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128 Egipto. J. Chem.Volumen 65,N.º 2 págs. 571-589 (2022)

Revista egipcia de química

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Mutaciones genéticas y trastornos humanos importantes: una revisión

Shaima Rabeea Banoona, Talal S. Salihb, Abdolmajid Ghasemiando a

Departamento de Biología, Facultad de Ciencias, Universidad de Misan, Misan, Irak
bDepartamento de Biofísica, Facultad de Ciencias, Universidad de Mosul, Mosul, Irak

doDepartamento de Biología, Sede Central de Teherán, Universidad Islámica Azad, Teherán, Irán

Abstracto

Las mutaciones son cambios en la secuencia genética y son la principal causa de la diversidad de los organismos. Estos cambios se
producen en muchos niveles diferentes y pueden tener consecuencias de gran alcance. Estas alteraciones se producen debido a factores
genéticos o epigenéticos. Estos cambios pueden causar cambios fenotípicos en los seres humanos que desarrollan un trastorno o
evolución. Cabe destacar que nuestra genética puede reparar mutaciones indeseables durante la replicación en la mayoría de los casos.
Los tipos de mutaciones se revisarán y discutirán en este informe.
Palabras clave:Genoma humano, mutaciones del ADN, enfermedades.

1. Introducción todas las células de la descendencia del organismo. Por otra

parte, los daños en el ADN de una célula somática rara vez
Una mutación es un cambio en la secuencia de nucleótidos de afectan a la célula, a menos que la mutación conduzca a una
una región corta de un genoma [1] (Figura 1). La mutación transformación maligna [5].
(término acuñado por Hugo de Yeries en 1900, un
redescubrimiento de los principios de Mendel) es tanto el proceso Sin embargo, si la mutación se produce en un gen, puede
por el cual un gen o cromosoma cambia estructuralmente como alterar el producto del gen y causar un cambio
el resultado final de ese proceso [2]. observable en el organismo (cambio de fenotipo). Un
Aunque la mayoría de las mutaciones son perjudiciales, se cree organismo que muestra el fenotipo habitual de esa
que un número significativo de ellas son "silenciosas" y no especie se denomina "tipo salvaje" y un organismo cuyo
parecen afectar al individuo. Una mutación puede incluso ser fenotipo ha sido alterado por una mutación se denomina
beneficiosa en raras ocasiones y puede tender a propagarse "mutante" [6, 7]. La tasa natural a la que cambia un gen
rápidamente por una población; los cambios perjudiciales tienden suele ser muy pequeña, pero puede aumentar debido a
a morir junto con el organismo que los alberga [3]. factores ambientales (mutágenos), incluidas la radiación
ionizante y la radiación mutagénica [8].
En general, las tasas de mutación espontánea varían entre una en
104y uno de cada 108gen por generación. Los humanos heredan 3
x 109pares de bases de ADN de cada progenitor, en los seres
humanos y otros mamíferos, las mutaciones ocurren a una tasa
de aproximadamente 1 en cada 50 millones (5 x 107) nucleótidos
añadidos a la cadena. Los machos contribuyen más a las
mutaciones que las hembras y los hijos de padres mayores sufren
Figura 1: mutación [4] más defectos genéticos que los de padres jóvenes, pero es más
probable que se produzca aneuploidía en los óvulos que en los
Las mutaciones suelen ser notables en los organismos espermatozoides [9, 10]
multicelulares solo cuando ocurren en las células de la línea
germinal (Figura 2), de manera que el cambio se transmita a

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* Autor correspondiente Dirección de correo electrónico:[email protected] (Shaima Rabeea Banoon)
https://orcid.org/0000-0002-9133-2259
Fecha de recepción: 27 de septiembre de 2021, Fecha de revisión: 5 de octubre de 2021, Fecha de aceptación: 5 de octubre de
2021 DOI: 10.21608/EJCHEM.2021.98178.4575
©Centro Nacional de Información y Documentación (NIDOC) 2022
572 Shaima Rabeea Banoon y otros.
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Figura 2: Las mutaciones pueden ocurrir en células de la línea germinal o en células somáticas.
- Las mutaciones de la línea germinal ocurren en las células reproductivas (espermatozoides u óvulos) y se transmiten a la descendencia de un organismo durante la reproducción sexual.

reproducción.
- Las mutaciones somáticas ocurren en células no reproductivas; se transmiten a las células hijas durante la mitosis, pero no a la descendencia durante
reproducción sexual.
2. Tipos de mutaciones Alteraciones de la secuencia genética. El tipo de variación que se
Los cambios en la secuencia de ADN también pueden ocurrir produce cuando se duplican o pierden áreas completas de
a nivel cromosómico, en el que se modifican grandes cromosomas, llamada variación del número de copias (CNV), tiene
segmentos cromosómicos. En este caso, los fragmentos implicaciones particularmente significativas para las
cromosómicos pueden eliminarse, duplicarse, invertirse, enfermedades y la evolución humanas. La Tabla 1 enumera los
translocarse a varios cromosomas o reorganizarse de otro tipos de mutaciones y proporciona ejemplos de las diversas
modo, lo que da lugar a cambios como la modificación de la enfermedades asociadas con cada una.
dosis génica, la ausencia completa de genes o

Tabla 1: Tipos de mutaciones del ADN y su impacto

Clase de Enfermedad(es) humana(s) vinculada(s) a esta
Tipo de mutación Descripción
Mutación mutación
Se agrega incorrectamente una base durante
la replicación y reemplaza el par en la
Mutación puntual (Figura 3)

Sustitución Anemia de células falciformes

correspondiente posición en
La hebra complementaria
Se insertan uno o más nucleótidos adicionales en el
Inserción ADN replicante, lo que a menudo produce un cambio Una forma de beta-talasemia
de marco.
Uno o más nucleótidos se "omiten" durante la replicación o
Supresión se eliminan de otro modo, lo que a menudo da como Fibrosis quística
resultado un cambio de marco.
mutación

Una región de un cromosoma se invierte y se vuelve a

Inversión Síndrome de Opitz-Kaveggia
insertar.

Se pierde una región de un cromosoma, lo que da como

Supresión Síndrome del maullido del gato
resultado la ausencia de todos los genes en esa área.
Cromosómico

Se repite una región de un cromosoma, lo que da

Duplicación como resultado un aumento en la dosis de los
(Figura 4)

Algunos tipos de cáncer

genes en esa región.

Una región de un cromosoma está unida de
Translocación Una forma de leucemia
forma aberrante a otro cromosoma.
Se incrementa el número de copias en tándem de
Amplificación genética Algunos cánceres de mama
número
variación

un locus.
(Cifra
Copiar

En expansión Se amplía el número normal de secuencias de Síndrome del cromosoma X frágilenfermedad de Huntington
norte

5)

repetición de trinucleótido trinucleótidos repetidas. enfermedad

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 MUTACIONES GENÉTICAS Y PRINCIPALES TRASTORNOS HUMANOS: UNA REVISIÓN 573
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Las mutaciones alteran la forma en que se lee un gen, ya sea mediante

la inserción o la eliminación de una sola base. En estas denominadas
mutaciones por desplazamiento del marco de lectura, se alteran
proteínas enteras como resultado de la eliminación o inserción. Esto
ocurre porque los ribosomas leen los nucleótidos en grupos de tres, Figura 4: Mutación puntual
llamados codones. Para comprender mejor este concepto, considere la
siguiente oración compuesta en su totalidad por palabras de tres
letras, que proporciona una analogía para una serie de codones de
tres letras:

