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Informe técnico de la PDA n.º 29

Puntos a considerar para

Validación de limpieza

BORRADOR

30 de marzo de 1998

TR28_002.PDF
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Grupo de trabajo de validación de limpieza farmacéutica de la PDA

James P. Agalloco, Agalloco & Associates

Will Brame, Rhone­Poulenc Rorer
Bohdan Ferenc, Novartis Pharmaceuticals Corp.
Dr. William E. Hall, Hall & Associates
Kevin Jenkins, Pharmacia & Uphohn, Inc.
John T. LaMagna, Pfizer, Inc.
Russell E. Madsen, PDA (Presidente)
Michael V. Mullen, Ph.D., Eli Lilly and Company
Dietmar Wagenknecht, Fujisawa USA, Inc.
Carmen M. Wagner, Ph.D., Wyeth­Lederle Vacunas y Pediatría

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Prefacio

Este documento proporciona orientación relativa a la validación de la limpieza para una amplia gama de
sistemas de procesamiento y tipos de productos dentro de la industria farmacéutica. Este esfuerzo
comenzó en 1991 en conjunto con personas que representaban a la comunidad de biotecnología. Desde
el principio se acordó separar el desarrollo de la guía de validación de la limpieza en segmentos
"biotecnológicos" y "farmacéuticos". Los comités trabajaron en paralelo durante varios años y compartieron
borradores preliminares para garantizar que lo que produciría cada comité fuera compatible. El esfuerzo
biotecnológico culminó con la publicación en 1995 de la PDA de "Limpieza y validación de la limpieza: una
perspectiva biotecnológica". El comité "farmacéutico" continuó el desarrollo de su documento después de
la publicación del esfuerzo biotecnológico y completó su guía independiente en el otoño de 1997.

Nuestro objetivo siempre ha sido describir las prácticas de validación de limpieza en una variedad de
aplicaciones de equipos, procesos y productos, y la inclusión de esta flexibilidad fue sin duda un factor que
influyó en el tiempo que llevó completar este esfuerzo. Durante el proceso de elaboración de este
documento, reconocimos que ciertos temas, problemas y preocupaciones en relación con la limpieza y la
validación de la limpieza son comunes en toda la industria. También nos dimos cuenta de que, para aplicar
los principios en diferentes entornos operativos, sería necesario acotar un poco el documento. Como
resultado, hemos incluido perspectivas sobre la aplicación de la guía en varias áreas: productos
farmacéuticos terminados, productos químicos farmacéuticos a granel, productos biofarmacéuticosLa inclusión de
y productos clínicos.
productos biofarmacéuticos en este esfuerzo no pretende reemplazar la cobertura más completa proporcionada por
nuestro comité asociado, sino más bien proporcionar una mayor comprensión sobre la amplia aplicación de la
orientación proporcionada en este documento.

Este Informe Técnico se difundió en borrador para revisión y comentarios públicos antes de su publicación.
Muchos de los comentarios presentados se han incluido en el documento final. Creemos que este
enfoque ha logrado la revisión más amplia posible del documento y garantiza su idoneidad como
guía valiosa para la industria en el área de validación de limpieza. Este documento debe considerarse
una guía; no pretende establecer ningún estándar obligatorio o implícito.

Russell E. Madsen
Presidente del grupo de trabajo de validación de limpieza farmacéutica

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Tabla de contenido

1. Introducción ............................................................. . 1
1.1 Antecedentes ...................................................... . 1
1.2 Objeto ............................................................. . 1
1.3 Alcance .......................................................... . 1
1.4 Organización del informe ................................................. 2
Productos farmacéuticos terminados ......................................... . 2
Productos biofarmacéuticos .............................................. . 2
Productos químicos farmacéuticos a granel .................................... 3
Productos clínicos .............................................. 4

2. El proceso continuo de limpieza .............................................. 4

2.1 Uso del Continuo de Limpieza .............................................. 4
2.2 Criterios del programa de limpieza .......................................... . 5
Limpieza Automatizada 76 Limpieza Manual ................................. . 5
Limpieza en el lugar (CIP) 76 Limpieza fuera del lugar (COP) .................... . 6
2.3 Características del equipo / Materiales de construcción ...................... . 6
Equipos de fabricación dedicados 76 No dedicados ................ . 6
Equipos de limpieza dedicados 76 No dedicados ..................... 6
Superficies que no están en contacto con el producto 76 Superficies que están en contacto con el producto ....... 7
Sitio no crítico 76 Sitio crítico .................................. 7
Equipo menor 76 Equipo mayor .............................. 7
Materiales de construcción .............................................. 8
2.4 Atributos del producto ................................................. . 8
Medicamentos de bajo riesgo 76 de alto riesgo .................................... 8
Altamente caracterizado 76 Mal caracterizado ........................ . 9
No estéril 76 Estéril ........................................... . 9
2.5 Atributos de la formulación .............................................. 10
Sólidos 76 Líquidos .............................................. 10
Soluble (Activo o Excipiente) 76 Insoluble (Activo o Excipiente) ......... . 10
2.6 Cuestiones operativas ................................................. 10
Instalación de un solo producto 76 Instalación de varios productos .................... 10
Producción de campaña 76 Producción en lotes ......................... . 11
Tren de equipo simple 76 Tren de equipo complejo 11 ................ .

3. Validación de limpieza ................................................. . 11

3.1 El Programa de Validación de Limpieza .................................... . 11
3.2 Agrupación de productos ................................................. 12
3.3 Agrupamiento de equipos de fabricación ................................. . 13
3.4 Agrupamientos de métodos de limpieza ....................................... 14
3.5 Agrupamientos de agentes de limpieza ................................. 14

4. Residuos y eliminación de residuos .............................................. 14

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4.1 Tipos de Residuos ................................................. . 14

4.2 Agentes de limpieza .................................................. . 14
4.3 Contaminantes microbiológicos ....................................... . 15
4.4 Otros contaminantes que deben eliminarse .................................... 15
4.5 Interacciones entre el agente de limpieza y la superficie .............................. 16

5. Limpieza de equipos ................................................. 16

5.1 Tipos de procesos de limpieza .............................................. 16
Manual .................................................... . 16
Semiautomático .............................................. . 16
Automatizado ................................................... . 17
5.2 Sistemas de limpieza in situ (CIP) .............................................. 17
5.3 Sistemas de limpieza fuera de lugar (COP) .................................... 18
5.4 Limpieza de equipos porosos ......................................... . 18
5.5 Equipo desechable .............................................. 18
5.6 Lotes de placebo como método de limpieza ................................. . 18
5.7 Métodos de limpieza y eliminación de residuos .............................. . 18
5.8 Equipo .................................................... . 19
5.9 Consideraciones sobre el diseño de equipos .................................... 19
5.10 Frecuencia de limpieza .............................................. . 20
Entre lotes de diferentes productos .............................. . 20
Entre lotes del mismo producto (campaña) ...................... . 20
5.11 Almacenamiento de equipos después de la limpieza .................................... 20
5.12 Monitoreo de los ciclos de limpieza ....................................... 21

6. Desarrollo del ciclo ................................................. . 21

6.1 Selección del agente de limpieza .......................................... . 22
6.2 Consideraciones sobre el producto .......................................... 22
6.3 Selección de parámetros de limpieza .................................... 23
6.4 Procedimientos operativos estándar ...................................... . 23
6.5 Registros de limpieza ................................................. . 24
6.6 Capacitación del operador ................................................. 24

7. Técnicas de muestreo y métodos analíticos .............................. 24

7.1 Técnicas de muestreo .............................................. . 25
Hisopos y toallitas .............................................. 25
Muestreo de enjuague ................................................. 25
Muestreo de cupones .............................................. . 26
Muestreo de disolventes .............................................. 26
Muestreo de productos .............................................. 27
Muestreo de placebo .............................................. . 27
Monitoreo directo de superficies ....................................... 28
7.2 Examen visual .............................................. . 28
7.3 Relación entre el método analítico, el método de muestreo y el límite ............. . 29

IV
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7.4 Pruebas específicas versus no específicas ................................. . 29

7.5 Métodos analíticos .............................................. . 30
7.5.1 Análisis directo de superficies .................................... . 30
7.5.2 pH ..................................................... . 31
7.5.3 Conductividad ............................................. . 31
7.5.4 Carbono orgánico total (COT) ................................. . 31
7.5.5 Enzimático (Bioluminiscencia) ................................ . 32
7.5.6 Microscopía óptica ......................................... . 32
7.5.7 Análisis gravimétrico ....................................... . 33
7.5.8 Titulación ................................................. . 34
7.5.9 Cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) ................ . 34
7.5.10 Cromatografía en capa fina (TLC) .......................... . 34
7.5.11 Electroforesis capilar en zona (CZE) ......................... . 35
7.5.12 Transformada de Fourier Infrarroja (FTIR) .......................... . 35
7.5.13 Ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) ................. . 36
7.5.14 Absorción atómica/cromatografía iónica (AA/IC) ................ . 36
7.5.15 Espectrofotometría ultravioleta (UV) .......................... . 36
7.6 Métodos de prueba de aprobación/reprobación .............................. 37
7.7 Validación de métodos analíticos ....................................... . 37
7.8 Detección y análisis de microbios y endotoxinas .......................... 37

8. Determinación de límites ................................................. . 38

8.1 Fundamento científico de la limpieza .................................. 38
8.2 Contaminación del siguiente producto .................................... 38
8.3 Consideraciones para el desarrollo de límites ................................. . 38
8.4 Límites basados en la potencia médica o farmacológica del producto .......... . 38
8.5 La base de los límites cuantitativos .................................... . 39
8.6 Límites basados en la toxicidad del residuo .............................. 40
8.7 Límites basados en las limitaciones analíticas .............................. . 41
8.8 El significado de “No detectado” .................................... . 41
8.9 División de un límite entre varios equipos ...................... . 41

9. Verificación continua de la limpieza .............................................. 42

9.1 Verificación de la limpieza ................................................. 42
9.2 Monitoreo de la limpieza automática y manual .......................... 42

10. Control de cambios .................................................... . 43

11. Apéndices ........................................................ . 44

11.1 Glosario de términos .............................................. . 44
11.2 Lecturas sugeridas .............................................. . 49

en
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1. Introducción

1.1 Antecedentes

En los últimos años, la limpieza ha adquirido una importancia cada vez mayor en la industria farmacéutica. Las normas
actuales sobre buenas prácticas de fabricación (CGMP) reconocen que la limpieza es un aspecto fundamental para garantizar
la calidad del producto. Prácticamente todos los aspectos de la fabricación implican limpieza, desde las etapas iniciales de la
producción a granel hasta la forma farmacéutica final.

Las buenas prácticas de fabricación en los Estados Unidos, Europa y otras partes del mundo han proporcionado a la industria
farmacéutica una guía general para los requisitos de limpieza. Por ejemplo, en los EE. UU., la sección 211.67 de la parte 21
del Código de Reglamentos Federales (CFR) establece que "los equipos y utensilios se deben limpiar, mantener y desinfectar
a intervalos apropiados para evitar fallas o contaminación que alteren la seguridad, identidad, potencia, calidad o pureza del
producto farmacéutico más allá de los requisitos oficiales u otros requisitos establecidos". La sección 211.182 de la parte 21
del CFR identifica que los procedimientos de limpieza deben documentarse adecuadamente y que se debe establecer un
registro de limpieza y uso. Además de las buenas prácticas de fabricación, varios documentos de directrices de inspección
publicados por la FDA contienen expectativas con respecto a la limpieza en la industria farmacéutica. La limpieza también se
aborda en las recomendaciones de la PIC sobre validación de la limpieza y en el informe de la Comisión SFSTP "Validation
des procédés de nettoyage".

La interpretación de las normas de buenas prácticas de limpieza y la creación de programas y políticas que
establezcan los requisitos generales como prácticas específicas siempre han sido responsabilidad de la industria
regulada y de las agencias reguladoras. Reconociendo la importancia de la relación entre la limpieza y la calidad del
producto, las agencias reguladoras exigen una mayor evidencia de la eficacia de la limpieza mediante la validación o
verificación.

1.2 Propósito

El propósito de esta publicación es identificar y discutir los muchos factores involucrados en el diseño, validación,
implementación y control de programas de limpieza para la industria farmacéutica.

El documento no pretende interpretar las buenas prácticas de fabricación, sino proporcionar orientación para establecer un
programa de validación de la limpieza. Identifica los numerosos factores que deben tenerse en cuenta en todos los segmentos
de la industria farmacéutica. También identifica los puntos específicos que deben tener en cuenta los fabricantes de formas
farmacéuticas, los fabricantes de materiales para ensayos clínicos (CTM) y los fabricantes de productos químicos y bioquímicos
farmacéuticos a granel. El informe abarca los diferentes enfoques que pueden ser adecuados para las distintas etapas del
desarrollo de un producto, desde las primeras etapas de investigación hasta el producto comercializado.

1.3 Ámbito de aplicación

Este documento se aplica a operaciones biofarmacéuticas, farmacéuticas a granel y de formas farmacéuticas terminadas; se
cubren formas farmacéuticas líquidas, secas, sólidas y semisólidas en presentaciones tanto estériles como no estériles.
Se identifican programas de validación de limpieza de productos tanto clínicos como comercializados.

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La fabricación de productos farmacéuticos modernos es un proceso complejo que implica personal altamente técnico,
equipos complejos, instalaciones sofisticadas y procesos complicados. Las personas responsables de todos los aspectos
de la producción, aprobación y validación de productos, como control de calidad, garantía de calidad, ingeniería, validación,
producción, investigación y desarrollo, contratistas y proveedores y personal de asuntos regulatorios pueden utilizar este
documento como un recurso para establecer o revisar los programas de limpieza dentro de sus instalaciones.

Los programas de validación que se describen en este documento presuponen que ya existe un programa de validación
general con controles adecuados para las instalaciones, los servicios, los equipos y los procesos. La limpieza del entorno
no se aborda específicamente, sin embargo, muchas de las mismas preocupaciones que se consideran para la limpieza de
los equipos de proceso también afectan a la limpieza del entorno. El control de la contaminación microbiológica y por
endotoxinas y los pasos para su eliminación se mencionan en varias secciones y deben formar parte del programa de
validación de la limpieza. Sin embargo, este documento no pretende ser un tratado exhaustivo sobre el control microbiológico
o la limitación de endotoxinas. Otros documentos han abordado programas y métodos microbiológicos para el control
ambiental que se pueden aplicar a la limpieza.

1.4 Organización del informe

Cada uno de los temas principales de este documento comienza con una sección general que se aplica a todos los
segmentos de la industria farmacéutica. Los puntos que se deben tener en cuenta para segmentos específicos de la
industria, como productos biofarmacéuticos, productos químicos farmacéuticos a granel y productos clínicos, pueden variar
según el tipo de producto específico. Al final del informe se incluye un glosario.

Productos farmacéuticos
terminados Los productos farmacéuticos terminados representan formulaciones sólidas, formulaciones semisólidas,
formulaciones líquidas y formulaciones en aerosol con diversas vías de administración. Los productos farmacéuticos de
venta libre y con receta médica para uso humano y veterinario se incluyen en esta categoría.

Las características comunes que comparten los productos farmacéuticos terminados son su fabricación mediante la
combinación de materias primas e ingredientes activos para crear la forma farmacéutica final.

Los fabricantes farmacéuticos suelen fabricar una gran cantidad de tipos de productos en una sola instalación; a menudo se
preparan varias concentraciones diferentes del mismo producto. Los problemas de limpieza incluyen la gran cantidad de
procesos y tipos de productos fabricados en una sola instalación. La cantidad de métodos de limpieza, ensayos y tipos de
equipos que se deben probar suele ser asombrosa. Esto se complica por los problemas relacionados con el uso de equipos
no especializados. Por lo tanto, el establecimiento de una política de validación de la limpieza que sea aplicable a todos los
productos suele ser muy difícil.

La fabricación de
bioprocesos , a partir de células microbianas, animales o de insectos, o células huésped derivadas de ADN u otras células
modificadas para elaborar un producto especializado, se puede realizar de varias maneras. De hecho, constantemente se
desarrollan nuevos métodos de bioprocesamiento. El método más común es mediante fermentación a gran escala (como el
cultivo de células bacterianas o el cultivo de células de mamíferos) seguida de pasos de purificación altamente específicos.
Otros métodos incluyen el desarrollo de un anticuerpo en animales huéspedes (como ascitis), la clonación de células o
tejidos, o la generación transgénica de componentes celulares, a saber,

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Proteínas. Muchos en la industria biofarmacéutica consideran que las etapas de fermentación son similares a otros
procesos de la industria farmacéutica. Por ejemplo, las etapas iniciales de la fermentación a gran escala tienen una
similitud sorprendente con la producción química farmacéutica a gran escala. Más adelante, los pasos de
recolección y purificación tienen más en común con los procesos farmacéuticos. Sin embargo, es importante
recordar que otros métodos de bioprocesamiento utilizados en la industria biofarmacéutica difieren en gran medida
de los procesos farmacéuticos tradicionales.

