Además, es importante resaltar que las células T

Receptor de la Célula T pueden mediar las respuestas inmunes. Pueden ser

los linfocitos T juegan un papel central que está efectores, tanto a nivel de las células TCD4 como de las
regulado por las células dendríticas. Ese contacto, esa células TCD8. Pero también pueden inhibir las
sinapsis inmunológica que se da entre la célula respuestas inmunes efectoras, refiriéndonos a los
dendrítica y el linfocito, tiene características diferentes llamados linfocitos T reguladores, aquellos que no
y consecuencias diferentes si se da a nivel del timo, en tienen la función de llevar adelante la respuesta
los órganos linfoides primarios, o a nivel de los órganos inmune, sino de inhibirla.
linfoides secundarios, como el bazo o los ganglios En realidad, en prácticamente todos los leucocitos,
linfáticos. existen variaciones donde algunas células son efectoras
Función del Linfocito T en la Inmunidad y otras son reguladoras o supresoras. En el caso de los
linfocitos T, fueron las primeras células reguladoras que
el linfocito T juega un papel fundamental en la se describieron, y también son las más caracterizadas.
inmunidad adaptativa celular, al igual que la inmunidad
humoral está mediada por los anticuerpos producidos Selección Negativa y Tolerancia Central
por las células plasmáticas derivadas de los linfocitos B. Volviendo a la hipótesis de la selección clonal, las
Los mecanismos efectores celulares dependen en gran células progenitoras dan lugar a una variedad amplia de
medida de los linfocitos T en el contexto de la linfocitos T, cada uno con su propio TCR. A nivel del
inmunidad adaptativa. timo, se lleva a cabo un proceso de selección para
Maduración y Diferenciación del Linfocito T eliminar los linfocitos T que sean autoreactivos. Este
mecanismo, conocido como tolerancia central, busca
El linfocito T pasa por un proceso muy particular a lo disminuir las posibilidades de que esas células T
largo de su vida en el organismo. Hay precursores reaccionen contra antígenos propios. A través de un
inmaduros que emigran desde la médula ósea para proceso de selección negativa, las células autoreactivas
completar su maduración en el microambiente tímico, son eliminadas, generando un pool de linfocitos
un entorno de células y moléculas que proporcionan la maduros y vírgenes. Estos linfocitos son maduros
información necesaria para que ese precursor se porque completaron todo el proceso de diferenciación
desarrolle en un linfocito maduro. A nivel del timo, y tienen todas las herramientas necesarias para
durante el proceso de educación y diferenciación, y reaccionar frente a un antígeno extraño, y son vírgenes
luego en la periferia, una vez que el linfocito se ha porque aún no han encontrado el antígeno reconocido
diferenciado como maduro y va hacia la periferia en por su TCR.
busca de antígenos, podemos encontrar diferentes
subpoblaciones. Migración y Activación de Linfocitos Maduros

El linfocito T es, en realidad, un término general que Luego, esos linfocitos maduros emigran del timo y se
abarca una cantidad de células con características establecen en los ganglios linfáticos, el bazo y los
diferentes desde un punto de vista fenotípico, tejidos linfoides asociados a las mucosas. Una vez que
funcional, epigenético y metabólico reconocen un antígeno, proliferan para controlar, por
ejemplo, una infección viral o bacteriana.
Especificidad del TCR y la Selección Clonal

Los linfocitos T se caracterizan porque cada clon

expresa un tipo de TCR (receptor de célula T) con una
especificidad determinada. Cada linfocito T reconoce
un antígeno, un epítopo, un determinante antigénico, y
esa especificidad es única para cada clon de linfocitos
T. Cuando el TCR reconoce al antígeno, se desencadena
un proceso de activación que, entre otras cosas, lleva a
la expansión clonal de ese clon linfocitario. Esto ocurre
en el marco de la hipótesis de la selección clonal, es
decir, cada clon de linfocitos tiene su propio TCR y, al
reconocer el antígeno, se expande.

Función Efectora y Reguladora de las Células T

El linfocito T es una población muy heterogénea de ¿Qué tienen en común todas estas subpoblaciones de
leucocitos y se pueden clasificar según diferentes linfocitos T?
criterios.
Comparten el receptor de la célula T, o TCR.
Clasificación de los Linfocitos T
En comparación con las inmunoglobulinas, el TCR, en el
En función de su TCR: caso de los linfocitos alfabeta, está compuesto por dos
cadenas glicopeptídicas, la cadena alfa y la cadena
- Alfa-beta, que representan alrededor del 95%
beta, codificadas por genes diferentes a los de las
de los linfocitos T en el organismo,
inmunoglobulinas, que también tienen dos tipos de
- y linfocitos gamma - delta.
cadenas (pesada y liviana). Las cadenas del TCR, al igual
La mayoría de las veces, cuando hablamos de linfocitos que las inmunoglobulinas, están compuestas por
T, nos referimos a la subpoblación alfa-beta. dominios de inmunoglobulina. Aunque la estructura
básica es similar, el número y la composición de estos
Estos linfocitos T pueden estar en estado: dominios varían entre el TCR y las inmunoglobulinas.
- inmaduro Cada cadena del TCR tiene un dominio variable y un
- maduro, dominio constante. El dominio variable es donde se da
y este proceso de maduración se desarrolla en el timo, el reconocimiento del antígeno, mientras que el
en condiciones específicas que guían la diferenciación dominio constante tiene funciones estructurales y de
de un linfocito inmaduro a un linfocito maduro. Este interacción con otras moléculas. En las
proceso asegura que el linfocito maduro tenga un TCR inmunoglobulinas, la cadena pesada tiene un dominio
funcional, ya que un linfocito T sin TCR no sirve para variable y tres o cuatro dominios constantes,
nada, y que no reconozca antígenos propios, evitando dependiendo del tipo de cadena pesada, mientras que
que sea autoreactivo. la cadena liviana tiene un dominio variable y un
dominio constante.
Diferenciación de Linfocitos Cooperadores y
Citotóxicos El número de regiones determinantes de
complementariedad o regiones hipervariables que
Durante el proceso de linfopoyesis tímica, los linfocitos están implicadas en la unión al antígeno es similar
T se diferencian: cuando comparamos el TCR y las inmunoglobulinas,
- linfocitos cooperadores o helpers, que son los siendo seis en ambos casos. En el TCR, hay tres en la
CD4 positivos, cadena alfa y tres en la cadena beta, y algo similar
- linfocitos citotóxicos CD8, que una vez ocurre en la cadena pesada y liviana de las
activados, se diferencian en células citotóxicas. inmunoglobulinas.

En la periferia, inicialmente, esos linfocitos T están en Una característica del TCR y de las inmunoglobulinas
un estado naive o virgen, y luego de reconocer un como componentes del receptor de la célula B es que
antígeno en un contexto que favorece el proceso de son moléculas con una cola citoplasmática muy corta,
activación linfocitaria, se diferencian ya sea en por lo que no pueden enviar señales directamente al
linfocitos efectores, que actúan rápidamente contra la citoplasma. En ambos casos, necesitan asociarse a
amenaza, o en un pool menor de linfocitos memoria, moléculas señalizadoras: en el TCR, estas moléculas son
que están preparados para un segundo encuentro con el CD3 y la cadena Z, mientras que en el receptor del
el antígeno. linfocito B, la inmunoglobulina de membrana está
acompañada por las moléculas IG alfa e IG beta para
Papel de los Linfocitos T Reguladores llevar a cabo la señalización.
Los linfocitos T pueden clasificarse como efectores, que En relación a la afinidad por el antígeno, existe una
son aquellos que median y llevan adelante las diferencia marcada. La unión entre el anticuerpo y el
respuestas inmunes efectoras, pero también, antígeno es mucho más afín que entre el TCR y el
particularmente dentro de la subpoblación de linfocitos antígeno. Además, en los linfocitos B, la afinidad
CD4, hay un 5 a 10% en la periferia de linfocitos aumenta a medida que el clon se encuentra con el
reguladores. Estos linfocitos reguladores suprimen las antígeno, en un proceso conocido como maduración de
respuestas inmunes y, entre otras funciones, impiden la afinidad. En los linfocitos T, esa afinidad no solo es
los procesos de autoinmunidad. menor, sino que permanece constante a lo largo de la
vida del clon, independientemente de cuántas veces extremo carboxilo terminal se encuentran las regiones
reconozca el antígeno. constantes que no varían de un clon a otro.

El TCR, aunque específico, tiene una flexibilidad de En el esquema presentado, se observa cómo la cadena
reconocimiento mayor que la inmunoglobulina. Un beta y la cadena alfa tienen dominios constantes y
solo TCR, aunque específico para ciertas variables, con regiones hipervariables o CDRs (regiones
conformaciones de péptidos y secuencias, puede determinantes de complementariedad), que son tres
reconocer varios péptidos al mismo tiempo, lo que está por cadena: CDR1, CDR2 y CDR3 tanto para la cadena
determinado en parte por la baja afinidad con la que el beta como para la cadena alfa.
TCR reconoce el antígeno.

Otra diferencia notable entre las inmunoglobulinas y el

TCR está en las características post-activación. Cuando
el linfocito B se activa, comienza a producir
inmunoglobulinas solubles, que pueden estar libres en
la circulación. En contraste, el TCR siempre es una
molécula de membrana y nunca se convierte en una
molécula soluble, incluso en condiciones de
inflamación intensa. Las inmunoglobulinas pueden
sufrir un cambio de clase en función del contexto de
citoquinas, pero no hay un cambio de clase en el TCR;
la composición de sus cadenas alfa y beta o gamma y
delta no cambia durante la respuesta inmune o en
El TCR tiene una estructura muy similar al fragmento de
encuentros sucesivos con el antígeno. Además, las
unión al antígeno (FAB) de un anticuerpo, con regiones
mutaciones somáticas que aumentan la afinidad,
constantes y variables para cada cadena.
presentes en las inmunoglobulinas, no ocurren en el
TCR.

Estructura del TCR Interacción del TCR con el Antígeno

El TCR es clásicamente descrito como un heterodímero La interacción entre el TCR y el antígeno se da cuando
compuesto por dos cadenas glicopeptídicas diferentes, el TCR reconoce un péptido antigénico. Este péptido
la cadena beta y la cadena alfa, unidas entre sí por puede derivar del procesamiento de una proteína
puentes de disulfuro. Cada una de estas cadenas está bacteriana por una célula presentadora de antígeno,
compuesta por dominios de inmunoglobulina y tiene que lo carga en una molécula del complejo mayor de
un dominio transmembrana que las ancla a la histocompatibilidad (MHC), en este caso MHC clase 1
membrana del linfocito T, y una cola citoplasmática (el péptido antigénico en general tiene una longitud de
muy corta que no permite la señalización. Hacia el 7 a 10 aa). El TCR reconoce tanto el péptido extraño
extremo amino terminal en cada una de las cadenas se como la molécula MHC que lo presenta, formando un
encuentra el dominio de inmunoglobulina con una complejo PMHC (péptido-MHC). Este reconocimiento
secuencia variable en función de cada clon del linfocito es esencial para la activación del linfocito T.
T, donde está el paratopo, el sitio de unión del TCR al Las regiones determinantes de complementariedad
péptido antigénico que se esté reconociendo. Hacia el más variables, los CDR3, entran en contacto directo con
el péptido antigénico, mientras que otros CDRs
interactúan con la molécula MHC. El TCR reconoce el
complejo de péptido y MHC como antígeno, un
concepto fundamental tanto para los MHC clase 1, que
activan linfocitos CD8, como para los MHC clase 2, que
activan linfocitos CD4.

Función de las Moléculas CD4 y CD8

Complejo del TCR y Señalización
Otros componentes del complejo del TCR incluyen las
El complejo del TCR incluye el TCR propiamente dicho, moléculas CD4 y CD8, que participan en la activación
compuesto por las cadenas alfa y beta, y moléculas del linfocito T en los órganos linfoides secundarios. CD4
asociadas que ayudan en la señalización, como los se une a la región constante del MHC clase 2,
heterodímeros CD3 (CD3ε-CD3γ y CD3ε-CD3δ) y la estabilizando la unión y facilitando una sinapsis
cadena Z. Estas moléculas, con colas citoplasmáticas inmunológica estable. Esta interacción explica por qué
largas, permiten la interacción con proteínas quinasas la presentación de antígenos a los linfocitos CD4
que inician una cascada de activación en el citoplasma siempre ocurre en el contexto de MHC clase 2, mientras
del linfocito T. La región transmembrana del TCR tiene que los CD8 interactúan con MHC clase 1, permitiendo
aminoácidos cargados positivamente, mientras que las la presentación de antígenos a los linfocitos CD8
regiones transmembranas de la cadena Z y CD3 tienen únicamente en el contexto de clase 1.
aminoácidos cargados negativamente, facilitando la
En la sinapsis inmunológica, junto con el complejo del
atracción electrostática (NO COVALENTE) y la
TCR, se encuentran otras moléculas como la
activación del linfocito T.
coestimuladora CD28, que interactúa con moléculas
Las colas citoplasmáticas de CD3 y la cadena Z B7-1 y B7-2 (CD80 y CD86) en la célula presentadora de
contienen motivos de activación basados en tirosina de antígenos, facilitando la activación del linfocito T.
los inmunoreceptores (ITAM), que son claves para la Además, moléculas como LFA1 e ICAM-1 contribuyen a
fosforilación y la continuación de la cascada de la adhesión y estabilización de la sinapsis, asegurando
señalización una vez que el complejo del TCR es un contacto estrecho entre el linfocito T y la célula
activado. presentadora durante un tiempo suficiente para llevar
a cabo la activación completa del linfocito.

Activación Artificial de Linfocitos T

Es importante destacar que, en el laboratorio, se
utilizan estrategias in vitro para activar linfocitos T de
manera artificial, como el uso de anticuerpos anti-CD3.
Estos anticuerpos se unen a las moléculas CD3 en los
linfocitos T, provocando su cross-linking y activación.
Aunque CD3 y la cadena Z no tienen un ligando
fisiológico, su activación a través de estos anticuerpos
permite estudiar la función y la respuesta de los
linfocitos T en condiciones controladas.

CD4 → MHC II Tienen función de estabilización y

CD8 → MHC I traducción de señales.

Las moléculas de CD4 o CD8 cuando están

reconociendo el MHC van activar a la quinasa de la
familia SRC, llamada Lck, y eso va a desencadenar la
fosforilación de los ITAMs en las cadenas de CD3 y Z, y
eso es importante para la activación del linfocito T.

Cuando analizamos de un punto de vista estructural El TCR es una molécula variables ya que tiene una
tanto el CD4 o 8, podemos decir: secuencia que varia entre clon y clon, y para lograr una
diversidad muy grande a nivel del repertorio de células
• que la molécula de CD4: T se hace un mecanismo muy similar al mecanismo de
Rearreglo de inmunoglobulinas, es decir, se parte de
es un monómero tiene regiones variables y puede
una variación de seguimientos génicos y en cada clon
actuar como correceptor en infecciones de linfocitos T
linfocitario cuando se construye el TCR, hay un
por parte de virus de la inmunodeficiencia humana,
ensamblado particular de la cadena alfa y beta y
• y el CD8: durante la maduración tímica y donde las enzimas RAG
también juegan un papel central de ese proceso de
es un heterodímero formado por cadena alfa y beta sin rearreglo. De manera que cada clon de linfocito T va a
regiones variables, en algunos tipos celulares puede expresar un único tipo de TCR lo que le va a dar una
haber células CD8 alfa – alfa (o sea que tiene 2 cadenas especificidad única.
alfas) que es una subpopulacion muy particular en
algunos casos con capacidad reguladora.

Ambos casos son compuestos por dominios de

inmunoglobulinas

CD → envia señales positivos favoreciendo la activación

del linfocito T

Moléculas de coinhibicion: CTLA-4 y PD-1

LFA-1 y ICAM-1 → moléculas de adhesión e

estabilización de la sinapsis inmunológica.
Las cadenas gama y delta son alrededor de 5% de la
populación de linfocitos:

Están particularmente localizados a nivel de las

mucosas, y tiene un TCR menos variable que las
cadenas alfa y beta, por eso que muchas veces a esas
células se las ubican como en una interface en una zona permanentemente en busca del antígeno que es
gris entre lo que es la inmunidad innata y adaptativa. reconocido por su TCR.

El proceso de linfopoyesis T implica el rearreglo de los

genes del TCR y la expresión en la membrana
plasmática de un TCR único para cada clon de linfocito
T. Cuando este TCR es funcional, induce la proliferación
de esas células precursoras, y luego se seleccionan
aquellas que son buenos candidatos para convertirse
en linfocitos T maduros, a través de la presentación de
antígenos del MHC y de antígenos propios. Veremos en
detalle cómo el MHC y los antígenos propios son
condiciones muy importantes para que un precursor
pueda completar su proceso de maduración y emigrar
hacia los órganos linfoides secundarios.
Linfopoyesis T La recombinación de los segmentos de genes del TCR
Cuando hablamos de la linfopoyesis T, básicamente genera un único receptor por clon, pero no todos los
estamos hablando de la biología del timo. Un dato TCR que se generan serán funcionales ni seguros.
curioso de este órgano es que fue el último órgano para Entonces,
el cual se descubrió su función. Para esto, debemos
remontarnos al año 1961, cuando un médico ¿qué consideramos un TCR funcional?
investigador, el Dr. Jacques Miller, realizó una serie de Básicamente, es un TCR que pueda interactuar con el
experimentos en ratones, demostrando qué sucedía MHC propio. Cuando analizamos el TCR, dijimos que
cuando a un ratón recién nacido se le extirpaba el timo. este reconoce e interactúa en parte con el péptido
La conclusión a la que llegó este investigador fue que antigénico, pero también con el MHC propio. Es decir,
los ratones timectomizados estaban profundamente un TCR que no sea capaz de interactuar con el MHC
inmunodeprimidos. ¿Cómo demostró esta propio no será funcional y no podrá activarse frente a
inmunosupresión? Realizó experimentos de trasplante. una eventual infección en los órganos linfoides
A estos ratones timectomizados, se les trasplantó piel secundarios.
de ratones de otra cepa, es decir, que tenían una Otro criterio muy importante es la seguridad. Existe el
incompatibilidad desde el punto de vista del complejo peligro de que, al generarse nuevos TCR al azar, se
mayor de histocompatibilidad, o incluso piel de otra genere un TCR que reconozca antígenos propios, y por
especie, como la piel de ratas. lo tanto sea autoreactivo y eventualmente provoque un
En un ratón normal, cuando se realiza este trasplante, proceso de autoinmunidad, lo cual sería patológico y
al cabo de unos pocos días, la piel trasplantada es no deseable. Estos son, básicamente, los dos requisitos
rechazada, porque es reconocida como material que se les pide a los precursores del linfocito T para que
extraño y potencialmente peligroso. Sin embargo, en puedan completar su proceso de maduración: por un
los ratones timectomizados, esa piel no era rechazada, lado, que sean capaces de reaccionar en la periferia
lo que se interpretó como un signo de cuando se les presenten los antígenos, para lo cual es
inmunosupresión. De hecho, se observó que una parte condición sine qua non que reconozcan el MHC propio;
importante de los linfocitos en estos ratones no estaba y, por otro lado, que no sean autoreactivos.
presente. De esta manera surgió el descubrimiento de Por eso, muchas veces se le llama a este proceso de
los linfocitos T y su relación con el timo, de donde linfopoyesis T "proceso de educación tímica". Podemos
proviene su nombre: linfocito T, por ser dependientes hacer un paralelismo con lo que es la facultad de
del timo. medicina: al linfocito T en formación, para que "egrese"
conceptos generales en relación a la linfopoyesis T: de la facultad, se le va a pedir que sea capaz de
solucionar un problema, de reconocer una amenaza y
La linfopoyesis T es el proceso por el cual los atacarla, y que al mismo tiempo lo haga sin generar
precursores linfoides se diferencian en linfocitos T daño, es decir, sin iatrogenia. Así, el linfocito T que llega
maduros en el timo. Como vimos en la clase sobre el a madurar debe reconocer y atacar las amenazas sin
TCR, esos linfocitos T maduros emigran desde el timo dañar los tejidos sanos.
hacia los órganos linfoides secundarios, donde migran
El reconocimiento del MHC propio es un proceso
fundamental y forma parte de lo que se conoce como
el fenómeno de restricción por el MHC. Es decir, un
linfocito T va a reconocer antígenos únicamente
cuando son presentados en el contexto del complejo
mayor de histocompatibilidad en el que fue
seleccionado y educado en el timo.

En definitiva, el microambiente tímico, a través de sus

componentes celulares y moleculares, constituye una
compleja red con una organización muy particular, que
asegura el correcto funcionamiento de la linfopoyesis T.
Este proceso genera linfocitos T que pueden reconocer
el MHC propio y, al mismo tiempo, no son Esa célula madre hematopoyética en la médula ósea
autoreactivos. puede diferenciarse hacia linfocitos B a través de
factores como Pax5, E2A y EBF. La célula pro-B
Antes de llegar al timo, esos precursores se generan a resultante se diferenciará en diferentes subpoblaciones
partir de células madre hematopoyéticas en la médula de linfocitos B, como los linfocitos B1 o los linfocitos B
ósea. En etapas muy tempranas, estos precursores de la zona marginal. Sin embargo, cuando ese
migran al timo, donde completan su formación. Una progenitor linfoide común llega al timo, se encuentra
vez que se diferencian como linfocitos T maduros, con un ambiente rico en NOTCH1, que induce la
migran a los órganos linfoides secundarios, como los producción del factor de transcripción GATA3. Esto lleva
ganglios linfáticos, el bazo y los tejidos linfoides a diferentes etapas de desarrollo, como la etapa del
asociados a las mucosas, donde recirculan linfocito pro-T, que finalmente dará lugar a los linfocitos
permanentemente buscando el antígeno que es T maduros, que expresan un receptor alfa-beta o un
reconocido por su TCR. receptor gamma-delta. Además, otros factores, como
ID2, pueden inducir la diferenciación de células innatas
Timo
linfoides a partir del precursor linfoide común,
El timo es un órgano que se encuentra en el mediastino, incluyendo células natural killer.
en una posición ántero-superior en relación al corazón.
Es un órgano que, a partir de la adolescencia, comienza
a involucionar. Durante mucho tiempo se creyó que el
timo era funcional solo durante la adolescencia y que
en el periodo de pospubertad involucionaba
completamente. Hoy en día sabemos que, si bien esta
involución es cierta, el timo no queda completamente
afuncional en el individuo adulto, sino que continúa
produciendo linfocitos T, aunque a un ritmo mucho
menor que en los niños. Por ejemplo, en pacientes
adultos que reciben trasplantes de médula ósea, esas
células madre hematopoyéticas en la médula ósea
logran migrar al timo de un individuo adulto y
Organización del Timo y Proceso de Maduración de los
continúan generando linfocitos T, incluso en la edad
Timocitos
adulta.
¿Cómo está organizado el timo para llevar a cabo el
proceso de maduración de los timocitos?

El timo, desde un punto de vista anatómico

macroscópico, está formado por lóbulos. Cada uno de
estos lóbulos, desde un punto de vista histológico, está
formado por una capa más externa, densamente
poblada por timocitos, que es la corteza. Hacia el
centro del lóbulo, encontramos una zona menos
densamente poblada y más translúcida, que constituye Los precursores que vienen de la médula ósea ingresan
la médula. al timo a través de la unión córtico-medular. Estos
timocitos ingresan al timo y siguen un gradiente de
Los componentes celulares de cada una de estas
quimioquinas, como la CCL25, que se une al receptor
regiones son diferentes, y las funciones de la corteza y
CCR9 en los timocitos y los dirige hacia la corteza del
la médula en el timo también varían.
timo.
En la corteza, hay una gran densidad de timocitos, que
En esta etapa, los timocitos se llaman doble negativos
son precursores linfocitarios en formación,
porque no expresan ni CD4 ni CD8. Para entender este
representados en las imágenes como células más
proceso, es fundamental conocer algunas moléculas
pequeñas de color azul. Estos timocitos en la corteza
clave, como CD4, CD8, CD3 (como molécula
están en contacto con células epiteliales corticales, que
señalizadora del TCR) y el propio TCR. Los timocitos
son de origen epitelial, no derivadas de la médula ósea.
doble negativos, una vez que migran desde la unión
En la corteza también se encuentran algunos
córtico-medular hacia la corteza, empiezan a expresar
macrófagos, encargados de fagocitar una gran cantidad
un receptor de quimioquinas llamado CCR7, que
de células que mueren durante este proceso.
responde a quimioquinas como CCL19 y CCL21,
Un aspecto interesante es que alrededor del 95% de los producidas en la médula. Esto los atrae y los lleva a
timocitos muere por apoptosis. Durante el proceso de migrar desde la corteza hacia la médula.
selección, algunos timocitos son eliminados porque no
Durante este viaje, los timocitos doble negativos
reconocen el MHC propio, mientras que otros son
cambian su fenotipo y se convierten en linfocitos doble
eliminados por reconocer con demasiada fuerza los
positivos, expresando simultáneamente las moléculas
antígenos propios. Después de todos estos procesos,
CD4 y CD8. También comienza la expresión de la
solo entre el 2% y el 5% de los timocitos logra
molécula CD3. A medida que avanza la maduración,
completar todo el proceso y transformarse en un
estos precursores doble positivos se diferencian en
linfocito T maduro.
linfocitos single positivos, es decir, células que expresan
En la médula también se produce mucha apoptosis, y CD4 y no CD8, o CD8 y no CD4, que es lo que finalmente
los macrófagos actúan como barrenderos, eliminando encontramos en los órganos linfoides secundarios.
los restos celulares. En la médula, además de los
Interacción del TCR con el MHC y Selección Positiva
timocitos, encontramos células epiteliales tímicas,
conocidas como células epiteliales medulares. Estas En la corteza del timo, las células epiteliales corticales
células, aunque ontogénica y morfológicamente son presentan el MHC propio a los timocitos doble
similares a las células epiteliales corticales, tienen positivos. Si un timocito tiene un TCR que puede
funciones muy diferentes. En la médula también interactuar adecuadamente con el MHC, recibe señales
aparecen células dendríticas, que desempeñan un de supervivencia que le permiten continuar su
papel crucial en la selección de los timocitos. desarrollo. Esta interacción asegura que el TCR sea
capaz de reconocer antígenos presentados por el MHC
en los órganos linfoides secundarios.

Si un timocito doble positivo genera un TCR que no es

capaz de interactuar con el MHC propio expresado en
la célula epitelial cortical, este timocito morirá por
negligencia, un proceso donde la falta de señales
activas conduce a la apoptosis. La mayoría de los
timocitos doble positivos generan TCRs no funcionales
y, por lo tanto, mueren por apoptosis. Este proceso de
selección positiva asegura que solo los linfocitos T con
TCR funcionales, es decir, aquellos que pueden
La vida de un timocito en el timo es muy dinámica, con interactuar con el MHC propio, sobrevivan y continúen
un movimiento continuo de una región a otra, madurando.
acompañado de profundos cambios en las moléculas Selección Negativa: Eliminación de Linfocitos
que expresa y en los programas moleculares que lo Autoreactivos
acercan cada vez más a convertirse en un linfocito
maduro en la periferia.
Aquellos linfocitos doble positivos que fueron capaces de positividad, será positivo, y lo que esté a la izquierda
de reconocer el MHC en las células epiteliales será negativo para CD8. De esta manera, cuando se
corticales, luego se diferencian en células CD4 o CD8. analiza la expresión de CD4 y CD8 en los timocitos, se
Aquí interviene otro proceso crucial de la educación encuentra que hay una población que está por debajo
tímica: la selección negativa. Este proceso ocurre en la de esta barra y que está a la izquierda de esta barra. Es
médula, en cooperación entre las células epiteliales decir, esta población es negativa para CD4 y negativa
medulares y las células dendríticas. para CD8, por lo que se define como la población doble
negativa (CD4-CD8-).
El objetivo de la selección negativa es eliminar a los
linfocitos T que reconozcan fuertemente antígenos Esta población se encuentra por encima de la barra, es
propios, ya que estos serían considerados linfocitos decir, es CD4 positiva, y se encuentra a la izquierda de
autoreactivos con potencial para causar la barra que definía la positividad para CD8. Por tanto,
autoinmunidad. Estos linfocitos T autoreactivos esta población la definimos como CD4 single positiva,
mueren por apoptosis, inducida por las células porque es positiva para CD4 pero negativa para CD8. En
dendríticas, lo que constituye el proceso de selección este cuadrante, que como pueden ver en el timo es la
negativa. población mayoritaria, las células se encuentran por
encima de la barra horizontal, es decir, son positivas
RESUMEN:
para CD4, y también se encuentran a la derecha de la
selección positiva → ocurre en la corteza → tarea de barra vertical, lo que significa que también son
las células epiteliales corticales; positivas para CD8. Estas células son entonces doble
positivas, ya que expresan tanto CD4 como CD8.
selección negativa → ocurre en la medula → participa
células dendríticas y células epiteliales medulares a La última población en este caso son células que están
nivel del timo. por debajo de la barra horizontal, por lo tanto, son CD4
negativas, y están a la derecha de la barra vertical, por
lo tanto, son CD8 positivas. Estas células son single
positivas CD8.

Básicamente, lo que estamos haciendo aquí es

midiendo la expresión de CD4 y CD8 al mismo tiempo. A nivel de los órganos, como la médula ósea, el timo y
Estas barras y límites que se establecen delimitan los órganos linfoides secundarios, estos diferentes tipos
cuatro cuadrantes, los cuales son los límites de celulares van a ir sufriendo transformaciones y
positividad. Por ejemplo, cuando analizamos la expresando moléculas que nos sirven para identificar
expresión de CD4, sabemos que por encima de esta cómo va avanzando ese proceso. La célula madre
barra las células son consideradas positivas, y por hematopoyética se encuentra en la médula ósea y,
debajo de esta barra, las células son consideradas CD4 desde allí, va a emigrar hacia el timo como lo que
negativas. Es decir, la población de células que está por llamamos el progenitor pro-T.
encima de esta barra, así como esta otra población de
Esta célula pro-T es una célula doble negativa, no tiene
células, son CD4 positivas, mientras que las dos
ni CD4 ni CD8, tampoco expresa TCR ni CD3. Esta célula
poblaciones que están por debajo de la barra son
pro-T ingresa al timo y, en el microambiente tímico,
consideradas células CD4 negativas.
comienza un proceso de maduración. Durante este
Si analizamos la expresión de CD8, el análisis es similar. proceso de maduración, empieza a expresar las
Lo que está a la derecha de esta barra, que es el límite
enzimas RAG, que son responsables del rearreglo de los Ahora, ¿cómo ocurre que una célula doble positiva
segmentos génicos del TCR. termina transformándose en CD8 o CD4?

La célula pro-T se va transformando en una célula pre- La teoría más aceptada es que los clones de células
T porque genera una cadena beta del TCR y una doble positivas que generan un TCR capaz de
precadena alfa, que es un sustituto de la cadena alfa, interactuar con el MHC de clase 1 terminan
conformando este pre-TCR. La célula pre-T sigue siendo diferenciándose en células single positivas CD8.
doble negativa, al igual que la pro-T, ya que no expresa Mientras que, si el TCR no interactúa con el MHC clase
ni CD4 ni CD8, ni CD3, ni un TCR funcional. Sin embargo, 1, pero sí es capaz de interactuar con el MHC clase 2,
este pre-receptor T, en contacto con el microambiente, esa célula T se diferenciará en una célula single positiva
empieza a enviar señales de proliferación y de CD4.
sobrevida, permitiéndole continuar en su desarrollo.
MHC I → CD8
La célula pre-T, que tiene una cadena beta funcional
MHC II → CD4
capaz de reconocer el MHC propio, se diferencia en una
célula doble positiva. Aquí tenemos un TCR Este proceso es muy importante, ya que lo que el TCR
completamente armado con la cadena beta y la cadena termina reconociendo, si es el MHC de clase 1 o el MHC
alfa, y esta célula se define como doble positiva porque de clase 2, determina la diferenciación de la célula T.
expresa al mismo tiempo CD4 y CD8.

Esta célula doble positiva se somete entonces al

proceso de selección positiva. A nivel de la corteza, el
clon de células doble positivas que expresa un TCR
capaz de unirse al MHC de la célula epitelial cortical se
diferencia en una célula single positiva, es decir, o CD4
positiva o CD8 positiva, en ambos casos expresando
TCR y altos niveles de la molécula CD3 y de la cadena Z,
para que ese TCR pueda señalizar. La célula single
positiva migra luego a la médula, donde aquellas que
no son seleccionadas negativamente terminan
generando una célula T madura que migra hacia la
periferia, hacia los órganos linfoides secundarios.

Durante todo este proceso, las células pro-T y pre-T son

doble negativas, no expresan un TCR completamente
armado. Es a partir de la célula doble positiva que se Este proceso de selección positiva ocurre en la corteza,
empieza a generar este TCR completamente armado a través de las células epiteliales corticales, con el
con la cadena alfa y beta, producto de la acción de las objetivo de identificar los clones de células que han
enzimas RAG que actúan recombinando los segmentos generado un TCR capaz de interactuar con una afinidad
génicos del TCR. adecuada.
 c) Cambio de clase de inmunoglobulina.
d) Apoptosis inducida por células NK.

6. ¿Qué sucede con las células T que no logran

interactuar adecuadamente con el MHC
propio durante su desarrollo en el timo?

a) Se diferencian en células dendríticas.

b) Son eliminadas por apoptosis.
c) Migran a los órganos linfoides secundarios.
d) Se transforman en células NK.

7. ¿Cuál es el resultado del proceso de selección

positiva en la maduración de las células T?

Preguntas de Opción Múltiple: a) Eliminación de células autoreactivas.

1. ¿Qué indican las barras horizontales y b) Muerte celular por negligencia.
c) Sobrevivencia de células con TCR funcional.
verticales en el análisis de la expresión de
d) Expresión de CD19 y CD20 en las células.
CD4 y CD8?

a) Delimitan la zona de positividad para CD4 y 8. En el contexto del desarrollo tímico, ¿qué
función cumplen las enzimas RAG en las
CD8.
células T?
b) Indican el tipo de células según su tamaño.
c) Determinan la tasa de proliferación celular. a) Promueven la migración celular.
d) Muestran la cantidad de ADN en la célula. b) Catalizan la recombinación de genes del
TCR.
2. ¿Qué caracteriza a la población de células
c) Facilitan la apoptosis de células
que es CD4 positiva y CD8 negativa?
disfuncionales.
a) Son células doble negativas. d) Estimulan la proliferación de células B.
b) Son células doble positivas.
9. ¿Qué tipo de células se espera encontrar en
c) Son células single positivas CD4.
d) Son células single positivas CD8. mayor cantidad en el timo durante la
maduración tímica?
3. ¿Cuál es el destino de las células que no
expresan ni CD4 ni CD8 durante su a) Células doble negativas.
maduración en el timo? b) Células doble positivas.
c) Células single positivas CD4.
a) Se convierten en linfocitos B. d) Células single positivas CD8.
b) Se convierten en células T doble negativas.
10. ¿Qué diferencia a una célula pro-T de una
c) Se convierten en células dendríticas.
célula pre-T en términos de expresión de
d) Se eliminan por apoptosis.
moléculas de superficie?
4. Durante la maduración de las células T en el
a) La célula pre-T expresa TCR funcional,
timo, ¿en qué etapa se encuentran las células
mientras que la célula pro-T no.
que expresan simultáneamente CD4 y CD8?
b) La célula pro-T expresa CD4 y CD8, mientras
a) Etapa pro-T.
b) Etapa pre-T. que la célula pre-T no.
c) La célula pre-T expresa CD3, mientras que la
c) Etapa doble positiva.
célula pro-T no.
d) Etapa single positiva.
d) La célula pro-T expresa MHC, mientras que
5. ¿Cuál es el proceso clave que ocurre en las la célula pre-T no.
células T que permite su diferenciación en
11. ¿Qué molécula es esencial para que un
células single positivas CD4 o CD8?
timocito doble positivo continúe su
a) Interacción con el complejo mayor de desarrollo en la médula del timo?
histocompatibilidad (MHC).
b) Expresión de genes específicos de linaje.
 a) CD3 a) Expresión de CD4 y CD8 en niveles bajos.
b) CD19 b) Ausencia de expresión de CD4, CD8, TCR
c) CD28 y CD3.
d) CD8 c) Expresión de moléculas
coestimuladoras.
12. ¿Cuál es la principal función de la selección
d) Capacidad de reconocer antígenos.
negativa en la médula del timo?

a) Estimular la proliferación celular. 18. ¿Cuál de las siguientes moléculas es clave

b) Eliminar células que no reconocen MHC para la señalización y activación de los
propio. linfocitos T después de la interacción con
c) Eliminar células autoreactivas. el MHC?
d) Facilitar la migración hacia órganos linfoides
secundarios. a) CD19
b) CD20
13. ¿Qué evento marca la transición de un
c) CD3
linfocito T de la etapa doble negativa a la
d) CD25
etapa doble positiva?

a) Expresión de la cadena beta del TCR. 19. ¿Qué función cumple la precadena alfa en
b) Expresión de CD4 y CD8 simultáneamente. la célula pre-T?
c) Eliminación de células autoreactivas.
d) Activación de enzimas de recombinación. a) Actúa como una cadena alfa definitiva
para el TCR.
14. ¿Qué proceso asegura que un linfocito T b) Facilita la señalización intracelular en
maduro no sea autoreactivo antes de migrar ausencia del TCR completo.
a la periferia?
c) Participa en la apoptosis de células
a) La selección positiva en la corteza tímica. autoreactivas.
b) La selección negativa en la médula tímica. d) Es eliminada durante la selección
c) La migración a órganos linfoides positiva.
secundarios.
d) La expresión de moléculas coestimuladoras. 20. ¿Cuál es el rol del microambiente tímico
en la maduración de los linfocitos T?
15. ¿Cómo se define un linfocito T que ha
completado la educación tímica y ha migrado a) Proporcionar factores de crecimiento
a la periferia? para los linfocitos B.
a) Como un linfocito T naive. b) Facilitar la expresión de RAG y el
b) Como un linfocito T doble negativo. rearreglo de genes del TCR.
c) Como un linfocito T doble positivo. c) Activar la respuesta inmune innata.
d) Como un linfocito T pro-T. d) Inhibir la expresión de moléculas de
superficie.
16. ¿Cuál es el primer paso en la maduración
de las células T cuando llegan al timo 21. Durante la selección positiva, ¿qué ocurre
desde la médula ósea? si un timocito doble positivo tiene un TCR
que reconoce débilmente el MHC propio?
a) Expresión de CD4 y CD8. a) Es eliminado por apoptosis.
b) Rearreglo de los genes del TCR. b) Es promovido a la etapa de selección
c) Migración hacia la médula tímica. negativa.
d) Proliferación en los órganos linfoides c) Se convierte en un linfocito B.
secundarios. d) Se diferencia directamente en una célula
T reguladora.
17. ¿Qué define a un timocito doble negativo 22. ¿Qué característica del TCR es clave para
en su etapa de desarrollo? que un linfocito T sea considerado
funcional?
 a) Alta afinidad por el MHC propio. c) Se convierten en células madre
b) Baja afinidad por antígenos exógenos. hematopoyéticas.
c) Capacidad de unirse a varios péptidos al d) Se diferencian en células presentadoras
mismo tiempo. de antígenos.
d) Ausencia de regiones variables.
27. ¿Qué sucede si un timocito doble positivo
23. ¿Qué ocurre durante el proceso de reconoce fuertemente los antígenos
selección negativa en el timo? propios en la médula tímica? a) Se
diferencia en una célula T reguladora.
a) Se eliminan los linfocitos T que no b) Se elimina mediante apoptosis.
reconocen el MHC propio. c) Se convierte en un linfocito T citotóxico.
b) Se seleccionan linfocitos T con alta d) Se convierte en un linfocito T
afinidad por antígenos propios. cooperador.
c) Se eliminan linfocitos T autoreactivos. 28. ¿Cuál es la importancia del fenómeno de
d) Se promueve la maduración de linfocitos restricción por el MHC en la respuesta
B. inmune adaptativa?

24. ¿Cómo se define el concepto de a) Asegura que los linfocitos T solo

"restricción por el MHC" en el desarrollo respondan a antígenos presentados por
de los linfocitos T? células del organismo.
b) Permite que los linfocitos T reconozcan
a) Los linfocitos T solo reconocen antígenos múltiples antígenos simultáneamente.
presentados en el contexto del MHC c) Inhibe la respuesta de linfocitos B a
propio. antígenos extracelulares.
b) Los linfocitos T se restringen a una sola d) Facilita la producción de
molécula de MHC durante su vida. inmunoglobulinas.
c) Los linfocitos T pueden reconocer
cualquier antígeno independientemente 29. ¿Qué moléculas asociadas al TCR son
del MHC. esenciales para la señalización
d) Los linfocitos T son inhibidos por la intracelular durante la activación de los
presencia de MHC exógeno. linfocitos T?

25. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones a) CD3 y cadena Z

describe mejor la función de las células b) CD19 y CD20
epiteliales medulares en el timo? c) CD28 y B7
d) CD4 y CD8
a) Participan en la selección positiva de
linfocitos T. 30. ¿Cómo contribuyen las células epiteliales
b) Facilitan la maduración de linfocitos B. corticales en la educación tímica?
c) Intervienen en la eliminación de
linfocitos T autoreactivos. a) Presentando el MHC propio para la
d) Producen anticuerpos contra antígenos selección positiva.
propios. b) Eliminando linfocitos T autoreactivos.
c) Secretando citoquinas proinflamatorias.
26. ¿Qué ocurre con los linfocitos T que d) Promoviendo la diferenciación de
sobreviven a la selección positiva y células B.
negativa en el timo?
31. ¿Cuál es el destino final de las células T
a) Permanecen en el timo como células que no pasan la selección negativa en la
reguladoras. médula tímica?
b) Migran a los órganos linfoides
secundarios como linfocitos T maduros.
 a) Se transforman en linfocitos B. 10. a) La célula pre-T expresa TCR funcional,
b) Migran a los órganos linfoides mientras que la célula pro-T no.
secundarios. 11. a) CD3
c) Son eliminadas por apoptosis. 12. c) Eliminar células autoreactivas.
d) Se diferencian en células NK. 13. b) Expresión de CD4 y CD8 simultáneamente.
14. b) La selección negativa en la médula tímica.
32. ¿Qué papel juegan los macrófagos en la 15. a) Como un linfocito T naive.
médula del timo durante la maduración 16. b) Rearreglo de los genes del TCR.
de los linfocitos T? 17. b) Ausencia de expresión de CD4, CD8, TCR y
CD3.
a) Facilitan la migración de linfocitos T a los 18. c) CD3
19. b) Facilita la señalización intracelular en
órganos linfoides secundarios.
ausencia del TCR completo.
b) Elimina los restos celulares mediante
20. b) Facilitar la expresión de RAG y el rearreglo
fagocitosis. de genes del TCR.
c) Producen señales para la selección 21. b) Es promovido a la etapa de selección
positiva. negativa.
d) Activan la respuesta inmune innata. 22. a) Alta afinidad por el MHC propio.
23. c) Se eliminan linfocitos T autoreactivos.
33. ¿Qué proceso asegura que los linfocitos T 24. a) Los linfocitos T solo reconocen antígenos
maduros sean tanto funcionales como no presentados en el contexto del MHC propio.
autoreactivos? 25. c) Intervienen en la eliminación de linfocitos T
autoreactivos.
a) Selección positiva en la corteza y 26. b) Migran a los órganos linfoides secundarios
como linfocitos T maduros.
selección negativa en la médula.
27. b) Se elimina mediante apoptosis.
b) Expresión de citoquinas
28. a) Asegura que los linfocitos T solo respondan
proinflamatorias. a antígenos presentados por células del
c) Interacción con células B en los órganos organismo.
linfoides secundarios. 29. a) CD3 y cadena Z
d) Maduración en la médula ósea. 30. a) Presentando el MHC propio para la selección
positiva.
34. ¿Qué ocurre con los linfocitos T que 31. c) Son eliminadas por apoptosis.
completan su maduración en el timo? 32. b) Elimina los restos celulares mediante
fagocitosis.
a) Migran a la periferia como linfocitos T 33. a) Selección positiva en la corteza y selección
naive. negativa en la médula.
b) Permanecen en el timo como células 34. a) Migran a la periferia como linfocitos T naive
reguladoras.
c) Se diferencian en células NK. Presentación de Antígenos
d) Se convierten en linfocitos B. ¿En qué momentos de la respuesta inmune se da la
presentación de antígenos?
Respuestas Correctas:
El primer momento es cuando una célula presentadora
1. a) Delimitan la zona de positividad para CD4 y de antígenos activa a un linfocito T naive, ya sea CD4 o
CD8. CD8, porque le presenta el antígeno. Esto es muy
2. c) Son células single positivas CD4. importante porque asegura que la presentación de
3. d) Se eliminan por apoptosis. antígenos sea específica. Por otro lado, a nivel de la
4. c) Etapa doble positiva. función efectora de un linfocito T también hay
5. a) Interacción con el complejo mayor de presentación de antígenos.
histocompatibilidad (MHC).
En la presentación de antígenos juegan diferentes
6. b) Son eliminadas por apoptosis.
actores:
7. c) Sobrevivencia de células con TCR funcional.
8. b) Catalizan la recombinación de genes del TCR. - en primera instancia, las células presentadoras
9. b) Células doble positivas. y,
 - en segunda instancia, las células como los
macrófagos y los linfocitos B, que luego
tendrán un rol principal como un segundo
checkpoint para la especificidad.

qué características tienen las células presentadoras

de antígenos.

Las células presentadoras de antígenos profesionales

son las células dendríticas, los macrófagos y los
Como les decía, una célula dendrítica es capaz de linfocitos B. Como ya mencionamos, las células
activar un linfocito T naive. De hecho, quiero remarcar dendríticas son las únicas capaces de activar linfocitos
que las células dendríticas son las únicas capaces de T naive. Estas células expresan de manera constitutiva
activar un linfocito T naive o virgen. Una vez que este las moléculas del complejo mayor de
linfocito T se activa, se va a expandir de manera clonal histocompatibilidad (MHC), que les permite presentar
y saldrá a la periferia para encontrarse con otros el antígeno. Además, cuando maduran, por ejemplo,
actores de la respuesta inmune, como son los por señales como interferón-gamma u otras,
macrófagos y las células B. aumentan la expresión en superficie de las moléculas
del MHC. Los macrófagos también las expresan, pero
Los linfocitos T tienen su receptor TCR, que está
en niveles mucho más bajos y, a veces, no las expresan.
diseñado para ver antígenos presentados en moléculas
Sin embargo, cuando se activan, empiezan a presentar
de MHC de clase 1 o 2, a diferencia de los linfocitos B,
en su membrana las moléculas del MHC. Los linfocitos
cuyo receptor BCR y los anticuerpos pueden reconocer
B, al igual que las células dendríticas, también expresan
antígenos en la superficie microbiana o antígenos
MHC de manera constitutiva, pero hay señales, como
solubles asociados a células.
la interleuquina 4, que aumentan la expresión de estas
Entonces, ¿qué es lo que va a pasar? moléculas para presentar antígenos.

Estos linfocitos T naive van a salir a la periferia y van a Existen otras células que también pueden presentar
encontrarse con macrófagos que pueden estar antígenos, pero en condiciones muy particulares. Por
infectados y que les presentarán esos antígenos, por ejemplo, las células vasculares endoteliales
ejemplo, de una bacteria o de un virus. Este linfocito T típicamente presentan antígenos en un contexto de
lo reconocerá y ayudará al macrófago en sus trasplante de órganos, o las células mesenquimales
capacidades líticas, reforzando su respuesta. Sin epiteliales cuando hay inflamación muy pronunciada.
embargo, cuando esto ocurre con el linfocito B, el
linfocito T reconoce el antígeno que le está mostrando
el linfocito B y lo ayuda a empezar a producir
anticuerpos. Lo más importante es que dirigirá esta
respuesta inmune de manera específica, por lo que el
linfocito B sabrá, a través de las señales del linfocito T,
qué tipo de inmunoglobulinas debe generar.
 Las células dendríticas son las células presentadoras de
antígenos (APC) especializadas en activar linfocitos T
Pero, ¿cómo llega el antígeno a encontrarse con la
vírgenes. Como mencioné, en las barreras físicas como
célula dendrítica y con el linfocito T?
la piel, las células dendríticas están presentes, vigilando
Los antígenos microbianos generalmente entran por la el entorno. Decimos que estas células dendríticas se
piel cuando hay una lesión o herida, y otro sitio de encuentran en estado inmaduro, lo que significa que
entrada muy frecuente son las mucosas tienen muchos receptores de membrana capaces de
gastrointestinales y respiratorias. En cualquiera de reconocer microbios y una gran capacidad de captura
estas situaciones, debajo de los epitelios encontramos antigénica. Sin embargo, tienen una baja expresión de
células dendríticas que residen allí y actúan como MHC y de moléculas de coestimulación. Una vez que la
vigilantes del sistema inmune. Estas células dendríticas dendrítica capta antígenos en un contexto de peligro
captan los antígenos, ingresan a los vasos linfáticos y inmunológico, se activará y madurará, lo que implica
viajan hacia los ganglios linfáticos. La linfa entra al dos cosas: comenzará a expresar ciertas proteínas y
ganglio linfático por el vaso linfático aferente y drena receptores en su membrana, y migrará hacia los
en el surco subcapsular. Parte de la linfa entra en el ganglios linfáticos para presentar antígenos a los
conducto formado por células fibroblásticas linfocitos T. Esta migración requiere que las células
reticulares, donde también hay células dendríticas dendríticas pierdan adhesividad al epitelio en el que
esperando para captar antígenos. estaban, lo cual logran aumentando la expresión de
metaloproteasas como la MMP-9 y MMP-2, y
Las células dendríticas llegan al ganglio linfático, al fundamentalmente la expresión de CCR7, una proteína
igual que los linfocitos T vírgenes, que llegan vía las que sigue un gradiente de quimioquinas (CCL19 y
vénulas del endotelio alto. En este momento, las CCL21) concentradas en el microambiente de los
células dendríticas presentan los antígenos a los ganglios linfáticos.
linfocitos T vírgenes. Recuerden que en los ganglios
linfáticos podemos encontrar células dendríticas Cuando las células dendríticas llegan a los ganglios
migradoras, que son las que llegaron desde la periferia linfáticos, llegan maduras o terminan de madurar.
con el antígeno, y células dendríticas residentes, que ya Estas células tienen una gran expresión de moléculas
estaban en el ganglio linfático. Estas últimas pueden de MHC en su membrana, muchas moléculas de
tomar antígenos liberados por las dendríticas coestimulación y comienzan a liberar citoquinas.
migradoras y presentarlos también a los linfocitos T
vírgenes. Los antígenos también pueden llegar vía la
sangre, en cuyo caso los antígenos solubles llegan al
bazo, donde son captados, procesados y presentados a
los linfocitos T vírgenes por células dendríticas
residentes del bazo.
 de inmunoglobulinas y cambie de clase para que la
respuesta inmune sea adecuada frente al agresor.

Por otro lado, como mencioné, los linfocitos T CD8

viajan a la periferia y se encuentran con células que
pueden estar infectadas por un virus. Estas células
expresan en su membrana MHC de clase 1 y presentan
ese antígeno viral al linfocito T CD8, que reconoce
específicamente el péptido para el cual fue activado.
Este es otro checkpoint periférico, donde se garantiza
la especificidad del antígeno, lo que permite que el
linfocito T CD8 citotóxico mate solo a la célula infectada
y no a las células sanas circundantes.
Las células presentadoras de antígenos activan a los
linfocitos T naive en el contexto de moléculas de MHC
de clase 2 o de clase 1. Los antígenos presentados en
MHC de clase 2 siempre activan a linfocitos T CD4, y
aquellos presentados en MHC de clase 1 siempre
activan a linfocitos T CD8. Esto es así sin excepción y
nunca a la inversa.

Los antígenos presentados en MHC de clase 2 a

linfocitos T CD4 son típicamente extracelulares,
mientras que los presentados en MHC de clase 1 a
linfocitos T CD8 son típicamente intracelulares. Esta
presentación de antígenos a linfocitos T vírgenes es el
primer paso, ya que aquí se presenta un antígeno
específico. Luego viene la etapa efectora en la cinética
de la respuesta inmune, en la cual los macrófagos y los
linfocitos B actúan como células presentadoras para los
linfocitos T CD4, y las células epiteliales o del
organismo lo hacen para los linfocitos T CD8.

Por ejemplo, un macrófago infectado por una bacteria

intracelular le presenta su péptido a un linfocito T, que
se activará y dará señales al macrófago solo si este
péptido es el mismo para el cual fue preparado. Lo
mismo ocurre con un linfocito B: presenta un antígeno
a un linfocito T, que lo reconocerá solo si el péptido es
el mismo para el cual fue preparado. Este es un último
checkpoint antes de que realmente se active la
respuesta inmune, lo que permite que estos linfocitos
no se activen y respondan ante cualquier cosa, sino que
lo hagan solo frente a péptidos específicos para los conceptos importantes:
cuales fueron preparados. Este es un mecanismo de
• los antígenos endógenos se presentan a los
seguridad que tiene el sistema inmune para evitar
linfocitos T CD8 en el contexto de moléculas de
reacciones inapropiadas.
MHC de clase 1,
Recuerden que los linfocitos T refuerzan o activan al • mientras que los antígenos exógenos se
macrófago, dándole herramientas para sus presentan a los linfocitos T CD4 en el contexto
capacidades líticas, y hacen lo mismo con los linfocitos de moléculas de MHC de clase 2.
B: una vez que el linfocito T se activa, envía señales • Sin embargo, puede ocurrir que antígenos
para que el linfocito B comience el proceso de síntesis exógenos se presenten en moléculas de MHC
de clase 1, lo que se llama cross-presentación
 o presentación cruzada de antígenos. También, Por eso es necesario digerirla para que el epítopo
en algunos contextos, los antígenos endógenos pueda ser visto y cargado en las moléculas de MHC.
pueden presentarse en moléculas de MHC de
Cuando el epítopo se carga en las moléculas de MHC,
clase 2, un fenómeno conocido como
se forma lo que llamamos el complejo péptido-MHC,
autofagia.
que es lo que reconoce el TCR.
rol de la célula dendrítica en el proceso de
El TCR reconoce tanto partes del MHC como del
presentación de antígenos.
antígeno. Así, las APC aportan el MHC y la capacidad de
La célula dendrítica prepara los antígenos, pero ¿qué procesar el antígeno.
tipo de antígenos se preparan y por qué es necesario?
Imaginen que tenemos una línea de linfocitos T
específica para la proteína albúmina. Esto significa que
todos los linfocitos T de esta línea reconocen el péptido
de la albúmina, que es una proteína del huevo.

Si realizamos un experimento y exponemos a los

linfocitos T a albúmina nativa en presencia de células
presentadoras de antígenos viables, estos linfocitos T
proliferarán porque reconocerán la albúmina
procesada y presentada por la célula presentadora. Sin
embargo, si repetimos el experimento con células
La prueba formal de que el MHC participa en la
presentadoras fijadas (es decir, inactivas
presentación de antígenos data de experimentos
metabólicamente), los linfocitos T que reconocen la
realizados en 1976. Estos experimentos fueron
albúmina no proliferarán.
aproximadamente así: cuando se infectan ratones de la
En el caso de que pongamos albúmina digerida junto a cepa A con un virus, en este caso el virus de la
células presentadoras viables, también habrá coriomeningitis linfocítica, y se espera unos días, estos
proliferación de los linfocitos T. Pero si damos ratones generan linfocitos T específicos contra las
albúmina digerida a células presentadoras fijadas (que proteínas virales. Luego, se aíslan los linfocitos T
no pueden procesarla), aún así habrá proliferación de específicos contra esas proteínas virales y se cultivan
los linfocitos T específicos de la albúmina. junto a células epiteliales de la misma cepa que el ratón
inicial, por ejemplo, la cepa A, o con células de otra
Esto demuestra la necesidad del procesamiento del
cepa de ratones. ¿Qué esperaban ver en los
antígeno, es decir, romperlo en fragmentos más
experimentos? Lo que esperaban ver era que, cuando
pequeños para que pueda ser presentado. El linfocito T
se ponían los linfocitos T citotóxicos con las células
no reconoce proteínas enteras, sino el antígeno
epiteliales infectadas del ratón de la misma cepa, estas
procesado.
células epiteliales infectadas morían. ¿Por qué? Porque
aquí estaba el antígeno y el MHC que podían ser
reconocidos.

Sin embargo, cuando ponían estos linfocitos T

citotóxicos con células no infectadas de la cepa A, las
células epiteliales no eran matadas, ya que faltaba el
antígeno viral. Esto es positivo porque asegura que un
linfocito T citotóxico no reaccione contra una célula
sana. En el tercer caso, cuando se ponía un linfocito T
citotóxico con células infectadas pero de otra cepa de
ratones, la célula de la otra cepa tampoco moría, ya
que aunque el antígeno viral estaba presente, el TCR no
reconocía el MHC de la otra cepa.
A diferencia del anticuerpo, que reconoce antígenos en
su forma nativa, el linfocito T solo reconoce una parte
de esa proteína, que además puede estar escondida.
 Pero miren qué pasa si en el timo se expresan ligandos
en forma nativa que no están presentados en
moléculas de MHC de clase 1 o 2. En ese caso, el
linfocito T no es capaz de reconocerlos, por lo que no
reconocerá antígenos si no están presentados en
moléculas de MHC de clase 1 o 2. Esta restricción es
tanto molecular, ya que depende de una interacción
física entre dos moléculas, como genética, pues
también depende del haplotipo heredado de MHC que
aportan el padre y la madre de un individuo.

De estos experimentos surge el concepto de restricción

por el MHC. Aquí tienen una imagen que representa
una célula presentadora de antígenos con su péptido
en la hendidura, y cómo el TCR del linfocito T reconoce
tanto partes del péptido como de la molécula de MHC
de clase 1 o 2. Cuando esto no es reconocido, no existe
interacción entre las células.
Entonces, ¿cuál es la base molecular de la restricción
por el MHC?

Esta base molecular se fundamenta en que el linfocito

T, a través de su receptor TCR, reconoce tanto los
péptidos como los residuos polimórficos en la molécula
del MHC, así como en el antígeno. Por eso es tan
importante que este MHC sea realmente reconocido
por el TCR.

Por tanto, la restricción por el MHC significa que el

linfocito T debe reconocer el antígeno en el contexto
del haplotipo del MHC en el que se desarrolló. Esto
quiere decir que el linfocito T reconoce un antígeno si
reconoce el MHC propio.

¿Y dónde aprende esto el linfocito T?

Lo aprende en el timo.

La restricción por el MHC se establece en el timo, como

recordarán de la clase de linfopoyesis T. En la selección Ahora vamos a examinar los aspectos moleculares
tímica, aquellos linfocitos T que están madurando y estructurales de las moléculas del MHC.
expresan tanto CD8 como CD4 (es decir, son doble El MHC es un conjunto de genes que codifica para
positivos) lo primero que hacen es probar y, cuando moléculas o proteínas de membrana. Estas moléculas
reconocen un complejo MHC-péptido específico para del MHC, también llamadas complejo mayor de
su TCR, eligen si ser CD8 o CD4, dependiendo del histocompatibilidad, se denominan HLA (Human
péptido y si las moléculas son de MHC de clase 1 o 2. Leukocyte Antigen) en humanos.
Las moléculas de MHC de clase 1 y clase 2 tienen Los genes polimórficos son aquellos que presentan
estructuras similares, pero difieren en su composición. variabilidad en la población, como los grupos
Recuerden que estas moléculas se expresan de forma sanguíneos o el color de los ojos. En el contexto del
codominante en un individuo. Si profundizamos, MHC, el polimorfismo se localiza en la región donde se
veremos que aunque son estructuralmente similares, depositan los péptidos en las moléculas de MHC de
las moléculas de MHC de clase 1 y clase 2 tienen clase 1 y clase 2. Este polimorfismo es deliberadamente
diferencias clave. ubicado en las zonas donde el TCR reconocerá su
péptido, y cada variante de MHC puede cargar una
• MHC de clase 1
familia específica de péptidos.
La molécula de MHC de clase 1 está conformada por
El polimorfismo del MHC garantiza que todos los
una cadena alfa, que tiene tres dominios: alfa 1, alfa 2
péptidos microbianos sean reconocidos al menos por
y alfa 3, y una cadena de beta-2 microglobulina.
algunos individuos de la población, lo que disminuye la
Además, la cadena alfa tiene una región
posibilidad de que un solo microbio eluda el sistema
transmembrana y una cola citoplasmática.
inmune de todos los individuos mutando sus proteínas
• MHC de clase 2 antigénicas. Este polimorfismo actúa como un
mecanismo de seguridad del sistema inmune para
Por otro lado, la molécula de MHC de clase 2 tiene una responder a todos los agentes patógenos posibles.
cadena alfa con dos dominios, alfa 1 y alfa 2, y una
cadena beta con dos dominios, beta 1 y beta 2. Al igual Si analizamos estructuralmente el lugar donde se
que en la molécula de MHC de clase 1, en la de clase 2 inserta el péptido, podemos ver que hay regiones no
también existen dominios transmembranarios y polimórficas en las moléculas de MHC de clase 1 y 2,
dominios con una cola citoplasmática. que son idénticas en todas las moléculas de MHC de un
individuo. Sin embargo, otras regiones son polimórficas
Ambas moléculas, MHC de clase 1 y clase 2, presentan y varían entre los individuos.
una conformación en forma de hendidura o bolsillo,
donde se deposita el péptido. En la molécula de MHC
de clase 2, esta hendidura está formada por los
dominios alfa 1 y beta 1, donde el péptido se inserta.

