ANTIMICÓTICOS

domingo, 15 de setiembre de 2024 19:09

ANFOTERICINA B
- Mecanismo de acción: se une al ergosterol de la membrana celular del hongo -> formación de poros -> lisis osmótica.
También, se considera que forma agregados que secuestran el ergosterol.
- Preparaciones:
○ Preparaciones lipídicas son MENOS nefrotóxicas que la AB convencional (pero, son mucho más CARAS que la AB
convencional).
▪ Asimismo, MENOS posibilidad de anemia que con AB convencional.
○ Las reacciones asociadas con la administración no disminuyen de forma consistente entre las preparaciones lipídicas
y la AB convencional (ABCD causa más reacciones que C-AMB, L-AMB causa menos reacciones que ABLC en la
primera dosis).
▪ Las reacciones por administración EV disminuyen con las dosis posteriores

Anfotericina B convencional - Insoluble en agua, pero cuando se le añade desoxicolato, se solubiliza y se usa para goteo
IV. Forma un coloide en agua, y la adición de electrolitos en la preparación parenteral
hace que el coloide se agregue y dificulte su administración.
- Bien tolerada por RN a comparación de niños mayores y adultos -> parte del régimen
antimicótico.
Anfotericina B en dispersión - Forma un coloide en agua.
coloidal - Cp menor que la AB convencional.
Anfotericina B liposómica - AB contenida en pequeñas vesículas liposómicas.
- Cp similar a la AB convencional (y, puede administrarse en dosis más altas -> ↑ Cp que
con AB convencional)
Anfotericina B en complejo - AB en complejo con dos fosfolípidos.
lipídico - Cp mucho menor que la AB convencional.

- ADME
Absorción Distribución Metabolismo Excreción
- Todas las formas de AB - Alta unión a proteínas (> 90%)
se absorben mal VO -> - Hiperazoemia, IH y hemodiálisis no afectan las
administración EV. Cp.
- Llega al liquido pleural, peritoneal, sinovial y
humor acuoso inflamados.
- Poca llegada al LCR, humor vítreo y liq
amniótico (sin embargo, AB suele usarse para la
meningitis micótica).

- Actividad antimicótica (gran espectro contra diversos hongos patógenos)

- Actividad limitada contra protozoos: Leishmania sp y Naegleria fowleri
○ Candida sp - Sin actividad contra bacterias.
○ Cryptococcus neoformans
○ Blastomyces dermatitidis
○ Histoplasma capsulatum
○ Sporothrix shenckii
○ Coccidioides sp
○ Paracoccidioides braziliensis
○ Aspergillus sp
○ Penicillium marneffei
○ Fusarium sp
○ Mucorales

- Resistencia micótica
○ Reemplazo de ergosterol por ciertos esteroles precursores.
○ Mutaciones en los genes que participan en la biosíntesis de ergosterol (ERG2/3/5/6/11) -> ↓ ergosterol en membrana.
○ Muy pocos aislados clínicos son resistentes, pues AB es fungicida y las alteraciones en el ergosterol serían
contraproducentes para el hongo.
○ Se ha reportado resistencia en: Candida lusitanae, Candida auris, Aspergillus terreus y Aspergillus nidulans.

- Usos terapéuticos
○ Mucormicosis invasiva (de elección)
○ Meningitis criptocócica (+ flucitosina = tx de inducción)
○ Meningitis por coccidioides (adm intratecal, posible aracnoiditis)
○ Histoplasmosis, blastomicosis, coccidioidomicosis y penicilinosis graves o de progresión rápida.
○ Aspergilosis invasora, esporotricosis, fusariosis, alternariosis o tricosporonosis (en caso los azoles fracasen)

- RAM
○ Fiebre y escalofríos: principales reacciones agudas de la administración EV. Otros síntomas asociados con taquipnea,
estridor respiratorio o hipotensión leve.
▪ Se asocian más con ABCD, y menos con L-AMB.
▪ La reacción termina de forma espontánea a los 30-45 min (meperidina acorta este tiempo)
▪ Algunos fármacos, administrados antes, puede disminuir las reacciones (ibuprofeno, paracetamol,
hidrocortisona).
○ Hipoxia e hipotensión en px con enfermedades cardiacas o pulmonares subyacentes.
○ Hiperazoemia (en el 80% de px tratados por una micosis profunda).
○ Nefrotoxicidad (dependiente de [], transitoria y aumenta con el uso de otros fármacos nefrotóxicos).
▪ Acidosis tubular renal
▪ Pérdida renal de K+ y Mg2+
*La carga salina disminuye la nefrotoxicidad.
○ Anemia normocítica hipocrómica (por ↓ de EPO)
○ Frecuentes: cefalea, náuseas, vómitos, malestar, pérdida de peso, flebitis.