La limpieza de productos biofarmacéuticos presenta problemas especiales debido a la gran cantidad de impurezas,
como restos celulares, productos de desecho del metabolismo celular, componentes del medio y sales tampón
generadas o añadidas durante la fabricación, que deben eliminarse del equipo. En el caso de los cultivos de células
de mamíferos, debido a la naturaleza del material de origen, la contaminación microbiana es un gran problema. La
identificación de los residuos suele ser bastante difícil porque pueden variar de un lote a otro. La gran variedad de
materiales proteínicos presentes en el residuo hace que la diferenciación de los contaminantes entre sí sea un
desafío.

Debido a la naturaleza de la producción biofarmacéutica, las instalaciones multiproducto representan un área de

preocupación regulatoria. Para controlar la producción dentro de una instalación multiproducto, es necesario
garantizar que se tomen precauciones especiales que impidan la transferencia de un producto a otro. La limpieza
es una parte integral de las estrategias diseñadas para garantizar que no haya contaminación cruzada en estas
instalaciones. Los términos limpieza y validación de la limpieza en instalaciones multiproducto a menudo incluyen
la instalación en sí y, por lo tanto, se hace hincapié en la validación del cambio.

La limpieza de productos biotecnológicos se ha descrito en "Limpieza y validación de la limpieza: una perspectiva

biotecnológica", PDA, Bethesda, MD, 1996.

Productos químicos farmacéuticos a

granel Los procesos químicos farmacéuticos a granel son típicamente síntesis bioquímicas o químicas llevadas a cabo
en una escala relativamente grande. Los productos químicos farmacéuticos a granel pueden ser proporcionados a los
fabricantes farmacéuticos como ingredientes activos o inactivos para su eventual inclusión en una forma farmacéutica
de dosificación terminada. El proceso de fabricación de productos químicos farmacéuticos a granel para ingredientes
activos está típicamente encerrado en grandes tanques con transferencia directa de materiales de tanque a tanque
después de que se ha producido una reacción química particular. Las etapas iniciales del desarrollo de fármacos
químicos farmacéuticos a granel recuerdan a la industria química. En algún punto durante el proceso, el fabricante debe,
de acuerdo con las CGMP, haber identificado un paso del proceso después del cual el proceso cumplirá estrictamente
con las CGMP.

La producción de productos químicos farmacéuticos a granel, debido en gran parte a la escala de fabricación y al
uso de reactivos y productos químicos fuertes, a menudo se realiza en sistemas cerrados que pueden utilizar
tecnologías de limpieza in situ automatizadas o semiautomatizadas. Las dificultades en la validación de los
procesos de limpieza a menudo se deben a la inaccesibilidad de muchas áreas para el muestreo directo. Los
contaminantes que se deben eliminar incluyen moléculas precursoras, intermediarios, subproductos, impurezas u
otras formas físicas como isómeros o polimorfos, que existen desde las primeras etapas del proceso.

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Productos clínicos En
este documento, los productos clínicos identifican aquellos productos que actualmente están registrados en estado de
investigación debido a su participación en ensayos clínicos. La categoría de productos clínicos identifica el cuidado
especial que se debe tener con estos productos que pueden no estar tan completamente caracterizados como los
materiales comercializados. En esta categoría se incluyen tanto los productos farmacéuticos y biofarmacéuticos como
las sustancias farmacológicas.

La limpieza en un entorno de fabricación clínica suele complicarse por el uso de equipos de pequeña escala que se
limpian manualmente. La fabricación clínica puede representar un período durante el cual se realizan mejoras en el
proceso y, por lo tanto, es posible que no se utilice el mismo equipo cada vez que se fabrica el producto. Además, dado
que los productos clínicos a menudo se fabrican en instalaciones de desarrollo, es posible que no se conozcan los
productos posteriores. Los siguientes materiales fabricados pueden ser productos de investigación, productos de
desarrollo, productos placebo u otros productos clínicos. Nuestra intención es abordar la limpieza de equipos en la Fase
III y posteriores, pero puede ser adecuado considerar los mismos enfoques también en fases anteriores. Por lo general,
será necesario desarrollar y validar ensayos para la detección de niveles bajos del ingrediente activo y sus excipientes.
La verificación de la eficacia de la limpieza, a diferencia de la validación tradicional, es frecuente ya que la información
sobre el material no está fácilmente disponible.

2. El proceso continuo de limpieza

La validación de los procesos de limpieza es un tema con el que las industrias farmacéutica y biotecnológica han tenido
dificultades. El avance hacia un consenso en el enfoque en la industria se ha visto frenado por la cantidad y la
complejidad de los problemas relacionados con el proceso de limpieza y la variedad de instalaciones, productos y
equipos en uso. Es poco probable que se desarrolle un enfoque universal para la validación de los procesos de limpieza,
dadas estas variaciones.

2.1 Uso del Continuum de Limpieza

El objetivo de esta sección es describir los límites del proceso de limpieza (véase la Tabla 1). Estos límites representan
los extremos de la gama de diferencias operativas que se encuentran dentro de la industria y que impiden un enfoque
uniforme. En cada extremo del proceso, los requisitos de validación de la limpieza son simples o complejos. El
reconocimiento de que existen muchos de estos límites acoplados y de que cada proceso de limpieza tiene un lugar
único dentro de cada nivel del proceso explica por qué ha sido tan difícil desarrollar enfoques específicos para toda la
industria.

El proceso continuo de limpieza proporciona algunos de los puntos principales que se deben tener en cuenta en cualquier
programa de validación de limpieza. El proceso continuo ayuda a las empresas a establecer los parámetros que son
factores críticos para productos individuales, lo que les permite establecer prioridades, desarrollar filosofías de agrupación
y establecer la "justificación científica" que regirá el programa de limpieza. El proceso continuo ayudará a determinar
qué procesos, equipos y productos representan las mayores preocupaciones y puede ayudar a establecer la criticidad
de los límites y métodos de limpieza. El proceso continuo debe utilizarse durante las fases iniciales de definición de un
programa de validación de limpieza o durante el desarrollo de nuevos productos.

El proceso de limpieza incluye: criterios del programa de limpieza, características del equipo, atributos de calidad del
diseño del equipo, atributos de la formulación/producto, metodología analítica y atributos de fabricación/proceso. Todos
los factores del proceso afectan directamente la capacidad de

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limpio; sin embargo, su importancia relativa y criticidad pueden ser diferentes de una empresa a otra.

Tabla 1: El proceso continuo de limpieza

Manual ................................................... . Limpieza automatizada Limpieza fuera de lugar (COP) .................................... .

Limpieza en lugar (CIP)
Equipo dedicado .................................... . Equipo no dedicado Superficies en contacto con el producto .............................. .
Superficies que no están en contacto con el producto Sitio no crítico ................................................. . Sitio crítico
Equipo menor ............................................. . Equipo mayor Medicamentos de bajo riesgo .............................. .
Medicamentos de alto riesgo Altamente caracterizado .............................. . Mal caracterizado
Estéril ........................................................... . Formulaciones sólidas no estériles ................................. . Formulaciones
líquidas Soluble ................................................................. . Insoluble Instalación de un solo producto ................................. .
Instalación de varios productos Producción con campaña ................................. . Producción sin campaña Tren de
equipo simple ................................. . Tren de equipo complejo

2.2 Criterios del programa de limpieza

Al establecer un programa de validación de limpieza, es importante primero caracterizar los tipos de limpieza que se
utilizan en las instalaciones. Los métodos de limpieza que se utilizan en una instalación pueden revelar factores
importantes con respecto al control del proceso, la reproducibilidad del proceso, las mejores formas de desafiar el
proceso, las mejores formas de recolectar muestras y las mejores formas de monitorear la efectividad de la limpieza
durante la limpieza de rutina.

Limpieza automatizada 76 Limpieza manual La limpieza

automatizada suele proporcionar resultados reproducibles. El control de procesos es inherente a los sistemas
automatizados y la supervisión de procesos suele ser parte integral del sistema de control.
Es posible que los sistemas automatizados no se ajusten a las condiciones actuales. La validación de un sistema
automatizado requiere que se demuestre que el ciclo es resistente y que proporcionará resultados reproducibles en
un rango determinado de condiciones de funcionamiento. La validación del sistema de control es una parte importante
de la validación de un sistema de limpieza automatizado.

La limpieza manual es una práctica universal en la industria farmacéutica. Existen muchos equipos y partes
de los mismos cuya construcción y/o configuración hacen que la limpieza manual sea una necesidad. El
control de la limpieza manual se logra mediante la capacitación del operador, procedimientos de limpieza
bien definidos, examen visual del equipo después de su uso y antes del siguiente uso, y programas de
control de cambios bien definidos. Puede ser conveniente identificar las peores situaciones de limpieza (en
términos de experiencia del operador y/o metodología de limpieza) para fines de validación. Con la limpieza
manual, también se debe prestar atención a la robustez del método. La reproducibilidad exitosa es una
función del estricto cumplimiento de los procedimientos escritos.

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Limpieza en el lugar (CIP) 76 Limpieza fuera del lugar (COP)

La limpieza de equipos de gran tamaño puede realizarse en la ubicación permanente del equipo, generalmente
en una configuración muy similar a aquella en la que se utiliza para la producción.
Este procedimiento se conoce ampliamente como limpieza in situ (CIP). Los equipos más pequeños se
transportan con frecuencia a un área de limpieza o lavado designada donde se realiza el procedimiento de
limpieza. Esta práctica se conoce como limpieza fuera de lugar (COP), pero el término no es tan común como
su contraparte.

Las actividades adicionales que implica el transporte de equipos hacia y desde la sala de lavado, la identificación
de componentes, la eliminación de la posible contaminación cruzada durante el traslado y la limpieza y el
almacenamiento antes del uso hacen que la validación de los procedimientos de COP sea algo más difícil que
la actividad comparable de CIP. La necesidad de manipulación manual es una parte integral de muchos
procedimientos de COP y requiere procedimientos y capacitación detallados. La manipulación manual hace que
las preocupaciones de COP sean similares a las de la limpieza manual en el lugar.

El uso de lavadoras automáticas para limpiar prendas pequeñas es una parte importante de muchos sistemas
de limpieza en el lugar (CIP). El uso de estos sistemas reduce significativamente las diferencias entre limpieza
en el lugar (CIP) y limpieza en el lugar (COP). Estos sistemas se consideran altamente reproducibles en su
rendimiento de limpieza y están ganando una amplia aceptación.

2.3 Características del equipo / Materiales de construcción

El uso de los equipos durante la producción es otro aspecto importante que se debe tener en cuenta al establecer un
programa de validación de limpieza. Es importante comprender no solo la gama de productos que probablemente entren
en contacto con las distintas superficies de los equipos, sino también el papel que desempeñan los equipos en la cadena
de producción. Esto ayudará a establecer los potenciales de contaminación y contaminación cruzada de los equipos.

Las características de diseño de los equipos, tal como se establecen durante el desarrollo del producto, suelen estar
determinadas por la funcionalidad de los equipos y los requisitos del proceso. Con el énfasis actual en la validación de la
limpieza, tiene sentido que la "capacidad de limpieza" sea un criterio clave en el diseño de los equipos.

Equipo de fabricación dedicado 76 Equipo de fabricación no dedicado El

equipo dedicado se utiliza únicamente para la producción de un solo producto o línea de productos.
Las preocupaciones por la contaminación cruzada con otros productos se reducen notablemente. Los equipos
específicos deben estar claramente identificados con las restricciones de uso para evitar posibles errores
durante la limpieza y la preparación.

Cuando se utiliza el mismo equipo para una variedad de formulaciones de productos (es decir, equipo no
especializado), la prevención de la contaminación cruzada entre productos se convierte en el objetivo principal
de la validación de la limpieza. Claramente, la limpieza de equipos no especializados representa un obstáculo
más importante que superar.

Equipos de limpieza dedicados 76 no dedicados Los problemas de

equipos dedicados y no dedicados también pueden surgir al considerar el equipo utilizado para la limpieza. Los
sistemas CIP, por ejemplo, se utilizan con frecuencia para muchos

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Diferentes tanques en una sola instalación. El diseño de los sistemas CIP debe evitar la contaminación cruzada mediante
unas válvulas adecuadas y la prevención del reflujo. Se debe tener cuidado con los dispositivos compartidos que aplican
agentes de limpieza, como las bolas o boquillas rociadoras, que pueden requerir limpieza. Sin duda, cualquier recirculación
dentro del sistema CIP debe configurarse cuidadosamente durante el diseño del sistema y controlarse de cerca durante la
operación de rutina.

Los equipos COP, como un disipador ultrasónico, también pueden utilizarse para cargas de equipos múltiples.
En el caso de aparatos de limpieza como el fregadero, la eliminación de posibles contaminantes del fregadero es una
preocupación. Los fregaderos y las lavadoras suelen utilizar sistemas de recirculación para eliminar de forma económica
los residuos de las superficies sin generar un desperdicio excesivo. La limpieza de los materiales recirculados debe

evaluarse durante la validación de la limpieza para garantizar que los contaminantes no se vuelvan a depositar en el
equipo que se va a limpiar.

76 Superficies que no están en contacto con el producto Tradicionalmente,

la validación de la limpieza se ha centrado en las superficies que no están en contacto con el producto. Los programas
para la eliminación de la contaminación cruzada deben abordar las superficies que no están en contacto con el producto
para que sean verdaderamente eficaces. En la práctica, los requisitos de validación de la limpieza pueden cambiar con
las superficies que no están en contacto con el producto de acuerdo con la naturaleza menos crítica de estas áreas. Al
establecer los requisitos para las superficies que no están en contacto con el producto, es importante revisar las posibles
interacciones de esa área con el proceso.

Sitio no crítico 76 Sitio crítico Los sitios críticos

son aquellos lugares en los que un contaminante corre el riesgo de afectar una dosis única con un alto nivel de
contaminación. Los sitios críticos a menudo requieren un énfasis especial en la limpieza. Puede ser adecuado establecer
programas de muestreo más intensivos para los sitios críticos, fijar criterios de aceptación más estrictos para los sitios
críticos y garantizar que se incluyan suficientes detalles en los procedimientos de limpieza para permitir una limpieza
reproducible de los sitios críticos.

Equipo menor 76 Equipo mayor La distinción entre equipo

"mayor" y "menor" no es definitiva. Las CGMP mencionan (211.105) el equipo "mayor", pero no se pronuncian sobre el
equipo "menor", excepto en lo que respecta a los artículos descritos como utensilios (211.67). A pesar de esta falla dentro
de las CGMP, es necesario identificar aquellos equipos (mayores) que son centrales para el proceso de producción y
aquellos equipos (menores) que desempeñan un papel secundario.

Por lo general, la limpieza de equipos "principales" será objeto de procedimientos operativos estándar individuales y muy
específicos. Por el contrario, los equipos "secundarios" y los "utensilios" suelen limpiarse utilizando procedimientos
definidos de forma amplia que describen los métodos que se deben utilizar en términos generales.

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Materiales de construcción Los

materiales de construcción del equipo deben considerarse cuidadosamente al establecer un programa de
validación de limpieza. Los atributos de la superficie que se va a limpiar definirán las interacciones entre los
residuos y la superficie, identificarán posibles contaminantes y señalarán áreas que pueden no limpiarse fácilmente
o muestrearse con precisión. Las CGMP (211.65) establecen que,

"a) Los equipos deberán construirse de manera que las superficies que entren en contacto con componentes,
materiales en proceso o productos farmacéuticos no sean reactivas, aditivas o absorbentes de modo
que alteren la seguridad, identidad, potencia, calidad o pureza del producto farmacéutico más allá de los
requisitos oficiales u otros requisitos establecidos.

"b) Cualquier sustancia requerida para la operación, como lubricantes o refrigerantes, no deberá entrar en contacto
con componentes, envases de productos farmacéuticos, materiales de cierre en proceso o productos
farmacéuticos de manera que altere la seguridad, identidad, concentración, calidad o pureza del producto
farmacéutico más allá de los requisitos oficiales u otros requisitos establecidos."

Los equipos no deben ser reactivos, aditivos ni adsorbentes con los materiales de proceso que entran en contacto
con ellos. Se debe evitar el uso de superficies porosas para múltiples productos (filtros, bolsas de filtro, bolsas de
secado de lecho fluidizado, filtros de membrana, ultrafiltros). Cualquier superficie que tenga estas propiedades
requerirá una revisión durante las evaluaciones de validación de limpieza para garantizar la eliminación adecuada
del producto y minimizar el potencial de contaminación cruzada. Se debe evaluar la interacción de los agentes de
limpieza con superficies que probablemente presenten estas propiedades (por ejemplo, sellos, juntas, válvulas).