Las moléculas del MHC de clase 2, al igual que las de

clase 1, están unidas por cadenas de disulfuro en
ambos casos.

En la molécula de MHC de clase 1, el bolsillo donde se

ubica el péptido tiene un piso plano formado por hojas
beta y paredes de alfa-hélice. Los puentes de disulfuro
cierran el bolsillo, lo que permite que la molécula de
Un concepto muy importante relacionado con el MHC MHC de clase 1 cargue péptidos de 8 a 10 aminoácidos.
es el polimorfismo génico. ¿Qué significa esto?

El polimorfismo génico implica que hay formas

alternativas o variantes de un gen, conocidas como
alelos. Un alelo puede diferir de otro debido a un
cambio en una base nitrogenada o en una pequeña
secuencia de aminoácidos.
 correspondiente pueda encontrarlo, generalmente un
mínimo de dos horas.

5. Un concepto crucial es que el MHC no

discrimina entre lo propio y lo no propio; solo
le importan las características químicas y
estructurales de los péptidos.

La tarea de discriminar lo propio de lo no propio recae

en el TCR, que es el único que realiza esta función.

En la molécula de MHC de clase 2, aunque comparte 6. Además, cada haplotipo se une a un repertorio
una estructura similar con un piso de hojas beta y dado de péptidos antigénicos. Un haplotipo es
paredes de alfa-hélice, el bolsillo no está cerrado, lo la combinación de alelos presentes en el MHC
que permite que cargue péptidos más grandes, de de cada individuo. Cada uno de nosotros tiene
hasta 30 aminoácidos. una combinación única de haplotipos que nos
hace expresar una familia específica de MHC.

Esta variabilidad explica por qué hay patrones de

respuestas diferentes entre los individuos ante las
infecciones, y es la base de la asociación entre ciertas
enfermedades y ciertas moléculas del MHC.

En cuanto a la interacción antígeno-MHC, o

interacción péptido-MHC, podemos destacar varias
características:
Para resumir, el MHC tiene varias características
1. en primer lugar, el MHC tiene una especificidad
clave:
amplia,
2. pero solo puede cargar un péptido a la vez. une péptidos de patógenos y propios, es poligénico y
Aunque el MHC puede cargar varios péptidos a polimórfico. Este polimorfismo da lugar a un haplotipo
lo largo de su vida, siempre lo hará de uno en individual, y el conjunto de haplotipos individuales de
uno. cada persona crea un rango de especificidades. Cada
3. Además, los péptidos que se unen a una uno de nosotros responde de manera diferente al
molécula de MHC pueden ser diversos, pero mismo patógeno.
comparten características estructurales
comunes.

Por ejemplo, ciertos péptidos pueden compartir

aminoácidos aromáticos o con carga positiva en
posiciones específicas, lo que permite que se unan a la
misma molécula de MHC.

4. Otra característica de esta interacción es que

es saturable, pero con una disociación lenta.

Esto significa que el MHC retiene el péptido el tiempo

suficiente para asegurar que el linfocito T
Por último, es importante mencionar que las moléculas
CD4 y CD8 de los linfocitos T se unen a regiones no
polimórficas del MHC.

Entonces, como mencioné, los antígenos exógenos son

presentados por esta vía. ¿Qué sucede una vez que
estos antígenos ingresan?

Entrarán en una vesícula, que puede ser un endosoma

o un fagosoma, y con el tiempo se fusionarán con un
lisosoma, formando un organelo especializado del cual
Al principio, les mencioné que existían vías clásicas de hablaremos más adelante. ¿Qué ocurre con las
presentación del antígeno, en las que se presentaban moléculas de MHC de clase II? Las moléculas de MHC
antígenos en moléculas de clase II y en moléculas de de clase II, tanto la cadena alfa como la cadena beta, se
clase I. sintetizan de manera coordinada y se asocian en el
Recuerden que por esta vía se procesan y presentan retículo endoplásmico.
antígenos que provienen de proteínas extracelulares, Cuando menciono que se sintetizan continuamente y
ya sea de origen viral, bacteriano, células apoptóticas o de forma coordinada, quiero decir que, en una
necróticas, o complejos inmunes. Estamos hablando situación de peligro inmunológico, esta síntesis se
aquí desde la perspectiva de una célula presentadora vuelve más frecuente y rápida. Sin embargo, cuando
de antígenos. estas moléculas se asocian, aún no son estables. En
¿Cómo ingresan estos péptidos o complejos? realidad, lo que ocurre es que tres dímeros de las
cadenas alfa y beta se asocian con un trímero de la
Pueden entrar por varios mecanismos, como cadena invariante Li, la cual sella la hendidura donde se
endocitosis o fagocitosis, dependiendo del tamaño de insertará el antígeno. La porción o fragmento CLIP de la
las moléculas, proteínas o complejos. Además, hay una cadena invariante Li es la que sella esta hendidura, por
característica especial en las células dendríticas: lo que, en el retículo endoplásmico, no se pueden
pueden tomar grandes cantidades del líquido cargar antígenos en moléculas de MHC de clase II.
extracelular mediante un proceso llamado
macropinocitosis. Esto le confiere a la célula dendrítica En este estado, se dice que las moléculas de MHC de
su papel de vigilante del sistema inmune, ya que, en clase II están en forma inestable. Estas moléculas son
estado inmaduro, en las mucosas o en la piel, estas transportadas vía el aparato de Golgi en vesículas de
células están captando antígenos constantemente para exocitosis que llegarán al organelo especializado del
estar al tanto de lo que circula. cual hablaba antes. Este organelo es donde, mediante
proteasas (enzimas que degradan antígenos), los
antígenos son rotos y pueden ser cargados en una
molécula de MHC de clase II, para luego ser llevados a
la membrana de la célula y presentados a los linfocitos
T CD4.
 En cuanto a la degradación proteolítica a pH ácido, las
¿Cómo ocurre esto en detalle? enzimas como la catepsina S y otras juegan un papel
Las moléculas de clase II, junto con su cadena crucial.
invariante Li y el fragmento CLIP en la hendidura donde ¿Qué permite que haya un pH ácido en el
irá el antígeno, llegan a una estructura conocida como endofagosoma?
endosoma M2C-C2B, un organelo especializado que
tiene un aspecto multilaminar y contiene todos los La enzima clave aquí es la ATPasa vacuolar, que
componentes necesarios para el ensamblaje del funciona como una bomba de protones, consumiendo
péptido con las moléculas de clase II. Este organelo ATP y concentrando protones dentro del fagolisosoma.
contiene enzimas que degradan los antígenos Cuando una célula dendrítica está en estado inmaduro,
proteicos, como las catepsinas, que actúan a pH ácido, la ATPasa vacuolar suele estar desensamblada, lo que
así como la molécula HLA-ADM, que juega un papel reduce la acidificación y permite que los fagolisosomas
crucial. mantengan un pH más alto. Sin embargo, cuando la
Cuando la molécula de MHC de clase II llega con su célula dendrítica madura, al capturar antígenos y
fragmento CLIP, el pH ácido, bajo la función recibir señales de peligro, la ATPasa vacuolar comienza
catalizadora de HLA-ADM, promueve que este a ensamblarse, concentrando protones dentro del
fragmento CLIP salga de la hendidura. Además, el pH fagolisosoma y reduciendo el pH, lo que es necesario
ácido permite que los antígenos se preparen y puedan para romper los antígenos en esta vía. El peligro
ser cargados en la molécula de MHC de clase II. Una vez inmunológico madura la célula dendrítica, mejorando
que el péptido está cargado y estabilizado, es su capacidad para procesar antígenos y presentarlos a
transportado a la membrana celular para ser los linfocitos T CD4.
reconocido por un linfocito T específico.

Esta unión entre el péptido y el MHC tiene una

semivida prolongada y un bajo nivel de disociación,
como mencionamos en vídeos anteriores, porque es
necesario que el linfocito T lo encuentre. Al linfocito T
le bastan aproximadamente 100 moléculas en la
membrana con este péptido para poder encontrarlo y
reconocerlo.

Es importante tener en cuenta que este proceso

requiere un pH ácido en el endofagosoma. Existen
fármacos que, por diversas razones, pueden inhibir
esta acidificación, lo que puede afectar el proceso de
presentación de antígenos en el MHC de clase II. Un
ejemplo de esto es la cloroquina, que inhibe la La segunda vía es la presentación de antígenos
acidificación del endofagosoma, reduciendo la eficacia citosólicos o endógenos en moléculas de MHC de clase
de la presentación de antígenos en el MHC de clase II. I. Los péptidos de origen citosólico, generados por la
propia célula, o provenientes de virus u otros
microorganismos intracelulares, son cargados en las
moléculas de clase I y luego presentados a los linfocitos Ahora veamos en detalle la estructura del proteasoma.
T CD8. Las células tumorales también pueden El proteasoma es un complejo multicatalítico en la
presentar antígenos por esta vía. En esta vía, todas las célula, con forma de cilindro. El proteasoma trabaja
células nucleadas del organismo muestran al sistema constantemente degradando proteínas marcadas con
inmune el estado de su proteoma, tanto las células ubiquitina, que deben ser recicladas por alguna razón.
presentadoras como las no presentadoras. El proteasoma tiene una unidad central llamada CP,
formada por subunidades alfa y beta. Tres de las
¿Cómo funciona este proceso?
subunidades beta tienen propiedades catalíticas,
Imaginen que un virus ingresa a una célula. Este virus encargadas de cortar los péptidos.
sintetiza proteínas virales. ¿Qué ocurre entonces? La
Esta unidad central CP es estabilizada por unidades
célula, cuando tiene proteínas en el citosol que no
reguladoras RP, que permiten que el proteasoma
están cumpliendo una función, como proteínas viejas o
cumpla su función. Sin embargo, existen otros
mal formadas, propias o virales, puede marcarlas con
proteasomas especializados en la respuesta inmune,
una señal llamada ubiquitina. Esto también ocurre con
conocidos como inmunoproteasoma y
las proteínas virales o bacterianas que logran ingresar
timoproteasoma. En este vídeo, hablaremos sobre el
a una célula. Estas proteínas marcadas son
inmunoproteasoma, y en el teórico de regulación de la
introducidas en una estructura llamada proteasoma,
respuesta inmune, abordaremos el timoproteasoma.
que las degrada en péptidos que luego serán
introducidos en el retículo endoplásmico y cargados en Ahora, ¿qué quiere decir inmunoproteasoma?
moléculas de MHC de clase I.
El inmunoproteasoma es un tipo diferente de
El principal mecanismo de generación de péptidos a proteasoma. La diferencia principal radica en que
partir de proteínas citosólicas es la proteólisis mediada algunas subunidades beta son reemplazadas, lo cual es
por el proteasoma. Las moléculas de MHC de clase I, un cambio muy importante que veremos en la
generadas en el retículo endoplásmico, son inestables siguiente diapositiva. Otra diferencia con el
en este contexto, por lo que proteínas chaperonas proteasoma clásico es que el inmunoproteasoma tiene
como la calreticulina o la calnexina velan por su una unidad PA28 alfa en lugar de las unidades RP. Esta
adecuado plegamiento. unidad PA28 alfa es un complejo que activa el
proteasoma y es inducido por la presencia de
Una vez que estas cadenas de MHC están bien
interferón gamma, TNF alfa u otros tipos de
plegadas, se encuentran con los péptidos que entran al
interferones.
retículo endoplásmico mediante el transportador TAP.
Es importante mencionar que existen enfermedades Cuando la unidad PA28 alfa se une al proteasoma,
en las que los pacientes presentan deficiencias en TAP. puede haber inmunoproteasomas con doble unidad, es
Los péptidos entran al retículo endoplásmico, donde la decir, con PA28 alfa en ambos extremos. Esto aumenta
TAP los termina de romper y los carga en moléculas de el flujo catalítico, lo que significa que se degradan más
MHC de clase I. Luego, a través del Golgi, estas proteínas, un proceso que explicaremos en detalle en
moléculas viajan en vesículas de exocitosis hacia la la siguiente diapositiva.
membrana celular para ser mostradas al sistema
inmune.

El inmunoproteasoma, como mencioné, también tiene

una unidad central OCP, al igual que el proteasoma
convencional. Sin embargo, en el núcleo principal del
inmunoproteasoma hay cambios. Estos cambios se mayor afinidad. Estos residuos hidrofóbicos incluyen
deben a que las subunidades beta 1, beta 2 y beta 5 son leucinas, valinas e isoleucinas, lo que confiere a los
sustituidas por unidades inducibles llamadas beta 1i, péptidos características óptimas para ser presentados
beta 2i y beta 5i. Este cambio es crucial porque estas en moléculas de MHC de clase I.
subunidades confieren al inmunoproteasoma
El inmunoproteasoma, al cortar péptidos de manera
habilidades diferentes.
diferente, aumenta el repertorio de antígenos que se
Estas subunidades especializadas en el corte de presentan a los linfocitos TCD8. De esta forma, se
péptidos permiten un procesamiento más eficiente muestran antígenos cortados tanto por el proteasoma
para su presentación en moléculas de MHC de clase I. constitutivo como por el inmunoproteasoma, lo que
Las unidades beta 1, beta 2 y beta 5, tanto en el amplía el repertorio antigénico presentado a los
proteasoma convencional como en el linfocitos TCD8. Esto es especialmente importante en
inmunoproteasoma, tienen actividad peptidasa, es situaciones de infección o inflamación, ya que el
decir, cortan proteínas, pero lo hacen de manera sistema inmune necesita estar al tanto de todo lo que
diferente, como se muestra en el esquema. Este sucede.
recorte diferente permite que los péptidos resultantes
Además, en respuesta a señales de peligro
sean mejor cargados en las moléculas de MHC de clase
inmunológico, el inmunoproteasoma se ensambla
I, ya que estos péptidos son un poco más cortos.
cuatro veces más rápido que el proteasoma
Recuerden que las moléculas de MHC de clase I cargan constitutivo. Esto significa que tenemos más
péptidos más cortos que las moléculas de MHC de clase posibilidades de presentar péptidos al sistema inmune.
II. Es importante recordar que el inmunoproteasoma se Particularmente bajo la influencia de interferón
expresa de manera constitutiva en linfocitos T, gamma, hay un cambio conformacional en las unidades
linfocitos B, monocitos, macrófagos, células alfa del proteasoma. Cuando la PA28 se une, las
dendríticas y también en células epiteliales de la entradas del proteasoma, que normalmente están
médula tímica. cerradas, se abren, permitiendo que las proteínas
entren y salgan más rápido. Este cambio
Además, el inmunoproteasoma puede ser inducido en
conformacional facilita un flujo más rápido de
células que no son de estirpe inmunológica bajo la
proteínas a través del proteasoma, lo que permite al
influencia de interferón gamma, TNF alfa e interferón
inmunoproteasoma generar un mayor número y una
beta, siendo el interferón gamma el más importante
mayor calidad de péptidos para ser presentados al
para inducir la formación del inmunoproteasoma.
sistema inmune.

El inmunoproteasoma expresa unidades inducibles,

entre las cuales LMP2 y LMP7 son las más importantes,
Estos péptidos, generados en el citosol y degradados
generando péptidos antigénicos que son diferentes a
por el proteasoma, son transportados al retículo
los generados por el proteasoma constitutivo o clásico.
endoplásmico por medio de la proteína transportadora
Estas unidades se colocan en el núcleo catalítico y TAP, en un proceso que requiere energía. Al mismo
generan péptidos antigénicos con residuos tiempo, la molécula de MHC de clase I, que se generó
hidrofóbicos que tienen características especiales, lo en el retículo endoplásmico, es estabilizada por
que les permite encajar mejor en la hendidura de la moléculas chaperonas como la calreticulina. Estas
molécula de MHC de clase I, ya que también tienen chaperonas permiten que, una vez que el péptido entra
por medio de la TAPacina, sea cargado en la molécula ¿Cómo ocurre esto? Esquemáticamente, si lo miramos
de MHC de clase I. Esto estabiliza la unión del péptido desde este punto de vista, con antígenos citosólicos en
a la molécula de MHC de clase I, estabilizando todo el una célula dendrítica, ya sabemos que serán
complejo, que luego puede viajar hacia la superficie presentados a los linfocitos T CD8. En la cross-
celular. presentación, un antígeno exógeno es liberado en el
citosol y presentado al linfocito T CD8.

Sin embargo, existen mecanismos por los cuales

algunos patógenos evitan la carga de sus péptidos
antigénicos en las moléculas de MHC de clase I. Por
ejemplo, algunas proteínas virales, como la US6, Para visualizarlo de manera esquemática, los antígenos
bloquean la función de la TAPacina, impidiendo que los exógenos son internalizados en vesículas de fagocitosis
péptidos ingresen al retículo endoplásmico. Otras o endocitosis, que se transforman en endosomas y se
proteínas virales, como la E19, interfieren entre la fusionan con lisosomas. Los endolisosomas son
molécula de MHC de clase I y la TAPacina, lo que impide organelos especializados que contienen la maquinaria
que los péptidos lleguen a la hendidura de la molécula necesaria para procesar y presentar antígenos en
de MHC de clase I. Finalmente, algunas proteínas, moléculas de clase II, que luego serán cargados y
como la US11, envían la molécula de MHC de clase I al llevados a la membrana celular para ser presentados al
citosol, donde es degradada por el proteasoma, linfocito T CD4.
impidiendo así la presentación de antígenos virales.
En el caso de los antígenos endógenos, estos serán
¿Cuál es la relevancia fisiológica de la cross- ubiquitinizados, procesados por el proteasoma,
presentación? ingresados al retículo endoplásmico a través de TAP,
cargados en moléculas de MHC de clase I, y finalmente
Hasta ahora, sabemos que los antígenos citosólicos se
presentados al linfocito T CD8 en la membrana
presentan en moléculas de MHC de clase I. Por
plasmática de las células. La cross-presentación implica
ejemplo, el virus de la gripe infecta una célula epitelial
que los antígenos internalizados en vesículas sean
del tracto respiratorio y una célula dendrítica. No hay
liberados en el citosol y tratados como citosólicos para
problema en que la célula dendrítica presente sus
ser presentados al linfocito T CD8 en moléculas de MHC
antígenos virales al linfocito T CD8, que se activa, se
de clase I.
vuelve citotóxico, y mata las células epiteliales que
también presentan los mismos antígenos. Aquí existe
una especificidad que corresponde a ambos casos, lo
que permite eliminar la célula infectada.

Pero, ¿qué pasa si hay virus que no infectan células

dendríticas porque no tienen los receptores
adecuados? O si existen tumores que no atacan a la
célula dendrítica porque no son tumores
hematológicos. En esos casos, la célula dendrítica no se
enteraría de la presencia del virus o del tumor, y el
sistema inmune no lo permitiría. Aquí es donde entra
en juego la cross-presentación: las moléculas o
proteínas exógenas pueden ser presentadas en MHC
de clase I.
Por definición, la presentación de antígenos exógenos muy ácido, lo que provoca que se destruya mucho del
en MHC de clase I se llama cross-presentación o antígeno de una manera que no es óptima para la
presentación cruzada. cross-presentación. Al contrario, la célula dendrítica es
capaz de mantener el pH endofagosomal en un nivel de
En este proceso, las células dendríticas son las más
7.4, que es un pH neutro, al menos durante dos horas
eficientes, ya que ni los macrófagos ni los linfocitos B
después de la fagocitosis.
pueden realizar la cross-presentación. Esta vía tiene un
rol fundamental en la inmunidad antiviral y Este proceso tiene una explicación molecular, y la
antitumoral, pero también es crucial para la tolerancia mantención del pH neutro durante esas dos horas
a los antígenos propios, que también son cross- depende de dos enzimas.
presentados.

Un detalle importante en la regulación de esta vía es el

pH endofagosomal: mientras que para los antígenos Una de ellas es la V-ATPASA, que ya conocen. La VATP-
exógenos se requiere un pH ácido, la cross- ASA es una bomba de protones que acidifica la luz del
presentación necesita un pH neutro. Si el pH de la endofagosoma al ingresar hidrogeniones, y las
vesícula endofagosomal se acidifica, la cross- vesículas de los macrófagos tienen mucha VATP-ASA.
presentación se detiene. Esto explica por qué los La otra enzima muy importante en este proceso es la
macrófagos no son buenos en la cross-presentación y NOX-2 o NADPH-Oxidasa, que alcaliniza activamente la
las células dendríticas sí lo son. luz del fagosoma. Existe un equilibrio entre estas dos
enzimas en los endofagosomas de los macrófagos, con
una mayor representación de la VATP-ASA que de la
NOX-2.

Entonces, si nosotros diéramos proteína OVA para ser A los 70 minutos, predominan las acciones de la VATP-
internalizada por una célula dendrítica o un macrófago, ASA, lo que resulta en un pH muy ácido. Sin embargo,
ambos son capaces de hacerlo. El tema es que, después las células dendríticas tienen más representación de la
de la internalización de los antígenos, si analizamos el NOX-2, lo que alcaliniza el pH y lo equilibra. A los 60
pH de los macrófagos, vemos que se acidifica minutos, las células dendríticas también tienen más
rápidamente. Por ejemplo, a los 30 minutos ya estamos NOX-2 que VATP-ASA, lo que les permite mantener un
en un pH de 5 y algo, y después de una hora, el pH es pH endofagosomal neutro durante al menos dos horas.
Después de esas dos horas, se sabe que las células El linfocito TCD8 reconoce estos péptidos cuando la
dendríticas reducen nuevamente el pH, pero este célula endotelial, del tracto respiratorio,
tiempo de dos horas es suficiente para realizar la cross- gastrointestinal o de cualquier otro tracto, ha
presentación. procesado el antígeno a un pH neutro. Esta es la
explicación de por qué se necesita un pH ácido para el
MHC de clase II, que presenta péptidos extracelulares
a los linfocitos TCD4, y un pH neutro para el MHC de
clase I, que presenta péptidos intracelulares a los
linfocitos TCD8.

Resumiendo, las células dendríticas captan antígenos

exógenos, como bacterias, los procesan en vesículas
ácidas, los cargan en MHC de clase II y los presentan a
los linfocitos TCD4. Estos linfocitos TCD4 luego migran
a los tejidos periféricos y se encuentran, por ejemplo,
con macrófagos que también están presentando esos Además de la cross-presentación, mencioné que los
mismos péptidos bacterianos que fueron presentados antígenos endógenos también pueden presentarse en
inicialmente. Los linfocitos TCD4 reconocen estos moléculas de MHC de clase II mediante un proceso
péptidos porque fueron cortados y procesados a pH llamado autofagia.
ácido en los macrófagos. Recuerden que los
macrófagos solo tienen un pH ácido en sus vesículas
después de la internalización de los antígenos o
proteínas.

Lo mismo sucede con los linfocitos B. Estos linfocitos B

presentan antígenos procesados en pH ácido porque,
en general, los linfocitos B internalizan complejos
antígeno-anticuerpo con una afinidad muy fuerte. Para
liberar estos complejos, los linfocitos B necesitan un pH
ácido en sus vesículas fagosomales, lo que también
provoca que procesen y corten los péptidos en ese pH.
Como resultado, estos péptidos serán reconocidos por
los linfocitos T que fueron activados al reconocer un La autofagia es una vía fisiológica que permite el
péptido procesado en un ambiente ácido. recambio del contenido citoplasmático de la célula.
Por el contrario, los linfocitos TCD8 se activan cuando Recuerden que dentro de la célula hay proteínas que
las células dendríticas les presentan péptidos cortados se vuelven viejas o que fueron mal plegadas y ya no son
a pH neutro. Recuerden que los péptidos presentados útiles. Este material puede recuperarse, ya que el
en el MHC de clase I fueron procesados por el organismo marca estas proteínas que ya no sirven, por
proteasoma en el citosol de la célula, donde el pH es ejemplo, con péptidos como LC3, que actúan como una
neutro. Estos linfocitos TCD8 se transforman en señal que indica que estas proteínas deben ser
citotóxicos y migran a la periferia, donde reconocen degradadas para reciclar su material.
péptidos presentados por células endoteliales que La propia membrana de la célula rodea estas proteínas,
también pueden estar infectadas por el mismo virus o formando el autofagosoma, que luego se une al
bacteria. lisosoma. Esta vesícula y su contenido son destruidos.
Sin embargo, en situaciones donde hay abundancia de
nutrientes o señales inmunes como interleuquina 4 e
interleuquina 13, la autofagia puede suprimirse. Por
otro lado, el fenómeno de autofagia aumenta en
respuesta a señales inmunes de peligro, como el
interferón gamma, TNF alfa, o señales metabólicas
como la privación de alimentos.

En algunos casos, los péptidos que se presentan en el

MHC de clase II provienen de la autofagia. Los péptidos
liberados en el autofagosoma se fusionan en el mismo
compartimento que los péptidos derivados de
antígenos extracelulares. Estos compartimentos están
altamente especializados para romper, procesar y Para concluir, hay algunos conceptos importantes
cargar péptidos en moléculas de MHC de clase II. Los sobre la presentación de antígenos que deben
péptidos liberados en este compartimento también recordarse. Existe restricción por el MHC, es decir, el
son cargados en moléculas de MHC de clase II y linfocito T reconocerá el MHC para el cual fue educado
presentados a los linfocitos TCD4. en el timo. Todas las células nucleadas del organismo
presentan su proteoma interno en moléculas de MHC
Finalmente, la presentación de antígenos por de clase I a los linfocitos TCD8. Los linfocitos TCD8 son
diferentes células presentadoras de antígenos (APC) activados por células dendríticas a través de la cross-
tiene un significado fisiológico que es importante presentación, que requiere un pH neutro. Las células
considerar. Las células dendríticas pueden presentar dendríticas activan los linfocitos TCD4 mediante
tanto moléculas de MHC de clase I como de clase II y se complejos péptido-MHC de clase II procesados a pH
caracterizan por activar linfocitos T naive. Los ácido, y en sus fases efectoras, estos linfocitos
macrófagos y los linfocitos B, que también presentan activarán a macrófagos y linfocitos B.
moléculas de MHC de clase I y de clase II, presentan sus
péptidos a los linfocitos T efectores, que fueron La presentación de antígenos es necesaria, pero no
activados por las células dendríticas. Esta interacción suficiente, para activar a un linfocito T.
beneficia a los macrófagos en la inmunidad mediada
por células y a los linfocitos B en la inmunidad humoral.
 el linfocito solo se active en el lugar y momento
adecuado, reduciendo así las probabilidades de que se
generen linfocitos autorreactivos.

Recordando los conceptos de la linfopoyesis T, ustedes

ya saben que los linfocitos T maduran en el timo y, una
vez que alcanzan la madurez, habiendo pasado por los
procesos de selección positiva y negativa, se convierten
en linfocitos maduros, vírgenes, porque aún no han
encontrado el antígeno que su TCR reconoce. Estos
linfocitos migran a los ganglios linfáticos, el bazo, el
tejido linfoide asociado a las mucosas, y durante la vida
de un individuo, estos linfocitos T están migrando
permanentemente entre los diferentes órganos para
Activación linfocitaria
poder encontrar el antígeno que reconoce su TCR.
En cuanto a la activación de los linfocitos T, hay un
primer concepto que ustedes ya habrán visto cuando La respuesta inmune adaptativa mediada por los
estudiaron la presentación de antígenos, y es que los linfocitos es un proceso dinámico. Los linfocitos
linfocitos maduros y vírgenes son activados o recirculan continuamente, siguiendo gradientes de
estimulados por un tipo celular muy específico, un quimioquinas y expresando moléculas en su superficie
leucocito conocido como la célula dendrítica. Esta es la que los localizan en determinados órganos y, dentro de
función principal de este tipo celular. Por lo tanto, esos órganos, en regiones específicas, como veremos
jerarquizamos a la célula dendrítica como la célula en detalle. Una vez que esos clones reconocen sus
responsable de activar un linfocito T la primera vez que antígenos, inician un proceso de expansión clonal.
reconoce su antígeno, es decir, un linfocito T virgen que
En un esquema, se puede ver una gráfica donde se
está siendo activado.
representa el número de células T específicas de
Si tenemos que definir el proceso de activación antígenos en función del tiempo. Al inicio de esta línea
linfocitaria, podemos decir que es un proceso de tiempo, el linfocito T reconoce el antígeno visto por
extremadamente regulado, en el cual los mediadores su TCR. Un primer punto importante a destacar es el
de la inmunidad adaptativa, es decir, tanto el linfocito tiempo que toma este proceso. Como pueden ver, es
T como el linfocito B, se diferencian en células un proceso que se desarrolla en varios días; la
efectoras o de memoria. Es decir, la función de la activación linfocitaria y el desencadenamiento de la
activación linfocitaria es generar células que tendrán respuesta inmune adaptativa no son procesos que
una capacidad efectora debido a su fenotipo y función, ocurren en horas, sino que, debido a la naturaleza de
la cual es diferente a la de la célula naive. El proceso de la inmunidad adaptativa, son relativamente lentos y
activación linfocitaria no solo genera células efectoras, llevan unos días. Una respuesta inmune adaptativa no
sino que también produce una subpoblación, menor en puede estar en su estado óptimo antes de unos 7 a 10
cantidad, pero muy importante en el contexto de la días, como se indica en el esquema.
respuesta inmune, que son las células de memoria.
El linfocito T o B que ha reconocido su antígeno inicia
Este es otro resultado importante de la activación
primero un proceso de expansión clonal, es decir,
linfocitaria.
empieza a proliferar. La cantidad de células T
Van a ver a lo largo de estos videos y en la literatura específicas de ese antígeno parte de un número muy
que consulten que la activación linfocitaria es un pequeño, porque, según la teoría de la selección clonal,
proceso extremadamente regulado. Esto es crucial la especificidad para cada antígeno está presente en un
porque, aunque es necesario activar al linfocito para número muy reducido en el organismo. Cuando el
generar una respuesta inmune, este proceso de antígeno es reconocido, es necesario aumentar su
activación conlleva un riesgo potencialmente número para hacer frente a una infección, como la
significativo: la activación incorrecta de un linfocito T o bacteriana, por ejemplo. Es importante recordar que
B. Si un linfocito se activa en un lugar o momento las bacterias, al ser células procariotas, tienen una tasa
inadecuado, hay un riesgo importante de desarrollar de duplicación muy rápida, lo que les permite
autoinmunidad. Por lo tanto, el proceso de activación multiplicarse rápidamente en el organismo durante
linfocitaria no es fácil; el sistema inmune impone una una infección.
serie de requisitos y un umbral alto para asegurar que
Para combatir esta amenaza, es necesario aumentar el preparadas para combatir una eventual segunda
número de soldados, es decir, linfocitos, que infección.
combatirán la infección. Por ello, en el proceso de
activación de la respuesta inmune adaptativa, se
produce una expansión clonal, donde un clon Las diferencias no solo son cuantitativas, sino también
específico contra un antígeno puede expandirse hasta cualitativas. Estas células de memoria están
10,000 veces en presencia de una infección. A medida capacitadas para responder de manera más rápida y
que se da esta expansión clonal, las células se eficiente que las células T naive. En resumen, la
diferencian y adquieren características efectoras, memoria es un objetivo específico del proceso de
transformándose de células naive sin capacidad activación linfocitaria y una de las funciones clave de
efectora en células completamente capaces de matar este proceso.
bacterias, células infectadas por virus, y en el caso de
algunas subpoblaciones de linfocitos como los CD4, de
cooperar con otras células para llevar adelante la
respuesta efectora.

Cuando se genera esta respuesta efectora, la batalla

comienza a ganarse, las bacterias empiezan a ser
eliminadas, y las células infectadas por virus son
destruidas. El estímulo que inició esta respuesta, es
decir, la carga antigénica, comienza a disminuir, lo que
provoca que el número de linfocitos, después de
alcanzar un punto máximo en la respuesta efectora,
empiece a disminuir. Existen mecanismos activos que
se estudiarán en detalle cuando se analice la regulación
de la respuesta inmune adaptativa. Estos mecanismos
hacen que, una vez eliminada la amenaza, el número El proceso de activación linfocitaria consta de varias
de linfocitos disminuya progresivamente en lo que se etapas que, como se mencionó anteriormente, toman
conoce como la fase de contracción homeostática. entre 7 y 10 días, dependiendo de la situación
Finalmente, uno puede entender que cada vez que nutricional del organismo, el número de infecciones
tenemos una infección viral o bacteriana, si previas y otros factores que determinan la capacidad
mantuviéramos un número elevado de linfocitos T de respuesta frente a una infección. Es importante
específicos de esa amenaza, como ocurre en la etapa recordar que la presentación y el reconocimiento del
efectora, los órganos linfoides secundarios no tendrían antígeno son condiciones necesarias, pero no
espacio suficiente. Esto provocaría adenomegalias suficientes, para activar un linfocito T, aunque sí son el
enormes y ganglios linfáticos muy grandes, así como un inicio del proceso.
bazo de gran tamaño en la cavidad abdominal. Por esta El reconocimiento de un antígeno extraño, tanto por
razón, es necesario reducir la cantidad de linfocitos que linfocitos CD4 como por linfocitos TCD8, genera una
han reaccionado contra la infección. Este proceso serie de señales a nivel del citoplasma de los linfocitos,
también disminuye las posibilidades de respuestas lo que los lleva a un estado de activación. Veremos en
exageradas de hipersensibilidad y autoinmunidad. relativo detalle cómo la fosforilación en el citosol y la
Al final de la fase de contracción homeostática, se llega activación de mediadores de señalización permiten
a una etapa de memoria, en la cual, como pueden ver, que la célula alcance un umbral de activación, a partir
el número de linfocitos T específicos de ese antígeno es del cual no hay retorno. Alcanzar este umbral, como se
mucho menor que durante la etapa efectora. Sin mencionó anteriormente, no es fácil; se requiere
embargo, si observan con atención, verán que este cumplir con una serie de requisitos para que el linfocito
número de células específicas en la etapa de memoria T se active. Una vez superado este umbral, se
es mayor que al inicio, en cuanto al número de desencadena el proceso de activación linfocitaria.
linfocitos específicos del antígeno. Es decir, este Uno de los procesos clave a nivel bioquímico es la
proceso de inmunidad celular adaptativa ha generado, expresión de receptores de interleucina 2 y la
cuantitativamente, un número mayor de células producción de interleucina 2. Esta citoquina juega un
papel fundamental en el proceso de expansión clonal.
La proliferación de linfocitos TCD4 y TCD8 que ocurre en la sangre, las probabilidades de que se diera este
después de la activación linfocitaria se debe en gran reconocimiento serían muy bajas. Por lo tanto, existen
medida a la producción de interleucina 2, y para ello, mecanismos de migración de leucocitos y células
estos linfocitos deben expresar el receptor completo presentadoras, así como de los linfocitos T, que hacen
de interleucina 2. que en los órganos linfoides secundarios se den las
condiciones necesarias para aumentar
En una etapa posterior a esta expansión clonal, se
considerablemente las probabilidades de que ocurra
produce un cambio en el programa molecular de estas
este encuentro entre el linfocito T y la célula
células, lo que las lleva a diferenciarse. En el caso de los
presentadora de antígenos.
linfocitos CD8, se diferencian en células efectoras
citotóxicas capaces de matar células infectadas, como Por ejemplo, en un ganglio linfático, específicamente
por virus. Las células CD4, en cambio, se diferencian en en la zona T del ganglio, ocurre el encuentro entre la
células cooperadoras que interactúan con otras células célula dendrítica y el linfocito T. La célula dendrítica
para llevar a cabo la función efectora. A lo largo de este puede ser residente en el ganglio linfático y captar
proceso, aunque en menor cantidad, también se antígenos que llegan de manera soluble por los vasos
generan células de memoria, que son fundamentales aferentes, o puede ser una célula dendrítica migradora
en la respuesta inmune a largo plazo. que viene desde la piel o las mucosas hasta el ganglio
linfático. En ese lugar, se lleva a cabo la interacción
En resumen, la activación linfocitaria tiene como
entre la célula dendrítica, que presenta un antígeno, y
objetivo la generación de células efectoras y de
el linfocito T virgen que reconoce dicho antígeno.
memoria, con funciones específicas en los linfocitos
CD4 y CD8. Estos linfocitos T vírgenes, una vez activados, inician el
proceso de expansión clonal, como mencioné
anteriormente. Algunos de los linfocitos CD4
cooperadores se quedarán en el ganglio para cooperar
con las células B presentes en los folículos del ganglio
linfático. Esta interacción se verá en detalle en el último
video de esta serie. Por otro lado, los linfocitos T
generados, tanto los linfocitos CD4 cooperadores como
los linfocitos T CD8 citotóxicos, deberán llevar a cabo
su función en los tejidos periféricos, como la piel o las
mucosas, donde se está desarrollando la infección.

Para ello, los linfocitos T activados expresan un

receptor, el receptor de la esfingosina 1-fosfato
(RS1P+). Una vez activados y diferenciados, estos
linfocitos expresan este receptor y, siguiendo un
dónde se lleva a cabo la activación linfocitaria? gradiente de esfingosina 1-fosfato producido en los
tejidos periféricos, migran hacia la piel y las mucosas,
la respuesta es que esta activación ocurre en un órgano donde llevan a cabo sus funciones efectoras. Es
linfoide secundario, es decir, en un ganglio linfático, en interesante que durante esta primera etapa de
el bazo, o también puede ocurrir en el tejido linfoide expansión clonal, los linfocitos dejan de expresar el
asociado a mucosas. Aunque la sangre está poblada receptor de esfingosina 1-fosfato. El sistema
por células del sistema inmunitario, como los inmunitario no desea enviarlos de inmediato a la piel o
leucocitos, y se podría pensar que muchas funciones a las mucosas, sino que prefiere que se dé un proceso
podrían llevarse a cabo en la sangre, la activación de los de diferenciación para asegurar que, cuando estos
linfocitos no ocurre en la sangre. Tampoco se da en los linfocitos lleguen a los tejidos periféricos, estén
órganos linfoides primarios como el timo o la médula plenamente capacitados para combatir las infecciones.
ósea, sino que se realiza en los órganos linfoides
secundarios. En este proceso temprano de activación del linfocito T,
la expresión del receptor de esfingosina 1-fosfato
La razón de esto es que, dado el pequeño número de disminuye gracias a la expresión de una molécula
clones linfocitarios específicos para cada antígeno, si la llamada CD69. Esta molécula, que es un marcador
activación dependiera de un encuentro aleatorio entre temprano de activación del linfocito T, retiene a la
un linfocito T y una célula presentadora de antígenos
célula activada en el ganglio linfático. Una vez que la
célula se ha diferenciado, retoma la expresión del
receptor de esfingosina 1-fosfato, permitiendo su
migración hacia la piel y las mucosas, donde se está
desarrollando la infección.

Toda esta actividad de proliferación y producción de

citoquinas en el ganglio linfático provoca un aumento
en su tamaño. Seguramente, a todos les ha pasado que
cuando tienen una infección en la garganta, los
ganglios en el cuello, que están drenando esa zona,
aumentan de tamaño y son dolorosos. Este es un
reflejo clínico de lo que está ocurriendo a nivel celular
y molecular en el ganglio.
Esta interacción entre el endotelio del ganglio linfático
y la célula T virgen se da de manera muy regulada.
Como se mencionó, el primer contacto entre la L-
selectina o CD62 ligando y GlyCAM-1 o CD34 en el
endotelio del ganglio linfático es de baja afinidad, lo
que retiene débilmente al linfocito. A medida que el
linfocito recibe señales de quimioquinas, la afinidad de
las integrinas por las moléculas de adhesión aumenta,
lo que fortalece el contacto entre la célula T y el
endotelio, permitiendo su ingreso al ganglio linfático.

Siguiendo un gradiente de quimioquinas, el linfocito T

atraviesa la barrera endotelial e ingresa en el ganglio
linfático.

Además, los linfocitos T circulan continuamente entre

diferentes ganglios linfáticos, el bazo y el tejido linfoide
asociado a mucosas. Se estima que un linfocito da una
vuelta completa al organismo en aproximadamente 24
horas, migrando constantemente. Este proceso está
muy regulado, y la expresión de ciertas moléculas de
superficie es crucial. Por ejemplo, en los linfocitos T, la
expresión de la L-selectina o CD62 ligando es
importante. Esta molécula interactúa con motivos En cuanto a la célula T virgen, esta se caracteriza, como
glucídicos de moléculas como GlyCAM-1 o CD34, que hemos mencionado anteriormente, por la expresión de
están presentes en el endotelio de los ganglios CD62L, también conocido como L-selectina. Además,
linfáticos. Cuando se da este reconocimiento, se facilita hay otra molécula marcadora de una célula virgen, el
el paso del linfocito T virgen desde la linfa hacia el CD45RA. Gracias a estos marcadores, es posible
interior del ganglio linfático. identificar, entre otros, a una célula T virgen. Esta
interacción, como vimos anteriormente, es crucial para
El conocimiento de esta biología nos permite, por que la célula virgen ingrese al ganglio linfático.
ejemplo, identificar un linfocito T virgen mediante la
expresión de CD62 ligando, ya que esta célula busca Una vez que una célula T se ha diferenciado en una
ingresar al ganglio y no ir a un lugar donde está célula efectora tras su activación, ya no es necesario
ocurriendo una infección en la piel o las mucosas. Esta que permanezca en el ganglio linfático. Es fundamental
célula T aún no ha encontrado el antígeno que que esta célula se desplace al campo de batalla, es
reconoce su TCR y sigue migrando de ganglio en ganglio decir, a la piel o a las mucosas, donde está ocurriendo
en busca de ese antígeno, hasta que lo encuentra y la infección. En este proceso, la célula cambia su
comienza el proceso de activación. fenotipo, dejando de expresar CD45RA y comenzando
a expresar una variante de la molécula CD45, conocida
como CD45RO. Además, la célula efectora deja de
expresar L-selectina y pasa a expresar una integrina
llamada VLA-4.

VLA-4 interactúa fuertemente con moléculas de

adhesión, como VCAM-1. VCAM-1 se expresa en el
endotelio de los tejidos periféricos, precisamente en
aquellos donde se está desarrollando una infección y
donde hay una alta producción de citoquinas
proinflamatorias y PAMPs (patrones moleculares
asociados a patógenos). Estas señales indican un
peligro inmunológico, lo que lleva a la célula endotelial
a expresar VCAM-1, esencialmente "colocando una
bandera" que señala la necesidad de linfocitos
efectores en la zona. VLA-4 de los linfocitos efectores
reconoce esta señal, lo que favorece la migración de Cuando se da la interacción se da el proceso de
estos linfocitos a los tejidos periféricos donde se expansión clonal, de diferenciación, algunos se van a
necesita su acción. quedar en el ganglio para interaccionar con los
linfocitos B y otras células diferenciadas se van a ir
hacia los tejidos donde esta ocurriendo la infección.

Hasta este punto, hemos revisado cómo se da la

recirculación de linfocitos T entre los tejidos. No
obstante, es importante recordar que en el ganglio
linfático debe ocurrir la interacción entre la célula
dendrítica y el linfocito T. Es importante recordar que Las c. dendríticas van a migrar desde la piel, mucosas,
las células dendríticas en la piel y las mucosas están en hacia el ganglio linfático de manera que el ganglio
un estado inmaduro, cuya función principal es linfático tiene diferente subpopulaciones de c.
internalizar material del medio ambiente. detríticas, dentre ellas una llamada migradoras que son
esas que viene de la piel y mucosas cuando se
Cuando una célula dendrítica detecta peligro
maduraron en contexto de una infección, hay también
inmunológico, como PAMPs o citoquinas
las residentes que están permanentemente en el
proinflamatorias, inicia un programa de maduración.
ganglio linfático .
Este programa cambia radicalmente el fenotipo y la
función de la célula dendrítica, que luego migra a través A nivel del bazo no hay un drenaje especifico como
de los vasos linfáticos hasta el ganglio linfático, ocurre en el ganglio linfático se no que el bazo va a
siguiendo un gradiente de quimioquinas, como CCL19 estar captando antígeno que viene por la circulación
y CCL21. Estas quimioquinas actúan a través del hematógena, entonces a diferencia de los ganglios, en
receptor CCR7 en la célula dendrítica, dirigiéndola el bazo todas las células dendríticas son residentes.
específicamente hacia la zona T del ganglio linfático,
donde puede presentar los antígenos a los linfocitos T
específicos.
 proporcionar una segunda señal, conocida como señal
de coestimulación.

Esta segunda señal marca la diferencia entre que el

linfocito T se active o no. Un linfocito T puede
reconocer un antígeno, pero si no hay segunda señal,
no se activará. Conceptualmente, esta segunda señal
indica que hay un peligro inmunológico. Es decir, la
célula presentadora, como una célula dendrítica, ha
detectado en su microentorno señales derivadas, por
ejemplo, de citocinas proinflamatorias, PAMPS o
DAMPS, que indican la presencia de un problema. La
célula fagocita, degrada las proteínas bacterianas en
péptidos pequeños y transmite otra información
vinculada al peligro a través de esta segunda señal.
En conclusión:

Parte 2

La idea es que se necesitan más de una señal para que

un linfocito T se active. El sentido fisiológico de esto
tiene que ver con lo que comentamos en el primer
video: el sistema inmune debe asegurarse de que es
realmente necesario activar un linfocito T en un lugar y
momento específicos. Por tanto, no basta con una • SEÑAL 1
señal; se requieren al menos dos, e incluso se
contempla un modelo de tres señales para lograr la Está relacionada con la señalización mediada por el
activación linfocitaria. complejo del TCR, junto con las moléculas CD3 y la
cadena Z, cuando reconocen al antígeno en el contexto
La señal 1, que inicia este proceso de activación, está del MHC. Como vimos en los videos sobre TCR, el TCR
relacionada con el reconocimiento del antígeno tiene una cola citoplasmática muy corta, por lo que
presentado en el contexto del MHC. La célula debe asociarse con moléculas señalizadoras como el
presentadora contribuye con la capacidad de CD3 y la cadena Z, que contienen regiones ITAM.
fragmentar los antígenos en péptidos pequeños que Cuando estos componentes se acercan, comienzan a
son cargados en el complejo del MHC, y presenta este fosforilarse. En esta cascada de señalización inicial, la
antígeno al linfocito T, el cual lo reconoce a través del quinasa LCK juega un papel importante a nivel de CD4
TCR. Este TCR llevará a cabo una serie de señalizaciones o CD8, y cuando se da el reconocimiento del péptido
bioquímicas en el citosol, constituyendo así la señal 1, antigénico en el contexto del MHC, estas
que determina la especificidad de la reacción. fosforilaciones comienzan a ocurrir.
Especificidad en el sentido de que el objetivo es
reaccionar frente a antígenos extraños y no frente a En el laboratorio, muchas veces estimulamos una
antígenos propios. Cada clon de linfocito, con su TCR, célula T mediante la señal 1 utilizando un anticuerpo
reconocerá antígenos extraños y desencadenará esta monoclonal anti-CD3. Este anticuerpo reconoce la
primera señal. porción extracelular de las moléculas CD3 y la cadena
Z, iniciando así una serie de fosforilaciones. Una vez
Ahora bien, si en esta interacción entre la célula que se da este reconocimiento de manera natural por
presentadora y el linfocito T solo se proporciona la el péptido en el MHC o de manera artificial con
señal 1, no ocurrirá la activación linfocitaria. Para que anticuerpos anti-CD3, se producen estas
se dé la activación, la célula presentadora debe fosforilaciones en los ITAM, con la participación de LCK
en CD4 o CD8. También interviene la proteína
adaptadora ZAP70, que fosforila otras proteínas
transmembrana, lo que lleva a la activación de
mediadores citosólicos clave, como el calcio en el
citosol. La liberación de calcio en el citosol juega un
papel central en la activación de los linfocitos T.
Además, otras quinasas, como las MAP quinasas,
también tienen un papel importante en toda esta
cascada de señalización.

Todos estos señalizadores actúan sobre factores de

transcripción clave, como NFAT (Nuclear Factor of
Activated T-cells), NF-κB y AP-1, que activan un
programa de expresión génica compatible con el
proceso de activación. Desde un punto de vista
conceptual, el complejo del TCR actúa a través de
fosforilaciones que, al reconocer el antígeno, llevan al Sin embargo, es crucial recordar que esta señal 1 será
aumento del calcio, la activación de MAP quinasas, y óptima cuando esté acompañada por la señal 2, la
finalmente a la actuación sobre los factores de señal de coestimulación. La coestimulación favorece
transcripción. este proceso, intensificando y prolongando las
fosforilaciones, lo que en última instancia lleva a la
activación linfocitaria. Esta señal 2 es transmitida por
moléculas de coestimulación, como B7, que
corresponde a las moléculas CD80 y CD86 a nivel de la
célula presentadora de antígeno. B7 interactúa con
CD28, una molécula constitutiva en el linfocito T, que
siempre está presente. Cuando la célula presentadora
presenta el antígeno al TCR, se da la señal 1, pero si
esto ocurre en presencia de la señal 2, se inducirá la
producción de interleuquina 2, se activarán los factores
de transcripción y se producirá la expansión clonal,
avanzando en el proceso de activación.

Ahora, ¿cuándo expresa B7 una célula presentadora?

Estas cascadas de señalización regulan la expresión Lo hace en condiciones de peligro inmunológico,
génica del linfocito T, incluyendo genes importantes cuando la célula dendrítica se madura en respuesta a
como el de la interleuquina 2, que juega un papel PAMPS o citocinas proinflamatorias, lo que se traduce
central en la expansión clonal y la proliferación del en la expresión de B7 en la membrana. Una célula
linfocito T. dendrítica inmadura en un tejido sin infección o
inflamación no expresa B7; esta expresión aumenta en
dicho contexto, proporcionando la segunda señal
necesaria para activar al linfocito.

¿Qué ocurre si hay un reconocimiento en ausencia de

la señal 2? Esto puede suceder, por ejemplo, porque la
selección negativa en el timo, que elimina linfocitos
autorreactivos, no es perfecta, permitiendo que
algunos clones autorreactivos escapen al control. Si a
nivel periférico un linfocito T reconoce antígenos
propios en ausencia de infección, la célula
presentadora no expresará B7. En este caso, aunque se
dé la señal 1, el linfocito T no se activará, sino que
sufrirá un proceso de inactivación funcional o anergia,
impidiendo su activación y evitando así la linfocito T, lo que, en escenarios fisiopatológicos como
autoinmunidad. la autoinmunidad, puede desencadenar una cascada
difícil de controlar, llevándonos a enfermedades
Entonces, aquí vemos la importancia de la señal 2 y
autoinmunes.
cómo esta señal es una forma de traducir el peligro
inmunológico que detecta la célula presentadora. Este
mecanismo de anergia es crucial para la regulación de
la respuesta inmune. Más adelante, en otros videos,
veremos que existen otros procesos, como el de las
células T exhaustas, que se activan por otros
mecanismos, pero que también son estrategias para
regular la activación de las células T.

Veamos con más detalle este tema de la

coestimulación, que es crucial, como mencioné antes,
porque es la señal que define si habrá activación o no.
La molécula CD28 en el linfocito T interactúa con B7, lo
que favorece las fosforilaciones del TCR, induce la
producción de proteínas antiapoptóticas como BCL-2,
La noción de peligro inmunológico está claramente y reduce el umbral para la activación del TCR y las
vehiculizada por la célula presentadora a través de la fosforilaciones que está induciendo. De esta manera, la
expresión de B7. Cuando un PAMPS (patrones interacción de CD28 con B7 lleva a la activación.
moleculares asociados a patógenos) actúa sobre un
TLR (receptor tipo Toll), se inicia una señalización que Sin embargo, además de CD28, el linfocito T puede
ustedes ya conocen, lo que aumenta la expresión de expresar otras moléculas como CTLA-4, que no se
B7. Ahora bien, esa célula T que se está activando denominan coestimuladoras, sino coinhibidoras. CTLA-
expresará diferentes moléculas en su superficie que 4 también puede interactuar con B7, pero en lugar de
indicarán que se ha activado y que le permitirán favorecer la señal 1, la antagoniza.
interactuar con otras células, transmitiendo más
¿De qué manera lo hace? CTLA-4 tiene una afinidad
información. Una de estas moléculas es el CD40
mucho mayor por B7 que CD28. Entonces, cuando
ligando, que interactúa con la célula dendrítica a través
CTLA-4 aparece en la membrana plasmática, compite
del receptor CD40. Esta interacción también actúa
con CD28 por la unión con B7 y le gana, porque tiene
como una vía de coestimulación, pero aquí estamos
una mayor afinidad.
hablando de una coestimulación en sentido inverso. En
este caso, la información no fluye de la célula Cuando la célula T expresa CTLA-4 en la superficie, está
dendrítica a la célula T, sino que es la célula T activada indicando que el estímulo debe detenerse. En un
la que lleva la información a la célula dendrítica. segundo tiempo, después de que se haya activado a
través de CD28, CTLA-4, que es inducido por la
¿Cómo interpreta esto la célula dendrítica? Si otras
activación, desplaza a CD28, interrumpiendo la
células dendríticas dieron luz verde a estas células T,
segunda señal que activa al linfocito T. Además, CTLA-
significa que realmente hubo un problema. Entonces,
4 no activa quinasas, sino fosfatasas, lo que antagoniza
la célula dendrítica, aunque no haya detectado
tanto la señal 1 como la señal 2. La función fisiológica
directamente PAMPS, al recibir la señal del CD40
de CTLA-4 es vital. Sabemos que en pacientes con
ligando a través del CD40, comenzará a expresar B7 y
mutaciones en esta proteína se genera una
será capaz de activar células T vírgenes. Este es un
autoinmunidad muy fuerte. En modelos animales,
mecanismo algo arriesgado para el sistema inmune,
porque puede llevar a la activación errónea del
como ratones knockout para CTLA-4, los animales La primera y segunda señal, entonces, se dan en el
mueren en pocas semanas debido a la autoinmunidad. contexto de lo que llamamos sinapsis inmunológica,
que es la unión entre una célula presentadora y una
célula T. Esta unión es fuerte y estable, con una
organización molecular bien caracterizada. En el centro
de esta interfase entre la célula presentadora y la
célula T, encontramos el TCR interactuando con el
péptido antigénico y el MHC. En esta parte central del
complejo supramolecular, se ubican el TCR, moléculas
como CD4, CD8, y también CD28 con su ligando B7. En
la parte periférica, representada en verde, se
encuentran moléculas integrinas que actúan como
moléculas de adhesión en la célula presentadora,
estabilizando de manera firme esta interacción con la
célula T. La expresión de estas integrinas también
responde al peligro inmunológico.

Las moléculas de adhesión, particularmente en una

célula presentadora de antígenos o en una célula
Les mencioné que tanto CD28 como CTLA-4 son dendrítica madura, aumentan su expresión de ICAM-1.
ligandos de B7, específicamente de las moléculas CD80 Es decir, esta célula dendrítica, que ha detectado un
y CD86. CD28 se une con baja afinidad, mientras que problema o peligro inmunológico, entre las diferentes
CTLA-4 lo hace con alta afinidad. CD28 es una molécula moléculas que comienza a expresar en su membrana
coestimuladora, mientras que CTLA-4 es una plasmática al madurar, incluye la expresión de ICAM-1.
coinhibidora. CD28 se expresa constitutivamente en el Esto permite que la interacción entre la célula
linfocito T, mientras que la expresión de CTLA-4 es dendrítica y el linfocito T sea estable.
inducida por la activación. Primero, tiene que haber
activación, lo que lleva a la expresión de CTLA-4, que Si una célula dendrítica no expresa ICAM-1, podría
actúa como un feedback negativo. Cuando CTLA-4 presentar un antígeno, pero la interacción sería breve,
aparece en la superficie, desplaza a CD28 en su unión de solo unos minutos, lo que no sería suficiente para
con B7 y antagoniza la señal 1 y la señal 2. activar un linfocito T. Este es un mecanismo de control
y seguridad que evita la activación de linfocitos T en
Este tema de la coestimulación es muy importante no momentos y lugares inadecuados.
solo desde un punto de vista fisiológico, sino también
terapéutico. Ya existen moléculas clínicas que
bloquean la unión de B7 con CD28, una estrategia
conocida como bloqueo de la coestimulación. Hay una
experiencia clínica importante en artritis reumatoide y
en trasplantes de órganos sólidos, donde el bloqueo de
la coestimulación permite inhibir respuestas inmunes
perjudiciales, como una respuesta autoinmune o el
rechazo de un órgano trasplantado.

En la interacción entre la célula presentadora de

antígenos (APC) y el linfocito T participan varias
señales. El TCR interactúa con el MHC de clase II, ya que
estamos hablando de un linfocito CD4. La segunda
señal involucra al CD28, que interactúa con B7, lo que
incrementa la activación. Una vez alcanzado cierto
umbral, aparece CTLA4 en escena, junto con moléculas
de adhesión integrinas, para reforzar esta sinapsis
inmunológica.

Existen numerosos estudios experimentales que

demuestran que la activación de un linfocito T requiere
una interacción prolongada con la célula presentadora,
que debe durar más de dos horas. La idea es que esta
interacción estable permita que mucha información
confluya en la sinapsis, asegurando que se activen los
linfocitos T correctos. Algunos experimentos en
ratones apoyan esta noción. En estos experimentos, las
Resumiendo
células dendríticas fueron marcadas con fluorescencia
verde y los linfocitos T con fluorescencia roja. la hipótesis de las tres señales en la sinapsis
inmunológica, por un lado, tenemos la señal 1, que
Si se inmuniza a los ratones solo con un antígeno,
determina la especificidad mediante el reconocimiento
aunque sea un antígeno extraño, pero sin una señal de
antigénico, ya sea en el contexto de MHC de clase II o
peligro, como un PAMP, los linfocitos T migran
de clase I. Luego, tenemos la segunda señal de
constantemente, intentando encontrar su antígeno.
coestimulación, donde un sistema muy caracterizado
Van de una célula dendrítica a otra, pero al no
involucra B7 (CD86 y CD80) interactuando con CD28 o
encontrar una unión estable, no se detienen y no se
CTLA-4. CD28 es coestimulador, mientras que CTLA-4
activa el proceso. Sin embargo, si a esos ratones se les
es coinhibidor. Existen otras familias de moléculas
inyecta un antígeno junto con una señal de peligro,
coestimuladoras importantes, como ICOS ligando
como la endotoxina bacteriana o el lipopolisacárido (un
expresado en la célula dendrítica e ICOS en la célula T.
PAMP), los linfocitos T cambian completamente.
Además, hay una serie de moléculas coinhibidoras de
Permanecen con las células dendríticas de manera
gran importancia fisiológica y terapéutica, como la
mucho más estable, formando largas interacciones que
interacción PD1 con sus ligandos PDL1 y PDL2, que son
aumentan significativamente las probabilidades de
clave en la inmunoterapia oncológica.
activación.
También hay otras moléculas de coestimulación de la
Esto demuestra la importancia del peligro
familia del TNF, como CD137 o OX40. Particularmente
inmunológico para estabilizar la sinapsis inmunológica
en los CD8, una vía de coestimulación relevante es la
y, por ende, activar al linfocito T.
interacción CD27-CD70, una segunda señal que
termina activando un linfocito CD8. Además, el eje
CD40-CD40 ligando es otro ejemplo de molécula de
coestimulación.

La señal 3 está dada principalmente por citoquinas, que

influyen en cómo la célula T se va a diferenciar. Este
aspecto de la señal 3 y la diferenciación de las células
efectoras será tratado en más detalle cuando
abordemos los mecanismos efectores de la inmunidad
celular.
 interleuquina 2. El receptor de interleuquina 2
completo en la célula T activada, compuesto por las
cadenas alfa, Beta, y Gamma, permite la señalización
en el citosol, lo que finalmente induce la proliferación
de la célula activada. Por otro lado, la célula Naive, que
no expresa CD25, no responde a la interleuquina 2.

Volviendo al esquema global del proceso de activación

del linfocito T, hemos analizado la interacción del TCR
con el MHC (señal 1) y la señal de coestimulación.
Hemos visto cómo se da la señalización a nivel del TCR,
y una vez que ocurre la activación bioquímica, la célula
T produce interleuquina 2 y el receptor de la
interleuquina 2 para iniciar el proceso de expansión
clonal. La interleuquina 2 es crucial para inducir la
proliferación de las células T. Aunque la interleuquina
Todos estos mecanismos son comunes tanto en las
2 tiene una biología compleja, con efectos a veces
células T CD4 como en las CD8. Sin embargo, existen
opuestos, por ahora nos quedaremos con la idea de
algunas diferencias dependiendo del tipo de antígeno
que juega un papel clave en la expansión clonal.
y de la infección. En algunos escenarios, la célula CD8
puede activarse de manera muy similar a la célula T
CD4, recibiendo la señal 1, la señal 2, y la señal 3 a partir
de las citoquinas, lo que lleva a la diferenciación en
células citotóxicas.

