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Química bioorgánica y medicinal 17 (2009) 3229–3256

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Química Bioorgánica y Medicinal

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Revisar
Antipalúdicos de la naturaleza

Kirandeep Kaur, Meenakshi Jain, Tarandeep Kaur, Rahul Jain *

Departamento de Química Médica, Instituto Nacional de Educación e Investigación Farmacéutica, Sector 67, SAS Nagar, Punjab 160 062, India

información del artículo resumen

Historial del artículo: La malaria es un importante problema de salud pública debido principalmente al desarrollo de resistencia por parte de los más letales.
Recibido el 25 de noviembre de 2008
especies parasitarias causales, Plasmodium falciparum a los principales medicamentos como la cloroquina. nuevas drogas
Revisado el 20 de febrero de 2009 Se requieren con urgencia estructuras y mecanismos de acción únicos para tratar cepas de paludismo sensibles y
Aceptado el 23 de febrero de 2009
resistentes a los medicamentos. Históricamente, los compuestos que contienen estructuras novedosas de origen natural representan
Disponible en línea el 3 de marzo de 2009
una fuente importante para el descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos para varias enfermedades. Esta revisión presenta
avances recientes en el descubrimiento de fármacos antipalúdicos de fuentes naturales, incluidos extractos de
Palabras clave:
plantas y compuestos aislados de plantas, bacterias, hongos y organismos marinos. Estos compuestos ofrecen nuevos y
Malaria
antipalúdicos
nuevos andamios para el desarrollo como antipalúdicos. Se revisa la literatura desde 1998 hasta octubre de 2008.
Productos naturales
La revisión presenta una compilación de literatura a partir de extractos vegetales y marinos, alcaloides
Antipalúdicos basados en la naturaleza (líneas naftilisoquinonas, bisbencilisoquinolinas, protoberberinas y aporfinas, indoles, manzaminas y misceláneas).
Antipalúdicos semisintéticos alcaloides) terpenos (sesquiterpenos, triterpenos, diterpenos y diversos terpenos) quasinoides,
flavonoides, limonoides, chalconas, péptidos, xantonas, quinonas y cumarinas, y diversos antipalúdicos de la
naturaleza. La revisión también proporciona una perspectiva de los enfoques semisintéticos recientes de los
medicamentos contra la malaria descubiertos a partir de fuentes naturales.
2009 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.

Contenido

1. Introducción 2. . . .................................................... .................................................... . 3230

Extractos vegetales y marinos . . . . . . . . . . .................................................... ................................ 3230
3. Alcaloides 3.1.
. . Alcaloides
. . . ....................................................
de .................................................... . 3231
naftilisoquinolina (Figs. 1 y 2) ........................................... ............................. 3231
3.2. Alcaloides de bisbencilisoquinolina (Fig. 3). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3232
3.3. Alcaloides de protoberberina y aporfina (Figs. 3 y 4) ........................................... ......................... 3233
3.4. Alcaloides de indol (Figs. 4 y 5). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3233
3.5. Alcaloides de la manzamina (Fig. 6).................................. .......................................... 3236
3.6. Alcaloides misceláneos (Figs. 6 y 7).................................................. .................................... 3236
4. Terpenos. . . . . .................................................... .................................................... . 3237
4.1. Sesquiterpenos (Figs. 8 y 9) ........................................... .......................................... 3237
4.2. Triterpenos (Fig. 9) ............................................... .................................................. 3238
4.3. Diterpenos (Fig. 10). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3239
4.4. Diversos terpenos (Fig. 10) ........................................... ............................................. 3241
5. Quasinoides (Fig. 11) ........................................... .................................................... .... 3241
6. Flavonoides (Figs. 12 y 13) ........................................... .................................................... 3242
7. Limonoides (Fig. 14). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3243
8. Chalcones (Fig. 14).......................................... .................................................... ...... 3243
9. Péptidos (Fig. 15) ........................................... .................................................... ....... 3243
10. Xantonas, quinonas y cumarinas (Fig. 16) ........................................... ..................................... 3245
11. Antipalúdicos diversos de la naturaleza (figs. 17 a 19). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3246
12. Antipalúdicos semisintéticos 3250. . . . . . . . .................................................... ................................
12.1. Alcaloides semisintéticos (Fig. 20)........................................... ...................................... 3250
12.2. Derivados semisintéticos de la artemisinina (Fig. 21) ........................................... .......................... 3251
12.3. Antipalúdicos semisintéticos misceláneos (Figs. 22 y 23). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3252

* Autor correspondiente. Tel.: +91 172 221 4682; fax: +91 172 221 4692.
Dirección de correo electrónico: rahuljain@[Link] (R. Jain).