2.4 Atributos del producto

La limpieza del equipo está estrechamente relacionada con el tipo de materiales que se eliminan de la superficie.
La formulación del producto es a menudo la clave para establecer criterios de aceptación de limpieza, métodos de desafío
y técnicas de muestreo adecuados.

Riesgo bajo 76 Medicamentos de alto

riesgo Los límites residuales utilizados para la validación de la limpieza suelen estar estrechamente relacionados
con la alergenicidad/toxicidad/potencia de los materiales en cuestión. Los límites se suavizan cuando los materiales
que se eliminan son generalmente de menor actividad farmacológica. En el otro extremo, existen numerosos
materiales y formulaciones en los que incluso cantidades mínimas pueden tener actividad farmacológica. El equipo
y los procedimientos utilizados para limpiar el equipo pueden ser idénticos, pero la producción de materiales con
efectos adversos conocidos puede requerir que se alcancen límites más estrictos. Es posible que sea necesario
perfeccionar los métodos de limpieza, muestreo y análisis hasta un alto grado de sensibilidad para garantizar que
el equipo se haya limpiado correctamente.

Muchas empresas han utilizado instalaciones o equipos especializados o han llevado a cabo verificaciones de
limpieza para sortear algunas de las dificultades inherentes al procesamiento de medicamentos de alto riesgo. Las
dificultades para demostrar de manera reproducible que la limpieza es exitosa pueden hacer que sea más fácil
desde el punto de vista operativo dedicar el equipo o la instalación a la producción de un solo producto en lugar
de intentar limpiar hasta el nivel de limpieza necesario.

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La vía de administración de un producto puede afectar el nivel en el que el producto se considera alergénico,
tóxico o potente. En términos generales, los productos inyectables, las formulaciones intraoculares y algunos
inhalantes que proporcionan acceso directo a los sistemas circulatorios sistémicos de los pacientes son una
preocupación mucho mayor en términos de contaminación cruzada.

Altamente caracterizado 76 Mal caracterizado La introducción

de requisitos de inspección previa a la aprobación para la aprobación de NDA y ANDA ha dado como
resultado un mayor escrutinio de la documentación que describe el desarrollo de la fórmula. Las expectativas
de las agencias reguladoras para la validación de la limpieza son formidables dentro de los confines de la
fabricación de productos comercializados (normalmente productos altamente caracterizados), pero imponer
los mismos requisitos a los fármacos en desarrollo (normalmente mal caracterizados) hace que la validación
de la limpieza sea aún más difícil. Durante el desarrollo del producto, se evalúan la fórmula, el proceso y el
equipo que se utilizará en la producción para garantizar un proceso consistente para la fabricación a escala
comercial. Sin embargo, antes de que se realicen las selecciones finales de equipos, se puede probar una
amplia variedad de combinaciones de equipos, lo que da como resultado una amplia gama de combinaciones
de limpieza.

Además de la gran cantidad de procesos de limpieza que deben evaluarse, existen dificultades adicionales:
se deben seleccionar límites apropiados para los agentes activos; este límite puede basarse en una dosis
terapéutica aún no identificada. Alternativamente, usar la dosis más baja o considerar usar el peor caso
podría ahorrar tiempo en la ampliación, siempre que se hayan desarrollado y validado los ensayos apropiados
para estos niveles. Otras dificultades incluyen el requisito de que se deben desarrollar métodos analíticos
apropiados para todas las formulaciones.
Es claro que, si bien la validación de la limpieza es una tarea difícil en una instalación de producción, las
incógnitas inherentes a la fabricación de productos clínicos, donde el producto está pobremente caracterizado,
hacen que la tarea sea aún más desafiante.

Otras áreas en las que los productos pueden estar pobremente caracterizados incluyen bioprocesos y
síntesis donde pueden formarse grandes cantidades de moléculas relacionadas, además del producto primario.
Si bien en general se exige que se identifiquen todos estos "contaminantes" potenciales que se desarrollan
durante el proceso de fabricación, es posible que estos materiales no estén suficientemente bien
caracterizados como para que se puedan desarrollar ensayos específicos de bajo nivel para cada uno de
ellos. Establecer límites apropiados para cada una de estas sustancias es igualmente complicado y puede que no sea factible.

No estéril 76 Estéril La
producción de formulaciones estériles aumenta el alcance de las operaciones de limpieza en relación con los
productos no estériles. Las instalaciones de fabricación estériles deben controlar los niveles de microbios,
endotoxinas y partículas en un grado que no es común con los productos no estériles. No solo aumenta el
número de preocupaciones, sino que la naturaleza de estos contaminantes hace que la eliminación exitosa
de estos elementos (y su validación) sea más difícil. Los métodos de muestreo para estos contaminantes son
más subjetivos, los métodos analíticos más exigentes y la validación generalmente más difícil de completar.

Las preocupaciones relativas al control de microbios y partículas son menores en la producción de productos
no estériles, pero siguen siendo importantes. Prácticas que minimizan el potencial de

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La contaminación por "organismos objetables" es común en la fabricación de formulaciones no estériles, como

líquidos orales y productos tópicos.

2.5 Atributos de la formulación

En la sección sobre residuos (Sección IV) se ha identificado que los atributos de la formulación tienen una gran influencia
en la capacidad de limpieza. En general, las formulaciones sólidas y líquidas representan la gama de atributos físicos del
producto, y las solubles e insolubles representan la capacidad de los productos dentro del continuo de reaccionar con los
agentes que se utilizan para limpiar.

Sólidos 76 Líquidos Las

diferencias en la limpieza de los equipos utilizados para formulaciones sólidas y líquidas son bastante significativas.
La distinción entre estos tipos de formulación está relacionada con la forma en que la contaminación puede
quedar en el equipo y dispersarse en productos posteriores. Las formulaciones líquidas pueden tener una mayor
capacidad para penetrar los sellos y las juntas del equipo, lo que dificulta su eliminación. Por el contrario, las
formulaciones sólidas pueden tener capacidades únicas para formar agregaciones de producto. Esta "aglutinación"
puede inhibir la "humectación" por parte de los agentes de limpieza, lo que limita la capacidad de "enjuagar" el
producto residual.

A menudo se considera que la "distribución" del contaminante también es bastante diferente para las formulaciones
sólidas y líquidas. A menudo se considera que los productos líquidos tienen una dispersión superior de los
ingredientes activos de manera uniforme en las superficies, mientras que se espera que los productos sólidos
tengan una mayor variabilidad de punto a punto, en función principalmente de la configuración del equipo.

Soluble (Activo o Excipiente) 76 Insoluble (Activo o Excipiente)

Los productos solubles suelen eliminarse fácilmente durante la limpieza mediante la solubilización del producto,
tanto activo como excipiente, de modo que se puedan "enjuagar". Los materiales insolubles, por otro lado, se
resistirán a disolverse y deben eliminarse por medios más físicos o mediante la adición de agentes de limpieza
que resulten en una mayor humectación, emulsificación o solvatación de los materiales.

Algunos productos pueden demostrar comportamientos tanto solubles como insolubles con las diversas materias
primas que componen el producto final.

2.6 Cuestiones operativas

Cuestiones operativas como la cantidad de productos fabricados, el uso de campañas y la utilización de equipos y la
complejidad de los equipos inciden en el diseño del programa de validación de limpieza.

Instalación de un solo producto 76 Instalación de varios productos Las

circunstancias que rodean a una instalación de un solo producto son análogas a las de los equipos dedicados y
no dedicados. En aquellos casos en que una instalación, que puede ser un edificio separado en un sitio grande,
produce un solo producto, los requisitos de validación se simplifican mediante la eliminación de las preocupaciones
por contaminación cruzada.

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Las instalaciones con múltiples productos (también denominadas instalaciones multiproducto o multiuso)
representan claramente un desafío más difícil. En cuanto al procedimiento, se deben tomar medidas en una
instalación con múltiples productos para garantizar que se eliminen los potenciales de contaminación cruzada.
El cambio de equipo de un producto a otro debe controlarse cuidadosamente. Una vez completada la validación
de la limpieza, puede justificarse la implementación de programas de monitoreo que garanticen que se
implementen todos los controles y que se mantengan los límites establecidos durante la validación de la limpieza.

Producción por campaña 76 Producción por lotes En una

instalación de múltiples productos, se puede utilizar una campaña de producción para minimizar los problemas
de contaminación cruzada entre lotes. Para la producción por campaña, se producen múltiples lotes de un solo
producto o familia de productos en el mismo equipo. En algunos casos, se considera apropiado interrumpir
esta serie de producción con lo que a veces se considera un procedimiento de limpieza y evaluación menos
estricto entre lotes. Una vez que se ha completado la campaña, la empresa realizará una limpieza intensiva de
la instalación y el equipo antes de comenzar la producción de un producto diferente.

En campañas prolongadas, la posibilidad de contaminación o acumulación de residuos de producto con el

tiempo puede dar lugar a concentraciones superiores a las habituales para un único lote. La producción
repetitiva de un único producto también puede provocar la penetración de materiales en un lugar donde la
producción de un único lote podría no presentar problemas.

Tren de Equipos Simples 76 Tren de Equipos Complejos Un tren de

equipos se reconoce generalmente como una agrupación de equipos o sistemas que funcionan como una
unidad durante la producción de un producto. La complejidad del "tren de equipos" se basa en la cantidad de
piezas discretas a lo largo del tren, la cantidad de pasos de transferencia o proceso y la capacidad de muestrear
el tren de equipos como elementos discretos (por ejemplo, sistemas cerrados). La complejidad de la validación
de limpieza es directamente proporcional a la complejidad del tren de equipos.

3. Validación de limpieza

3.1 El programa de validación de limpieza

Con frecuencia, la base de los programas de validación de limpieza es el establecimiento de un plan que describe el
enfoque general de validación. Se deben identificar las razones de las filosofías de agrupamiento utilizadas y el programa
de validación que se implementará.

Una vez que se ha determinado qué producto(s) y pieza(s) de equipo se utilizarán en el estudio de validación, pueden
comenzar los ensayos de validación. Si el producto se va a aplicar como revestimiento sobre las superficies del equipo
para formar un ensayo de validación de limpieza, se debe tener cuidado de que la cobertura del producto utilizada para
la validación sea adecuada para simular el nivel de contaminación que estaría presente en una situación de fabricación
real.

También se debe tener cuidado en la simulación de los métodos de producción utilizados. Por ejemplo, un equipo que
se utiliza a primera hora de la mañana puede permanecer inactivo, contaminado con producto, hasta que comience el
segundo turno. Por lo tanto, que el producto se "seca" en el equipo puede ser el peor de los casos.

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Es importante tener en cuenta el efecto que los fines de semana, los días festivos y las demoras pueden tener en el
programa de limpieza. Es recomendable determinar la estabilidad del material que permanece en el equipo durante
períodos de tiempo más largos que en una secuencia de fabricación normal. El material normalmente puede degradarse,
deshidratarse o puede adherirse fuertemente al equipo después de largos períodos de tiempo. Puede ser recomendable
establecer la estabilidad del producto en el equipo de fabricación durante el período de retención más largo (es decir, el peor de los casos).
Se sabe que los inspectores reglamentarios están bastante interesados en cómo la empresa ha tenido en cuenta la
estabilidad y facilidad de limpieza de los materiales cuando estos permanecen en el equipo durante largos períodos de tiempo.
El producto reservado en el contenedor abierto debe evaluarse para realizar estudios de degradación del producto. El
grupo de validación, el grupo de usuarios, el grupo de control de calidad, etc. son todos responsables de garantizar que el
programa de pruebas refleje con precisión la producción real.

La limpieza del equipo debe realizarse de acuerdo con el procedimiento operativo estándar documentado para la limpieza.
Una vez finalizada la limpieza, puede comenzarse un muestreo intensivo del sistema. (Véase la sección sobre Técnicas de
muestreo y métodos analíticos). Se debe prestar atención a las áreas de contacto del producto, las áreas intrincadas y los
sitios críticos. Como se definió anteriormente, los sitios críticos son aquellos lugares en los que un contaminante corre el
riesgo de afectar una dosis única con un alto nivel de contaminación.

El número de ensayos que se deben realizar para cada sistema es otro tema que suele debatirse. La mayoría de los
programas de validación de limpieza demuestran la reproducibilidad de un proceso mediante tres (3) ensayos consecutivos
para un solo producto en un solo equipo. Si una empresa decide seguir las filosofías de agrupamiento para el inicio del
programa de limpieza, puede ser parte del plan buscar los productos y equipos representativos con tres (3) ensayos cada
uno. Después de completar los ensayos que fueron "representativos" de la limpieza más desafiante, puede ser adecuado
reducir el número de ensayos para los productos posteriores que se ajusten a la línea base de agrupamiento. Si se reduce
el número de ensayos que se deben realizar, se debe tener mucho cuidado para identificar la lógica de la agrupación de
productos y demostrar la equivalencia de los nuevos hallazgos con los resultados iniciales.

3.2 Agrupación de productos

Muchas empresas buscan un denominador común mediante el cual se puedan “agrupar” productos similares. A través de
este proceso, la empresa intenta convertir una situación compleja en un proyecto manejable.
Por lo general, los productos se agrupan primero según la formulación y la forma de dosificación, teniendo en cuenta la
potencia, la toxicidad y la solubilidad. Estas agrupaciones de productos se subdividen a su vez según los tipos de equipos
utilizados en su fabricación. Se hacen otras distinciones según el método y el agente de limpieza.

Una base común para la agrupación es por producto. La agrupación se basa generalmente en la formulación o la forma de
dosificación del producto. Cuando se utiliza este enfoque, los productos de la empresa se dividen en grupos según la
forma de dosificación y luego según la formulación. Por ejemplo, una empresa puede tener 10 productos en comprimidos,
6 productos en pomada y 4 productos líquidos. En este caso, la primera evaluación sería que los productos se dividen
naturalmente en 3 grandes grupos. Sin embargo, si 6 de los productos en comprimidos se fabricaron mediante un proceso
de granulación húmeda, mientras que 4 de los productos se fabricaron mediante un método de compresión directa en
seco, esto sería una base para subdividir el grupo de comprimidos en 2 subgrupos. Del mismo modo, si 2 de los productos
líquidos fueran suspensiones y los otros 2 líquidos,

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Si los productos fueran soluciones reales, esto también crearía 2 subgrupos para este grupo. Por lo tanto, la empresa hipotética
en realidad tendría 5 grupos de productos para fines de validación de limpieza.

Una vez que se han establecido los grupos de productos, el siguiente paso es determinar el representante del “peor caso” de
cada grupo. Esto puede hacerse en función de la toxicidad, la solubilidad o la presencia de ingredientes que se sabe que son
difíciles de limpiar, como los colorantes insolubles. No existe una regla “rígida” para esta selección. En algunos casos, se puede
utilizar una combinación de estos parámetros. Por ejemplo, si un grupo consta de 5 productos, cuatro de los cuales son
formulaciones para la tos y el resfriado y el quinto un producto citotóxico, entonces el producto citotóxico sería una elección
lógica como el producto del peor caso.

Otro ejemplo sería un grupo compuesto por ocho productos de potencia similar. En este caso, la selección del peor caso podría
hacerse en función de la solubilidad. Nuevamente, la elección del producto menos soluble del grupo como el peor caso sería
fácil de defender.

Un tercer ejemplo podría ser el grupo compuesto por varios productos que tienen el mismo ingrediente activo y que difieren
únicamente en la concentración del ingrediente activo. En este caso, sería razonable seleccionar el producto que tenga la mayor
concentración de ingrediente activo, ya que este producto presentaría el mayor desafío de limpieza.

Como ilustran estos ejemplos, el aspecto más importante de la agrupación es la preparación de una justificación lógica y
científica que justifique la agrupación y la selección del representante del peor caso. En ciertos casos, puede que no surja un
caso peor claramente definido. En esos casos, puede ser adecuado seleccionar dos o más “peores casos” para representar al
grupo.

Es poco probable que un único producto en el peor de los casos pueda aplicarse a una línea completa de productos que tienen
formulaciones y formas de dosificación significativamente diferentes.

3.3 Agrupamiento de equipos de fabricación

Las empresas pueden optar por realizar estudios de validación de limpieza de forma selectiva en grupos representativos de
equipos. En el caso de los grupos de equipos, la forma y la función definen los criterios para las filosofías de agrupación. Los
equipos que son similares en diseño y función, y que tal vez solo se diferencian en la escala, pueden agruparse adecuadamente
al realizar pruebas de validación. Sin embargo, durante los estudios de validación se deben seguir principios científicos. El
método de limpieza puede validarse en los equipos de mayor y menor escala dentro del grupo si se van a implementar los
mismos procedimientos de limpieza.

Al establecer las prioridades de los equipos que se van a probar, es importante evaluar su funcionamiento. Los equipos de
proceso principales deben incluirse en cualquier programa de validación de limpieza.
Los equipos de proceso importantes, que pueden definirse como aquellos que tienen una identificación única o un número de
activo, suelen ser la primera prioridad. Los equipos menores, como utensilios, piezas pequeñas y equipos más pequeños,
pueden validarse por separado. En el caso de los equipos menores, puede ser adecuado evaluar un procedimiento de limpieza
para piezas diversas e intentar validar la gama de piezas pequeñas en términos de complejidad y tamaño.