LA MOSCA GRANDE Y MALA TENÍA UN OJO ROJO Y

UN OJO AZUL.
Ahora, se sabe que una mutación elimina la primera G. Como
resultado, el resto de la oración se lee incorrectamente:
EL BABERO ADF LYH ADO NER EDE YEA NDO
NEB LUE YE.
Lo mismo ocurrirá en una proteína. Por ejemplo, una Figura 4: Mutación cromosómica
proteína podría tener la siguiente secuencia
codificante: AUG AAA CUU CGC AGG AUG AUG AUG
Se puede utilizar una tabla de traducción de codones (Figura
3) para determinar que esta secuencia de ARNm codificaría el
siguiente tramo de proteína: Met-Lys-Leu-Arg-Arg-Met-Met-
Met considerando que una mutación elimina el cuarto
nucleótido, lo que da como resultado un código, separado en
codones tripletes, que se leería de la siguiente manera: AUG
AAC UUC GCA GGA UGA UGA UG. Esto codificaría el siguiente
tramo de proteína: Met-Asn-Phe-Ala-Gly-STOP-STOP. Cada
uno de los codones de parada le dice al ribosoma que finalice
la síntesis de proteína en ese punto. Por lo tanto, la proteína Figura 5: Variación del número de copias

mutante es completamente diferente debido a la deleción, y

es más corta debido al codón de parada prematuro [11, 12]. 3. Causas y mecanismos de mutación
a) Errores en la replicación del ADN.
b) Errores en la reparación del ADN.
c) El mutágeno ambiental provoca daños en el
ADN que no se reparan correctamente.
d) Transposones y secuencias de inserción
(elementos móviles de ADN que pueden
moverse de una ubicación a otra en el
cromosoma; el elemento puede “saltar” a un
gen y mutarlo).
e) Causas Externas: Agentes mutagénicos que
dañan el ADN como mutágenos químicos,
mutágenos físicos o mutágenos biológicos.
4. Mutaciones y medio ambiente
El ADN interactúa con el medio ambiente y esta interacción puede
ser a menudo perjudicial para el material genético. Por ejemplo,
el ADN está en peligro en cualquier momento debido a la luz
ultravioleta (UV) externa del sol, que desencadena mutaciones en
las células de la piel. Un tipo de mutación producida por la UV
Figura 3: Los aminoácidos especificados por cada codón
implica la hidrólisis de una base de citosina a una forma de
de ARNm. Múltiples codones pueden codificar el
hidrato, lo que hace que la base se aparee incorrectamente con la
mismo aminoácido.
adenina durante la siguiente ronda de replicación y, finalmente,
sea reemplazada por timina. De hecho, los investigadores han
descubierto que esta mutación de tipo huella de C a T inducida
por la UV se produce a una tasa extremadamente alta en los
genes asociados con el carcinoma de células basales, una forma
de cáncer de piel. La luz UV también puede
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provocan la formación de enlaces covalentes entre bases de

pirimidina adyacentes en una cadena de ADN, lo que da como
resultado la formación de dímeros de pirimidina. Existe un
mecanismo de reparación para hacer frente a estas mutaciones,
pero es algo propenso a errores, lo que significa que algunos
dímeros no se reparan. Además, algunas personas tienen un
trastorno genético hereditario llamadoxerodermia
pigmentoso(XP), que implica mutaciones en los genes que
codifican las proteínas implicadas en la reparación del daño
causado por la luz ultravioleta. En las personas con XP, la
exposición a la luz ultravioleta desencadena una alta frecuencia
de mutaciones en las células de la piel, lo que a su vez da lugar a
una alta incidencia de cáncer de piel. Como resultado, estas
personas no pueden salir al aire libre durante las horas del día.
Además de la luz ultravioleta, los organismos están expuestos a
una radiación ionizante más energética en forma de rayos
cósmicos, rayos gamma y rayos X. La radiación ionizante induce
roturas de doble cadena en el ADN, y la reparación resultante
también puede introducir mutaciones si se lleva a cabo de forma
imperfecta. Sin embargo, a diferencia de la luz ultravioleta, estas
formas de radiación penetran bien en el tejido, por lo que pueden
Figura 6: Benzo[a]pireno[20]
causar mutaciones en cualquier parte del cuerpo [13].

5. Mutágenos resultantes de la cocción de b. Mutágenos de proteínas y aminoácidos

alimentos pirolizados
a. Benzo[a]pireno y otros hidrocarburos Se han realizado estudios para examinar la mutagenicidad de
aromáticos polinucleares los condensados de humo de diversas sustancias. Se ha
Hace casi 20 años, Lijinsky y Shubik (1964) y Seppilli y descubierto que el humo obtenido a partir de proteínas
Sforzolini (1963) [14] informaron que la carne de res asada a pirolizadas, como la lisozima y la histona, es altamente
la parrilla sobre un fuego de gas o carbón contenía una mutagénico para S. typhimurium, mientras que los
variedad de hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP). Se condensados de humo de ADN, ARN, almidón o aceite
encontró benzo[a]pireno en filetes asados a la parrilla con vegetal pirolizados son solo ligeramente mutagénicos [21]. La
carbón en niveles de hasta 8 μg/kg [14]. La fuente de los HAP pirólisis del triptófano produjo una mayor actividad
resultantes de asar a la parrilla con carbón era el humo mutagénica que cualquier otro aminoácido común, pero casi
generado cuando la grasa pirolizada goteaba de la carne todos los aminoácidos analizados produjeron alguna
sobre las brasas calientes. Por lo tanto, la carne con el mayor actividad mutagénica cuando se pirolizaron [21, 22].
contenido de grasa adquiría los niveles más altos de estos Purificación de los productos mutagénicos
químicos. Cuando la carne se cocinaba de una manera que El resultado de la pirólisis del triptófano dio como
impedía la exposición al humo generado por la grasa que resultado el aislamiento de dos amino-γ-carbolinas
goteaba, esta fuente de contaminación se reducía o previamente desconocidas que son potentes mutágenos:
eliminaba [15-18]. También se han encontrado HAP en una 3-amino-1,4,- dimetil-5H-pirido-[4,3-b]indol (conocido
variedad de alimentos ahumados y en el café tostado. Las como Trp-P-1, por “pirolizado de triptófano 1”) y 3-
verduras pueden contaminarse fácilmente con HAP del aire, amino-1-metil-5H-pirido[4, 3-b]indol (Trp-P-2).
el suelo o el agua; los peces y los mariscos pueden asimilar Se ha demostrado que la actividad
estos químicos de sus entornos marinos. Sin embargo, a mutagénica resultante de la pirólisis del ácido L-
menos que las verduras o los mariscos se obtengan de glutámico se debe a la formación de 2-amino-6-
entornos altamente contaminados, la principal fuente de HAP metildipirido-[1, 2-a:3'2'-d]imidazol (Glu-P-1) y 2-
probablemente será el ahumado o la cocción de los aminodipirido[1, 2-a:3',2'-d]-imidazol (Glu-P-2) [23].
alimentos [19]. La similitud estructural entre estos productos de
pirólisis de ácido glutámico y Trp-P-1 y Trp-P-2
[24-26] (Figura 7).

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Alterando la integridad de la hélice de ADN y

predisponiendo ese sitio a inserciones o deleciones. Las
mutaciones como estas, que son bastante específicas de
mutágenos particulares, se denominan mutaciones
características [27].
Cuando los mutágenos químicos o la radiación dañan el ADN
durante G1, la replicación del ADN se pospone hasta que se
repara el daño. La especie molecular clave que opera este
punto de control es una proteína llamada p53. p53 es un
factor de transcripción que induce la expresión de genes de
reparación del ADN. También actúa indirectamente para
Figura 7: Actividad mutagénica resultante de
inhibir la actividad del complejo ciclina-CDK que
pirólisis de aminoácidos
normalmente impulsa a la célula de G1 a S. Las mutaciones
c. Mutaciones causadas por sustancias químicas
en p53 interfieren con su función de punto de control, lo que
Agentes químicos
lleva a reordenamientos cromosómicos y amplificación de
a) Especies reactivas de oxígeno (ROS) Pueden
genes (de dos copias a cientos). Estos reordenamientos
ser superóxido, radicales hidroxilo y
predisponen al cáncer. Además, en presencia de p53, las
peróxido de hidrógeno y una gran cantidad
células dañadas irreparablemente se suicidan mediante
de estas especies altamente reactivas que se
apoptosis. En ausencia de p53, las células dañadas pueden
generan por procesos celulares normales.
proliferar, siendo así otro factor predisponente hacia la
b) Agentes desaminantes, como el ácido nitroso,
malignidad [29, 30]. La exposición a mutágenos ocurre a
que puede causar mutaciones de transición al
partir de sustancias químicas naturales en nuestra dieta, de
convertir la citosina en uracilo.
sustancias químicas sintéticas (como sustancias químicas
c) Los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP),
industriales, pesticidas, tintes para el cabello, cosméticos y
cuando se activan a diol-epóxidos, pueden unirse
medicamentos) y de mezclas complejas (como el humo del
al ADN y formar aductos.[27]
cigarrillo y los contaminantes en el aire y el agua)[31, 32].
d) Las nitrosaminas son un grupo importante de mutágenos que se
encuentran en el tabaco y también pueden formarse en carnes
y pescados ahumados a través de la interacción de las aminas
presentes en los alimentos con los nitritos añadidos como
conservantes. Otros agentes alquilantes son el gas mostaza y
el cloruro de vinilo.