Ahora bien, estas células citotóxicas son muy

peligrosas porque tienen la capacidad de matar células
directamente, como células infectadas por un virus. Sin
embargo, si esta activación ocurre de manera errónea,
existe un gran riesgo de que estos linfocitos citotóxicos
maten células sanas, generando un proceso patológico.
Por ello, en muchos escenarios, además del control a
través de la señal 1 y la señal 2, a la célula T CD8 se le
impone un nivel adicional de control o un requisito
La célula Naive, o célula T virgen, no expresa extra antes de que pueda activarse completamente.
interleuquina 2 y, además, su receptor para esta La activación de linfocitos CD8 puede requerir la
citoquina no está completo. El receptor de cooperación de los linfocitos CD4, conocidos como
interleuquina 2 en la célula T virgen está compuesto
células T cooperadoras. En muchos casos, a pesar de
por las cadenas Gamma y Beta, las cuales tienen una tener la señal 1 (reconocimiento antigénico) y la señal
afinidad moderadamente baja por la interleuquina 2. 2 (coestimulación), la célula CD8 no se activa
Por lo tanto, si una célula Naive se encuentra en un completamente sin la ayuda adicional de una célula
medio donde hay algo de interleuquina 2, no será CD4. Esta cooperación es una función clave de las
capaz de proliferar o responder a esta citoquina porque células T cooperadoras en la respuesta inmune.
aún no ha sido activada. No posee toda la información
necesaria para llevar adelante el proceso de activación. Las células T CD4 producen citoquinas, como el
Interferón-Gamma, que son reconocidas por los
Cuando una célula T se activa, sufre modificaciones receptores en la célula CD8, ayudando a su activación
profundas, una de las cuales es la expresión del CD25 y diferenciación en células citotóxicas. Además de la
en la membrana plasmática, también conocido como la interacción directa a través de citoquinas, las células
cadena alfa del receptor de interleuquina 2. Esta CD4 también pueden influir indirectamente en la
cadena alfa tiene una altísima afinidad por la
activación de las células CD8. Este proceso involucra la
interacción del CD40 ligando en las células T
cooperadoras con el receptor CD40 en las células
dendríticas. Esta señalización aumenta la expresión de
moléculas coestimuladoras en las células dendríticas,
como el eje CD27-CD70, lo que facilita la activación de
los linfocitos CD8.

Desde una perspectiva conceptual, estos múltiples

niveles de control aseguran que la activación de los
linfocitos T, especialmente de los linfocitos CD8, sea
estrictamente regulada debido a su potencial de causar
daño si se activan incorrectamente. Esta regulación es
particularmente crítica en el caso de los linfocitos CD8,
ya que son células citotóxicas con la capacidad de
destruir otras células.

El interés en comprender estos mecanismos de

activación de los linfocitos T no solo es fundamental
para la comprensión de la fisiología de la respuesta
inmune adaptativa, sino que también tiene
importantes aplicaciones terapéuticas, especialmente
en el desarrollo y uso de fármacos inmunosupresores.
Estos fármacos se utilizan en el tratamiento de
enfermedades autoinmunes y en pacientes
trasplantados para prevenir el rechazo del injerto.

Por ejemplo, existen estrategias farmacológicas que

antagonizan la señal 1 mediante el uso de anticuerpos
monoclonales anti-CD3, inhibidores de la calcineurina
como la ciclosporina y el tacrolimus, que bloquean la Hay un ejemplo de droga inmunosupresora y
activación del NFAT, un factor de transcripción clave. bloqueadora de la continuación, que es un anticuerpo
Además, se han desarrollado moléculas solubles de anti-CD28. Este anticuerpo, cuando se produce en el
CTLA-4 que bloquean la coestimulación, impidiendo la laboratorio, y se administra en un cultivo celular o en
interacción entre CD80/CD86 y CD28, y anticuerpos pacientes, impide que el CD28 interaccione con el B7.
anti-CD25 que inhiben la señalización de la En un experimento, si se tienen células dendríticas
interleuquina 2, evitando así la expansión clonal de los cargadas con antígenos y se ponen en contacto con
linfocitos T. células T que fueron cargadas con una sonda
Otro enfoque inmunosupresor interesante es el uso de fluorescente que responde al calcio, se puede observar
FTY-720, un fármaco que inhibe la expresión del lo siguiente: cuando esta sonda fluorescente tiene un
receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P). Este fármaco bajo contenido de calcio en el citosol, su color es verde.
no interfiere directamente con el proceso de activación Si la célula T aumenta los niveles de calcio citosólico, la
bioquímica, sino que impide que las células T activadas sonda cambia de color y se transforma en roja.
salgan del ganglio linfático, lo que es suficiente para En este caso, se observa una interacción estable entre
evitar una respuesta inmune efectiva, ya que las células la célula dendrítica y la célula T, donde hay
activadas no pueden migrar al sitio de la infección. reconocimiento antigénico, activación y oleadas de
calcio que activan la célula T.

Ahora, ¿qué sucede si bloqueamos la costimulación? Si

en un cultivo muy similar se añade un anticuerpo anti-
CD28 para impedir que el B7 interaccione con el CD28,
se puede ver que las células T no logran tener
interacciones estables con las células dendríticas, y por
lo tanto, no logran activar el calcio a nivel del citosol. A
través del bloqueo de la costimulación, se está expresión de moléculas que les confieren la capacidad
impidiendo la activación de las células T. de inducir la apoptosis en células blanco.

Del lado de las células cooperadoras, en función del

contexto de citoquinas producidas por las células
dendríticas que activan al linfocito T, los cooperadores
pueden diferenciarse en una subpoblación
denominada TH1, que colabora con macrófagos para
aumentar sus capacidades microbicidas. Por otra
parte, tanto las células TH1 como TH2 pueden cooperar
con el linfocito B para aumentar la producción de
anticuerpos y modular el cambio de clase,
diferenciando así al linfocito B en una célula plasmática
productora de anticuerpos.
En resumen:
La célula CD4 también puede diferenciarse en una
• las tres señales (reconocimiento antigénico, subpoblación de cooperadores, conocida como TH17,
coestimulación y diferenciación a través de que tiene funciones importantes en el control de
citoquinas) son fundamentales para la bacterias extracelulares. En el seminario vinculado a
activación linfocitaria. este tema, también se verá cómo los TH17 pueden
• La sinapsis inmunológica, una interacción participar en la respuesta a patógenos intracelulares,
estable y prolongada entre la célula donde el reclutamiento y activación de neutrófilos
presentadora y el linfocito T, es crucial para la juegan un papel fundamental. Cada una de estas
activación en un contexto de peligro poblaciones, TH1, TH2, y TH17, se diferencia en un
inmunológico. contexto citoquínico particular, que es lo que
• Además, los fármacos inmunosupresores analizaremos con los mecanismos efectores celulares.
pueden modular estos procesos, ofreciendo Al mismo tiempo, cada subpoblación secreta un perfil
herramientas terapéuticas para controlar la citoquínico propio que explica los mecanismos
respuesta inmune en diversas patologías. downstream que llevarán a cabo como mecanismos
efectores.
Parte 3

Ya hemos visto cómo todo este proceso de activación

que se inicia con el reconocimiento antigénico, sigue
por las señales bioquímicas, la expansión clonal, y
culmina en un proceso que lleva unos 7 a 10 días en
generar linfocitos cooperadores. En el caso de las
células CD4, estas adquieren una expresión génica con
la función de interaccionar con otras células para
potenciar las respuestas inmunes. Una pequeña parte
de esas células se diferencia en células memoria, y lo
mismo sucede a nivel de los CD8, que se diferencian en
linfocitos citotóxicos capaces de matar células
infectadas o tumorales, y también en un pequeño pool
de células memoria.

No entraremos en detalle en este video sobre la

diferenciación de los efectores, ya que eso está muy Otra posibilidad de diferenciación de la célula T
vinculado a los mecanismos efectores celulares que activada es convertirse en una célula T reguladora en la
veremos más adelante. Sin embargo, brevemente periferia, sobre todo en un contexto de dosis bajas de
podemos decir que los CD8 se diferencian a través de antígeno y citoquinas inmunorreguladoras como la
este proceso de activación en células con la capacidad interleuquina 10 y TGF-beta. En ese contexto, la célula
de matar células infectadas, como por ejemplo una T puede diferenciarse en una T reguladora, lo cual se
célula infectada con un antígeno viral. Durante este analizará en detalle cuando se estudie la regulación de
proceso de diferenciación, los CD8 adquieren la la respuesta inmune adaptativa.
generación de memoria La generación de memoria no es solo un tema de la
célula dendrítica y la célula que se está activando; otros
Al finalizar la respuesta inmune, una vez eliminada la
tipos celulares también pueden participar. En
amenaza y el antígeno, queda un pool de células
particular, en la generación de linfocitos citotóxicos
memoria. Este pool es cuantitativamente un poco
memoria, los linfocitos T cooperadores tienen un papel
mayor para cada clon en comparación con antes del
importante. Esto se puede analizar con un experimento
encuentro con el antígeno. Sin embargo, lo que define
en el que se infecta a ratones con la bacteria Listeria
a estas células memoria es que generan una respuesta
monocytogenes, que expresa el antígeno OVA. En el
más rápida y potente en comparación con las células
laboratorio de inmunología, es común usar bacterias o
naive.
virus que expresen OVA, ya que permite medir una
Cada vez que el sistema inmune se encuentra con un respuesta inmune de manera más fácil que medir la
antígeno, queda mejor preparado para una próxima respuesta directamente contra la bacteria.
exposición, y la generación de memoria es lo que
Estas bacterias que expresan OVA se inyectan en un
explica esta preparación. En una respuesta secundaria,
ratón wild type, es decir, un ratón normal, o en un
el umbral del que se parte es mayor en términos
ratón deficiente en MHC de clase 2. Como ya saben por
cuantitativos que antes del primer encuentro con el
la linfopoyesis T, un ratón deficiente en MHC de clase
antígeno. Además, cualitativamente, estas células
2 es incapaz de realizar la selección positiva de
están capacitadas para responder mucho más rápido y
linfocitos T CD4, lo que significa que este ratón solo
con una respuesta mucho más potente que las células
presenta linfocitos CD8. Todos sus linfocitos T son CD8,
naive encargadas de la respuesta primaria.
ya que no tienen linfocitos CD4 porque no pudieron ser
Uno de los mecanismos que explican la mayor potencia seleccionados positivamente en el timo debido a la
de las células memoria es que su requerimiento de falta de MHC de clase 2.
señal 2 es mucho menor en comparación con las
Cuando se analiza la respuesta primaria 7 días después
células naive. Cuando analizábamos la activación,
de la infección, la respuesta de CD8 específicos de OVA
vimos que la necesidad de la señal 1, la señal 2, y la
es buena en ambos casos, tanto en los ratones wild
jerarquización de la señal 2 como un punto de inflexión
type como en los ratones deficientes en clase 2, y no
para que ocurra la activación es cierto para la célula
hay diferencias. Esto no es sorprendente, ya que
naive, pero mucho menos importante para la célula
estamos midiendo una respuesta CD8 en ratones que
memoria.
solo tienen linfocitos CD8. Sin embargo, la situación
Una célula memoria puede activarse solo con la señal 1 cambia cuando se analiza la respuesta secundaria, es
y muchas veces no necesita de la señal 2 para alcanzar decir, después de una segunda exposición al antígeno,
una respuesta óptima. De alguna manera, el sistema 70 días después de la primera infección.
inmune de ese clon dio una luz verde en el momento
En este caso, los ratones wild type generan una
en que se activó, y ante un segundo encuentro con el
respuesta secundaria y memoria, mientras que los
antígeno, hay muy pocas chances de que esa activación
ratones deficientes en clase 2 no muestran esta
resulte en una respuesta autoinmune, por lo que se
respuesta secundaria. Esto indica que la cooperación
requieren menos requisitos para reactivar esa célula.
de los CD4 es importante para la generación de
Por ejemplo, la señal 2 es un requisito mucho menos
memoria en los CD8 en muchos escenarios.
importante en la célula memoria en comparación con
la célula naive.

Este punto es crucial, ya que poder identificar la

generación de células memoria es central en la
inmunología, especialmente en el contexto de la
vacunación. Aunque la memoria es la base del proceso Ahora, cuando hablamos de células T memoria, en
de vacunación, los mecanismos que conducen a la realidad estamos hablando de una población
memoria no están completamente comprendidos. En relativamente heterogénea y que puede generarse a
este contexto, es importante identificar las células través de vías diferentes. Aquí tenemos entonces una
memoria, ya que esto puede ser un indicador clave en célula dendrítica que está presentando antígenos a una
la evaluación de una vacuna. Una buena vacuna es célula virgen que expresa CCR7, lo que la lleva a la zona
aquella que genera una buena respuesta de memoria, T del ganglio linfático, CD45RA, por ser una célula
por lo que durante su evaluación es fundamental virgen. Estas células van a diferenciarse, en la mayor
analizar si las células memoria están presentes o no. parte de los casos, en células efectoras que van a ser
Para ello, es esencial encontrar marcadores de encargadas de ir a combatir directamente la infección.
membrana que permitan definir qué células son Sin embargo, una pequeña parte de esas células va a
memoria y cuáles no lo son. diferenciarse en células memoria. Aquí es una de las
lagunas de conocimiento que tenemos: no sabemos
En este experimento, entonces, se inyectan los ratones
cuál es la diferencia entre esta célula y aquella, es decir,
con un virus y, luego de esta infección primaria, se
por qué esta terminó siendo memoria y aquella
identifica que dentro del universo de células
terminó siendo efectora. Pero lo cierto es que estas
específicas del virus hay algunas células que expresan
células que se diferencian como memoria van a
el receptor de la interleuquina 7 y otras que lo expresan
expresar entonces la cadena alfa del receptor de la
en niveles muy bajos. Había en este momento una
interleuquina 7. A su vez, esta población va a estar
sospecha de que la interleuquina 7 podía ser
compuesta por dos poblaciones diferentes: va a estar
importante para mantener la sobrevida de las células
compuesta por una población de células memoria que
memoria y para mantener su homeostasis. Entonces,
sigue expresando el CCR7, que, por lo tanto, va a
para tratar de demostrar eso, se hizo este
localizarse en el ganglio linfático y que se denomina
experimento: se purificaron, a través de técnicas
célula memoria central, mientras que hay otra
asociadas a la citometría de flujo, las células que
subpoblación dentro de las células memoria que no
expresaban el receptor de la interleuquina 7 (aquí en
expresa el CCR7, sino que expresa otros receptores de
azul), y se purificaron por otra parte las células que
quimioquinas y que no se va a localizar en el ganglio
tenían baja expresión de este receptor. Se inyectaron
linfático, sino en los tejidos periféricos. Esta célula va a
las células azules o las células verdes a otros ratones
responder más rápidamente ante una infección porque
que estaban siendo desafiados con la infección viral, y
ya está en el lugar donde puede darse la infección, en
se observó que la respuesta era mucho más fuerte en
la piel o las mucosas. Pero entonces la expresión del
los animales que habían sido inyectados con las células
CCR7 permite diferenciar estas subpoblaciones entre
azules, es decir, con las células que expresaban altos
células memoria centrales y células memoria efectoras.
niveles del receptor de interleuquina 7. Esto demuestra
que estas células tenían la capacidad de responder Luego, hay otra vía por la cual las células memoria
como memoria, mientras que las células que no pueden diferenciarse también: esta célula que
expresaban o que lo expresaban en niveles bajos al inicialmente se diferenció en efectora, la mayor parte
receptor de la interleuquina 7 no tenían la capacidad de estas células, una vez que se haya eliminado la
de responder frente al antígeno. Así que el receptor de amenaza, van a morir por apoptosis en lo que es la
la interleuquina 7 es uno de los marcadores que se etapa de contracción homeostática (se acuerdan
utiliza a nivel clínico y a nivel experimental para poder cuando van bajando los números de células T
identificar a las células T memoria. específicas del antígeno), la mayor parte de esas
células van muriendo por apoptosis. Pero hay una
pequeña parte que va a adquirir fenotipo y
capacidades funcionales de memoria también, y que
van a contribuir a ese pool de memoria frente a una
segunda infección.
 Bueno, y en lo que tiene que ver con el resultado de la
Todo este tema de la activación linfocitaria, entonces,
activación, es decir, hasta aquí vimos cómo la
comprender la biología, nos hace entender cuál es la
activación podía darnos células efectoras o células
función de diferentes moléculas, pero desde un punto
memoria, pero hay otra vía que puede generar células
de vista un poco más pragmático, a nivel clínico y
que llamamos en inmunología células exhaustas o
también a nivel de investigación, podemos saber cuál
agotadas.
es el estado de un sistema inmune analizando este tipo
de moléculas. Por ejemplo, dentro de las células Estas células exhaustas constituyen un linaje particular
específicas para un antígeno en determinada situación, que se genera durante infecciones crónicas y cáncer.
una vacunación, un contexto de autoinmunidad, una Hay una parte importante de los linfocitos T, tanto CD4
infección viral, podemos saber cómo es el estado, como CD8, en estos escenarios fisiopatológicos que
cómo es la respuesta T analizando marcadores y poder tienen una respuesta funcional que está
saber si esas células específicas de antígeno están en comprometida, que está disminuida. De manera que
un estado naive, en un estado efector o en un estado estas células exhaustas se caracterizan por una
de memoria. Entonces, clásicamente, la molécula CD44 progresiva pérdida de las funciones efectoras. Si yo
es un marcador de activación de los linfocitos T, es una comparo las funciones, la capacidad de un linfocito T
integrina que favorece la interacción con otras células, CD8 exhausto en producir citoquinas, en matar células
es una molécula de adhesión, y luego van a encontrar blanco, está mucho más comprometido, está
moléculas como el CD69 que comentábamos cuando disminuido en relación a una célula efectora. Y eso es,
hablábamos de la activación temprana. El CD69 es un de alguna manera, la consecuencia de una
marcador de activación temprana que va a disminuir la desregulación inmunológica que se da, como decía, a
expresión del receptor de fingosina unifosfato en las nivel de las infecciones crónicas y del cáncer.
células T, y que por lo tanto las va a retener
Definimos entonces a las células exhaustas por esta
transitoriamente en el ganglio linfático. El CD25,
característica funcional de pérdida de funciones
cadena alfa del receptor de la interleuquina 2, es otra
efectoras. Ese comportamiento funcional se asocia con
molécula clásicamente utilizada como marcador de
una expresión alta y sostenida de receptores
activación. Y van a ver en el seminario y en el taller
inhibidores, como son las moléculas PD1, LAC3 y
vinculados a este tema cómo de hecho se utilizan todas
también TIN3. Junto con todo ese fenotipo, se observa
estas moléculas como marcadores de activación.
una desregulación metabólica importante, una
Después veíamos también la cadena alfa del receptor
disminución tanto de la fosforilación oxidativa como
de la interleuquina 7 como una molécula que está
del metabolismo anaeróbico. Hay una pobre capacidad
altamente expresada en las células memoria, lo mismo
proliferativa y de generar memoria, y eso se asocia
que el CD45RO, por ejemplo, como marcador de
también con determinados programas
células memoria y efectoras también.
transcripcionales y epigenéticos que son específicos a
este linaje de células T.

Entonces, en el contexto de una infección aguda o de

una vacunación, en la línea punteada roja estamos
evaluando la carga antigénica, y en la línea violeta
estamos analizando la respuesta de las células T. Una
infección aguda tiene un aumento transitorio de la la generación de células exhaustas, la señal 1 es capaz
carga antigénica; cuando se desencadena la respuesta de llevar hacia esta diferenciación, pero es una señal 1
adaptativa, eso empieza a disminuir hasta que se que se caracteriza por un antígeno persistente, un
controla totalmente, desaparece la carga antigénica, y antígeno que permanece durante largo tiempo, como
esto va en paralelo a este fenómeno que ya habíamos es el caso del cáncer, o un antígeno que se da en
estudiado, que es la generación de células T efectoras, cantidades muy grandes de manera aguda. Entonces,
luego una etapa de contracción homeostática, y ese exceso de señal de alguna manera termina
finalmente nos quedamos con células memoria, generando la expresión de receptores negativos como
centrales o efectoras, que nos van a proteger frente a PD-1, LAG3, TIN3, entonces esa célula T va a estar
una segunda infección. Ahora, en el caso de una diferenciándose en un contexto de señales negativas y
infección crónica y en el cáncer, la situación es bastante eso la va a estar llevando hacia la diferenciación de una
diferente. Si ustedes ven la línea punteada, vinculada a célula exhausta. También las citoquinas pro
la carga antigénica, van a ver que esta curva no cae inflamatorias como IFN- de tipo 1, y citoquinas
hasta controlarse completamente, sino que se imunoreguladoras como IL-10 y TGFbeta, todo eso en
mantiene durante largos periodos de tiempo en un un contexto de cronicidad van a llevar a que
nivel relativamente alto. finalmente la célula T no se active de una manera
optima a una célula efectora sino que termine en una
Esta carga antigénica mantenida hace que estas células
célula exhausta.
T no se diferencien en células efectoras, sino que
terminan generando células agotadas o exhaustas, que
como decía, se definen por esa capacidad funcional
disminuida en comparación con una célula T efectora.
De manera que en el proceso de activación linfocitaria,
en condiciones de baja carga antigénica, en
condiciones agudas, las células T van a diferenciarse en
células efectoras y una pequeña parte en lo que es el
pool de memoria, con las memorias centrales y las
memorias efectoras. Sin embargo, se da una
diferenciación de células exhaustas en estas
situaciones de cáncer, de infecciones virales crónicas,
aunque también en algunas infecciones virales agudas.
En el COVID se está viendo que parte del problema Conclusión
inmunológico es que el virus no activa a células T
efectoras, sino que está generando células exhaustas,
que se caracterizan entonces por estos marcadores
PD1 entre ellos, y al mismo tiempo dentro del universo
de las células T exhaustas existen también
subpoblaciones, unas más tempranamente exhaustas
y otras más terminalmente exhaustas, entonces con
capacidades funcionales diferentes también.

Efectores celulares
Hemos venido viendo estos días que la activación de los
linfocitos T, tanto CD4 como CD8, induce la expansión
de estas células una vez que reconocen su antígeno y
comienzan un proceso de diferenciación que los lleva a
transformarse desde células naive o vírgenes hasta
células efectoras o de memoria. Hoy vamos a ver
Ahora, en la generación de las células T exhaustas específicamente cómo estas células efectoras, ya sean
existe, podemos adaptar lo que es el modelo de las tres del linaje CD4 o CD8, llevan adelante su función.
señales: la señal 1, la señal 2 y la señal 3. En el caso de
Como ustedes saben, la inmunidad adaptativa tiene importante en el control de la diferenciación de los
dos brazos principales. Uno de ellos es la inmunidad linfocitos son los mecanismos epigenéticos.
humoral, mediada por los anticuerpos producidos por
mecanismos epigenéticos
los plasmocitos, derivados de las células B, que
bloquean la infección y eliminan microbios Son los encargados de controlar la regulación de la
extracelulares. Luego, tenemos los mecanismos expresión génica. Ustedes saben que el ADN interactúa
mediados por la inmunidad celular, donde, por un lado, con proteínas para formar la cromatina, y la dinámica
tenemos a los linfocitos CD4 que se diferencian en de estas proteínas de histonas, la manera en que
linfocitos cooperadores, ayudando así a otras células de envuelven el ADN, es un mecanismo clave para
la inmunidad, como macrófagos, linfocitos B o linfocitos controlar la expresión de los genes. Como pueden ver
CD8, a cumplir sus funciones inmunológicas y eliminar aquí en rojo, un gen, de acuerdo a la dinámica de la
la amenaza que desencadenó la respuesta inmune. cromatina, puede estar escondido a los factores de
transcripción, y de esa manera no va a poder ser
En el caso de los CD8, estas células se diferencian en
transcrito; mientras que cuando la cromatina se libera
linfocitos citotóxicos, que son capaces de matar células
a través de estos mecanismos epigenéticos, ese gen se
infectadas, eventualmente por un virus o una célula
vuelve accesible para ser transcrito.
maligna, reconociendo el mismo complejo de péptido-
MHC que las activó en la etapa aferente de la respuesta Los mecanismos epigenéticos implican, por un lado,
inmune a través del mecanismo de la presentación modificaciones del propio ADN, como la metilación,
cruzada en los ganglios linfáticos. En este proceso de que sabemos que disminuye la transcripción de un gen.
diferenciación, es importante destacar que existen También existen modificaciones epigenéticas de
diferentes programas responsables de la diferenciación proteínas como las histonas, las cuales regulan la
de estas células. expresión génica. De esta forma, si estudiamos el
transcriptoma de una célula y su regulación epigenética
en un momento dado, tendremos una visión bastante
clara de hacia qué tipo celular se está diferenciando ese
linfocito T activado.

El tercer elemento crítico para controlar la

diferenciación de las células son los programas
metabólicos. A nivel celular, el metabolismo energético
Uno de esos programas tiene que ver con el depende de la fosforilación oxidativa en el ciclo de
transcriptoma, es decir, el conjunto de transcritos o Krebs a nivel de la mitocondria, de la glicólisis a nivel
ARN mensajeros que contiene una célula y que, al del citosol, así como de la síntesis y degradación de
traducirse en proteínas, le dan un fenotipo ácidos grasos. Sabemos que en los distintos estados en
determinado. Uno podría pensar que, al analizar el que podemos encontrar una célula T, es decir, en
transcriptoma, obtenemos una visión global de lo que linfocitos naive, linfocitos efectores y linfocitos de
está ocurriendo en una célula y cómo se está memoria, los programas metabólicos, transcriptómicos
diferenciando hacia una célula efectora. Eso es cierto, y epigenéticos van a ser diferentes, y todos van a
pero también es cierto que otro mecanismo muy trabajar en conjunto para dar ese fenotipo y esa
diferenciación.
 respuesta correcta en el momento adecuado. Así, entre
las diferentes alternativas de células CD4 efectoras, se
elige la más adecuada, e incluso esa plasticidad puede
determinar si la respuesta desencadenada es efectora
o reguladora.

El profesor Ricardo Erlich llama a este tipo de

mecanismo una adaptación concertada de los
programas celulares, en el sentido de que el
transcriptoma, el epigenoma y el metabolismo trabajan
juntos de manera coordinada, influyéndose
mutuamente, para dar un fenotipo final que es la
diferenciación de las células T.
Desde los años 80, gracias a los trabajos de Moffman y
Kaufman, sabemos que los linfocitos CD4 efectores
pueden venir en distintos "sabores", por así decirlo. Los
primeros que se describieron fueron los linfocitos TH1
y TH2. La diferenciación del linfocito virgen hacia TH1 o
TH2 tiene su origen en los procesos que ya hemos visto
en los días anteriores: la activación de esa célula naive
a través de la presentación de antígenos por una célula
dendrítica, pasando por la etapa de expansión clonal.
Luego, esos programas de diferenciación van a diferir si
lo que se pretende montar es una respuesta TH1 o TH2.

Yendo entonces más específicamente a cómo se Diferentes subpoblaciones se inducen

diferencian los linfocitos T efectores CD4, es diferencialmente por diferentes perfiles de citoquinas.
importante señalar que las células T CD4 pueden Sabemos, particularmente, que las citoquinas que
diferenciarse en distintos subgrupos o subpoblaciones inducen la expresión de los TH1 son la interleuquina 12
de células efectoras. Estas subpoblaciones difieren en y el interferón gamma, mientras que, para el caso de las
la manera en la que se inducen, básicamente en el TH2, las citoquinas que inducen la diferenciación son
perfil de citoquinas que las induce. Dependiendo del básicamente la interleuquina 4. También el perfil de
tipo de población de célula efectora, también es el citoquinas que expresan cada uno de estos subtipos es
perfil de citoquinas que ellas mismas van a producir. diferente. La citoquina principal de TH1 es el interferón
Todo esto determina cuál es el mecanismo efector que gamma. Cuando un linfocito CD4 expresa interferón
se activa. Como vimos anteriormente, todo esto está gamma, podemos decir que estamos en presencia de
regulado por los programas transcripcionales, un linfocito TH1. Este diagnóstico, claro, debe
epigenéticos y metabólicos. confirmarse con el análisis de otras moléculas, que
veremos más adelante, pero la producción de
Un aspecto importante de la inmunidad adaptativa, y
interferón gamma es muy sugestiva de que estamos
particularmente de las respuestas de células T CD4, es
frente a una célula TH1.
que la inmunidad innata instruye a estas células en qué
tipo efector van a diferenciarse. Este tipo de respuesta Las citoquinas TH2 incluyen principalmente la
se adapta perfectamente al tipo de microbio o amenaza interleuquina 4, la interleuquina 5 y la interleuquina 13,
que esté desencadenando la respuesta inmune. conocidas clásicamente como citoquinas TH2. A estas,
Clásicamente, decimos que la respuesta inmune es podemos agregar la interleuquina 10, que tiene
plástica porque tiene la capacidad de cambio muy funciones inmunorreguladoras y está más asociada a
dinámica y rápida, lo que le permite montar la los linfocitos TH2, aunque en algunas circunstancias los
linfocitos TH1 también pueden producirla. Además, TH2, que producen citoquinas TH2 como la
existen citoquinas más compartidas por estos tipos interleuquina 4, interleuquina 5, interleuquina 13,
celulares, como la interleuquina 3 y el GM-CSF. Las además de otras citoquinas como la interleuquina 9 y
clases de anticuerpos también difieren entre la la interleuquina 25.
respuesta TH1 y TH2, siendo la IgG-2A para la población
Fisiológicamente, las células TH2 juegan un papel
TH1 y la IgG-1 para los linfocitos TH2.
fundamental en la defensa contra parásitos,
especialmente helmintos, y median muchas
enfermedades alérgicas, como el asma. Durante años,
se pensó que las únicas células cooperadoras del
sistema inmune eran las TH1 y TH2. Sin embargo, a
principios de los años 2000, se describió una nueva
población de células T-Helper, las TH17, que se
caracterizan por producir interleuquina 17, la cual tiene
seis isoformas distintas, siendo la A y la F las más
estudiadas.

Las células TH17, en presencia de TGF-beta e

interleuquina 6, se diferencian a través de la acción del
factor de transcripción Rho Gamma T y Rho Alpha. La
interleuquina 23 juega un papel importante en la
Hablábamos de la plasticidad de la respuesta inmune y, estabilización del genotipo TH17 y en la inducción de su
en particular, de las opciones y la rápida adaptación al proliferación, mientras que la interleuquina 1 potencia
cambio que tienen las respuestas THelper. Sabemos sus capacidades efectoras. Estas células TH17 tienen
que la célula dendrítica va a determinar, en función del una importante plasticidad, pudiendo cumplir también
tipo de citoquinas que libere, hacia qué tipo o algunas funciones reguladoras.
subpoblación de THelper se va a diferenciar ese
linfocito T virgen. En un contexto donde hay una fuerte Fisiológicamente, las TH17 son esenciales para
producción de interleuquina 12 e interferón gamma, protegernos de infecciones bacterianas extracelulares
provenientes de linfocitos TH1, células natural killer, o y fúngicas, y también juegan un papel en enfermedades
producidos por células dendríticas y macrófagos, se autoinmunes y, más recientemente, en la inmunidad
activará un programa transcripcional señalizado por antitumoral. Finalmente, en los folículos linfoides de los
STAT4 y el factor de transcripción TBET, lo que llevará a ganglios linfáticos, en la reacción del centro germinal,
la célula a producir interleuquina 2 e interferón gamma, existe un subtipo particular de célula T cooperadora: la
resultando en la diferenciación hacia TH1. célula T cooperadora folicular.

Este brazo de la inmunidad celular CD4 es muy En este caso, la interleuquina 21 es fundamental para
importante frente a microorganismos intracelulares, inducir la diferenciación de estas células, que tienen
inmunidad antiviral, autoinmunidad y en la respuesta como factor de transcripción clave a BCL-6. La
inmune antitumoral. Los linfocitos TH1 juegan un papel interleuquina 21, junto con la interleuquina 4 e
clave en el contexto del bloqueo de puntos de control, interleuquina 10, son las citoquinas secretadas por las
como en pacientes tratados con anticuerpos anti-PD1, células T helper foliculares, que juegan un papel
donde se han observado mutaciones inactivadoras del esencial en la cooperación entre células T y células B.
receptor de interferón gamma en aquellos que son
resistentes a la terapia, evidenciando la importancia de
la vía TH1 en la inmunidad antitumoral.

En un contexto rico en interleuquina 4, la situación es

diferente. La interleuquina 4, aunque puede ser
producida en algunos casos por células dendríticas, se
cree que es producida por poblaciones de células
natural killer, mastocitos, entre otros, aunque su origen
exacto no está completamente claro. La IL-4 activa los
factores de transcripción GATA3 y STAT6,
desencadenando el programa diferenciador de células
 Vamos a avanzar ahora en las diferentes
Es importante jerarquizar el papel de las células subpoblaciones de células cooperadoras. Empezamos
dendríticas en la plasticidad de la respuesta de las por las células TH1, y vimos cómo la interleuquina 12
células T CD4, ya que las células dendríticas actúan juega un papel clave. La interleuquina 12 induce la
como el cerebro de esta decisión, decodificando la diferenciación de los linfocitos T CD4 hacia un perfil
información de los patógenos y del entorno a través de TH1, es producida por las células dendríticas y también
los PAMPs y DAMPs para producir citoquinas adaptadas por macrófagos activados, y tiene la particularidad de
a ese diagnóstico. ser una citoquina heteromérica, es decir, está
compuesta por cadenas distintas.
Si las células dendríticas detectan bacterias
intracelulares, producirán interleuquina 12, induciendo Particularmente, la interleuquina 12 está compuesta
la diferenciación de células THelper1. Sin embargo, si por la subunidad p35 y la subunidad p40. Esta
enfrentan parásitos helmintos en un contexto de interleuquina 12 señaliza y es reconocida por el
interleuquina 4, favorecerán las TH2, ya que es la mejor receptor de la interleuquina 12, compuesto por las
vía efectora para eliminar esa amenaza. Un aspecto cadenas beta 1 y beta 2. En esta familia también
interesante es que los patógenos pueden manipular encontramos otras citoquinas, como la interleuquina
estas respuestas; por ejemplo, el virus respiratorio 23, que juega un papel muy importante en la
sincitial, un patógeno intracelular, puede inducir una diferenciación de las células TH17. La interleuquina 23
respuesta TH2 para evitar los mecanismos efectores está compuesta por la cadena p19 y la p40. Cabe
TH1 que podrían controlar el virus. destacar que la cadena p40 de la interleuquina 23 es la
misma que forma parte de la interleuquina 12, aunque
Por otro lado, en presencia de una infección fúngica, las
en combinación con diferentes subunidades. Lo mismo
células dendríticas leerán esa realidad y reaccionarán
ocurre con la interleuquina 27, que está compuesta por
secretando TGF-beta e interleuquina 6, entre otras
las cadenas eb3 y p28.
citoquinas, promoviendo la diferenciación de células
TH17. La plasticidad del sistema inmune se refleja en
cómo un mismo factor, como TGF-beta, puede tener
diferentes acciones según el contexto molecular. Por
ejemplo, TGF-beta junto con interleuquina 6 induce
una subpoblación efectora, mientras que, si se produce
únicamente TGF-beta, la célula T se diferenciará hacia
una célula T reguladora, produciendo TGF-beta y otra
citoquina inmunorreguladora, como la interleuquina
10, atraves de FOXP3, transformándose en una célula
que controla los mecanismos efectores de la
inmunidad.
Cuando la célula dendrítica detecta una bacteria que estabiliza este fenotipo. Otra citoquina importante
intracelular o una célula infectada por un virus, en este proceso es la interleuquina 18, que finalmente
empieza a secretar interleuquina 12. En ese contexto, estabiliza las células TH1, que van a producir
otros brazos de la inmunidad celular, como las células principalmente interferón gamma y serán importantes
natural killer, también se activan y producen interferón en las infecciones intracelulares.
gamma. La interleuquina 12 también puede ser
producida por los macrófagos, el reconocimiento del
interferón gamma provoca un aumento en la expresión
del receptor de la interleuquina 12. Aquí, el factor de
transcripción T-bet es fundamental para que esta célula
comience a producir interferón gamma, lo que tiene un
efecto autocrino y paracrino. De esta manera, una
célula que anteriormente era naive se transforma a
través de programas epigenéticos, transcriptómicos y
metabólicos en una célula tipo TH1, con T-bet
controlando su biología y con la capacidad de producir
¿Cómo logran las células TH1 que secretan interferón
interferón gamma.
gamma controlar estas amenazas, como bacterias
intracelulares e infecciones virales? El interferón
gamma actúa a diferentes niveles. Por un lado,
interactúa con macrófagos. Si recuerdan de las
primeras clases, mencionábamos que la inmunidad
adaptativa puede reclutar mecanismos efectores de la
inmunidad innata. Esto ocurre cuando una célula TH1
reconoce un antígeno presentado por un macrófago y
secreta interferón gamma. En este proceso, también
pueden entrar en juego moléculas de membrana como
el CD40 ligando, que aumenta la capacidad del
macrófago para matar a las bacterias que tiene en su
interior.

Las células natural killer, particularmente en el contexto

de infecciones virales, también aumentan su capacidad
lítica en presencia de interferón gamma. Del mismo
modo, el interferón gamma potencia los mecanismos
líticos de las células CD8. Hoy, hacia el final del teórico,
veremos más sobre esto.

El interferón gamma actúa a través del factor de

transcripción T-bet. Inicialmente, el receptor de la En cuanto a los macrófagos, la célula TH1, a través de la
interleuquina 12 tenía una sola de las cadenas; esta producción de interferón gamma y la expresión de
activación de T-bet aumenta la transcripción de la CD40 ligando en la membrana, puede ayudar a los
cadena beta 2 del receptor de la interleuquina 12, macrófagos a luchar contra bacterias intracelulares,
formando así un receptor completo y funcional para como la micobacteria de tuberculosis, que se defiende
esta citoquina. Las células dendríticas, al reconocer evitando la fusión de lisosomas con las vesículas que las
patógenos intracelulares, secretan interleuquina 2, lo internalizan. La cooperación de las células TH1 con los
macrófagos potencia la producción de radicales libres, punto de vista patológico, hay una estructura llamada
especies reactivas del oxígeno y del nitrógeno, granuloma, típica de la tuberculosis, que está
aumenta la acidificación en las vacuolas, y potencia la compuesta por macrófagos que contienen bacterias en
actividad de proteasas como las catepsinas en un pH el proceso de eliminarlas. Esta estructura se completa
ácido, lo que permite que el macrófago logre con muchas células T del fenotipo TH1, formando el
finalmente matar a la bacteria. granuloma clásico de la tuberculosis, que muestra la
cooperación entre los linfocitos cooperadores TH1 y los
macrófagos que internalizan estas bacterias.

La célula TH1, a través de la expresión de interferón

gamma y CD40 ligando, coopera con los macrófagos.
Aunque en general llamamos células citotóxicas a las
diferenciadas a partir de CD8, existe algún caso en que
células CD4, particularmente las TH1, pueden tener
algún tipo de actividad citotóxica a través de la
expresión de moléculas como Fas ligando.

Esta célula TH1 activada también va a producir

interleuquina 2, actuando a nivel paracrino e
induciendo y favoreciendo la activación de otras células
a través del proceso de expansión clonal. La producción
de interleuquina 3 y de GM-CSF actúa a nivel de la
médula ósea, induciendo la producción de más
leucocitos necesarios en un contexto de infección.
Además, la activación del endotelio por la producción
de citoquinas del tipo TNF favorece el proceso que Pasamos entonces a las respuestas TH2. Aquí sabemos
busca eliminar la amenaza. que la interleuquina 4 induce la diferenciación de las
células T CD4 helper hacia un perfil TH2 a través de la
expresión de STAT6, que a su vez activa al factor de
transcripción GATA3. Como mencioné antes, no está
claro quién produce la interleuquina 4, aunque se han
propuesto las células natural killer T, basófilos,
mastocitos, y en algunos casos, puede haber una
pequeña producción por otras células.

La interleuquina 4 también puede ser producida por

células dendríticas. Hoy veíamos las citoquinas más
clásicas de las TH2, como la interleuquina 4, la
interleuquina 5, y la interleuquina 13, pero también la
interleuquina 25 y la interleuquina 33 son citoquinas
Mencionaba la bacteria Mycobacterium tuberculosis importantes para estas células.
porque es un ejemplo clásico de bacteria que se
controla con una respuesta TH1. De hecho, desde un
 Sabemos que hay mecanismos, por ejemplo,
dependientes de GATA3, que anulan la expresión de la
cadena beta 2 del receptor de la interleuquina 12. Esto
hace que la célula, al diferenciarse en un contexto de
interleuquina 4, no sea capaz de responder a la
interleuquina 12.

Más temprano, decíamos que en la célula TH1, el factor

de transcripción TBET lleva a la formación de un
receptor completo y funcional para la interleuquina 12,
lo que promueve la diferenciación en TH1. Sin
embargo, cuando se busca diferenciar una célula en
Aquí tenemos este proceso de diferenciación, y como TH2, se bloquean los mecanismos que inducen la TH1,
veíamos hoy, la célula dendrítica siempre juega un destacando la importancia del receptor de la
papel importante detectando la amenaza, en este caso, interleuquina 12. Para garantizar que una célula se
parásitos helmintos. Sin embargo, en la diferenciación diferencie en TH2, es crucial bloquear la interleuquina
TH2, la interleuquina 4, proveniente de natural killer T 12 para que no responda a esta citoquina, que
y mastocitos, activa STAT6 en conjunto con GATA3, lo clásicamente se asocia con las TH1.
que lleva a la producción de interleuquina 4 y a la
diferenciación del fenotipo TH2.

Un concepto importante en la diferenciación de TH1 y

TH2 es que estas son vías que están mutuamente
excluidas. Es decir, cuando el sistema inmune toma la
decisión de inducir la diferenciación TH1, al mismo
tiempo bloquea la diferenciación TH2, y lo inverso
también ocurre. Cuando se induce una respuesta TH2
porque el sistema inmune ha determinado que es la
mejor opción, parte de esa decisión incluye bloquear la
respuesta TH1.

¿Cuáles son entonces las funciones de las células TH2?

Por un lado, son cruciales en las reacciones alérgicas,
incluyendo la degranulación de mastocitos y la
inflamación. También juegan un papel importante en
las infecciones por parásitos, especialmente helmintos
en el tubo digestivo. Además, como células
cooperadoras, las TH2 pueden interactuar con
macrófagos, aunque de manera diferente a las TH1. En
lugar de potenciar la capacidad de los macrófagos para
controlar bacterias intracelulares, las citoquinas
producidas por las TH2 inducen un programa de
activación alternativo en los macrófagos, especializado
en la reparación tisular.

A veces puede entenderse erróneamente que, como

las TH2 son antagonistas de las TH1, no tienen
funciones efectoras. Sin embargo, es importante
destacar que las TH2 son una subpoblación de células
efectoras, y a través de sus mecanismos, pueden llevar
a cabo funciones vinculadas a la inmunidad adaptativa.
No obstante, también participan en mecanismos
reguladores, como el control de los macrófagos
activados alternativamente.

Sabemos que el asma es una enfermedad impulsada

principalmente por las TH2, aunque en algunas
circunstancias pueden participar las TH17.
Clásicamente, la patología asmática está fuertemente
influenciada por las células TH2. Las citoquinas
producidas por los linfocitos TH2, como la
interleuquina 4, inducen la degranulación de
Los macrófagos, en un contexto de activación por TH1 mastocitos, mientras que la interleuquina 5 recluta
y producción de interferón gamma, aumentan sus eosinófilos, y la interleuquina 9 afecta a los mastocitos.
enzimas líticas, especies reactivas del oxígeno y Estas citoquinas también aumentan la producción de
nitrógeno, y mejoran sus capacidades microbicidas, así moco en el epitelio respiratorio, lo que es una
como su capacidad de fagocitar y eliminar bacterias y característica del asma, y favorecen la hiperreactividad
hongos extracelulares. El propio macrófago amplía ese bronquial y la contracción del músculo liso en los
ciclo inflamatorio al producir citoquinas inflamatorias bronquios, contribuyendo a la patología del asma.
como la interleuquina 1, la interleuquina 12, y la
interleuquina 23, las cuales retroalimentan la
diferenciación TH1 y modulan las TH17.

Sin embargo, si un monocito se está diferenciando en

un contexto de respuestas TH2, con interleuquina 13 e
interleuquina 4, el macrófago sufrirá una activación
alternativa, conocida como macrófago M2. En este
caso, se producen citoquinas inmunorreguladoras y
promotoras de la proliferación y función de
fibroblastos, lo que lleva a la cicatrización y reparación
de tejidos. Una vez más, vemos la plasticidad del
sistema inmune, donde el mismo tipo celular, en
función del microambiente al que está expuesto, puede
adoptar un fenotipo proinflamatorio o reparador. Finalmente, a través del fomento de la producción de
IgE, las células TH2 son cruciales para combatir
infecciones por parásitos helmintos. Los eosinófilos,
estimulados por interleuquina 4 e interleuquina 5, y los
mastocitos en un contexto de IgE, atacan estos
parásitos.
 varios escenarios de autoinmunidad, las células TH17
también juegan un papel importante.

Aquí se muestra una micrografía electrónica en la que

se observa una larva de quitosoma cubierta de IgE, con
eosinófilos activados por una respuesta de tipo TH2
atacando la larva.

¿Cómo se diferencia entonces la célula TH17?

Hoy mencionamos que TGF-beta e interleuquina 6 son

como el combo básico al que se pueden agregar
interleuquina 1 e interleuquina 23. Una vez que ya ha
comenzado la diferenciación, este fenotipo se estabiliza
gracias a citoquinas de la familia de la interleuquina 2
heteromérica, lo cual también induce la proliferación de
estos linfocitos TH17, que producen entonces
interleuquina 17A, interleuquina 17F e interleuquina 22
para controlar la piel y las mucosas. Este es, en
resumen, el proceso de diferenciación, destacando al
factor de transcripción Rho gamma T como el principal
regulador de la diferenciación de esta vía efectora
células TH17 celular.

Hoy mencionábamos cómo el TGF-beta e interleuquina

6 son suficientes para inducir la transcripción de Rho
Gamma T, lo que lleva a la producción de citoquinas del
linaje TH17, particularmente interleuquina 17A,
interleuquina 17F, interleuquina 21 e interleuquina 22.
Esta última es una citoquina muy importante a nivel de
las mucosas, ya que solo las células epiteliales tienen
receptores para la interleuquina 22, lo que es bastante
particular, dado que ningún leucocito expresa este
receptor. Esto subraya la importancia de las TH17 en la
biología de las mucosas.

Anteriormente, decíamos que las células TH17 son muy

importantes para la inmunidad frente a bacterias
extracelulares e infecciones micóticas. A través de la
producción de interleuquina 22 e interleuquina 21,
juegan un papel crucial tanto en la fisiología como en la
patología de las mucosas y la piel. A nivel patológico,
cuando se estudia el sistema inmune cutáneo, se
La célula dendrítica, de nuevo, decodifica la
observa que la psoriasis, una enfermedad autoinmune,
información del ambiente. Cuando detecta bacterias
está mediada en gran medida por células TH17. En
extracelulares, produce interleuquina 6. Hay un TGF-
beta que puede venir de la misma célula dendrítica o de
otras subpoblaciones. Esta combinación de TGF-beta e en células epiteliales y fibroblastos, pero no en
interleuquina 6 lleva a la activación del factor de leucocitos.
transcripción Rho gamma T. Aquí, de nuevo, tenemos la
expresión del receptor de la interleuquina 12, que se
repite en los diferentes linajes. Sin embargo, en este
caso, la cadena beta 1 del receptor de la interleuquina
12 se combina con el receptor de la interleuquina 23.
Como veíamos hoy, estas citoquinas heteroméricas
comparten cadenas tanto para las propias citoquinas
como para los receptores. Este receptor reconoce la
interleuquina 23, estabilizando este fenotipo y
produciendo interleuquina 17A e interleuquina 17F.

De esta manera, la citoquina TH17 se estabiliza en ese

fenotipo de diferenciación y lleva adelante diferentes
mecanismos efectores. Uno de ellos, muy importante,
está vinculado a la biología de la TH17, que es el Sabemos entonces que las células TH17 juegan un
reclutamiento y la activación de neutrófilos en el sitio papel crítico en la homeostasis de las mucosas.
de infección, donde factores estimulantes de colonia, ¿Recuerdan cuando comenzamos la primera clase del
como el G-CSF, pero también la interleuquina 17, sistema inmune, cuando decíamos que la función del
desempeñan un papel crucial en la activación de los sistema inmune es, en definitiva, mantener la
neutrófilos. homeostasis a nivel del organismo por diferentes
mecanismos? Uno de esos mecanismos es la
interacción de las células TH17 con la microbiota
intestinal. A nivel del tubo digestivo, estas células TH17
generan citoquinas que son activas sobre el epitelio de
la mucosa, fortaleciendo esta barrera en estrecha
interacción con la microbiota intestinal.

Siempre debemos pensar en estos mecanismos

locoregionales. Esta mucosa también es drenada por
ganglios linfáticos mesentéricos. Aquí, se produce la
diferenciación de células TH17 por la célula dendrítica
que está produciendo interleuquina 6 y TGF-beta.
Decíamos que, a nivel de las mucosas y la piel, las Luego, a nivel de la mucosa intestinal, estas TH17
células TH17 son muy importantes debido al perfil de
controlan la mucosa intestinal.
citoquinas que producen. A nivel de la piel y las
mucosas, estas citoquinas estimulan la producción de
péptidos antimicrobianos, moco, citoquinas
inflamatorias y quimioquinas inflamatorias. Como
vimos en la diapositiva anterior, particularmente las
interleuquinas 17 y el G-CSF activan y reclutan
neutrófilos en procesos de inflamación aguda. Además,
las células TH17, a través de la producción de
interleuquina 17A e interleuquina 17F, pueden tener
efectos sobre la activación de macrófagos o células
dendríticas en procesos inflamatorios. La interleuquina
17A y la interleuquina 17 activan el factor de
transcripción NF-κB, lo que lleva a la producción de
otras citoquinas proinflamatorias, como el TNF-alfa,
interleuquina 1 e interleuquina 6, entre otras. Como mencioné anteriormente, las células TH17
también juegan un papel importante en la
Vimos también el efecto activador y quimiotáctico de la autoinmunidad. Hay situaciones en las que estas
interleuquina 17 en los neutrófilos y la interleuquina 22 células, en lugar de desempeñar un papel homeostático
en la mucosa intestinal, se transforman en las llamadas contextos inmunológicos, o debido a susceptibilidad
TH17 patogénicas, que también pueden llamarse TH1- genética o infecciones, estas TH17 pueden cambiar su
like. ¿Por qué? Porque producen interferón gamma. fenotipo y polaridad, transformándose en células que
Estas células no son TH1 porque producen interleuquina producen interleuquina 17 y también citoquinas muy
17 y tienen el factor de transcripción propio de las inflamatorias como interferón gamma y GM-CSF. Este
TH17, que es Rho gamma T, pero son células con un fenotipo está favorecido por interleuquina 1 beta, una
fuerte potencial inflamatorio y, de hecho, pueden citoquina fuertemente inflamatoria, lo que lleva a un
mediar la colitis como enfermedad autoinmune a nivel fenómeno inflamatorio severo.
de la mucosa intestinal.
Vimos el ejemplo de los macrófagos M1 y M2 y cómo el
Estos mecanismos son realmente sorprendentes porque sistema inmune tiene esa plasticidad de llevar a un
hoy en día sabemos que las células TH17, originadas a mismo tipo celular hacia mecanismos efectores o
nivel de la mucosa intestinal y provocadas por reguladores. Aquí ocurre lo mismo. Sin embargo, a nivel
alteraciones de la microbiota intestinal, pueden migrar celular, existen puntos de control que deciden si la
hacia otros órganos y provocar efectos autoinmunes en célula TH17 será reguladora o patogénica, y aún
tejidos distantes, como el sistema nervioso central. Por conocemos muy poco sobre estos mecanismos. En el
ejemplo, una alta ingesta de sal en la dieta puede laboratorio, podemos tomar una célula naive y,
alterar la microbiota intestinal, lo que lleva a la exponiéndola a diferentes cócteles de citoquinas,
diferenciación de TH17 patogénicas. Estas células podemos diferenciarlas en células T reguladoras,
patogénicas pueden migrar al bazo y a otros órganos, células TH17 no patogénicas o reguladoras, o en células
donde pueden desencadenar enfermedades efectoras o patogénicas TH17, o incluso en células TH1.
autoinmunes.
En esta figura, mostramos un estudio que se realiza
De esta manera, las células TH17 exhiben una notable para determinar los aspectos epigenéticos, es decir,
plasticidad. En su forma homeostática, a nivel de la cuán disponibles o cerrados están determinados genes.
mucosa, son más bien reguladoras. Sin embargo, en un Esto se realiza mediante la determinación del
escenario distinto, las TH17 pueden tener un fuerte transcriptoma de los ARN mensajeros de esas células
componente efector, hasta el punto de ser patogénicas. TH17. Como pueden ver, tenemos diferentes
poblaciones: células no patogénicas, patogénicas TH17
y diferentes subpoblaciones de TH1. Notamos que tanto
a nivel de la epigenética de la accesibilidad de los genes
como a nivel de las transcripciones de esos genes en el
transcriptoma, la situación es muy distinta entre los
diferentes subtipos de células TH17.

Esto refuerza el concepto que mencionábamos al inicio

de cómo los programas transcriptómicos y epigenéticos
son particulares a cada una de estas subpoblaciones de
linfocitos TH17.

Las células TH17 se mueven en un espectro amplio: en

un contexto de homeostasis, tenemos las llamadas
células no patogénicas TH17, que producen
principalmente interleuquina 17, interleuquina 22 e
interleuquina 10. Esto está favorecido por citoquinas
inmunorreguladoras como interleuquina 10 e
interleuquina 27, que desempeñan un papel crucial en
la homeostasis de la mucosa en estrecha interacción
con la microbiota intestinal.

Sin embargo, en situaciones donde hay disbiosis o

alteración de la microbiota intestinal, en diferentes
Sabemos también que las células TH17 juegan un papel
muy importante en enfermedades autoinmunes,
aterosclerosis e inflamación crónica. Hay un gran
número de trabajos que sugieren que las TH17 podrían
tener un papel importante en estos procesos
patológicos.

Asimismo, mencioné que en la inmunoterapia

oncológica, las TH17, debido a su complejidad, pueden
ser a veces reguladoras y otras veces efectoras. Cuando
el tumor gana esa batalla, hace que las TH17 sean
reguladoras, evitando así la destrucción inmunológica
del tumor. Sin embargo, desde un punto de vista
terapéutico, podemos manipular estas TH17 para
favorecer su diferenciación hacia células efectoras, Las células T Helper foliculares son importantes en la
potenciando de esta manera los mecanismos de la reacción del centro germinal para poder seleccionar a
inmunidad para controlar las células malignas, los clones de linfocitos B que hayan llevado adelante
particularmente en un contexto de inmunoterapia. mutaciones, aumentando así la afinidad de sus
anticuerpos. De esta manera, colaboran en la
maduración de la afinidad a nivel de la respuesta
inmune humoral.

Luego, también tenemos a las células T Helper

foliculares. Estas células se diferencian en los ganglios
linfáticos, en el centro de los folículos linfoides, en
presencia de interleuquina 21. Aquí, el factor de
transcripción clave es BCL-6, y estas células producen
interleuquina 4, interleuquina 10, pero
En el centro germinal, el cambio de clase y la
particularmente interleuquina 21. Esta interleuquina
hipermutación somática se producen a este nivel. Las
21 controla la biología de la célula B con la cual colabora
células T Helper foliculares, en cooperación con las
esta célula T Helper folicular.
células dendríticas foliculares, median este proceso a
Las células foliculares expresan CXCR5, que es el través de la producción de interleuquina 21.
receptor de CXCL13, producido por las células
dendríticas foliculares, de manera que puedan
interactuar con estas células dendríticas foliculares. No
expresan CCR7, que es el receptor de CXCL19 y CXCL21,
que están en el área paracortical o de células T del
ganglio. Tienen una alta expresión de CXCR5, lo que
determina que las células T Helper foliculares se
localicen en los folículos linfoides.
mecanismos efectores de los linfocitos TCD8.

Los linfocitos TCD8 vírgenes se extravasan en los

órganos secundarios y llegan al área de las células T
para interactuar con las células dendríticas, donde, a
través del proceso de presentación cruzada, se les
presenta el antígeno, lo que los lleva a diferenciarse en
células citotóxicas. Luego, deben salir a la circulación e
ir hacia los tejidos periféricos, donde encontrarán
tejidos infectados, eventualmente por un virus, que
presentan el antígeno por el cual fueron activadas a
través del proceso de presentación cruzada.

Aquí se presenta un experimento en el que se expone

a un animal de experimentación a un virus en dos
situaciones: en presencia y en ausencia de linfocitos
TCD4. En la respuesta primaria, la activación ocurre de
manera similar, independientemente de la presencia
de linfocitos TCD4. Sin embargo, frente a una segunda
exposición al virus, se observa que la activación de la
memoria inmunológica es más efectiva en presencia de
linfocitos TCD4.

A nivel de la activación de los linfocitos TCD8, ya hemos

visto en clases anteriores las distintas señales que estos
linfocitos requieren para activarse.

Los linfocitos TCD8 juegan un papel central en la

inmunidad antitumoral, antiviral y también contra
ciertas bacterias y parásitos intracelulares. A diferencia
de los linfocitos vírgenes, los linfocitos efectores
citotóxicos solo requieren la señal del TCR para
En algunas circunstancias, la cooperación entre los activarse. Los linfocitos vírgenes se activan en los
linfocitos TCD4 y TCD8 es clave para la activación. ganglios linfáticos a través de las tres señales
presentadas por las células dendríticas, pero una vez
diferenciados, solo necesitan la señal 1 para reconocer
y destruir a las células infectadas.

La función de los linfocitos TCD8 se lleva a cabo

básicamente a través de dos procesos. Por un lado, los
linfocitos TCD8, como células citotóxicas, destruyen a
las células infectadas mediante la inducción de
apoptosis. Este proceso se logra principalmente a Hay todo un reordenamiento y organización del
través de dos mecanismos: la expresión del sistema FAS citoesqueleto de la célula CD8 citotóxica, lo que
ligando y la liberación de granzimas. El FAS ligando es permite que los gránulos citotóxicos que liberan
una molécula expresada por los linfocitos TCD8 perforina y granzima se liberen específicamente hacia
citotóxicos que, al reconocer su receptor FAS en la la célula que debe ser eliminada, evitando así dañar
célula infectada, induce la apoptosis. Además, las células sanas que no están infectadas.
granzimas, que son inductoras de apoptosis, se liberan
La unión entre la célula CD8 citotóxica y la célula blanco
y entran en la célula infectada a través de poros
se estabiliza por la interacción del CD8 con el MHC de
generados por las perforinas, lo que completa el
clase 1, junto con la participación de moléculas de
proceso de destrucción celular.
adhesión como las integrinas LFA-1, que interaccionan
Pero también las células CD8 participan en mecanismos con ICAM-1. Solo cuando se establece una unión firme,
que implican la producción de citoquinas inflamatorias, se reorganiza el citoesqueleto y se liberan de manera
particularmente interferón gamma y TNF alfa. Por polarizada los gránulos citotóxicos en la interfase con la
ejemplo, el interferón gamma hace que la célula célula que debe ser eliminada.
blanco, la célula infectada, aumente sus niveles de
expresión de clase 1, lo que favorece el reconocimiento
del CD8 por esa célula blanco y activa los mecanismos
de citotoxicidad, como el sistema FAS y las granzimas
perforinas.

El otro mecanismo importante de citotoxicidad es el

mecanismo de FAS ligando. FAS ligando es reconocido
por el receptor FAS en la célula blanco, lo que activa las
caspasas 3 y 8, induciendo la apoptosis de la célula
blanco, ya sea una célula infectada que presenta un
En este contexto, el mecanismo mediado por las antígeno viral o un antígeno de una bacteria
granzimas perforinas implica que, a nivel de la sinapsis intracelular. Por esta razón, la célula debe ser eliminada
entre la célula CD8 y la célula blanco, haya producción por el linfocito CD8.
y liberación de perforinas, que generan poros en la
membrana de la célula blanco, permitiendo la entrada Para finalizar, abordaremos un concepto importante
de granzimas con un efecto pro-apoptótico. relacionado con la importancia del metabolismo en
estos procesos de diferenciación y cómo cada tipo de
Esta liberación del contenido se da de manera muy diferenciación al que se someten estos linfocitos, tanto
regulada, como se puede observar en micrografías que cooperadores como citotóxicos, activa determinados
muestran cómo se genera una sinapsis. programas metabólicos que son los más adaptados a su
situación.
 Por esta razón, en la célula activada, el proceso
glicolítico se activa de manera muy clara y fuerte.
Luego, la célula de memoria es muy diferente, es una
célula quiescente, que vuelve a un estado metabólico
más similar al de la célula naive, dependiendo
básicamente de la fosforilación oxidativa y de la
oxidación de ácidos grasos.