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3.4 Agrupaciones de métodos de limpieza

Como se mencionó en el análisis de utensilios y equipos pequeños, puede ser adecuado agrupar los estudios de limpieza en función
de la utilización de un único método de limpieza. La validación del procedimiento de limpieza puede realizarse casi independientemente
del equipo para el que se utiliza. Siempre que se utilice la variedad de configuraciones de equipos y fórmulas de productos para
cuestionar el método de limpieza, esta agrupación, cuando se aplica científicamente, es tan apropiada como cualquiera de las otras
filosofías de agrupación.

3.5 Agrupaciones de agentes de limpieza

El uso de un único agente de limpieza reducirá en gran medida el trabajo necesario para determinar si quedan residuos del agente
después de la limpieza. En el caso de instalaciones con varios productos, puede ser necesario utilizar varios agentes diferentes
para eliminar los diversos tipos de excipientes presentes en los diferentes productos. Al considerar la formulación del producto y las
agrupaciones de equipos, es adecuado también considerar y subdividir los sistemas en función de los agentes de limpieza utilizados
en esos sistemas. La agrupación de agentes debe mostrar perfiles análogos en cuanto a la capacidad para eliminar formulaciones
de productos similares si todas las demás variables del método de limpieza son las mismas. Se debe tener cuidado para garantizar
que se elijan los productos más desfavorables. Por lo general, este enfoque es mejor si se utiliza en combinación con otras
agrupaciones.

Las agrupaciones deberían ayudar a desarrollar datos de referencia sobre los cuales establecer el programa de validación en curso.
Se deben agregar nuevos productos a la agrupación o probarlos si quedan fuera de la línea base establecida.

4. Residuos y eliminación de residuos

Los altos niveles de residuos de los procedimientos de fabricación, envasado y limpieza pueden provocar la contaminación del
producto. El objetivo de los procedimientos de limpieza validados es garantizar que se elimine de forma sistemática la posible
contaminación de los equipos de fabricación y envasado y se evite la contaminación.

4.1 Tipos de residuos

Al establecer un programa de limpieza, es importante identificar primero la sustancia a limpiar.

Los residuos tienen propiedades físicas y químicas que afectarán la facilidad con la que se eliminan de las superficies. El grado de
solubilidad, hidrofobicidad, reactividad y otras propiedades afectarán las características de estos residuos durante el proceso de
limpieza. El tipo de limpiador y los agentes de limpieza que se utilizarán deben elegirse con cuidado de acuerdo con las propiedades
químicas y físicas de los residuos que se eliminarán.

4.2 Agentes de limpieza

Los agentes de limpieza, como los detergentes, a menudo ayudan en la eliminación física de residuos de las superficies.
Los enjuagues con agua simples pueden ser adecuados para eliminar materiales altamente solubles, pero pueden no funcionar tan
bien con materiales insolubles o aquellos con una combinación de propiedades. En estos casos, se pueden seleccionar agentes
que ayuden a eliminar residuos. Los enjuagues con ácidos y bases alternados son

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Especialmente eficaz para eliminar ciertas proteínas.

Cuando se utilizan agentes de limpieza para ayudar al proceso de limpieza, es importante recordar que su eliminación debe
demostrarse (es decir, validarse). Para ello, es necesario conocer los ingredientes que contiene el agente de limpieza. Los
agentes de limpieza son productos con múltiples ingredientes y, a menudo, el proveedor considera que las fórmulas son
propiedad exclusiva o secretos comerciales. En la mayoría de los casos, el proveedor debe divulgar los ingredientes, pero
no puede revelar las cantidades o la composición de la formulación del agente de limpieza. Las hojas de datos de seguridad
de materiales (MSDS) son esenciales. Una vez que se conocen los ingredientes, la empresa debe determinar el peor
ingrediente del agente de limpieza. Afortunadamente, la mayoría de los proveedores de agentes de limpieza farmacéuticos
utilizan solo materiales que son solubles en agua y la eliminación del agente de limpieza no es un problema. Sin embargo,
esto no se puede dar por sentado y debe demostrarse mediante la validación real del proceso de eliminación, mediante el
cual se toman muestras, se analizan y se comparan con límites predeterminados.

4.3 Contaminantes microbiológicos

Algunas formulaciones, como las parenterales, oftálmicas, semisólidas, soluciones orales y tópicas, pueden requerir el
control de microorganismos antes de su posterior procesamiento. En estos casos, las superficies en contacto con el
producto deben evaluarse para detectar contaminación microbiana junto con el programa general de validación de limpieza.

Los métodos de muestreo y enumeración utilizados para superficies ambientales pueden adaptarse fácilmente para este
propósito.

Los límites microbianos se establecen en función de la vía de administración y de la naturaleza del producto en sí (biocrítico,
hostil, etc.). Además de los límites numéricos, se debe tener en cuenta la ausencia de organismos específicos objetables
en función de la naturaleza del producto (S. aureus, E. coli y Pseudomonas sp.).

En el caso de los productos parenterales, son necesarios controles similares para limitar la cantidad de endotoxinas en las superficies en
contacto con el producto.

También puede ser apropiado el control de la contaminación microbiana en otras formas de dosificación y procesos.

4.4 Otros contaminantes que deben eliminarse

Al examinar el equipo para detectar los tipos de residuos, es importante recordar que el equipo en sí no debe aportar
agentes contaminantes. Los lubricantes, los revestimientos de superficies y los selladores deben revisarse durante el diseño
del equipo para que no presenten peligro de dejar residuos que adulteren los productos. En el caso de los productos
estériles, el funcionamiento del equipo durante la limpieza no debe generar partículas. De acuerdo con las buenas prácticas
de fabricación, el equipo debe ser no poroso, no reactivo, no aditivo y no adsorbente.

En el caso de los procesos no acuosos en los que se utiliza agua para la limpieza, puede ser necesario validar los períodos
de secado posteriores a la limpieza. La presencia de agua residual después de la limpieza puede provocar contaminación
microbiana o por endotoxinas.

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4.5 Interacciones entre el agente de limpieza y la superficie

Es importante tener en cuenta las posibles interacciones que los agentes de limpieza pueden tener con las superficies de los
equipos. El vidrio, el acero inoxidable, la cerámica, los plásticos y diversas fibras sintéticas pueden interactuar de forma
diferente con los materiales de limpieza.

5. Limpieza del equipo

Los procesos de limpieza que se utilizan en nuestra industria se basan en la solubilización, la reacción química y la acción
física para eliminar los residuos. Es posible optimizar la solubilización del fármaco y aun así no lograr un equipo limpio. A
menudo, la acción física asociada con la limpieza y el desmontaje del equipo determinan el éxito del proceso de limpieza.

Al diseñar el equipo y al desarrollar y ejecutar el proceso de limpieza, se deben tener en cuenta diversas variables, entre las
que se incluyen las características de la superficie del equipo, la geometría del equipo, la composición del equipo, el agente de
limpieza, la temperatura y el caudal de los agentes de limpieza y el tiempo de exposición. En el caso de los procedimientos
manuales, otros factores, como los pasos detallados del proceso de limpieza y la capacitación del operador, desempeñan un
papel importante. Tanto en la limpieza manual como en la automatizada, puede ser necesario desmontar el equipo para lograr
una limpieza eficaz y reproducible.

5.1 Tipos de procesos de limpieza

A continuación se presentan tres definiciones generales de los procesos de limpieza. Las distinciones entre estos procesos son
fundamentales para establecer un programa de validación de limpieza adecuado.

Manual La
limpieza manual se define generalmente como la limpieza directa de equipos por parte de un operador de equipos
capacitado que utiliza una variedad de herramientas manuales y agentes de limpieza. Si bien algunos parámetros
del proceso pueden monitorearse mediante medidores, la regulación y el control de estos parámetros es
responsabilidad del operador.

Los parámetros críticos de limpieza para la limpieza manual pueden incluir: el volumen de los agentes de limpieza, el
volumen del agua de enjuague, la temperatura de las soluciones de lavado y enjuague, la duración de los ciclos de
lavado y enjuague, la presión de las soluciones y la concentración de detergente. Es importante especificar por escrito
el alcance del desmontaje del equipo para garantizar la reproducibilidad del proceso de limpieza.

En un programa de validación de limpieza manual, el factor crítico es la capacidad de proporcionar un proceso

reproducible. El control de la limpieza manual se logra mediante la capacitación del operador, procedimientos de
limpieza bien definidos, examen visual del equipo después de su uso y antes del siguiente uso, y programas de
control de cambios bien definidos. Una ventaja de la limpieza manual es que el operador es cognitivo y puede
adaptarse a las condiciones cambiantes e informar al respecto.

Semiautomática A
diferencia de la limpieza manual, la limpieza semiautomática incluye varios niveles de control automático. En un
extremo, esto podría consistir simplemente en quitar manualmente las juntas o los accesorios

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Limpieza manual antes de la limpieza CIP automatizada de un tanque o desmontaje de una bomba antes de
la limpieza en un sistema COP automatizado. En el otro extremo, el operador puede utilizar un dispositivo de
rociado de alta presión para limpiar una superficie o simplemente puede abrir y cerrar válvulas de agua que
suministran bolas rociadoras dentro de un recipiente. Este nivel de limpieza se acerca a la definición de
limpieza manual, pero a menudo requiere equipo más sofisticado para ayudar al operador.

Automatizado
La limpieza automatizada normalmente no implica la intervención del personal. El sistema suele ser programable
para los distintos ciclos de limpieza. Este tipo de sistemas de limpieza proporcionan una limpieza uniforme
gracias a la automatización del proceso.

Los parámetros de limpieza críticos para la limpieza automatizada pueden incluir el volumen de los agentes
de limpieza, el volumen del agua de enjuague, los caudales y la temperatura de las soluciones de lavado y
enjuague, la duración de los ciclos de lavado y enjuague, la presión de la solución, los rangos de operación y
la concentración de detergente. Puede que sea necesario desmontar el equipo para permitir una limpieza
completa o para permitir la limpieza por separado de las piezas delicadas.

En un sistema de limpieza automatizado, la limpieza puede controlarse mediante una lógica de relés, una
computadora o un PLC (controlador lógico programable). El sistema de control es una parte integral y
fundamental del proceso de limpieza general. El sistema de control regula los ciclos de limpieza, la adición de
agentes de limpieza, la temperatura, el tiempo y otros parámetros de limpieza críticos.

También puede haber una interfaz de control o una interfaz de operador para iniciar el proceso, detenerlo,
supervisar las distintas etapas del proceso y cambiar la secuencia del proceso. Dada la mayor complejidad de
los nuevos PLC y las interfaces de computadora, la capacitación y la validación son cuestiones importantes
que afectan la capacidad del sistema para proporcionar una limpieza consistente. La validación de los
sistemas de control y las políticas de control de cambios que los rigen son fundamentales para el éxito del
proceso de limpieza.

5.2 Sistemas de limpieza in situ (CIP)

El término "limpieza in situ" se refiere generalmente a un sistema automatizado que consta de un sistema de
recirculación que utiliza varios tanques y un sistema de retorno, como un educador o bombas de retorno. Un sistema
de tuberías suministra la solución de limpieza al equipo y la devuelve a un tanque de recirculación o impulsor. Por lo
general, hay un tanque de preenjuague y un tanque de enjuague final o de enjuague con agua purificada. El equipo
utiliza dispositivos de pulverización para proporcionar cobertura e impacto físico de la solución de limpieza sobre las
superficies del equipo. Las bolas de pulverización pueden ser estacionarias o móviles (por ejemplo, giratorias, oscilantes).
Estos sistemas se utilizan habitualmente para limpiar equipos de gran tamaño, como tanques de fabricación,
mezcladores, secadores de lecho fluidizado, reactores y tanques de fermentación. El sistema CIP no necesita tener un
sistema de recirculación, es decir, puede ser un sistema de una sola pasada cuando sea apropiado.

Cuando se recirculan y reutilizan las soluciones de limpieza, es importante evaluar su idoneidad para un uso posterior.
Los sistemas de flujo continuo deben garantizar que no exista posibilidad de "reflujo" a pasos anteriores del proceso.

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Los productos farmacéuticos a granel se fabrican normalmente en sistemas cerrados, cada vez más equipados con
equipos CIP automatizados o semiautomatizados. Se debe establecer la calificación mecánica de los caudales, las
presiones y los patrones de las bolas de pulverización.

5.3 Sistemas de limpieza fuera de lugar (COP)

Los equipos de limpieza fuera de lugar incluyen elementos como tanques de lavado que se utilizan para limpiar piezas
pequeñas o piezas extraídas de equipos grandes. Estos sistemas suelen tener algún tipo de sistema de control
automatizado o programado. Un ejemplo es un baño de recirculación que se utiliza para limpiar piezas pequeñas,
componentes de bombas, juntas y otras piezas extraídas de equipos más grandes. Los sistemas de limpieza fuera de
lugar también pueden incluir armarios tipo lavavajillas en los que se pueden cargar pequeños recipientes de fabricación,
tambores o tolvas dentro del armario y limpiarlos. La colocación de las piezas, el desmontaje del equipo y la carga son
fundamentales para el éxito de la limpieza cuando se utilizan sistemas de limpieza fuera de lugar.

5.4 Limpieza de equipos porosos

La limpieza de equipos porosos es un problema debido a la capacidad de la superficie para absorber fármacos. En
este caso, la dedicación del equipo sería la opción preferida. Si el equipo o la parte porosa no se pueden dedicar,
entonces pueden requerirse procedimientos de limpieza para remojar el material en un solvente o extraer el fármaco
absorbido. En estos casos, las prácticas de muestreo pueden necesitar ser más estrictas para asegurar que el fármaco
absorbido y/o las impurezas residuales se eliminen durante el proceso de limpieza.

5.5 Equipo desechable

Se puede considerar el uso de equipos o componentes desechables o de un solo uso, como mangueras, filtros y palas,
en lugar de la limpieza cuando sea difícil realizarla o demostrarla. Puede ser necesario realizar una limpieza o un
enjuague previos al uso para minimizar los extraíbles o las partículas. Deben implementarse procedimientos de uso y
control adecuados.

5.6 Lotes de placebo como método de limpieza

Puede ser factible utilizar un lote placebo como método de limpieza de equipos. Sin embargo, este enfoque es costoso
y requiere el uso de un placebo que no tenga un impacto perjudicial en la calidad del siguiente producto fabricado
utilizando el equipo. El principio de utilizar un lote placebo para efectuar la limpieza es que la acción abrasiva del
placebo que pasa por el equipo limpiaría el equipo de residuos de medicamentos o residuos de proceso del lote
anterior. La ventaja de este tipo de limpieza es que el placebo se procesa a través del equipo de la misma manera que
el producto fabricado y, por lo tanto, el material tocaría las mismas superficies y de la misma manera que el siguiente
lote de producto. Las agencias reguladoras han expresado su preocupación por la eficacia de este método.

5.7 Métodos de limpieza y eliminación de residuos

Como se identificó anteriormente, la limpieza se basa en la solubilización, la reacción química y la acción física para
eliminar los residuos. Algunos de los métodos para lograr la eliminación de residuos en estas categorías incluyen:
disolver, suspender, emulsionar, secuestrar, humedecer, saponificar y raspar, cepillar y restregar.

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La eficacia de un agente de limpieza cuando entra en contacto con el residuo que se desea eliminar puede depender
de parámetros como la concentración del agente de limpieza, el tiempo de exposición, la presión, la temperatura o el
pH.

A menudo, las interacciones entre el agente de limpieza y los residuos del proceso no son suficientes para lograr una
limpieza eficaz. En estos casos, se ha demostrado que técnicas adicionales como la agitación, el impacto directo y la
disrupción mediante vibración ultrasónica son útiles para facilitar la eliminación de residuos.

La determinación del ciclo de limpieza dependerá de los criterios de diseño del equipo, las características de la
superficie, la geometría y la composición. Los criterios de diseño del equipo afectarán la cantidad de residuos que
quedan en las superficies del equipo y la facilidad con la que se eliminan dichos residuos. En la mayoría de los tipos
de limpieza, puede ser necesario desmontar el equipo. El desmontaje es fundamental para proporcionar acceso a
áreas previamente inaccesibles del equipo, así como para brindar la oportunidad de examinar visualmente las
superficies internas para verificar que se hayan limpiado de manera efectiva mediante el proceso de limpieza. Es
importante incluir instrucciones de desmontaje en el procedimiento operativo estándar de limpieza y en las actividades
de capacitación para garantizar la reproducibilidad de la limpieza.

5.8 Equipo

El equipo utilizado para realizar la operación de limpieza, ya sea un fregadero sencillo o un sistema CIP complejo,
debe estar bien caracterizado en cuanto a sus componentes operativos. El diseño del equipo debe ser apropiado para
el sistema o las piezas que se van a limpiar.