e) Los alcaloides de plantas, como los de las

especies Vinca, pueden ser convertidos por
procesos metabólicos en el mutágeno o
carcinógeno activo.
Figura 8: Mutaciones causadas por sustancias químicas [31]
f) Benceno, disolvente industrial y precursor en la
producción de medicamentos, plásticos, caucho
d. Mutagénesis inducida
sintético y colorantes.
La mutagénesis inducida ha desempeñado un papel importante
Los mutágenos químicos son herramientas estándar para la
en el desarrollo de variedades de cultivos superiores al generar
mutagénesis en una variedad de organismos, y son un medio
una mayor diversidad genética en las variedades existentes. Es
primario para crear mutaciones en los análisis basados en
particularmente importante para el mejoramiento genético de
fenotipos en la mayoría de los sistemas genéticos. Aunque varían
cultivos propagados vegetativamente donde el cruzamiento no es
en el diseño experimental, todos los análisis de animales
posible o requiere mucho tiempo [33]. La mutagénesis inducida
completos implican la generación de líneas que albergan
ofrece la posibilidad de introducir atributos deseados que se han
cromosomas mutados seguida del examen de los fenotipos
perdido durante la evolución o que no están presentes en la
resultantes en el estado heterocigoto u homocigoto. En contraste,
naturaleza. Otra ventaja importante es la capacidad de aislar
los análisis basados en genes se basan en la identificación de
mutantes con múltiples rasgos, así como alelos mutantes con
líneas que portan mutaciones en genes específicos, antes de
diversos grados de modificación de rasgos. Las variedades
cualquier examen fenotípico. La capacidad de realizar análisis
mutantes resultantes se pueden comercializar fácilmente sin los
basados en genes ha sido posible gracias a los recientes avances
requisitos regulatorios aplicados a los cultivos transgénicos,
tecnológicos en la detección de alto rendimiento de mutaciones
aunque sigue existiendo la limitación de que la mutagénesis solo
sutiles [28]. Los agentes oxidantes, comúnmente conocidos como
se puede utilizar para manipular genes ya existentes,
radicales libres, son sustancias que pueden modificar
generalmente suprimiendo o eliminando su función [34].
químicamente los nucleótidos de formas que alteran sus
capacidades de apareamiento de bases. Por ejemplo, la dioxina se
intercala entre pares de bases,

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576 Shaima Rabeea Banoon y otros.
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y genomas poliploides complejos. Sin embargo, TILLING requiere

información previa sobre la secuencia de ADN y es una técnica
que requiere mucho trabajo. Además, la disponibilidad de una
población mutagenizada es un requisito previo para TILLING, y el
desarrollo de dichas poblaciones es costoso y requiere mucho
tiempo para muchas especies.

Se han creado plataformas TILLING y grandes

poblaciones mutagenizadas asociadas, recursos valiosos
para la detección de rasgos de interés, para varios
cultivos, entre ellos el arroz, el maíz, el trigo duro, la
cebada, el tomate, la colza y el guisante [40].

e. Enfermedades humanas causadas por mutaciones

espontáneas
Muchas enfermedades humanas comunes se deben a mutaciones
en genes individuales, que a menudo tienen efectos
Figura 9: Mutagénesis [35]
devastadores. Por ejemplo, la anemia de células falciformes, que
Como se indicó anteriormente, la División Mixta FAO/OIEA ha
afecta a 1 de cada 500 personas de ascendencia africana, está
hecho que la tecnología de irradiación esté más ampliamente
causada por una única mutación sin sentido en el codón 6 del gen
disponible para los países en desarrollo mediante amplias
de la β-globina; como resultado de esta mutación, el ácido
actividades de investigación y desarrollo, así como de
glutámico en la proteína normal en la posición 6 se convierte en
capacitación y desarrollo de capacidades [36]. Se han desarrollado
valina en la proteína mutante, figura 10. La mutación espontánea
casi 3000 variedades mejoradas de cultivos en alrededor de 170
en células somáticas (es decir, células corporales no germinales)
especies mediante mutación inducida y se han distribuido en
también es un mecanismo importante en ciertas enfermedades
aproximadamente 100 países, generando beneficios económicos
humanas, incluido el retinoblastoma, que se asocia con tumores
para los agricultores. Por ejemplo, tres variedades mejoradas de
de retina en niños. La forma hereditaria del retinoblastoma, por
arroz produjeron un beneficio neto total de 348 millones de
ejemplo, es resultado de una mutación de la línea germinal enRb
dólares estadounidenses para los agricultores de Viet Nam solo
alelo, ElRbSe ha demostrado que la proteína desempeña un papel
en 2007, mientras que en Perú, la introducción de nueve
fundamental en el control de la división celular [41].
variedades superiores de cebada ha dado como resultado un
aumento del 50% en las cosechas, lo que se traduce en
aproximadamente 9 millones de dólares estadounidenses al año
[36, 37]. Los mutágenos químicos más utilizados son los agentes
alquilantes como el etilmetano sulfonato y la N-metil-N-
nitrosourea que inducen mutaciones puntuales en el ADN. Dado
que las mutaciones puntuales son menos perjudiciales que los
grandes reordenamientos cromosómicos, este método tiene una
mayor frecuencia de lograr una población mutante saturada [38].
Sin embargo, las mutaciones puntuales suelen ser recesivas y, por
lo tanto, la segunda o posteriores generaciones de tejidos
mutagenizados deben examinarse para identificar mutaciones
recesivas homocigóticas. Se han obtenido y comercializado
variedades derivadas de mutaciones químicas para numerosas
especies básicas, como arroz, trigo, maíz, soja y cebada. Un
enfoque reciente que combina la mutagénesis clásica con la
identificación de alto rendimiento de mutaciones es TILLING
(dirección de lesiones locales inducidas EN genomas). El ADN de
una colección de plantas mutagenizadas se agrupa, se somete a Figura 10: La anemia de células falciformes se caracteriza por
amplificación por PCR y se examina en busca de mutaciones glóbulos rojos deformados.[42]
detectando desajustes en dúplex con secuencias de ADN no
mutagenizadas [39]. TILLING es particularmente ventajoso ya que 6. Trastornos genéticos más comunes por
las mutaciones se pueden detectar en grupos de plántulas mutación
pequeñas sin la necesidad de examinar plantas adultas en busca a. Síndrome de Angelman
de un fenotipo observable. También es susceptible de El síndrome de Asperger es un trastorno genético que afecta principalmente

automatización, lo que lo hace especialmente propicio para al sistema nervioso. Los síntomas incluyen una cabeza pequeña y una

especies de cultivos que tienen grandes apariencia facial específica, discapacidad intelectual grave,

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 MUTACIONES GENÉTICAS Y PRINCIPALES TRASTORNOS HUMANOS: UNA REVISIÓN 577
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discapacidad del desarrollo, lenguaje funcional limitado o discapacidad, pérdida de habilidades motoras previamente adquiridas,
nulo, problemas de equilibrio y movimiento, convulsiones dificultades para alimentarse, tono muscular anormal (es decir, flacidez
y problemas de sueño. Los niños suelen tener una inicial - hipotonía - que puede eventualmente traducirse en
personalidad alegre y un interés particular por el agua. espasticidad), control deficiente de la cabeza y megalocefalia (cabeza
Los síntomas generalmente se hacen evidentes al año de anormalmente agrandada). También pueden ocurrir parálisis, ceguera
edad [43]. o convulsiones [48]. Existe una variante mucho menos común de la
enfermedad de Canavan que generalmente es mucho menos grave e
implica una aparición tardía de los síntomas, que a menudo son leves y
lo suficientemente inespecíficos como para pasar desapercibidos como
manifestaciones de la enfermedad de Canavan. Esta variante no
parece tener ningún efecto sobre la esperanza de vida y generalmente
se limita a casos menores de retraso en el desarrollo del habla y de las
habilidades motoras [49, 50].

