo distintivo de los tumores malignosLa cascada metastásica puede dividirse en dos fases:
• Invasión de la matriz extracelular
• Diseminación vascular y asentamiento de las células tumorales.
- Invasión de la MEC.
1- Las células tumorales se desprenden unas de otras por su reducida adhesividad.
2- Las células se unen a la membrana basal mediante receptores de laminina y secretan enzimas
proteolíticas incluyendo la colagenasa IV y las activadoras de plasminógeno.
3. Sigue la degradación de la membrana basal.
4. Posteriormente hay migración de la célula tumoral
Diseminación vascular y asentamiento de las células tumorales.
Una vez en la circulación las células tumorales son vulnerables a la destrucción por las defensas
inmunitarias innatas y adquiridas.
Dentro de la circulación las células tumorales tienden a agregarse en acúmulos. Los agregados
plaqueta-tumor puede aumentar la supervivencia de la célula tumoral y su capacidad de implantación.
La detención y extravasación a sitios distantes implican la adhesión al
endotelio seguida a través de la membrana basal.
Las moléculas de adhesión celular integrinas, laminina y enzimas proteolíticas están involucradas en
estos procesos. El sitio donde las células tumorales circulantes están relacionados con la localización
anatómica del tumor primario. Ej.: próstata se extiende a hueso
A. La metástasis está producida por clones variantes raros que se desarrollan en el tumor primario
B. La metástasis está producida por el patrón de la expresión génica de la mayoría de las células del
tumor primario
C. Combinación A y B, en la que el tumor aparece como una firma metastásica
D. El desarrollo de metástasis está influido por el estroma del tumor, que puede regular la
angiogénesis, la capacidad de invasión local y resistencia a la eliminación inmunitaria, permitiendo a
las células del tumor primario hacerse metastásicas