Existen determinados lugares de los equipos que son especialmente difíciles de limpiar. Al revisar la configuración del
equipo, es posible identificar posibles sitios críticos o áreas donde es probable que se acumulen residuos. Un
muestreo exhaustivo del equipo durante la ejecución del desarrollo del ciclo de limpieza, en particular un muestreo
selectivo que se centre en áreas específicas a lo largo de todos los pasos del proceso de limpieza, ayudará a
identificar estos lugares. Las agujas de llenado o los punzones para tabletas son ejemplos de lugares que, si se
contaminan, podrían afectar potencialmente a una dosis única. Los equipos y lugares enrevesados o difíciles de
limpiar también pueden contribuir a una gran dosis de contaminante. Los procedimientos y límites de muestreo deben
considerarse cuidadosamente si se va a realizar una determinación precisa de la capacidad para limpiar estos lugares.

En los trenes de proceso continuo, puede ser conveniente aislar partes del equipo o sistema para proporcionar una
limpieza más eficaz. En estos casos, la ubicación de todos los puntos de aislamiento y su diseño son fundamentales
para garantizar que las interfaces entre las secciones se limpien adecuadamente.

5.9 Consideraciones sobre el diseño de equipos

Durante el diseño del equipo se debe tener en cuenta la facilidad de limpieza y el funcionamiento del mismo. Para
minimizar los riesgos de contaminación cruzada y de aportes microbianos o de endotoxinas al equipo, el sistema debe
diseñarse con cuidado. Esto se aplica tanto al equipo de proceso como al proceso de limpieza en sí.

Lo ideal es que el equipo esté construido con materiales no reactivos, no aditivos, no adsorbentes y no porosos.
Puede ser necesario revisar los materiales de construcción en función de la acción de los agentes de limpieza que se
utilizarán; si los agentes de limpieza son corrosivos o es probable que reaccionen con dichos agentes.

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componentes como selladores, plásticos o filtros, se debe tener cuidado al especificar los requisitos de diseño y
los procedimientos de mantenimiento preventivo.

Los equipos deben tener un drenaje libre y tener pocas piezas intrincadas o complejas. Se recomiendan diseños
sanitarios que empleen principios como superficies con un acabado adecuado, falta de grietas, ausencia de tramos
muertos y materiales de construcción adecuados.

El equipo de limpieza debe estar diseñado para garantizar una cobertura adecuada de todas las superficies del equipo de proceso
que se van a limpiar. En los sistemas de tuberías cerradas y de tanques, el volumen de solución de limpieza disponible debe ser
suficiente para limpiar todas las superficies interiores de la tubería. En el caso de los aparatos de pulverización con boquilla o bola
pulverizadora, todas las superficies del equipo deben estar disponibles para el contacto con el producto pulverizado. La preocupación
aquí es que las áreas pueden quedar "ensombrecidas" por la presencia de tubos de inmersión y ejes mezcladores.

5.10 Frecuencia de limpieza

La frecuencia y el rigor de la limpieza suelen estar determinados por la naturaleza del proceso de cambio.
Por ejemplo, la frecuencia dependerá de si la fabricación involucra muchos productos diferentes o varios lotes
del mismo producto.

Entre lotes de diferentes productos Cuando se

cambia un equipo de un producto a otro, se debe realizar una limpieza para evitar la contaminación
cruzada de productos.

Entre lotes del mismo producto (campaña)

La frecuencia de limpieza dentro de lotes del mismo producto debe determinarse como parte del
desarrollo del proceso. En algunos casos, es posible demostrar que la limpieza entre lotes puede
reducirse o eliminarse. Se debe realizar una validación para determinar la cantidad de lotes del mismo
producto que pueden fabricarse consecutivamente antes de que sea necesaria una limpieza más
rigurosa.

5.11 Almacenamiento de equipos después de la limpieza

Una vez finalizada la limpieza, el equipo debe protegerse de la contaminación cruzada debido a la presencia de
otros productos o procesos en el área. Esto implica cubrir el equipo o colocarlo en un área libre de posible
contaminación cruzada y designada para el equipo limpio.
Es necesaria una inspección visual del equipo inmediatamente antes de su uso.

Los equipos de fabricación y limpieza más importantes deben identificarse con un número de identificación de
equipo adecuado. Se deben llevar registros que muestren los números de equipo, la fecha de limpieza, quién lo
limpió y quién lo inspeccionó o probó.

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5.12 Monitoreo de los ciclos de limpieza

La temperatura, el caudal, la presión, el nivel de fluido, el drenaje, la conductividad y el pH pueden desempeñar un papel
en el control del programa de limpieza. La naturaleza del método de limpieza determinará los parámetros críticos que se
deben controlar durante la limpieza. Los rangos críticos de parámetros operativos se deben establecer durante el desarrollo
del ciclo y los estudios de validación de la limpieza.

Los instrumentos para monitorear los parámetros críticos deben ser precisos y estar sujetos a un programa de calibración
de rutina. Los instrumentos pueden colocarse directamente en el flujo de proceso/limpieza o fuera de línea para fines de
monitoreo. Los instrumentos en línea deben tener un diseño sanitario apropiado para evitar la acumulación de producto o
agente de limpieza y evitar "tramos muertos".

6. Desarrollo del ciclo

Las consideraciones de validación para productos nuevos y líneas de productos existentes tienen diferencias y similitudes
fundamentales. Ambos pueden requerir actividades de desarrollo y optimización de ciclos antes de la validación. Ambos
pueden requerir también el desarrollo y validación de métodos de detección analítica de bajo nivel para el ingrediente activo,
el detergente o el solvente de limpieza y, posiblemente, los excipientes.

En el caso de productos nuevos, los pasos de desarrollo y optimización del ciclo se realizan con mayor facilidad en la fase
de desarrollo del proceso, momento en el que se puede elegir fácilmente el detergente o el disolvente.
Se pueden obtener fácilmente datos críticos como la solubilidad, la conductividad y el pH del ingrediente activo en el
detergente o el solvente. Estos datos pueden ser útiles en el diseño y desarrollo del proceso y el equipo para la escala de
producción.

Todos los instrumentos de control críticos, como termopares o RTD, manómetros, caudalímetros, sensores de conductividad
o medidores de pH, deben identificarse y calibrarse. La función de cada dispositivo de control debe entenderse claramente.
Esto es particularmente cierto en un sistema automatizado, donde los dispositivos individuales pueden tener una influencia
controladora sobre fases particulares del proceso. Al especificar el equipo que se utilizará para la limpieza, es útil seleccionar
equipos con múltiples dispositivos de control, ya que ayudan a establecer un proceso de limpieza reproducible. Todo el
personal debe estar capacitado y cada operador debe comprender los pasos y el proceso de limpieza.

Para establecer un procedimiento de limpieza validado, ya sea manual, semiautomático o totalmente automatizado,
generalmente es útil realizar estudios de desarrollo de ciclos para establecer los parámetros que se van a validar. El
desarrollo adecuado del ciclo de limpieza proporciona confirmación de la seguridad del proceso, ahorro económico,
confianza en el punto de partida de la validación y experiencia con los métodos de prueba y muestreo. Al concluir el
desarrollo del ciclo, es posible finalizar los procedimientos operativos estándar (SOP) para el correcto funcionamiento y
monitoreo del sistema de limpieza. Los factores críticos que influyen en el ciclo de limpieza que se va a desarrollar incluyen:
el equipo, los agentes de limpieza, los parámetros de limpieza, el producto o la formulación, los procedimientos de limpieza,
la documentación y la capacitación.

Es importante no sólo que se realice la capacitación del operador, sino también que la capacitación esté bien documentada.
Sin la documentación adecuada, es imposible demostrar que la capacitación se realizó efectivamente.

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Los operadores deben volver a capacitarse cada vez que se cambia un procedimiento de limpieza y la nueva capacitación debe
documentarse, tal como en el caso de un cambio en un procedimiento de fabricación.

6.1 Selección del agente de limpieza

El desarrollo de una justificación científica debería aplicarse a la selección de agentes de limpieza y a la determinación de límites
de la misma manera que se aplica al desarrollo de un programa de limpieza de productos.
Los agentes de limpieza deben seleccionarse por su idoneidad para eliminar los residuos del producto y por su baja toxicidad.
Los detergentes, líquidos de enjuague y agentes de limpieza deben ser aceptables para el proceso y para su uso con productos
farmacéuticos. Los límites aceptables para los residuos de agentes de limpieza deben establecerse utilizando un razonamiento
científico de la misma manera que se establecen los límites para los residuos de productos.

En el momento de la prevalidación, es importante revisar y documentar la información sobre los agentes de limpieza. Los agentes
de limpieza establecidos deben revisarse en relación con las hojas de especificaciones y descripciones actuales del proveedor.
Esos documentos deben estar disponibles como requisito mínimo para el uso de esos agentes de limpieza antes de evaluar el
proceso de limpieza.

Al seleccionar un nuevo agente de limpieza o utilizar un agente de limpieza establecido para un nuevo proceso, es importante
conocer todos los ingredientes que contiene el agente de limpieza, junto con el porcentaje que comprende cada componente, ya
que se debe demostrar la eliminación del agente de limpieza. Si el agente de limpieza resulta ser el residuo más difícil de eliminar
de un sistema, se debe buscar un nuevo agente de limpieza o una nueva formulación de agente de limpieza.

Los agentes de limpieza y sus proveedores deben estar calificados de la misma manera que se califica a una materia prima y a
su proveedor. Se debe exigir al proveedor del agente de limpieza que controle los cambios en la formulación del agente de
limpieza.

Durante el desarrollo del ciclo de limpieza, se deben estudiar las cantidades de los agentes de limpieza, su concentración y su
tasa de adición. Los métodos de almacenamiento, la fecha de caducidad, el control de inventario y el control de cambios de los
agentes de limpieza ayudarán a establecer y mantener un proceso reproducible.

El agua utilizada para preparar agentes de limpieza y para enjuagar el equipo debe ser de calidad adecuada.
Generalmente, el agua utilizada para el enjuague final debe ser del mismo grado utilizado para el producto fabricado, por ejemplo,
los productos parenterales deben utilizar WFI, los productos orales emplearían agua purificada.

6.2 Consideraciones sobre el producto

Al establecer un programa de desarrollo de ciclos para un producto específico, se deben tener en cuenta los atributos químicos y
físicos del producto. Características como la solubilidad, la concentración, las propiedades físicas del ingrediente activo y los
excipientes, los posibles productos de degradación y el efecto del agente de limpieza son factores críticos para determinar si el
método de limpieza es el adecuado.
La interacción del producto con todas las superficies con las que entrará en contacto es fundamental.

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6.3 Selección de parámetros de limpieza

Como se mencionó en Consideraciones de diseño de equipos (consulte la Sección 5.9), la mejor manera de establecer un
proceso reproducible es monitorear y controlar los parámetros críticos del proceso. Estos parámetros de limpieza se pueden
definir durante la fase de desarrollo del ciclo. Los cuatro parámetros de proceso ampliamente aceptados (tiempo, temperatura,
concentración del agente de limpieza y acción de limpieza (impactancia, laminado, enjuague, etc.)) son críticos para el control
y la reproducibilidad de los procesos de limpieza. Cada paso de limpieza se puede evaluar para determinar la reducción de la
contaminación. Los resultados determinarán si es necesario agregar, eliminar o modificar un paso del proceso de limpieza.

Se requiere una acción de limpieza adecuada en las superficies de contacto del producto para garantizar que los residuos se
eliminen de manera eficaz. Las diferencias en la solubilidad de los residuos determinarán los niveles óptimos de impacto,
laminación, remojo y enjuague. La cobertura (la inclusión de todas las superficies para la limpieza) es difícil de monitorear y
controlar, pero afecta directamente la eficacia de la limpieza. Algunos sistemas, como las bolas rociadoras, permitirán una
cobertura altamente reproducible, siempre que se controlen de cerca otras variables, como la presión, el tiempo y la secuencia.

6.4 Procedimientos operativos estándar

Los procedimientos operativos estándar deben desarrollarse junto con la fase de desarrollo de la limpieza. Los borradores de
los procedimientos operativos estándar deben reflejar detalles suficientes para garantizar la coherencia del proceso. Una vez
que se haya validado el proceso de limpieza, los procedimientos operativos estándar finales para la limpieza deben ser muy
detallados (por ejemplo, tiempo, temperatura, concentración y acción de limpieza). Esto es particularmente cierto para los
procesos manuales donde la descripción del proceso de limpieza es fundamental para mantener la coherencia de la limpieza.

El tiempo máximo de retención permitido para un equipo:

­ después del uso, antes de la
limpieza; ­ después de la limpieza, antes de la
reutilización o nueva limpieza; ­ y, si procede, después de la limpieza,
antes de la desinfección, deben validarse.

Lo siguiente debe validarse, documentarse e incluirse en el SOP correspondiente:

­ Alcance del desmontaje del equipo. El desmontaje debe realizarse de forma que permita limpiar eficazmente todas las
piezas.
­ Inspección visual de desgaste del equipo, residuos excesivos de producto y materiales extraños.
­ Sitios críticos o áreas difíciles de limpiar que pueden requerir un énfasis de limpieza especial o un tratamiento específico.
inspección.
­ Asignación de responsabilidad sobre equipos de limpieza.
­ Programas de limpieza y, en su caso, de desinfección.
­ Una descripción con suficiente detalle de los métodos, equipos y materiales utilizados en la limpieza, y los métodos de
desmontaje y montaje de los equipos según sea necesario para garantizar una limpieza adecuada, así como la
limpieza/manipulación y almacenamiento de las herramientas utilizadas en la limpieza (después de la limpieza).
­ Eliminación u obliteración de la identificación del lote anterior.
­ Protección del equipo limpio contra la contaminación antes de su uso.
­ Inspección del equipo para comprobar su limpieza inmediatamente antes de su uso.

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6.5 Registros de limpieza

Durante la fase de desarrollo del ciclo, se establecen los registros y la documentación de validación de la limpieza adecuados para su uso
en la práctica habitual. Estos documentos sirven como registro de la limpieza y demuestran que un revisor independiente comprobará la
limpieza del equipo.

6.6 Capacitación del operador

La capacitación de los operadores es fundamental, especialmente para la limpieza manual. Durante el desarrollo del ciclo, los
operadores deben recibir capacitación sobre los requisitos de los procedimientos operativos estándar (SOP) en desarrollo o
existentes. Una capacitación adecuada consiste en comprender los SOP, realizar un aprendizaje con operadores capacitados y
calificados y revisarlos para garantizar que la capacitación sea exitosa. La capacitación o calificación efectiva de los operadores
puede confirmarse mediante el monitoreo del equipo después de la limpieza, lo que incluye, cuando sea necesario, pruebas
analíticas para detectar residuos.

Las prácticas de capacitación varían de una empresa a otra, pero la capacitación del operador puede mejorarse con algunas de las
siguientes sugerencias:

­ Procedimientos operativos estándar claramente redactados, comprensibles y suficientemente detallados.

­ Uso de listas de verificación para determinar que todas las operaciones se llevan a cabo en la secuencia adecuada y están
documentado.

­ Monitoreo periódico de los procesos de limpieza para asegurar la capacitación adecuada de los operadores y el mantenimiento continuo.
Cumplimiento de los procedimientos operativos estándar.

­ Personal de limpieza dedicado o asignado.

­ Retroalimentación de los operadores para modificar procedimientos.

­ Uso de vídeo para demostrar operaciones y técnicas de limpieza adecuadas.

En general, los operadores deben comprender el proceso de limpieza y el funcionamiento del equipo que están limpiando. Además, los
operadores deben ser conscientes del impacto del proceso de limpieza en la calidad del próximo producto fabricado en el mismo equipo.

7. Técnicas de muestreo y métodos analíticos

La presencia de residuos y contaminación microbiana puede afectar negativamente a la calidad del producto farmacéutico. Los
procedimientos de limpieza validados ayudarán a prevenir las consecuencias potencialmente graves de la contaminación cruzada de
productos. Para evaluar un método de limpieza, es necesario tomar muestras de las superficies de contacto del producto del equipo y
establecer el nivel de residuos presentes. La elección de los métodos de muestreo y análisis dependerá de la naturaleza del residuo y del
equipo de fabricación.

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Se debe preparar un diagrama de muestreo que indique las ubicaciones reales que se van a muestrear. Estas ubicaciones deben
incluir las más difíciles de limpiar y las que presentan peores resultados. Las empresas han utilizado diversos enfoques para
representar las ubicaciones de muestreo, como diagramas CAD, planos de ingeniería o diagramas simples e incluso fotografías,
para este propósito.