Figura 11: Síndrome de Angelman[44] El síndrome de

Angelman se debe a una falta de función de una parte del
cromosoma 15 heredado de la madre. La mayoría de las veces, se
debe a una deleción o mutación del gen UBE3A en ese
cromosoma. Ocasionalmente, se debe a la herencia de dos copias
del cromosoma 15 del padre de una persona y ninguna de su
madre. Como las versiones del padre se inactivan mediante un
proceso conocido como impronta genómica, no queda ninguna
versión funcional del gen. El síndrome de Angelman
generalmente se debe a una nueva mutación en lugar de una
heredada de los padres de una persona. El diagnóstico se basa en
los síntomas y posiblemente en pruebas genéticas [43, 45]. No
existe cura disponible y se basa en el apoyo general. Se utilizan
medicamentos anticonvulsivos en aquellos que sufren Figura 12: Enfermedad de Canavan
convulsiones. La fisioterapia y los aparatos ortopédicos pueden La enfermedad de Canavan se hereda de forma autosómica
ayudar a caminar. Los afectados tienen una expectativa de vida recesiva. Cuando ambos padres son portadores, la
casi normal [45]. El síndrome de Angelman afecta a 1 de cada probabilidad de tener un hijo afectado es del 25%. Se
12.000 a 20.000 personas. Los hombres y las mujeres se ven recomienda asesoramiento genético y pruebas genéticas
afectados con la misma frecuencia. El síndrome recibe su nombre para familias con dos padres portadores. La enfermedad de
del pediatra británico Harry Angelman, que lo describió por Canavan es causada por un gen ASPA defectuoso que es
primera vez en 1965. El término más antiguo, "síndrome de la responsable de la producción de la enzima aspartoacilasa. La
marioneta feliz", suele considerarse peyorativo. El síndrome de actividad reducida de la aspartoacilasa impide la
Prader-Willi es una afección independiente, causada por una descomposición normal del N-acetil aspartato, en donde la
pérdida similar del cromosoma 15 del padre [46, 47]. acumulación de N-acetil aspartato, o la falta de su
metabolismo posterior, interfiere con el crecimiento de la
vaina de mielina de las fibras nerviosas del cerebro. La vaina
b. Enfermedad de Canavan de mielina es la cubierta grasa que rodea las células
La enfermedad de Canavan es un trastorno degenerativo nerviosas y actúa como un aislante, permitiendo la
autosómico recesivo que causa daño progresivo a las células transmisión eficiente de los impulsos nerviosos [50].
nerviosas del cerebro y es una de las enfermedades cerebrales
degenerativas más comunes de la infancia. Es causada por una c. Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
deficiencia de la enzima aminoacilasa 2 y forma parte de un grupo La CMT es una neuropatía motora y sensorial hereditaria del
de enfermedades genéticas conocidas como leucodistrofias. Se sistema nervioso periférico que se caracteriza por la pérdida
caracteriza por la degeneración de la mielina en la capa de progresiva de tejido muscular y de sensibilidad al tacto en
fosfolípidos que aísla el axón de una neurona y está asociada con diversas partes del cuerpo. Esta enfermedad es el trastorno
un gen ubicado en el cromosoma humano 17. Los síntomas de la neurológico hereditario más común y afecta
forma más común (y más grave) de la enfermedad de Canavan aproximadamente a una de cada 2500 personas.
suelen aparecer en la primera infancia, generalmente entre los Actualmente, no existen tratamientos curativos para este
primeros tres y seis meses de edad. La enfermedad de Canavan trastorno, y la atención se centra en mantener la función.
luego progresa rápidamente a partir de esa etapa, con casos Anteriormente, la CMT se clasificaba como un subtipo de
típicos que involucran problemas intelectuales. distrofia muscular (Krajewski et al., 2000).

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Figura 13: Características de CMT[51]

Los síntomas de la CMT suelen comenzar en la primera infancia o Figura 13: Síndrome de Cri du chat[54] El síndrome
en la adultez temprana, pero pueden aparecer más tarde. del maullido del gato se debe a una deleción parcial del brazo
Algunas personas no experimentan síntomas hasta los 30 o 40 corto del cromosoma número 5, también llamada
años. Por lo general, el síntoma inicial es la caída del pie al "monosomía 5p" o "monosomía parcial". Aproximadamente
principio de la enfermedad. Esto también puede causar dedo en el 90% de los casos son resultado de una deleción de novo
martillo, en el que los dedos del pie están siempre curvados. La esporádica o que ocurre al azar. El 10-15% restante se debe a
pérdida de tejido muscular de las partes inferiores de las piernas una segregación desigual de una translocación equilibrada
puede dar lugar a una apariencia de "piernas de cigüeña". A parental, donde la monosomía 5p suele ir acompañada de
medida que avanza la enfermedad, muchas personas presentan una porción trisómica del genoma. Estos individuos pueden
debilidad en las manos y los antebrazos. La pérdida de la tener una enfermedad más grave que aquellos con una
sensibilidad táctil en los pies, tobillos y piernas, así como en las monosomía aislada de 5p. Un estudio reciente sugiere que
manos, muñecas y brazos, se produce con varios tipos de la esto puede no ser así cuando está involucrada una trisomía
enfermedad. Las formas de aparición temprana y tardía se del cromosoma 4q[56, 57].
presentan con contracciones musculares espasmódicas dolorosas La mayoría de los casos implican la pérdida total del 10-20% más
"intermitentes" que pueden ser incapacitantes cuando se activa la distante del material del brazo corto. Menos del 10% de los casos
enfermedad. Los pies con arco alto (pie cavo) o con arco plano tienen otras aberraciones citogenéticas raras (p. ej., deleciones
(pie plano) se asocian clásicamente con el trastorno. Los nervios intersticiales, mosaicismos, anillos y translocaciones de novo). El
sensoriales y propioceptivos de las manos y los pies suelen estar cromosoma 5 eliminado es de origen paterno en
dañados, mientras que los nervios amielínicos del dolor quedan aproximadamente el 80% de los casos de novo. La pérdida de una
intactos. El uso excesivo de una mano o extremidad afectada pequeña región en la banda 5p15.2 (región crítica del maullido del
puede activar síntomas que incluyen entumecimiento, espasmos gato) se correlaciona con todas las características clínicas del
y calambres dolorosos [52]. síndrome con la excepción del llanto felino, que se asigna a la
La causa más frecuente de CMT (70-80% de los casos) banda 5p15.3 (región crítica felino). Los resultados sugieren que 2
es la duplicación de una gran región en el brazo corto regiones críticas no contiguas contienen genes involucrados en la
del cromosoma 17 que incluye el gen PMP22. Algunas causa de esta afección. Dos genes en estas regiones,
mutaciones afectan al gen MFN2, en el cromosoma 1, Semaphorine F (SEMA5A) y delta catenin (CTNND2), están
que codifica una proteína mitocondrial. La mutación potencialmente involucrados en el desarrollo cerebral. La
del gen MFN2 hace que las mitocondrias formen eliminación del gen de la transcriptasa inversa de la telomerasa
grandes cúmulos o coágulos que no pueden viajar por (hTERT) localizado en 5p15.33 también puede contribuir a los
el axón hacia las sinapsis, lo que impide que las cambios fenotípicos en el síndrome del maullido del gato[57].
sinapsis funcionen [53].
d. Síndrome del maullido del gato
El síndrome del maullido del gato es un trastorno genético poco e. Síndrome de Down
frecuente debido a una deleción parcial del cromosoma 5. Su El síndrome de Down, también conocido como trisomía 21, es un
nombre es un término francés ("grito de gato" o "llamado del trastorno genético causado por la presencia de la totalidad o
gato") que hace referencia al característico llanto felino de los parte de una tercera copia del cromosoma 21. Generalmente se
niños afectados. Fue descrito por primera vez por Jérôme Lejeune asocia con retrasos en el crecimiento físico, discapacidad
en 1963. La afección afecta aproximadamente a 1 de cada 50.000 intelectual leve a moderada y rasgos faciales característicos. El
nacidos vivos en todas las etnias y es más común en mujeres en coeficiente intelectual promedio de un adulto joven con síndrome
una proporción de 4:3 [54, 55]. de Down es de 50, equivalente a la capacidad mental de un niño
de 8 o 9 años, pero esto puede variar ampliamente [58-60]. No
existe cura para el síndrome de Down. Se ha demostrado que la
educación y el cuidado adecuado mejoran la calidad de vida.
Algunos niños con síndrome de Down

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Algunos niños con síndrome de Down se educan en clases escolares típicas, El alelo C282Y es una mutación del punto de transición de
mientras que otros requieren una educación más especializada [61, 62]. guanina a adenina en el nucleótido 845 en HFE, lo que resulta
en una mutación sin sentido que reemplaza el residuo de
cisteína en la posición 282 con un aminoácido tirosina.[67,
68].
Las mutaciones del gen HFE son responsables del 90% de los
casos de sobrecarga de hierro no transfusional. Este gen está
estrechamente vinculado al locus HLA-A3. Cada paciente con
el genotipo susceptible acumula hierro a diferentes
velocidades según la ingesta de hierro, la naturaleza exacta
de la mutación y la presencia de otras agresiones al hígado,
como el alcohol y las enfermedades virales. Por lo tanto, el
grado en que se ven afectados el hígado y otros órganos es
muy variable y depende de estos factores y de las
comorbilidades, así como de la edad [69].