FLUCITOSINA
- Mecanismo de acción: es un profármaco que aprovecha la enzima citosina desaminasa presente en los hongos pero NO en
los mamíferos.
○ Flucitosina -> 5FU ---> metabolitos que pueden unirse al RNA o Ø timidilato sintasa, lo que al final Ø síntesis de
DNA.

- ADME
Absorción Distribución Metabolismo Excreción (similar al de Cr)
- Buena absorción VO -> - Amplia, gran Vd - Renal (80% sin cambios) ->
excelente F - Baja unión a proteínas ajustar dosis en daño renal.
- Llega bien al LCR
- T1/2: 3-6 hrs

- Actividad antimicótica y resistencia micótica

○ Resistencia por:
↓ actividad de UPRT-asa o de la citosina desaminasa.

DISCUSIONES FARMA página 1

 ▪ ↓ actividad de UPRT-asa o de la citosina desaminasa.
▪ Pérdida de la permeasa que transporta la flucitosina al interior del hongo.
○ La monoterapia en criptococosis y candidiasis induce resistencia

- Usos terapéuticos
○ Uso casi exclusivo para meningitis criptocócica (+ AB = tx de inducción)
▪ Flucitosina + fluconazol es tan efectivo como flucitosina + AB contra la meningitis criptocócica.

- RAM
○ Depresión de la MO -> leucopenia y trombocitopenia
○ Exantema, náuseas, vómitos, diarrea y enterocolitis grave.
○ ↑ enzimas hepáticas
○ Toxicidad más frecuente en px con SIDA o hiperazoemia.
○ Posible toxicidad por conversión de flucitosina a 5FU por la microbiota intestinal.

IMIDAZOLES Y TRIAZOLES
- Los antimicóticos azólicos se dividen en imidazoles y triazoles.
- Mecanismo de acción: Ø 14-a-esterol desmetilasa (es un CYP, producto del gen ERG11) -> Ø síntesis de ergosterol.
○ Formación de esteroles 14-a-metilo tóxicos que Ø crecimiento.
○ Algunos alteran directamente la permeabilidad de la membrana.

- Actividad antimicótica
○ Candida (algunas) - Actividad intermedia contra: Aspergillus sp., Fusarium y Sporothrix schenckii
○ Cryptococcus neoformans - Son resistentes: Candida glabrata y hongos que causan mucormicosis (para este
○ Blastomyces dermatitidis último, son ligeramente mejores el posaconazol e isavuconazol).
○ H capsulatum
○ Coccidioides sp
○ Paracoccidioides braziliensis
○ Dermatofitos

- Resistencia
○ Mutaciones en ERG3 (que codifica la C5,6 esterol desaturasa) o ERG11 (que codifica la diana farmacológica).
▪ Sobreexpresión ERG11 que aumenta la producción de 14-a-esterol desmetilasa.
○ Expulsión de azoles por sobreexpresión de ABC o de los transportadores de la superfamilia de facilitadores.
○ Las mutaciones evitan la formación del metabolito tóxico a partir de 14a-metilfecosterol -> acumulación de 14a-
metilfecosterol que forma membranas funcionales.
○ Se reporta resistencia en: C glabrata, C auris, algunas especies de C albicans, Aspergillus fumigatus
○ La monoterapia favorece el desarrollo de resistencia