7.1 Técnicas de muestreo

Independientemente de la técnica de muestreo elegida, es adecuado verificar los niveles de recuperación que son posibles con
un método de muestreo y análisis determinado. El objetivo debe ser establecer un nivel reproducible de recuperación de las
superficies del equipo. Se deben utilizar estándares de concentración conocida para calibrar el ensayo junto con el muestreo. Es
fundamental probar la técnica de muestreo junto con el método de ensayo elegido para garantizar que se obtengan resultados
precisos.

Hisopos y toallitas El
hisopo es una técnica de muestreo ampliamente utilizada. Los hisopos pueden estar saturados con solvente (por
ejemplo, agua, alcohol), lo que ayuda a la solubilización y la eliminación física de los residuos de la superficie, o pueden
usarse secos.

Ventajas: ­
disuelve y elimina físicamente la muestra ­ adaptable a
una amplia variedad de superficies ­ económico y
ampliamente disponible ­ puede permitir el
muestreo de un área definida ­ aplicable a residuos
activos, microbianos y de agentes de limpieza

Limitaciones: ­

una técnica invasiva que puede introducir fibras ­ los resultados

pueden depender de la técnica ­ el material y el
diseño del hisopo pueden inhibir la recuperación y especificidad del método ­ la evaluación de áreas
grandes, complejas y de difícil acceso es difícil (por ejemplo, grietas, tuberías, válvulas,
grandes buques)
­ sujeto a los caprichos de la selección del sitio

Muestreo de enjuague
Las muestras de enjuague (utilizando la solución de limpieza normal) se pueden evaluar a intervalos durante la limpieza
y al finalizar el proceso de limpieza. La recolección de muestras de enjuague debe tener en cuenta la ubicación, el
momento y el volumen.

Ventajas: ­
adaptable al monitoreo en línea ­ fácil de
muestrear ­ no intrusivo
­ menos dependiente

de la técnica que los hisopos ­ aplicable para activos,

agentes de limpieza y excipientes ­ permite el muestreo de una gran
superficie

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­ permite el muestreo de superficies únicas (por ejemplo, porosas)

Limitaciones: ­
información limitada sobre la limpieza real de la superficie en algunos casos ­ puede reducir la

sensibilidad de la prueba ­ los residuos

pueden no estar distribuidos de manera homogénea ­ incapacidad para
detectar la ubicación de los residuos ­ el volumen de
enjuague es fundamental para garantizar una interpretación precisa de los resultados ­ se debe
definir la metodología de muestreo ya que el método y la ubicación del muestreo de enjuague pueden
influir en los resultados

­ puede ser difícil definir y controlar con precisión las áreas muestreadas, por lo que generalmente se utiliza para enjuagar una
pieza completa de equipo, como un recipiente ­ muestreo físico reducido de la
superficie

Muestreo de cupones Los

cupones de los mismos materiales de construcción que el artículo a limpiar se pueden fijar al equipo, agregar el producto,
someterlos a los procedimientos de limpieza y luego enviarlos al laboratorio para análisis directo y estudios de recuperación.

Ventajas: ­ Las
piezas de carrete se pueden utilizar eficazmente para este propósito en el manejo de fluidos y polvos. ­ Permite el
muestreo directo de la superficie con un método analítico. ­ No depende de la técnica. ­
Útil en el desarrollo de la limpieza. ­
Reduce la variabilidad en la recuperación. ­ Útil
en la evaluación de materiales de construcción
de equipos.

Limitaciones: ­

Es posible que el cupón no presente contaminación o limpieza representativas porque puede estar separado
de la superficie primaria ­
invasivo ­ podría

interferir con el proceso de limpieza ­ sujeto a los caprichos de

la selección del sitio de la muestra

Muestreo de disolventes
Esta técnica utiliza un disolvente que normalmente no se emplea en el proceso de limpieza para maximizar la recuperación de
los residuos esperados. La técnica de muestreo de disolventes implica la aplicación de un volumen conocido de disolvente a la
superficie en cuestión. A continuación, se recoge el disolvente aplicado y se toma una muestra alícuota para los analitos
deseados. El muestreo de disolventes es especialmente adecuado para equipos de gran tamaño y se puede utilizar en
combinación con el hisopado.

Ventajas: ­ Se
utiliza comúnmente en instalaciones de productos químicos a
granel. ­ Aplicable para activos, agentes de limpieza, excipientes. ­
Depende menos de la técnica que los hisopos. ­
Generalmente ofrece mayor especificidad analítica y menor pérdida de recuperación que los hisopos.

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­ permite el muestreo de una superficie más grande

­ permite el muestreo de superficies únicas (como delicadas o porosas) ­ maximiza
la recuperación en relación con el muestreo de enjuague

Limitaciones:
­ puede requerir protección del operador y otras medidas de seguridad y protección ambiental ­ puede requerir
más de una muestra para un análisis de amplio espectro ­ muestreo físico reducido
de la superficie ­ cierta dependencia de la técnica ­
puede ser difícil definir con precisión
el área controlada muestreada, por lo tanto, generalmente se usa para enjuagar una pieza completa de equipo,
como un recipiente
­ Puede ser necesario retirar el disolvente antes de su uso.

Muestreo de productos
El muestreo de productos es similar al muestreo de placebo, excepto que se utiliza el producto real. Requiere
un examen minucioso del siguiente lote de producción para detectar restos residuales del lote anterior.

Ventajas: ­ el
siguiente producto entra en contacto con las mismas superficies que el producto
anterior ­ aplicable para superficies de difícil
acceso ­ no requiere pasos de muestreo adicionales

Limitaciones:
­ difícil determinar la recuperación ­
reduce la especificidad analítica e inhibe la detectabilidad ­ los
residuos pueden no estar distribuidos de forma homogénea ­
no hay medición directa de residuos en las superficies en contacto con el producto

Muestreo con placebo

El muestreo con placebo se puede utilizar para detectar residuos en el equipo mediante el procesamiento de
un lote de placebo posterior al proceso de limpieza. Es adecuado para pruebas de residuos activos, agentes
de limpieza, partículas y microbios. Los placebos se utilizan principalmente para demostrar la falta de
transferencia al siguiente producto. El placebo debe imitar los atributos del producto. Las características del
equipo también influyen en la elección del tamaño del lote de placebo.

Ventajas: ­ el
placebo entra en contacto con las mismas superficies que el
producto ­ aplicable para superficies de difícil
acceso ­ no requiere pasos de muestreo adicionales

Limitaciones:
­ difícil determinar la recuperación (los contaminantes pueden no estar distribuidos uniformemente en el
placebo) ­
reduce la especificidad analítica e inhibe la detectabilidad ­ lleva
más tiempo y agrega gastos ya que el equipo debe limpiarse después de la ejecución del placebo ­ los
placebos deben ser apropiados para cada producto potencial

27
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­ los residuos pueden no estar distribuidos de forma homogénea

­ no hay medición directa de residuos en las superficies en contacto con el producto

Monitoreo directo de superficies El

monitoreo directo de superficies se utiliza para evaluar la limpieza de superficies sin contacto con ellas, por
ejemplo, mediante medición con sondas bioluminiscentes y espectrofotométricas.

Ventajas: ­
rápido ­ no
invasivo ­ económico

Limitaciones: ­
subjetivas ­
algunas técnicas no están ampliamente desarrolladas o disponibles (aún son experimentales)

7.2 Examen visual

Las técnicas organolépticas (es decir, visuales, olfativas y táctiles) pueden utilizarse como un componente del programa de
limpieza y, además, como una de las pruebas útiles para la validación del procedimiento de limpieza.

Las normas CGMP exigen que se realice un examen visual de los equipos para comprobar su limpieza inmediatamente
antes de su uso. El examen visual es una combinación de muestreo y análisis, en la que el observador realiza una
determinación inmediata de la limpieza del equipo. La mayoría de las empresas farmacéuticas utilizan el examen visual de
los equipos, en particular, como medio para evaluar las superficies limpiadas durante la etapa de validación de la limpieza y
una vez finalizada dicha validación, como parte de un control continuo del proceso de limpieza. En algunos casos, se ha
demostrado que este método tiene una alta sensibilidad.

El examen visual de los equipos se puede mejorar simplemente pasando una luz ultravioleta “negra” sobre las superficies
de los equipos. Este uso de una luz ultravioleta sería eficaz para los residuos que emiten fluorescencia cuando se irradian
con luz ultravioleta. Otro medio de mejora visual es el uso de colorantes que forman complejos coloreados con ciertos
residuos, como las proteínas, produciendo un residuo coloreado mucho más fácil de observar visualmente que el residuo
libre no complejado. Por ejemplo, el azul de metileno puede detectar residuos de detergentes aniónicos y proteínas que
quedan en los equipos.

Ventajas: ­
económico ­ rápido
­ puede
existir un límite cuantitativo ­ cumple con un
requisito de CGMP ­ sensible ­ largo historial de
resultados
satisfactorios

Limitaciones: ­
subjetivas

28
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­ puede requerir desmontaje

7.3 Relación entre el método analítico, el método de muestreo y el límite

La selección de un método de evaluación para determinar si el equipo está limpio no se centra únicamente en el método
analítico; también se deben considerar el método de muestreo y los límites. Los métodos de prueba y análisis elegidos para una
situación de limpieza específica estarán muy influenciados por el tipo de método de muestreo empleado. La evaluación de estas
relaciones debe cubrir el método de muestreo, el método analítico y el límite de residuos, y el proceso de evaluación, incluida la
eficiencia de recuperación del hisopo u otro dispositivo de muestreo. Los resultados obtenidos deben corregirse para las
recuperaciones incompletas debidas a los procesos de muestreo y preparación de la muestra, y las correcciones deben tenerse
en cuenta en los cálculos analíticos.

También es importante que el método analítico sea lo suficientemente sensible para ser compatible con los límites establecidos
para los residuos.

7.4 Pruebas específicas y no específicas

Un ensayo no específico puede detectar una variedad de residuos, mientras que un ensayo específico puede permitir que
cualquier residuo que no sea el único residuo previsto pase desapercibido analíticamente. Imagine un biorreactor que tiene
muchos ingredientes diferentes, incluidos activos, componentes de medios, tampones, agentes de limpieza, solventes y otros
componentes. Un ensayo de limpieza específico para el ingrediente activo puede detectar solo un contaminante, mientras que
un ensayo o prueba no específico detectará una variedad de contaminantes.

Es esencial correlacionar los resultados de los métodos utilizados en los estudios de validación de limpieza con los resultados
de otros métodos no específicos que podrían usarse para el monitoreo rutinario de la efectividad de la limpieza.

Generalmente se requieren métodos de prueba específicos para validar la limpieza para la fabricación de formas farmacéuticas.
Los métodos de prueba no específicos se pueden utilizar en las primeras etapas de la producción de medicamentos a granel y
para fines de control de rutina. Por ejemplo, considere la prueba de una muestra de limpieza con una combinación de métodos
de pH, conductividad y TOC. La prueba de pH de la muestra detectaría cualquier residuo que tenga carácter ácido­base; la
prueba de conductividad detectaría cualquier material iónico o inorgánico; y la prueba de TOC detectaría cualquier residuo
orgánico. Otra ventaja importante de las pruebas no específicas es que estos métodos suelen llevarse a cabo con mucha
facilidad, son muy sensibles y no implican una gran preparación de la muestra.

En la Tabla 2 se incluye una lista de algunos de los métodos de prueba específicos y no específicos. No se trata de una lista
exhaustiva, pero debería ofrecer al lector una idea general de lo que constituye un método específico o no específico.

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Tabla 2

Métodos de prueba específicos y no específicos

Métodos de prueba específicos Métodos de prueba no específicos

Espectrofotometría de infrarrojo cercano (NIR) Carbono orgánico total (COT)

Cromatografía líquida de alto rendimiento pH

Espectrofotometría de infrarrojo medio (MIR) Valoración

Absorción atómica Conductividad

Electroforesis capilar Gravimétrico

Ensayo inmunoabsorbente enzimático (ELISA)

7.5 Métodos analíticos

En esta sección se abordan los métodos más utilizados para evaluar las superficies limpiadas. Los métodos utilizados para el
análisis de muestras de limpieza varían de simples a complejos. Los métodos también varían en gran medida en la forma en que
se deben preparar las muestras para el análisis y la prueba. Los métodos de prueba tienen distintas ventajas y desventajas y el
método elegido depende de la situación de limpieza.

Esta sección no es una lista exhaustiva de todos los métodos analíticos que se pueden utilizar para las evaluaciones de limpieza.
Sin embargo, cubre los requisitos básicos de los métodos analíticos utilizados en los programas de limpieza y aborda los aspectos
específicos de los métodos analíticos más populares utilizados para estos fines. Los métodos se analizan individualmente en la
siguiente sección.

7.5.1 Análisis directo de superficies Se

pueden utilizar varios métodos para el análisis directo de superficies. El examen visual del equipo es una forma de
análisis directo de superficies y se analizó anteriormente.

Además del examen visual directo, se pueden utilizar otros métodos, como la emisión de fotoelectrones. La utilización
de esta técnica implica colocar una sonda sobre la superficie real después de calibrarla primero sobre una superficie
limpia. La técnica de emisión de fotoelectrones es capaz de detectar tanto la contaminación orgánica como la inorgánica.

Ventajas: ­
rápido ­ no
requiere preparación de muestra
­ no invasivo

Limitaciones: ­

técnica nueva y no probada ­ costosa ­

selección no
específica del sitio de muestra

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También se siguen realizando investigaciones para desarrollar técnicas de evaluación directa de superficies
mediante espectroscopia de reflectancia difusa (DRS) e infrarrojo cercano (NIR). Una de las principales ventajas
de estas técnicas, así como del análisis directo de superficies, es que no será necesario tener en cuenta la
recuperación incompleta como en la metodología de muestreo actual (es decir, los estudios de recuperación).

7.5.2 pH
La medición del pH puede ser una prueba valiosa, útil y sensible para la limpieza cuando los residuos tienen
propiedades ácidas o básicas. Las principales ventajas de este método directo es que no es necesario procesar
la muestra y que las lecturas se pueden obtener directamente insertando una sonda de pH en la solución de
muestra. Las sondas de pH se pueden utilizar en línea en varios equipos de fabricación y sistemas de agua.
Dado que muchos agentes de limpieza comerciales tienen un carácter fuertemente ácido o básico, esta simple
medición es una prueba adicional de que el agente de limpieza se ha eliminado después del procedimiento de
limpieza.

Ventajas: ­
rápido, económico ­
adaptable al seguimiento en línea

Limitaciones:
­ no específico ­ no
apropiado para experimentos de validación específicos ­ solo para
materiales solubles en agua

7.5.3 Conductividad La
medición de la conductividad se realiza normalmente de forma similar a la medición del pH, es decir, mediante
una unidad de sonda. La conductividad es muy sensible a cualquier contaminante inorgánico soluble o iónico
presente. La técnica es extremadamente sensible y también se utiliza comúnmente (en línea) en sistemas de
agua para controlar la calidad del agua de calidad farmacéutica.

Ventajas: ­
rápido, económico ­
adaptable al seguimiento en línea

Limitaciones:
­ no específico ­ no
apropiado para experimentos de validación específicos

7.5.4 Carbono orgánico total (COT)

El método TOC se basa en la oxidación del carbono presente y la medición del dióxido de carbono producido.
Una forma de aplicar el método TOC a una estrategia de prueba de validación de limpieza es asumir que todos
los residuos detectados se deben al contaminante potencial más potente o tóxico, generalmente el ingrediente
activo. Al calcular los resultados, se utiliza la suposición del peor caso y se retrocalcula todo el carbono hasta el
material más tóxico. Si este cálculo arroja resultados que son inferiores a los límites establecidos previamente,
entonces no debería ser necesario identificar específicamente el contaminante ya que se realizó la suposición
del peor caso. Si los resultados superan el límite determinado previamente, entonces se deben utilizar métodos
analíticos específicos, como el de alta

31
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Se podría utilizar cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) u otros métodos específicos apropiados para
determinar si el residuo era un ingrediente activo, un excipiente o un agente de limpieza.

El TOC es potencialmente aplicable a cualquier residuo que contenga cantidades significativas de carbono; sin
embargo, es más útil para detectar compuestos de peso molecular medio a grande que para moléculas más pequeñas.
El residuo también debe ser soluble en agua.

Debido a la naturaleza no específica del TOC, algunas empresas prefieren utilizar el método para identificar las zonas
más difíciles de limpiar del equipo. Otras empresas utilizan el TOC para supervisar periódicamente el proceso de
limpieza una vez finalizado el programa de validación de limpieza.

Ventajas: ­
amplio espectro ­
detección de bajo nivel ­

capacidad en línea ­
respuesta rápida

Limitaciones: ­

no específico ­ solo
muestras solubles en agua

Preocupaciones especiales de
validación: ­ recuperación de la técnica de muestreo para analitos
específicos ­
linealidad ­ límite de

detección ­ precisión

7.5.5 Enzimático (Bioluminiscencia)

Este método se aplica principalmente a productos biológicos. Es muy sensible y reproducible. Se utiliza un hisopo
especial que realiza la química necesaria antes de insertar una muestra en el instrumento. La química se basa en la
reacción del ATP con luciferina/luciferasa para generar bioluminiscencia que se puede cuantificar con un instrumento
sencillo y portátil.