g. síndrome de Turner
Figura 14: Síndrome de Down El síndrome de Turner, también conocido como 45,X o 45,X0, es una

El síndrome de Down es una de las anomalías cromosómicas enfermedad genética en la que la mujer carece total o parcialmente de

más comunes en los seres humanos [60]. Se presenta en un cromosoma X. Los signos y síntomas varían entre las personas

aproximadamente 1 de cada 1.000 bebés que nacen cada año afectadas. A menudo, al nacer se observa un cuello corto y palmeado,

[58]. Recibe su nombre del médico británico John Langdon orejas de implantación baja, línea de implantación del cabello baja en

Down, quien describió completamente el síndrome en 1866. la nuca, baja estatura y manos y pies hinchados. Los defectos

Algunos aspectos de la afección fueron descritos cardíacos, la diabetes y los niveles bajos de hormona tiroidea son más

anteriormente por el psiquiatra francés Jean-Étienne frecuentes. La mayoría de las personas con síndrome de Turner tienen

Dominique Esquirol en 1838 y el médico francés Édouard una inteligencia normal. Muchas tienen problemas con la visualización

Séguin en 1844. La causa genética del síndrome de Down se espacial, que puede ser necesaria para las matemáticas. Los

descubrió en 1959 [63, 64]. problemas de visión y audición son más frecuentes [70].

f. Hemocromatosis
La hemocromatosis hereditaria es un trastorno genético que se
caracteriza por una absorción intestinal excesiva del hierro de la dieta,
lo que da lugar a un aumento patológico de las reservas corporales
totales de hierro. Los seres humanos, como la mayoría de los animales,
no tienen medios para excretar el exceso de hierro [65, 66].
El exceso de hierro se acumula en los tejidos y órganos, alterando
su funcionamiento normal. Los órganos más susceptibles son el Figura 16: Síndrome de Turner[70]
hígado, las glándulas suprarrenales, el corazón, la piel, las El síndrome de Turner no suele ser hereditario, sino que se
gónadas, las articulaciones y el páncreas; los pacientes pueden produce durante la formación de las células reproductoras en
presentar cirrosis, poliartropatía, insuficiencia suprarrenal, uno de los padres o en la división celular temprana durante el
insuficiencia cardíaca o diabetes [67]. desarrollo. El síndrome de Turner se debe a una anomalía
cromosómica en la que falta o está alterado todo o parte de
uno de los cromosomas X. Si bien la mayoría de las personas
tienen 46 cromosomas, las personas con síndrome de Turner
suelen tener 45. La anomalía cromosómica puede estar
presente solo en algunas células, en cuyo caso se conoce
como síndrome de Turner con mosaicismo. En estos casos,
los síntomas suelen ser menos frecuentes y posiblemente no
se produzcan en absoluto. El diagnóstico se basa en signos
físicos y pruebas genéticas [70]. El síndrome de Turner se
produce en entre una de cada 2000 y una de cada 5000
Figura 15: hemocromatosis hereditaria Uno de mujeres al nacer. Henry Turner describió la afección por
los genes mejor caracterizados responsables de la primera vez en 1938. En 1964, se determinó que se debía a
hemocromatosis hereditaria es el HFE en el cromosoma una anomalía cromosómica [71].
6, que codifica una proteína que participa en la regulación El síndrome de Turner se produce por la ausencia de una copia
de la absorción de hierro. El gen HFE tiene tres completa o parcial del cromosoma X en algunas o todas las
mutaciones comunes, C282Y, H63D y S65C.[67] células. Las células anormales pueden tener sólo una copia.

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X (monosomía) (45,X) o pueden verse afectados por uno de dominante negativo mutación y haplo-
varios tipos de monosomía parcial como una deleción del insuficiencia[77, 78].
brazo p corto de un cromosoma X (46,X,del(Xp)) o la presencia
de un isocromosoma con dos brazos q (46,X,i(Xq)). El
síndrome de Turner tiene características distintivas debido a
la falta de regiones pseudoautosómicas, que normalmente se
salvan de la inactivación del cromosoma X. En los individuos
con mosaico, las células con monosomía X (45,X) pueden
aparecer junto con células normales (46,XX), células que
tienen monosomías parciales o células que tienen un
cromosoma Y (46,XY). Se estima que la presencia de
mosaicismo es relativamente común en los individuos
afectados (67-90%)[72].

H. Síndrome de Klinefelter
El síndrome de Kaposi, también conocido como 47,XXY, es el
conjunto de síntomas que resultan de la presencia de dos o
más cromosomas X en los varones. Las características
principales son la infertilidad y testículos pequeños y mal
funcionales. La inteligencia suele ser normal; sin embargo, las
dificultades para leer y los problemas con el habla son más Figura 18: Síndrome de Marfan
comunes. Los síntomas suelen ser más graves si hay tres o
más cromosomas X presentes (síndrome 48,XXXY o síndrome j. Síndrome del cromosoma X frágil

49,XXXXY).[73]
El síndrome del cromosoma X frágil (SXF) es un trastorno genético en
la región FMR1 del cromosoma X en el que el cociente intelectual de los
individuos disminuye drásticamente, sobre todo con efectos más
graves en las mujeres, a pesar de una mayor prevalencia en los
hombres. La expansión del triplete CGG y las repeticiones causan este
trastorno. La metilación de esta región causa una deficiencia de la
proteína FMRP en las células neuronales, lo que conduce a la inhibición
de las conexiones. El autismo y las convulsiones se encuentran entre
las discapacidades de estos pacientes [79-81].

Figura 17: Síndrome de Klinefelter[74]

i. Síndrome de Marfan
El síndrome de Marfan es un trastorno genético que afecta el tejido
conectivo. Las personas que padecen esta afección tienden a ser altas y
delgadas, con brazos, piernas, dedos de las manos y de los pies largos. La
gravedad de los síntomas del síndrome de Marfan es variable. El síndrome
de Marfan es causado por una mutación en FBN1, uno de los genes que
produce fibrilina, lo que da como resultado un tejido conectivo anormal. Es
un trastorno autosómico dominante. Aproximadamente el 75 % de las veces,
la afección se hereda de un padre con la afección, mientras que el 25 % de
las veces es una mutación nueva. El síndrome de Marfan recibe su nombre
del pediatra francés Antoine Marfan, quien lo describió por primera vez en
1896 [75, 76]. Estas mutaciones espontáneas ocurren en aproximadamente
uno de cada 20 000 nacimientos. El síndrome de Marfan también es un
ejemplo de
Figura 19: Síndrome del cromosoma X frágil (SXF)[80]

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 MUTACIONES GENÉTICAS Y PRINCIPALES TRASTORNOS HUMANOS: UNA REVISIÓN 581
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a.Enfermedad de Huntington El gen también se llama HD e IT15, que significa