En la célula CD4, ocurren procesos similares. La célula

naive depende de la fosforilación oxidativa y de la
oxidación de ácidos grasos, mientras que la activación
de la glicólisis es crucial. También sabemos que existen
matices entre las diferentes subpoblaciones de células
Como repaso muy breve de la parte metabólica, T Helper, como TH1 y TH2. Por ejemplo, la síntesis de
sabemos que a nivel del citosol, la glucosa se degrada a ácidos grasos se activa en las células TH17, pero no en
través del proceso de la glicólisis hasta el piruvato. las TH1 y TH2. Además, podemos discriminar entre las
Luego, el piruvato puede entrar a la mitocondria para células TH17 reguladoras y las TH17 efectoras,
transformarse en acetil coenzima A. La oxidación de observando que sus perfiles metabólicos también son
ácidos grasos también produce acetil coenzima A, muy distintos.
alimentando así el ciclo de Krebs o ciclo del ácido cítrico Como conclusión final, retomando uno de los
para producir energía. La fosforilación oxidativa por conceptos discutidos al principio, el programa
cada molécula de glucosa produce aproximadamente metabólico está en una adaptación concertada con los
36 moléculas de ATP, mientras que la glicólisis produce programas transcriptómicos y epigenéticos,
solo dos moléculas de ATP. asegurando que la diferenciación de estas células
cooperadoras sea la más adaptada a cada amenaza.
Estos procesos están siempre fuertemente regulados
por las células dendríticas.

Lo interesante de esto es que cuando la célula se activa

y se diferencia, su programa metabólico, en conjunto
con su programa epigenético y transcripcional, cambia
radicalmente. En el caso de una célula CD8 naive,
predominan la fosforilación oxidativa y la oxidación de
ácidos grasos. Sin embargo, cuando esta célula se
activa, la fosforilación oxidativa se mantiene en la etapa
efectora, pero hay un claro aumento de la capacidad
glicolítica de estas células. Esta célula activada, que
Mecanismos efectores humorales
comienza a proliferar, muestra un cambio claro en su Debemos recordar que existen dos ramas efectoras del
metabolismo. Aunque la glicólisis produce menos sistema inmune adaptativo. Por un lado, tenemos la
energía que la fosforilación oxidativa, también permite inmunidad celular, y por otro lado, la inmunidad
la síntesis de la vía de las pentosas y la síntesis de ácidos humoral. Ambas ramas se diferencian en el tipo de
nucleicos, que son esenciales para los procesos componentes que intervienen en la eliminación de los
anabólicos durante la proliferación celular.
patógenos y en el tipo de patógenos que se encargan • Por un lado, puede diferenciarse en un
de eliminar. plasmocito de corta vida, el cual NO ha sufrido
maduración de la afinidad (es decir,
La inmunidad celular es mediada principalmente por
hipermutación somática), y secreta IgM. Esta
los linfocitos T, que se encargan de eliminar
es una respuesta inicial humoral importante
específicamente patógenos que viven dentro de las
frente al antígeno. Este tipo de célula también
células del hospedador. En ese caso, los linfocitos T
es la que se genera cuando hablamos de
citotóxicos son capaces de eliminar células infectadas,
antígenos T-independientes.
pero también participan los linfocitos T cooperadores,
• los linfocitos B también pueden tomar otro
promoviendo y estimulando las capacidades líticas de
camino, que es el establecimiento de un centro
los macrófagos.
germinal. En este centro, el linfocito B sufre
En cuanto a la inmunidad humoral, esta es mediada rondas de proliferación, maduración de la
por anticuerpos secretados por los linfocitos B. En este afinidad por hipermutación somática, cambio
caso, lo que se combate son, sobre todo, patógenos de clase y, además, una selección de la afinidad
extracelulares, como bacterias, hongos e incluso las mediada por los linfocitos T foliculares y las
toxinas secretadas por estos microorganismos. células dendríticas foliculares. En este proceso,
También es posible eliminar microorganismos se seleccionan los linfocitos B con alta afinidad
intracelulares en determinados momentos, por por el antígeno en cuestión. Del centro
ejemplo, antes de infectar las células o cuando los germinal pueden salir linfocitos B de memoria
microorganismos intracelulares son liberados tras la o plasmocitos de larga vida, que secretarán
destrucción de la célula infectada. IgG, IgA o IgE. Estos plasmocitos de larga vida
generalmente se ubican en la médula ósea,
aunque también pueden localizarse en órganos
linfoides secundarios, en la lámina propia de
los tejidos mucosos o en sitios de inflamación,
donde secretarán anticuerpos.

Los plasmocitos de larga vida que se ubican en la

médula ósea, los ganglios y el bazo secretan
anticuerpos que circulan por todo el organismo a través
de la sangre. Por ello, muchas veces los anticuerpos
cumplen sus funciones en lugares alejados de donde se
producen.
¿cómo hacen los anticuerpos para mediar la
eliminación de estos microorganismos?

Entonces, la pregunta que queremos contestar con

estos dos videos es: ¿cuáles son los mecanismos
efectores que utilizan los anticuerpos para eliminar los
patógenos y sus toxinas?

Para poder contestar esta pregunta, primero debemos

hablar de tres cosas. En primer lugar, debemos repasar
o recordar cómo se generan los anticuerpos y cómo es
su estructura. También debemos hablar sobre un
nuevo tipo de inmunoreceptor, denominado Estructura
receptores FC.
Los anticuerpos tienen una estructura básica en forma
Repasando rápidamente cómo se producen los de "Y", compuesta por dos cadenas pesadas y dos
anticuerpos, recordemos que los linfocitos B maduros cadenas livianas, idénticas entre sí. Tanto las cadenas
recirculan por los órganos linfoides secundarios en pesadas como las livianas poseen regiones variables y
busca de su antígeno. Cuando encuentran dicho regiones constantes. Cada uno de los brazos de la "Y"
antígeno, y en el caso de ser un antígeno T- se conoce como porción FAB, y está compuesto por las
dependiente, se lo presentan al linfocito T. Entonces, el regiones variables de la cadena pesada y la cadena
linfocito B tiene dos caminos posibles: liviana, la región constante de la cadena liviana y la
primera región constante de la cadena pesada. Esta
porción FAB es la encargada de reconocer al antígeno,
ya que allí se encuentra el parátope del anticuerpo.

La porción restante, que corresponde a la base de la

"Y", se conoce como porción FC, y está conformada por
las regiones constantes de ambas cadenas pesadas. La
región FC de los anticuerpos es la que cumple las
funciones efectoras de los anticuerpos, aunque es
importante destacar que todas las funciones efectoras
de los anticuerpos son mediadas por la porción FC,
Receptores FC
excepto una, que luego especificaremos.
Los receptores FC son moléculas en la superficie de las
También debemos recordar que existen cinco isotipos
células que pueden reconocer la porción FC de los
o clases diferentes de anticuerpos, que se diferencian
anticuerpos. Todas las células del sistema inmune
en las regiones constantes de las cadenas pesadas.
innato expresan receptores FC, pero también los
Estos isotipos son IgM, IgD, IgG, IgE e IgA. Además, hay
linfocitos B expresan algunos tipos de receptores FC, al
subclases de IgG (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4) y subclases
igual que algunas células de origen no hematopoyético,
de IgA (IgA1 e IgA2).
como las células endoteliales y epiteliales.
Dado que los diferentes isotipos se diferencian en las
¿Cuál es la relevancia de los receptores FC?
regiones constantes de sus cadenas pesadas, las
Imaginemos una célula del sistema inmune innato, que
porciones FC de cada uno de estos isotipos son distintas
presenta una especificidad relativa al reconocer un
entre sí. Por lo tanto, las funciones efectoras que
grupo reducido de componentes comunes de ciertos
cumplen cada uno de estos isotipos son diferentes. De
tipos de microorganismos (los famosos PAMPs) a través
hecho, el sistema inmune está especializado de tal
de los PRRs. Ahora, al unir una inmunoglobulina a
forma que diferentes microorganismos estimulan el
través de su receptor FC, esto le proporciona a la célula
cambio de clase en el linfocito B hacia un isotipo que
del sistema inmune innato un receptor similar a lo que
combate mejor al microorganismo presente.
sería un BCR, otorgándole una verdadera especificidad
Además, recordemos que existen inmunoglobulinas inmunológica. Además, una célula que expresa un
multiméricas. En particular, las receptor FC puede responder específicamente a un
amplio repertorio de diferentes antígenos.
• IgM forman pentámeros en el suero,
• mientras que las IgA forman dímeros, Por otro lado, debemos considerar que el anticuerpo,
especialmente a nivel de las mucosas. una molécula proveniente del sistema inmune
adaptativo, está utilizando los mecanismos efectores
Las IgM pentaméricas se encuentran unidas a nivel de potentes y destructivos de las células del sistema
sus porciones FC por una cadena polipeptídica inmune innato. Por lo tanto, los receptores FC actúan
conocida como cadena J, y cada pentámero de IgM como un nexo entre la especificidad de la inmunidad
posee 10 sitios de unión para el antígeno. adaptativa, mediada por los anticuerpos, y los
Los dímeros de IgA también están unidos por la cadena mecanismos efectores potentes y destructivos de la
J, y hay otro componente asociado a este dímero, inmunidad innata.
llamado componente secretor, que no se muestra aquí, Aquí les muestro los diferentes tipos de receptores FC
pero que veremos más adelante. Cada dímero de IgA humanos. Como podemos ver, son bastante diferentes
posee cuatro sitios de unión para el antígeno. en cuanto a su estructura; sin embargo, todos poseen
una región extracelular, que es la encargada de
reconocer la porción FC de las inmunoglobulinas.
Luego, tienen una región transmembrana y un dominio
intracelular, que es el responsable de transmitir la señal
hacia el interior de la célula.

También podemos ver que los diferentes tipos de

receptores FC tienen especificidad por distintos
isotipos de inmunoglobulinas. Por ejemplo, están los
receptores conocidos como FC-Gamma, que son los varias moléculas de inmunoglobulina están unidas a un
que reconocen IgG. Dentro de este grupo, tenemos el antígeno multivalente, lo que genera una alta avidez en
FC-Gamma R1, el FC-Gamma R2, el FC-Gamma R3, y un la unión.
tipo particular de receptor FC que también reconoce
Es fundamental entender que la señalización del
IgG, conocido como receptor FC neonatal.
receptor FC no ocurre cuando la inmunoglobulina está
Después, tenemos los receptores FC que reconocen unida sola, sino solo cuando se produce un
IgE, llamados FC-Épsilon R1 y FC-Épsilon R2. entrecruzamiento de varios receptores, lo que es
posible solo cuando varias inmunoglobulinas se unen a
También existe un receptor FC que reconoce IgA,
un antígeno multivalente. Esto nos permite visualizar
denominado FC-Alfa R1.
que la activación del receptor FC, ya sea de alta o baja
Además, hay dos receptores FC que reconocen tanto afinidad, sigue un orden secuencial diferente en cuanto
IgA como IgM: el receptor de inmunoglobulina a la unión y la señalización.
polimérica y el receptor FC-Alfa Mu. Entre los
Por ejemplo, para un receptor FC de baja afinidad, la
receptores que reconocen IgG, la diferencia entre ellos
unión ocurre solo cuando hay un complejo inmune, lo
radica en su estructura y en el tipo de célula que los
que genera de inmediato el entrecruzamiento y, por lo
expresa. Por ejemplo, dentro del receptor FC-Gamma
tanto, la señalización. En cambio, cuando el receptor es
R2, existen diferentes subtipos con variaciones sutiles
de alta afinidad, la inmunoglobulina ya está unida y
en su estructura y función.
debe unirse un antígeno multivalente para provocar el
Una cosa importante es que, en muchos casos, los entrecruzamiento y activar la señalización.
receptores FC pueden denominarse utilizando otra
En resumen, aunque el orden de los pasos es diferente,
nomenclatura, que consiste en las letras CD seguidas de
el resultado final es el mismo: debe haber
un número. Por ejemplo, el receptor FC-Alfa R1
entrecruzamiento para que ocurra la señalización.
también se conoce como CD89, y el receptor FC-
Gamma R3 como CD16. Además, podemos notar que los diferentes receptores
se expresan en diversas células. Por ejemplo, el
principal receptor en los fagocitos es el FC-Gamma R1,
mientras que el único receptor FC en las células NK es
el FC-Gamma R3. Un receptor muy importante para los
linfocitos B es el FC-Gamma R2B, que cumple funciones
clave en la regulación de la respuesta inmune.

El último punto a tratar en esta tabla es el efecto de la

unión de la inmunoglobulina a los diferentes
receptores. En general, este efecto es activador para la
célula inmune. Sin embargo, el receptor FC-gamma
Aquí tienen otra tabla donde se muestran todos los R2B tiene un efecto inhibidor.
receptores FC humanos. Aunque en esta tabla no están ¿En qué se diferencia un receptor activador de uno
incluidos el receptor FC neonatal ni el receptor de inhibidor?
inmunoglobulina polimérica, se encuentran el resto de
los receptores. En ella, pueden observar las diferencias La diferencia radica en su estructura. Los receptores
en cuanto a la estructura, la especificidad de unión a los activadores y el receptor inhibidor FC-gamma R2B
diferentes isotipos de inmunoglobulina y la afinidad de poseen secuencias distintas en sus dominios
unión de los receptores FC. Algunos receptores FC intracelulares. Los receptores activadores contienen
tienen alta afinidad por las inmunoglobulinas, mientras dominios ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based
que otros tienen baja afinidad. Activation Motif), mientras que los receptores
inhibidores poseen dominios ITIM (Immunoreceptor
Los receptores FC de alta afinidad, como el FC-Gamma Tyrosine-based Inhibition Motif).
R1, el FC-Épsilon R1 y el FC-Alfa R1, en general, están
ocupados por inmunoglobulinas monoméricas in vivo, Cuando ocurre el entrecruzamiento de los receptores
es decir, ya tienen la inmunoglobulina unida. Por otro FC que poseen dominios ITAM, se activa una cascada
lado, los receptores de baja afinidad solo se unen de señalización intracelular mediada por fosforilación,
cuando hay un complejo inmune, es decir, cuando lo que culmina en la activación de la célula inmune. Por
otro lado, cuando el receptor inhibidor FC-gamma R2B, inmunocomplejos dentro de las células. Esto, además
con su dominio ITIM, es entrecruzado, no se inicia una de favorecer la destrucción de los inmunocomplejos,
cascada de señalización. En su lugar, se activan facilita la presentación antigénica. Por ejemplo, en el
moléculas que inhiben las vías de activación, caso de una célula dendrítica, la destrucción de
resultando en una regulación a la baja o inhibición de inmunocomplejos genera péptidos que pueden ser
la activación de la célula. presentados en moléculas de MHC de clase I y II.

3. Finalmente, otra función crítica de los

receptores FC es el transporte transcelular,

lo cual es específico para los receptores FC neonatales

y el receptor de inmunoglobulinas poliméricas.

Antes de hablar específicamente de los mecanismos

efectores de los anticuerpos, quiero mencionar
brevemente estos dos mecanismos mediados por
receptores FC, ya que son importantes y los veremos
más adelante en otras clases.
Funciones de los receptores FC,

Estas dependen del tipo de célula en la que se

encuentran, pero en general, los receptores FC
cumplen tres funciones principales.

1. La primera es regular las respuestas inmunes,

Ya sea activándolas o inhibiéndolas. En caso de

activación, los receptores FC pueden inducir la
fagocitosis, la exocitosis de gránulos con mediadores
preformados, y, por lo tanto, la citólisis. También
pueden estimular la producción de mediadores El primer mecanismo es la inhibición mediada por el
proinflamatorios, la síntesis y secreción de citoquinas, receptor FC-Gamma R2B en el linfocito B, conocido
quimioquinas y factores de crecimiento. Sin embargo, como retroalimentación por anticuerpos. Este
es importante aclarar que no todos los mecanismos mecanismo ocurre cuando un anticuerpo se une al
efectores de los anticuerpos son mediados por los receptor FC-Gamma R2B, inhibiendo la producción de
receptores FC. Además, aunque los receptores FC anticuerpos por el linfocito B. En situaciones donde
inducen la activación de las células inmunes, no solo está presente el antígeno, este es reconocido por
inducen su proliferación, a diferencia de otros tipos de el BCR del linfocito B, lo que activa una cascada de
inmunoreceptores. señalización que culmina en la activación del linfocito
B. Sin embargo, cuando hay un complejo inmune
Bien, seguimos hablando de la regulación de las
formado por el antígeno y el anticuerpo, si este
respuestas inmunes. Como dijimos anteriormente, el
complejo es reconocido tanto por el BCR como por el
receptor FC-Gamma-R2b induce la inhibición de la
receptor FC-Gamma R2B (que reconoce la porción FC
respuesta inmune. ¿Y qué hace exactamente el
del anticuerpo en el complejo), se activa una fosfatasa.
receptor FC-Gamma-R2b cuando se entrecruza o
Este entrecruzamiento del receptor FC-Gamma R2B
recibe la señal? Lo que hace es inhibir la proliferación y
activa una fosfatasa que inhibe las moléculas
producción de anticuerpos por los linfocitos B. Sin
involucradas en la cascada de activación del BCR, lo que
embargo, dado que otras células, como macrófagos,
resulta en la inhibición de la activación del linfocito B y,
mastocitos y neutrófilos, también expresan este
por ende, en la producción de anticuerpos.
receptor, en ellas genera una disminución en el umbral
de activación. Este es un mecanismo de control fisiológico que
bloquea la producción adicional de anticuerpos cuando
2. Otra función importante de los receptores FC
ya no son necesarios, ya que hay suficientes en
es la eliminación de inmunocomplejos.
circulación. Se ha observado, por ejemplo, que en
Cuando hay un reconocimiento por receptores FC, ratones knockout para el FC-Gamma R2B, hay una
puede ocurrir la internalización y destrucción de estos producción descontrolada de anticuerpos. Además, en
la enfermedad autoinmune lupus eritematoso
sistémico, se ha identificado un polimorfismo en el gen
que codifica para el FC-Gamma R2B, asociado con la
enfermedad.

El otro mecanismo de transporte mediado por

receptores FC es el realizado por el receptor de
inmunoglobulinas poliméricas. Este receptor permite el
transporte de IgA, la principal inmunoglobulina que nos
protege a nivel de las mucosas, y también de IgM, a
El siguiente mecanismo que quiero explicar es el
través de las células epiteliales desde la lámina propia
transporte mediado por los receptores FC neonatal y
hacia el lumen mucoso. En la lámina propia, los
el receptor de inmunoglobulinas poliméricas.
plasmocitos secretan IgA e IgM. El receptor de
Comencemos con el receptor FC neonatal. Al observar
inmunoglobulina polimérica se expresa en la cara
su estructura, vemos que se asemeja a las moléculas de
basolateral de las células epiteliales. Cuando los
MHC, pero no tiene la hendidura de unión al péptido.
plasmocitos secretan las IgM y las IgA, estas se unen al
Además, su unión a las inmunoglobulinas es
receptor de inmunoglobulina polimérica. Este receptor
dependiente del pH: cuando el pH es ácido, hay una
une la cadena J, que como mencionamos
unión de alta afinidad, pero cuando el pH es fisiológico,
anteriormente, es la que mantiene el pentámero de
no se une a la porción FC de las inmunoglobulinas G.
IgM y el dímero de IgA.
Este receptor reconoce específicamente la
inmunoglobulina G. Una vez unida la cadena J al receptor, este complejo es
internalizado por endocitosis. El complejo es
Este receptor es crucial porque este mecanismo de
transportado hacia la cara apical de la célula epitelial,
unión dependiente del pH le permite realizar el
donde ocurre un clivaje proteolítico del receptor,
transporte de inmunoglobulina G desde la sangre
dejando un segmento del receptor unido a la
materna hacia la sangre fetal a través de la placenta.
inmunoglobulina. Ese segmento es conocido como
¿Cómo ocurre esto? El sincitiotrofoblasto en la
componente secretor. Luego, el endosoma se fusiona
placenta está bañado en la sangre materna y, de vez en
con la membrana apical de la célula epitelial y las
cuando, internaliza suero que contiene IgG maternas.
inmunoglobulinas son liberadas en el lumen mucoso,
El receptor FC neonatal se expresa en vesículas
asociadas al componente secretor, que tiene la función
intracelulares del sincitiotrofoblasto. Cuando estas IgG
de proteger y estabilizar las inmunoglobulinas en las
son internalizadas, se encuentran en los endosomas
superficies mucosas.
con el FC neonatal, y a medida que los endosomas se
acidifican, ocurre la unión entre la IgG y el receptor FC
neonatal. Cuando este endosoma se fusiona con la
membrana del sincitiotrofoblasto del lado fetal, se
encuentra con un pH fisiológico, y entonces el receptor
libera la IgG en la sangre fetal. Por lo tanto, tanto la
dependencia del pH como el gradiente de
concentración de inmunoglobulinas permiten que este
receptor transporte inmunoglobulina G desde la madre
al feto durante el embarazo.

MECANISMOS EFECTORES DE LOS ANTICUERPOS

Los anticuerpos median sus mecanismos efectores

utilizando células y componentes secretores del
sistema inmune. Es crucial entender que los diferentes
isotipos de inmunoglobulina van a participar o
favorecer determinados tipos de mecanismos
efectores.

El sistema inmune está especializado de tal manera que

diferentes microorganismos estimulan el cambio al
isotipo que mejor combata al microorganismo
presente.

¿Cuáles son los mecanismos efectores?

Primero, tenemos la neutralización de Es importante aclarar tres aspectos sobre la

microorganismos y toxinas. Luego, la opsonización para neutralización.
favorecer la fagocitosis, la estimulación de la
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, y, 1. Primero, es el único mecanismo efector de los
por último, la activación del complemento. anticuerpos que no es mediado por la porción
FC, sino únicamente por la unión al antígeno, lo
Para que los mecanismos que requieren de la porción que significa que cualquier isotipo de
FC de los anticuerpos se activen, es necesario que el inmunoglobulina puede neutralizar. Incluso en
antígeno se una a la región FAB. Solo se activarán los experimentos o tratamientos, se puede utilizar
mecanismos efectores si hay un reconocimiento del solo la porción FAB de los anticuerpos para
antígeno, lo que actúa como un mecanismo de control neutralizar, sin que sea esencial la porción FC.
para asegurar que estos mecanismos se activen 2. Segundo, la mayoría de los anticuerpos
únicamente en presencia de un antígeno y no cuando neutralizantes en sangre son IgG y en las
los anticuerpos circulan libres por el organismo. mucosas son IgA.
3. Los mejores anticuerpos neutralizantes son
aquellos con una alta afinidad por el antígeno,
lo que implica que han sufrido maduración de
la afinidad o hipermutación somática.

• Neutralización

La neutralización es la inhibición de la interacción de

microorganismos o toxinas con los receptores de la
superficie celular para impedir, ya sea la infectividad de Como ejemplo, veamos la neutralización de un virus,
los microorganismos, es decir, que infecten las células, como el virus de la influenza. Un virus, para
o que las toxinas generen su efecto dañino sobre las multiplicarse dentro de una célula, primero debe
células. Los anticuerpos neutralizan impidiendo que los introducir su material genético en ella. Para ello, se une
microorganismos infecten las células, evitando que se a la célula y luego se fusiona con la membrana celular.
propaguen de una célula a otra y bloqueando la En el caso del virus de la gripe, las moléculas de
interacción de las toxinas con las células. hemaglutinina en la envoltura del virus se unen con
ácido siálico en las glicoproteínas de la superficie de las
células epiteliales del tracto respiratorio. La fusión
ocurre en el endosoma cuando éste se acidifica,
aunque en otros virus con envoltura puede ocurrir en
la superficie celular.

Los anticuerpos neutralizantes interfieren con la

capacidad del virus de interactuar con los receptores de
la superficie celular, impidiendo así que el virus se una
y, por ende, que introduzca su material genético en la fácilmente a través de los fluidos extracelulares y se
célula o se fusione con su membrana. unen con alta afinidad. En las mucosas, los anticuerpos
neutralizantes ideales son las IgA.

Quiero mencionar también lo que es un toxoide. Un

toxoide es una toxina inactivada de manera que ya no
produce un efecto tóxico en la célula, pero mantiene su
inmunogenicidad. Muchas vacunas se basan en
toxoides para generar anticuerpos que neutralicen
toxinas.

También es posible neutralizar bacterias, como en el

caso de Salmonella. Ciertas bacterias deben unirse a la
superficie de las células para interactuar con sus
receptores, lo cual es especialmente importante en las
superficies mucosas. Las moléculas de las bacterias que
interactúan con los receptores celulares se conocen
como adhesinas. Si hay anticuerpos neutralizantes que
se unan a las adhesinas, se bloquea la infección y la
internalización de las bacterias en las células blanco.
¿Cuál es el modo de acción de los anticuerpos
neutralizantes?

Pueden ejercer su acción de diferentes maneras. La

más común es el impedimento estérico, que ocurre
cuando el anticuerpo se une, por ejemplo, a una toxina,
bloqueando su interacción con el receptor. Esto se
conoce como impedimento estérico. También puede
La neutralización también es efectiva contra toxinas,
haber un efecto alostérico, en el que la unión del
como la toxina del tétanos y la toxina diftérica. Las
anticuerpo a la toxina provoca un cambio en la
toxinas son moléculas liberadas por microorganismos
conformación de la toxina, o en las moléculas de la
que causan daño a las células blanco. Generalmente,
superficie de un microorganismo, impidiendo que se
las toxinas tienen dos partes: una que se une a los
unan al receptor debido a ese cambio de forma. Este
receptores celulares, permitiendo su internalización, y
mecanismo se conoce como efecto alostérico.
otra que media la toxicidad, dañando o alterando
funciones vitales para la célula blanco. Por ejemplo, la
toxina del tétanos se une a los receptores en la placa
motora de las uniones neuromusculares, inhibiendo la
transmisión neuromuscular y causando parálisis. La
toxina diftérica, por su parte, se une a receptores de
diversas células e inhibe la síntesis proteica una vez
dentro de la célula. Los anticuerpos, al unirse a estas
toxinas, impiden que se unan a los receptores celulares,
evitando así que sean internalizadas y protegiendo a las
células de los efectos tóxicos. Existen muchas vacunas profilácticas que actúan
estimulando la producción de anticuerpos
Es importante recordar que las toxinas actúan a neutralizantes de alta afinidad. Aquí les muestro
concentraciones extremadamente bajas, como en el algunos ejemplos de vacunas que estimulan la
caso de la toxina diftérica, donde una sola molécula inmunidad humoral protectora, promoviendo la
puede matar una célula. Por lo tanto, los anticuerpos producción de anticuerpos neutralizantes.
neutralizantes deben ser capaces de difundir
rápidamente en los tejidos y unirse a la toxina con alta Por ejemplo, la vacuna contra la poliomielitis, la vacuna
afinidad. Por esta razón, las IgG son los isotipos más contra el tétanos y la difteria, que está conformada por
efectivos para la neutralización, ya que difunden toxoides, como expliqué hace un rato, también genera
anticuerpos neutralizantes contra dichas toxinas. La
vacuna contra la hepatitis A y otras vacunas también
funcionan de manera similar, y más adelante hablaré
un poco más sobre ellas.

• Opsonización

¿Qué es la opsonización? Es el proceso de recubrir un

patógeno para favorecer la fagocitosis, y esto se logra a
Es importante que sepan que los microorganismos son través de moléculas conocidas como opsoninas.
capaces de evadir la neutralización. ¿Cómo lo hacen?
Lo logran mutando genes que codifican para las ¿Qué son las opsoninas? Los anticuerpos son
moléculas que son el blanco de los anticuerpos opsoninas, al igual que algunos componentes del
neutralizantes. complemento. También hay ciertas proteínas de fase
aguda, como la proteína C reactiva, y ciertas lectinas
Además, en las mucosas y en las superficies epiteliales plasmáticas, como la MBL, que se encargan de
existen otros mecanismos por los cuales los opsonizar.
anticuerpos neutralizantes favorecen la eliminación de
los patógenos. Uno de ellos es la unión a otros factores Imaginemos un fagocito que reconoce a los
de virulencia. Por ejemplo, factores involucrados en el microorganismos mediante sus PRR, identificando los
desarrollo de biofilms. PAMs de los microorganismos. Si, además, es capaz de
reconocer al microorganismo con alta afinidad a través
Los biofilms son grupos de microorganismos que se de un receptor específico para una opsonina, la
adhieren entre sí y forman una matriz extracelular eficiencia del proceso de fagocitosis aumenta
sobre superficies vivas o incluso sobre superficies considerablemente.
inanimadas, como materiales utilizados en cirugías.
Estos biofilms tienen fenotipos de crecimiento muy La opsonización es un mecanismo esencial para
particulares y son especialmente resistentes, sobre eliminar bacterias encapsuladas. Estas bacterias son
todo a los agentes antimicrobianos. Por ejemplo, resistentes a la fagocitosis por varios motivos, uno de
Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis ellos es que los PAMPs están ocultos por la cápsula. Así,
son capaces de formar biofilms. Los anticuerpos los PRRs no pueden reconocer los PAMPs debido a la
neutralizantes pueden unirse a ciertos factores que cápsula que los recubre. En este caso, la unión de
favorecen la generación de biofilms, impidiendo así la opsoninas a la cápsula favorece la fagocitosis de la
formación de estos grupos de microorganismos bacteria.
resistentes. De hecho, algunas vacunas contra Streptococcus
Otro mecanismo importante a nivel de las barreras pneumoniae o Haemophilus influenzae tipo B, que son
mucosas es la formación de agregados o bacterias encapsuladas, están hechas de polisacáridos
conglomerados de microorganismos. A nivel de las de la cápsula. Estas vacunas generan anticuerpos
superficies mucosas, los anticuerpos neutralizantes opsonizantes que permiten atacar a estas bacterias
agrupan a los patógenos, atrapándolos en el mucus encapsuladas.
para luego ser eliminados. En el caso de la mucosa
gastrointestinal, por ejemplo, estos patógenos son
expulsados mediante el peristaltismo.
 poseen receptores FC y capacidad citolítica, como las
células natural killer (NK), los eosinófilos y, en menor
medida, los monocitos, macrófagos y neutrófilos.
Cuando estas células reconocen la porción FC de
anticuerpos unidos a patógenos o células blanco, se
produce un entrecruzamiento de sus receptores FC, lo
que provoca la desgranulación de estas células. La
liberación del contenido de estos gránulos provoca el
daño y, finalmente, la muerte del patógeno o de la
célula infectada.
Como dijimos, las inmunoglobulinas son opsoninas. ¿Y
En el caso de las células NK, los monocitos y los
quién es el receptor para esa opsonina en el fagocito?
macrófagos, este reconocimiento también induce la
El receptor FC. Cuando el receptor FC reconoce el
liberación de citoquinas como el TNF-alfa y el
complejo inmune, se produce un entrecruzamiento de
interferón-gamma, que aceleran y estimulan la
estos receptores, lo que estimula la fagocitosis y la
eliminación de los patógenos o células infectadas.
destrucción del patógeno en cuestión.

Las principales inmunoglobulinas opsonizantes son las

Ig, en particular la IgG1 y la IgG3. Los principales
receptores FC involucrados en la opsonización son el
receptor FC-Gamma R1, pero también el FC-Gamma
R2a y el FC-Gamma R3a.

Como mencionamos varias veces, para que se estimule

la fagocitosis, es necesario que se produzca un
entrecruzamiento de los receptores, lo cual ocurre
El primer mecanismo de ADCC que se describió fue el
cuando varias inmunoglobulinas se unen a un antígeno
mediado por las células NK. Estas células eliminan
multivalente, como una bacteria. Esto es lo que
células infectadas o transformadas y poseen un único
finalmente activa el fagocito y promueve la fagocitosis.
tipo de receptor FC, el FC-gamma R3 o CD16, que
reconoce IgG1 o IgG3. Este receptor tiene baja afinidad,
por lo que no reconoce IgGs monoméricas libres, sino
solo aquellas que están unidas a un antígeno
multivalente, como un patógeno o célula infectada. Por
ejemplo, puede reconocer células infectadas por virus
que expresan en su superficie proteínas de la envoltura
viral recubiertas por anticuerpos producidos
previamente contra la partícula viral entera.

Cuando la célula NK reconoce una célula infectada

recubierta de anticuerpos a través de su receptor FC-
SEGUNDA PARTE
gamma R3, se produce un entrecruzamiento de los
Veremos los otros dos mecanismos: la citotoxicidad receptores FC, lo que desencadena dos eventos: la
celular dependiente de anticuerpos (ADCC, por sus secreción de citoquinas como el interferón-gamma y la
siglas en inglés) y la activación del complemento liberación del contenido de sus gránulos, que provoca
mediada por anticuerpos. la destrucción de la célula infectada. Esta destrucción
ocurre mediante un mecanismo análogo al utilizado
• Mecanismo de citotoxicidad celular por los linfocitos T citotóxicos, mediado por perforinas
dependiente de anticuerpos o ADCC. y granzimas.
Cuando un patógeno o una célula infectada es Cuando la célula NK interactúa con la célula blanco a
demasiado grande para ser fagocitado, el sistema través de este mecanismo, se forma una estrecha
inmune utiliza la citotoxicidad celular dependiente de interacción entre ambas, conocida como sinapsis
anticuerpos (ADCC) para eliminarlos. Las células del inmunológica. Al reconocer la célula blanco, la célula
sistema inmune que realizan ADCC son aquellas que NK polariza sus gránulos hacia esa interfase,
fusionando los gránulos con su membrana y liberando gránulos de los eosinófilos contienen citoquinas,
el contenido al medio extracelular. La perforina, que quimioquinas, enzimas y proteínas catiónicas que, al
está inactiva en los gránulos debido al pH y al contenido liberarse, destruyen a los parásitos.
de calcio, se activa al liberarse en el medio extracelular,
Los parásitos helmintos son demasiado grandes para
donde polimeriza en un proceso dependiente de calcio
ser fagocitados y su tegumento es muy resistente a los
para formar poros en la membrana de la célula blanco.
productos microbicidas liberados por neutrófilos y
Estos poros no se forman en la membrana de la célula macrófagos. Sin embargo, los eosinófilos contienen una
NK, porque la célula NK cuando se forma esa sinapsis proteína llamada proteína catiónica mayor (MVP, por
inmunológica, empaqueta fuertemente los lípidos en la sus siglas en inglés), que, debido a su naturaleza
interfase y además el empaquetamiento de los lípidos catiónica, puede interactuar con las membranas
y gránulos también es muy grande y por tanto al celulares con carga negativa, perturbando la bicapa
fusionarse con la membrana aumentan aún más el lipídica y aumentando la permeabilidad de la
empaquetamiento de la membrana de la célula NK y membrana del parásito, lo que finalmente lleva a su
por tanto la perforina no es capaz de formar poros en destrucción.
la membrana de esta célula. Estos poros permiten la
entrada de granzinas, que son enzimas proteolíticas
que activan la cascada de caspasas, lo que finalmente
provoca la muerte de la célula infectada por apoptosis.

Otras células del sistema inmune, como los

mastocitos, también participan junto con los
Otro mecanismo de ADCC es el mediado por los eosinófilos en la eliminación de los parásitos
eosinófilos en presencia de parásitos helmintos. helmintos. Los mastocitos poseen un receptor FC muy
particular, el receptor FC-R1, que tiene una alta
Los eosinófilos son las células del sistema inmune afinidad por las IgE. Esta alta afinidad significa que,
responsables de la destrucción de estos parásitos, lo aunque los niveles séricos de IgE sean bajos en
cual se evidencia por el aumento de los niveles de IgE comparación con otros isotipos de inmunoglobulinas,
en sangre y la eosinofilia (aumento del número de los receptores FC de los mastocitos siempre estarán
eosinófilos en sangre y tejidos) durante una infección unidos a IgE, funcionando casi como un receptor para
con helmintos. Además, en ratones a los que se les los mastocitos. Sin embargo, solo se producirá
depletan los eosinófilos, las infecciones por helmintos señalización cuando estos anticuerpos unidos a los
son mucho más graves. receptores FC de los mastocitos reconozcan un
parásito.
Al observar un tejido infectado con un helminto bajo el
microscopio, se puede ver claramente que los Cuando el parásito es reconocido, se produce un
helmintos tienen eosinófilos adheridos que están entrecruzamiento de los receptores, lo que provoca
desgranulando. Esto también se puede observar in que el mastocito realice tres cosas:
vitro al poner un parásito, como el Schistosoma
mansoni, en presencia de anticuerpos anti- - primero, secreta el contenido de sus gránulos
Schistosoma y eosinófilos, los cuales terminan preformados, liberando mediadores como la
destruyendo o mediando la destrucción del parásito. histamina en cuestión de segundos.
- Además, esto desencadena la síntesis y
Los eosinófilos poseen receptores FC para diferentes posterior liberación de mediadores
isotipos de inmunoglobulinas, incluyendo IgE, IgG e inflamatorios como leucotrienos y
IgA. Cuando los eosinófilos reconocen IgE unida a la prostaglandinas.
superficie de los parásitos, se produce un - Además, se induce la síntesis y liberación de
entrecruzamiento de sus receptores FC, lo que citoquinas como el TNF alfa.
desencadena la degranulación de los eosinófilos. Los
Esto lleva a una respuesta inflamatoria en el sitio poseen receptores FC que reconocen IgG e IgA, y
afectado. cuando reconocen estos anticuerpos unidos a células
tumorales, pueden fagocitar dichas células, realizar
Estos mediadores inducen efectos como
ADCC o llevar a cabo un mecanismo llamado
broncoconstricción o aumento en la motilidad
trogocitosis.
intestinal, lo que contribuye a la expulsión de parásitos
de las vías respiratorias o del tracto gastrointestinal, Cuando el neutrófilo reconoce el anticuerpo asociado a
respectivamente. través de su receptor FC, el anticuerpo unido a la célula
tumoral, puede fagocitar dicha célula tumoral o realizar
La histamina, por ejemplo, incrementa el flujo
ADCC. En caso de que realice ADCC, el neutrófilo puede
sanguíneo y la permeabilidad vascular, lo que permite
liberar especies reactivas del oxígeno generadas por un
el paso de líquido desde la circulación hacia los tejidos.
estallido respiratorio, o puede degranular y liberar el
Este líquido lleva proteínas plasmáticas, como
contenido de sus gránulos. Este contenido es citotóxico
anticuerpos, y también provoca quimiotaxis de
y contiene elastasa, mieloperoxidasa, catepsinas,
leucocitos desde la circulación hacia los tejidos. Es
defensinas, lactoferrina, arginasa, y la
importante señalar que, aunque este mecanismo no es
metaloproteinasa 9 de matriz.
ADCC, sí es mediado por anticuerpos, ya que se
desencadena en respuesta al reconocimiento de
anticuerpos unidos a parásitos. No es un mecanismo de
ADCC porque los mediadores liberados por el
mastocito no destruyen directamente el parásito, pero
sí favorecen su eliminación al desencadenar una
respuesta inmune.

Los mastocitos también juegan un papel importante en

las respuestas alérgicas. En un individuo alérgico al
polen, por ejemplo, habrá grandes cantidades de IgE
contra el polen en su circulación. Los mastocitos
Por otro lado, existe un tercer mecanismo, reportado
estarán recubiertos por IgE contra el polen, y cuando
recientemente y no mencionado en libros de texto: la
este ingresa al organismo, se activa una respuesta
trogocitosis. ¿Qué es la trogocitosis? Es un mecanismo
mediante el entrecruzamiento de los receptores FC de
no solo mediado por neutrófilos, sino también por
los mastocitos, liberando mediadores. En cambio, en
otras células del sistema inmune como los monocitos.
un individuo no atópico, las IgEs presentes en los
Este proceso requiere la presencia de receptores FC, ya
mastocitos no desencadenarán esta respuesta cuando
que depende del reconocimiento de un anticuerpo
ingrese el polen, ya que no se dará el entrecruzamiento
unido a la célula blanco, además de otras moléculas de
de los receptores FC.
adhesión que permiten un contacto cercano y repetido
entre la célula inmune y la célula blanco.

Durante la trogocitosis, el neutrófilo captura un

fragmento de la membrana de la célula tumoral e
incorpora este fragmento en su propia membrana.
Inicialmente, se pensaba que este proceso favorecía a
la célula tumoral, haciéndola más resistente a la
inmunoterapia, ya que reducía la expresión de
antígenos de superficie. Sin embargo, se ha descubierto
que la trogocitosis repetida provoca una pérdida en la
El tercer mecanismo de ADCC es mediado por los integridad de la membrana plasmática de la célula
neutrófilos. tumoral, lo que lleva a su muerte por un proceso
conocido como trogoptosis.
Un ejemplo es la ADCC mediada por neutrófilos en
presencia de anticuerpos terapéuticos contra células
tumorales. Este mecanismo ha sido reportado en la
destrucción de células tumorales con algunos
anticuerpos utilizados en la clínica. Los neutrófilos
 o las ficolinas, a carbohidratos específicos que recubren
las células patógenas, pero no a las células propias. Al
ocurrir esta unión, se activan proteasas específicas
llamadas MASP (serín proteasas asociadas a MBL), lo
que desencadena la activación del complemento.

Finalmente, en la vía alternativa, se da la hidrólisis

espontánea del componente C3 del complemento,
generando C3b, que se une a la superficie microbiana y
continúa la cascada de activación. Sin embargo, en este
caso, nos centramos en la vía clásica, que es la mediada
por anticuerpos.

• Activación del complemento mediada por

anticuerpos.

El complemento es un conjunto de más de 30 proteínas

plasmáticas secretadas principalmente por los
hepatocitos pero también por otras células como
monocitos, macrófagos tisulares, fibroblastos y células
epiteliales de los tractos gastrointestinal y
genitourinario. Estas proteínas tienen una expresión
La vía clásica del complemento se activa únicamente
ubicua y se encuentran en la circulación y en todos los
por IgM o por ciertos subtipos de IgG: IgG3 e IgG1,
tejidos, aunque en su forma inactiva (zimógeno). El
siendo estos capaces de activar la vía clásica, aunque la
sistema complemento se activa mediante proteólisis en
IgG2 también puede hacerlo en menor medida. En
presencia de un patógeno, iniciando una cascada de
cambio, la IgG4 no activa esta vía.
activación que amplifica la respuesta inmune.
El proceso comienza cuando el componente C1 del
complemento reconoce estas inmunoglobulinas. C1 es
un complejo proteico multimolecular, compuesto por la
molécula C1q, que es un hexámero, y cada una de sus
subunidades contiene una cabeza globular (H) que
reconoce las porciones Fc de los anticuerpos. Estas
cabezas globulares están unidas a un tallo central y,
además, el complejo incluye los componentes C1r y
C1s, formando un tetrámero con dos moléculas de cada
una de estas proteínas.
Existen tres vías de activación del complemento: Para que la molécula C1 se active, es necesario que
reconozca al menos dos porciones Fc de los
1. vía alternativa,
anticuerpos. En el caso de las IgG, C1q se une al
2. vía de la lectina,
dominio CH2, mientras que en las IgM se une al
ambas están asociadas al sistema inmune innato, dominio CH3. Sin embargo, es crucial aclarar que C1q
solo se activará cuando los anticuerpos estén unidos a
3. vía clásica,
sus antígenos y no cuando estén libres. Esto se debe a
dependiente de anticuerpos y vinculada al sistema que, para las IgG, que son monoméricas, se requiere
inmune adaptativo. que dos porciones Fc estén muy cercanas entre sí para
que C1q las reconozca, lo cual ocurre únicamente
En la vía clásica, la unión de inmunoglobulinas G o M a
cuando las IgG están unidas a un complejo antígeno-
la superficie de un patógeno permite que el
anticuerpo o a la superficie de un patógeno.
componente C1 del complemento reconozca estos
anticuerpos e inicie la cascada de activación. Por otro lado, una sola molécula de IgM, que es un
pentámero, puede activar a C1q. No obstante, cuando
La vía de la lectina, en cambio, requiere la unión de
la IgM está en solución, tiene una forma plana que
lectinas plasmáticas, como la lectina de unión a manosa
impide que C1q reconozca el dominio CH3. Este
dominio solo se expone cuando la IgM se une a la como opsonina, facilitando la fagocitosis, eso es posible
superficie de un patógeno, lo que cambia su porque los fagocitos poseen receptores que reconocen
conformación y permite la unión y activación de C1q. a esos componentes del complemento; y los
Por lo tanto, las IgM son mucho más eficientes para componentes C3a, C4a y C5a son anafilotoxinas que
activar el complemento que las IgG, ya que una sola median la respuesta inflamatoria al inducir la
molécula de IgM puede activar C1q, mientras que se degranulación de mastocitos y basófilos, la contracción
requieren al menos dos moléculas de IgG cercanas para del músculo liso y el aumento de la permeabilidad
lograrlo. vascular. También promueven la quimiotaxis y la
extravasación de leucocitos desde la circulación hacia
los tejidos. Finalmente, el complemento es
fundamental para eliminar los complejos inmunes de la
circulación y evitar su depósito en los tejidos, proceso
mediado por C3b y el receptor CR1, que se encuentra
en los eritrocitos.

Este mecanismo es particularmente importante en

enfermedades como el lupus eritematoso sistémico.

Más del 50% de los pacientes que poseen deficiencias

en alguno de los componentes del complemento
Proceso:
desarrollan lupus, y esto se cree que ocurre porque, al
En cuanto a la vía clásica, C1q reconoce los anticuerpos no haber una activación correcta del complemento, hay
IgG o IgM unidos a la superficie de un patógeno, lo que una eliminación inadecuada de inmunocomplejos
lleva a la activación de C1r, que a su vez cliva y activa a circulantes. Esto lleva a que estos inmunocomplejos se
C1s. C1s cliva el componente C4 del complemento depositen en las paredes vasculares y en los tejidos, lo
(soluble), generando C4a y C4b. C4b se une a la que conlleva a la activación de leucocitos por vías
membrana del patógeno y, posteriormente, C1s dependientes del receptor para el FC y a una
también cliva a C2 en C2b y C2a. C2a se une a C4b en la inflamación local.
superficie del patógeno, formando la convertasa de C3.
Esta convertasa cliva a C3 en C3a y C3b, y C3b se une a
la convertasa de C3, formando C4b, C2a, C3b, que es la
convertasa de C5.

Esta convertasa de C5 cliva a C5 en C5a y C5b. C5b se

une a C6, luego a C7, y posteriormente a C8, y este
complejo se inserta en la membrana del patógeno.
Finalmente, se unen varias moléculas de C9 que
polimerizan, formando un poro que permite el Como en todos los mecanismos mediados por el
movimiento libre de agua y iones a través de la sistema inmune, debe existir una REGULACIÓN, y esto
membrana, lo que lleva a la lisis osmótica del patógeno. ocurre también a nivel del complemento.

¿Por qué debe estar regulado el complemento?

Porque, al igual que se activa en las superficies de los
patógenos, podría también activarse en las superficies
de las células propias y generar daño en las mismas. Por
lo tanto, debe haber una respuesta específica para los
patógenos y no para las células sanas propias, además
de una limitación temporal de la respuesta. Los
componentes que se generan al activarse el
complemento no pueden difundir a las células cercanas
y causarles daño. Por estas razones, el complemento
Además de la destrucción del patógeno o de la célula debe estar estrechamente regulado.
infectada por lisis osmótica, el complemento cumple Hay un mecanismo general que regula el
otras funciones. Por ejemplo, el componente C3b actúa complemento: todos los componentes que se generan
son muy lábiles, es decir, se inactivan rápidamente a
menos que haya otro componente presente que
permita que la cascada continúe. Este es un mecanismo
general de regulación, pero también existen proteínas
reguladoras, algunas de ellas conocidas como RCA o
reguladores de la actividad del complemento, que
pueden estar solubles o asociadas a la membrana.
Estas proteínas regulan diferentes pasos de la cascada
de activación del complemento y sólo están presentes b. El siguiente paso regulado es después del
en las células propias, no en los patógenos. ensamblaje de la convertasa y también es
De esta manera, además de controlar la activación, mediado por estas mismas proteínas.
estas proteínas evitan que el complemento se active en Estas proteínas actúan como cofactores de un factor
las células propias y aseguran que sólo haya activación llamado factor I, el cual cliva C3B y lo vuelve inactivo.
en presencia de un patógeno.
Este clivaje sólo puede ocurrir si están presentes
proteínas como DAF, MSP o CR1 que actúan como
cofactores. De esta forma, el complemento se regula en
las células propias y no en los patógenos.

Como mencioné, la regulación del complemento

ocurre en diferentes niveles y en diferentes pasos.

a. Por ejemplo, existe una regulación antes del

ensamblaje de la convertasa de C3.
c. El tercer punto donde hay regulación es
El primer paso de la regulación es mediado por una durante la formación del complejo de ataque
proteína soluble llamada inhibidor de C1, la cual es un a la membrana.
sustrato de C1R y C1S. Cuando C1R o C1S clivan esta
proteína, ésta se une covalentemente a ellos, lo que Existe una proteína asociada a la membrana llamada
lleva a que el tetrámero de C1R y C1S se separe de C1Q. CD59, que se une al complejo C5B, C6, C7 y C8, e impide
Esto es una forma de evitar la acumulación de este la unión de las moléculas de C9, lo que evita la
tetrámero con actividad enzimática y, además, limita el formación del complejo de ataque a la membrana. Hay
tiempo durante el cual el tetrámero está activo. otra proteína soluble, conocida como proteína S, que
impide que si hay C5B, C6 y C7 solubles, estos puedan
Otra forma de regulación, previa al ensamblaje de la interactuar con C8 e insertarse en las membranas de
convertasa de C3, es mediada por varias proteínas que células vecinas. Este mecanismo impide que se forme
se expresan en las células de mamíferos, no en un complejo de ataque a la membrana en células
microorganismos. Estas proteínas son conocidas como vecinas.
DAF, aunque también hay otras como MSP, CR1, C4BP
o el factor H. Todas estas proteínas se unen a C4B o a
C3B e impiden su interacción con el siguiente
componente, el cual forma la convertasa de C3. En el
caso de C4B, impiden la interacción con C2A, y en el
caso de C3B, impiden la interacción con el factor BB.

Estas proteínas, que se expresan en las células propias,

evitan que C4B o C3B interactúen con otros
componentes del complemento que forman la
convertasa de C3.
 dependiente de anticuerpo" (Antibody Dependent
Enhancement).

Existen dos tipos de ADE, dependiendo del mecanismo

molecular involucrado:

- ADE extrínseco
- ADE intrínseco.

Resumiendo lo que les acabo de decir, cuando los

anticuerpos se unen a ciertos virus, en lugar de
proteger contra la infección, favorecen la infección o
empeoran la enfermedad.

Resumiendo

Los cuatro mecanismos efectores que hemos discutido

son dependientes del isotipo de inmunoglobulina, con
la excepción de la neutralización. Cuando hablamos del ADE extrínseco, también
Como dijimos al inicio, la neutralización depende solo conocido como "estimulación de la infección viral
de la porción FAB, por lo que todos los isotipos son mediada por anticuerpos", esto ocurre con virus que
capaces de neutralizar. El resto de los mecanismos infectan macrófagos o monocitos, como el virus del
efectores dependen del isotipo porque dependen de dengue.
los receptores FC que posean las células inmunes. Por ¿Qué ocurre?
lo tanto, el isotipo que media este mecanismo efector
dependerá del receptor FC que esté participando. Cuando el virus está recubierto por un anticuerpo, el
monocito o macrófago puede reconocer estos
En el caso de la activación del complemento, también anticuerpos a través de su receptor FC, lo que aumenta
depende del isotipo porque, como vimos la tasa de infección de la célula. Esto resulta en una
anteriormente, no es por la participación de un enfermedad mucho más grave, ya que hay un aumento
receptor FC, sino porque solo las IgG y las IgM son de la tasa de infección mediada por el receptor FC.
capaces de activar el complemento.

Por último, quiero hablarles de un mecanismo muy

interesante porque, cuando hablamos de anticuerpos,
solemos pensar en la capacidad protectora que tienen.
Sin embargo, se ha observado que, en raras ocasiones, Por otro lado, tenemos el ADE intrínseco, también
los anticuerpos pueden tener el efecto contrario: conocido como "estimulación de la activación
pueden favorecer la infección por ciertos tipos de virus inmunológica". Ocurre sobre todo en casos de virus
y exacerbar o empeorar la gravedad de una respiratorios como el virus respiratorio sincitial (RSV),
enfermedad viral. sarampión. Y lo que ocurre es que se forman
inmunocomplejos en las vías respiratorias lo que llevan
Este mecanismo es llevado a cabo por anticuerpos que
a mayor inflamación y una mayor inmuno patología,
no son neutralizantes o que están presentes a
porque aumentan la secreción de citoquinas pro
concentraciones muy bajas o subneutralizantes. Este
inflamatorias, se reclutan leucocitos al sitio, o sea, a las
fenómeno es conocido como ADE o "potenciación
vías respiratorias y se activa el complemento en el
tejido pulmonar, todo eso puede llevar a la obstrucción • El gen que codifica para el grupo sanguíneo A
de las vías respiratorias y en casos mas grabes puede produce una enzima que genera la transferasa
causar síndrome de dificultad respiratoria aguda. A, dando origen al grupo A.
• El gen del antígeno B codifica para la enzima
Este tipo de ADE puede complicar el curso de las
transferasa B,
infecciones mediada por COVID-19 aun que las
• mientras que el gen del grupo O codifica para
evidencias para asegurar eso son insuficientes.
una enzima funcionalmente inactiva, lo que da
origen al grupo O.

En la herencia del sistema sanguíneo ABO, los

progenitores pueden ser heterocigotos para A o B, lo
que da lugar a la posibilidad de que los descendientes
presenten cualquiera de los cuatro fenotipos: A, AB, B
y O.

Grupos sanguíneos
¿Qué son los grupos sanguíneos?

Un grupo sanguíneo se define como aquellos antígenos

que son reconocidos por anticuerpos específicos, los
cuales están genéticamente determinados por un solo
gen o un grupo de genes muy similares ubicados en el
mismo cromosoma. En cuanto a los antígenos y anticuerpos del sistema
ABO,
Estos antígenos pueden estimular la respuesta inmune
en aquellos individuos que carecen de ellos, los antígenos A y B son oligosacáridos que se
desencadenando así la producción de anticuerpos. desarrollan a partir de las 5 a 6 semanas de vida
intrauterina, alcanzando su máxima expresión entre los
Esto es de gran importancia en la clínica transfusional y 2 y 4 años de vida. El antígeno H es un precursor de los
en el trasplante. antígenos A y B y está presente en todos los tejidos, con
excepción del sistema nervioso central, por lo que el
Existen más de 30 sistemas de grupos sanguíneos y más
de 300 antígenos ubicados en la membrana sistema ABO es considerado un sistema
eritrocitaria. Estos antígenos pueden ser azúcares, histosanguíneo. También se encuentra presente en
proteínas y lípidos, que cumplen diferentes funciones. secreciones.

Los anticuerpos en este sistema aparecen tras el

El sistema ABO fue descubierto en 1900 por un médico
austríaco llamado Karl Landsteiner, quien identificó los contacto con diversas sustancias presentes en la dieta
antígenos A, B y O. Más adelante, en 1902, De Castello o el medio ambiente, como bacterias, plantas y polen,
que tienen estructuras similares a los antígenos ABH.
y Sturli descubrieron el grupo AB.
Esto provoca que un individuo desarrolle anticuerpos
Este sistema es el más importante en la transfusión contra los antígenos que no posee. Estos anticuerpos
sanguínea y en trasplantes. Según la Sociedad son naturales y de tipo IgM e IgG. Se detectan por
Internacional de Transfusión Sanguínea, fue clasificado primera vez aproximadamente a los tres meses de vida
y nombrado como grupo 001, el cual está conformado y alcanzan sus niveles máximos entre los 5 y 10 años.
por cuatro antígenos. El gen del ABO está localizado en
la parte proximal del brazo corto del cromosoma 9, lo
que da lugar a cuatro fenotipos: A, B, O y AB. Estos
fenotipos están presentes en la mayoría de la
población, aunque su frecuencia varía dependiendo de
la región geográfica.

¿Cómo es la herencia o la genética del sistema ABO?

 Este sistema es el segundo más polimórfico, con 50
antígenos, y se expresa tanto en los eritrocitos como en
las células precursoras de la médula ósea. Su expresión
se puede observar en etapas tempranas del desarrollo
embrionario. Los antígenos están expresados en las
glicoforinas A y B, codificadas por los genes homólogos
GYPA y GYPB, localizados en el cromosoma 4.

• El gen GYPA codifica los antígenos M y N,

• mientras que el gen GYPB codifica los
En cuanto a los anticuerpos presentes en el plasma antígenos S mayúscula, S minúscula y U.
según el grupo sanguíneo, en el grupo A se encuentran • El gen GYPE no codifica una proteína, pero
anticuerpos anti-B, en el grupo B se encuentran determina variaciones en este sistema.
anticuerpos anti-A, en el grupo AB no hay anticuerpos,
y en el grupo O se encuentran anticuerpos anti-A y anti-
B.

En cuanto a la frecuencia de los antígenos M, N y S,

varía según la raza de los individuos, siendo más
abundantes en caucásicos y afroamericanos.

La importancia del sistema ABO radica en que, desde el

punto de vista clínico, estos antígenos pueden causar
enfermedad hemolítica en recién nacidos, deben ser
tenidos en cuenta en trasplantes de órganos sólidos y
pueden generar reacciones transfusionales hemolíticas
agudas en caso de incompatibilidad por ABO.

Estas reacciones son mediadas por anticuerpos de tipo

IgM, que causan hemólisis intravascular debido a la
formación del complejo de ataque a la membrana, lo Respecto a los anticuerpos del sistema MNS, en
que lleva a la destrucción de los glóbulos rojos y, en general, los anticuerpos anti-M y anti-N tienen poco
última instancia, puede provocar falla renal y interés clínico, siendo mayormente de tipo IgM,
coagulación intravascular diseminada. aunque también pueden existir de tipo IgG.

Sistema MNS Al ser de tipo IgM, su temperatura óptima de reacción

se encuentra entre 4 y 22 grados, aunque algunos
Que está numerado como 002 en orden de pueden actuar a 37 grados, siendo en su mayoría de
descubrimiento. En 1927, Landsteiner y Wiener tipo IgG. El anticuerpo anti-M puede aparecer de
observaron la aparición de anticuerpos anti-M y anti-N manera natural, pero con una frecuencia relativa baja,
en conejos que fueron inmunizados con eritrocitos que varía entre un 0,3% en donantes de sangre. La
humanos. En 1947 se describió el antígeno S importancia de este tipo de anticuerpo radica en que
mayúscula, en 1950 se descubrió el antígeno antitético puede estar implicado en reacciones hemolíticas
S minúscula, y en 1953 se identificó el antígeno U, fetoneonatales y transfusionales. Estas reacciones,
conocido como antígeno universal o público. aunque raras, son principalmente mediadas por
Caracteristicas: anticuerpos de tipo IgG.
En cuanto al anticuerpo anti-S (mayúscula) y anti-s
(minúscula), estos son clínicamente significativos. En su
mayoría, son de tipo IgG y se detectan en la fase de
antiglobulina humana o en el test de Coombs indirecto,
que explicaremos más adelante. También se han
descrito casos de anti-S (mayúscula) de origen natural,
los cuales pueden provocar reacciones hemolíticas
transfusionales y enfermedad hemolítica fetoneonatal.
Los anticuerpos anti-U son excepcionales, dado que el
antígeno U es considerado un antígeno público. Sin
embargo, en los pocos casos en que se presenta un El test de Coombs directo se utiliza para detectar la
individuo con este anticuerpo, puede causar reacciones sensibilización que ya ha ocurrido in vivo, es decir, en el
hemolíticas transfusionales. propio organismo del paciente. Este test se solicita en
casos de sospecha de anemia hemolítica autoinmune,
test de Coombs
enfermedad hemolítica del recién nacido, anemia
El test de Coombs marcó un antes y un después en la hemolítica mediada por medicamentos, reacciones
inmunohematología. En 1908, Moreschi inyectó a hemolíticas post-transfusionales debido a
conejos suero de origen humano y demostró la incompatibilidad, y también como consecuencia de
presencia de anticuerpos dirigidos contra las proteínas algún fenómeno patológico.
del suero inyectado. En 1945, Coombs, Mourant y Race
¿Cómo se realiza este test en el laboratorio? Se
emplearon suero de conejo antihumano, descrito por
requiere una muestra de sangre del paciente. Luego, se
Moreschi, y desarrollaron una técnica para detectar
añade el suero de antiglobulina humana o suero de
anticuerpos incompletos o no aglutinantes, es decir,
Coombs, se centrifuga y se observa si los eritrocitos
aquellos que no son visualizados espontáneamente. Al
estaban previamente sensibilizados. Es una técnica
principio, trabajaron en medio salino con anticuerpos
sencilla que consiste en lavar los eritrocitos, agregar el
del sistema RH y luego utilizaron la misma prueba para
suero de antiglobulina humana, centrifugar y leer los
demostrar la sensibilización in vivo de los eritrocitos
resultados.
por anticuerpos.

En 1957, Dacie demostró que los componentes del

sistema del complemento fijados en la membrana
eritrocitaria también podían ser detectados por esta
prueba. Hoy en día, seguimos utilizando esta técnica,
ya que es una herramienta muy útil en el laboratorio de
inmunohematología para diversas pruebas.