Ventajas: ­ muy
específico ­ muy sensible

Limitaciones: ­

costoso ­ difícil
de desarrollar y validar ­ puede que no
proporcione resultados precisos si las proteínas están desnaturalizadas

7.5.6 Microscopía óptica La

microscopía es un método para identificar contaminantes en equipos y dentro de productos.
La microscopía ha alcanzado un nuevo nivel de sensibilidad e identificación, en gran medida gracias a los científicos
forenses que participan en la investigación de delitos. En muchos casos, las empresas tienen sistemas convencionales

32
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Los equipos de microscopía óptica y microscopía electrónica de barrido (SEM) están disponibles en sus
propias unidades de investigación básica. Otra práctica que ha mejorado enormemente la aplicación de la
microscopía a situaciones prácticas ha sido la combinación de la microscopía óptica con otras técnicas
analíticas potentes, como la difracción de rayos X, la espectrometría de masas y la resonancia magnética
nuclear (RMN). Anteriormente, se podían aislar pequeñas cantidades de contaminantes, pero no había
suficiente material para caracterizar o determinar la identidad del material. Ahora, por ejemplo, combinando
SEM y difracción de rayos X, es posible realizar un análisis elemental completo del material e identificar
fácilmente el contaminante utilizando solo cantidades muy pequeñas de material.

Una de las aplicaciones prácticas de la microscopía es la evaluación e identificación de contaminantes

desconocidos en equipos nuevos. Es posible que los equipos nuevos hayan sido “revestidos” en el lugar de
fabricación con materiales para evitar la corrosión; pueden haber sido sometidos a diversos tintes para
validar los patrones de las bolas de pulverización necesarios para la validación de la limpieza; y pueden
haber sido contaminados aún más por contaminantes desconocidos transportados por el aire durante el
transporte desde el fabricante del equipo hasta el comprador farmacéutico. El usuario farmacéutico del
equipo no tiene conocimiento de qué contaminantes debe buscar analíticamente.

Ventajas: ­
proporciona una rápida identificación cualitativa de contaminantes ­
puede complementar los resultados de técnicas cuantitativas no específicas como el análisis gravimétrico y
el TOC

Limitaciones:
­ no cuantitativas ­ algo
subjetivas

7.5.7 Análisis gravimétrico El

análisis gravimétrico puede ser útil en las circunstancias adecuadas. En el caso de equipos grandes,
dedicados a la producción de un solo ingrediente activo, puede haber solo un único residuo potencial. En
este caso, puede ser bastante factible y práctico considerar enjuagar todo el equipo, evaporar el solvente de
enjuague hasta secarlo y simplemente pesar el residuo.

Ventajas: ­
amplio espectro ­
simple, costo mínimo

Limitaciones:
­ no específicas

Preocupaciones especiales de
validación: ­ recuperación de la técnica de muestreo para analitos específicos

33
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7.5.8 Titulación La

titulación es otro método analítico simple que a menudo se pasa por alto, aunque puede proporcionar información valiosa
en una situación de limpieza adecuada. Este método tiene un buen potencial de aplicación para el análisis de residuos
de sustancias activas, así como de agentes de limpieza.

Ventajas: ­
especificidad moderada, dependiendo del tipo de titulación ­ bastante
rápido, económico

Limitaciones: ­

sensibilidad moderada ­ solo

para materiales solubles en agua

Preocupaciones especiales de
validación: ­ linealidad, recuperación, especificidad, límite de detección, precisión

7.5.9 Cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC)

En general, la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) tiene una excelente sensibilidad con detectores ultravioleta
(UV). En los casos en que los residuos no tienen una respuesta UV adecuada, pueden resultar útiles otros tipos de detectores,
por ejemplo, el detector de dispersión de luz por evaporación (ELSD) o los detectores de índice de refracción.

La principal ventaja de la cromatografía líquida de alto rendimiento es su alta especificidad. Otra ventaja es que se
pueden utilizar disolventes orgánicos para realizar el frotis y no interfieren en el análisis.

Los ensayos HPLC suelen estar automatizados y son muy reproducibles. Los resultados se pueden calcular e imprimir
automáticamente con una intervención mínima del analista. El tiempo de retención de las muestras eluidas permite que
la técnica se considere altamente específica.

Ventajas: ­ muy
específico ­ de moderada
a alta sensibilidad ­ muy cuantitativo ­
equipos y métodos
ampliamente disponibles

Limitaciones: ­

mayor tiempo de respuesta de la muestra ­

relativamente caro

Preocupaciones especiales de
validación: ­ recuperación, especificidad, límite de detección

7.5.10 Cromatografía de capa fina (TLC)

La cromatografía en capa fina es una técnica sensible que utiliza equipos y principios muy sencillos. La cromatografía en
capa fina se ha utilizado para el análisis de residuos de sustancias activas y agentes de limpieza.
Ventajas: ­
Altamente específico.

34
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­ sensibilidad moderada a alta ­ bastante

económico

Limitaciones: ­
sensibilidad moderada a alta ­ la
detección visual del punto final no es cuantitativa ­ los
lectores automáticos son semicuantitativos ­ proceso
largo para realizar la preparación de la muestra

Consideraciones especiales de validación:

­ recuperación, especificidad, límite de detección

7.5.11 Electroforesis capilar en zona (CZE)

También conocida como electroforesis capilar (CE), esta técnica se ha aplicado principalmente a la industria
biotecnológica y es eficaz para evaluar residuos de proteínas, aminoácidos y ciertos agentes de limpieza. La
técnica es muy específica y bastante sensible. Sus desventajas son que solo se puede analizar una sola muestra
a la vez, por lo que una serie de muestras requeriría largos períodos de tiempo y que la mayoría de las empresas
no cuentan con este equipo en sus laboratorios, lo que requiere gastos adicionales. La CEZ funciona mejor para
moléculas bipolares grandes.

Ventajas: ­
Altamente específico ­
Altamente cuantitativo ­
Sensible

Limitaciones: ­
caro

Preocupaciones especiales de
validación: ­
recuperación ­
especificidad ­ límites de detección

7.5.12 Transformada de Fourier Infrarroja (FTIR)

La FTIR implica la aplicación de conceptos matemáticos avanzados a múltiples escaneos infrarrojos de una
muestra. La técnica es tanto cualitativa como cuantitativa. La FTIR es adecuada para residuos de sustancias
activas, así como para agentes de limpieza, y tiene una buena sensibilidad. Su principal inconveniente es que el
equipo es bastante caro y se debe desarrollar una biblioteca de espectros para fines de comparación.

Ventajas: ­
específico ­
cualitativo ­ puede
ser cuantitativo

35
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Limitaciones:
­ costoso ­
requiere una amplia biblioteca de espectros

7.5.13 Ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA)

Un ensayo ELISA es una reacción de tipo antígeno­anticuerpo que implica el uso de sustancias químicas
específicas desarrolladas especialmente para el residuo en cuestión. Es muy específico. Los ensayos ELISA
se utilizan normalmente para el análisis de residuos proteicos resultantes de la fabricación de productos de
tipo biotecnológico. Si bien estos ensayos son muy sensibles, también son costosos de desarrollar y validar.
También debe tenerse en cuenta que un método ELISA desarrollado para una proteína no detectará la misma
proteína una vez que se desnaturalice. Muchas proteínas se desnaturalizan fácilmente mediante el proceso
de limpieza y el método no detectaría cantidades significativas de proteína en la forma desnaturalizada.

Ventajas: ­
muy específico ­ muy
sensible

Limitaciones:
­ muy costoso ­ difícil
de desarrollar y validar ­ requiere mucha
mano de obra ­ puede
no proporcionar resultados precisos si las proteínas están desnaturalizadas

7.5.14 Absorción atómica/cromatografía iónica (AA/IC)

La AA/IC es otra técnica bastante compleja que se ha aplicado, aunque en contadas ocasiones, al análisis
de muestras de limpieza. Tiene la ventaja de ser específica y muy sensible, pero tiene la desventaja de
implicar un equipo costoso. La AA/IC tiene un área potencial de aplicación bastante limitada en el análisis de
limpieza; sin embargo, para la empresa que fabrica productos iónicos o inorgánicos potentes es una aplicación
potencialmente útil. Para una empresa que ya disponga de este equipo, también podría aplicarse fácilmente
al análisis de residuos de agentes de limpieza.

Ventajas: ­
muy específico ­
sensible

Limitaciones:
­ generalmente sólo es útil para metales, sales y complejos metálicos ­ caro

7.5.15 Espectrofotometría ultravioleta (UV) Aunque la

luz ultravioleta se ha aplicado al análisis de muchos productos y materias primas, a menudo no tiene la
sensibilidad necesaria para los productos farmacéuticos. Es útil en aquellos casos en los que los límites de
residuos son lo suficientemente altos como para que una técnica analítica de sensibilidad moderada sea
suficiente.

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Ventajas: ­
moderadamente a altamente específico ­
alta sensibilidad ­ puede
usarse como método de detección o para confirmación de identificación

Limitaciones: ­
requiere más experiencia técnica y equipos más costosos que algunos de los otros
métodos.

Preocupaciones especiales de
validación: ­ recuperación, especificidad, linealidad, límite de detección, precisión

7.6 Métodos de prueba de aprobación o reprobación

Las pruebas de tipo pasa­falla, también conocidas como pruebas “pasa­no pasa”, se utilizan en muchas situaciones analíticas
y se han utilizado ampliamente a lo largo de los años para la detección de impurezas en materias primas y productos. En la
aplicación real de las pruebas, el analista busca un cambio físico, como un cambio de color o el desarrollo de una solución
turbia. La dificultad con el desarrollo de dichas pruebas para las pruebas de limpieza es conocer el nivel cuantitativo real de la
transición, es decir, el punto de quiebre entre el éxito y el fracaso. A menudo, el punto de transición es un rango. Si este es el
caso, se debe conocer el rango y su relación con los límites se debe establecer en el proceso de validación. Otra dificultad es
no saber qué tan cerca del punto de transición puede estar su muestra real. El resultado real, aunque sea aprobado, podría
haber estado muy cerca del fracaso y con una variación normal de más/menos podría fallar en la siguiente muestra.

7.7 Validación de métodos analíticos

Los métodos analíticos utilizados para probar muestras de limpieza deben validarse en cuanto a exactitud, precisión, linealidad,
robustez, sensibilidad y recuperación. Se recomienda al lector consultar fuentes adecuadas sobre validación de métodos
analíticos (por ejemplo, directrices de la ICH, etc.).

7.8 Detección y análisis de microbios y endotoxinas

Los métodos de prueba que se utilizan para aislar, cuantificar y clasificar las bacterias y las endotoxinas asociadas para los
estudios de limpieza son los mismos que los que se utilizan de forma rutinaria en el laboratorio de microbiología. Se pueden
utilizar hisopos estériles y muestras de soluciones de enjuague como vehículos para generar muestras para pruebas microbiológicas.
Se deben establecer niveles de alerta y/o niveles de acción. Además, se deben verificar los agentes de limpieza para
identificar su nivel de carga biológica, si lo hubiera. Consulte la literatura para obtener más detalles sobre los métodos de
detección de endotoxinas, incluidos los métodos de gel clot, cromogénicos y turbidométricos LAL o pirógenos de conejo.

Los microorganismos aislados deben identificarse hasta un nivel adecuado para determinar si son de particular interés
(patógenos, bacterias gramnegativas, etc.). Según la naturaleza de la carga biológica, pueden ser necesarios métodos
especiales de limpieza y despirogenación.

37
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8. Determinación de límites

La determinación de los límites de limpieza y los criterios de aceptación es un elemento crucial de un buen programa de
validación de limpieza. Un límite es un valor numérico real y es uno de los requisitos de los criterios de aceptación de un
protocolo de validación de limpieza. Los límites y los criterios de aceptación deben ser:
­ práctico ­
verificable ­
alcanzable ­
científicamente sólido

Los límites deben ser prácticos en el sentido de que el límite elegido debe ser apropiado para la situación de limpieza
real que se desea validar. Además, los límites deben ser verificables mediante algún medio de detección.
Además, los límites deben ser alcanzables mediante la metodología analítica disponible para el producto específico. Lo
más importante es que la empresa debe desarrollar una justificación científicamente sólida para los límites elegidos.

8.1 La justificación científica de la limpieza

Es muy importante que los límites de limpieza no se seleccionen de manera arbitraria, sino que exista una base lógica y
científica para el límite numérico seleccionado. La justificación científica normalmente se incluye en la sección de límites
del protocolo para la validación de la limpieza. La justificación científica que respalda el límite real debe ser lógica,
completa y fácil de entender.

8.2 Contaminación del siguiente producto

Los residuos de productos que quedan en los equipos contaminan el producto que se fabrica posteriormente. Por ello,
es importante disponer de información sobre el posible contaminante y el producto que podría contaminarse.

8.3 Consideraciones para el desarrollo de límites

Hay muchas áreas que se deben considerar antes de establecer límites de validación de limpieza (consulte la Tabla 1).
Una vez que se hayan considerado estas áreas, se puede establecer un factor de evaluación de riesgos adecuado para
su uso en la determinación de límites.

8.4 Límites basados en la potencia médica o farmacológica del producto

Una base para establecer límites es un cálculo matemático que permite que una determinada fracción de la dosis
terapéutica se transfiera a cada unidad de dosificación del producto siguiente.

38
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Factor de seguridad

Aproximación Enfoque generalmente aplicable a

1/10 a 1/100 de una dosis diaria normal productos tópicos,
1/100 a 1/1000 de una dosis diaria normal productos
1/1000 a 1/10 000 de una dosis diaria normal 1/10 orales, inyecciones, productos
000 1/100 000 de una dosis diaria normal oftálmicos, investigación, productos en investigación

En las secciones 8.5 y 8.6, a continuación, se analizan posibles enfoques para la determinación del factor de
seguridad. La fracción de reducción de dosis es una medida del riesgo involucrado y la empresa debe evaluarla
en función de la situación real de fabricación.

8.5 La base de los límites cuantitativos

Los límites numéricos reales se basan generalmente en uno de los

­
siguientes factores: la potencia médica o farmacológica del
­
producto la toxicidad del
­
residuo el límite analítico de detección

Diferentes situaciones de fabricación y limpieza pueden requerir diferentes enfoques y cada enfoque se
analizará individualmente. También es importante tener en cuenta el siguiente producto que se fabricará en el
mismo equipo en el cálculo del límite. Factores como el tamaño del lote del siguiente producto, la vía de
administración y la dosis diaria máxima del producto posterior que se podría administrar son importantes en el
cálculo.

Todos estos factores mencionados anteriormente suelen resumirse en una ecuación que puede adoptar la
siguiente forma general:

TD BS San Francisco
MAC =
LDD

donde: MAC = el arrastre máximo permitido

TD = una dosis terapéutica única
BS = el tamaño del lote del próximo producto que se fabricará en el mismo equipo

SF = el factor de seguridad
LDD = la dosis diaria más grande del próximo producto que se fabricará en
el mismo equipo

Esta ecuación matemática muestra que para el cálculo se requiere el tamaño del lote del siguiente producto,
así como la dosis diaria más grande del siguiente producto. Si no se conoce el siguiente producto que se
fabricará, se puede utilizar el tamaño de lote más pequeño de cualquier producto fabricado previamente en el
equipo. Cuando se debe fabricar un nuevo caso peor en el equipo, esto sería

39
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evaluado mediante el proceso de control de cambios y se podrían imponer nuevos límites a la limpieza del equipo.

Como ejemplo de cálculo de un límite global, considere el caso de un producto A que tiene una dosis terapéutica
única de 100 mg. Suponga que el producto se administra por vía oral.
Supongamos también que el siguiente producto que se fabricará en el mismo equipo tiene un tamaño de lote de 10
kg y una dosis diaria máxima de 800 mg. Utilice un factor de seguridad (FE) de 1/1000. En este caso, el cálculo sería:

TD BS San Francisco 100 mg 10 000

, 000, miligramos / 1 1000
IMPERMEABLE 1250 mg
LDD 800 mg

Este es el límite total para todos los residuos en todos los equipos utilizados para fabricar el producto.

8.6 Límites basados en la toxicidad del residuo

El uso de la dosis terapéutica como base para los cálculos de límites es adecuado en situaciones en las que el
material es un ingrediente activo y se conocen los niveles de dosificación terapéutica. Sin embargo, existen otras
situaciones en las que el material no se utiliza con fines médicos y no se dispone de datos de dosis terapéuticas
conocidos. Algunos ejemplos son los precursores e intermediarios utilizados en la síntesis química (es decir, la
fabricación de ingredientes farmacéuticos activos (API)) y los agentes de limpieza. Estos materiales no tienen niveles
cuantitativos de dosificación terapéutica. Sin embargo, pueden tener un efecto médico o tóxico en el cuerpo. En estos
casos, es necesario basar los cálculos de límites en la toxicidad del material.