"transcripción interesante 15". Parte de este gen es una
La EH es una enfermedad neurodegenerativa autosómica dominante, sección repetida llamada expansión de repetición de
progresiva y poco frecuente que aparece en la edad adulta. También trinucleótidos, que varía en longitud entre individuos y puede
conocida como corea de Huntington, es principalmente un trastorno cambiar de longitud entre generaciones. Si la repetición está
hereditario que provoca la muerte de las células cerebrales. Los presente en un gen sano, una mutación dinámica puede
primeros síntomas suelen ser problemas sutiles relacionados con el aumentar el recuento de repeticiones y dar como resultado
estado de ánimo o las capacidades mentales. A menudo se acompañan un gen defectuoso. Cuando la longitud de esta sección
de una falta general de coordinación y una marcha inestable. A medida repetida alcanza un cierto umbral, produce una forma
que la enfermedad avanza, los movimientos corporales alterada de la proteína, llamada proteína huntingtina
descoordinados y espasmódicos se hacen más evidentes. Las mutante (mHTT). Las diferentes funciones de estas proteínas
capacidades físicas empeoran gradualmente hasta que el movimiento son la causa de los cambios patológicos que a su vez causan
coordinado se vuelve difícil y la persona no puede hablar. Las los síntomas de la enfermedad. La mutación de la
capacidades mentales generalmente disminuyen hasta convertirse en enfermedad de Huntington es genéticamente dominante y
demencia. Los síntomas específicos varían un poco entre las personas. casi completamente penetrante: la mutación de cualquiera
Los síntomas suelen comenzar entre los 30 y los 50 años de edad, pero de los alelos HTT de una persona causa la enfermedad. No se
pueden comenzar a cualquier edad. La enfermedad puede hereda según el sexo, sino por la longitud de la sección
desarrollarse antes en cada generación sucesiva. Alrededor del ocho repetida del gen y, por lo tanto, su gravedad puede verse
por ciento de los casos comienzan antes de los 20 años y se conocen influenciada por el sexo del padre afectado [87].
como EH juvenil, EH rígida acinética o EH variante de Westphal; por lo La HD es uno de los diversos trastornos de repetición de
general, se presentan con síntomas más parecidos a la enfermedad de trinucleótidos que se producen cuando la longitud de una
Parkinson [82-84]. sección repetida de un gen excede un rango normal. El gen
La EH es típicamente hereditaria, aunque hasta un 10% de los HTT se encuentra en el brazo corto del cromosoma 4 en
casos se deben a una nueva mutación. Cuando se hereda, la 4p16.3. HTT contiene una secuencia de tres bases de ADN,
enfermedad es causada por una mutación autosómica dominante citosina-adenina-guanina (CAG), repetidas varias veces (es
en cualquiera de las dos copias de un gen llamado huntingtina de decir, ... CAGCAGCAG ...), conocida como repetición de
un individuo. Esto significa que un hijo de una persona afectada trinucleótido. CAG es el código genético de 3 letras (codón)
normalmente tiene un 50% de posibilidades de heredar la para el aminoácido glutamina, por lo que una serie de ellas
enfermedad. El gen huntingtina proporciona la información da como resultado la producción de una cadena de glutamina
genética para la proteína huntingtina (Htt). La expansión de conocida como tracto de poliglutamina (o tracto poliQ), y la
repeticiones CAG de citosina-adenina-guanina (conocida como parte repetida del gen, la región PolyQ [88].
expansión de repetición de trinucleótidos) en el gen que codifica
para la proteína huntingtina da como resultado una proteína l. Fenilcetonuria
anormal, que daña gradualmente las células en el cerebro a
través de mecanismos que aún no se comprenden por completo. La PKU es un error congénito del metabolismo que provoca
El diagnóstico se realiza mediante pruebas genéticas, que se una disminución del metabolismo del aminoácido
pueden realizar en cualquier momento, independientemente de si fenilalanina. La fenilcetonuria es un trastorno genético que se
hay síntomas o no. La primera descripción probable de la hereda de los padres. Se debe a mutaciones en el gen PAH,
enfermedad fue en 1841 por el médico estadounidense Charles que provocan niveles bajos de la enzima fenilalanina
Oscar Waters. La afección fue descrita con más detalle en 1872 hidroxilasa. Esto provoca la acumulación de fenilalanina en la
por el médico estadounidense George Huntington[85]. La base dieta hasta niveles potencialmente tóxicos. Es autosómica
genética fue descubierta en 1993 gracias a un esfuerzo recesiva, lo que significa que ambas copias del gen deben
colaborativo internacional dirigido por la Fundación de estar mutadas para que se desarrolle la afección. Hay dos
Enfermedades Hereditarias [86]. tipos principales, la PKU clásica y la PKU variante, según si se
conserva alguna función enzimática. Aquellos con una copia
de un gen mutado normalmente no presentan síntomas (Al
Hafid y Christodoulou, 2015). La fenilcetonuria afecta a
aproximadamente 1 de cada 12.000 bebés. Afecta por igual a
hombres y mujeres. La enfermedad fue descubierta en 1934
por Ivar Asbjørn Følling, y la importancia de la dieta se
determinó en 1953[89-91].

Figura 20:Enfermedad de Huntington[86]

Todos los seres humanos tienen dos copias del gen
huntingtina (HTT), que codifica la proteína huntingtina.

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582 Shaima Rabeea Banoon y otros.
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Se ha citado que el número de genes afectados por la deleción es

de aproximadamente 30 a 50. Muy raramente, los pacientes con
características clínicas algo similares pueden tener deleciones en
el brazo corto del cromosoma 10[96-99].

n. Distrofia muscular de Duchenne

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es un trastorno que

afecta principalmente a los niños de cuatro años de edad y se
Figura 21
desarrolla en uno de cada 3.500 a 6.000 casos al nacer. Un tercio
La PKU se caracteriza por mutaciones homocigóticas o
de los casos se producen tras una mutación en el locus Xp21 del
heterocigóticas compuestas en el gen de la enzima
cromosoma X. Este trastorno tampoco tiene tratamiento y se
hepática fenilalanina hidroxilasa (PAH), lo que la
necesita actividad física. La proteína distrofina conecta la actina a
vuelve no funcional. Esta enzima es necesaria para
la lámina basal[100, 101].
metabolizar el aminoácido fenilalanina (Phe) al
aminoácido tirosina (Tyr). Cuando se reduce la
actividad de la PAH, la fenilalanina se acumula y se
convierte en fenilpiruvato (también conocido como
fenilcetona), que puede detectarse en la orina [92]. El
gen de la PAH se encuentra en el cromosoma 12 en
las bandas 12q22- q24.2[93].

Síndrome de M. DiGeorge

El síndrome de DiGeorge, también conocido como síndrome de

deleción 22q11.2, se debe generalmente a la eliminación de 30 a 40 Figura 23
genes en el centro del cromosoma 22, en una ubicación conocida
como 22q11.2. Alrededor del 90 % de los casos se producen debido a
o. Daltonismo
una nueva mutación durante el desarrollo temprano, mientras que el
10 % se heredan de los padres de una persona. Es autosómico
El daltonismo (deficiencia de la visión del color) es la
dominante, lo que significa que solo se necesita un cromosoma
disminución de la capacidad para ver el color o las diferencias
afectado para que se produzca la afección. El síndrome de DiGeorge se
entre colores. Puede afectar a tareas como seleccionar fruta
presenta en aproximadamente 1 de cada 4000 personas. El síndrome
madura, elegir ropa y leer los semáforos.
fue descrito por primera vez en 1968 por el médico estadounidense
La causa más común del daltonismo es un problema
Angelo DiGeorge. A fines de 1981, se determinó la genética subyacente
hereditario en el desarrollo de uno o más de los tres
[94, 95].
conjuntos de células cónicas del ojo, que detectan el color.
Entre los humanos, los hombres tienen más probabilidades
de ser daltónicos que las mujeres, porque los genes
responsables de las formas más comunes de daltonismo se
encuentran en el cromosoma X. Las mujeres tienen dos
cromosomas X, por lo que un defecto en uno suele ser
compensado por el otro. Las mujeres no daltónicas pueden
ser portadoras de genes de daltonismo y transmitirlos a sus
hijos. Los hombres solo tienen un cromosoma X y, por lo
tanto, siempre expresan el trastorno genético si tienen el gen
recesivo. El daltonismo también puede ser resultado de un
daño físico o químico en el ojo, el nervio óptico o partes del
cerebro. El diagnóstico se realiza normalmente con la prueba
de color de Ishihara; otros métodos incluyen pruebas
Figura 22: Síndrome de DiGeorge El genéticas [102]. El daltonismo es típicamente un trastorno
síndrome de DiGeorge está causado por una deleción genético hereditario. Se hereda más comúnmente de
heterocigótica de una parte del brazo largo (q) del mutaciones en el cromosoma X. Dos de las formas
cromosoma 22, región 1, banda 1, subbanda 2 (22q11.2). hereditarias más comunes de daltonismo son la
Aproximadamente el 80-90% de los pacientes tienen una protanomalía (y, más raramente, la protanopía, las dos juntas
deleción de 3 Mb y el 8% tienen una deleción de 1,5 Mb. a menudo se conocen como