El suero de antiglobulina humana, o suero de Coombs,

tiene como objetivo reaccionar con los anticuerpos que
pueden estar adheridos a la membrana eritrocitaria o
con aquellos detectados por sensibilización in vitro. Este mismo suero de Coombs también se utiliza para
Este suero puede ser de origen animal, como de conejo, realizar el test de Coombs indirecto. En este caso, no se
caballo o cabra, o puede derivar de anticuerpos estudian eritrocitos ya sensibilizados, sino que se
monoclonales de cultivos celulares. La mayoría de los investiga si los anticuerpos presentes en el suero del
anticuerpos de tipo IgM pueden detectarse por paciente pueden sensibilizar los eritrocitos en
aglutinación directa en un medio salino, pero para condiciones controladas. Este test se utiliza para el
aquellos que no son visualizados de manera rastreo e identificación de anticuerpos irregulares, la
espontánea, utilizamos el suero de antiglobulina titulación de anticuerpos, las pruebas de
humana para detectar IgG. Este suero, al ser compatibilidad pretransfusionales y la detección de
poliespecífico, también puede detectar IgA, IgM y algunos antígenos eritrocitarios.
fracciones del complemento. ¿Cómo se realiza el test de Coombs indirecto?
Además, existen sueros monospecíficos que permiten Se toma una muestra de suero del paciente y se incuba
identificar con precisión el anticuerpo que está con un panel de eritrocitos conocidos, representativos
generando la reacción. de los fenotipos de la población. Luego, se incuba a 37
grados para simular las condiciones in vivo, y Por ejemplo, si obtenemos un test de Coombs directo
posteriormente se añade el suero de antiglobulina positivo, esto no implica necesariamente la presencia
humana. Si el suero contiene anticuerpos incompletos de hemólisis. Un 1% a 15% de los pacientes
y los eritrocitos presentan el antígeno apropiado, se hospitalizados o entre el 0,01% y el 0,1% de los
observará aglutinación. Este test lleva más tiempo que donantes de sangre pueden presentar un test de
el test de Coombs directo, aproximadamente entre 40 Coombs directo positivo debido a múltiples causas,
y 45 minutos, aunque puede demorar más como el uso de ciertos fármacos, procesos infecciosos,
dependiendo del medio utilizado. contaminantes, o fallas en la técnica.

Una de las ventajas de esta técnica es que permite Sabemos que esta técnica tiene una sensibilidad y
detectar más del 95% de los anticuerpos clínicamente especificidad determinadas, lo que significa que
significativos, con un bajo riesgo de falsos positivos. dependerá de la concentración de IgG y/o
complemento presentes para ser detectados, y
también del umbral de detección según la técnica
utilizada. Además, es importante recordar que pueden
existir casos de anemias hemolíticas autoinmunes en
los que, a pesar de la enfermedad, el test de Coombs
directo resulte negativo.

En cuanto a los test de Coombs indirectos, también es

posible encontrar resultados negativos, a menudo
debido a problemas en la realización de la técnica,
como la neutralización del reactivo antiglobulina por
¿Qué técnicas se utilizan en el laboratorio de errores en el procesamiento, conservación incorrecta
inmunohematología para realizar estos estudios? de los reactivos, o un pH inadecuado. Asimismo, el test
de Coombs indirecto puede arrojar falsos positivos por
Se pueden emplear diferentes técnicas que varían en contaminantes como fibrina en la muestra o si las
sensibilidad, pero en general, todas son accesibles y células ya presentaban un test de Coombs directo
requieren un cierto grado de manualidad y positivo.
laboriosidad. Por ejemplo, se pueden realizar estas
pruebas en tubo, mediante microtécnica en gel o en En resumen, lo más importante de la clase de hoy:
microplaca. es comprender que, aunque existen muchos sistemas
También esta misma técnica se puede realizar de de grupos sanguíneos, los más estudiados en medicina
manera manual o, en algunos centros, se cuenta con transfusional son el sistema AB0 y el RHD. Los
equipos tecnológicos que permiten llevarla a cabo de anticuerpos clínicamente significativos son aquellos
forma semi-automatizada o automatizada. Existen que requieren un estudio detallado por parte de la
factores que pueden afectar el resultado del test de medicina transfusional. Es fundamental recordar que
Coombs, como la temperatura de reacción, el medio en para realizar transfusiones necesitamos la materia
el que se trabaja, y la proporción de suero y eritrocitos prima, que no se puede fabricar, y que proviene de
que se añade. Por esto, es crucial que todas estas donantes de sangre. Por ello, donar sangre salva vidas.
técnicas se realicen según las recomendaciones del
fabricante. Rh
Para empezar, es importante mencionar que el sistema
Rh es el segundo sistema de grupo sanguíneo más
relevante después del ABO. Es altamente polimórfico e
inmunogénico, lo que lo hace sumamente complejo.
Este sistema está determinado por los genes RHD y
RHCE y se expresa exclusivamente en los eritrocitos.

Históricamente, el sistema Rh comenzó a ser

reconocido en el siglo XX, cuando se descubrió que era
la causa de muertes fetales y neonatales, así como de
ictericia en recién nacidos. Sin embargo, ya en el siglo
¿Cómo interpretamos los resultados? XVII se describían casos de este tipo, aunque se
desconocía que la causa era una incompatibilidad embarazos con fetos RhD positivos, pueden generar
sanguínea. En 1941, Levine vinculó una reacción sensibilización en mujeres RhD negativas.
hemolítica postransfusional en una madre y su hijo con
En resumen, la ausencia del gen RhD determina el
la enfermedad hemolítica fetoneonatal.
fenotipo RhD negativo. Este sistema fue descubierto a
Con respecto a los antígenos, se utilizan principalmente mediados del siglo XX, cuando se comprendió su
en la medicina transfusional para pruebas en donantes relación con la enfermedad hemolítica fetoneonatal, un
y pacientes, con el fin de asegurar la compatibilidad problema que afecta a madres Rh negativas expuestas
sanguínea. Además, frente a situaciones de a sangre Rh positiva, generalmente durante el
aloinmunización o la presencia de anticuerpos embarazo. Estas madres pueden producir anticuerpos
antieritrocitarios en suero, se pueden identificar que atacan los glóbulos rojos fetales, causando su
antígenos del sistema Rh como C grande, C pequeño, E destrucción.
grande y E pequeño, entre otros.
Este conocimiento surgió a partir de experimentos en
Existen dos conceptos importantes: genotipo y la década de 1940, donde investigadores inmunizaron
fenotipo. Las pruebas de laboratorio que identifican conejos con sangre de macacos Rh, lo que generó la
estos antígenos en la membrana de los glóbulos rojos producción de anticuerpos anti-Rh. Se descubrió
se basan en técnicas de hemaglutinación, enfrentando entonces que alrededor del 85% de la población
los glóbulos rojos del individuo con antisueros reaccionaba a este anticuerpo, mientras que un 15% no
específicos (anti-D, anti-C, anti-E, etc.). Esto nos lo hacía, lo que condujo a la diferenciación entre
permite determinar la presencia o ausencia de individuos Rh positivos y Rh negativos.
antígenos en la membrana y asignar un fenotipo a la
Más adelante, se descubrió que el sistema Rh
persona.
comprendía dos antígenos diferentes, el LW y el
Sin embargo, las pruebas serológicas no distinguen si antígeno D. A pesar de ello, en honor a los primeros
una persona es homocigota o heterocigota para el estudios con macacos, el grupo siguió llamándose
antígeno D, ya que los antisueros no muestran sistema Rh.
diferencias en la reactividad cuando los antígenos
El fenotipo Rh se estudia mediante tipificación
provienen de una carga simple o doble de genes,
serológica, utilizando antisueros específicos para
similar a lo que ocurre en el sistema MNS. Estos
detectar los antígenos en la superficie de los eritrocitos.
antígenos se encuentran asociados a otras estructuras
Por otro lado, el genotipo se estudia a nivel molecular,
de la membrana eritrocitaria, como la banda 3, CD47 y
analizando los genes. En los bancos de sangre,
otras moléculas.
generalmente se utiliza la tipificación fenotípica,
Es importante destacar que, aunque en medicina mientras que el genotipo se reserva para casos
transfusional estudiamos estos antígenos por su específicos.
función en la compatibilidad sanguínea, también
Los anticuerpos formados por la exposición a sangre Rh
cumplen roles biológicos importantes. Algunos son
positiva son, en su mayoría, de clase IgG, lo que les
transportadores de bicarbonato, oxígeno y dióxido de
permite atravesar la placenta. Estos anticuerpos suelen
carbono, o forman parte de la estructura y arquitectura
generar hemólisis extravascular, y el más común es el
de la membrana de los glóbulos rojos, lo que ayuda a
anti-D, aunque también pueden encontrarse anti-C y
mantener la homeostasis.
anti-E en personas Rh positivas.
¿Por qué le damos tanta importancia al antígeno D? Los
La producción de estos anticuerpos generalmente
individuos RhD negativos, al exponerse a glóbulos rojos
ocurre por la inmunización frente a glóbulos rojos
RhD positivos, pueden desarrollar anticuerpos
durante el embarazo, el parto, transfusiones o el uso de
inmunes, lo que tiene implicaciones clínicas
drogas intravenosas. La frecuencia de individuos Rh
importantes tanto en transfusiones como en
negativos varía según la población. En los caucásicos,
obstetricia. La enfermedad hemolítica fetoneonatal es
oscila entre el 15 y el 17%, mientras que en Uruguay,
un claro ejemplo de esto. El 80% de las personas
estudios recientes indican que es entre un 10 y 11%. En
expuestas a grandes volúmenes de sangre RhD positiva
los africanos, la frecuencia de Rh negativo es del 5%, y
pueden sensibilizarse y producir anticuerpos. Incluso
en los asiáticos, del 3%.
pequeñas cantidades de glóbulos RhD positivos en
transfusiones de componentes como plaquetas, o en Ahora que comprendemos cómo se definen los
individuos Rh positivos y Rh negativos, y cómo
responden ante la exposición a sangre Rh positiva, Dentro de los fenómenos inmunizantes y la respuesta
repasaremos brevemente la enfermedad hemolítica inmune, es importante saber que la hemorragia
del Rh. fetomaterna ocurre en aproximadamente un 3% de los
casos en el primer trimestre, un 12% en el segundo y
Existen varias situaciones de incompatibilidad
un 45% en el tercer trimestre, aumentando a un 64%
sanguínea que pueden afectar a los fetos o recién
después del parto. También es fundamental diferenciar
nacidos, y una de ellas es la enfermedad hemolítica
entre gestantes respondedoras y no respondedoras. El
fetoneonatal. La madre y el feto son
grupo sanguíneo ABO puede ofrecer cierta protección
inmunológicamente diferentes. El feto hereda genes
contra la incompatibilidad Rh debido a la presencia de
paternos, y por tanto, puede tener antígenos que la
anticuerpos naturales regulares en el plasma.
madre no posee, lo que desencadena la formación de
aloanticuerpos en la madre. En cuanto a los estudios prenatales, se realizan para
detectar la aloimunización materna y los riesgos
Estos anticuerpos maternos, dirigidos contra los
potenciales para el feto. Se pueden utilizar ecografías,
glóbulos rojos fetales, reducen la vida de los eritrocitos
parámetros espectrofotométricos e
del feto y recién nacido. Esta es una afección
inmunohematológicos para el seguimiento de las
aloimmune con una etiología bien definida, una
gestantes con aloimunización, evaluando la gravedad,
fisiopatología clara, y lo más importante, tratamiento y
sobre todo cuando el antígeno involucrado es el D. Un
prevención.
método clave es el EcoDoppler de la arteria cerebral
Entre los factores que provocan la inmunización se media, que permite el diagnóstico no invasivo de
incluyen: transfusiones de componentes celulares, anemia fetal, lo que puede ayudar a tomar decisiones
eventos obstétricos (como abortos, embarazos terapéuticas durante el embarazo.
ectópicos, placenta previa), manipulaciones uterinas,
Desde los bancos de sangre, se realiza la tipificación de
biopsias, transfusiones intrauterinas, hemociclisis,
los grupos ABO y Rh, además de la búsqueda de
procedimientos durante el parto, traumatismos
anticuerpos en el suero de las embarazadas para
abdominales, drogas intravenosas, y trasplantes de
identificar el riesgo de enfermedad hemolítica
órganos.
fetoneonatal. En caso de ser necesario, se proveen
Cabe aclarar que, aunque los antígenos del sistema Rh unidades de sangre tanto para la madre como para el
están presentes únicamente en los glóbulos rojos, en feto, y se realizan procedimientos como la transfusión
ocasiones pueden quedar residuos de eritrocitos en intrauterina o la exanguinotransfusión (recambio de
transfusiones de plaquetas o trasplantes de órganos, lo sangre) en neonatos con anemia severa.
que puede llevar a la sensibilización de los individuos
La inmunoprofilaxis anti-D es clave para prevenir la
Rh negativos.
enfermedad hemolítica. En el postnatal, el recién
En los conflictos de grupo sanguíneo, el 97% de los nacido puede necesitar cuidados intensivos,
casos están asociados al sistema Rh, siendo el anti-D el fototerapia, hidratación y, en algunos casos,
anticuerpo más común. La enfermedad hemolítica por transfusiones. Para prevenir la aloinmunización, se
ABO también puede ocurrir, particularmente en deben evitar transfusiones no compatibles en mujeres
madres del grupo sanguíneo O con fetos de grupo A o en edad fértil y aplicar correctamente la
B. Si bien estos casos suelen ser menos graves, pueden inmunoglobulina anti-D durante el embarazo.
requerir tratamiento.
La inmunoprofilaxis anti-D fue desarrollada en los años
En este caso, la enfermedad hemolítica por 60 por Gorman y Freda, demostrando la eficacia de la
incompatibilidad ABO es menos grave que la vinculada inmunización pasiva para prevenir la enfermedad
al anti-D, debido a varios factores. Los anticuerpos hemolítica fetoneonatal.
maternos, generalmente IgG2, tienen menor
El mecanismo de acción de la inmunoprofilaxis anti-D
patogenicidad y los antígenos fetales ABO suelen tener
no está completamente claro, pero se sabe que es
una estructura menos ramificada, lo que dificulta su
efectivo principalmente en la respuesta inmune
reconocimiento por los anticuerpos maternos.
primaria. Su eficacia depende de factores como la dosis
Además, los anticuerpos naturales anti-A y anti-B
adecuada, el momento de administración y el
pueden ser neutralizados por sustancias A y B
seguimiento adecuado tras su aplicación.
presentes en los tejidos maternos.
En Uruguay, la inmunoprofilaxis postnatal se introdujo Finalmente, es importante destacar que el costo de la
en la década de 1970, y en 1980-1982 se hizo prevención es mucho menor que el de los tratamientos
obligatoria. A partir de 2011, se estableció la pre y postnatales. En Uruguay, se está trabajando para
administración rutinaria de inmunoglobulina anti-D a incluir el genotipo fetal en las normativas, ya que este
las 28 semanas de gestación, o cuando sea necesario tiene un costo inferior al de la inmunoprofilaxis.
durante el embarazo. Esta profilaxis se aplica a todas las
mujeres RhD negativas que no estén sensibilizadas, Regulación de la Respuesta Inmune
especialmente después de procedimientos como La respuesta inmunoadaptativa está determinada por
amniocentesis o cualquier situación que pueda causar la naturaleza de la amenaza, como puede ser una
hemorragia fetomaterna. infección, y es guiada por la respuesta inmune innata,
La inmunoprofilaxis antenatal ha reducido la cual transmite información, por ejemplo, a través de
drásticamente la incidencia de la enfermedad citoquinas.
hemolítica del feto y del recién nacido a menos del Las citoquinas son pequeñas proteínas especializadas
0.01%. Por ello, este es considerado un modelo ideal, en la comunicación intercelular.
ya que se comprende bien la etiología, fisiopatología,
mecanismos de prevención y tratamiento. Entre las características principales de la inmunidad
adaptativa, encontramos que esta respuesta es
Toda mujer RhD negativa no sensibilizada debe recibir específica, es decir, tiene especificidad contra el
inmunoglobulina anti-D prenatal entre las semanas 28 antígeno y es capaz de generar memoria. Esta memoria
y 32 de gestación, y también postparto, dentro de las es crucial porque permite que el sistema inmune
72 horas, si el recién nacido es Rh positivo. Otras responda de manera más rápida y eficaz frente a una
situaciones que requieren profilaxis incluyen nueva exposición al mismo antígeno. Además, esta
hemorragias durante el embarazo, abortos (completos respuesta es especializada, ya que se adapta a la
o incompletos), embarazo ectópico, enfermedad naturaleza de la amenaza presente.
trofoblástica gestacional, placenta previa,
manipulación uterina o traumatismos abdominales. Las respuestas del sistema inmunoadaptativo pueden
ser tanto efectoras como reguladoras, y las células
La gamaglobulina hiperinmune anti-D es un dendríticas juegan un papel central en determinar el
hemocomponente derivado del plasma de personas tipo de respuesta adaptativa que tomará el sistema
sensibilizadas. Este plasma se recolecta mediante inmune, ya sea efectora o reguladora.
plasmaféresis y se procesa para producir la
inmunoglobulina. Se administra a mujeres RhD
negativas no aloinmunizadas y la dosis estándar de 120
microgramos puede prevenir la sensibilización que
ocurriría por el paso de hasta 30 mililitros de sangre
fetal a la madre.

A pesar de la eficacia de la inmunoprofilaxis, la

incidencia de la enfermedad hemolítica sigue siendo
significativa debido a la falta de cumplimiento
uniforme de las normas preventivas, el
desconocimiento sobre el control perinatal, y la falta
de acceso a la profilaxis en ciertos contextos. Es Dentro de un esquema de respuesta inmune normal,
fundamental realizar los estudios necesarios en todas las células dendríticas presentan antígenos a los
las gestantes y evitar transfusiones de sangre Rh linfocitos T vírgenes, que se diferencian y expanden, al
positiva a mujeres Rh negativas en edad fértil. igual que los linfocitos B naive. Los linfocitos B se
En Uruguay, contamos con una guía de manejo diferencian en productores de anticuerpos, y los
obstétrico para la prevención de esta enfermedad. linfocitos T se convierten en efectores. Cuando la
Gracias a las ordenanzas ministeriales, se ha logrado respuesta inmune comienza a declinar, es en esta fase
reducir los casos de enfermedad hemolítica donde los mecanismos activos de regulación cobran
fetoneonatal, lo cual es esencial, ya que esta afección importancia, involucrando moléculas como CTLA-4, PD-
puede dejar secuelas en los recién nacidos y en su vida 1 y Fas/Fas ligando.
adulta.
 Los antígenos propios, por ejemplo, tienden a inducir
REGULACIÓN respuestas tolerógenas debido a su presentación
La regulación de la respuesta inmune es esencial para prolongada y la ausencia de coestimulación.
que el sistema inmune tolere lo propio, evitando
alergias, intolerancias alimentarias, y controlando la
hipersensibilidad. Esta regulación también permite que
existan órganos con estatus de inmunoprivilegio, como
los ojos o los testículos. Además, el conocimiento de
estos mecanismos ha permitido a los médicos realizar
intervenciones inmunológicas en patologías de base
inmunológica, como en el manejo del rechazo de
trasplantes o en enfermedades autoinmunes.

Sin embargo, ciertos patógenos, como los que generan

infecciones crónicas, o el cáncer, pueden manipular El sistema inmune ha evolucionado con mecanismos
patológicamente los mecanismos de regulación de la que discriminan lo propio de lo no propio y lo
respuesta inmune en su propio beneficio. patogénico de lo comensal. Estos mecanismos pueden
ser beneficiosos al eliminar patógenos, pero
perjudiciales cuando generan autoinmunidad, rechazo
de trasplantes o alergias. De manera similar, las
respuestas no inmunogénicas son beneficiosas en el
embarazo pero pueden ser deleterias cuando son
manipuladas por tumores para sobrevivir.

La naturaleza del antígeno, su carga antigénica, y la

respuesta innata que desencadena, son factores que
determinan si una respuesta inmune será
inmunogénica o tolerógena.

Regular:

• Tolerar lo propio de lo no propio y lo comensal

 • Limitar una respuesta inmune efectora
• Adaptar se al tipo de patógeno o del peligro

1. Tolerancia

La tolerancia inmune se define como un estado

fisiológico en el que el sistema inmune no destruye un
antígeno propio de manera duradera y sistémica.

Hay un concepto muy importante para retener: la

respuesta inmune adaptativa discrimina entre lo
propio y lo no propio mediante mecanismos
moleculares activos, los cuales, al ser activos,
requieren energía.

Es fundamental que comprendamos primero los La tolerancia central se desarrolla en el timo para los
mecanismos de tolerancia a lo propio para poder linfocitos T y en la médula ósea para los linfocitos B,
entender luego la etiopatogenia de las enfermedades mientras que la tolerancia periférica puede
autoinmunes y cómo se utilizan, por ejemplo, los desarrollarse en cualquier parte del cuerpo. Los
fármacos para inmunointervenir. mecanismos de tolerancia (moleculares) incluyen la
deleción clonal, edición del receptor en caso del
linfocito B, la anergia y la generación de linfocitos T o B
reguladores.

Esta tolerancia puede ser natural o adquirida y puede

desarrollarse en el timo (tolerancia central) o en los
tejidos periféricos (tolerancia periférica).

Entonces, ya saben que el timo es el principal sitio de

maduración de los linfocitos T, y los linfocitos T en
desarrollo se denominan timocitos. Los timocitos más
inmaduros se encuentran en la región cortical externa
y en el seno subcapsular del timo.
Los linfocitos inmaduros en el timo que reconocen
antígenos propios son eliminados por apoptosis o, en Como ustedes saben, las células epiteliales corticales
algunos casos, se vuelven linfocitos T reguladores. realizan la selección positiva de los timocitos, eligiendo
aquellos que reconocen el antígeno, el MHC propio,
Sin embargo, algunos linfocitos autorreactivos pueden
pero que tienen una avidez baja por dicho MHC. Estos
escapar a los tejidos periféricos, donde se necesitan
linfocitos T luego pasan a la médula tímica, donde, en
mecanismos de tolerancia adicionales para
un trabajo conjunto entre células dendríticas y células
controlarlos.
medulares epiteliales, sufrirán una selección negativa.
Aquellos que reconozcan antígenos propios y MHC con
alta avidez morirán, o en la próxima diapositiva
veremos lo que les sucede.
 del timoproteasoma se definen como CD8, viajan a la
médula tímica, donde son sometidos a un nuevo
chequeo.

En la médula tímica, las células dendríticas y las células

del epitelio tímico medular presentan péptidos que son
cortados para generar interacciones de mayor afinidad.
Esto es importante porque si existen linfocitos T cuyos
TCRs tienen una mayor afinidad por el complejo
péptido-MHC propio, serán eliminados por selección
negativa o transformados en linfocitos T reguladores.
Es necesario que los cortes de péptidos sean diferentes
en cada etapa porque lo que se prueba es diferente.

Es importante recordar que la selección positiva

En vídeos anteriores sobre la presentación de
depende del reconocimiento del TCR por el complejo
antígenos, ya habíamos hablado del proteasoma y su
péptido-MHC propio y de la unión del co-receptor. En
función. Comentábamos que existen otros tipos de
el caso del timoproteasoma y los péptidos que
proteasomas con funciones especializadas en la
presenta, es necesaria la unión del co-receptor CD8 a la
respuesta inmune, como el inmunoproteasoma y el
molécula de MHC clase I.
timoproteasoma.

El TIMOPROTEASOMA es un proteasoma especializado

que se encuentra en las células endoteliales de la
corteza tímica. La diferencia entre el timoproteasoma y
el inmunoproteasoma radica simplemente en el
cambio de una subunidad. El inmunoproteasoma
expresa la subunidad B5I, mientras que el
timoproteasoma expresa la subunidad B5T. Esta
subunidad catalítica tiene una función diferente en
cuanto a cómo corta los péptidos, generando péptidos
muy diferentes a los producidos en el
inmunoproteasoma. Esto tiene un impacto importante
en la producción óptima de linfocitos T CD8.
¿Qué determina la maduración o el resultado de la
maduración de la célula T?

Es la avidez del TCR por el MHC en el timo.

Si ese TCR tiene una interacción de avidez nula, no

habrá señalización a través del TCR, y el timocito no le
servirá al sistema inmune, por lo que morirá por
abandono. No sirve para nada, ya que nunca
reconocerá un MHC propio mostrando ni siquiera un
antígeno dañino.

Sin embargo, aquellos linfocitos T que reconocen el

En un timo normal, durante la selección positiva de MHC propio con una interacción de baja intensidad
linfocitos T CD8, las células corticales epiteliales sobreviven y salen a la periferia sin problemas.
presentan los complejos de péptido-MHC propio a los Cuando el linfocito T reconoce el MHC propio con una
linfocitos T doble positivos para probar si los interacción de alta avidez, pueden pasar dos cosas: o el
reconocen. Estos péptidos son cortados para generar linfocito T muere por selección negativa o se generan
interacciones de baja afinidad, es decir, el linfocitos T reguladores, en este caso linfocitos T
timoproteasoma genera adrede estos péptidos. Luego, reguladores tímicos.
los linfocitos T que reconocen este complejo péptido-
MHC propio y se definen como CD4 o CD8, en el caso
Como mencioné, en el timo existe una cooperación Las células dendríticas también son de suma
entre células dendríticas y células epiteliales tímicas, y importancia. Cuando a un animal vivo se le depletan las
esto es necesario porque en el timo se encuentran células dendríticas, por ejemplo, administrándole una
estas células, y aquí aparece un actor clave: el factor de gran dosis de ciclofosfamida, ¿qué sucede con el
transcripción Aire. animal? En el caso de los ratones, estos no aumentan
de peso y mueren aproximadamente a los dos meses
Este factor es muy importante porque induce la de vida, cuando un ratón normalmente vive al menos
expresión de antígenos que son propios de los tejidos un año o más. En estos animales, al morir, se puede
periféricos, llamados TRAs (antígenos restringidos a observar esplenomegalia, lo cual indica que los
tejidos). Estos antígenos, que no son del timo, son animales sin células dendríticas presentan este
presentados a los linfocitos T o timocitos ya sea por agrandamiento del bazo. Además, también presentan
moléculas MHC clase I, ya que son generados por las adenomegalia, con ganglios linfáticos y mesentéricos
células y son citosólicos. También son mostrados en el agrandados. Incluso a nivel del colon, se observan
MHC clase II mediante el fenómeno de autofagia, alteraciones histológicas: mientras que un colon
porque necesitamos educar tanto a los linfocitos CD4 normal tiene una arquitectura estructurada, en estos
como a los CD8. ratones, el colon está completamente lesionado,
Por otro lado, estas células eventualmente mueren por careciendo de una estructura normal, lo cual se traduce
apoptosis y sus cuerpos apoptóticos son captados por en una funcionalidad alterada.
las células dendríticas del timo, al igual que otros
antígenos que llegan por la sangre y que también serán
presentados a los linfocitos T tímicos. También es
importante la llegada de células dendríticas migradoras
que traen, por ejemplo, proteínas expresadas en la
flora comensal o en antígenos de la dieta, y que serán
presentados a los linfocitos T para evitar alergias a
ciertos alimentos o la eliminación de la flora comensal,
la cual, como verán en otros temas, es importante para
la homeostasis del organismo.

Finalmente, quisiera destacar que estos antígenos

propios de los tejidos son sumamente importantes. Un
ejemplo clásico es la insulina, un antígeno que no se
Es crucial entender que este gen, Aire, y su factor de
expresa en el timo. Sin embargo, estas células son
transcripción son fundamentales. Existen pacientes
capaces de expresar insulina para enseñar a los
que sufren de APS1 (Síndrome Poliendocrino
linfocitos T que esa proteína no debe ser atacada en la
Autoinmunitario de tipo 1), en los cuales se presentan
periferia, porque si es atacada, puede desencadenar
varios tipos de autoinmunidad debido a la disfunción
fenómenos de autoinmunidad, notablemente una
de Aire. Cuando Aire está presente, se expresan
enfermedad como la diabetes.
antígenos restringidos a tejidos (TRAs), que son
mostrados a los linfocitos T que reaccionan contra ellos,
los cuales son eliminados por apoptosis. En un
individuo donde Aire no funciona correctamente, estos exigente? Imaginemos que en el timo los linfocitos T
antígenos no se presentan, los linfocitos T autorreactivos, representados en rojo, y los linfocitos T
autorreactivos no se eliminan por selección negativa y contra antígenos extranjeros, representados en azul,
migran a los tejidos periféricos, generando reacciones son sometidos a una tolerancia central muy estricta. En
autoinmunes. este caso, no quedarían linfocitos T autorreactivos en la
periferia. Sin embargo, el precio a pagar sería que nos
quedaríamos con muy pocos clones de linfocitos T
útiles, perdiendo así el repertorio de linfocitos T. Dado
que la tolerancia central es imperfecta, aunque algunos
linfocitos T autorreactivos escapan hacia la periferia,
conservamos un repertorio más amplio de linfocitos T.
Este equilibrio es crucial a nivel poblacional porque
asegura que el sistema inmunológico global sea capaz
de responder a todos los microorganismos y peligros
inmunológicos que enfrenta un individuo a nivel
mundial.

Es importante recordar que el reconocimiento de

antígenos propios por los linfocitos T maduros en el
timo conduce a su eliminación por selección negativa o
a la generación de linfocitos T reguladores.

Para que tengan una idea de lo que ocurre en el timo,

de los millones de TCR que se generan, solo entre el 10
y el 30 por ciento son seleccionados positivamente en
la médula tímica. Además, luego de la selección
negativa, entre el 25 y el 40 por ciento de los linfocitos
T autorreactivos logran escapar hacia los tejidos
periféricos.

Dado que la tolerancia central es imperfecta, el sistema

inmunológico implementa mecanismos de tolerancia
periférica.

La tolerancia central, al no ser completamente exigente

ni perfecta, permite que algunos linfocitos T
Entonces, ¿por qué no basta con la tolerancia central? autorreactivos escapen hacia la periferia. Esto se
Aquí hay un concepto muy importante. La tolerancia justifica por el costo-beneficio de conservar una gran
central es imperfecta, pero, ¿qué pasaría si fuera más
capacidad de linfocitos T contra antígenos extranjeros,
manteniendo un repertorio amplio de linfocitos T que
reconocen antígenos externos.

Por esta razón, se ponen en marcha mecanismos

activos de tolerancia periférica. Recordemos que en
una respuesta inmune normal, un linfocito T reconoce
al complejo MHC-péptido y, gracias a señales de
coestimulación, prolifera y se diferencia en un linfocito
T activado. En los mecanismos de tolerancia periférica,
existen procesos moleculares y celulares que impiden
la activación de este linfocito T.

ANERGIA
Ahora, veremos con más detalle los mecanismos de
El primer proceso del que hablaremos es la anergia. La
anergia y apoptosis.
anergia, también llamada inactivación funcional, se
refiere a un estado en el cual el linfocito T no muere, La anergia o inactivación funcional ocurre cuando un
sino que queda inactivo. Existen dos escenarios que linfocito T reconoce un antígeno propio presentado por
pueden llevar a la anergia. El primero es cuando un una célula presentadora de antígenos. Desde un punto
linfocito T reconoce un antígeno, pero sin recibir de vista molecular, la anergia se debe a alteraciones
señales de coestimulación o señales de la inmunidad bioquímicas que impiden que el linfocito T responda.
innata. Esto puede suceder porque se bloquea la señalización
a través del TCR, ya que ubiquitinas marcan proteínas
CTLA-4
relacionadas al TCR y las dirigen hacia la degradación.
El segundo es cuando un linfocito T reconoce un Recuerden que las ubiquitinas actúan como marcas
antígeno propio y se activan receptores inhibidores que se colocan en las proteínas que deben ser
como CTLA-4. En ambos casos, el linfocito T no degradadas. En este caso, las proteínas de señalización
responde. del TCR son marcadas y el TCR no puede activarse.

APOPTOSIS Otro aspecto clave es la ocupación de receptores

inhibidores de la familia de CD28, como el CTLA-4.
Por otro lado, tenemos la muerte celular inducida por
Cuando un linfocito T reconoce un antígeno propio, la
activación, que ocurre cuando un linfocito T es
unión de CTLA-4 a B7 prevalece sobre CD28,
repetidamente expuesto a un antígeno, comenzando a
compitiendo y ganando sobre CD28. Una vez activada
expresar receptores de muerte celular como FAS, lo
la vía inhibidora, esta envía señales para que el linfocito
que lleva al linfocito T a morir por apoptosis.
T no responda y quede inactivo desde el punto de vista
REGULACIÓN POR CÉLULAS funcional.

El último mecanismo que revisaremos es la regulación CTLA-4 y PD-1 son moléculas clave en la anergia, ya que
por células. En la tolerancia periférica, es crucial la CTLA-4 actúa principalmente al inicio de la respuesta
supresión de linfocitos T autorreactivos por parte de inmune en los ganglios linfáticos, y PD-1 lo hace en la
células T reguladoras. Las células T reguladoras periferia, especialmente en los tejidos, inhibiendo la
constituyen un tema importante dentro de la activación de CD8. Por lo tanto, CTLA-4 y PD-1 son
regulación de la respuesta inmune, por lo que lo esenciales para la anergia o inactivación funcional
abordaremos detalladamente en otro vídeo, para que frente a antígenos propios.
lo aprovechen de la mejor manera.
Además, los linfocitos T reguladores expresan de
manera constitutiva CTLA-4, lo cual es uno de los
mecanismos más importantes de su función
reguladora.
 mitocondrial, lo que provoca la liberación de
componentes mitocondriales, como el citocromo c,
hacia el citosol.

La liberación del citocromo c y otras proteínas

proapoptóticas al citosol activa la vía de las caspasas,
que son enzimas clave en el proceso de apoptosis. Una
vez activadas, las caspasas degradan el citoesqueleto,
dañan el núcleo y la membrana nuclear, y fragmentan
la célula en cuerpos apoptóticos. Estos cuerpos
apoptóticos son fagocitados y degradados por células
fagocíticas, completando el proceso de apoptosis.

En cuanto a la vía extrínseca, esta se activa

Otro mecanismo de tolerancia periférica es la principalmente a través de receptores de muerte
apoptosis, que es la muerte celular inducida cuando un celular como FAS. Cuando FAS se une a su ligando, FAS-
linfocito T reconoce un antígeno propio sin que este sea L, esta interacción también activa la vía de las caspasas,
presentado en un contexto de peligro inmunológico o llevando a un proceso similar de degradación del
coestimulación. La apoptosis también ocurre cuando citoesqueleto y del núcleo, resultando en la apoptosis
un linfocito T es repetidamente estimulado por un de la célula.
antígeno, lo cual es común en el caso de los antígenos Este proceso puede ser desencadenado por la
propios, ya que estos se presentan continuamente al interacción de un linfocito T con una célula
sistema inmune. presentadora de antígenos que presenta antígenos
Recuerden que la presentación de antígenos en un propios.
individuo ocurre todo el tiempo, tanto para lo propio Los linfocitos T que reconocen antígenos propios sin
como para lo no propio. Por eso, es crucial que los recibir señales de coestimulación activan estas vías
antígenos propios se presenten de manera estricta, sin apoptóticas con alta avidez, asegurando que estas
señales de peligro, coestimulación o respuesta inmune células autorreactivas no sobrevivan.
innata.

Ahora, desde un punto de vista molecular, ¿cómo se da

la apoptosis? La apoptosis, en general, puede activarse
en cualquier célula debido a la deficiencia de factores
de crecimiento, daño en el ADN, o por la acumulación
de proteínas mal plegadas o mal formadas. Sin
embargo, en el contexto de los linfocitos T, los
antígenos propios también actúan como una señal para
inducir la apoptosis en aquellos linfocitos que los
reconocen.

Existen dos vías principales de apoptosis:

• la vía intrínseca
• la vía extrínseca. La fase de contracción de la respuesta inmune, que es
La vía intrínseca está regulada por un equilibrio entre el proceso por el cual la respuesta inmune finaliza, está
proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas. Todo mediada principalmente por apoptosis. Sin embargo,
comienza cuando las proteínas de la subfamilia BH3 se también participan moléculas y células reguladoras
activan, por ejemplo, por señales de antígenos propios. como CTLA-4, PD-1, IDO (una molécula reguladora muy
Estas proteínas BH3 activan a otras proteínas importante que analizaremos en los próximos vídeos) y
proapoptóticas como Bax y Bak, mientras que al mismo los linfocitos T reguladores.
tiempo inhiben a las proteínas antiapoptóticas. Como
resultado de esta inhibición, Bax y Bak quedan libres
para inducir la permeabilización de la membrana
 Ahora, ¿por qué son necesarios los Tregs del timo si ya
hay Tregs en la periferia?

La razón es que los Tregs del timo son mucho más

estables; es muy difícil que cambien su función. Por
otro lado, los Tregs periféricos pueden volver a ser
células efectoras. Además, las personas que no generan
Tregs en el timo sufren de un síndrome llamado IPEX,
que se presenta clínicamente con disfunciones
inmunorreguladoras como psoriasis, eczemas, alergias,
y poliendocrinopatías, como la diabetes.

…………………………….

Células T reguladoras (Tregs) no solo son cruciales por

su función, sino también porque pueden ser utilizadas
como blancos terapéuticos, e incluso podrían ser
transferidas a pacientes.

qué es un linfocito T regulador?

Un linfocito T regulador es una célula efectora del

sistema inmune, cuyo objetivo principal es mantener la
tolerancia a los antígenos propios y la tolerancia oral. Características de los linfocitos T reguladores:

Un esquema para que quede más claro qué tipos de Los Tregs representan solo del 5 al 10% de los linfocitos
linfocitos T reguladores existen en los diferentes T CD4 en la periferia, pero poseen ciertos marcadores
órganos del cuerpo, en particular en el timo y la característicos. El más conocido es FOXP3, aunque hay
periferia. otras células que también pueden expresar FOXP3. Los
Tregs expresan CD25, lo cual es muy importante, y
En el timo, hay linfocitos T que son naive, los cuales luego veremos por qué su alta expresión en los Tregs es
generalmente son negativos para FOXP3. No obstante, crucial. Además, los Tregs expresan moléculas
también existen linfocitos T reguladores, a los cuales inmunorreguladoras como CTLA-4, que se expresa de
llamaremos Tregs (T-mix-T-reg).
manera constitutiva en estos linfocitos.
Al tercer día de vida extrauterina, los linfocitos T que se Los linfocitos T reguladores dependen de la
generaron en la médula ósea salen a la periferia, a los interleucina 2 (IL-2) para su supervivencia, incluso más
tejidos periféricos. Por supuesto, salen linfocitos T que los linfocitos T efectores activados. Producen
naive, pero también salen estos linfocitos T reguladores citoquinas como la interleucina 10 (IL-10), interleucina
que expresan FOXP3. Al quinto día, estos Tregs ya 35 (IL-35) y TGF-beta. Tienen múltiples mecanismos de
pueden encontrarse colonizando los tejidos del acción que dependen del tipo de tejido y de la
individuo. naturaleza del antígeno.
En la periferia, además de los linfocitos T naive y los
linfocitos T reguladores provenientes del timo, los
linfocitos T naive pueden convertirse en linfocitos T
reguladores bajo señales citoquínicas. A estos últimos
los llamamos pTregs (Tregs periféricos), algunos de los
cuales expresan FOXP3 y otros no. Estos Tregs se
generan en la periferia y conviven con los linfocitos T
reguladores originados en el timo.
 son grandes productoras de interleucina 10 (IL-10); las
células reguladoras TH3, implicadas principalmente en
la tolerancia oral; y las células T reguladoras I35, que
están relacionadas con procesos como la artritis
reumatoide. También hay una población de células
doble negativas (es decir, que no expresan ni CD4 ni
CD8), pero que sí expresan TCR y están implicadas en la
supervivencia de trasplantes en ciertos contextos.

Los Tregs provenientes del timo se caracterizan, en el

caso del ratón, por la expresión de FOXP3. Esto es útil
para los experimentos en ratones: si una célula expresa
FOXP3, podemos decir que es una célula T reguladora.
En el caso de los humanos, debemos tener más
cuidado, y veremos por qué más adelante.

En los ratones, los Tregs también expresan CD25 en

altos niveles, así como CTLA-4 y otras moléculas
Como mencioné, FOXP3 es el marcador clásico de las
inmunosupresoras. En los humanos, además de FOXP3,
células T reguladoras, pero en humanos debemos
también existen otros marcadores que definen a los
actuar con cautela.
Tregs. Por ejemplo, la ausencia de CD27 es un
indicador de células T reguladoras en humanos. Vamos a explicar esto de forma más detallada. Parece
También expresan CD25 de manera fuerte, así como haber un consenso en que podemos distinguir una
moléculas como CTLA-4, GITR, y LAG-3. célula T reguladora de una que no lo es utilizando
ciertos parámetros y marcadores de membrana
También en el esfuerzo de los investigadores por
adicionales a FOXP3.
identificar con precisión a los linfocitos T que provienen
del timo, algunos han propuesto la molécula Helios En humanos, es necesario añadir otros marcadores
como marcador. Sin embargo, esto aún no está además de FOXP3. A continuación, les mostraré un
completamente resuelto en la literatura científica, por esquema que ilustra este concepto, junto con una
lo que sigue siendo un tema en discusión. imagen de citometría de flujo, en la cual se analizaron
células T humanas marcadas con varios indicadores. En
Aunque FOXP3 es un marcador confiable de linfocitos T
este gráfico se representan FOXP3 y CD45RA, un
reguladores en ratones, debemos ser cautelosos al
marcador de linfocitos T naif.
aplicarlo en humanos. Se ha observado que algunos
linfocitos T activados, que son efectores, también Los linfocitos que expresan CD45RA están por encima
pueden expresar FOXP3. de la línea roja, y aquellos que expresan FOXP3 están
hacia la derecha de la línea verde. Así, los linfocitos T
reguladores naive se encuentran en la población 1, que
expresa tanto CD45RA como FOXP3, aunque en niveles
más bajos que otras poblaciones. Estos son los Tregs
naive, ya que son positivos para CD45RA y FOXP3.

Por otro lado, los Tregs activados expresan FOXP3 de

manera más intensa. Cuanto más hacia la derecha se
encuentran en el gráfico, más fuerte es la expresión de
FOXP3. La población 2 está compuesta por linfocitos T
activados que son negativos para CD45RA (debajo de la
En cuanto a las células T reguladoras que se desarrollan línea roja) y altamente positivos para FOXP3.
en la periferia, algunas expresan FOXP3, CD4, y CD25
Finalmente, la población 3 incluye linfocitos T efectores
en altos niveles (CD25 High). Sin embargo, también
activados que ya no expresan CD45RA (debajo de la
existen otras poblaciones, como las células TR1, que
línea roja) pero que sí expresan FOXP3, aunque en no pueden sobrevivir sin IL-2. Cuando se generaron
niveles más bajos que los Tregs activados. Este es un ratones knockout para la interleucina 2, se pensó
ejemplo de cómo se puede identificar a los linfocitos T inicialmente que serían inmunodeprimidos, ya que sin
reguladores en humanos y estar seguros de que IL-2 no podrían activarse los linfocitos T efectores. Sin
presentan un fenotipo regulador. embargo, lo que se observó fue que estos ratones
tenían respuestas inmunes exacerbadas. Esto se debió
Sin embargo, lo que quiero que recuerden es que la
a que los linfocitos T reguladores no podían sobrevivir
definición de un linfocito T regulador no se basa
por la falta de IL-2, lo que provocó una disfunción
únicamente en marcadores de membrana o en FOXP3,
inmunológica.
que es un marcador intracelular. La definición de un
Treg es principalmente funcional: necesitamos Finalmente, el TGF-beta es otra molécula indispensable
pruebas, ya sea in vitro o in vivo, que demuestren su para la transcripción de FOXP3 en el timo. Estos cuatro
capacidad para inhibir una respuesta inmune efectora. factores (autoantígeno, coestimulación a través de
CD28, interleucina 2, y TGF-beta) son necesarios para
que FOXP3 se transcriba, y una vez que se transcribe,
FOXP3 contribuye a la regulación de otros genes
importantes para la respuesta inmune, como CTLA-4.

Es importante recordar que ratones que carecen de IL-

2, CD25 (la cadena alfa del receptor de la IL-2), o FOXP3,
mueren debido a una autoinmunidad severa.

En el timo, la activación de FOXP3 es crucial, ya que sin

ella, los linfocitos T reguladores tímicos no se
diferenciarían.

Entonces, ¿cuáles son los eventos críticos que

permiten que esto ocurra
La interleucina 2 es una citoquina dual. Si bien juega un
El primer hito es la interacción con el autoantígeno. Un rol en la inmunosupresión al ser esencial para la
linfocito T regulador tímico se activa porque su TCR supervivencia de los linfocitos T reguladores, también
tiene una alta afinidad por un autoantígeno. Esta participa en fenómenos de apoptosis y tiene un efecto
interacción envía señales que promueven la activación, inmunoestimulador. IL-2 interviene en procesos
proliferación y desarrollo del linfocito. proliferativos, antieptóticos, citotóxicos, y en el
desarrollo de poblaciones proinflamatorias, como las
El segundo hito importante es la señal de
células TH1, productoras de interferón gamma y TNF-
coestimulación. Los linfocitos T reguladores dependen
alfa.
de esta segunda señal, que está mediada
principalmente por CD28.

De hecho, los ratones que no tienen el gen para CD28

(ratones knockout para CD28) carecen de la segunda
señal de coestimulación y presentan respuestas
inmunes exacerbadas. Esto muestra que CD28 es
indispensable para la activación del gen FOXP3.

En tercer lugar, tenemos la interleucina 2 (IL-2). Como

mencioné anteriormente, los linfocitos T reguladores
 2)

En segundo lugar, los linfocitos Tregs pueden frenar el

ciclo celular de algunas células, lo que logran a través
de la molécula Galectina-1.

5)

Luego tenemos el mecanismo de la "de privación

metabólica", que es particularmente interesante. Los
linfocitos Tregs son grandes consumidores de
interleucina 2, lo que explica por qué expresan de
manera tan intensa el receptor CD25. Esto les permite
consumir toda la IL-2 disponible en el ambiente,
dejando a los linfocitos efectores sin esta citoquina
Mecanismos de acción de los linfocitos T reguladores esencial, un proceso conocido como "deprivación de
(Tregs). interleucina 2".
Los linfocitos Tregs poseen varios mecanismos de Además de consumir la IL-2, los linfocitos Tregs
acción, y es importante que recuerden que estos también
mecanismos no son excluyentes. Dependiendo del
antígeno, del tejido y del ambiente citoquínico, los 4)
Tregs pueden usar diferentes estrategias. Una inhiben la producción de IL-2 por parte de los linfocitos
característica clave de los linfocitos Tregs es que, T efectores. Es importante recordar que los linfocitos T
aunque son estimulados de manera antígeno- efectores pueden producir IL-2 y utilizarla en un
específica, una vez activados, son capaces de inhibir proceso autocrino. Sin embargo, los Tregs interfieren
respuestas de otros linfocitos T CD4 y CD8 que no son con este proceso, limitando la capacidad de los
específicos para ese antígeno. Este fenómeno se linfocitos T efectores para mantener su propia
conoce como "efecto bystander", ya que los Tregs activación y proliferación. Los linfocitos T reguladores
inhiben la respuesta de células que reconocen también inhiben la producción de interleucina 2 por los
diferentes antígenos, utilizando citoquinas como TGF- linfocitos T efectores, lo que bloquea la autocrinia de
beta, interleucina 10 (IL-10) e interleucina 35 (IL-35). esta citoquina.

10)

Además, los linfocitos T reguladores expresan una

ectoenzima llamada CD39, que hidroliza el ATP en AMP,
reduciendo así las señales proinflamatorias
dependientes de ATP, lo que contribuye a mantener un
microambiente regulador.

3)

Como mencioné anteriormente, los linfocitos T

reguladores suprimen la actividad de otras células T
efectoras mediante la secreción de citoquinas como la
interleucina 35, la interleucina 10, y el TGF-beta. El TGF-
beta, en particular, inhibe la conmutación de clase y la
1) producción de anticuerpos por parte de los linfocitos B,
lo que implica que los Tregs también inhiben la
Los linfocitos Tregs pueden utilizar la citólisis, un
respuesta inmune humoral.
mecanismo más comúnmente asociado a las células NK
o a los linfocitos CD8 citotóxicos. Los Tregs también son 6)
capaces de liberar gránulos que contienen perforina y
Además, los Tregs expresan constitutivamente CTLA-4,
granzima, creando poros en las membranas de las
que es crucial porque tiene más afinidad por b7 que el
células diana y matándolas.
propio CD28 de los linfocitos T efectores. Esto significa
que los Tregs ganan la competencia por unirse a CD80
y CD86 en las células presentadoras de antígenos,
enviando una señal inhibitoria a estas células y
promoviendo la expresión de la enzima IDO.

7)

IDO (indolamina 2,3-dioxigenasa) es una enzima

inmunorreguladora que cataliza la conversión de
triptófano en quinurenina. Al reducir los niveles de
triptófano en el medio, se limita la proliferación de los
linfocitos T efectores, ya que el triptófano es esencial
para su crecimiento. Además, los metabolitos
intermedios entre el triptófano y la quinurenina tienen
propiedades inmunosupresoras.
Por ejemplo, la diferenciación de los linfocitos TH17 y
8) los linfocitos T reguladores depende en gran medida de
la presencia de citoquinas específicas. Si en el ambiente
Los linfocitos T reguladores también expresan hay una alta concentración de TGF-beta junto con
moléculas reguladoras como LAG-3. LAG-3 se expresa interleucina 6, el linfocito T naive tomará la vía TH17.
constitutivamente en los Tregs y aumenta con su Sin embargo, si solo está presente el TGF-beta sin
activación. Esta molécula, que es homóloga a CD4, se interleucina 6, es más probable que el linfocito T se
une al MHC de clase II en las células dendríticas, transforme en un linfocito T regulador.
inhibiendo su maduración y, por tanto, limitando la
capacidad de las células dendríticas para activar una Del mismo modo, si la interleucina 10 predomina en el
respuesta inmune. entorno, también favorecerá la diferenciación hacia
linfocitos T reguladores.
Como ya mencioné, estos mecanismos no son
excluyentes. Un linfocito T regulador puede emplear Esto significa que un linfocito T naive tiene la capacidad
varios de estos mecanismos a la vez para regular la de tomar una vía reguladora o efectora según las
respuesta inmune. citoquinas presentes en su entorno.

Otro aspecto importante a tener en cuenta es la

plasticidad funcional de los linfocitos T reguladores.
Esto significa que un linfocito T regulador, ya sea
Los linfocitos T pueden diferenciarse hacia una vía
generado en la periferia (pTreg) o en el timo (tTreg),
efectora (TH1, TH17 o TH2) o hacia una vía reguladora,
puede cambiar de función bajo ciertas condiciones. Por
dependiendo del ambiente citoquínico en el que se
ejemplo, puede transformarse en un linfocito TH17.
encuentren.
¿Qué determina este cambio?

El ambiente inflamatorio es clave. Si el linfocito T

regulador está expuesto a señales inflamatorias, como
la presencia de PAMPs (patrones moleculares
asociados a patógenos), la señalización a través de TLRs
(receptores tipo Toll) o citoquinas inflamatorias como
la interleucina 6 y la interleucina 1, puede prostaglandina E. Por otro lado, en un tumor hay
reprogramarse hacia un linfocito TH17, que es efector. mucha muerte celular, ya que este es altamente
proliferativo y no puede suministrar suficientes
Por otro lado, si el linfocito T regulador está expuesto a
nutrientes a todas las células, lo que provoca la muerte
señales más reguladoras, como interleucina 10, CTLA-4
de algunas. Estas células liberan antígenos tumorales, y
o IDO, continuará siendo un linfocito T regulador y
a veces incluso antígenos propios, ya que provienen del
promoverá respuestas tolerogénicas.
mismo individuo.

Veamos qué ocurre con una célula dendrítica en el

microambiente tumoral cuando presenta antígenos. La
célula dendrítica toma esos antígenos, que pueden ser
tumorales o propios, pero al estar en un ambiente con
señales de tolerancia, interpreta que no hay una
amenaza real. Como resultado, presenta los antígenos
de manera tolerogénica, lo que genera linfocitos T
reguladores. Estos linfocitos T reguladores inhiben la
respuesta de los linfocitos T que vienen a atacar el
tumor, ya que los Tregs son capaces de suprimir la
actividad de otras poblaciones de linfocitos T efectores.

Manipulación patológica de los mecanismos de

regulación inmunológica:

Ciertos patógenos y enfermedades, como el cáncer o

algunas infecciones crónicas, logran persistir en el
cuerpo porque manipulan estos mecanismos de
regulación para evadir el sistema inmunológico.

De esta manera, el tumor utiliza los mecanismos

normales de regulación de la respuesta inmune para
protegerse. Sin embargo, nosotros podemos
aprovechar estos mismos mecanismos para desarrollar
tratamientos antitumorales.

En los últimos 5 o 10 años, se han desarrollado

bloqueadores de puntos de control inmunológico,
Les traje un ejemplo de un tumor. Los tumores son
conocidos como inmunoterapias. Seguramente han
excelentes evasores de la respuesta inmune. Saben
oído hablar de medicamentos como el ipilimumab, que
muy bien cómo protegerse de ella e impedir que esta
es un anticuerpo anti-CTLA-4, o de otros como el anti-
los destruya. De hecho, uno de los objetivos de un
PD-1. Estos medicamentos inhiben los puntos de
tumor es generar un ambiente inmunorregulador que
control inmunológico.
los proteja.

¿Cómo logran estos ambientes inmunorreguladores?

Utilizan los mecanismos del sistema inmune.

Por ejemplo, los tumores son grandes liberadores de

quimioquinas, como CCL22, CCL17 y CCL12, que atraen
linfocitos T reguladores al sitio del tumor. Además, las
células tumorales son capaces de secretar citoquinas
reguladoras como TGF-beta, interleucina 10 y
 linfocito B inmaduro que terminará de madurar en la
periferia.

¿Cómo se llevan a cabo los mecanismos de tolerancia

en este nivel?

Si en la médula ósea un linfocito B no reconoce

antígenos propios con alta reactividad, migrará hacia la
periferia, a los vasos y ganglios linfáticos, y se
transformará en un linfocito B maduro. Sin embargo, si
el linfocito B inmaduro expresa receptores que
reconocen antígenos multivalentes, como antígenos
¿Qué ocurre con ipilimumab? propios (por ejemplo, moléculas del MHC), esos
Como les mencioné antes, las células T reguladoras, receptores harán un crosslinking. En este caso, el
que son perjudiciales para el tratamiento de tumores, sistema inmune no permitirá que ese linfocito B salga a
expresan fuertemente CTLA-4. El ipilimumab se une la periferia.
entre CTLA-4 y su ligando CD80 o CD86, impidiendo que ¿Qué sucede entonces con ese linfocito B?
el linfocito T regulador envíe señales inhibitorias a la
célula presentadora de antígenos. Esto permite que los Puede ser eliminado mediante deleción clonal, o el
linfocitos T efectores continúen activados y ataquen el sistema inmune puede darle una segunda oportunidad
tumor. a través de un proceso conocido como "edición del
receptor".
El ipilimumab actúa en dos niveles. A nivel del nódulo
linfático que drena el tumor, impide que el CTLA-4 de La edición del receptor implica la reactivación de los
una célula T naive o de memoria inhiba su activación. genes RAG1 y RAG2, lo que inicia una nueva ronda de
recombinación VJ en el locus de la cadena ligera Kappa.
A nivel periférico, las células T efectoras que llegan a Esto genera una nueva cadena ligera de
atacar el tumor pueden ser inhibidas por células T inmunoglobulina con una nueva especificidad.
reguladoras, pero el ipilimumab se une al CTLA-4 de las
Tregs y, a través de su fracción Fc, permite que un Este proceso es biológicamente crucial, ya que defectos
fagocito se lo coma y destruya a la célula T reguladora. en él pueden contribuir al desarrollo de enfermedades
autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico y la
El resultado de este tipo de tratamiento es aumentar el artritis reumatoide, caracterizadas por altos niveles de
ratio de células T efectoras sobre las T reguladoras, lo anticuerpos autoreactivos. Por lo tanto, en este caso, el
cual es lo deseable en la mayoría de los tipos de cáncer. linfocito B o muere por apoptosis, o edita su receptor
para recibir una nueva oportunidad.

Otro escenario ocurre cuando el linfocito B en

desarrollo reconoce antígenos propios, pero lo hace en
forma de moléculas solubles con baja afinidad. En este
caso, el linfocito migra a la periferia, pero como un
linfocito B anérgico, es decir, inactivo desde un punto
de vista funcional.

También es posible que el linfocito B reconozca

antígenos solubles con baja afinidad, pero no se active
debido a que el antígeno está en concentraciones muy
bajas. En este caso, el linfocito B migra a la periferia
como un linfocito B maduro "ignorante". Sin embargo,
…………………………. bajo condiciones de inflamación o si el antígeno llega a
concentraciones más altas, este linfocito B podría
Tolerancia central en los linfocitos B: activarse y convertirse en un linfocito B autoreactivo.
Esta tolerancia ocurre en la médula ósea. Recuerden Así como sucede en la tolerancia central de los
que, a nivel de la médula ósea, lo que tenemos es un linfocitos T, existen mecanismos de tolerancia
periférica en los linfocitos B, ya que la tolerancia central La interleucina 10 actúa sobre las células dendríticas,
no es perfecta. activándolas de manera tolerogénica. Además, inhibe
la activación de los macrófagos tipo M1,
transformándolos en macrófagos tipo M2, que son más
reguladores. Por supuesto, también juega un papel
importante en la cooperación entre los linfocitos T y B.

Los linfocitos B inmaduros que reconocen antígenos

propios en la periferia sin la ayuda de linfocitos T helper
morirán por apoptosis o quedarán en estado anérgico.
Es importante destacar que la interleucina 10 no es
En algunos casos, cuando los linfocitos B reconocen producida exclusivamente por los linfocitos B10. Esta
antígenos propios, el sistema inmune prioriza la citoquina también es secretada por macrófagos, células
regulación mediante receptores inhibidores como dendríticas, linfocitos T reguladores y, por supuesto,
CD22. Este receptor tiene un componente linfocitos B reguladores. Tiene múltiples funciones,
citoplasmático que bloquea la señal enviada por el BCR, como inhibir la supervivencia y producción de
impidiendo la activación del linfocito B. citoquinas por los eosinófilos, bloquear la
desgranulación de los mastocitos, y suprimir la
activación de células dendríticas, volviéndolas
tolerogénicas. En particular, la interleucina 10 inhibe la
producción de interleucina 12 por las células
dendríticas.

Recuerden que la interleucina 12 es una citoquina que,

además, activa la vía de los interferones gamma y la vía
TH1. Lo que hace la interleucina 10, a través de este
mecanismo, es inhibir la vía TH1.

Por otro lado, la interleucina 10 también disminuye la

expresión de moléculas del MHC de clase II y de
coestimulación en la membrana de las células
Además de los linfocitos T reguladores, existen los dendríticas, promoviendo así sus actividades
linfocitos B reguladores: reguladoras o antiinflamatorias.
La principal población de linfocitos B reguladores, y la Esta citoquina, como pueden ver, es muy importante,
más estudiada, son los linfocitos B reguladores que no solo en los linfocitos B reguladores, sino también en
actúan a través de la producción de interleucina 10, las células dendríticas y los linfocitos T reguladores,
conocidos como linfocitos B10. Estos linfocitos porque desempeña un papel fundamental en la
expresan en su membrana los marcadores CD5 y CD1d, regulación inmunológica.
y son activados por señales de estrés inmunológico, ya
que también poseen receptores para estas señales.

Los linfocitos B10 producen grandes cantidades de

interleucina 10 una vez activados. Esta citoquina tiene
múltiples funciones.
 Por lo tanto, las células dendríticas tienen un rol dual:
pueden generar inmunidad o generar tolerancia.
Células dendríticas tolerógenas Típicamente, una célula dendrítica tolerógena o
reguladora presenta en su membrana pocas o ninguna
Recuerden que las células dendríticas son las únicas
molécula de coestimulación y produce citoquinas
capaces de presentar antígenos y activar a un linfocito
antiinflamatorias, como la interleucina 10, que induce
T naive para que se transforme en un linfocito T efector.
la generación de linfocitos T reguladores periféricos. En
Sin embargo, también pueden hacer que un linfocito T
cambio, una célula dendrítica inmunógena presenta
naive se active de manera tolerógena.
muchos antígenos, expresa numerosas moléculas de
coestimulación en su membrana, y produce grandes
cantidades de citoquinas proinflamatorias, como la
interleucina 12, que favorecen el desarrollo de
linfocitos T efectores de estirpe inmunógena.

¿Qué determina si una célula dendrítica se activará

para ser tolerógena o inmunógena?

Dependerá del ambiente citoquínico y de la respuesta

inmune innata. Aquí es donde observamos cómo la
respuesta inmune innata guía la respuesta inmune
adaptativa.

Las células dendríticas son las "centinelas" del sistema

inmune. Están constantemente monitoreando los
tejidos periféricos, capturando antígenos y, una vez que
los capturan, inician su proceso de maduración,
durante el cual migran hacia los ganglios linfáticos. Una
vez en los ganglios linfáticos, presentan esos antígenos
a los linfocitos T CD4 o T CD8. Según el contexto de
citoquinas, la respuesta inmune puede ser tolerogénica
o inmunogénica.