Esto se puede hacer utilizando el método descrito anteriormente para la actividad farmacológica con sustitución de la
dosis tóxica. Alternativamente, cuando la toxicidad se expresa como DL50, se puede utilizar la siguiente metodología.

NOEL = LD x 50
factor empírico

ADI = NOEL AAW SF

donde: NOEL = nivel sin efecto observado

LD50 = dosis letal para el 50% de la población animal en estudio factor
empírico = derivado del modelo animal desarrollado por Layton, et.al.
IDA = ingesta diaria aceptable AAW =
peso adulto promedio SF = un factor
de seguridad

Esta ecuación se puede aplicar a un estudio de validación de limpieza farmacéutica con el fin de calcular un límite. El
resultado sería el siguiente:

40
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ADI B
MAC =
R
donde: MAC = arrastre máximo permitido
B = tamaño de lote más pequeño de cualquier producto posterior
R = dosis diaria más grande de cualquier producto elaborado en el mismo equipo

Los únicos cambios realizados en la ecuación son los que representan el tamaño del lote y la dosis diaria más
grande del producto posterior. El valor básico de este enfoque es, como se indicó anteriormente, que se puede
calcular un límite para fines de validación de limpieza basándose únicamente en la toxicidad del material. Es
importante que la LD50 sea de la misma vía de administración que el producto para el que se calcula el límite.
Por ejemplo, si el producto es un producto oral, entonces la LD50 debe ser de la vía de administración oral. Del
mismo modo, si el producto es una inyección intravenosa, entonces la LD50 también debe ser por la vía de
administración intravenosa.

8.7 Límites basados en las limitaciones analíticas

Estos enfoques para establecer límites se basan en que el límite de limpieza es el límite de detectabilidad
analítica. En algunos casos, cuando el peligro de contaminación y las consecuencias son de naturaleza crítica,
este puede ser un enfoque viable. Sin embargo, en la gran mayoría de las situaciones de limpieza, este grado
extremo de limpieza no es necesario ni está justificado. Cuando se lleva al extremo, el costo de la limpieza
puede superar fácilmente el costo del producto. La clave para seleccionar este enfoque es la naturaleza del
producto (es decir, su toxicidad y estabilidad) y la naturaleza y el uso de otros productos fabricados en el mismo
equipo. Otro problema con el uso de estos enfoques es que los avances constantes en la tecnología analítica
significan que constantemente se están desarrollando procedimientos analíticos más sensibles.

8.8 El significado de “No se detectó ninguno”

El uso del término “no se detectó ninguno” es muy común en el laboratorio. Es importante interpretar
correctamente el significado de este término, especialmente cuando se trata de muestras de limpieza. “No se
detectó ninguno” no es igual a cero, es decir, no significa que no haya residuos presentes. Todo lo que se
puede afirmar sobre estos resultados es que el nivel de residuos estaba por debajo de la capacidad de
detección de la técnica o instrumento analítico, a menudo denominada sensibilidad del método. El parámetro
de sensibilidad es uno de los parámetros más importantes de un método analítico y la sensibilidad debe
validarse como parte de la validación de los métodos analíticos.

La sensibilidad de un método analítico se expresa a menudo como límite de detección o límite de cuantificación.
La sensibilidad del método analítico se puede utilizar para establecer los límites de limpieza reales. En los
casos en que el estudio de validación de limpieza dé como resultado “ninguno detectado”, la sensibilidad del
método analítico se podría utilizar para calcular la cantidad máxima de residuos que podrían estar presentes.

8.9 División de un límite entre varios equipos

Para evaluar una operación de procesamiento compuesta por varias operaciones unitarias, es importante
considerar el residuo acumulado de cada equipo de proceso. Esta es la suma de todos los residuos.

41
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Residuos presentes en los distintos equipos de fabricación y envasado. El residuo total es igual a la
suma de todos los residuos del “tren” de fabricación, como se representa en el siguiente diagrama:

Equipo A Equipo B Equipo C Equipo D

El equipo A podría ser, por ejemplo, una mezcladora de polvos; el equipo B podría ser un granulador; el equipo C podría
ser una máquina de compresión; y el equipo D podría representar una máquina de llenado de envases para una forma
de dosificación sólida, como un comprimido. Para un producto líquido, el equipo A podría ser un tanque de mezcla; el
equipo B podría ser un tanque de retención; el equipo C podría ser una tubería de transferencia al departamento de
envasado; y el equipo D podría ser el equipo de llenado de líquidos.

En muchas operaciones de fabricación, cada equipo es una unidad discreta. Dado que los equipos
suelen ser unidades independientes, es necesario determinar límites para cada equipo individual.

Se debe delinear un tren de equipos para separar aquellas porciones en las que el residuo se distribuiría uniformemente
(por ejemplo, licuadora, granuladora) de aquellas en las que el residuo podría transferirse a una unidad de dosificación
individual (por ejemplo, prensa de tabletas, máquina encapsuladora, llenadora de tabletas).

Antes de la etapa de formación de la dosis, el residuo permitido puede distribuirse por todo el equipo. La etapa
de formación de la dosis (compresión, llenado) debe utilizar un límite diferente y más estricto para restringir el
posible arrastre a una sola dosis del producto.

9. Verificación continua de la limpieza

9.1 Verificación de la limpieza

La verificación de la limpieza implica la realización de pruebas que confirmen que el método de

limpieza elimina adecuadamente las sustancias hasta los niveles establecidos. Las normas CGMP
exigen la inspección de cada equipo inmediatamente antes de su uso para garantizar su limpieza. Sin
embargo, puede ser necesaria una verificación adicional según la complejidad del equipo.

9.2 Monitoreo de la limpieza automática y manual

En el caso de los métodos de limpieza automáticos, puede que no sea necesaria una verificación continua. Si el
sistema automatizado está diseñado, instalado y validado adecuadamente y se confirma la reproducibilidad del
proceso, no debería ser necesaria ninguna verificación adicional. En el caso de los procesos semiautomatizados,
se debe determinar la reproducibilidad prevista del proceso a lo largo del tiempo.

42
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La limpieza manual generalmente requiere una verificación periódica. La verificación debe confirmar la idoneidad del
programa de capacitación, así como la capacidad del operador para realizar el proceso de limpieza.

Una forma en que las empresas pueden realizar verificaciones periódicas u ocasionales es correlacionar los
resultados del enjuague con otros datos residuales. Una vez que se recopilan estos datos, es posible confirmar que
los niveles residuales cumplen con los requisitos predeterminados. Se puede utilizar como complemento a la
validación de la limpieza o en un entorno de suministro clínico donde puede no haberse establecido la consistencia de la limpieza.

10. Control de cambios

Todos los aspectos de la limpieza deben estar sujetos a una política de control de cambios. Los procedimientos
operativos estándar de limpieza, los métodos de ensayo, los equipos, los detergentes, las formulaciones de los
productos, los métodos de dosificación y demás deben documentarse en el momento de la validación. Los cambios
en estos elementos requerirán documentación y aprobación formales. Normalmente, existen políticas de control de
cambios corporativas que regirán la revisión y aprobación de estos cambios.

Si una empresa decide no verificar la limpieza de forma periódica u ocasional, los cambios realizados en el marco
del programa de control de cambios requerirán la reconfirmación de los resultados de la validación de la limpieza o
la verificación. Si se considera que el cambio es fundamental para la filosofía de agrupación en la que se basó la
validación o para el método de limpieza, el cambio puede requerir una nueva validación.

La revalidación, a diferencia de la verificación, puede requerir que se repitan partes del programa de validación de
limpieza inicial. La revalidación puede diferir de la verificación solo por la cantidad o el tipo de muestreo que se
realiza. Por lo general, el muestreo y las pruebas que se realizan durante la revalidación son más estrictos que los
que se realizan durante el monitoreo de rutina u ocasional. La revalidación de la limpieza puede incorporar aspectos
tanto de la validación como de la verificación, pero de acuerdo con las políticas internas de una empresa puede
restringirse a uno u otro.

La cuidadosa planificación y ejecución del programa de revalidación permitirá el cumplimiento de las operaciones
continuas de la instalación.

43
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11. Apéndices

11.1 Glosario de términos

ingesta diaria aceptable una cantidad de una sustancia administrada o consumida diariamente
que no producirá una respuesta farmacológica o tóxica

analito Sustancia para la cual se está realizando un análisis

API ingrediente farmacéutico activo

limpieza automatizada un procedimiento de limpieza que se basa en una secuencia de acciones programadas,
pasos reproducibles (generalmente mediante procedimientos mecánicos y/o electrónicos)
dispositivos)

producción en lotes una serie de operaciones unitarias realizadas de acuerdo con un único
orden de fabricación durante el mismo ciclo de fabricación a
producir una cantidad específica de un fármaco que tenga un carácter uniforme y
calidad dentro de límites especificados

blanco Método analítico de muestra de control utilizado para establecer una línea base para el
resultado, por ejemplo, como en una titulación donde una o dos gotas del titulante
Debe agregarse al espacio en blanco para provocar un cambio de color del indicador.

productos farmacéuticos a granel Generalmente conocidos como productos químicos farmacéuticos a granel; también llamados
Productos farmacéuticos primarios o ingredientes farmacéuticos activos

campaña procesamiento de más de un producto en la misma instalación y/o

equipo de manera secuencial; solo un producto está presente en
cualquier área de fabricación de la instalación a la vez

Buenas Prácticas Comerciales

Buenas prácticas de fabricación actuales

control de cambios un sistema documentado para revisar los cambios propuestos o reales que
Podría afectar a un sistema o proceso validado; el control de cambios incluye
la determinación de cualquier acción correctiva necesaria para garantizar que
El sistema permanece en un estado validado.

cambio acciones necesarias para cambiar equipos multiproducto y

instalaciones de un producto a otro

limpiar (v.) la implementación de procedimientos para entregar un equipo,

o un sistema, libre de adulterantes y contaminantes

44
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limpieza (adj.) Visualmente limpio ­ ausencia de materiales que puedan adulterar un

producto cuando se inspecciona con los ojos

Detectablemente limpio: ausencia de materiales que puedan adulterar un

producto hasta el nivel de detección

Químicamente limpio: ausencia de todos los productos químicos que puedan adulterar
Un producto

Limpieza en el lugar (CIP) Limpieza sin necesidad de desmontar el equipo (puede ser automática o manual)

Sistema CIP un sistema, generalmente automático, utilizado para limpiar el equipo en el lugar

limpiar fuera de lugar La limpieza que se realiza, generalmente de forma manual, después del desmontaje de
(POLICÍA) equipo o un sistema

Sistema COP un sistema que puede ser automático, semiautomático o manual, utilizado
Para limpiar equipos que están fuera de lugar, por ejemplo, una lavadora de piezas.

agente de limpieza Generalmente un detergente o surfactante que reduce la tensión superficial de

un disolvente para aumentar su eficacia

Validación de limpieza demostrando que los resultados de limpieza son consistentes y reproducibles,
Generalmente, mediante el muestreo de sitios críticos y representativos en el
Equipo después de la limpieza

contaminante Sustancia extraña que existe en un producto.

proceso continuo una serie de operaciones realizadas de acuerdo con un proceso de fabricación
Ordenar de manera que se proporcione un flujo constante de un medicamento que tenga una distribución uniforme.

Carácter y calidad dentro de límites especificados

parámetros de control aquellas variables operativas a las que se les pueden asignar valores que se utilizan
regular un proceso

cobertura La exposición de la superficie del equipo al proceso de limpieza.

sitio crítico Área de un equipo en el que se almacenan materiales residuales.

atrapado o concentrado (por ejemplo, debido a la ubicación, la superficie o
diseño de equipos) y que es probable que contribuya a todos los
contaminación de una dosis única (es decir, "punto caliente")

pierna muerta una tubería con flujo restringido o agitación que excede la longitud de seis
diámetros de tuberías

45
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equipo dedicado Equipo que se va a utilizar para un solo producto o producto.

familia

degradación descomposición del material durante la fabricación o después de la exposición a la

proceso de limpieza

despirogenación eliminación o destrucción de pirógenos

detergente Un agente humectante y emulsionante sintético que se puede agregar a un

disolvente para mejorar su eficacia de limpieza

desinfección Tratar adecuadamente equipos, contenedores o utensilios mediante un proceso.

que es eficaz para destruir células vegetativas de microorganismos de
importancia para la salud pública y en la reducción sustancial del número de
otros microorganismos indeseables

endotoxin lipopolisacárido, generalmente de bacterias gramnegativas

agrupación de equipos Equipos estrechamente relacionados por diseño, de modo que se consideren iguales.
para fines de limpieza

tren de equipos la secuencia de equipos a través de los cuales se produce un producto o

procesado

enjuague final El último enjuague de un equipo durante el procedimiento de limpieza.

(ver enjuague)

punto caliente ver sitio critico

instrucción Hacer que golpee

impureza Cualquier sustancia extraña o contaminante presente en el medicamento.

sustancia o producto farmacológico

LD50 La dosis que resultó en una mortalidad del cincuenta por ciento del animal de prueba.

dosis diaria máxima Dosis máxima diaria del próximo producto a producir en el
tren de equipos

límite una tolerancia máxima y/o mínima prescrita

límite de detección la concentración más baja de analito en una muestra que se puede
detectado, pero no necesariamente cuantificado, según lo establecido
condiciones experimentales

46
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límite de cuantificación la concentración más baja de analito en una muestra que se puede
determinado con precisión y exactitud aceptables según las condiciones establecidas
condiciones experimentales

equipo principal cualquier equipo de proceso que esté identificado de forma única dentro del medicamento
registro de lote de producto (por ejemplo, autoclave, tanque de lote, licuadora,
encapsuladora, llenadora, prensa de tabletas)

limpieza manual un procedimiento de limpieza que requiere que el operador realice pasos críticos
(por ejemplo, fregar con un cepillo o enjuagar con una manguera)

máximo permitido la cantidad máxima de transferencia de un producto al siguiente

Continuar que no producirá una dosis terapéutica, corregida por una seguridad
factor (por ejemplo, 1/1000)

mínimo La dosis mínima necesaria para provocar una respuesta in vitro o in vivo.
dosis farmacológica

Terapéutico mínimo la dosis mínima que producirá una respuesta farmacológica como
dosis derivado por criterios médicos

equipo menor Equipo auxiliar (por ejemplo, recipientes dispensadores, utensilios, palas)
asociado con un proceso de fabricación de un producto farmacéutico

peptizante Poner en solución coloidal, especialmente proteínas.

placebo material o formulación inerte

depuración placebo (o Uso de un material inerte para desplazar y diluir mecánicamente los residuos.
lavado sólido)

Validación de procesos establecer evidencia documentada que proporcione un alto grado de

garantía de que un proceso específico producirá consistentemente un producto
cumpliendo con sus especificaciones y atributos de calidad predeterminados

Familia de productos un grupo de productos estrechamente formulados con el mismo principio activo
ingredientes)

futuro Establecer evidencia documentada de que una validación del sistema

lo que se supone que debe hacer, en base a la información generada antes
Implementación real del proceso

protocolo Un documento con un conjunto acordado de normas y pruebas.

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Prototipado uso de un producto farmacéutico representativo y/o pieza de equipo para

Demostrar que un procedimiento de limpieza puede lograr niveles adecuados de
Limpieza para familias de productos y/o equipos similares

pirógeno un material que provoca una respuesta pirogénica (fiebre)

enjuague (acuoso/no Limpiar o tratar un equipo como parte de un procedimiento de limpieza.

acuoso)

factor de seguridad un valor predeterminado (por ejemplo, 1/1000) utilizado para minimizar el
incertidumbre de un límite calculado

desinfectar hacer físicamente limpio y quitar y destruir, a la

En el grado máximo que sea práctico, agentes nocivos para la salud.

semiautomático un sistema controlado en parte por dispositivos mecánicos/electrónicos, pero

Requiere alguna intervención manual

limpieza en serie limpieza realizada en medio de una campaña de producción; serie

La limpieza suele ser menos intensiva que el procedimiento utilizado entre
diferentes productos

torunda Un dispositivo absorbente utilizado para extraer una muestra de una superficie.

dosis terapéutica una cantidad de fármaco que producirá una respuesta farmacológica

dosis umbral ver "sin efecto"

dosis tóxica La dosis mínima necesaria para producir un efecto nocivo y venenoso.

visualmente limpio ausencia de contaminantes visibles

Peor de los casos el valor más alto o más bajo de un parámetro de control dado, máximo
carga del sistema o condiciones ambientales máximas o mínimas
realmente evaluado en un ejercicio de validación

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11.2 Lecturas sugeridas

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USP

Manual de higiene industrial de OSHA

Manual de higiene industrial del NIOSH

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Validación de métodos analíticos de la ICH

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