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 MUTACIONES GENÉTICAS Y PRINCIPALES TRASTORNOS HUMANOS: UNA REVISIÓN 583
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"protanes") y deuteranomalía (o, más raramente, Estas mutaciones ts afectan frecuentemente bases individuales y
deuteranopia, a las dos juntas a menudo se las denomina suelen tener un carácter de sustitución. Cuando se produce una
"deutans"). Tanto los "protanes" como los "deutans" (de los deleción o una adición de una base de nucleótido, el mutante que
cuales los deutans son, con mucho, los más comunes) se surge suele ser letal, ya que normalmente el marco de lectura se
conocen como "daltónicos rojo-verdes").[103] vuelve incorrecto.
Algunas mutaciones hacen que la palabra clave de un
7. Mutaciones seleccionadas aminoácido se transforme en una palabra clave que indique
la terminación del mecanismo de traducción. Las palabras
clave para las mutaciones sin sentido que se expresan en el
En 2009, investigadores del Broad Institute de Boston, dirigidos
ARNm son UAG, UAA y UGA. Si la mutación provoca la
por el genetista David Altshuler, comenzaron a reclutar a
aparición de un codón de terminación, la proteína que se
personas mayores con sobrepeso que, según todos los indicios,
sintetiza será más pequeña de lo normal. Sin embargo, el
deberían tener diabetes tipo 2 pero no la tenían. Los científicos no
ARNm que contiene estas secuencias alteradas puede
buscaban mutaciones genéticas que causaran diabetes, sino más
expresarse en su longitud normal en sistemas de traducción
bien esperaban encontrar mutaciones que la previnieran. El
sin células si se añade una forma especial de ARNt, el ARNt
grupo informó en Nature Genetics que las personas que tienen
supresor. Este ARNt puede introducir un aminoácido en el
mutaciones particulares en un gen llamado SLC30A8 (familia de
lugar del codón sin sentido. Las mutaciones de supresión han
portadores de solutos 30, miembro 8) tienen un 65% menos de
sido de gran ayuda para la identificación de genes en
probabilidades de sufrir diabetes, incluso cuando tienen factores
bacterias y fagos, ya que ciertas bacterias tienen un ARNt
de riesgo como la obesidad [104, 105].
supresor que puede compensar las mutaciones sin sentido.
En el pasado se han descubierto, de manera un tanto accidental,
Al comparar la síntesis de proteínas en células supresoras
mutaciones protectoras similares (que desactivan un gen pero
negativas y supresoras positivas, ha sido posible identificar
generan un beneficio en lugar de un problema). Por ejemplo,
directamente el producto génico modificado. En el caso de las
ahora se sabe que el 1% de los europeos del norte son portadores
células animales, todavía no se han podido aislar líneas
de una mutación en un gen llamado CCR-5 que hace que un
celulares que contengan ARNt supresor, por lo que los
receptor celular sea defectuoso y confiere inmunidad total a la
mutantes supresores deben analizarse mediante sistemas de
infección por VIH [106].
traducción in vitro. Tanto en el caso de los genes de
Y hay evidencia de que en los genomas humanos se esconden
adenovirus como de herpesvirus, se ha podido demostrar la
mutaciones más afortunadas, en forma de personas que parecen
presencia de mutantes supresores mediante esta técnica. La
desafiar las probabilidades: los fumadores longevos o los
traducción in vitro del ARNm de estos mutantes puede
individuos que permanecen ilesos en medio de un brote de una
sintetizar una proteína normal en presencia de ARNt supresor
enfermedad infecciosa. Especialmente intrigantes son aquellos
de levadura, de modo que se puede identificar directamente
que portan mutaciones genéticas que se sabe que causan
la proteína alterada por la mutación. Los mutantes sensibles
enfermedades pero que no muestran síntomas de la enfermedad
a la temperatura y los mutantes supresores se denominan
(Levine y Crimmins, 2016; Williams, 2016).
mutantes letales condicionales, ya que las mutaciones son
El efecto de las mutaciones en el fenotipo de los virus En el
letales solo en determinadas condiciones. Todos los mutantes
caso de los virus, las mutaciones pueden producir diferentes
dependientes de las células, denominados mutantes de
cambios fenotípicos. Las mutaciones que afectan a la tercera base
rango de hospedador, pertenecen también a la categoría de
de una palabra clave pueden ser completamente silenciosas y no
mutantes letales condicionales. Estos mutantes del virus
tener influencia en la replicación del virus. Este es el caso si la
pueden replicarse normalmente en determinadas células,
mutación afecta a un triplete que codifica un aminoácido para el
pero no en otras. Con frecuencia muestran un fenotipo
cual existen varias palabras clave que varían sólo en la tercera
normal en una célula que es transformada por un fragmento
base. En otros casos, la mutación puede hacer que la proteína
de ADN que contiene el gen que está influido por la
contenga un aminoácido diferente en una sola posición, un
mutación. Esto se produce mediante complementación entre
fenómeno que no implica necesariamente que se cambie la
el virus y el genoma celular o mediante recombinación entre
configuración o la estabilidad de la proteína. Por lo tanto, en este
los dos genomas. Este tipo de mutantes se han utilizado
caso también la mutación puede ser fenotípicamente silenciosa. Si
principalmente para mapear los genes tempranos en virus de
la mutación ha cambiado un aminoácido en una parte
ADN animal transformadores, como los virus de polioma y los
estructuralmente importante de la proteína, pueden perderse las
adenovirus. Dado que las células transformadas contienen la
funciones normales. La mutación puede, como consecuencia,
parte del genoma del virus que se necesita para la
tener un efecto letal. Sin embargo, en casos ocasionales, la
transformación, un virus que ha sido mutado en este gen no
configuración modificada de la proteína hará que la proteína
puede inducir una infección productiva en células normales,
permanezca estable y conserve su función a temperaturas más
pero puede hacerlo en células permisivas transformadas. Un
bajas, pero desarrolle un cambio de configuración a temperaturas
requisito previo para la utilidad de esta técnica es que los
más altas que hace que sea fácilmente degradada por las
genes que se requieren para la transformación también se
proteasas celulares. En estos casos raros se ha establecido un
necesitan para una replicación productiva del virus.
mutante sensible a la temperatura (ts).

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En los adenovirus y los poliomavirus se ha demostrado que los en una sección posterior, y estos están sujetos al tamaño
genes transformadores tempranos ejercen un control sobre la constantemente cambiante de la población del virus. La visión
formación de productos génicos tempranos. Por otra parte, típica de la evolución viral es que los virus crean enormes
parece que los genes transformadores, los oncogenes, que se tamaños de población dentro del huésped infectado. Sin
encuentran en los retrovirus no son necesarios para la replicación embargo, este enorme tamaño de población está marcado por
de estos virus. Por el contrario, se necesita la presencia de virus frecuentes cuellos de botella durante la transmisión de huésped a
auxiliares para la replicación de los virus de leucemia defectuosos huésped y la estructura de la población dentro de un huésped
que son responsables de la transformación [107]. infectado, donde diferentes órganos y tejidos pueden soportar
diferentes poblaciones que se replican de forma independiente.
Los virus tienen conjuntos básicos de genes esenciales que Estas diferencias en el tamaño de la población afectarán tanto el
siempre son necesarios para la replicación del genoma. Algunos equilibrio de deriva de selección mencionado anteriormente
ejemplos son las proteínas de la cápside y las polimerasas. Otros como el MOI de diferentes subpoblaciones de virus. En el resto de
genes, a veces llamados no esenciales, son prescindibles y este capítulo, analizamos los diferentes factores que afectan a la
pueden perderse en determinadas condiciones específicas (por población del virus y cómo estos factores se entrelazan para dar
ejemplo, durante la replicación en células cultivadas) [108]. forma a la evolución del virus [109].
El entorno celular puede afectar las tasas y frecuencias de
Las tasas de mutación extremadamente altas de los virus no se pueden mutación de los virus. Por ejemplo, los desequilibrios en el pool
comparar con las de ningún otro organismo en el reino de la vida. Las de dNTP pueden afectar las tasas de mutación de los retrovirus, y
altas tasas de mutación de los virus, junto con los breves períodos se ha sugerido que las diferencias en las tasas de sustitución
generacionales y los grandes tamaños de población, permiten que los entre los virus ARN son consecuencia de las diferencias en las
virus evolucionen rápidamente y se adapten al entorno del huésped. tasas de síntesis de ARN de los virus en diferentes tipos de
Esto tiene importantes implicaciones para la patogénesis de las células. Además de estos efectos, también hay factores celulares
infecciones virales. que pueden dar lugar a un aumento de la mutación en los virus
Las mutaciones de los virus crean diversidad genética, que ARN. La modificación de adenosina a inosina por enzimas
está sujeta a las acciones opuestas de la selección y la deriva llamadas adenosina desaminasa que actúa sobre el ARN (ADAR)
genética aleatoria, ambas directamente afectadas por el es la forma más común de modificación de bases de ARN que se
tamaño de la población del virus. Cuando el tamaño de la produce en los mamíferos. La conversión de A a I tiene
población es grande, la selección será predominante y la consecuencias importantes en el potencial de codificación de los
deriva aleatoria menos común. Esto significa que los alelos ARN sustrato, ya que la inosina es decodificada como G por las
deletéreos serán eliminados de manera eficiente de la polimerasas durante la copia de la plantilla. La conversión de A a I
población, mientras que los alelos adaptativos tendrán la en un dúplex de dsRNA también tiene consecuencias para la
oportunidad de apoderarse de la población. Sin embargo, estabilidad de las estructuras secundarias del ARN, ya que el
cuando el tamaño de la población es pequeño, los efectos emparejamiento A:I es menos estable que un par A:U canónico.
aleatorios pueden oscurecer los efectos de la selección. En Esto puede tener consecuencias importantes para los ARN que
estas condiciones, los alelos ligeramente deletéreos pueden dependen de su estructura en lugar de la secuencia para su
aumentar inesperadamente su frecuencia en la población y función. Se ha demostrado que la modificación del ARN
los alelos adaptativos pueden perderse por casualidad. bicatenario celular por ADAR impide su reconocimiento por el
Las altas tasas de mutación generan muchas variantes virales. sensor citoplasmático de ARN ajenos que, de otro modo,
Durante una infección por el virus de la inmunodeficiencia conducirían a la activación crónica de las vías inmunitarias
humana (VIH), todos los genotipos que están a una mutación de innatas. También hay pruebas de que ADAR puede modificar los
distancia del genotipo infectante se crearán todos los días. La rica ARN virales. El análisis de secuencias de genomas de virus de ARN
nube de mutantes, a menudo denominada “cuasiespecies”, tiene ha revelado que acumulan preferentemente transiciones de A a
el potencial de codificar virus con una resistencia elevada a un G, que son características distintivas de la actividad de ADAR. El
fármaco o la capacidad de evadir los anticuerpos neutralizantes virus del sarampión es un virus de ARN de cadena negativa,
creados por el huésped. Como corolario, esto complica los responsable de una enfermedad aguda predominantemente en
esfuerzos para diseñar vacunas efectivas, ya que la evolución bebés, pero en casos raros asociada con una infección latente
puede aumentar en gran medida el número de serotipos de virus fatal del SNC conocida como panencefalitis esclerosante
que circulan en las poblaciones humanas. Además, la capacidad subaguda (SSPE). El análisis de genomas del virus del sarampión
única de los virus para cambiar les permite cruzar las barreras de víctimas de SSPE ha revelado abundantes transiciones de A a
entre especies, lo que da lugar a infecciones zoonóticas. G, lo que sugiere un papel de ADAR en el establecimiento de SSPE.
En consonancia con un papel antiviral de ADAR, la infección por
La evolución de los virus se caracteriza además por capas virus del sarampión de líneas celulares knock out de ADAR mostró
adicionales de complejidad. Una característica única de los una mayor patología celular, y se informaron hallazgos similares
virus es su MOI, que es la relación entre el número de virus y para otros virus de ARN, lo que implica a ADAR como
las células infectantes. El MOI tiene varias consecuencias para
la evolución que se analizan a continuación.