- Interacción de antimicóticos azólicos con otros fármacos

- Fármacos disponibles
Ketoconazol (I) - La formulación oral ha sido reemplazada por el itraconazol.
- Se usa de forma tópica.
- Ø síntesis de corticoesteroides.
Itraconazol (T) - NO Ø síntesis de corticoesteroides
- Útil contra Aspergillus (imidazoles no)
- ADME
• Presentaciones en cápsulas (se absorben bien con alimentos), tabletas y solución oral (se absorbe
mejor en ayunas).
○ Otra presentación: itraconazol superbiodisponible (↑ absorción GI)
• Metabolismo hepático (sustrato e inhibidor de CYP3A4).
○ Metabolito (hidroxiitraconazol) con actividad biológica
• Gran unión a proteínas (> 99%). T1/2: 30-40 hrs.
• Ni el fármaco ni el metabolito aparecen en orina ni LCR.
- Usos terapéuticos:
• Infecciones por B dermatitidis, H capsulatum, P braziliensis, Coccidioides imitis.
• Aspergilosis invasora sin afectación del SNC. Profilaxis contra Aspergillus.
• Esporotricosis, tiña corporal y tiña versicolor.
• Onicomicosis subungueal
• Candidiasis bucofaríngea y esofágica.
• Tx de mantenimiento en px VIH con histoplasmosis o peniciliosis para evitar recaídas, pero NO
para la meningitis criptocócica.
- RAM
• Cardiotoxicidad: prolongación QT, IC, efectos inotrópicos negativos,
• Hepatotoxicidad
• Diarrea, cólico abdominales, anorexia y náuseas (solución > cápsulas)
• ↑ TG, ↓ K, ↑ enzimas hepáticas, exantema.
• Raros: anafilaxia, exantema grave, Sd S-J.
• NO usar en embarazadas.
• Interacciones farmacológicas
Fluconazol (T) - ADME
• Buena absorción VO (Cp VO = Cp EV)
• F no se altera por alimentos o acidez gástrica.
• Poca unión a proteínas. T1/2: 25-30 hrs.
• Excreción renal -> ajustar posología cuando disminuye la Clcr
• Amplia distribución, difunde a la leche materna, esputo y saliva. Llega bien al LCR (50-90% de la
Cp)
- Usos terapéuticos
• Candidiasis bucofaríngea (de elección)/vaginal no complicada. Candidemia.
• Meningitis criptocócica (tx de consolidación, tmb para el tx de inducción + flucitosina)
• Criptococosis pulmonar
• Meningitis por coccidioides (de elección)
• Blastomicosis (alternativa cuando itraconazol fracasa).
• NO SIRVE para: histoplasmosis, esporotricosis, aspergilosis, mucormicosis.
- RAM
• Náuseas, exantema, vómito, dolor abdominal, diarrea
• Alopecia reversible
• Raros: falla hepática, Sd S-J
• Deformidades esqueléticas y cardíacas en lactantes nacidos de mujeres que tomaron fluconazol
durante el embarazo -> NO usar en embarazo.
• Interacciones farmacológicas.
Voriconazol (T) - Mayor actividad in vitro que el fluconazol, espectro más amplio y poca hidrosolubilidad.
- ADME
• Presentaciones en tabletas (con lactosa) y suspensión (sin lactosa)

DISCUSIONES FARMA página 2

 • Deformidades esqueléticas y cardíacas en lactantes nacidos de mujeres que tomaron fluconazol
durante el embarazo -> NO usar en embarazo.
• Interacciones farmacológicas.
Voriconazol (T) - Mayor actividad in vitro que el fluconazol, espectro más amplio y poca hidrosolubilidad.
- ADME
• Presentaciones en tabletas (con lactosa) y suspensión (sin lactosa)
• F oral 96%. Comidas grasas ↓ F.
• Amplia distribución, gran Vd
• Metabolizado por CYP
• Excreción renal (80% metabolitos, 2% original). No es necesario ajustar dosis en hiperazoemia o
hemodiálisis. Ante Clcr baja, cambiar la formulación EV por la oral.
- Usos terapéuticos
• Aspergilosis invasora (voriconazol más efectivo que AB)
• Candidiasis esofágica. Candidemia.
• Infecciones por P boydii y Fusarium (tx de rescate).
• Infecciones micóticas cerebrales (sugiere buena penetración en el SNC)
- RAM
• NO usar en embarazo
• Prolongación QT
• Hepatotoxicidad
• Alucinaciones visuales y auditivas después de la 1° dosis y por administración EV.
• Reacciones anafilactoides
• Preparación EV puede causar nefrotoxicidad por la ciclodextrina.
• Interacciones farmacológicas (el princp metabolito: N-óxido de voriconazol, inhibe los CYP que
metabolizan el voriconazol).
Posaconazol (T) - Análogo sintético del itraconazol, mismo espectro antimicótico PERO 4 veces más potente contra
levaduras y hongos, incluidos algunos causantes de mucormicosis.
- ADME
• Formulaciones de liberación prolongada, EV y suspensión oral
○ Liberación prolongada y preparación EV consiguen una mejor F que la suspensión.
• Alimentos aumentan F de la suspensión oral. Ácido gástrico mejora su absorción.
• Gran unión a proteínas (> 98%), gran Vd. T1/2: 25-31 hrs.
• Metabolizado princp por UGT (glucoronidación)
• Daño renal no altera la Cp, el daño hepático levemente.
• Excreción fecal (80%: 66% sin cambios).
- Usos terapéuticos
• Candidiasis bucofaríngea (pero se prefiere fluconazol).
• Profilaxis contra candidiasis y aspergilosis.
• Aspergilosis (tx de rescate). Aspergilosis invasora (de elección).
• Mucormicosis (gran actividad, alternativa cuando no hay tolerancia a la AB)
- RAM
• Más frecuentes: náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal, cefalea.
• Prolongación QT
• Interacciones farmacológicas: Ø CYP3A4
Isavuconazol (T) - Se administra como un profármaco: isavuconazonio.
- ADME
• Formulaciones oral y EV sin ciclodextrina.
• Alimentos alteran la absorción.
• Excelente F (98%).
• Gran unión a proteínas (> 99%). T1/2: 130 hrs
• Metabolismo hepático.
• No es necesario ajustar dosis ante daños renales.
- Usos terapéuticos
• Útil contra: Candida sp, Cryptococcus neoformans y gattii, Aspergillus sp., especies del complejo
Mucorales.
• Aspergilosis y mucormicosis invasivas.
- RAM
• Bien tolerado
• Mas frecuentes: trastornos GI, fiebre, hipopotasemia, cefalea, estreñimiento, etc.
• Acorta QT
• Interacciones farmacológicas: sustrato e inhibidor de CYP3A4.