Las células dendríticas tolerogénicas tienen

mecanismos para regular la respuesta inmune,
similares a los linfocitos T reguladores. Por ejemplo,
utilizan citoquinas como la interleucina 10 y el TGF-beta
para inhibir las poblaciones efectoras de linfocitos T y
células dendríticas que producen respuestas inmunes células se obtienen precursores mieloides que, in vitro,
proinflamatorias, y para promover el desarrollo de mediante la exposición a un cóctel de citoquinas
linfocitos T reguladores. Además, también inducen que específicas, se transforman en células dendríticas
otras células dendríticas en el microambiente se tolerógenas. Estas células pueden ser expuestas a
vuelvan tolerógenas. antígenos o alérgenos para que, una vez reinyectadas
en el paciente, presenten esos antígenos de manera
Otra característica de las células dendríticas
tolerogénica, lo que evita que el paciente responda a
tolerogénicas es que aumentan la expresión de
ellos.
moléculas que se unen a CTLA-4. Estas células expresan
CD80 y CD86 para unirse a CTLA-4 en los linfocitos T.
También expresan PDL1 y PDL2, que se unen a PD1, y
presentan pocas moléculas de coestimulación y de
MHC en su membrana, lo que genera una activación de
los linfocitos T en un contexto regulador.

Una característica muy importante de estas células

dendríticas tolerogénicas es la producción de dos
enzimas:

• hemooxigenasa 1
• indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO).

Como discutimos anteriormente, los linfocitos T

reguladores utilizan estas enzimas para regular la
respuesta inmune, y las células dendríticas tolerógenas Sistema inmune cutáneo
también las emplean.
La piel es el órgano más extenso de nuestro cuerpo y
representa una barrera vital contra factores
ambientales como temperaturas extremas, alérgenos,
toxinas, microbios, radiación ultravioleta, entre otros.
Es una puerta de entrada frecuente para una gran
variedad de microbios y sustancias extrañas, y por lo
tanto, es el lugar de muchas respuestas inmunitarias.
Más adelante veremos que, cuando estas respuestas
inmunes no se regulan correctamente, ocurre una gran
variedad de patologías cutáneas inmunomediadas.
Además, como veremos, las células del sistema inmune
orquestan muchas de las funciones de la piel.

Para realizar sus diversas funciones, la piel consta de

Es importante que sepan que desde hace tres compartimentos especializados: la epidermis, la
dermis y la hipodermis o subcutis, cada una de las
aproximadamente una década existen ensayos clínicos
cuales contiene poblaciones de células inmunes
en todo el mundo donde se intenta manipular a las
particulares que interactúan y dirigen la función del
células dendríticas para volverlas tolerógenas con fines
terapéuticos. Se ha observado que estas células estroma subyacente.
desempeñan un rol crucial en diversas patologías, La epidermis está principalmente compuesta por
como en la respuesta inmune al alotransplante. La idea queratinocitos, células de Merkel y melanocitos, y
es que estas células dendríticas, mediante terapia también contiene células de origen hematopoyético,
celular, puedan convertirse en herramientas que veremos más adelante. Anatómicamente, la
terapéuticas para estas condiciones. epidermis tiene una característica única: la existencia
Se postula que las células dendríticas deben ser del estrato córneo, que es la capa más externa y
autólogas, es decir, provenientes del mismo paciente. consiste en queratinocitos muertos y lípidos
intracelulares. Esta estructura bloquea la entrada y
En estos casos, se extrae sangre del paciente, de la cual
salida de agua y sustancias hidrosolubles. Sin embargo,
se obtienen células mononucleares, y a partir de esas
esta barrera no es total, ya que tiene huecos para
apéndices cutáneos, como los folículos pilosos y los que representan aproximadamente el 95% de la
conductos sudoríparos. En estos sitios, la microbiota de epidermis. Además de formar una barrera física, los
la piel coexiste en contacto con los queratinocitos vivos. queratinocitos responden activamente a
microorganismos patógenos y lesiones. Tienen un rol
Por debajo de la epidermis se encuentra la dermis, que
en el sistema inmune innato al reconocer patógenos a
sirve como una capa de tejido conectivo,
través de una gran variedad de receptores de
proporcionando elasticidad y resistencia a la piel.
reconocimiento de patrones. Expresan TLRs
Además, soporta la microvasculatura de la piel y
(receptores tipo Toll), tanto en la membrana celular
contiene una gran variedad de células inmunes, como
como en los endosomas. La activación de estos
veremos más adelante. Debajo de la dermis se
receptores lleva a la expresión de péptidos
encuentra la hipodermis, que ancla la piel al músculo y
antimicrobianos, citoquinas y quimioquinas. En los
está compuesta principalmente por adipocitos.
queratinocitos también puede activarse el
inflamasoma NLRP3, lo que resulta en la secreción de
citoquinas proinflamatorias, como interleuquina-1
beta e interleuquina-18.

Además de estos TLRs y el NLRP3, los queratinocitos

expresan otros TLRs como RIG-1, MDA-5, IM-2 y Stim,
entre otros. Dependiendo de los receptores activados,
se inducen diferentes tipos de respuestas inmunitarias:
tipo 1, tipo TH17 o tipo 2. Los queratinocitos también
pueden actuar como células presentadoras de
antígenos no profesionales, ya que se ha observado
Pasemos ahora a los tipos de células inmunes que se que expresan MHC de clase 2. Algunos estímulos
encuentran en la piel. inflamatorios, como interferón gamma, aumentan esta
En la epidermis encontramos células de Langerhans, expresión. Aunque los queratinocitos no pueden
células T gamma-delta (que se encuentran en ratones, activar células T naive, pueden potencialmente inducir
pero no en humanos), células T CD8 de memoria una respuesta inmune secundaria en linfocitos T que ya
residentes y, más recientemente, se ha descubierto han visto previamente su antígeno.
que también hay células linfoides innatas en esta capa.

En la dermis se encuentra una gran variedad de células

del sistema inmune, como células dendríticas
dérmicas, macrófagos, mastocitos, células T CD4 y
CD8, células T gamma-delta y células linfoides innatas.
En estado basal, también se encuentran en bajos
números neutrófilos y monocitos, pero cuando se
detecta una amenaza y se produce una inflamación,
hay un gran reclutamiento de estas poblaciones a la
piel.
Finalmente, los queratinocitos expresan y secretan una
gran variedad de citoquinas que afectan y amplifican
las respuestas inflamatorias, inducen su propia
proliferación y promueven la migración de leucocitos a
la piel.

Entonces, dentro de estas citoquinas se encuentra la

familia de la interleuquina 1, que está compuesta por
la interleuquina 1, la interleuquina 33, la interleuquina
18 y la interleuquina 36. Los queratinocitos expresan
constitutivamente las formas inactivas de la
• queratinocitos, interleuquina 1 beta y la interleuquina 18, que luego de
la activación del inflamasoma se secretan en sus formas
activas.
Por ejemplo, secretan citoquinas como la
interleuquina-1, que inicia una rápida respuesta
inmune y promueve la proliferación de los
queratinocitos. También secretan TNF, que lleva a la
expresión de citoquinas proinflamatorias,
quimioquinas y moléculas de adhesión. Los
queratinocitos también producen interleuquina-6 que
promueve la proliferación de queratinocitos, además
de interleuquina-12 e interleuquina-23, que
promueven respuestas TH1 y TH17, respectivamente.
Como mencioné anteriormente, los queratinocitos
Además, los queratinocitos son una fuente importante
producen péptidos antimicrobianos, que son un
de interleuquina-7 y interleuquina-15, que funcionan
mecanismo de defensa conservado en la evolución de
como factores de crecimiento para los linfocitos T y
las células eucariotas. En la piel, los queratinocitos,
juegan un rol importante en la generación y
sebocitos, mastocitos, neutrófilos y células Sénéca son
mantenimiento de los linfocitos T de memoria.
fuentes de péptidos antimicrobianos, siendo los más
Los queratinocitos también producen interferones de conocidos las catelicidinas y las beta-defensinas. Estos
tipo 1, principalmente beta y kappa, e interferones de péptidos limitan la colonización por patógenos y
tipo 3, pero no producen interferón gamma. Además, modulan la composición de la microbiota comensal.
secretan una gran cantidad de factores de crecimiento,
Además, los péptidos antimicrobianos tienen
como el GM-CSF y el TGF-beta, que promueven la
propiedades inmunomoduladoras, actuando como
proliferación y diferenciación de los queratinocitos. El
alarminas. Inducen el reclutamiento y activación de
GM-CSF también es importante para la maduración de
células dendríticas, macrófagos, mastocitos y
las células de Langerhans. Asimismo, los queratinocitos
neutrófilos. La producción de estos péptidos también
secretan el factor de crecimiento endotelial para
está modulada por la inmunidad adaptativa. Mientras
promover la angiogénesis.
que las citoquinas relacionadas a TH17 aumentan la
Por último, los queratinocitos secretan una gran producción de péptidos antimicrobianos, las citoquinas
variedad de quimioquinas para el reclutamiento de relacionadas a TH2 disminuyen dicha producción.
diferentes leucocitos.
Se ha demostrado un vínculo entre los péptidos
antimicrobianos, los TLRs y la vitamina D. En el
contexto de una herida, aumenta la expresión de TLR2,
LL-37 y de la enzima 25-hidroxivitamina D3-1-alfa-
hidroxilasa, que convierte la forma inactiva de la
vitamina D en su forma activa. A su vez, la forma activa
de la vitamina D tiene un efecto sinérgico con la
interleuquina-17 para aumentar la expresión de LL-37
por los queratinocitos.

Es importante resaltar la interacción entre los

queratinocitos y la respuesta inmune adaptativa. Las
citoquinas secretadas por los queratinocitos modulan
la respuesta de los linfocitos T, y a su vez, las citoquinas
producidas por los linfocitos T afectan a los
queratinocitos.

Pasemos ahora a analizar las células dendríticas. En la

piel, existen diferentes subpoblaciones de células
dendríticas, tanto residentes como migradoras, y en
estados inflamatorios surgen nuevas poblaciones de
células dendríticas. En la epidermis, en un estado basal Influenciados por la interleuquina-4, secretada por
sin inflamación, encontramos las células de basófilos, pueden diferenciarse en macrófagos M2, que
Langerhans, identificadas en humanos como CD11a expresan VEGF, interleuquina-10 y TGF-beta,
positivas. Estas células capturan antígenos lipídicos y promoviendo la cicatrización. Los macrófagos
fragmentos microbianos, y los procesan para reparadores de heridas expresan el factor XIIIa, un
presentarlos a los linfocitos T. componente de la cascada de coagulación, y juegan un
papel fundamental en la reparación de heridas y la
Las células de Langerhans humanas preferentemente
formación de tejido de granulación.
inducen la diferenciación hacia TH2 y, aunque no son
las más eficientes, también pueden realizar Es importante resaltar que estos tipos de macrófagos
presentación cruzada. Tienen un rol inmunorregulador representan un continuo, como pueden observar en
importante, inhibiendo, por ejemplo, la esta rueda, y es posible encontrar macrófagos que
hipersensibilidad por contacto. A pesar de tener compartan características de más de un tipo.
funciones de células dendríticas, investigaciones
recientes han reportado que estas células son en
realidad macrófagos residentes del tejido.

En contextos inflamatorios, aparecen otras

subpoblaciones de células dendríticas en la epidermis,
como las células dendríticas epidérmicas
inflamatorias (IDEC), que sobreexpresan el receptor de
alta afinidad para la IgE, y son importantes en la
mediación de respuestas inflamatorias dependientes
de alérgenos. También encontramos células
dendríticas convencionales, tanto de tipo 1 como de Como ya vimos anteriormente, en la dermis también se
tipo 2, que cumplen funciones similares a las vistas en encuentran mastocitos, que tienen funciones
este curso. importantes en la respuesta inmune contra muchos
patógenos. Los mastocitos expresan una variedad de
En contextos inflamatorios, además, surgen las células
PRRs (receptores de reconocimiento de patrones), así
dendríticas plasmacitoides, una fuente importante de
como el receptor de alta afinidad de la IgE. Cuando se
interferón de tipo 1. También aparecen células
activan, liberan sus gránulos, que contienen
dendríticas que producen TNF-alfa y óxido nítrico
histaminas, proteasas, quimioquinas y mediadores
sintasa inducible, conocidas como TIP-DCs, que juegan
lipídicos. Por lo tanto, los mastocitos tienen funciones
un rol clave en la inmunopatogenia de la psoriasis.
proinflamatorias, al liberar mediadores que reclutan
células del sistema inmune, como neutrófilos y
linfocitos T, y promueven la migración de células
dendríticas hacia los ganglios linfáticos. A su vez,
también tienen funciones antiinflamatorias al liberar
interleuquina 10.

Como ya saben, los mastocitos están involucrados en la

hipersensibilidad de tipo 1 y son esenciales en las
reacciones a venenos, ya que inactivan los venenos
peptídicos mediante las enzimas proteolíticas liberadas
en sus gránulos. Además, sus mediadores son
Por último, hablemos de los macrófagos. Estos se
importantes para la cicatrización normal de la piel.
encuentran en la dermis, cerca de los folículos pilosos,
y son importantes para regular los ciclos de crecimiento
del pelo. Dependiendo del ambiente, en la dermis
podemos encontrar macrófagos M1
(proinflamatorios), macrófagos M2 (proangiogénicos)
o macrófagos reparadores de heridas.

Los macrófagos M1 tienen actividad fagocítica y

secretan citoquinas y mediadores proinflamatorios.
 dentro de las células dendríticas migradoras. En el
ganglio, la vitamina D3 entra en los linfocitos T
activados por las células dendríticas, se trasloca al
núcleo e induce la expresión de CCR10. A su vez, la IL-
12 también aumenta la expresión de CLA, lo que
promueve la migración de linfocitos a la piel.

La piel normal contiene más de 20 mil millones de

linfocitos T residentes, lo que representa más del doble
de la cantidad total de linfocitos T en la sangre. La
epidermis normal tiene poblaciones de linfocitos T
heterogéneos, pero la mayoría son linfocitos T alfa-
beta CD8 y de memoria. En la dermis, se encuentran
tanto linfocitos T CD4 como CD8, preferentemente
En cuanto a los linfocitos B, su rol en la piel ha sido poco
adyacentes a los vasos sanguíneos y folículos pilosos. Al
estudiado. El CLA también es expresado por una
igual que en la epidermis, la mayoría de los linfocitos T
población de células B memoria humanas que han
en la dermis son de memoria y expresan el antígeno
sufrido cambio de clase. En la piel normal, hay muy
cutáneo asociado a linfocitos (CLA).
pocos linfocitos B y no está claro si son residentes
En la piel normal humana, dentro de los linfocitos CD4 permanentes o si derivan de poblaciones circulantes.
de memoria y residentes de la piel, entre el 10 y el 30% Se ha observado que los linfocitos B tienen tanto roles
son linfocitos T reguladores. proinflamatorios como supresores en la fisiopatología
de algunas enfermedades inflamatorias de la piel. En
algunas enfermedades inflamatorias crónicas de la piel,
se han encontrado células B que contribuyen a la
inflamación a través de la interacción con células
inmunes innatas o con células T. Por otro lado, en
ciertos contextos de inflamación cutánea, se ha
reportado la existencia de células B productoras de
interleuquina-10, que ayudan a controlar la
inflamación.

Como saben, los linfocitos B secretan anticuerpos,

Los linfocitos de la piel expresan moléculas de homing tanto localmente en la piel como de manera sistémica.
que los dirigen hacia la piel. La migración de linfocitos Los anticuerpos juegan roles clave en la patogénesis de
efectores o de memoria a la piel depende de la diversas enfermedades dermatológicas, como las
expresión de CLA, que es un ligando de la E-selectina. enfermedades dependientes de IgE, por ejemplo, el
Los linfocitos activados en los nódulos linfáticos que penfigoide ampolloso, o las asociadas a IgA, como la
drenan la piel también expresan CCR4, CCR8 y CCR10, dermatitis herpetiforme.
que se unen a las quimioquinas CCL17, CCL1 y CCL27,
respectivamente. La entrada de las células T a la
epidermis requiere, además, la interacción de VLA1,
expresado en las células T, con el colágeno 4 en la
membrana basal.

La vitamina D juega un papel importante en esta

migración de los linfocitos T a la piel. Las células
dendríticas dérmicas y los queratinocitos expresan
vitamina D3 hidroxilasa, que convierte la previtamina
D3 en su forma activa. Esta vitamina puede llegar al
ganglio que drena la piel, ya sea de manera libre o
En la siguiente imagen se esquematiza lo que ocurre de inhibir la liberación de citoquinas inflamatorias
durante la primera exposición a un antígeno (fase de durante la cicatrización.
sensibilización) y la segunda exposición (fase efectora).
En cambio, cuando se produce una disbiosis, como el
Durante la fase de sensibilización, las células
sobrecrecimiento de Staphylococcus aureus, se induce
dendríticas capturan los patógenos y migran al ganglio
una respuesta inflamatoria dañina. La delta toxina
linfático que drena la piel, donde presentan estos
liberada por estas bacterias induce directamente la
antígenos a los linfocitos T para activarlos y
degranulación de mastocitos, promoviendo
expandirlos.
inflamación, y las bacterias secretan proteasas que
Entonces, dependiendo de las citoquinas que estas afectan la barrera epitelial.
células dendríticas secreten, los linfocitos se van a
diferenciar a uno de los linajes de células T. Luego, estos
linfocitos van a migrar nuevamente a la piel, donde
algunos van a quedar como residentes de memoria,
proporcionando así una rápida respuesta inmune a una
segunda exposición con el antígeno. A nivel del ganglio,
quedarán linfocitos T de memoria centrales.

Salvo que el antígeno persista en la piel por un periodo

de tiempo largo, esta primera fase de sensibilización
no va a causar una gran reacción inflamatoria, lo que
hace que pueda pasar desapercibida. En una segunda La piel contiene varias estructuras anexas, incluyendo
exposición al antígeno, las células dendríticas los folículos pilosos, las glándulas sebáceas y las
presentarán el antígeno localmente a los linfocitos T glándulas sudoríparas. En estos sitios no hay estrato
de memoria residentes, activándolos como efectoras. córneo, por lo que constituyen puntos de ingreso para
Además, estas células dendríticas pueden migrar al patógenos externos. De hecho, varios
ganglio y activar linfocitos de memoria centrales, que microorganismos, como los ácaros, viven dentro de los
nuevamente serán reclutados a la piel. folículos pilosos.
Los linfocitos efectores entonces entrarán a la Para manejar esta situación, los folículos pilosos están
epidermis a través de la unión de ICAM-1, expresado en equipados con propiedades inmunológicas específicas.
queratinocitos activados, erradicando la infección y En estado basal, los folículos pilosos repelen a las
ayudando a reparar la barrera cutánea. células efectoras, por lo que se han calificado como un
sitio de inmunoprivilegio. Se caracterizan por una
disminución en la expresión de MHC clase 1 por los
queratinocitos foliculares, una producción de
inmunosupresores potentes como el TGF-beta y la
interleuquina 10, y la producción de FAS ligando para la
eliminación de linfocitos autorreactivos que expresan
FAS.

El motivo por el cual los folículos pilosos tienen este

privilegio inmune no está del todo claro, pero
probablemente sirva para secuestrar tanto antígenos
Así como ocurre en mucosas, la microbiota de la piel propios como microorganismos colonizantes,
influye en el sistema inmune cutáneo. La microbiota previniendo su exposición a linfocitos T. Si se produce
provee señales continuas a los queratinocitos y células una ruptura de este inmunoprivilegio, podrían
inmunes de la piel, ayudando a moldear la función desarrollarse respuestas T contra la microbiota, lo que
inmune homeostática. La microbiota comensal de la podría resultar en respuestas autoinmunes contra los
piel puede inhibir la colonización e invasión de folículos pilosos, como se observa en la alopecia areata.
microbios patogénicos. Por ejemplo, en homeostasis, el
La patología en la alopecia areata está mediada
Staphylococcus epidermis, uno de los comensales más
principalmente por linfocitos T citotóxicos, que infiltran
abundantes, puede estimular la producción de
los folículos pilosos e inducen una regresión prematura,
péptidos antimicrobianos por queratinocitos, además
lo que lleva a la pérdida de cabello. A pesar de que los
folículos pilosos repelen linfocitos T efectoras, los La psoriasis tiene una base genética, y se ha asociado
linfocitos T reguladores y los linfocitos T residentes de un grupo de variantes génicas a la respuesta aberrante
memoria se encuentran cercanos a los folículos. Se ha a factores ambientales. Por ejemplo, el haplotipo HLA-
demostrado que la ausencia de linfocitos T reguladores CW6 se asocia con una mayor susceptibilidad a
enlentece el crecimiento del cabello, lo que implica que desarrollar psoriasis y de manera más temprana.
estos linfocitos están involucrados en el fomento del
crecimiento capilar.

Inmunopatogenia de la psoriasis
Cuando se alteran los mecanismos descritos, pueden
ocurrir enfermedades inmunodermatológicas. Como El mecanismo patogénico primario involucrado en el
se muestra en esta lista, hay una gran cantidad de inicio de esta enfermedad no está del todo claro. Varios
patologías de la piel donde el sistema inmune participa. factores gatillantes pueden inducir la psoriasis de novo,
incluyendo estímulos no específicos como el trauma o
más específicos como patógenos o drogas. Todos estos
factores generan un daño en los queratinocitos, lo que
comienza una cascada de eventos, incluyendo la
formación de complejos de ADN o ARN derivado de
queratinocitos con la catequilina LL37, activando
células dendríticas plasmacitoides.

Estas células son reclutadas por la quimioquina

quemerina, secretada principalmente por fibroblastos
dérmicos, mastocitos y células endoteliales. Las células
……………………………..
dendríticas plasmacitoides secretan gran cantidad de
• PSORIASIS interferón alfa, que activa los queratinocitos y
promueve la maduración de células dendríticas. Estas
La psoriasis es una enfermedad crónica de la piel que
últimas migran al ganglio que drena la piel e inducen la
es común, inmunomediada y afecta aproximadamente
diferenciación de linfocitos T naive en linfocitos
al 2% de la población.
efectores como TH17, TH1, TH22 y TH8. Estas células
Existen varias formas clínicas de esta enfermedad, pero efectoras secretan grandes cantidades de citoquinas
la más común es la psoriasis en placa, que se proinflamatorias como TNF alfa e interferón gamma.
caracteriza por la formación de placas eritematosas
Además, aparece otro tipo de células dendríticas
demarcadas con gran escamación. Las escamas son
inflamatorias, las TIP-DC, que también secretan TNF.
resultado de la hiperproliferación de la epidermis con
una maduración prematura de los queratinocitos y la Estas citoquinas, junto con interleucina 17 e
incompleta cornificación. interleucina 22, activan los queratinocitos, lo que
amplifica y mantiene las reacciones del tejido
La tasa mitótica de los queratinocitos basales está
psoriásico. La interleucina 22 induce la proliferación de
aumentada en comparación con la piel normal, lo que
queratinocitos, la producción de péptidos
lleva a un engrosamiento de la epidermis, denominado
antimicrobianos y el reclutamiento de neutrófilos.
acantosis. Otra característica histológica es la presencia
de vasos sanguíneos dilatados en las papilas dérmicas,
así como un gran infiltrado de células inmunes, tanto
en la dermis como en la epidermis.
Veamos el rol de diferentes células en la No está del todo claro si la disbiosis en la piel tiene un
inmunopatogenia de la psoriasis. Las células significado etiológico primario o si es un fenómeno
dendríticas plasmacitoides son claves en la respuesta secundario a la psoriasis. La visión más aceptada es que
primaria, detectando complejos ADN-LL37 a través del la alteración de la microbiota puede servir como un
TLR9 o ARN-LL37 a través del TLR7, secretando grandes catalizador o exacerbante de la psoriasis. Se hipotetiza
cantidades de interferón alfa. El interferón alfa que la composición de la microbiota de la piel está
promueve la cross-presentación de autoantígenos por asociada con el desarrollo de comorbilidades en la
células dendríticas e inicia la expansión de linfocitos T psoriasis, y las lesiones psoriáticas tienden a disminuir
autoreactivos, además de promover la sobrevida de la diversidad de especies microbianas.
estos linfocitos mediante la inducción de interleucina
15.

También tenemos las células dendríticas

convencionales, las principales amplificadoras de la
inflamación local, que están drásticamente
aumentadas en la dermis de pacientes con psoriasis.
Las TIP-DC, productoras de TNF alfa y de INOS,
estimulan a los queratinocitos y fibroblastos dérmicos
a producir CXL8, interleucina 6 e interleucina 1,
ayudando a generar y mantener las células TH17. El
CXL8 es un potente quimioatrayente de neutrófilos. Como se puede observar en la tabla, hay una gran
variedad de inmunoterapias aprobadas para el
INOS lleva a la liberación de óxido nítrico, induciendo
tratamiento de la psoriasis. Algunas están dirigidas a la
vasodilatación, inflamación y efectos antimicrobianos.
interleucina 17, ya sea a la citoquina o a su receptor;
La migración de linfocitos T de la dermis a la epidermis otras están dirigidas a la interleucina 23, a la
es un evento clave en la psoriasis, y se ha observado combinación de las interleucinas 12 y 23, o a TNF alfa.
que dos tercios de los pacientes con psoriasis en placa Esto resalta la importancia de estas citoquinas en la
de moderada a severa presentan linfocitos T CD4 y CD8 inmunopatología de la psoriasis.
que son específicos contra la catequilina LL37. En la
psoriasis, los fenotipos de linfocitos T involucrados en
la inmunopatogenia son los TH1, TH17 y TH22.

La interleucina 17 influye fuertemente en los

queratinocitos, aumentando la secreción de
quimioquinas y moléculas inmunomoduladoras. La
interleucina 22 induce la proliferación y
desdiferenciación de los queratinocitos, promueve la
producción de péptidos antimicrobianos y
quimioquinas, y media la acantosis a través de la vía
STAT3. Por último, la interleucina 21 contribuye a la El bloqueo de TNF alfa está aprobado mediante tres
hiperplasia epidérmica. aproximaciones: infliximab, adalimumab y etanercept.
Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico,
mientras que adalimumab es completamente humano.
Etanercept es una proteína de fusión del receptor de
TNF alfa.

También existen anticuerpos que bloquean la

interleucina 23, algunos de los cuales también
bloquean la interleucina 12. La interleucina 23 está
Todos estos fármacos inducen una mejoría en los
formada por las subunidades P19 y P40, mientras que
pacientes con psoriasis severa a moderada, como se
la interleucina 12 tiene las subunidades P35 y P40. Por
observa en estudios clínicos.
lo tanto, los anticuerpos dirigidos a la subunidad P19
bloquean únicamente la interleucina 23, mientras que
los que se dirigen a la subunidad P40 bloquean tanto la
interleucina 23 como la interleucina 12. Ambas
estrategias se utilizan para el tratamiento de la
psoriasis.

En la gráfica que se muestra, un ensayo clínico compara

la reducción del 75% en el índice de severidad de la
psoriasis con Risanquisumab y Ustequinumab. El
Risanquisumab bloquea únicamente la interleucina 23,
mientras que el Ustequinumab bloquea tanto la
Si bien estos tres fármacos tienen el mismo blanco, interleucina 23 como la interleucina 12. Ambos
difieren en su afinidad por TNF alfa y no tratamientos muestran una reducción en la severidad
necesariamente tienen el mismo mecanismo de acción. de la psoriasis.
El tratamiento con etanercept, por ejemplo, disminuye
las citoquinas relacionadas con los linfocitos TH17,
como la interleucina 17 o la 22, y el bloqueo de TNF alfa
con etanercept inhibe la producción de citoquinas que
promueven la diferenciación hacia TH17 por células
dendríticas, lo que reduce las respuestas TH17 y mejora
la hiperplasia epidérmica. Sin embargo, infliximab y
adalimumab inhiben la secreción de citoquinas
dependientes de TNF alfa y además inducen la
apoptosis de leucocitos inflamatorios productores de
TNF alfa. Cabe destacar que los pacientes tratados con
anti-TNF alfa tienen un mayor riesgo de infecciones en Como vimos en la tabla, también se han aprobado
comparación con aquellos tratados con anti-IL23 o anti- anticuerpos que bloquean la interleucina 17 o su
IL17. receptor, lo que resulta en una disminución del
infiltrado de neutrófilos, una menor hiperplasia
epidérmica y una menor producción de mediadores
inflamatorios. Si bien los bloqueadores de la
interleucina 17 son más eficientes que los de la
interleucina 23, estos últimos son más seguros y con
menos efectos adversos.
 Existe una fuerte predisposición genética, y una
mutación de pérdida de función en el gen que codifica
para la filagrina es el factor de riesgo genético más
importante para esta enfermedad.

La filagrina es una de las principales proteínas

estructurales de la epidermis. Además,
aproximadamente un tercio de los pacientes con
dermatitis atópica también pueden desarrollar asma y
rinitis alérgica.

Recientemente, la FDA aprobó un anticuerpo dirigido La inmunopatogenia de la dermatitis atópica se asocia

contra el receptor de la interleucina 36 para el con una combinación de respuestas innatas
tratamiento de la psoriasis pustulosa. defectuosas contra microbios y respuestas alteradas
frente a alérgenos ambientales.
La interleucina 36 es un miembro de la familia de la
interleucina 1, y su receptor es expresado tanto por
queratinocitos como por células dendríticas. Esta
interleucina promueve la diferenciación hacia el perfil
de linfocitos TH17. El tratamiento con el bloqueador del
receptor de la interleucina 36 ha demostrado una
disminución significativa en la severidad de la psoriasis
pustulosa en los pacientes.

Inmunopatogenia

Una disrupción en la barrera epitelial, ya sea por

deficiencia de filagrina u otras proteínas estructurales,
permite la entrada de alérgenos, lo que activa a los
queratinocitos para que produzcan mediadores
inflamatorios como CCL17, CCL22, interleucina 1 beta,
interleucina 33 y linfopoyetina estromal tímica.

Estos mediadores activan y expanden células linfoides

• DERMATITIS ATÓPICA, innatas tipo 2 residentes en la piel, lo que induce una
respuesta inmunitaria mediada por linfocitos TH2. A su
la enfermedad inflamatoria crónica de la piel más
vez, la linfopoyetina estromal tímica induce la
común. Generalmente, la dermatitis atópica debuta en
expresión de OX40 ligando en las células dendríticas,
la primera infancia, donde más del 50% de los casos se
que se unen a su receptor en los linfocitos T naive y
presenta en el primer año de vida y alrededor del 90%
estimulan la producción de interleucina 4, interleucina
de los casos lo hace antes de los cinco años.
5 e interleucina 13.
Las características clínicas en la fase aguda incluyen
Las células dendríticas epidermales inflamatorias
prurito (picazón), pápulas eritematosas asociadas con
(SIDEX), así como las células dendríticas dérmicas,
excoriaciones, vesiculaciones y exudados serosos. En la
capturan antígenos exógenos y autoantígenos
fase subaguda, se observan pápulas eritematosas con
liberados por células dañadas, promoviendo una
excoriaciones y descamación, mientras que en la fase
respuesta inmunitaria de tipo 2.
crónica se presenta liquenificación y pápulas xeróticas
(secas). Las citoquinas IL-4 e IL-13 promueven el cambio de
clase a IgE y, además, inhiben la diferenciación terminal
Los pacientes con dermatitis atópica tienen una mayor
de los queratinocitos, incluida la expresión de filagrina.
susceptibilidad a infecciones o colonización por
Esto agrava la alteración de la barrera epitelial. Estas
diferentes organismos debido a anormalidades en la
citoquinas también inhiben la producción de péptidos
barrera cutánea y desregulación del sistema inmune.
antimicrobianos, lo que hace que la piel sea más bacterias producen ácidos grasos de cadena corta con
susceptible a infecciones. efectos antiinflamatorios que regulan el equilibrio
entre las respuestas Th1 y Th2.
La IL-4 y la IL-13 aumentan la producción de IL-23 por
parte de las células dendríticas, promoviendo la Los pacientes con dermatitis atópica tienen menos
diferenciación hacia linfocitos Th22 y Th17. Aunque en bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta
la fase crónica se activan respuestas mediadas por Th1 en comparación con personas sanas. Además, las
y Th17, la importancia de estas respuestas en la bifidobacterias producen triptófanos, cuyos
dermatitis atópica no es del todo clara. De hecho, la metabolitos también tienen efectos antiinflamatorios y
inhibición del eje Th1 o Th17 no parece ser una mejoran la barrera epitelial, lo que contribuye a
intervención terapéutica efectiva para esta disminuir la gravedad de la dermatitis atópica.
enfermedad.
Por lo tanto, modular la microbiota intestinal es una
Lo que está claro es que la inflamación mediada por herramienta prometedora para controlar la prevalencia
Th2 es esencial en la patogénesis de la dermatitis de la dermatitis atópica.
atópica.

En cuanto a la microbiota, la piel de los pacientes con

Repaso
dermatitis atópica se caracteriza por una disminución
en la diversidad microbiana, y es común la colonización los agentes externos estimulan a los queratinocitos a
por Staphylococcus aureus. Este patógeno contribuye secretar mediadores inflamatorios que promueven
a la disrupción de la barrera epitelial mediante la respuestas de tipo Th2. Las citoquinas, como la
producción de proteasas y a la inducción de respuestas interleucina 4 y la interleucina 13, secretadas por estas
Th2 a través de la degranulación de mastocitos. células, afectan la barrera epitelial al inhibir la
diferenciación terminal de los queratinocitos, la
expresión de proteínas estructurales y la producción de
péptidos antimicrobianos, generando así un ciclo
vicioso. Además, los mediadores producidos por las
células Th2 generan picazón, y el rascado empeora aún
más la barrera epitelial. Otro factor que alimenta este
círculo vicioso es la microbiota.

La baja producción de péptidos antimicrobianos

favorece la colonización por microorganismos
patógenos, como el Staphylococcus aureus, que secreta
Además de la microbiota cutánea, la microbiota proteasas que afectan la barrera epitelial y promueven
intestinal también influye en la patogénesis de la respuestas Th2, amplificando el círculo vicioso.
dermatitis atópica. Varios estudios han demostrado
que la disbiosis intestinal se asocia con esta
enfermedad. Al igual que en la piel, los pacientes con
dermatitis atópica presentan un aumento de
Staphylococcus aureus en el intestino. Una colonización
temprana por bifidobacterias puede reducir el riesgo
de desarrollar dermatitis atópica, ya que estas
 receptores de interleucina 4 e interleucina 13. El
fármaco dupilumab será abordado en detalle en el
taller, por lo que no profundizaré más en este
momento. Ahora, veremos algunos ejemplos de los
resultados de otros fármacos en ensayos clínicos.

Basándose en la inmunopatogenia de la dermatitis

atópica, se han evaluado diversas terapias. En los
recuadros azules del estudio, se muestran fármacos
que no han tenido éxito en ensayos clínicos, mientras
que en los rojos se presentan aquellos que están siendo
evaluados o que han tenido resultados positivos.
El traloquinumab es una IgG4 completamente humana,
Entre los tratamientos aprobados por la FDA para la
específica contra la interleucina 13.
dermatitis atópica se encuentran el dupilumab, que
bloquea la acción de la interleucina 4 y la interleucina El traloquinumab fue aprobado para el tratamiento de
13, y el traloquinumab, que bloquea la interleucina 13. pacientes adultos con dermatitis atópica moderada a
Como se puede observar, los inhibidores de la severa. Como se puede observar en la imagen, el
interleucina 17 no han tenido éxito, lo que confirma tratamiento con traloquinumab disminuyó el SCORAD,
que la IL-17 y las respuestas Th17 no tienen un rol un índice que evalúa la extensión y la intensidad de la
importante en la patogénesis de la dermatitis atópica. dermatitis atópica a través de seis ítems: eritema,
Sin embargo, el anticuerpo fesequimumquisumab, que edema o pápulas, efecto de rascado, supuración o
bloquea la interleucina 22, ha mostrado mejoras en formación de costras, engrosamiento de la piel
pacientes con dermatitis atópica severa, especialmente (lichenificación) y sequedad. También evalúa dos
en aquellos con alta expresión de IL-22, lo que sugiere síntomas subjetivos: la picazón y el insomnio.
que esta citoquina podría tener un rol relevante en la
inmunopatogenia de la enfermedad.

Además, se han evaluado anticuerpos dirigidos contra

la IgE, los cuales han mostrado buenos resultados en
ensayos clínicos.

Otro tratamiento es el abrocitinib, una molécula

pequeña que inhibe selectivamente a JAK1. JAK1 es
utilizado por los receptores de varias citoquinas
relevantes en la dermatitis atópica, como la
interleucina 4, la interleucina 12 y la interleucina 22.
Inhibir JAK1 bloquea la señalización de estas
Los tratamientos aprobados por la FDA o la EMA para
citoquinas, pero un efecto adverso del tratamiento es
la dermatitis atópica incluyen dos anticuerpos
el aumento en el riesgo de infecciones.
monoclonales: uno contra la cadena alfa del receptor
de la interleucina 4, compartido con el receptor de la En los ensayos clínicos, el tratamiento con abrocitinib
interleucina 13, que es el dupilumab, y otro contra la redujo los casos severos de dermatitis atópica en
interleucina 13, que es el traloquinumab. comparación con el placebo.
Otros fármacos aprobados inhiben las quinasas Janus 1
y 2 (JAK1 y JAK2), lo que bloquea la señalización de los
En resumen, esta presentación abordó dos patologías
comunes de la piel con base inmunológica. Por un lado,
la psoriasis, en la que las respuestas mediadas por TH17
En cuanto al sistema inmune de las mucosas, debido a
juegan un rol crítico en la inmunopatogenia; y por otro,
la gran superficie que ocupan, existe una mayor
la dermatitis atópica, donde las respuestas mediadas
probabilidad de invasión por patógenos. Por eso, este
por TH2 son fundamentales en la patogénesis. Ambas
sistema es complejo y contiene una gran cantidad de
enfermedades presentan círculos viciosos que
células inmunes. De hecho, una gran parte de los
perpetúan la enfermedad.
linfocitos totales de nuestro cuerpo se concentra en las
mucosas. Además, las mucosas contienen tipos
celulares y moléculas especializadas que no se
encuentran en otras partes del cuerpo.

Los linfocitos efectores que se activan en los ganglios

linfáticos de drenaje de una mucosa específica entran a
la sangre y se alojan preferentemente en el mismo
órgano. Esto es posible porque expresan receptores
llamados de "homing", que se unen a ligandos
expresados en los tejidos específicos de esa mucosa.
Pero, sobre todo, el sistema inmune de las mucosas
Inmunidad en las mucosas debe regular de manera precisa las respuestas
Cuando hablamos de superficies mucosas, nos inmunes. Esto es clave, ya que debe haber tolerancia
referimos al revestimiento interior del tracto local frente a los antígenos inocuos o bacterias
gastrointestinal, del aparato respiratorio y del aparato comensales, mientras que a la vez debe generarse una
genitourinario. Las mucosas se caracterizan por tener fuerte respuesta inmune frente a patógenos.
una gran superficie en el cuerpo y por estar colonizadas
por una gran cantidad de microorganismos comensales
que viven en simbiosis con nosotros sin causar daño.
Además, están continuamente expuestas a múltiples
antígenos exógenos inocuos.

Debido a sus características físicas, como ser

superficies blandas, húmedas, calientes y permeables
(características relacionadas con funciones fisiológicas
como el intercambio de gases o la absorción de
nutrientes), son vulnerables a la infección. De hecho, la El sistema inmune de la mucosa intestinal es el más
mayor parte de las enfermedades infecciosas ocurren a estudiado por tres razones principales.
nivel de las mucosas o se adquieren a través de ellas. En primer lugar, el intestino tiene una superficie de más
Por lo tanto, el sistema inmune asociado a estas de 200 metros cuadrados, lo que equivale a una cancha
superficies debe estar preparado para protegerlas de de tenis. En segundo lugar, está expuesto
los patógenos más comunes, pero al mismo tiempo, continuamente a microorganismos que se ingieren
debe asegurar que no haya una respuesta inmune junto con los alimentos, la mayoría de los cuales son
contra los microorganismos comensales y los antígenos comensales. Por último, el intestino está
inocuos presentes.
continuamente expuesto a antígenos inocuos
presentes en la dieta, y el sistema inmune no reacciona
contra estas sustancias.

Entre los diferentes tipos celulares del epitelio

intestinal, encontramos los enterocitos, que absorben
La estructura del epitelio intestinal incluye criptas que
nutrientes y tienen microvellosidades que aumentan
se extienden en forma de vellosidades. En las criptas,
hasta 100 veces la superficie apical de estas células
se encuentran las células madre que generan células
(ribete en cepillo), facilitando su función absortiva.
epiteliales, las cuales se diferencian en distintos tipos
de células epiteliales intestinales. Finalmente, estas
células son exfoliadas en la punta de las vellosidades.

También encontramos células caliciformes, encargadas

de secretar mucus, y células de Paneth, localizadas en
las criptas, responsables de secretar péptidos
antimicrobianos. Otro tipo importante de células son
las células M, encargadas de captar antígenos en la luz
intestinal y transportarlos hacia la lámina propia,
donde se encuentra tejido linfoide, como las placas de
El epitelio intestinal está formado por una única capa
Peyer.
de células cilíndricas que poseen una capa de mucus en
la superficie apical. Debajo de la membrana basal de La lámina propia contiene una gran cantidad de células
estas células, se encuentra la lámina propia, un tejido del sistema inmune, como macrófagos, células
conjuntivo laxo donde se ubican vasos sanguíneos, dendríticas, linfocitos y células plasmáticas que
linfáticos y una gran cantidad de células inmunes, entre secretan IgA, que juega un papel clave en la defensa de
ellos están los linfocitos intraepiteliales. las mucosas. Las células dendríticas en esta área
capturan antígenos y los llevan hacia los ganglios
linfáticos mesentéricos para presentarlos a los
linfocitos T.
 evitan el paso de moléculas desde la cara apical a la
basolateral y viceversa.

Los componentes de las uniones estrechas son

proteínas transmembrana como las claudinas y la
ocludina, que se unen a proteínas citoplasmáticas
como la ZO-1. En las uniones adherentes, los
componentes principales son la e-cadherina, alfa-
catenina y beta-catenina, que se asocian a filamentos
de actina, lo que proporciona gran resistencia a la
unión. Los desmosomas, por su parte, están asociados
a filamentos de queratina. La expresión de estas
proteínas que forman las uniones intercelulares está
regulada, por ejemplo, por la presencia de citoquinas
Entre los mecanismos del sistema inmune que en el ambiente, y esta regulación permite mantener la
impiden el acceso de patógenos al epitelio, integridad y permeabilidad del epitelio.
encontramos la flora comensal, el mucus, los péptidos
antimicrobianos y el propio epitelio como barrera La desregulación de estas proteínas conlleva múltiples
física. Además, en la luz intestinal, también se enfermedades.
encuentra inmunoglobulina A (IgA), la cual contribuye
a la defensa frente a patógenos, aunque este es un
mecanismo mediado por el sistema inmune adaptativo.

Es importante recordar que las células epiteliales son

consideradas parte del sistema inmune innato porque
En cuanto a la barrera epitelial, las células epiteliales son capaces de producir y responder a citoquinas,
intestinales tienen una vida útil muy corta y se además de expresar receptores de reconocimiento de
recambian completamente cada 2 a 6 días, lo que patrones.
permite eliminar células potencialmente colonizadas.
En condiciones de homeostasis, tanto las células
Estas células están fuertemente unidas entre sí
epiteliales como otras del sistema inmune innato
mediante uniones intercelulares que impiden el paso
reconocen la microbiota y secretan citoquinas como la
de sustancias desde la luz intestinal hacia el interior del
IL-10 y el TGF-β. Estas citoquinas aumentan la
cuerpo. Estas uniones pueden ser de tres tipos: uniones
expresión de las proteínas de las uniones estrechas,
estrechas, Luego tenemos las uniones adherentes y los
manteniendo la integridad de la barrera epitelial.
desmosomas, que permiten uniones mecánicas
resistentes entre las células. Sin embargo, cuando la mucosa intestinal está
inflamada, por ejemplo, ante la presencia de un
Las uniones estrechas son las más cercanas a la
patógeno o enfermedades inflamatorias intestinales,
superficie apical de las células epiteliales. Aquí vemos
citoquinas como el TNF-α y el interferón γ provocan la
una micrografía electrónica de transmisión, que
internalización de las proteínas que forman las uniones
muestra la estrecha cercanía entre las células en las
intercelulares, afectando la barrera epitelial.
uniones estrechas. Estas uniones regulan la
permeabilidad paracelular y son responsables de
mantener la polaridad de las células epiteliales, ya que
 el barrido de los patógenos, acompañando el
movimiento peristáltico.

Otro mecanismo que evita el paso de patógenos al

epitelio es el mucus.

Sin embargo, los patógenos han desarrollado múltiples

estrategias para evadir la capa de mucus. Algunos han
desarrollado estructuras como los flagelos, que les
permiten atravesar la capa de mucus, mientras que
otros liberan enzimas capaces de degradarlo,
facilitando así su acceso al epitelio. También hay
patógenos que evaden el mucus colonizando el epitelio
a través de las células M, que carecen de esta capa
protectora. Finalmente, algunos patógenos secretan
toxinas que rompen las uniones intercelulares o
inhiben la síntesis de mucus por las células de Goblet.

El mucus está formado por proteínas de gran tamaño,

llamadas mucinas, que se caracterizan por estar
altamente glicosiladas, es decir, poseen muchos
azúcares unidos al esqueleto polipeptídico. Estas
mucinas son secretadas por las células caliciformes o
de Goblet. El grosor de la capa de mucus depende del
lugar del epitelio. Por ejemplo, en el colon hay dos
capas: una interna muy densa, impenetrable para los
microorganismos, y una capa externa más laxa, donde
se encuentra la flora comensal.

Además del mucus, las células epiteliales poseen

mucinas ancladas a su membrana en su cara apical,
formando el glicocálix. Tanto el mucus como el Otro mecanismo de defensa son los péptidos
glicocálix representan barreras físicas que dificultan el antimicrobianos, pequeñas moléculas de amplio
acceso de los patógenos al epitelio. Sin embargo, el espectro que pueden actuar contra bacterias, virus,
mucus también tiene otras funciones, por ejemplo, el hongos e incluso parásitos. Son secretados
mucus sirve como una red que contiene múltiples principalmente por las células de Paneth, aunque
moléculas con función antimicrobiana, como los también por los enterocitos, y su expresión está
péptidos antimicrobianos o la IgA secretada. regulada por el reconocimiento de microorganismos a
través de las células epiteliales.
Además, las mucinas pueden actuar como moléculas
señuelo, uniéndose a moléculas presentes en los Estos péptidos tienen entre 10 y 60 aminoácidos, son
patógenos que estos utilizan para adherirse a las catiónicos y anfipáticos. Los principales tipos
células epiteliales. Por último, el mucus también facilita secretados en el epitelio intestinal son las defensinas y
las catelicidinas.
 Además, estos péptidos también pueden unirse a los
péptidoglicanos de las paredes celulares bacterianas, lo
que les permite destruir las paredes ya formadas e
inhibir la síntesis de nuevas paredes.

Su mecanismo de acción más importante es la

disrupción de la membrana bacteriana, provocando la
liberación del contenido intracelular y, por lo tanto, la
muerte de la bacteria.
Otro mecanismo implica su entrada al interior de las
Otros mecanismos incluyen la penetración en la bacterias, donde se unen al ADN, ARN y proteínas,
bacteria, donde los péptidos pueden unirse al ADN, inhibiendo funciones intracelulares críticas, como la
ARN o proteínas, inhibiendo funciones vitales. Además, replicación del ADN, la transcripción, la traducción y la
algunos péptidos forman nanorredes que atrapan a las actividad enzimática. Un tercer mecanismo es la
bacterias, impidiendo su adhesión e invasión. También formación de nanorredes que atrapan a las bacterias,
tienen funciones inmunomoduladoras, como la evitando su adhesión e invasión.
atracción y activación de células del sistema inmune
innato, y pueden modificar la expresión génica de las
células inmunes, promoviendo la secreción de
citoquinas, estimulando la fagocitosis y controlando la
inflamación.

Además de sus funciones bactericidas, los péptidos

antimicrobianos tienen propiedades
inmunomoduladoras. Pueden atraer y reclutar células
del sistema inmune innato mediante quimiotaxis.
También tienen la capacidad de modificar la expresión
Dada la naturaleza catiónica de los péptidos génica de las células inmunes, lo que induce la
antimicrobianos, estos son capaces de unirse a las secreción de citoquinas, activa células como
superficies de las membranas bacterianas, que están dendríticas y linfocitos T, estimula la fagocitosis y ayuda
cargadas negativamente debido a interacciones a regular la inflamación.
electrostáticas. Una vez que se unen, su característica
anfipática les permite insertarse en la membrana,
formando poros que provocan la lisis bacteriana. Este
mecanismo no funciona en las células de mamífero, ya
que estas poseen una carga neutra en la superficie de
sus membranas, lo que impide la interacción con los
péptidos antimicrobianos.
Finalmente, las células epiteliales también pueden
Por último, hablemos de la flora comensal o
secretar proteínas con función antimicrobiana, que
microbiota.
complementan la acción de los péptidos
antimicrobianos, como la lisozima y la lactoferrina. La microbiota está compuesta por comunidades de
bacterias, virus y eucariotas, incluyendo hongos y
La lisozima rompe las paredes celulares, las
protozoarios, que colonizan las superficies mucosas y la
desestabiliza, lo que lleva a la muerte de la bacteria.
piel. La composición y cantidad de microorganismos de
Además, dada su naturaleza catiónica, la lisozima
la microbiota varía en las diferentes partes del cuerpo.
también puede insertarse en la membrana de las
bacterias, lo que provoca su lisis y posterior muerte. El componente más estudiado de la microbiota son las
bacterias, especialmente en el tracto gastrointestinal.
Por otro lado, la lactoferrina tiene múltiples funciones,
El intestino humano alberga aproximadamente 10^14
la más conocida es quelar el hierro, privando a las
bacterias, lo que equivale al mismo número de células
bacterias de este nutriente esencial, lo que inhibe su
que tenemos en nuestro cuerpo. En cuanto a los genes,
crecimiento. Además, la lactoferrina puede unirse al
tenemos tres veces más genes bacterianos que los
LPS, lo que aumenta la permeabilidad de la membrana
presentes en nuestro genoma humano.
bacteriana y conduce a la muerte de la bacteria.

También tiene función antiviral, ya que es capaz de

unirse a los virus o a sus receptores, impidiendo la
infección de las células. Además, induce la síntesis de
interferones tipo 1, que inhiben la replicación viral
dentro de las células. Tiene también actividad
proteolítica, degradando factores de virulencia, y un
efecto antiparasitario. Asimismo, actúa sobre las
células epiteliales, favoreciendo su proliferación, y
ejerce un efecto inmunomodulador al reclutar
monocitos y neutrófilos, activando macrófagos e
induciendo la maduración de células dendríticas.

El número y tipo de bacterias varía a lo largo del tracto

gastrointestinal. Por ejemplo, en el estómago se
encuentran entre 10^2 y 10^3 bacterias por mililitro,
mientras que en el colon hay entre 10^9 y 10^12
bacterias por mililitro. Esto se debe a factores como el
pH, los niveles de oxígeno y los ácidos biliares, que
limitan la cantidad de microorganismos presentes en el
estómago.

En una microfotografía de barrido, se observa cómo

una gran cantidad de bacterias se alojan en la superficie
epitelial.
 ¿Cuáles son las funciones de la microbiota?

La microbiota cumple funciones protectoras,

metabólicas y estructurales. En cuanto a las funciones
protectoras, compiten con los patógenos por
nutrientes esenciales, nichos ecológicos y sitios de
unión en las células epiteliales. Además, las bacterias
comensales producen factores antimicrobianos como
las bacteriocinas.

Respecto a las funciones metabólicas, las bacterias

comensales nos ayudan en la digestión,
proporcionándonos nutrientes y metabolitos. Por
ejemplo, liberan ácidos grasos de cadena corta a partir
A pesar de la enorme cantidad de microorganismos, la de carbohidratos no digeribles, lo que nos permite
adquisición de la microbiota es un proceso ordenado. recuperar energía de la dieta. También favorecen la
Recientemente, se ha aceptado que la microbiota absorción de iones como magnesio, calcio y hierro, y
intestinal comienza a adquirirse durante la vida sintetizan vitaminas como la vitamina K y componentes
intrauterina. del complejo B.

Esta microbiota proviene de la microbiota placentaria y En cuanto a las funciones estructurales, la microbiota
la circulación materna. La microbiota placentaria, a su fortalece la barrera epitelial, induciendo la producción
vez, deriva de la microbiota gastrointestinal y oral de la de IgA y facilitando el desarrollo del sistema inmune.
madre. Durante el parto, al pasar por el canal vaginal,
se adquieren más microorganismos, y durante la
lactancia, la leche materna proporciona más
microorganismos provenientes de la piel y la glándula
mamaria. En el embarazo tardío y la lactancia, bacterias
del tracto gastrointestinal materno migran a la glándula
mamaria, proceso mediado por el sistema inmune de
la madre, en particular por células dendríticas y
macrófagos.

De esta forma, hay una adquisición progresiva de

microbiota durante los primeros años de vida, que se
mantiene estable en la edad adulta.

¿Cómo sabemos todo esto? Estas funciones fueron

descubiertas estudiando animales libres de gérmenes,
ratones nacidos por cesárea en condiciones de
esterilidad, que no adquieren microorganismos en su
tracto gastrointestinal.

En estos ratones libres de gérmenes, se observa una

menor tasa de recambio del epitelio intestinal, lo que
indica que el reconocimiento de la microbiota es
esencial para este proceso. Además, tienen una barrera
epitelial debilitada, menos producción de péptidos
antimicrobianos, y una menor cantidad de IgA en la luz
Nuestro sistema inmune ha evolucionado para permitir intestinal. También presentan placas de Peyer más
la coexistencia pacífica con estos microorganismos, que pequeñas, ganglios linfáticos mesentéricos menos
son beneficiosos para nosotros de múltiples formas, lo desarrollados y sin centros germinales. Todos estos
que requiere una interacción continua entre el sistema procesos dependen del reconocimiento de la
inmune y la microbiota a lo largo de toda la vida. microbiota.
Si a estos animales se les reconstituye la microflora, de patrones (PRRs). Los PRRs más comunes en las
adquieren un fenotipo normal, con un recambio células epiteliales son los TLRs (Toll-like receptors) y los
adecuado del epitelio intestinal, una barrera epitelial receptores citoplasmáticos tipo NOD. La expresión de
fortificada, una buena producción de péptidos estos PRRs varía según la región del intestino, siendo
antimicrobianos e inmunoglobulina A, y con placas de mayor en el colon, donde hay más carga bacteriana. La
Peyer y ganglios linfáticos mesentéricos normales. activación de una respuesta inflamatoria puede
comprometer la integridad de la barrera epitelial, por
lo que este proceso debe estar cuidadosamente
regulado para que solo ocurra cuando hay un
patógeno, y no en respuesta a la flora comensal.

Las células epiteliales tienen una baja expresión de

TLRs, pero esta puede aumentar en presencia de
citoquinas proinflamatorias. Además, la mayoría de los
TLRs están en la superficie basolateral de las células
epiteliales, lo que garantiza que solo se active una
respuesta cuando hay un patógeno invasor. En
contraste, los TLRs en la superficie apical, que detectan
Es importante resaltar dos puntos clave: el tratamiento
bacterias comensales, generan una respuesta
con antibióticos causa la muerte masiva de las bacterias
antiinflamatoria. Además, los PRRs en las células
comensales que normalmente colonizan el intestino, lo
epiteliales tienen un umbral de activación elevado, lo
que permite que bacterias patógenas proliferen y
que significa que solo se activarán cuando haya grandes
ocupen los nichos ecológicos que suelen estar
cantidades de patógenos invasores.
ocupados por las comensales. Un ejemplo es el
patógeno Clostridium difficile, que genera diarrea
sanguinolenta severa en pacientes tratados con
antibióticos.

Además, en ciertas circunstancias, las bacterias

comensales pueden causar enfermedades, como
cuando se rompe la integridad de la mucosa. En estos
casos, bacterias inocuas como Escherichia coli pueden
atravesar la mucosa, invadir el torrente sanguíneo y
causar infecciones sistémicas fatales. Esto subraya la
importancia de la barrera mucosa para prevenir
infecciones. También es relevante recordar que la flora
normal puede convertirse en una causa importante de
infección sistémica en pacientes inmunodeprimidos. Cuando las células epiteliales reconocen patógenos a
través de sus PRRs, secretan quimioquinas y citoquinas,
como la IL-8 y la CXCL1, que reclutan neutrófilos.
También pueden activar el inflamosoma, lo que induce
la secreción de IL-1 e IL-18, activando macrófagos y
células dendríticas en la lámina propia, además de
promover la producción de péptidos antimicrobianos
como las defensinas.

Cuando un patógeno logra alcanzar el epitelio, las

células epiteliales, que forman parte del sistema
inmune, son capaces de censar la presencia de
patógenos mediante sus receptores de reconocimiento
 fenotipo M1 para combatir la infección, que fagocitan
los patógenos y secretan citoquinas proinflamatorias
para promover la diferenciación de linfocitos T hacia los
perfiles TH1 o TH17.

Además de las células epiteliales, los macrófagos del

sistema inmune innato también reconocen los
patógenos.

Existen dos perfiles de macrófagos: M1

(proinflamatorios) y M2 (antiinflamatorios). En Por último, las células linfoides innatas (ILCs) juegan un
condiciones de homeostasis, predominan los papel central en la eliminación de patógenos.
macrófagos M2, generados por la presencia de IL-10 y
TGF-beta en el ambiente. Estos macrófagos M2 Los linfocitos innatos se caracterizan por secretar
secretan IL-10 y factores de crecimiento que favorecen rápidamente grandes cantidades de citoquinas.
la reparación de tejidos, y aunque tienen capacidad Aunque no presentan TCR, son capaces de reconocer
fagocítica, esta es baja en comparación con los citoquinas y responder secretándolas.
macrófagos M1.
Existen tres tipos principales de linfocitos innatos:

• IL-C1, que expresan el factor de transcripción

TBET y secretan interferón gamma y TNF alfa,
siendo fundamentales en las respuestas contra
bacterias intracelulares.

• IL-C2, que expresan el factor de transcripción

GATA3 y secretan IL-5, IL-13, IL-4 e IL-9,
esenciales para las respuestas contra elmintos,
otros parásitos y también en reacciones
alérgicas.

• IL-C3, que expresan el factor de transcripción

Rho gamma T y secretan IL-17, GM-CSF, TNF
alfa e IL-22, siendo importantes en la respuesta
En condiciones de homeostasis, los monocitos que
contra bacterias extracelulares y hongos.
llegan a la lámina propia bajo la influencia de IL-10 y
TGF-beta, secretados por linfocitos T reguladores y En condiciones de homeostasis, predominan los IL-C3,
células epiteliales, se diferencian en macrófagos con debido a su secreción de IL-22, que ayuda a mantener
fenotipo M2. Estos macrófagos pueden fagocitar la integridad de la barrera epitelial y la producción de
bacterias comensales y productos bacterianos que péptidos antimicrobianos.
ingresen a la lámina propia, pero solo en ausencia de
inflamación. Los IL-C3 secretan IL-22, una citoquina crucial para
mantener la integridad de la barrera epitelial y
Sin embargo, cuando un patógeno invade la mucosa, promover la producción de péptidos antimicrobianos.
las quimioquinas secretadas por las células epiteliales En situaciones donde ingresan patógenos, las células
atraen un gran número de monocitos hacia la lámina dendríticas y los macrófagos secretan IL-12 e IL-18,
propia. Estos monocitos, en respuesta a las señales activando a los IL-C1, que responden contra bacterias
inflamatorias, se diferencian en macrófagos de intracelulares. Además, secretan IL-23 e IL-1 beta, lo
que estimula a los IL-C3 para reforzar la respuesta El MALT es una estructura linfoide secundaria
inmune. organizada que no está encapsulada, normalmente
ubicada por debajo del epitelio de las mucosas. Tiene
En presencia de parásitos, las células epiteliales liberan
una organización similar a la de los ganglios, con
IL-33, IL-25, linfopoyectina y prostaglandina D2, lo que
folículos B, zonas T, y abundantes células presentadoras
activa a los IL-C2. Estos linfocitos secretan citoquinas
de antígenos, como células dendríticas y macrófagos.
esenciales para combatir parásitos, como IL-5, que
activa a los eosinófilos, y IL-13, que induce la El MALT puede clasificarse según su localización
producción de moco, facilitando la expulsión de los anatómica:
parásitos.
• GALT (tejido linfoide asociado al tracto
Además, los IL-C3, mediante IL-22, participan en la gastrointestinal), que será nuestro enfoque.
reparación de los tejidos y también en el control de las • BALT (tejido linfoide asociado al árbol
respuestas T. bronquial), que generalmente no está presente
en humanos, pero sí en animales de
experimentación.
• NALT (tejido linfoide asociado al tracto
nasofaríngeo), las amígdalas, y otros tejidos
asociados a glándulas mamarias, salivales,
lagrimales, genitourinarias e incluso del oído
interno.