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 MUTACIONES GENÉTICAS Y PRINCIPALES TRASTORNOS HUMANOS: UNA REVISIÓN 585
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un factor de restricción celular para una amplia gama de Los análisis filogenéticos muestran que los virus Nipah y Hendra
virus de ARN de cadena negativa. La evidencia directa de la son virus antiguos, lo que sugiere que su aparición en la década
modificación de ADAR de un genoma de ARN viral proviene de 1990 se debió a factores ecológicos más que a mutaciones
de estudios del virus de la hepatitis delta (HDV). HDV es el virales. El cambio ecológico que acercó a los zorros voladores a
más pequeño de los virus de ARN y codifica solo dos los caballos, cerdos y humanos fue probablemente el mayor
proteínas, HDAg-L y HDAg-S, las cuales son esenciales para la contribuyente a la aparición de los virus Hendra y Nipah. La
viabilidad del virus. HDAg-L y HDAg-S comparten el mismo deforestación ha provocado que los zorros voladores (género
marco de lectura abierto amino terminal, pero HDAg-L posee Pteropus; suborden Megachiroptera) se trasladen a áreas
una extensión carboxilo terminal a la que se accede cuando suburbanas y urbanas para usar los árboles de estas regiones
se omite el codón de parada al final del ORF de HDAg-S. Al como refugio. Es probable que el cambio climático esté causando
principio de la infección solo se expresa el HDAg-S truncado, una expansión de las áreas geográficas que son adecuadas para
pero luego, en momentos posteriores, la expresión de HDAg- las especies de murciélagos hospedantes de los henipavirus [112,
L aumenta debido a la modificación específica del sitio del 113].
codón de parada por ADAR. Este evento de edición es Conclusión
altamente específico y es promovido por el genoma de ARN Gracias a nuestro sistema de reparación del ADN, casi todas las
de HDV altamente estructurado secundariamente. Esta mutaciones anormales del ADN son reparadas por él. Si adoptamos un
acción de ADAR es claramente proviral, en el sentido de que estilo de vida saludable, podemos proteger nuestro ADN de los efectos
sin la actividad de ADAR, no se formarían partículas nocivos de los mutágenos. Por ejemplo, utilice protector solar cuando
infecciosas de HDV. salga a la luz del sol. Coma alimentos saludables y manténgase alejado
Otra familia de factores celulares que pueden modificar la de la radiación innecesaria. Los mutágenos son perjudiciales, pero no
secuencia de los genomas virales es la familia de enzimas siempre. Algunas mutaciones también son beneficiosas para nosotros,
APOBEC. Estas comprenden un amplio brazo del sistema sin embargo, son poco frecuentes. De hecho, diferentes fenotipos para
inmune innato. Son responsables de la modificación por nuestra supervivencia se originan debido a diferentes mutaciones,
desaminación de residuos de citosina a uracilo, que es una pero es posible que no se originen a partir de los mutágenos.
actividad que se realiza en gran medida en sustratos de ADN
monocatenario, lo que conduce al fenómeno de
hipermutación. La actividad de APOBEC puede afectar a los Referencias
retrovirus. La infección por VIH es bloqueada por APOBEC, a
menos que exprese el factor de infectividad viral (Vif). El [1] TA Brown, Mutación, reparación y recombinación,
mecanismo para este bloqueo se basa en el Genomas. 2da edición, Wiley-Liss2002.
empaquetamiento de múltiples miembros de la familia [2] DP Snustad, MJ Simmons, Principios de
APOBEC dentro de los viriones del VIH, que pueden actuar genética, John Wiley & Sons 2015.
sobre el genoma del VIH una vez que ha sido copiado por la [3] R. Allan, L. Bainbridge-Smith, T. Greenwood, L.
transcriptasa inversa en un ADN complementario. El efecto Shepherd, Biología avanzada A2: Manual de
de la actividad de APOBEC puede ser la modificación de hasta recursos y actividades para estudiantes, Biozone
el 10% de los residuos de citosina susceptibles, lo que resulta International Limited 2008.
en una caída en la infectividad de hasta 100 veces [110]. [4] Origami pájaros, mutación
La notable capacidad de algunos virus para adaptarse a nuevos https://evolution.berkeley.edu/evolibrary/article/
huéspedes y entornos depende en gran medida de su capacidad evo_20. (Consultado el 25/9/2021 2021).
para generar diversidad de novo en un corto período de tiempo. [5] IY Sudi, U. Ali-Dunkrah, (Una revisión) La mutación y su
Las tasas de mutación espontánea varían ampliamente entre los papel en la biotecnología, Revista Nigeriana de
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los virus monocatenarios mutan más rápido que los virus [6] S. Lara-Reyna, J. Holbrook, HH Jarosz-Griffiths,
bicatenarios y el tamaño del genoma parece correlacionarse D. Peckham, MF McDermott, Vías de señalización
negativamente con la tasa de mutación. Las tasas de mutación desreguladas en células inmunes innatas con
viral se modulan en diferentes niveles, incluida la fidelidad de la mutaciones de fibrosis quística, Ciencias de la vida
polimerasa, el contexto de la secuencia, la estructura secundaria celular y molecular (2020) 1-19.
de la plantilla, el microambiente celular, los mecanismos de [7] D. McVey Ward, GM Griffiths, JC Stinchcombe, J.
replicación, la corrección de errores y el acceso a la reparación Kaplan, Análisis de la enfermedad de
posreplicativa. Además, algunos elementos generadores de almacenamiento lisosomal síndrome de
diversidad codificados por el virus, así como las citidina/adenina Chediak-Higashi, Traffic 1(11) (2000) 816-822.
deaminasas codificadas por el huésped, pueden introducir [8] JL Fuller, EC Simmel, Genética del comportamiento:
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está determinada por múltiples procesos dependientes del virus y [9] MP Miller, S. Kumar, Comprensión de las mutaciones de
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Chem.65,,N.º 2 (2022)