EQUINOCANDINAS (lipopéptidos cíclicos).

- Mecanismo de acción: Ø síntesis de B-glucano, un componente de la pared celular micótica.
- Actividad antimicótica:
○ Fungicida contra: Candida sp
○ Fungistática contra: Aspergillus sp
○ Sin actividad contra: H capsulatum, C neoformans, Trichosporon sp, Fusarium sp., ni hongos que causan
mucormicosis.
- Resistencia:
○ Mutaciones en las subunidades Fks de la glucano sintasa.

- Las 3 diferentes equinocandinas comparten las sgtes características:

○ Alta unión a proteínas (> 97%)
○ Incapacidad de penetrar el LCR
○ No eliminación renal
○ Ligero efecto de IH
○ Solo disponibles para administración EV.
○ Bien tolerados, RAM mínimos.
○ Contraindicadas en el embarazo.

- Fármacos disponibles
Caspofungina - ADME
(hidrosoluble) • Metabolizado por hidrólisis y N-acetilación -> ajustar dosis en IH.
• Excreción renal y fecal.
- Usos terapéuticos
• Candidiasis esofágica/invasora. Candidemia (de 1° línea en el tx inicial).
• Aspergilosis invasora (tx de rescate).
- Interacciones farmacológicas
• Aumenta Cp de tacrolimús, ciclosporina aumenta Cp de caspofungina y rifampicina disminuye Cp
de caspofungina.
• Fármacos que estimulan CYP3A4 ↓ Cp de caspofungina ligeramente.
Micafungina - ADME
(hidrosoluble) • Poco metabolismo hepático -> no es necesario ajustar dosis en IH.
• Excreción IP a la edad (más rápida en lactantes, lenta en adultos).
- Interacciones farmacológicas
• Ø levemente CYP3A4.
• Sin efecto en la eliminación de tacrolimús.
- Usos terapéuticos
• Candidiasis esofágica/invasora.
• Profilaxis en receptores de trasplantes de cels madre hematopoyéticas.

DISCUSIONES FARMA página 3

 Anidulafungina - ADME
(insoluble en • Sin metabolismo hepático -> no ajuste de dosis en IH o IR.
agua) • Excreción por degradación química lenta.
• Sin interacciones farmacológicas de importancia clínica.
- Usos terapéuticos
• Candidemia y otras formas de infección por Candida (ej. abscesos intraabdominales, peritonitis,
candidiasis esofágica, candidiasis invasora).
- NO se usa en niños, las 2 anteriores si, incluso se usan con frecuencia en lactantes prematuros.

OTROS ANTIMICÓTICOS SISTÉMICOS

GRISEOFULVINA
- Mecanismo de acción: actúa sobre los microtúbulos, inhibiendo la formación del huso mitótico -> Ø división celular
○ Fungistático
- ADME
Absorción Distribución Metabolismo Excreción
- Absorción VO variable, - Se deposita en las cels precursoras - Metilgriseofulvina - Renal (50% de la dosis)
aumenta con comidas productoras de queratina ->
grasosas. fármaco persiste en la queratina.
- Barbitúricos afectan la - Llega al estrato córneo 4-8 hrs
absorción VO. después de la administración VO.
- Muy poco fármaco se deposita en
tejs o liqs corporales.

- Actividad antimicótica
○ Útil contra: dermatofitos (Microsporum, Epidermophyton y Trichophyton).
○ No sirve para otros hongos ni para bacterias.