Lo que conecta los sitios inductivos con los efectores

son los patrones migratorios de las células efectoras.
Una vez activados los linfocitos vírgenes en los sitios
inductivos, como el MALT o los ganglios mesentéricos,
estos pasan al conducto torácico, luego a la circulación
y de allí a los sitios efectores, como la lámina propia y
…………………………………. el epitelio, así como los tejidos intersticiales de las
Cuando hablamos del sistema inmune adaptativo de glándulas exocrinas (mamaria, salival, lagrimales, etc.).
las mucosas, podemos distinguir entre sitios inductivos
y sitios efectores.

• Los sitios inductivos son donde se inicia la

respuesta inmune, donde los linfocitos
vírgenes son activados. Dentro de estos sitios
inductivos, encontramos el MALT (tejido
linfoide asociado a mucosas) y los ganglios
linfáticos de drenaje.
• Los sitios efectores son donde ocurre la
respuesta inmune, y donde los linfocitos
efectores se ubican.

En el tracto gastrointestinal, los sitios inductivos

incluyen las placas de Peyer, los folículos linfoides
aislados y el apéndice. Los sitios efectores incluyen la
lámina propia y el epitelio intestinal.
 linfocitos B, linfocitos T y células presentadoras de
antígenos, mayoritariamente macrófagos.

Las placas de Peyer se ubican bajo el epitelio intestinal,

que en esta zona es un epitelio especializado llamado
FAE (epitelio asociado a folículo). Este epitelio no tiene
células de Goblet (poco mucus), escasez de células de Hablemos ahora de la estructura de las placas de Peyer.
paneth (menor cantidad de defensinas) y menos Como dijimos, las placas de Peyer son parte del GALT y
transporte de inmunoglobulina A. Además, presenta son estructuras linfoides secundarias que no están
células M, que constituyen el 10-15% del FAE y están encapsuladas. Esto significa que el antígeno puede
infiltradas por linfocitos y células presentadoras de ingresar directamente, sin necesidad de pasar por los
antígenos. vasos linfáticos. La parte de la placa de Peyer que se
encuentra justo por debajo del FAE (epitelio asociado a
folículo) se conoce como el domo. En este domo hay
linfocitos B, linfocitos T, células dendríticas y
macrófagos. La presencia de los tres tipos principales
de células presentadoras de antígenos en esta región
hace que el antígeno sea capturado inmediatamente
después de ingresar a través de las células M.

Además del domo, encontramos los folículos, áreas B

con centros germinales, donde los linfocitos B
proliferan, junto con linfocitos T cooperadores
foliculares, células dendríticas foliculares y macrófagos.
Una característica notable de estos folículos en las
placas de Peyer es que la mayoría de los linfocitos B son
La función principal de las células M es el transporte positivos para IgA, lo que indica una preferencia hacia
transcelular de antígenos y microorganismos desde la el cambio de clase a este tipo de inmunoglobulina.
luz intestinal hacia las células presentadoras de Luego, en las zonas interfoliculares o parafoliculares,
antígenos en las placas de Peyer. Estas células no tienen que son las zonas T, se encuentran principalmente
microvellosidades como los enterocitos, sino linfocitos TCD4, aunque también hay TCD8. En estas
micropligues, y un glicocálix muy fino, lo que favorece zonas es donde las células dendríticas migran para
la captación de antígenos. Son capaces de realizar presentar antígenos a los linfocitos T vírgenes. Un dato
fagocitosis, endocitosis vesicular y pinocitosis de interesante es que la proporción de linfocitos B
antígenos solubles, pero no pueden procesar y respecto a los T en las placas de Peyer es cinco veces
presentar antígenos como lo hacen otras células mayor que en los ganglios linfáticos, lo que significa que
presentadoras de antígenos. la zona B es cinco veces más grande en las placas de
Lo único que hacen las células M es transportar los Peyer.
antígenos desde su cara apical hacia su cara
basolateral. Y ya que estamos hablando de la cara
basolateral de estas células, esta presenta una
particularidad: se encuentra invaginada formando lo
que se conoce como "bolsillo". En este bolsillo hay
Sin embargo, la célula M no es el único medio por el Como vimos en la clase anterior, existen ciertos
cual los antígenos pasan de la luz intestinal hacia la microorganismos que pueden invadir el epitelio
mucosa. Las células M están casi completamente intestinal a través de las células M. Uno de estos
restringidas al FAE, el epitelio que recubre las placas de microorganismos es la bacteria Shigella, la cual causa
Peyer, pero no están presentes en las vellosidades. Por disentería. Esta bacteria puede ingresar cuando hay
lo tanto, deben existir otros mecanismos para el una alteración de las uniones intercelulares o,
muestreo de antígenos desde la luz. comúnmente, a través de los micropliegues de las
células M.
Algunos de estos mecanismos involucran al enterocito,
una célula presentadora de antígenos no profesional. Una vez que la bacteria entra a través de las células M,
Es capaz de generar complejos péptido-MHC de clase es fagocitada por los macrófagos en el bolsillo de la
2, aunque en bajo grado en condiciones fisiológicas célula M, pero luego la bacteria es capaz de escapar del
para evitar respuestas inmunes no deseadas. Sin fagosoma y provocar la muerte del macrófago. Después
embargo, la expresión de MHC de clase 1 y clase 2 por de quedar en la lámina propia, tras la muerte del
los enterocitos aumenta en situaciones de estrés o macrófago, la bacteria interacciona con el enterocito y
infección, permitiendo que activen linfocitos T de provoca la polimerización de actina dentro de la célula.
memoria en la lámina propia. El enterocito forma extensiones llamadas lamelipodios
y filopodios, "abrazando" a la bacteria, que es
El transporte paracelular de antígenos también puede internalizada. Dentro del enterocito, Shigella utiliza la
ocurrir si se altera la unión entre los enterocitos. maquinaria de ensamblaje de actina para moverse a
Además, los enterocitos tienen receptores Fc en su cara través del citoplasma e incluso infectar células vecinas.
apical que permiten la internalización de complejos
inmunes, los cuales son transportados por transitosis Afortunadamente, el enterocito posee receptores PRR
hacia la cara basolateral de la célula y luego liberados intracelulares, como los receptores NOD, que activan la
en la lámina propia. Finalmente, los enterocitos liberación de citoquinas, como la interleuquina 8, que
también pueden liberar complejos péptido-MHC de recluta neutrófilos, los cuales finalmente eliminan la
clase 2 en forma de exosomas desde su cara infección del epitelio.
basolateral.

Otro mecanismo de muestreo de antígenos en la luz

intestinal involucra a las células dendríticas, que son
capaces de extender proyecciones entre los enterocitos
para captar antígenos y microorganismos de la luz sin
comprometer la barrera epitelial.

De hecho, se ha visto que las células dendríticas son

capaces de sintetizar proteínas de uniones estrechas,
como las ocludinas y las claudinas, y de esa forma
interaccionan con las células epiteliales cuando
extienden estas proyecciones sin alterar la capa
epitelial.
Volviendo al antígeno que ingresa a la mucosa hacia un perfil TH1. Este perfil es esencial para
intestinal, cuando este antígeno entra a través de las combatir infecciones por microorganismos
células M, es captado por células dendríticas en las intracelulares. Los linfocitos TH1 secretan interferón
placas de Peyer, que pueden presentar los antígenos allí gamma, que activa macrófagos e induce la producción
mismo o migrar a los ganglios mesentéricos para de anticuerpos opsonizantes por los linfocitos B.
hacerlo. También puede ingresar a través de las
En el caso de infecciones por helmintos o exposición a
vellosidades, siendo presentado por los enterocitos a
alérgenos, la célula dendrítica interactúa con el
los linfocitos T en la lámina propia, o puede ser captado
linfocito T virgen en presencia de interleuquina 4,
por una célula dendrítica residente en la lámina propia,
secretada por mastocitos y linfocitos innatos tipo 2.
que migrará al ganglio mesentérico para presentarlo.
Esto lleva a la diferenciación hacia un perfil TH2, que
El antígeno también puede pasar directamente a la secreta IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 e IL-25, mediando las
circulación y llegar a los ganglios periféricos, donde será respuestas contra parásitos, helmintos y alérgenos.
presentado.
Después, en presencia de TGF-beta, IL-6 e IL-23, los
linfocitos vírgenes se pueden diferenciar en linfocitos
TH17, los cuales son esenciales para combatir
infecciones contra bacterias extracelulares, hongos, e
incluso participan en enfermedades autoinmunes.
Estos linfocitos secretan particularmente IL-17, IL-21,
IL-22, y debemos recordar que además poseen un rol
muy importante en la mantención de la homeostasis
epitelial. También, en presencia de IL-21 e IL-6, se
pueden diferenciar linfocitos T foliculares, que
participan en la formación de centros germinales y el
desarrollo de anticuerpos de alta afinidad, secretando
IL-10, IL-4 e IL-21.

También debemos recordar, aunque no está aquí

Aquí es clave la función de la célula dendrítica para esquematizado, que en presencia de TGF-beta, las
determinar el perfil efector de los linfocitos T cuando células dendríticas pueden diferenciar los linfocitos
les presenta el antígeno. La célula dendrítica recibe vírgenes en linfocitos T reguladores inducidos.
información del antígeno, de las células vecinas, de las
células inmunes y de los enterocitos, migrando a los
sitios inductivos para activar linfocitos T vírgenes y
guiarlos hacia su diferenciación mediante las señales 1,
2 y 3, y dirigiendo su homing hacia la mucosa intestinal.

En los sitios inductivos, un linfocito T virgen se

diferencia hacia un perfil efector, pero además, durante
esa activación, adquiere la capacidad de migrar
rápidamente hacia las mucosas para responder con
rapidez a microorganismos patógenos. Para migrar
Cuando la dendrítica presenta el antígeno, por ejemplo,
nuevamente hacia la lámina propia, el linfocito efector
secreta interleuquina 12, y en presencia de interferón
debe expresar dos tipos de moléculas: la integrina alfa-
gamma, producido por células NK o linfocitos innatos
4-beta-7 y el receptor de quimioquinas CCR-9.
tipo 1, induce la diferenciación del linfocito T virgen
Para que el linfocito efector pase de la circulación a la regresan a la mucosa, es decir, a los sitios efectores: la
lámina propia, debe haber una interacción fuerte con lámina propia y el epitelio. Para pasar al epitelio, deben
las células endoteliales. Esa interacción fuerte ocurre expresar la integrina alfa-e-beta-7, mediada por el TGF-
entre la integrina alfa-4-beta-7, que expresa el linfocito beta presente en el ambiente de la lámina propia,
efector, y la molécula MADCAM-1, expresada en las secretado por los enterocitos. La integrina alfa-e-beta-
células endoteliales de las vénulas poscapilares de la 7 se une a la E-cadherina, permitiendo que los linfocitos
lámina propia del intestino. Para que esta unión fuerte intraepiteliales se mantengan en el epitelio.
ocurra, debe haber previamente una interacción entre
el receptor CCR-9 y la quimioquina CCL-25, expresada
constitutivamente por los enterocitos y las vénulas
poscapilares de la lámina propia. Cuando ocurre la
interacción entre CCR-9 y CCL-25 a nivel del endotelio,
la molécula alfa-4-beta-7 cambia de conformación y se
une a MADCAM-1 con gran afinidad, lo que permite la
unión fuerte para que el linfocito efector pueda pasar a
la lámina propia.

Algunos linfocitos efectores migran al epitelio y quedan

allí como linfocitos intraepiteliales. Para esto, el
linfocito efector, una vez en la lámina propia, deja de
expresar la integrina alfa-4-beta-7 y comienza a
expresar la integrina alfa-e-beta-7, mediado por el TGF-
beta secretado por el enterocito. Una vez que el ¿Qué determina que los linfocitos activados en los
linfocito efector expresa la integrina alfa-e-beta-7, se sitios inductivos expresen estas moléculas de homing?
une a la E-cadherina expresada por los enterocitos, lo La clave es la célula dendrítica. Esta secreta ácido
que le permite mantenerse dentro del epitelio como retinoico, que determina que los linfocitos T y B en las
linfocito intraepitelial. placas de Peyer o en el ámbito mesentérico expresen
las moléculas alfa-e-beta-7 y CCR9, necesarias para
La porción alfa-e de la integrina alfa-e-beta-7 también regresar a los sitios efectores.
se conoce como CD-103. En las diapositivas del
seminario y la discusión grupal, verás que a las células ¿De dónde proviene el ácido retinoico?
dendríticas residentes de la mucosa intestinal,
Del metabolismo de la vitamina A, obtenida de la dieta.
presentes en la lámina propia y en las placas de Peyer,
Las células dendríticas de la mucosa intestinal y los
se las conoce como CD-103 positivas. Si ves una
enterocitos expresan la enzima retinaldehído-
dendrítica CD-103 positiva, estamos hablando de una
deshidrogenasa (RALDH), que convierte la vitamina A
residente en la mucosa intestinal.
en ácido retinoico. Este ácido actúa cuando la célula
dendrítica presenta antígenos, induciendo la expresión
de las moléculas de homing para que los linfocitos T y
B migren a los sitios efectores.

Los linfocitos T vírgenes se activan y se transforman en

linfocitos T efectores en las placas de Peyer y en los
ganglios mesentéricos. Allí adquieren las moléculas
alfa-e-beta-7 y CCR9, migran a la circulación y luego
Otro ejemplo de homing, pero en este caso es a nivel Los linfocitos intraepiteliales actúan como sentinelas,
de la piel. Para que los linfocitos T efectores que se siendo la primera línea de defensa con la que se
generan en el ganglio linfático que drena la piel vuelvan encuentran los microorganismos cuando atraviesan el
a la piel, tienen que expresar las moléculas CLA, CCR4, epitelio. Una característica de estos linfocitos es que
CCR8 y CCR10. Para que ocurra la expresión de estas residen en el epitelio y no recirculan. Si vamos más al
moléculas, la célula dendrítica debe liberar vitamina D. detalle sobre qué moléculas expresan, el 90% de los
La vitamina D se obtiene a partir de la molécula de 7- linfocitos intraepiteliales expresan el TCR, ya sea de tipo
deshidrocolesterol, el cual se encuentra en la capa alfa-beta o gamma-delta. A su vez, el 80% de ellos son
basal de la epidermis. Los rayos UVB del sol linfocitos CD8 positivos, aunque también existen
transforman el 7-deshidrocolesterol en pre-vitamina algunos CD4 positivos.
D3, pero las dendríticas de la piel expresan una enzima
Además de TCR y CD4 o CD8, estos linfocitos
llamada vitamina D3-hidroxilasa, que transforma la
intraepiteliales expresan otras moléculas en su
pre-vitamina D3 en su forma activa. Entonces, cuando
superficie, como CCR9, lo que les permite hacer
ocurre la presentación en presencia de la vitamina D3 y
homing hacia la mucosa intestinal. También expresan la
de la interleuquina 12, que también es secretada por la
integrina alfa-E-beta-7, que les permite entrar y
célula dendrítica, esto induce que los linfocitos T
retenerse en el epitelio. La mayoría expresa la molécula
efectores expresen las moléculas de homing que
CD8 alfa-alfa, un homodímero que no actúa como
permiten que vuelvan hacia la piel.
coreceptor, sino que regula la activación de estos
linfocitos. También expresan receptores activadores e
inhibidores típicos de las células NK.

Una particularidad de los linfocitos intraepiteliales es

que poseen una diversidad limitada de receptores TCR,
de manera similar a lo que ocurre con los receptores
del sistema inmune innato. Esto significa que van a
reconocer solo un rango limitado de especificidades en
comparación con el resto de los linfocitos T, lo que se
piensa que ha evolucionado para reconocer los
microorganismos que se encuentran con mayor
frecuencia a nivel de la mucosa intestinal. Además, la
adquisición de esta diversidad limitada de receptores
se va desarrollando a medida que se adquiere la
microbiota.

Estos linfocitos son citotóxicos, lo que les permite

destruir rápidamente las células epiteliales infectadas
mediante la producción de granzimas, perforinas y Fas-
ligando, previniendo así la propagación de infecciones.
Se encuentran en un estado parcialmente activado, lo
linfocitos intraepiteliales
que les permite responder rápidamente al daño
Los linfocitos intraepiteliales se encuentran epitelial o a una invasión microbiana. Por dicho motivo,
intercalados entre los enterocitos en la parte su capacidad citotóxica está muy regulada para evitar
basolateral del epitelio. En una micrografía electrónica, un daño excesivo que afecte la barrera epitelial, lo cual
podemos observar dos linfocitos intraepiteliales que se aumentaría la capacidad de las bacterias para atravesar
encuentran a nivel de la membrana basal, y uno de la mucosa.
ellos recientemente ha traspasado la membrana basal,
dejando un rastro a su paso.

En el intestino delgado, existe aproximadamente un

linfocito intraepitelial cada diez enterocitos, lo que
demuestra que hay un gran número de estas células.
De hecho, los linfocitos intraepiteliales representan el
50% de todos los linfocitos T en el organismo.
 y algunos también expresan cadenas intracelulares de
CD3 o de CD8.

Además, los linfocitos intraepiteliales son capaces de

secretar citoquinas en respuesta a un estímulo
adecuado. Existen diferentes subtipos de linfocitos Entonces, comparemos los linfocitos intraepiteliales
intraepiteliales: aquellos que son TCR positivos y otros inducibles con los naturales.
que son TCR negativos. Dentro de los TCR positivos, hay
linfocitos inducidos y naturales. Los inducidos se Los inducibles reconocen moléculas de patógenos
generan cuando un linfocito T virgen es activado a nivel intracelulares como virus o bacterias intracelulares que
de los sitios inductivos y luego vuelve a la mucosa son presentadas por los enterocitos a través de las
intestinal, donde queda retenido en el epitelio. moléculas de MHC de clase 1, reconocen así la célula
infectada y provocan la muerte de la misma por los
Pueden ser CD4, pueden ser CD8, pero la mayoría mecanismos de granzima, perforina y fasligando.
además expresa el homodímero CD8-alfa-alfa, el cual
se induce su expresión cuando entran al epitelio En cambio, los linfocitos naturales van a reconocer, a
intestinal. Son linfocitos que secretan citoquinas través de sus receptores de tipo NK, moléculas que se
efectoras, como por ejemplo el interferón gamma. inducen por estrés, por ejemplo, MYC-A y MYC-B.
Bien, cuando hablamos de los linfocitos intraepiteliales Entonces, a través de su receptor NKG2D, los linfocitos
naturales, son linfocitos que pasan directamente al intraepiteliales naturales reconocen las moléculas
epitelio una vez que terminan su desarrollo en el timo. MYC-A y MYC-B, además de ser activados por la
En humanos, el TCR de los linfocitos intraepiteliales interleuquina 15, que es secretada por los enterocitos
naturales es gamma-delta. La mayoría también expresa estresados, y esto va a inducir la muerte de los
el homodímero CD8-alfa-alfa, y también la mayoría enterocitos por los mismos mecanismos, como
expresa receptores de las células NK, por ejemplo el granzimas, perforinas y fasligando.
receptor NKG2D, el cual interactúa con proteínas que Pero los mecanismos de reconocimiento son diferentes
se inducen por estrés. entre unos y otros.

Los linfocitos naturales se caracterizan por tener una

respuesta rápida. Son capaces de expresar moléculas
citotóxicas, óxido nítrico, quimioquinas y citoquinas
proinflamatorias. El papel que tienen a nivel del
intestino es el rápido reconocimiento y la eliminación
de células epiteliales que expresan un fenotipo
anormal como resultado de estrés o de infección.
Pero también hay que resaltar que son importantes en
el proceso de la reparación de la mucosa luego de un
daño inflamatorio, ya que, por ejemplo, estimulan la
liberación de péptidos antimicrobianos, liberan
citoquinas que promueven la función de la barrera
epitelial, liberan TGF-beta, etc.
Los linfocitos intraepiteliales que son TCR negativos, inmunoglobulina A
algunos presentan un fenotipo de tipo linfocito innato,
La clase dominante de anticuerpos en el sistema estimuladores de linfocitos B, facilitando el cambio de
inmunomucoso es la inmunoglobulina A, que se clase a IgA y actuando como señales de supervivencia
produce localmente por plasmositos presentes en la para los linfocitos B.
lámina propia. La IgA que se produce en la lámina Por último, tenemos al ácido retinoico, que también
propia es transportada a través del epitelio hacia la luz promueve la producción de IgA, además de su
intestinal. También hay que tener en cuenta que no importancia en el alojamiento de los linfocitos B en el
solo se secreta IgA, sino que también hay una secreción intestino, estimulando la expresión de las moléculas de
menor de IgG y de IgM. Homing que vimos anteriormente.

La IgA es la principal inmunoglobulina que se produce

en el cuerpo humano por día, y esto se debe a que hay
un gran número de células plasmáticas productoras de
inmunoglobulina A en el GALT. De hecho, en el GALT
está el 80% de todos los plasmocitos del organismo.
Teniendo en cuenta que la mayor parte de la
inmunoglobulina A que se produce es transportada
hacia la luz de la mucosa, es por eso que la IgA
constituye menos de una cuarta parte del anticuerpo
que hay total en el plasma, y es un componente
secundario en la inmunidad humoral sistémica.

En la mucosa, la inmunoglobulina A es un dímero unido

a una molécula conocida como cadena J, que se
sintetiza de forma coordinada con la IgA.

Esta cadena J está unida de forma covalente por

puentes disulfuro a las regiones FC de las cadenas
pesadas alfa de las moléculas de inmunoglobulina A.

Esta configuración en forma de dímero es la que se ve

en las mucosas. Sin embargo, la inmunoglobulina A
sérica es un monómero que carece de cadena J.
Bien, la inmunoglobulina A es producida por
¿Por qué en la mucosa intestinal se favorece el cambio plasmocitos que se encuentran en la lámina propia y
de clase hacia IgA? luego esta debe ser transportada hacia la luz intestinal.
El proceso de transporte de la inmunoglobulina A
Hay dos mecanismos que median el cambio de clase
desde la lámina propia hacia la luz intestinal se conoce
hacia IgA. Uno es un mecanismo dependiente de
como transcitosis.
linfocitos T, y otro es un mecanismo independiente de
linfocitos T. Pero, sin importar cuál de los dos Para qué ocurre este transporte es importante la
mecanismos tiene lugar, el factor principal que presencia de un receptor en la cara basolateral de las
determina que el cambio de clase se haga hacia IgA es células epiteliales que se conoce como receptor poli-IG.
el TGF-beta, que es secretado por los enterocitos y por
las células dendríticas de la mucosa intestinal. El receptor poli-IG es una glicoproteína de membrana
que posee cinco dominios inmunoglobulina
Además del TGF-beta, hay otra molécula importante en extracelulares.
el cambio de clase, que es el óxido nítrico. Las células
dendríticas, cuando reconocen ciertas bacterias ¿Por qué se conoce como receptor poli-IG?
comensales, activan la óxido nítrico sintasa inducible y Porque la IgM, que ya sabemos que es un pentámero,
comienzan a secretar óxido nítrico. Este incrementa la también posee cadena J y este receptor poli-IG es capaz
expresión del receptor TGF-beta en los linfocitos, de unirse a la cadena J de las IgA pero también de las
favoreciendo el cambio de clase hacia IgA. IgM y mediar entonces el transporte también de la IgM
Las células dendríticas también son capaces de liberar hacia la luz intestinal.
factores como APRIL y BAF, los cuales son factores
Por eso se conoce como poli-IG. Este proceso se conoce como neutralización
intracelular. Además, existe otro mecanismo llamado
¿Cómo ocurre ese transporte?
excreción de antígenos, cuya función es mantener la
El receptor poli-IG se va a unir a un dominio de la homeostasis en las mucosas. En este mecanismo, la
cadena J y ese complejo va a ser internalizado por inmunoglobulina A une antígenos que se encuentran
endocitosis y en vez de fusionarse ese endosoma a un en la lámina propia antes de ser transportada y luego
lisosoma, ese endosoma va a continuar su transporte es transportada hacia la luz con el antígeno unido. Es
hacia la cara apical. En la cara apical, el endosoma se va una forma de remoción de antígenos hacia la luz.
a fusionar con la membrana plasmática apical del
Si este proceso no tiene lugar, ciertos antígenos se
enterocito y luego se va a dar el cribaje por proteólisis
acumulan en el compartimento subepitelial, lo que
del receptor poli-IG, quedando la región citoplasmática
puede llevar a la activación de células inmunes y la
y transmembrana del receptor poli-IG, y liberándose la
conducción de respuestas que sean dañinas.
inmunoglobulina A dimérica con el resto que queda del
receptor poli-IG, conocido como componente
secretorio.

Se cree que este componente secretorio protege a la

inmunoglobulina A de las proteasas que están
presentes en la luz intestinal.

Es importante recordar que la IgA es secretada a la luz

intestinal y mayoritariamente reconoce bacterias
comensales.

De hecho, el 75% de la flora comensal está recubierta

con inmunoglobulina A, y este mecanismo limita el
crecimiento de la microbiota y restringe su acceso al
epitelio. Así que debemos recordar que la IgA que es
¿cómo funciona la IgA? ¿Qué funciones cumple la IgA secretada a la luz intestinal está mayoritariamente
a nivel de la luz intestinal? dirigida hacia la microbiota.
La función más conocida es la de neutralización, es
decir, unirse a microbios, microorganismos y toxinas
para neutralizarlas, es decir, impedir su interacción con
las células epiteliales. A este mecanismo también se le
conoce como exclusión inmunológica.

Pero la inmunoglobulina A también puede unir otros

antígenos durante su transporte a través de la célula
epitelial. De hecho, se ha visto que los endosomas que
contienen la inmunoglobulina A, cuando está
ocurriendo la transitosis, pueden fusionarse con
endosomas que vienen de la cara apical y que Repaso, y para ello vamos a hablar de la mucosa en
contienen virus o toxinas que fueron endocitados. La condiciones de homeostasis.
interacción de la IgA con proteínas virales o toxinas ¿Cómo es la mucosa en condiciones de homeostasis?
bacterianas puede llevar a la inhibición de pasos Tenemos una barrera epitelial que está integrada con
replicativos virales importantes, como la remoción de las uniones intercelulares bien formadas. Tenemos
la cápside, o puede impedir la interacción de las toxinas mucus, péptidos antimicrobianos, e inmunoglobulina
con receptores intracelulares. A. Todos estos mecanismos se encuentran presentes en
condiciones de homeostasis. Para que estos linfocitos innatos. Todos estos mecanismos permiten
mecanismos funcionen correctamente, debemos mantener la integridad de la barrera epitelial y regular
recordar el rol que tienen las células TH17 y los a la microbiota.
linfocitos innatos de tipo 3, que secretan interleuquina
17 e interleuquina 22.

¿Para qué son importantes la interleuquina 17 y la

interleuquina 22?

La IL-17, por ejemplo, induce la expresión del receptor

poli-IG y favorece el paso de inmunoglobulina A desde
la lámina propia hacia la luz intestinal. La IL-17 también
promueve la integridad de la barrera epitelial
estimulando la síntesis de las proteínas de las uniones
estrechas. Además, la IL-17 y la IL-22 estimulan la
producción de péptidos antimicrobiales, mucus e IL-8 En condiciones de homeostasis, la microbiota está
por las células epiteliales. controlada, los enterocitos no son activados, y los PRRs
presentes en los enterocitos no se activan. Tenemos
Debemos recordar también la importancia de la
macrófagos de tipo M2, un ambiente con ácido
microbiota para que todos estos mecanismos
retinoico, IL-10 secretada por los macrófagos M2, ácido
funcionen.
retinoico secretado por las células dendríticas, y TGF-
beta secretado por los enterocitos. Este ambiente de
citoquinas estimula a las células dendríticas para que
induzcan la generación de linfocitos T reguladores al
presentar antígenos.

Aunque en condiciones de homeostasis la mayoría de

los linfocitos generados son T reguladores, también hay
generación de linfocitos TH1 y TH17, que actúan como
sentinelas para responder en caso de aparición de
patógenos y mantener la microbiota bajo control.

Es importante recordar la función de los TH17 para

mantener la homeostasis de la barrera epitelial. En
condiciones normales, cuando la barrera epitelial está
La microbiota, como dijimos antes, tiene muchos intacta y solo está presente la microbiota, predominan
beneficios, pero no deja de ser una amenaza potencial. las citoquinas y perfiles de linfocitos T
Por lo tanto, necesitamos mecanismos que controlen a antiinflamatorios, aunque también hay algunos
la microbiota sin que sean excesivamente agresivos y linfocitos T con perfiles inflamatorios.
que dañen la barrera epitelial.

Entonces, generamos estos mecanismos que controlan

a la microbiota y también permiten controlar la llegada
de nuevos patógenos, pero asegurando un ambiente
tolerogénico. Habrá un equilibrio, y para eso la
microbiota debe ser reconocida y debe haber una
respuesta inmune contra ella.

Los mecanismos inmunológicos que se generan contra

la microbiota ayudan a mantener la integridad de la
barrera epitelial y al mismo tiempo promueven un
ambiente inmunoregulador.

Por ejemplo, el reconocimiento de ciertos

componentes de la microbiota estimula la producción Cuando hay inflamación, daño o infección, los
de inmunoglobulina A y la diferenciación de los TH17 y enterocitos comienzan a liberar citoquinas y
quimioquinas proinflamatorias. Se reclutan macrófagos
y células dendríticas, los macrófagos adquieren un
perfil de tipo M1, y se produce una secreción
generalizada de citoquinas inflamatorias, como la
interleuquina 1-beta, TNF, IL-12 e IL-23. En este caso, la
diferenciación a TH1 y TH17, que son los que ayudan a
combatir la infección, inclinando el equilibrio hacia
citoquinas y perfiles celulares de tipo inflamatorio.

Existen tres mecanismos principales por los que la

tolerancia oral es sistémica.

• Primero, ocurre la eliminación de linfocitos

efectores específicos o la pérdida de su
reactividad, impidiendo que respondan contra
el antígeno.
• En segundo lugar, los antígenos que ingresan al
intestino pueden diseminarse y ser
tolerancia oral presentados en órganos como el hígado o en
ganglios periféricos en ausencia de
La tolerancia oral es el estado de no respuesta coestimulación, lo que contribuye a la
sistémico frente a antígenos que son administrados por tolerancia. También pueden diseminarse por la
vía oral. La función de la tolerancia oral es evitar una linfa hacia los ganglios mesentéricos antes de
respuesta nociva frente a proteínas o antígenos de la entrar en la circulación.
dieta. La tolerancia oral es fácilmente demostrada en
modelos murinos experimentales.

Por ejemplo, si a un ratón se le administra un antígeno

por vía subcutánea, en una segunda administración
subcutánea de ese antígeno se generará una fuerte
respuesta inmune celular. Sin embargo, si ese antígeno
se administra primero por vía oral y luego se lo
administra nuevamente por vía subcutánea, no habrá
respuesta contra ese antígeno. De hecho, si al ratón al
que se le dio el antígeno por vía oral se le extraen los
linfocitos T y se los transfieren a un ratón que nunca
tuvo contacto con el antígeno, y a este se le administra
el antígeno por vía subcutánea, también habrá
ausencia de respuesta. • El tercer mecanismo involucra la generación de
linfocitos T reguladores inducidos. Cuando las
La tolerancia oral de un antígeno puede inducir una
células dendríticas presentan antígenos en los
respuesta inmune activa inhibitoria, mediada
ganglios mesentéricos en presencia de TGF-
principalmente por linfocitos T.
beta y ácido retinoico, los linfocitos T vírgenes
La tolerancia oral es duradera y específica para un se diferencian en linfocitos T reguladores
antígeno determinado, sin afectar la respuesta a otros inducidos. Estos linfocitos pueden regresar a la
antígenos. Está mediada por mecanismos como la lámina propia donde se expanden bajo la
anergia, la deleción clonal y la generación de linfocitos influencia de IL-10 secretada por los
T reguladores. macrófagos M2, o bien pueden diseminarse
por la circulación, mediando un efecto
sistémico.
 A interleuquina 15 va a actuar sobre células vecinas,
induciendo la expresión de más interleuquina 15 y
aumentando la permeabilidad de la mucosa intestinal.

Los péptidos, como el gliadina 33-mer, que pueden ser

modificados por la transglutaminasa, van a pasar desde
la luz intestinal hacia la lámina propia. Ahí se
encuentran con la transglutaminasa, que modifica la
carga de los mismos, permitiendo que puedan ser
presentados por las células presentadoras de antígeno,
en caso de que la persona contenga ese haplotipo de
MHC.

Existen ocasiones en las que se pierde la tolerancia oral,

lo que es responsable de patologías como la
enfermedad celíaca.

La enfermedad celíaca implica una pérdida de la

tolerancia oral frente a péptidos derivados del gluten.
Algunos péptidos del gluten son modificados por la Y es capaz de presentar el péptido del gluten a linfocitos
enzima transglutaminasa tisular, la cual deamida CD4 específicos para esos péptidos. Va a ocurrir una
residuos de glutamina, transformándolos en ácido respuesta de linfocitos B y una respuesta de linfocitos
glutámico. Esta modificación otorga una carga negativa T. Se van a generar anticuerpos, en particular
a los péptidos, permitiéndoles interactuar con alta inmunoglobulina A, contra los péptidos del gluten, los
avidez con ciertos haplotipos de HLA. Esto facilita la cuales van a ser transportados a la luz intestinal. Esto
presentación de estos péptidos a linfocitos T con un es una desventaja porque el enterocito expresa una
TCR de alta afinidad para este complejo péptido-MHC. molécula llamada glutamina A71 en su superficie
apical, la cual es capaz de unir complejos inmunes e
internalizarlos para liberarlos nuevamente en la lámina
propia. Esto constituye una vía de entrada de más
péptidos del gluten hacia la mucosa intestinal, lo que
tiene un efecto negativo.

También se ha visto que se generan anticuerpos contra

la transglutaminasa 2, y como la transglutaminasa 2 es
capaz de mediar efectos de autoinmunidad, esto
resulta en una respuesta mediada por anticuerpos.
Además, tenemos una respuesta de linfocitos T,
principalmente de tipo TH1, con secreción de
interferón gamma.

A esto se le suma una gran cantidad de interleuquina

15, como ya mencionamos. Esta interleuquina 15 va a
activar a los linfocitos intraepiteliales, que reconocerán
las moléculas de NKG2D, lo que generará la muerte de
los enterocitos mediante los mecanismos de
Ciertos péptidos del gluten también inducen estrés en citotoxicidad propios de los linfocitos intraepiteliales.
los enterocitos (ejemplo: 19-mer), los cuales Todo esto provoca un daño evidente en la mucosa
comienzan a expresar moléculas de estrés como MIC-A intestinal.
y MIC-B, y a secretar interleuquina 15.
La interleuquina 15 va a estimular la supervivencia de madres no pueden recibir trasplantes de sus hijos a
los linfocitos T CD8, inhibiendo la regulación menos que se les realice una inmunosupresión.
inmunológica, lo que también conlleva autoinmunidad
A pesar de esto, el embarazo dura nueve meses y,
mediada por los linfocitos T.
durante ese tiempo, el sistema inmune de la madre y el
feto se mantienen activos sin que ocurra un rechazo del
feto por parte de la madre. Esto plantea un dilema
inmunológico:

¿cómo es posible el embarazo desde un punto de vista

inmunológico?

En 1953, Medawar planteó tres posibles hipótesis para

explicar este fenómeno:

1. Separación anatómica entre madre y feto:

Medawar sugirió que la placenta actuaba como
una barrera entre ambos. Sin embargo, hoy
sabemos que esto no es cierto, ya que existe un
transporte bidireccional controlado de
Todos estos mecanismos que acabamos de mencionar material entre la madre y el feto a través de la
inducen alteraciones en la mucosa intestinal de los placenta. De hecho, se pueden encontrar
pacientes con enfermedad celíaca. células y ADN fetal en la circulación materna,
Observamos atrofia de las vellosidades, hiperplasia de así como antígenos maternos no heredados en
las criptas y linfocitosis intraepitelial. los niños incluso años después de su
nacimiento.

2. Inmadurez antigénica del feto: Esta hipótesis

proponía que el feto no podía activar el sistema
inmune de la madre. Sabemos que esto
tampoco es cierto, ya que el material que
atraviesa la placenta puede activar las células
inmunes maternas. De hecho, se han
encontrado anticuerpos contra los MHC
paternos en la circulación de la madre.

3. Tolerancia inmunológica: Esta es la hipótesis

más respaldada y con más evidencia. Se refiere
a la existencia de mecanismos de tolerancia
inmunológica que protegen al feto del sistema
inmune de la madre. Estos mecanismos han
evolucionado debido a una fuerte presión
selectiva y son conocidos como "tolerancia
materno-fetal".

Inmunidad y reproducción
Sabemos que el feto posee antígenos de origen
paterno, que son extraños para la madre. Es decir, el
feto es semi-alogénico, ya que su composición genética
es mitad paterna y mitad materna. En esencia, el feto
es un alo-injerto natural. Sin embargo, sabemos que las
Para que ocurra la tolerancia materno-fetal, no es extravellosos deben invadir la decidua y remodelar las
necesario que la madre esté inmunosuprimida de arterias espirales. Al final del primer trimestre, el
manera sistémica. Aunque las embarazadas son más espacio intervelloso se llena con sangre materna.
susceptibles a infecciones y sus perfiles inmunes
Los trofoblastos extravellosos remodelan las arterias
cambian, son capaces de responder de manera robusta
espirales, convirtiéndolas en vasos dilatados de baja
ante un patógeno.
resistencia y alta conductividad, sin músculo liso. Esto
La tolerancia inmunológica está estrechamente permite un flujo óptimo de sangre que facilita el
relacionada con la localización anatómica del feto. En intercambio de oxígeno y promueve el crecimiento de
modelos animales, se ha demostrado que si los tejidos la placenta y el feto.
fetales se colocan fuera del útero, son rechazados sin
comprometer el embarazo. Esto sugiere que el útero no
es una localización inmunológicamente privilegiada, ya
que los embarazos ectópicos, que ocurren fuera del
útero, pueden desarrollarse normalmente.

La inmunotolerancia materno-fetal ocurre en la

interfase materno-fetal, específicamente a nivel de la
placenta. El sistema inmune de la madre debe
encontrar un equilibrio entre tolerar al feto semi-
alogénico y, al mismo tiempo, responder ante los
patógenos que puedan ingresar, previniendo así La interacción entre los trofoblastos y las células
infecciones que podrían afectar el desarrollo del inmunes maternas ocurre a dos niveles:
embarazo.
en el sincitiotrofoblasto, que recubre las vellosidades
coriónicas y se encuentra en contacto con la sangre
materna en el espacio intervelloso, permitiendo el
intercambio de nutrientes y oxígeno. Además, el
trofoblasto extravelloso que invade la decidua
interactúa con las células inmunes maternas presentes
en este tejido. Esta interacción es fundamental no solo
para el desarrollo correcto de la placenta, sino también
para establecer los mecanismos de inmunotolerancia
materno-fetal.

Anatomía de la placenta y su función

Durante el embarazo, la placenta actúa como los

pulmones, el hígado, el tracto gastrointestinal y el
sistema excretor del feto, y sus funciones cambian a lo
largo de los diferentes trimestres del embarazo.

La interfase materno-fetal está formada por la decidua,

que es el endometrio materno durante el embarazo, y
la placenta, que es de origen fetal. La placenta se
origina a partir del trofoectodermo del blastocisto.
Es importante mencionar que, aunque la tolerancia es
Durante la implantación, los trofoblastos invasivos
esencial para el desarrollo del embarazo, también
anclan el blastocisto a la decidua.
existen procesos inflamatorios al inicio y al final del
Después de la implantación, los sincitiotrofoblastos se mismo que son cruciales.
introducen en la decidua, y alrededor de la tercera
Durante la implantación, citoquinas, quimioquinas y
semana de gestación se forma la placenta definitiva,
prostaglandinas presentes en el líquido seminal
compuesta por árboles vellosos. Sin embargo, en este
desencadenan la producción de citoquinas
momento la placenta no contacta directamente con la
proinflamatorias y el reclutamiento de leucocitos hacia
sangre materna. Para que esto ocurra, los trofoblastos
el útero. Una vez que ocurre la implantación, esta
inflamación debe resolverse para dar paso a los
mecanismos de tolerancia. Esta tolerancia también
disminuye hacia el final del embarazo, cuando un
proceso inflamatorio desencadena el inicio del trabajo
de parto.

HLA-E tiene un rol dual, ya que por un lado presenta

antígenos provenientes de patógenos como el
citomegalovirus y el VIH, y por otro lado se une a
receptores activadores en las células NK. Además,
existen otros receptores con señalización inhibitoria.

Células y mecanismos involucrados en la Entonces, ¿cuál de estas dos acciones será la

inmunotolerancia materno-fetal. preponderante durante el embarazo?

En primer lugar, las células del trofoblasto cambian su Bueno, por un lado, la afinidad de los receptores
expresión de moléculas del MHC. Estas células no inhibidores es mayor por el HLA-E que la de los
expresan MHC de clase II y expresan muy poco de clase receptores activadores. Además, las células NK uterinas
I. En particular, solo los trofoblastos extravellosos en el embarazo expresan mayoritariamente receptores
expresan algo de HLA-C. inhibidores. Por lo tanto, durante el embarazo, el HLA-
E tendrá principalmente una acción inhibitoria sobre
Esto funciona como un mecanismo para ocultar los
las células NK.
MHC de origen paterno del sistema inmune materno.
Además, al no expresar moléculas de MHC de clase I,
las células del trofoblasto son resistentes al ataque
mediado por linfocitos citotóxicos. Sin embargo, el
sistema también debe ser capaz de responder ante la
presencia de patógenos, y la expresión de HLA-C
permite que las células del trofoblasto presenten
antígenos a través de sus HLA-C maternos en caso de
infección.

Aunque las células del trofoblasto no expresan MHC de

clase I, no son más susceptibles a la muerte mediada
En cuanto al HLA-G, este es el factor inmunomodulador
por células NK gracias a la expresión de moléculas de
principal para prevenir el rechazo fetal. Existen tres
MHC de clase I no clásicas, como HLA-F, HLA-G y HLA-
tipos de receptores capaces de unirse a la molécula de
E. Estas moléculas presentan un repertorio muy
HLA-G, los cuales son expresados por diferentes células
limitado de antígenos, ya que tienen un polimorfismo
del sistema inmune.
limitado, pero su función principal es mediar la
interacción con receptores activadores e inhibidores
presentes en las células inmunes. HLA-G y HLA-E, en
particular, inhiben la acción citotóxica de las células NK.

¿Cuál es la función de la molécula de HLA-G?

Cuando las células NK reconocen a través de
determinados receptores las moléculas de HLA-G en el
trofoblasto, esta interacción induce la expresión de
citoquinas proangiogénicas, como IL-6 e IL-8, lo que
favorece la invasión del trofoblasto y la remodelación
de las arterias espirales.

A su vez, el reconocimiento de HLA-G por parte de las

células NK, macrófagos y linfocitos T, mediante
determinados tipos de receptores, inhibe la
citotoxicidad de las células NK y de los linfocitos T
Características de las NK uterinas
citotóxicos. También induce la expresión de citoquinas
antiinflamatorias como TGF-beta e IL-10, lo que a su vez Las NK uterinas tienen un programa de expresión
promueve la generación de linfocitos T reguladores. génica que les permite producir citoquinas y otros
Todos estos mecanismos favorecen la tolerancia factores en grandes cantidades, pero con una baja
inmunológica. actividad citotóxica. Estas derivan de precursores
hematopoyéticos, aunque también pueden generarse a
Finalmente, el reconocimiento de HLA-G por las células
partir de NK periféricas en un ambiente de citoquinas
NK mediante determinados receptores también induce
adecuado, donde el TGF-beta y la interleuquina 15 son
la producción de factores promotores del crecimiento,
fundamentales.
como la pleiotrofina y la osteoglicina, que favorecen el
crecimiento fetal.

La cantidad de NK uterinas varía a lo largo del ciclo

menstrual y durante el embarazo. Después de la
Las células NK uterinas, también conocidas como NK
ovulación, hay una expansión mediada por la
deciduales, son de gran relevancia durante el
progesterona. Si ocurre fecundación e implantación, la
embarazo. Se diferencian de las células NK periféricas
progesterona induce una nueva expansión de NK
tanto en los marcadores que expresan en su superficie
uterinas, que representan el 70% de los leucocitos en
como en sus funciones.
la decidua tras la implantación. Esta cantidad se
Las NK uterinas expresan CD56 en su superficie, pero mantiene hasta la mitad del embarazo, para luego
no CD16. CD16 es un receptor Fc, específicamente el disminuir hasta ser casi indetectable al final.
Fc-gamma-R3, que es esencial para la citotoxicidad
celular dependiente de anticuerpos. Como las NK
uterinas no están involucradas en matar células, no
necesitan expresar CD16.

Sin embargo, expresan una serie de receptores de

superficie que interactúan con las moléculas de HLA
expresadas por el trofoblasto.

Es importante recordar que existen múltiples subtipos

de células NK uterinas que presentan diferentes
marcadores y funciones, y que estos subtipos cambian
Diversos factores regulan el reclutamiento,
a lo largo del embarazo, siendo más o menos relevantes
proliferación, diferenciación y función de las NK
en diferentes etapas.
uterinas. Entre ellos, las hormonas sexuales como la
progesterona y los estrógenos, liberados por los inmunológica. Las NK también secretan quimioquinas,
ovarios, juegan un papel fundamental. citoquinas y factores vasoactivos como IL-8, TGF-beta,
interferón gamma, angiopoyetina y VEGF, que
Estas hormonas no solo regulan el ciclo menstrual, sino
favorecen la remodelación de las arterias espirales.
que también regulan el establecimiento y el
mantenimiento del embarazo. Estas hormonas pueden Entre las semanas 12 y 14 de gestación, las NK uterinas
actuar directamente sobre las NK uterinas o sobre otras secretan IL-8 y el factor IP-10, que estimulan la invasión
células, que luego liberarán factores que afectarán a las del trofoblasto y la secreción de metaloproteasa 9,
NK uterinas. Por ejemplo, la progesterona actúa sobre reduciendo la apoptosis del trofoblasto extravelloso.
los linfocitos T, induciéndolos a secretar el factor Además, las NK secretan factores de crecimiento que
bloqueante inducido por la progesterona (PIBF), del favorecen el crecimiento fetal. Al final del embarazo, las
cual hablaremos más adelante. También induce la NK se activan y participan en la respuesta
liberación de citoquinas tipo TH2. proinflamatoria que acompaña el parto.

La progesterona actúa sobre las células del estroma del

endometrio, induciendo la expresión de adresinas
ICAM-1 y VEGF, lo que promueve el reclutamiento de
NK al útero. También induce la expresión de prolactina
e interleuquina 15, que favorecen la proliferación y
diferenciación de las NK uterinas. Además, el feto
influye en las NK uterinas a través de diferentes
mecanismos.

El feto actúa de forma endócrina mediante la

gonadotropina coriónica humana (hCG), de manera
Existen diferentes subtipos de NK uterinas que
parácrina mediante citoquinas y quimioquinas, y por
participan en la invasión del trofoblasto, remodelación
contacto directo a través de las moléculas HLA del
de arterias espirales, tolerancia inmune y crecimiento
trofoblasto, como ya mencionamos. Asimismo, tanto la
fetal. Ante un patógeno, las NK modifican su fenotipo,
progesterona como los estrógenos inducen que el feto
incrementando la expresión de CD16 y de receptores
exprese el factor bloqueante inducido por la
activadores, participando así en la respuesta
progesterona (PIBF) y las moléculas HLA-G en el
inflamatoria para eliminar el patógeno.
trofoblasto. Estos componentes reducen la
citotoxicidad de las NK y favorecen la angiogénesis.

Otro mecanismo clave en la inmunotolerancia durante

el embarazo es el cambio en el perfil de linfocitos. Los
¿Qué función cumplen las NK uterinas en el
linfocitos T reguladores (T-reg) son fundamentales para
embarazo?
el control de las reacciones inmunes antifetales. Estos
Al inicio, las NK secretan factores proinflamatorios linfocitos T-reg aparecen después de la implantación,
como IL-6 e IL-8, promoviendo la implantación. resolviendo la inflamación y promoviendo la tolerancia
También secretan interleuquina 25, favoreciendo la inmune durante el embarazo. Se generan debido a la
decidualización del endometrio. A lo largo del acción de células presentadoras con un perfil
embarazo, las NK uterinas expresan gran cantidad de tolerogénico, influenciado por la expresión de HLA-G
receptores inhibidores que interactúan con las en el trofoblasto.
moléculas HLA del trofoblasto, lo que reduce su
capacidad citotóxica y mantiene la tolerancia
 La importancia de los T-reg periféricos inducidos en el
embarazo se manifiesta en los mamíferos placentarios.
Un elemento genético móvil cercano al gen FOXP3
contiene la secuencia CNS1, un potenciador esencial
para la generación de T-reg inducidos. En estudios en
ratones knockout para CNS1, se observó una mayor
incidencia de abortos espontáneos, lo que destaca la
relevancia de los T-reg inducidos en la mantención de
embarazos alogénicos.

Los T-reg se expanden hasta el segundo trimestre,

donde alcanzan su máxima concentración, y luego
disminuyen al final del embarazo, coincidiendo con el
proceso inflamatorio que desencadena el parto.

Además de los T-reg, también hay cambios en los

linfocitos T colaboradores. Al inicio del embarazo, hay
un predominio de linfocitos de tipo TH1, necesarios
para la implantación.

Durante la mayor parte del embarazo, se observa una

Existen dos tipos de linfocitos T-reg en el embarazo:
preponderancia de un perfil de linfocitos de tipo TH2,
- los periféricos especialmente entre las semanas 13 y 27. Por esta
- y los derivados del timo. razón, comúnmente se describe el embarazo como un
estado caracterizado por un ambiente
Los antígenos paternos, provenientes del predominantemente TH2. Al final del embarazo,
sincitiotrofoblasto o del trofoblasto extravelloso, reaparece un perfil TH1, que acompaña la inflamación
pueden ser liberados como células enteras, vesículas requerida para el trabajo de parto.
extracelulares o antígenos solubles. Estos antígenos
son reconocidos por células presentadoras de
antígenos, que migran a los ganglios linfáticos o el bazo,
presentándolos en un contexto tolerogénico para
generar T-reg periféricos.

También se generan T-reg derivados del timo, donde se

propone que las células epiteliales de la médula del
timo expresen y presenten estos antígenos, o que los
antígenos solubles sean presentados por células
presentadoras dentro del timo.
El embarazo puede influir en el curso de algunas
enfermedades autoinmunes, debido a estos cambios
en los perfiles linfocitarios.

Se ha observado que las enfermedades autoinmunes

de tipo TH1 y TH17 mejoran durante el embarazo,
mientras que aquellas de tipo TH2 tienden a empeorar.
Este efecto es bidireccional, ya que algunas
enfermedades autoinmunes pueden afectar la
fecundación, el desarrollo del embarazo o incluso
favorecer abortos espontáneos. Por tanto, la relación
entre el embarazo y las enfermedades autoinmunes es
un área de gran interés biomédico.

En cuanto a las células dendríticas, predominan

aquellas con un perfil tolerogénico, que favorecen la
diferenciación de los linfocitos T en un perfil regulador
y TH2, inhiben la proliferación de células NK y
El embarazo también se caracteriza por la presencia de
promueven la diferenciación de los macrófagos hacia
macrófagos y células dendríticas con un perfil
un perfil M2.
tolerogénico. En particular, los macrófagos de tipo M2,
que participan en la renovación tisular y la secreción de Sin embargo, si un patógeno ingresa a la interfase
citoquinas antiinflamatorias, son esenciales para materno-fetal, las células dendríticas adquieren un
mediar la inmunotolerancia materno-fetal. Sin perfil inflamatorio que desencadena una respuesta
embargo, la polarización de los macrófagos cambia inmune necesaria para eliminar el patógeno invasor.
durante todo el embarazo.

Al inicio, la presencia de TGF-beta en el fluido seminal

aumenta los niveles de GM-CSF, promoviendo la
activación de macrófagos de tipo M1. Durante la
implantación, estos macrófagos M1 producen
citoquinas proinflamatorias, como IL-6, IL-1-beta, TNF-
alfa y óxido nítrico, lo que genera una respuesta
inflamatoria que promueve la unión del embrión a la
decidua.

A medida que el trofoblasto invade el estroma uterino,

También es relevante la secreción de citoquinas por
los macrófagos adquieren un perfil dual, donde
parte de la decidua y el trofoblasto. Ambas estructuras
coexisten macrófagos M1 y M2. Este equilibrio entre un
son capaces de sintetizar TGF-beta e IL-10, que
fenotipo proinflamatorio y antiinflamatorio promueve
suprimen las respuestas T-efectoras y favorecen el
la invasión del trofoblasto y la remodelación vascular, al
desarrollo de linfocitos T reguladores.
mismo tiempo que previene el rechazo del embrión.
Otro mecanismo clave en la inmunotolerancia
A medida que progresa el embarazo, aumenta la
materno-fetal es la secreción de la enzima indolamina-
producción de progesterona, lo que lleva a una mayor
2,3-dioxigenasa (IDO) por las células inmunológicas
preponderancia de macrófagos M2. Estos macrófagos
presentes en la interfase.
reducen la expresión de mediadores inflamatorios y
aumentan la generación de citoquinas Células dendríticas, macrófagos tolerogénicos y NK
antiinflamatorias, como IL-10 y TGF-beta. uterinas secretan IDO, que depleta el triptófano, un
aminoácido esencial para los linfocitos T. La depleción
Al final del embarazo, los macrófagos de tipo M1
de triptófano reduce la respuesta de los linfocitos T,
predominan nuevamente, participando en el proceso
mientras que los metabolitos del triptófano, como la
inflamatorio que acompaña el parto. Estos macrófagos
quinurenina, son tóxicos para estos linfocitos. En
M1 promueven tanto la contracción del útero como la
modelos animales, el uso de inhibidores de IDO, como
expulsión del bebé, la eyección de la placenta y la
1-metiltriptófano, provoca el rechazo rápido de fetos
involución del útero.
alogénicos, lo que resalta la importancia de esta enzima
para la inmunotolerancia materno-fetal.
Otro mecanismo que media la inmunotolerancia Las células del trofoblasto también expresan grandes
materno-fetal es la reducción de la expresión de FAS y cantidades de proteínas inhibidoras del
el aumento de la expresión de FAS ligando por parte de complemento.
los trofoblastos. Al reducir la expresión de FAS, esto
El trofoblasto extravelloso, por ejemplo, produce
protege a los trofoblastos contra la acción de las células
grandes cantidades de la molécula C59, que inhibe la
inmunes maternas y evita la muerte mediada por este
formación del complejo de ataque de membrana al
mecanismo. Sin embargo, al aumentar la expresión de
evitar la unión del componente C9 al complejo.
FAS ligando, los trofoblastos son capaces de inducir la
Además, tanto el trofoblasto extravelloso como el
vía extrínseca de la apoptosis en las células inmunes
sinsitiotrofoblasto expresan inhibidores como MCP y
que expresan FAS. Además, este mecanismo también
DAF. MCP actúa como cofactor en el clivaje de C3b y
es importante para inducir la apoptosis de las células
C4b, inactivando estas moléculas, mientras que DAF
endoteliales de las arterias espirales durante la
desestabiliza la convertasa C3.
placentación.
El sinsitiotrofoblasto, que está en contacto directo con
la sangre materna, también tiene mecanismos de
protección adicionales, como un glicocálix grueso y la
capacidad de unirse a la vitronectina, un inhibidor
soluble del complemento presente en la sangre
materna que previene la formación del complejo de
ataque de membrana.

Otro mecanismo importante en la inmunotolerancia

materno-fetal es la generación de anticuerpos
asimétricos, que son anticuerpos protectores capaces
de unirse a los antígenos paternos.

Estos anticuerpos tienen una característica distintiva:

una modificación postraduccional en una de sus
regiones FAB, en particular un azúcar rico en manosa.
Otro mecanismo crucial son los puntos de control
La presencia de este azúcar impide que el parátopo se
inmunológicos. Las células presentadoras de antígenos
una al epítopo, lo que los convierte en anticuerpos
tolerogénicos en la interfase materno-fetal, así como
univalentes. A pesar de que se unen a los antígenos con
los trofoblastos, expresan PD-L1. Esta molécula, al
alta afinidad, no son capaces de formar complejos
unirse a PD-1 en las células inmunes maternas, envía
antígeno-anticuerpo y, por lo tanto, no pueden activar
una señal supresora a estas células.
funciones inmunes efectoras, como la fijación del
complemento, la estimulación de la fagocitosis o la Además de PD-L1 anclado a la membrana, existen
citotoxicidad celular mediada por anticuerpos. Se cree formas solubles de PD-1 y PD-L1.
que los linfocitos que secretan estos anticuerpos son de
tipo B2 y que su producción es estimulada por la El PD-L1 soluble se comporta como su versión de
progesterona y por citoquinas como la interleuquina 6. membrana, inhibiendo las células inmunes, mientras
que PD-1 soluble bloquea esta interacción. Durante el
embarazo, se observa un aumento en la producción de maduro y no pueden sintetizar inmunoglobulinas G. En
PD-L1 soluble, lo que potencia la señalización a través el feto, estas derivan de la sangre materna, mientras
de PD-1 en los linfocitos T, y una disminución de PD-1 que en el recién nacido, además de las
soluble, que de otro modo bloquearía esta interacción. inmunoglobulinas G, la inmunoglobulina A presente en
la leche materna contribuye a su protección.

Entonces, ¿cómo es posible el paso de la

inmunoglobulina G desde la madre hacia el feto?

Las células del sinsitiotrofoblasto poseen un receptor

FC, llamado receptor FC neonatal. Este receptor es
capaz de unirse a la inmunoglobulina G materna que
está presente en la sangre del espacio intervelloso. Al
unirse, media la transitosis de esta inmunoglobulina G
hacia el interior de la vellosidad. Posteriormente, la
inmunoglobulina G pasa a través del endotelio capilar
Además, en el embarazo, la progesterona induce la
fetal y entra en la circulación fetal.
producción de factores como el PIBF (factor
bloqueante inducido por la progesterona) y la Estas inmunoglobulinas G se mantienen en la
glicodelina A. circulación fetal hasta aproximadamente los seis meses
de vida del recién nacido, momento en el que el bebé
PIBF es secretado por los linfocitos T, la placenta y el
comienza a generar sus propias inmunoglobulinas G.
útero en respuesta a la progesterona. Este factor inhibe
Durante esta transición, el recién nacido puede quedar
la citotoxicidad de las células NK y favorece la
un poco más susceptible a las infecciones. Aquí es
diferenciación de los linfocitos hacia un perfil de tipo
donde la lactancia materna cobra relevancia, ya que la
TH2, además de estimular la producción de anticuerpos
inmunoglobulina A presente en la leche materna
asimétricos.
permite neutralizar los microorganismos patógenos
La glicodelina A, secretada por las células de la decidua que intentan colonizar el intestino del lactante.
en respuesta a la progesterona, promueve la apoptosis
de los linfocitos T activados, inhibe la señalización
mediada por el TCR y la proliferación de linfocitos T,
favoreciendo la expansión de linfocitos T reguladores y
un perfil TH2.

La glicodelina A también induce la expresión de FAS en

los linfocitos TH1, pero no en los TH2, lo que aumenta
la muerte de linfocitos TH1 y favorece el predominio de
un perfil TH2. Asimismo, induce un fenotipo
tolerogénico en las células dendríticas al disminuir la
expresión de moléculas coestimuladoras y aumentar ………………………………….
los marcadores de inmadurez y la producción de
Bien, en el video anterior vimos que en el embarazo
interleuquina 10.
ocurren dos procesos inflamatorios que son esenciales
para el correcto desarrollo de la gestación. Al inicio del
embarazo, componentes presentes en el líquido
seminal inducen una respuesta inflamatoria que es
necesaria para que ocurra la correcta implantación del
blastocisto. Una vez que la implantación ocurre, esta
inflamación debe resolverse, y para ello hay un
aumento en el número de linfocitos T reguladores a
nivel de la decidua, además de ponerse en marcha los
mecanismos de inmunotolerancia que vimos en el
video anterior, lo que permite que el feto no sea
INMUNIDAD PASIVA EN EL FETO Y EL RECIÉN NACIDO, rechazado.
ambos carecen de un sistema inmune completamente
Al final del embarazo, otro proceso inflamatorio
desencadena el parto, y es este del que vamos a hablar
a continuación.

Las proteínas surfactantes, además, aumentan la

expresión de la enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2), que
estimula la producción de prostaglandinas. Las
citoquinas proinflamatorias también inducen la
La activación de la vía inflamatoria que acompaña el
expresión de COX-2 y prostaglandinas, lo que permite
parto requiere una pérdida de señalización de la
que el calcio ingrese al miometrio, induciendo
progesterona, la activación del miometrio, ciertas
contracciones. A su vez, NF-κB antagoniza al receptor
señales liberadas por el propio feto y un cambio en el
de progesterona, reduciendo aún más la influencia
ambiente a nivel de la interfase materno-fetal, que deja
antiinflamatoria de esta hormona y amplificando la
de ser tolerogénico para convertirse en inmunogénico.
cascada proinflamatoria, además de aumentar la
Esta inflamación es estéril, es decir, no hay una contractilidad del miometrio.
infección activa, pero aun así, los TLRs (receptores tipo
Las citoquinas proinflamatorias, como la interleuquina-
Toll) en las células inmunes de la madre y en el
1β e interleuquina-8, inducen la expresión de
endotelio materno se activan.
metaloproteinasas de matriz (MMP) e inhiben a los
Los TLRs reconocen DAMS (patrones moleculares inhibidores de las MMP, lo que debilita las membranas
asociados al daño), que son liberados por células del fetales y permite que el cuello uterino madure y se
amnios y del corion fetales debido al estrés oxidativo y dilate. Así, la mayor contractilidad del útero, junto con
la senescencia celular. Estas células senescentes liberan la maduración y dilatación del cuello uterino y la
alarminas, que son reconocidas por los TLRs. ruptura de las membranas, desencadenan el parto.

Los TLRs también reconocen proteínas surfactantes

pulmonares, que son liberadas cuando los pulmones
fetales han madurado. Esta liberación de proteínas
surfactantes al liquido amniótico es desencadenada
por la secreción de cortisol por la glándula adrenal del
feto.

Una vez que los TLRs reconocen los DAMS y las

proteínas surfactantes, se activa el inflamasoma y el
factor de transcripción NF-κB, lo que conduce a la
secreción de grandes cantidades de citoquinas y
Cuando ocurre una infección durante el embarazo, las
quimioquinas proinflamatorias, como la interleuquina-
adaptaciones inmunológicas y endocrinas hacen que
1β, interleuquina-6, interleuquina-8 y TNF-α. Esto
las mujeres embarazadas sean más susceptibles a
permite el reclutamiento y activación de neutrófilos,
ciertos virus y bacterias.
monocitos, macrófagos y linfocitos T, desencadenando
una serie de cambios que llevan al parto. Las infecciones durante la gestación pueden generar
complicaciones graves que afectan tanto el desarrollo
del embarazo como el fetal. El parto prematuro y el
retraso del crecimiento fetal son complicaciones
asociadas con alta mortalidad y morbilidad infantil, y
las infecciones maternas son uno de los principales
factores de riesgo.
En caso de infección, se desencadena una respuesta proinflamatorias inducen la apoptosis del trofoblasto,
inmune para eliminar al patógeno, pero esta respuesta lo que puede llevar a procesos abortivos.
también puede provocar inflamación en la interfase
El TNF-alfa y el interferón gamma son particularmente
materno-fetal, lo que puede llevar a abortos
tóxicos para el feto y pueden desencadenar la pérdida
espontáneos o partos prematuros.
gestacional.

Recordemos qué ocurre en el embarazo normal.

El reconocimiento de bacterias por los TLRs (receptores
El estímulo tolerogénico por parte del trofoblasto, tipo Toll) induce la secreción de citoquinas
junto con la progesterona, la presencia de las NK proinflamatorias, lo que lleva a la producción de
uterinas y de los macrófagos con un fenotipo M2, hace prostaglandinas y metaloproteasas de matriz, además
que las células dendríticas adquieran un perfil del reclutamiento de neutrófilos y macrófagos en la
tolerogénico, caracterizado por una baja expresión de decidua. Estos procesos inducen cambios en el
moléculas de coestimulación y la producción de miometrio, aumentando su contractilidad, y también
citoquinas como la IL-10. Entonces, cuando estas afectan el cuello uterino, facilitando su borramiento y
células presentan los antígenos en el ganglio linfático, dilatación, junto con la ruptura de las membranas
los linfocitos vírgenes se diferencian en linfocitos con fetales, lo que puede llevar a un parto prematuro.
un perfil de tipo TH2, el cual es protector para el
embarazo, y también en linfocitos T reguladores, que
permiten el mantenimiento de la tolerancia local.

PREECLAMPSIA

un trastorno multisistémico progresivo que afecta

entre el 2 y 8% de los embarazos en todo el mundo y
Por otro lado, frente a un estímulo inflamatorio, como
tiene bases inmunológicas. La preeclampsia se
la presencia de patógenos, se recluta una gran cantidad
caracteriza por hipertensión y proteinuria, o
de células NK periféricas que secretan interferón
hipertensión acompañada de disfunción de algún
gamma. También hay macrófagos con un fenotipo M1
órgano terminal, con o sin proteinuria, pero siempre a
que secretan TNF-alfa. Esto induce que las células
partir de la semana 20 de gestación.
dendríticas maduren y expresen una gran cantidad de
moléculas de coestimulación, además de secretar Es común dividir esta condición en dos etapas:
citoquinas proinflamatorias como la IL-12. En este
contexto, cuando los antígenos son presentados en el 1. una primera etapa en la que ocurre una
ganglio linfático, los linfocitos se diferencian hacia un placentación anormal,
perfil de tipo TH1, secretando citoquinas como el TNF- 2. y una segunda etapa donde se produce
alfa, interferón gamma y la IL-12. Estas citoquinas disfunción vascular sistémica materna.
En la primera etapa, la placentación deficiente genera
una perfusión reducida de la placenta, lo que lleva a la
secreción de proteínas antiangiogénicas en la
circulación materna, resultando en disfunción
endotelial y, posteriormente, en disfunción vascular
sistémica en la madre, y esto comprende entonces la
segunda etapa de la patologia.

En la preeclampsia, se observa un mal funcionamiento

de las células NK. El trofoblasto expresa menos HLAG,
lo que reduce la inhibición de la capacidad citotóxica de
las células NK. Además, se ha identificado que los
receptores KIR en las células NK, que reconocen las
moléculas HLA-C del trofoblasto, juegan un papel clave
en la regulación de esta citotoxicidad.

A nivel fetal, esto puede generar restricción del Se ha visto que ciertas combinaciones de genotipos KIR,
crecimiento intrauterino, bajo peso al nacer, e incluso en particular los KIR-A, en combinación con ciertos
parto prematuro. haplotipos de HLA-C, en particular de HLA-C2, están
asociados a una mayor incidencia de preeclampsia.
Cuando se da esta combinación de receptores KIR con
haplotipos de HLA-C, lo que se ha visto es que las
células NK poseen una menor actividad a nivel de sus
funciones. Por ejemplo, secretan menos citoquinas
proangiogénicas, y esto está asociado a un menor
desarrollo placentario.

Durante un embarazo normal, los trofoblastos

extravellosos invaden las arterias espirales de la
decidua, transformándolas en vasos de gran calibre con
baja resistencia al flujo sanguíneo.

Sin embargo, en la preeclampsia, esta invasión de los

trofoblastos se ve afectada, y las arterias espirales no
se remodelan correctamente.
Lapreeclampsia también se conoce como un estado
inflamatorio crónico, el cual es mediado por un
desbalance a nivel de los linfocitos T.

En el embarazo normal, nosotros vimos que la mayor

parte del mismo hay una preponderancia de linfocitos
de tipo TH2 y de linfocitos T reguladores. Sin embargo,
en la preeclampsia se observa que hay
mayoritariamente linfocitos con un perfil de tipo TH1 y
TH17.

Nosotros sabemos que los TH17 no participan en el

Aunque las causas exactas de esta placentación desarrollo de un embarazo normal, y esto se debe a que
anormal no se conocen bien, se sabe que hay factores el TGF-beta, que está presente durante el embarazo, va
genéticos, ambientales e inmunológicos involucrados.
a desencadenar la diferenciación hacia linfocitos T
reguladores.

En cambio, durante la preeclampsia, además del TGF-

beta, encontramos la endoglina, que es uno de estos
factores antiangiogénicos que secreta la placenta, y
también encontramos interleuquina 6. Esta
combinación de factores hace que los linfocitos se
diferencien básicamente hacia un perfil de tipo TH17 y
no de tipo T regulador. Además, debemos recordar que
los linfocitos T reguladores también pueden ellos
Por último, también es interesante contarles que existe
mismos diferenciarse hacia un perfil de TH17 en
mucha evidencia que relaciona la preeclampsia con
condiciones propicias, como las que encontramos en la
una desregulación a nivel del complemento.
preeclampsia.
Lo que se ha visto es que en la preeclampsia hay una
activación exacerbada del complemento. En particular,
se activa la vía alternativa por una gran cantidad de
células de trofoblastos que están dañadas o estresadas
por la propia patología de la preeclampsia. Esta
activación exacerbada del complemento va a hacer que
aparezca una gran cantidad de los componentes C3A y
C5A del complemento, los cuales son anafilotoxinas y,
por ende, van a generar una inflamación excesiva y un
desbalance angiogénico también, y de los
componentes C5B a C9, que generan el complejo de
Este ambiente inflamatorio que caracteriza a la
ataque a membrana y van a generar también más daño
preeclampsia también hace que haya un aumento en la
al trofoblasto.
cantidad de monocitos en la circulación materna con
un perfil particular, y también un aumento a nivel de los
macrófagos que están presentes en la adhesiva,
también con un perfil diferente.

En la preeclampsia, los monocitos se van a caracterizar

por tener una alta expresión de CD16. En particular,
aparecen los monocitos que se conocen como no
clásicos, los cuales expresan gran cantidad de CD16 y
un poco de CD14, y que se caracterizan a nivel funcional
con una gran producción de citoquinas
proinflamatorias.
EN SUMA de ambos videos que vimos sobre inmunidad
En cuanto a los macrófagos, no sé si recuerdan, pero materno-fetal, podemos decir, por un lado, que debe
había en un embarazo normal una transición hacia un existir un reconocimiento de los antígenos paternos
fenotipo M2 a nivel del segundo trimestre del que están presentes en el feto por parte del sistema
embarazo. Bueno, en la preeclampsia esa transición inmune materno para que se puedan desencadenar
está bloqueada y, por ende, como consecuencia, los todos los mecanismos de inmunotolerancia que vimos,
macrófagos van a quedar con un perfil de tipo M1, los que van a permitir no solo que no haya un rechazo del
cuales van a secretar grandes cantidades de citoquinas feto semi-alogénico, lo que nos permite explicar el
proinflamatorias como interferón gamma, TNF alfa e dilema inmunológico que planteamos al inicio del video
interleuquina 6. 1, sino que también estos mecanismos de
inmunotolerancia permiten el correcto desarrollo de la
placenta y permiten que el embarazo progrese de
forma normal.

A su vez, la pérdida de la inmunotolerancia, por

ejemplo, por la presencia de ciertos patógenos o las
alteraciones en los mecanismos inmunológicos que Más adelante, en 1950, Burnet y Thomas postularon la
median la tolerancia, pueden desencadenar hipótesis de la inmunovigilancia del cáncer. Estos
complicaciones severas en el embarazo como procesos autores sostenían que las células del sistema inmune
abortivos, parto prematuro y preeclampsia. pueden detectar y destruir células tumorales,
previniendo la manifestación clínica del tumor.

Veamos algunas evidencias de la inmunovigilancia del

cáncer. Se observó que, si se extraía completamente un
tumor de ratones y luego se inoculaban células de ese
tumor en los mismos ratones, el tumor no crecía. Sin
embargo, si esas mismas células se inoculaban en
ratones naïve, es decir, que no habían tenido tumores
ni tratamientos previos, sí se desarrollaba el tumor.

Asimismo, si estas células tumorales se inoculaban en

ratones previamente inmunizados con células muertas
Respuesta inmune y cáncer del tumor, no había crecimiento tumoral. Sin embargo,
Empecemos viendo algunas características del cáncer. si se inoculaban en ratones inmunizados con células
Como todos saben, el cáncer es una de las principales muertas de un tumor no relacionado, sí se daba
causas de muerte en el mundo occidental. Constituye crecimiento tumoral. Por lo tanto, este experimento
un conjunto de enfermedades definidas por una muestra que existen antígenos que inducen el rechazo
alteración en el crecimiento celular, desencadenada de tumores mediante una inmunización activa.
por una serie de mutaciones adquiridas que afectan a Por otro lado, se observó que, al inocular células
una célula y su progenie. Estas mutaciones llevan a una tumorales en ratones inmunodeficientes e
proliferación excesiva, independiente de señales inmunocompetentes, el desarrollo tumoral era mayor
fisiológicas de crecimiento. El cáncer presenta en los ratones inmunodeficientes comparado con los
características distintivas que se adquieren de forma inmunocompetentes, una vez más demostrando el rol
secuencial en su desarrollo. del sistema inmune en controlar el crecimiento
De estas características, quiero resaltar dos: por un tumoral.
lado, la capacidad de evadir al sistema inmune, y por En el término de inmunovigilancia ha evolucionado un
otro, la inflamación que ocurre en las lesiones concepto más complejo y amplio, llamado
premalignas y malignas, que puede promover la inmunoedición, que fue introducido por Robert
progresión tumoral. Esto constituye una característica Schreiber en el 2000. Schreiber plantea que el sistema
facilitadora, ya que fomenta la transformación celular y inmune no solo controla la cantidad de células
la progresión tumoral. tumorales, sino también su calidad, es decir, su
Vamos a comenzar con un poco de historia. Por más de inmunogenicidad. Estudios realizados por su equipo
un siglo, existió una gran controversia sobre si el mostraban que los tumores de ratones
sistema inmune participaba en el reconocimiento y inmunodeficientes eran cualitativamente diferentes a
destrucción de las células tumorales. Algunos decían los de los ratones inmunocompetentes.
que las respuestas inmunes no tenían un rol porque las En estos experimentos, se generaron líneas celulares
células tumorales derivan de células propias. Sin provenientes de ratones inmunocompetentes e
embargo, otros planteaban que las respuestas inmunes inmunodeficientes. Cuando las células tumorales de los
eran esenciales para protegernos contra el cáncer. ratones inmunocompetentes se inoculaban en ratones
En 1890, Collier observó que algunos pacientes con wild type, había un crecimiento tumoral en el 100% de
sarcoma mostraban una regresión espontánea luego los casos. En cambio, cuando se inoculaban células
de una infección cutánea con Streptococcus pyogenes. tumorales de ratones inmunodeficientes, solo el 50%
Poco después, Paul Ehrlich fue uno de los primeros en de los ratones mostraba crecimiento tumoral, mientras
proponer que el sistema inmune juega un rol crítico en que el otro 50% rechazaba el tumor. Los tumores
la protección contra el cáncer. Proponía que, de no ser provenientes de ratones inmunocompetentes se
así, la incidencia del cáncer sería mucho mayor. denominaron 'heritados' porque son menos
inmunogénicos, mientras que los de los ratones
inmunodeficientes no están 'heritados'. Por lo tanto, el
sistema inmune no solo protege contra la formación de Las células tumorales son blanco de eliminación por las
tumores, sino que también moldea su células NK debido a la reducción en la expresión de
inmunogenicidad, lo que llevó a proponer la moléculas de MHC o al aumento de moléculas de estrés
inmunoedición. como MICA y MICB, que se unen al receptor activador
NKG2D. Las células NK también pueden activarse y
La inmunoedición se define por tres fases clave:
matar células tumorales cubiertas de anticuerpos
eliminación, equilibrio y escape. La fase de eliminación
antitumorales mediante la citotoxicidad celular
es la visión contemporánea de la inmunovigilancia
dependiente de anticuerpos (ADCC). Además,
original, donde el sistema inmune innato y adaptativo
citoquinas como IL-2, IL-15 e IL-12 aumentan la
actúan juntos para erradicar el tumor en desarrollo.
capacidad tumoricida de las células NK
Durante la transformación celular, se expresan ligandos
inducidos por señales de estrés que alertan a la Entonces, siguiendo con los macrófagos M1, estos
inmunidad innata sobre la transformación. Otras pueden matar a las células tumorales mediante
señales de peligro son liberadas por células tumorales mecanismos similares a los que usan para eliminar
recién transformadas o moribundas, activando así al microorganismos, es decir, mediante la liberación de
sistema inmune. enzimas lisosomales, óxido nítrico y especies reactivas
del oxígeno. En cuanto a los linfocitos T cooperadores,
Las células dendríticas que capturan antígenos
los principales con acción antitumoral son los TH1, que
tumorales migran a los ganglios linfáticos, activando
potencian las respuestas de los linfocitos T CD8 y
linfocitos T CD4 y T CD8 específicos del tumor, los
activan a los macrófagos M1. Además, el interferón
cuales migran al tumor para eliminar las células viables
gamma producido por estas células aumenta la
que expresan estos antígenos. Si la eliminación no es
expresión de MHC en las células tumorales,
completamente exitosa, el proceso entra en la fase de
haciéndolas más susceptibles a los linfocitos T CD8. El
equilibrio, donde las células tumorales experimentan
rol de los linfocitos TH17 lo veremos más adelante.
cambios o mutaciones impulsadas por la presión
selectiva del sistema inmune. Los linfocitos T y el El principal mecanismo antitumoral de la inmunidad
interferón gamma ejercen esta presión, conteniendo el adaptativa son los linfocitos T citotóxicos. Los linfocitos
crecimiento tumoral sin eliminarlo por completo, T CD8 inducen la apoptosis en las células tumorales a
moldeando así el tumor para que resista mejor a los través de la interacción con los receptores FAS y TRAIL
mecanismos inmunitarios. en las células tumorales o mediante la liberación de
perforinas y granzimas. Para que se activen los
En la fase de escape, el crecimiento tumoral ya no es
linfocitos T CD8 específicos de antígenos tumorales, las
contenido por el sistema inmune y el tumor se vuelve
células dendríticas deben capturar estos antígenos y
clínicamente aparente. Existen varios mecanismos de
migrar al ganglio linfático que drena el tumor, donde
escape que se revisarán más adelante.
presentarán los antígenos a los linfocitos T. Para activar
Un ejemplo clínico de la fase de equilibrio es el caso de los T CD8, generalmente es necesaria la presentación
dos pacientes que recibieron un trasplante de riñón de cruzada de antígenos tumorales por las células
un donante que había tenido melanoma 16 años antes dendríticas, ya que la mayoría de las células tumorales
de morir por causas no relacionadas. Un año después, no son presentadoras de antígenos.
uno de los pacientes desarrolló cáncer de mama y el
Repasemos brevemente la presentación cruzada: las
otro, cáncer de riñón. El análisis mostró que estos
células dendríticas, principalmente las convencionales
tumores eran secundarios a un melanoma, aunque no
de tipo 1, capturan antígenos tumorales. Estos
se identificó un melanoma primario. Esto indica que los
antígenos pasan al citosol y se cargan en moléculas de
riñones del donante contenían células tumorales que
MHC clase 1, en lugar de MHC clase 2, para
su sistema inmune había logrado contener, pero que en
presentarlos a los linfocitos T CD8. Una vez activados,
los receptores, bajo inmunosupresión, se permitió el
los T CD8 migran al tumor para eliminar las células
crecimiento del tumor.
tumorales. Ahora veamos el rol de las células TH17.
A continuación, revisaremos los mecanismos efectores
El rol de las células TH17 es controvertido. Por un lado,
antitumorales. Las principales células con funciones
hay evidencia de que tienen capacidades
antitumorales son los linfocitos T citotóxicos (T CD8),
antitumorales, como se ve en pacientes con cáncer de
las células NK, los linfocitos T CD4 cooperadores
ovario, donde aquellos con mayor expresión de
(principalmente TH1, aunque en algunos casos TH17),
interleuquina 17 tienen una mejor sobrevida. Sin
y los macrófagos M1.
embargo, también hay reportes que muestran que un agregados localizados de linfocitos que se forman en
mayor infiltrado de células productoras de IL-17 se tejidos no linfoides en sitios con inflamación crónica.
asocia a una peor sobrevida en pacientes con
En este esquema se muestra una estructura linfoide
carcinoma hepatocelular.
terciaria dentro de un tumor, donde se puede distinguir
Vamos a ver las funciones pro-tumorales y una zona T con células dendríticas maduras y una zona
antitumorales de las células TH17. La interleuquina 17 B con un centro germinal, plasmocitos, anticuerpos
induce la producción de factores angiogénicos como formando inmunocomplejos con antígenos tumorales y
VEGF, prostaglandina E2, CXCL1 y óxido nítrico por las células dendríticas foliculares. La presencia de
células tumorales y fibroblastos, lo que promueve la estructuras linfoides terciarias se ha asociado con un
angiogénesis. Además, la IL-17 favorece la infiltración buen pronóstico en la mayoría de los tumores sólidos
de células mieloides supresoras en el tumor. Por otro estudiados, mostrando su capacidad de inducir
lado, las TH17 pueden favorecer a los linfocitos CD8 respuestas antitumorales sistémicas y duraderas. Un
mediante la producción de IL-2 y la expresión de MHC caso contrario es el del carcinoma hepatocelular, donde
clase 1 en los ganglios linfáticos. La IL-17 también las estructuras linfoides terciarias adyacentes al
induce a las células NK a expresar perforina, TNF e parénquima se correlacionan con un mayor riesgo de
interferón. recaída.

A nivel de los macrófagos, la IL-17 induce la expresión En muchos tipos de tumores, los linfocitos B son un
de IL-1, IL-6, IL-12 y TNF. También estimula la componente importante en el microambiente tumoral,
producción de quimiocinas CXCL9 y CXCL10, que asociados predominantemente a estructuras linfoides
reclutan linfocitos T citotóxicos. Además, las TH17 terciarias. Los linfocitos B pueden tener tanto roles
secretan IL-17F, IL-21 e IL-22, que inhiben la antitumorales como protumorales. Desde el lado
angiogénesis a diferencia de IL-17A. Una característica antitumoral, los plasmocitos pueden producir
destacable de las TH17 es su gran heterogeneidad y anticuerpos IgG e IgA antitumorales, y la IgG1 puede
plasticidad. Dependiendo del ambiente citoquímico en inducir ADCC por células NK y macrófagos. Además, la
el que se diferencien, pueden desarrollar un fenotipo IgG1 potencia las respuestas T al favorecer la captura
efector antitumoral o un fenotipo regulador de antígenos tumorales formando inmunocomplejos,
protumoral. los cuales son internalizados por células dendríticas a
través de receptores Fc.
Por ejemplo, en presencia de TGF-beta e IL-6, se
diferencian en TH17 con fenotipo regulador, Por otro lado, los linfocitos B maduros de las
secretando IL-10 y expresando ectonucleotidasas CD39 estructuras linfoides terciarias pueden presentar
y CD73, que generan adenosina, una molécula antígenos a linfocitos T, incluyendo linfocitos T CD8. En
inmunosupresora. Por otro lado, si se activan en cuanto al lado protumoral, los linfocitos B reguladores
presencia de IL-1-beta, IL-6 e IL-23, desarrollan un secretan citoquinas antiinflamatorias como IL-10, TGF-
fenotipo efector que produce interferón gamma beta e IL-35, lo que afecta negativamente las
además de IL-17. Las TH17 también pueden respuestas T efectoras y favorece la activación de
transdiferenciarse en otras subpoblaciones de macrófagos M2. La activación de la vía clásica del
linfocitos T cooperadores, dependiendo del ambiente, complemento también puede generar anafilotoxinas
como linfocitos T reguladores en presencia de TGF- como C3a y C5a, que desencadenan una inflamación
beta, común en el microambiente tumoral. Estas que promueve el crecimiento tumoral y la
características hacen que sea complejo determinar su angiogénesis. Los linfocitos B reguladores también
rol en el cáncer pueden expresar altos niveles de PD-L1, lo que
contribuye al agotamiento de los linfocitos T CD8.
Clásicamente, la generación de una respuesta inmune
adaptativa eficiente contra el cáncer ocurre en los En resumen, la abundancia, el estado funcional y la
órganos linfoides secundarios. Sin embargo, estudios distribución de los linfocitos B en el microambiente
del microambiente tumoral han mostrado que estas tumoral dependen de la presencia, localización y
respuestas no solo se generan en órganos linfoides madurez de las estructuras linfoides terciarias. Las
secundarios, sino también directamente en el tumor, estructuras linfoides terciarias maduras y los linfocitos
en sitios que se parecen a órganos linfoides B en el microambiente tumoral se asocian a una mejor
secundarios y que se denominan estructuras linfoides supervivencia en varios tipos de tumores.
terciarias. Estas estructuras linfoides terciarias son
Pasemos ahora a los mecanismos de evasión del Los tumores pueden clasificarse según el tipo de células
sistema inmune por parte de los tumores. Los tumores que componen su infiltrado, considerando si hay una
presentan mecanismos de evasión tanto intrínsecos, prevalencia de células efectoras, células supresoras o
como la pérdida de antígenos tumorales y la baja un equilibrio entre estos tipos celulares. Claramente, si
expresión de ligandos para NKG2D y de moléculas predomina un fenotipo efector, la probabilidad de una
MHC, como extrínsecos, relacionados con el mejor respuesta clínica es mayor. También se pueden
microambiente inmunosupresor generado por diversas clasificar según la localización del infiltrado:
células inmunes. La reducción de MHC impide que los 'inflamados', cuando las células inmunes se encuentran
linfocitos T citotóxicos eliminen las células tumorales, y dentro del tumor; 'excluidos', cuando las células
la falta de ligandos para NKG2D evita el ataque por las inmunes están en la periferia; o 'desiertos', si casi no
células NK. Las células tumorales también pueden hay infiltrado inmune. Los tumores inflamados tienden
expresar moléculas inmunosupresoras como IDO, TDO a tener un mejor pronóstico.
y PD-L1, o producir citoquinas que promueven la
El tipo de células inmunes en el infiltrado también
angiogénesis, como el VEGF.
puede asociarse con el pronóstico. Esta gráfica sintetiza
En el microambiente tumoral se reclutan linfocitos T 300 estudios que involucran a 70.000 pacientes con
reguladores, células mieloides supresoras y macrófagos varios tipos de cáncer. En general, las células T CD8, los
M2, que suprimen las respuestas efectoras mediante la linfocitos TH1 y los macrófagos M1 en el infiltrado se
secreción de citoquinas antiinflamatorias y la expresión asocian con un buen pronóstico, mientras que las
de moléculas inhibidoras como PD-1, CTLA-4 y LAG-3. células T reguladoras (Treg) y los macrófagos M2 se
Todos estos mecanismos contribuyen a la progresión asocian con un mal pronóstico.
tumoral.
Hay algunos casos en los que la presencia de células T
Otro evento importante es el agotamiento de los reguladoras en el infiltrado se asocia con un buen
linfocitos T CD8. Las células T exhaustas son linfocitos pronóstico, y esto podría explicarse por una respuesta
disfuncionales con una capacidad citotóxica y de efectora más fuerte que, como mecanismo
producción de citoquinas reducidas, y presentan una compensatorio, aumenta el infiltrado de células Treg.
mayor expresión de receptores inhibidores. Aunque Otra posibilidad es cómo se definió qué es una célula T
estas células son disfuncionales, aún conservan algo de reguladora en los diferentes estudios, ya que algunas
funcionalidad y no deben confundirse con células investigaciones solo utilizan la expresión de FOXP3, lo
anérgicas. Las células T exhaustas se generan en que no siempre es un indicador confiable, ya que los
condiciones crónicas, como en infecciones o en el linfocitos recién activados también expresan FOXP3 de
cáncer, donde la carga antigénica no disminuye. Estas forma transitoria.
células permiten cierto control del crecimiento
Esto pone de relieve que evaluar un único tipo celular
tumoral, evitando daño a los tejidos propios.
no es lo más robusto para predecir el pronóstico de un
Existen varias subpoblaciones de células T exhaustas, paciente. Es más útil evaluar, por ejemplo, la relación
como las progenitoras, que tienen baja capacidad entre las células CD8 y las Treg. En cuanto a las células
citotóxica pero pueden autorrenovarse, y las células T TH17, hay estudios que sugieren tanto un buen como
exhaustas intermedias, que son las más citotóxicas un mal pronóstico, lo que sigue siendo un tema
dentro de las exhaustas. Finalmente, se diferencian en controvertido en el cáncer.
células T exhaustas terminales, que presentan una
La evaluación del infiltrado se puede afinar aún más
capacidad citotóxica y de producción de citoquinas
considerando subpoblaciones específicas, como los
muy limitada
linfocitos T de memoria y los linfocitos T citotóxicos,
Las células exhaustas, particularmente las diferenciando entre el centro del tumor y su margen
progenitoras, son el principal tipo celular que responde invasivo. Por ejemplo, en pacientes con cáncer de
al tratamiento con bloqueadores de PD-1, aumentando colon, aquellos con un alto infiltrado de linfocitos T en
el pool de células progenitoras. Esto lo veremos más a ambas regiones tienen una mejor supervivencia libre
fondo en un próximo video. Entonces, con todo lo de enfermedad en comparación con los que presentan
presentado hasta el momento, es claro concluir que el bajos niveles de infiltrado.
infiltrado por células inmunes tendrá un impacto
De la necesidad de estratificar mejor a los pacientes
significativo en la respuesta clínica.
surgió el 'immune score', que considera tanto el tipo de
infiltrado como su localización, generando un puntaje.
Este immune score toma en cuenta la densidad de En estudios preclínicos, se observó que el bloqueo de
células CD3 y CD8 en el núcleo del tumor y en el margen CTLA-4 también depletaba los linfocitos T reguladores
invasivo, asignando una puntuación de 0 a 4. Los en ratones, lo que potenciaba la respuesta inmune
pacientes con un immune score alto presentan una antitumoral. Sin embargo, en humanos, el tratamiento
mejor supervivencia libre de enfermedad en con ipilimumab (anticuerpo anti-CTLA-4) no logra
comparación con aquellos con un immune score bajo. eliminar los linfocitos T reguladores, aunque sí mejora
la supervivencia en pacientes con melanoma
Finalmente, es importante destacar que la biología
metastásico. Aún así, solo el 20-25% de los pacientes
tumoral no puede comprenderse únicamente
responden a esta terapia.
observando las características de las células tumorales;
también debe considerarse la contribución del Eje PD-1/PD-L1
microambiente tumoral en la tumorogénesis. Les
El eje PD-1/PD-L1 también es clave en la
recomiendo ver dos videos adicionales sobre este tema
inmunoterapia. PD-1 es un receptor inhibidor
de la respuesta antitumoral para profundizar más en el
expresado por células T, y PD-L1 es su ligando, presente
tema.
en muchas células tumorales. La interacción PD-1/PD-
……………………………………….. L1 inhibe la respuesta inmunitaria. Los bloqueadores
de PD-1 (como el pembrolizumab) o de PD-L1 permiten
Inmunoterapias contra el cáncer: bloqueadores de
que las células T se mantengan activas y ataquen las
puntos de control
células tumorales. Este enfoque ha mostrado mejoras
Existen varias estrategias de inmunoterapia para el significativas en varios tipos de cáncer.
tratamiento del cáncer, algunas de las cuales han sido
Inmunoterapia contra el cáncer: bloqueadores de
aprobadas por agencias reguladoras. Estas terapias
puntos de control
varían en su enfoque: algunas estimulan el sistema
inmune mediante agonistas de PRRs (receptores de Uno de los avances más importantes en el tratamiento
reconocimiento de patrones) o la administración de del cáncer son las inmunoterapias, entre las cuales
citoquinas, mientras que otras utilizan células destacan los bloqueadores de puntos de control. En
modificadas, como las células CAR-T. También están los este video nos enfocamos en los anticuerpos que
anticuerpos que tienen como blanco células tumorales bloquean los receptores CTLA-4 y PD-1/PD-L1.
o que bloquean puntos de control de los linfocitos T,
Historia y Avances
proporcionando señales costimuladoras a estas células.
Desde los años 80, se han aprobado varias
En el ciclo de cáncer-inmunidad, los antígenos
inmunoterapias, como la interleuquina-2 y el interferón
tumorales son capturados por células dendríticas que
alfa, pero fue recién en 2011 que la inmunoterapia se
maduran y presentan estos antígenos a los linfocitos T
consolidó con la aprobación del ipilimumab, el primer
en los ganglios linfáticos. Los linfocitos T que reconocen
bloqueador de CTLA-4 para el tratamiento de
los antígenos tumorales se activan, proliferan y migran
melanoma metastásico. Luego, en 2014, se aprobaron
al tumor para ejercer su función efectora. Las
los primeros anticuerpos dirigidos al eje PD-1/PD-L1:
diferentes inmunoterapias actúan en diversas etapas
pembrolizumab y nivolumab, que demostraron ser
de este ciclo.
eficaces en varios tipos de cáncer, como el melanoma y
Bloqueadores de puntos de control: CTLA-4 y PD- el cáncer de pulmón no microcítico.
1/PD-L1
Mecanismos de Acción
Entre las inmunoterapias más destacadas están los
Los anticuerpos anti-CTLA-4 y anti-PD-1/PD-L1 actúan
bloqueadores de puntos de control, como los
en diferentes momentos del ciclo de respuesta inmune
anticuerpos anti-CTLA-4 y anti-PD-1 o anti-PD-L1. Estos
contra el cáncer:
actúan a diferentes niveles del ciclo cáncer-inmunidad.
El CTLA-4 es una molécula inhibitoria expresada por
células T activadas y linfocitos T reguladores (Tregs).
Compite con el receptor CD28 por unirse a la molécula CTLA-4: es un receptor inhibidor expresado por
B7, limitando la activación y proliferación de las células linfocitos T activados. Compite con el receptor CD28
T. Bloquear el CTLA-4 permite que CD28 se una a B7, por la unión con B7, lo que priva a las células T de la
promoviendo la activación de las células T. señal coestimuladora y limita su proliferación. Al
bloquear CTLA-4, se permite que CD28 se una a B7,
potenciando la activación de las células T. Este que es causada por la activación de linfocitos T CD8
mecanismo es clave para aumentar el repertorio de memoria, que están quiescentes en el colon sano. Al
linfocitos T antitumorales. bloquear CTLA-4 o PD-1, estos linfocitos proliferan,
secretan interferón gamma y granzima B en respuesta
PD-1: otro receptor inhibidor, cuya función es reducir la
a antígenos de la microbiota, dañando las células
actividad de las células T, especialmente en la periferia
epiteliales del colon y alterando la permeabilidad de la
y en el microambiente tumoral. PD-L1, su ligando, es
mucosa, lo que genera ulceraciones.
expresado por células tumorales y otras células del
microambiente. El bloqueo de PD-1/PD-L1 permite la El interferón gamma también activa macrófagos, que
activación de linfocitos T CD8 exhaustos, que son clave secretan TNF-alfa y otras citocinas inflamatorias,
para la respuesta antitumoral. reclutando más linfocitos T y agravando la colitis.
Bloquear el TNF-alfa ha mostrado mejorar este efecto
A diferencia del bloqueo de CTLA-4, que afecta
adverso inducido por la inmunoterapia.
principalmente a las células T CD4, el bloqueo de PD-
1/PD-L1 se enfoca en las células T CD8, especialmente Resistencia al tratamiento
las exhaustas, que se reactivan y proliferan. El bloqueo
Existen dos tipos de resistencia: primaria, donde el
de ambos puntos de control (CTLA-4 y PD-1) en
paciente no responde desde el inicio al tratamiento, y
combinación ha mostrado ser más efectivo en algunos
secundaria, donde el paciente responde inicialmente
casos, como en el melanoma metastásico, pero con un
pero luego desarrolla resistencia. Los mecanismos de
aumento en los efectos adversos.
resistencia pueden ser tanto intrínsecos como
Resultados Clínicos extrínsecos:

El nivolumab, un anticuerpo anti-PD-1, ha mostrado • Resistencia intrínseca: Puede deberse a una

respuestas en pacientes con cáncer de pulmón, baja carga de neoantígenos, pérdida de
melanoma y cáncer renal. Aproximadamente entre el expresión de HLA o alteraciones en el
25 y el 30% de los pacientes responde al tratamiento, procesamiento de antígenos y en vías de
mostrando reducciones significativas en el tamaño del señalización, como las de MAP-quinasa o
tumor. El pembrolizumab ha mostrado resultados interferón.
similares, siendo efectivo en varios tipos de cáncer.
• Resistencia extrínseca: Implica la presencia de
Efectos adversos inmunomediados (IRAE): Aunque los moléculas inhibidoras, como TIRM3, o la
bloqueadores de puntos de control han sido efectivos, acumulación de células supresoras como
uno de sus principales inconvenientes son los efectos linfocitos T reguladores (Treg), macrófagos M2
adversos inmunomediados, que pueden afectar varios o células mieloides supresoras. También puede
órganos, como la piel, los pulmones, el hígado y el estar relacionada con citocinas
tracto intestinal. Estos efectos pueden ser graves y, en antiinflamatorias y metabolitos como TGF-
algunos casos, llevar a la discontinuación del beta, adenosina y metabolitos del triptófano
tratamiento. en el microambiente tumoral.

Efectos adversos y resistencia en bloqueadores de Biomarcadores de respuesta

puntos de control
Identificar qué pacientes responderán al tratamiento es
El tratamiento con bloqueadores de puntos de control, clave para optimizar la terapia. Los posibles
como anti-CTLA-4 y anti-PD-1, ha mostrado resultados biomarcadores incluyen:
prometedores en la inmunoterapia contra el cáncer,
• Expresión de PD-L1 en las células tumorales:
pero también puede generar efectos adversos
Un alto nivel de PD-L1 se asocia con una mejor
importantes. Un efecto secundario común es la colitis,
respuesta, aunque algunos pacientes sin PD-L1
que afecta a aproximadamente el 40% de los pacientes
también responden.
tratados con anti-CTLA-4 y alrededor del 20% de los
que reciben anti-PD-1. La colitis severa es más • Carga mutacional: Tumores con alta tasa de
frecuente con anti-CTLA-4. mutaciones tienden a responder mejor al
tratamiento, pero esto no es aplicable en todos
Las toxicidades a nivel de la piel también son comunes,
los tipos tumorales.
pero generalmente moderadas y pueden manejarse
con tratamientos tópicos. En el caso de la colitis, se cree
 • Infiltrado inmune: Factores como la secreción Existen tres enfoques principales:
de interferón gamma y otros componentes de
1. Células T Autólogas Específicas del Tumor: Se
esta vía también son relevantes.
extraen células del paciente, se activan y
A nivel sanguíneo, un aumento de eosinófilos y expanden usando anti-CD3, anti-CD28 e
linfocitos, así como una disminución de monocitos y interleuquina 2 (IL-2) para luego infundirlas
células supresoras, son indicativos de una mejor de vuelta.
respuesta. Sin embargo, no hay un biomarcador único
2. Células T con TCR Modificado: Se introducen
que prediga con eficacia la respuesta, por lo que se
receptores específicos de antígenos tumorales
propone combinar varios parámetros.
en linfocitos T mediante vectores lentivirales.
Influencia de la microbiota
3. Células T con Receptor Antigénico Quimérico
Otro factor que afecta la respuesta a los bloqueadores (CAR-T): Se modifican para expresar un SCFV
de puntos de control es la microbiota intestinal. Se ha (fragmento de anticuerpo), una bisagra, y
encontrado que la presencia de ciertas bacterias como dominios intracelulares coestimuladores para
Bifidobacterium y Collinsella se asocian con una mejor reconocimiento directo de antígenos
respuesta al tratamiento con anti-PD1, mientras que la tumorales en la superficie de las células.
presencia de Bacteroides y Roseburia se asocian con
2. Generaciones de CAR-T
una peor respuesta. En algunos estudios, el trasplante
de microbiota fecal ha mostrado mejorar la respuesta • 1ª Generación: Solo tiene el dominio de
a la inmunoterapia y reducir la toxicidad. señalización de la cadena Z de CD3.
Nuevos puntos de control • 2ª Generación: Añade un dominio
coestimulador como CD28 o 4-1BB.
Además de CTLA-4 y PD-1, existen otros puntos de
control que están siendo evaluados como LAG-3, TIM- • 3ª Generación: Incluye dos dominios
3 y VISTA, los cuales podrían potenciar aún más la coestimuladores.
respuesta antitumoral en combinación con los
bloqueadores ya aprobados. Por ejemplo, en 2022 se • 4ª Generación: Incluye la señalización
aprobó la combinación de relatlimab (anti-LAG-3) con adicional de NFAT para inducir expresión de
nivolumab, mostrando una mejor supervivencia en citoquinas como IL-12 y IL-18.
pacientes con melanoma avanzado. Las células CAR-T de nueva generación han añadido
Conclusión mecanismos adicionales para mejorar la respuesta
antitumoral, como la señalización mediante la vía JAK-
El bloqueo de puntos de control como PD-1 y CTLA-4 STAT.
ha marcado un avance significativo en la inmunoterapia
contra el cáncer, pero sigue siendo un reto tratar la 3. Proceso de Producción de CAR-T
resistencia y manejar los efectos adversos 1. Leucoféresis: Extracción de linfocitos T del
inmunomediados. El desarrollo de nuevas paciente.
combinaciones y la identificación de biomarcadores
mejorará la personalización de estos tratamientos y su 2. Enriquecimiento y Activación: Activación con
eficacia en diferentes tipos de cáncer. anti-CD3 y anti-CD28 en laboratorio.

………………………….. 3. Modificación Genética: Se transfectan los

genes del CAR en las células mediante
Inmunoterapia Celular con CAR-T y Vacunas vectores virales.
Antitumorales
4. Expansión y Criopreservación: Las células
1. Transferencia Adoptiva de Células T modificadas se multiplican y almacenan.
En la transferencia adoptiva de células T, se 5. Infusión al Paciente: Se reinfunden las células
transfieren linfocitos T específicos para tumores. Estas modificadas tras una linfodepresión para
células pueden derivar de la sangre o del tumor de un facilitar la aceptación en el cuerpo.
paciente, donde se expanden y modifican para
aumentar su actividad antitumoral en laboratorio. 4. Diferencias entre CAR-T y TCR Modificado
 • Dependencia de MHC: 1. Inmunogenómica: Se usan métodos in silico y
secuenciación de nueva generación (NGS)
o TCR Modificado: Depende del MHC
para crear peptidomas virtuales.
del paciente para presentar antígenos.
2. Inmunopeptidómica: Usa espectrometría de
o CAR-T: Independiente de MHC, solo
masa para analizar péptidos presentados en
reconoce antígenos de superficie.
MHC.
• Activación:
Una vez identificados, estos neoantígenos pueden
o TCR Modificado: Necesita señales utilizarse para desarrollar vacunas personalizadas o
coestimuladoras. para expandir linfocitos T específicos.

o CAR-T: Contiene señales 7. Ejemplo Clínico de Vacunas Personalizadas

coestimuladoras incorporadas.
Un ensayo clínico con seis pacientes de melanoma
5. Resultados y Limitaciones de CAR-T avanzado mostró que la vacunación con neoantígenos
fue exitosa en cuatro pacientes que no presentaron
• Eficacia: En leucemia aguda, CAR-T ha recaídas tras 25 meses. Dos pacientes con enfermedad
mostrado tasas de supervivencia superiores al avanzada recibieron anti-PD1 tras la vacunación y
60% en comparación con la quimioterapia lograron una regresión completa del tumor.
(<20%).
8. Vacunas de ARN Mensajero
• Limitaciones:
Inspiradas en la tecnología utilizada en las vacunas
o Técnicas: No siempre se logran contra el COVID-19, las vacunas de ARN mensajero
suficientes células T del paciente o no codifican neoantígenos personalizados. Un ensayo
persisten en el cuerpo. clínico fase 2 en melanoma avanzado demostró que
o Modulación Antigénica: Las células los pacientes que recibieron una combinación de
tumorales pueden disminuir la vacuna de ARN y Pembrolizumab (anti-PD1) tuvieron
expresión del antígeno diana, como una mejor supervivencia libre de recurrencia que
CD19, lo que causa recaídas. aquellos que recibieron solo el anti-PD1.

o Toxicidad: Se ha observado síndrome

de liberación de citoquinas y
neurotoxicidad.

6. Vacunas Antitumorales y Neoantígenos

• Neoantígenos: Son antígenos específicos de

las células tumorales que surgen por
mutaciones o alteraciones en la regulación
genética. Estos son diferentes a los antígenos
asociados a tumor (que también están
presentes en células normales).
Monoclonales
• Clasificación: Anticuerpos Monoclonales: Definición, Producción y
Aplicaciones Clínicas
o Privados: Únicos y diferentes en cada
paciente. 1. Definición y Diferencias entre Anticuerpos
Policlonales y Monoclonales
o Públicos: Compartidos entre
pacientes con un mismo tipo de Los anticuerpos monoclonales son un tipo especial de
cáncer. anticuerpo que proviene de un solo clon de linfocito B,
lo que significa que todos son idénticos y se unen al
Para identificar neoantígenos inmunogénicos, se
mismo epítope de un antígeno. A diferencia de los
emplean dos métodos:
anticuerpos policlonales, que son una mezcla de
anticuerpos producidos por diferentes linfocitos B y se
unen a varios epítopos del mismo antígeno, los
monoclonales tienen una especificidad muy alta. Esta • Humanos: Completamente humanos, tienen la
homogeneidad hace que sean más reproducibles y menor probabilidad de generar una respuesta
confiables para investigaciones y tratamientos. inmune adversa.

2. Producción de Anticuerpos Monoclonales: Técnica 5. Aplicaciones Clínicas

del Hibridoma
Los anticuerpos monoclonales tienen aplicaciones
En 1975, Köhler y Milstein desarrollaron la técnica del tanto en diagnóstico como en terapia. En diagnóstico,
hibridoma, que permite la producción de anticuerpos son útiles en técnicas como ELISA, citometría de flujo e
monoclonales fusionando un linfocito B de un ratón inmunohistoquímica. En terapia, se usan
inmunizado con una célula de mieloma (célula tumoral principalmente en oncología, enfermedades
inmortal). El linfocito B aporta la información genética autoinmunes e inflamatorias, enfermedades
para la producción del anticuerpo, mientras que la infecciosas y trasplantes.
célula de mieloma otorga la capacidad de proliferar
Un ejemplo destacado es el rituximab, un anticuerpo
indefinidamente. Esta fusión permite que las células
anti-CD20 usado en linfomas y enfermedades
resultantes crezcan en cultivo y produzcan grandes
autoinmunes. Otro uso innovador es en técnicas de
cantidades del anticuerpo deseado. Este avance fue tan
imagen como el inmuno-PET, que combina anticuerpos
significativo que les valió el Premio Nobel de Medicina
marcados con radionucleidos para localizar tumores.
en 1984.
6. Optimización para Uso Clínico
Las células fusionadas se seleccionan en un medio
especial (HAT), donde solo las células fusionadas La eficacia de los anticuerpos monoclonales depende
pueden sobrevivir. Una vez seleccionadas, se expanden de su farmacocinética y farmacodinamia, factores que
y el anticuerpo monoclonal se extrae del sobrenadante. se pueden optimizar dependiendo de la aplicación
(diagnóstico o terapia). Por ejemplo, para diagnóstico,
3. Avances en la Producción: Ingeniería Genética y
se prefieren fragmentos de anticuerpos pequeños que
Bibliotecas de Fagos
se eliminen rápidamente del cuerpo, mientras que para
Con el desarrollo de la ingeniería genética y la terapia se prefieren anticuerpos con una vida media
tecnología de bibliotecas de fagos, se ha mejorado la más larga para evitar múltiples dosis.
producción de anticuerpos monoclonales.
Conclusión
Actualmente, muchas compañías farmacéuticas usan
bibliotecas de genes de inmunoglobulinas humanas El desarrollo y aplicación de anticuerpos monoclonales
expresados en bacteriófagos para generar y optimizar ha revolucionado la medicina moderna, permitiendo
anticuerpos monoclonales. Esto permite la creación de tratamientos más específicos y eficaces en una amplia
anticuerpos totalmente humanos sin necesidad de gama de enfermedades. Desde su creación a través de
inmunizar animales, lo que puede ser ventajoso en técnicas como el hibridoma hasta su optimización
algunos casos. mediante ingeniería genética, los anticuerpos
monoclonales continúan siendo una herramienta clave
4. Tipos de Anticuerpos Monoclonales
en la investigación y tratamiento clínico.
• Murinos: Completamente derivados de
El rituximab es un anticuerpo monoclonal anti-CD20
ratones, son altamente inmunogénicos en
que ha demostrado ser muy eficaz en el tratamiento de
humanos, lo que puede provocar reacciones
linfomas no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica y
inmunes adversas.
algunas enfermedades autoinmunes como la artritis
• Quiméricos: Son una combinación de regiones reumatoide. Su mecanismo de acción incluye varias
variables murinas y constantes humanas. Son vías de inducción de muerte celular:
menos inmunogénicos que los murinos, pero
1. Apoptosis: La unión del rituximab al CD20 en la
aún pueden inducir una respuesta inmune.
superficie de los linfocitos B activa señales que
• Humanizados: Solo mantienen las regiones pueden llevar a la apoptosis. Sin embargo, se
específicas de unión al antígeno murinas, cree que este mecanismo es menos relevante
mientras que el resto del anticuerpo es en el entorno clínico real.
humano.
2. Activación del complemento: Al ser un
anticuerpo de tipo IgG1, el rituximab puede
 unirse al componente C1q del complemento, lo en la neutralización de esta citocina proinflamatoria,
que desencadena la formación del complejo de frenando la señalización inflamatoria en enfermedades
ataque a membrana y la posterior lisis celular. como la psoriasis, artritis y enfermedad de Crohn. Otros
ejemplos incluyen el eculizumab, un anticuerpo anti-C5
3. Citotoxicidad mediada por anticuerpos
del complemento, que previene la formación del
(ADCC): Las células NK se unen a la región Fc
complejo de ataque a membrana, siendo crucial en el
del rituximab a través de sus receptores FC
tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna
gamma, lo que estimula la liberación de
y otros trastornos del complemento.
granzimas y perforinas, que inducen la
apoptosis de las células B. Efectos adversos:

4. Fagocitosis: Los macrófagos también pueden Aunque los anticuerpos monoclonales suelen ser
unirse a la región Fc del rituximab, fagocitando menos tóxicos que otros tratamientos, pueden
las células B marcadas, lo que lo convierte en provocar efectos adversos graves como el síndrome de
una potente opsonina. liberación de citoquinas (CRS), que es común en
terapias que activan masivamente los linfocitos T, como
El ibritumomab tiuxetan es otro anticuerpo anti-CD20
los anticuerpos biespecíficos. Este síndrome puede
que está conjugado con el radionucleido itrio-90,
llegar a ser fatal si no se trata adecuadamente con
permitiendo que el tratamiento se utilice en
medicamentos como el tocilizumab (anti-IL-6).
radioterapia dirigida para linfomas. La radiación
También pueden causar reacciones infusionales como
emitida no solo destruye las células B a las que se une,
la enfermedad del suero y anafilaxis, aunque estas son
sino también las células tumorales vecinas. Sin
menos comunes con los anticuerpos humanizados o
embargo, su efectividad en comparación con
totalmente humanos.
tratamientos como el rituximab combinado con
bendamustina no ha mostrado un gran avance, lo que Los anticuerpos en el futuro podrían enfocarse en
limita su uso clínico. mejorar su capacidad de penetrar en células, lo que
permitiría atacar dianas intracelulares, un área
El trastuzumab, un anticuerpo humanizado contra el
actualmente en desarrollo.
receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico
humano (HER2), es fundamental en el tratamiento de
cánceres de mama que sobreexpresan HER2. Este
Inflamación
anticuerpo bloquea la dimerización del receptor, 1. Definición de Inflamación
inhibiendo las señales proliferativas y de supervivencia La inflamación es una respuesta inmune inespecífica y
de las células tumorales. Además, induce ADCC y la autolimitada frente a una agresión, que puede ser de
endocitosis del receptor HER2. Nuevas versiones de origen infeccioso (bacterias, virus, etc.) o no infeccioso
trastuzumab están conjugadas con quimioterapéuticos, (traumatismo, cuerpos extraños, productos químicos).
como el trastuzumab emtansina, que une el anticuerpo Su objetivo principal es eliminar la causa del daño y
con DM1, un inhibidor de microtúbulos, aumentando reparar el tejido afectado.
su efectividad al atacar la maquinaria celular interna de
las células tumorales. 2. Características clínicas de la inflamación

Finalmente, los anticuerpos biespecíficos como los Los cuatro signos cardinales de la inflamación local
BITEs (bifunctional T-cell engagers) han revolucionado incluyen:
el tratamiento de linfomas al unirse, por un lado, a los
• Calor: Aumento de la temperatura debido a la
linfocitos T (CD3) y, por otro, a las células tumorales
vasodilatación.
(CD20), promoviendo una activación local de las células
T citotóxicas. Esto facilita la sinapsis inmunológica y la • Rubor: Enrojecimiento por aumento del flujo
destrucción directa de las células malignas. Estos sanguíneo.
tratamientos han mostrado una gran eficacia en
• Tumor: Hinchazón por el aumento de la
cánceres hematológicos, y se están investigando
permeabilidad vascular que permite el paso de
versiones para tumores sólidos como los de mama
líquidos y proteínas al tejido.
HER2 positivos.
• Dolor: Mediado por los nervios y la acción de
En cuanto a enfermedades autoinmunes, los
los mediadores inflamatorios sobre los
anticuerpos anti-TNF como el adalimumab son claves
terminales nerviosos.
 • Pérdida de función: A veces se añade como un 6. Citoquinas clave
quinto signo, resultado de la combinación de
• TNF-α, IL-1, IL-6: Citoquinas proinflamatorias
los anteriores.
que regulan la fiebre, la producción de
3. Mediadores de la inflamación proteínas de fase aguda (como la proteína C-
reactiva) y la activación de más células
• Mediadores celulares: Producidos por células
inmunes.
como macrófagos, mastocitos y neutrófilos.
Incluyen: • IL-10 y TGF-β: Citoquinas antiinflamatorias que
promueven la resolución del proceso
o Histamina: Causada por mastocitos,
inflamatorio y la reparación tisular.
aumenta la permeabilidad vascular.
7. Mecanismos de resolución
o Prostaglandinas y leucotrienos:
Derivados del ácido araquidónico, • Los macrófagos M2 son fundamentales en la
inducen vasodilatación, fiebre y dolor. resolución de la inflamación, promoviendo la
reparación tisular mediante la producción de
• Mediadores plasmáticos: Están en el plasma
IL-10 y TGF-β.
en forma inactiva y se activan durante la
inflamación: • Los metabolitos de lípidos como las lipoxinas
también juegan un papel clave, al inhibir el
o C3a y C5a (del sistema del
reclutamiento de neutrófilos y favorecer la
complemento): Actúan como
eliminación de los neutrófilos ya presentes.
quimioatrayentes y activan más células
inmunes. 8. Inflamación sistémica

4. Tipos de inflamación Cuando la inflamación se extiende a nivel sistémico,

puede producir síntomas como:
• Inflamación aguda: Dura horas o días y tiene
una respuesta rápida. Los neutrófilos son las • Fiebre: Mediada por prostaglandinas en el
células predominantes. Es una respuesta hipotálamo.
autolimitada y, si es efectiva, conduce a la
• Leucocitosis: Aumento en el número de
resolución.
leucocitos.
• Inflamación crónica: Puede durar semanas o
• Aumento de proteínas de fase aguda: Como la
meses y es caracterizada por la presencia de
proteína C-reactiva y el fibrinógeno, lo que
macrófagos, linfocitos y fibrosis. La
incrementa la velocidad de
inflamación crónica puede conducir a
eritrosedimentación.
enfermedades como la artritis reumatoide o la
aterosclerosis. 9. Inflamación y patología
5. Fases de la inflamación aguda La inflamación crónica está asociada con múltiples
patologías, como:
• Reconocimiento del daño: A través de
receptores PRR como TLRs, se detectan PAMPs • Aterosclerosis: La inflamación prolongada
(patrones asociados a patógenos) o DAMPs contribuye a la formación de placas de
(patrones asociados a daño). ateroma.
• Reclutamiento de células: Los neutrófilos y • Cáncer: La inflamación crónica puede
macrófagos se dirigen al sitio de la lesión favorecer la carcinogénesis al promover un
siguiendo un gradiente de quimiocinas. microambiente favorable para el crecimiento
tumoral.
• Eliminación del agente nocivo: Los neutrófilos
fagocitan y liberan sustancias para eliminar el 10. Farmacología antiinflamatoria
patógeno.
• Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs):
• Resolución: El proceso inflamatorio se Como el ácido acetilsalicílico, inhiben la
autolimita y comienza la reparación del tejido. ciclooxigenasa (COX) y reducen la producción
de prostaglandinas.
 • Corticoesteroides: Inhiben a las fosfolipasas o Tromboxanos (TXA2): Estimulan la
que generan ácido araquidónico, reduciendo agregación plaquetaria y la
así tanto las prostaglandinas como los vasoconstricción.
leucotrienos.
• Acción de medicamentos:
• Anticuerpos monoclonales: Bloquean
o Antiinflamatorios no esteroideos
citoquinas clave, como el TNF-α (adalimumab)
(AINEs), como aspirina e ibuprofeno,
o la interleuquina 1 (anakinra).
inhiben tanto COX-1 como COX-2,
El ácido araquidónico y sus derivados juegan un papel reduciendo la producción de
crucial en la inflamación, ya que son precursores de prostaglandinas y tromboxanos, lo que
múltiples mediadores inflamatorios que se generan a alivia el dolor, la fiebre y la inflamación.
través de diversas rutas enzimáticas. Aquí te hago un
o Inhibidores selectivos de COX-2 (como
repaso del proceso y la acción de los medicamentos
celecoxib) bloquean específicamente
involucrados.
COX-2, buscando minimizar los efectos
1. Fosfolipasa A2 (PLA2): secundarios gastrointestinales de los
AINEs que inhiben COX-1.
• Esta enzima es responsable de liberar el ácido
araquidónico de los fosfolípidos de la 4. Ruta de la 5-Lipoxigenasa (5-LO):
membrana celular. El ácido araquidónico es un
• La 5-lipoxigenasa convierte el ácido
ácido graso poliinsaturado que, al ser liberado,
araquidónico en leucotrienos, moléculas clave
sirve como sustrato para varias enzimas que
en la inflamación, especialmente en las vías
producen mediadores inflamatorios.
respiratorias.
2. Ácido araquidónico:
o Leucotrienos B4 (LTB4): Potente
• Una vez liberado por la fosfolipasa A2, el ácido quimioatrayente que recluta
araquidónico puede seguir tres rutas neutrófilos al sitio de inflamación.
principales que generan mediadores con
o Leucotrienos C4, D4 y E4: Conocidos
efectos proinflamatorios:
como leucotrienos cisteinílicos, son
o Ciclooxigenasa (COX). responsables de la broncoconstricción
y el aumento de la permeabilidad
o 5-lipoxigenasa (5-LO).
vascular, lo que es relevante en
o Vías de las epoxigenasas. condiciones como el asma.

3. Ruta de la Ciclooxigenasa (COX): • Acción de medicamentos:

• Existen dos isoformas principales de la o Montelukast y zafirlukast: Son

ciclooxigenasa: antagonistas de los receptores de
leucotrienos (LTRAs) y se usan para
o COX-1: Se expresa de manera tratar el asma, bloqueando los efectos
constitutiva en muchos tejidos, y es de los leucotrienos en los bronquios y
responsable de la producción de mejorando la respiración.
prostaglandinas involucradas en la
protección de la mucosa gástrica y la o Zileutón: Es un inhibidor de la 5-
regulación de la función renal. lipoxigenasa, reduciendo
directamente la síntesis de
o COX-2: Inducida en situaciones de leucotrienos, lo que lo hace útil en el
inflamación y lesiones tisulares, genera manejo del asma crónica.
prostaglandinas inflamatorias.
5. Otros mediadores lipídicos: Lipoxinas y resolvinas
• Los productos de la COX incluyen:
• Lipoxinas: Son productos de la 12-lipoxigenasa
o Prostaglandinas (PGE2, PGI2): Estas que, a diferencia de los leucotrienos, tienen
moléculas inducen vasodilatación, propiedades antiinflamatorias y
fiebre y dolor. prorresolutivas. Promueven la resolución de la
 inflamación inhibiendo el reclutamiento de
neutrófilos y favoreciendo la reparación del
tejido dañado.

• Resolvinas: Derivadas de ácidos grasos omega-

3, también actúan como agentes pro-
resolutivos, ayudando a finalizar el proceso
inflamatorio sin dañar el tejido circundante.

6. Uso clínico de inhibidores

• Corticosteroides: Estos medicamentos inhiben

a la fosfolipasa A2, evitando la liberación del
ácido araquidónico y, por lo tanto, reduciendo
la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos.
Son muy potentes en la supresión de la
inflamación pero tienen efectos secundarios
significativos con su uso prolongado.

• AINEs: Son los más comúnmente utilizados

para aliviar el dolor y la inflamación leve a
moderada. Sin embargo, los inhibidores no
selectivos de COX (como el ibuprofeno) pueden
aumentar el riesgo de úlceras gástricas debido
a la inhibición de COX-1.

Resumen

• La fosfolipasa A2 inicia la cascada inflamatoria

liberando ácido araquidónico, que luego sigue
la vía de la ciclooxigenasa (producción de
prostaglandinas y tromboxanos) o la 5-
lipoxigenasa (producción de leucotrienos).

• Los medicamentos AINEs bloquean COX,

mientras que antagonistas de leucotrienos y
inhibidores de 5-LO actúan en la vía de los
leucotrienos, especialmente en condiciones
respiratorias como el asma.