- Usos terapéuticos
○ Dermatofitosis (infecciones micóticas de piel, pelo y uñas) -> tiña de cabeza, tiña de piel, tiña ungueal, tiño corporis,
tiña de barba y manos.
○ El tx se mantiene hasta que haya renovación de pelo, piel y uñas.
○ Itraconazol o terbinafina son mucho más efectivos para la onicomicosis.

- RAM
○ Cefalea (15%).
○ Problemas GI y del SNC.
○ Toxicidad hematológica
○ Hepatotoxicidad.
○ Trastornos renales (albuminuria, cilindriuria) sin evidencia de IR.
○ Urticaria, fotosensibilidad, liquen plano, eritema, exantemas.

- Interacciones farmacológicas
○ Induce CYP hepáticos -> ↑ metabolismo de la warfarina.

TERBINAFINA (alilamina sintética)

- Mecanismo de acción: Ø escualeno epoxidasa -> Ø síntesis de ergosterol.
- ADME
Absorción Distribución Metabolismo Excreción
- Buena absorción pero baja F - Se acumula en piel, uñas y - De primer paso
por el metabolismo de grasa.
primer paso.

- Usos terapéuticos
○ Onicomicosis (más efectiva que itraconazol)
○ Tiña de la cabeza y de otras partes del cuerpo.

- RAM
○ Bien tolerado.
○ Pocos casos de molestias GI, cefalea o exantema.
○ Raros: hepatotoxicidad letal, neutropenia grave, Sd S-J, necrólisis epidérmica tóxica.
○ NO usar en embarazo ni en px con hiperazoemia o IH.

- Interacciones farmacológicas
○ Rifampicina ↓ Cp y cimetidina ↑ Cp de terbinafina.

FÁRMACOS ANTIMICÓTICOS TÓPICOS

- Útiles para infecciones micóticas SUPERFICIALES:
○ Dermatofitosis (tiñas)
○ Candidiasis
○ Tiña versicolor, tiña negra.
○ Piedra
○ Queratitis micótica
- No suele lograr curación en: onicomicosis, tiña de la cabeza.
- NO usar en micosis subcutáneas: esporotricosis, cromoblastomicosis.
- Poca penetración en lesiones hiperqueratósicas (retirar la gruesa capa de queratina es útil en el tx)

IMIDAZOLES Y COMPUESTOS TRIAZÓLICOS TÓPICOS

- Útiles para: tiñas (corporis, del pie, inguinal, versicolor) y candidiasis mucocutánea.
- Existen presentaciones de aplicación cutánea (no usar vía oral, vaginal u ocular), vaginal (puede causar ardor o prurito
vaginal, no causa problemas al feto) y oral (clotrimazol, se usa únicamente para la candidiasis bucofaríngea).

FÁRMACOS INDIVIDUALES
- Clotrimazol
○ Absorción variable (diferente en piel intacta, vagina).
○ En la piel, puede causar irritación, prurito, eritema, edema, vesiculación, descamación.
○ En la vagina, puede causar ardor (la pareja sexual masculina puede sufrir irritación peniana)
○ La formulación oral causa molestias GI (5%).
○ Tiene diversas presentaciones: crema, loción, polvo, tabletas, pastillas, solución para aerosol y solución al 1%
○ Usos: dermatofitosis, candidiasis cutánea/vulvovaginal/bucal y faríngea.
- Econazol: penetra fácilmente el estrato córneo, buenas concentraciones hasta la dermis media.
- Efinaconazol: buena actividad contra T rubrum, T mentagrophytes, onicomicosis.
- Miconazol: penetra fácilmente el estrato córneo. Aplicación vaginal produce algunas molestias.
○ Útil para: tiña de pie, inguinal y versicolor; candidiasis vulvovaginal.
○ Seguro en el embarazo, pero no usar en el 1° trimestre.
- Luliconazol: útil para: tiña del pie, inguinal, corporis.
- Terconazol y butoconazol: útiles contra candidiasis vaginal
- Tioconazol: usado para la vulvovaginitis por Candida.
- Oxiconazol, sulconazol y sertaconazol: para dermatofitosis.
- Ketoconazol: para dermatoitosis, tiña versicolor y dermatitis seborreica (caspa).

DISCUSIONES FARMA página 4

- Terconazol y butoconazol: útiles contra candidiasis vaginal
- Tioconazol: usado para la vulvovaginitis por Candida.
- Oxiconazol, sulconazol y sertaconazol: para dermatofitosis.
- Ketoconazol: para dermatoitosis, tiña versicolor y dermatitis seborreica (caspa).

DISCUSIONES FARMA página 5