0968-0896/$ - consulte el material preliminar 2009 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/[Link].2009.02.050
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3230 K. Kaur et al. / Bioorg. Medicina. química 17 (2009) 3229–3256

13. Conclusiones.................................................. .................................................... ....... 3253

Referencias y notas. . . . . . . . .................................................... ...................................... 3253

1. Introducción CM-A (IC50 = 11,66 lg/mL).12 Los extractos de raíz de tanzanía

planta medicinal Abutilon grandiflorum mostró prominente in vivo
La malaria mata de 1 a 2 millones de personas cada año y de 300 a 500 millones actividad contra P. vinckei en ratones e in vitro contra P. falciparum
Cada año se notifican nuevos casos clínicos de paludismo.1 El paludismo es una cepas HB3 y FCB, con citotoxicidad moderada para la célula de colon
enfermedad particularmente devastadora en el África subsahariana, donde línea HT29.13 Bidens pilosa una planta medicinal tiene actividad antipalúdica, que
alrededor del 90% de los casos y muertes ocurren. La malaria es también un grave se atribuye a los compuestos flavonoides y acetileno.14
problema de salud pública en ciertas regiones del Sudeste Asiático y del Sur. Andrade-Neto et al. mostró que las cepas de P. falciparum resistentes a la cloroquina
America. La malaria humana transmitida por los mosquitos Anopheles hembra es o a la mefloquina muestran susceptibilidad in vitro
causada por cuatro especies de Plasmodium, que son P. falcipa rum, P. vivax, P. a B. pilosa (IC50 = 10,4–49,8 lg/mL). Curiosamente, extractos de
ovale y P. malariae. La mayoría de los casos de paludismo y las plantas cultivadas en condiciones estandarizadas fueron menos activas
las muertes son causadas por P. falciparum. El desarrollo de la resistencia en comparación con las plantas silvestres.15 Rasoanaivo et al. examinó 190 plantas
a fármacos básicos como la cloroquina, y el uso controlado de nuevos análogos de de cinco ecosistemas diferentes de Madagascar para buscar naturalmente
la artemisinina han creado una necesidad urgente de descubrir nuevos agentes compuestos antipalúdicos existentes.16 Treinta y nueve plantas exhibidas
antipalúdicos. actividad in vitro contra P. falciparum (IC50 < 5,0 lg/mL), mientras que nueve
El ciclo de vida, los mecanismos de defensa inmunológicos y la clínica tenía IC50 entre 5 y 7,5 lg/mL. Tasdemir et al. evaluado turco
el desarrollo de la malaria en humanos es un proceso complejo.2 Clínica plantas para actividades antiplasmodiales e inhibición de plasmodiales
el paludismo se caracteriza por fiebre periódica, que sigue a la lisis enoil-ACP reductsa (FabI), una enzima crucial involucrada en la grasa
de eritrocitos infectados, y causada principalmente por la inducción de biosíntesis ácida.17 Los extractos más potentes eran de Phlomis
citocinas interleucina-1 y factor de necrosis tumoral. P falciparum kurdica, P. leucophracta, Scrophularia cryptophila, Morina persica
La infección puede tener efectos graves, por ejemplo, anemia, y Asperula nitida (IC50 que oscila entre 1,5 y 1,9 lg/ml). Los extractos de hojas de
complicaciones (desde coma hasta convulsiones), hipoglucemia y glomerulonefritis. Rhododendron ungernii (IC50 = 10 lg/mL) y R.
La enfermedad es más grave en los no inmunes. smirnovii (IC50 = 0,4 lg/mL) inhibió fuertemente la enzima FabI.
personas, incluidos niños, mujeres embarazadas y turistas. Los datos preliminares indicaron que algunos compuestos (poli)fenólicos eran
La naturaleza sigue siendo una fuente en constante evolución de compuestos de responsables del potencial de inhibición de FabI de estos
importancia medicinal. El uso de plantas medicinales para el tratamiento de extractos El aceite esencial obtenido de las hojas de Cymbopogon cit ratus y
enfermedades parasitarias es bien conocido y documentado desde la antigüedad. Ocimum gratissimum mostró importantes efectos antipalúdicos.
Por ejemplo, el uso de Cinchona succiruba (Rubiaceae) para actividad in vivo (62,1–86,6 % y 55,0–77,8 % de supresión de la parasitemia,
el tratamiento de la infección por paludismo se conoce desde hace siglos. Varios respectivamente) a concentraciones de 200, 300 y 500 mg/kg en
compuestos aislados de la naturaleza también forman una rica fuente de diversos Modelo de ratones infectados con P. berghei.18 Los principales constituyentes del aceite de
estructuras para la optimización para obtener terapias mejoradas. A Ocimum gratissimum eran c-terpineno, b-felandreno, limoneno,
número de productos naturales que tienen actividades antipalúdicas han timol y el de C. citratus geranial, neral, myrcene y b pinene. Okokon et al. estudió la
sido revisado.3–8 Esta revisión se centra en el estado de los antipalúdicos actividad antipalúdica del etanol
descubiertos durante los últimos 10 años a partir de todas las fuentes naturales, extracto de corteza de tallo de Cylicodiscus gabunensis in vivo en ratones infectados
incluidos extractos de plantas crudas, productos naturales bioactivos de origen marino, con P. berghei durante infecciones tempranas y establecidas como
compuestos prometedores aislados e identificados de plantas, bacterias, así como para la actividad de depósito.19 Se determinó que la LD50 del extracto
y hongos. Se han hecho intentos para proporcionar una exhaustiva era de 223,6 mg/kg, mientras que las dosis P250 mg/kg fueron letales para
compilación sobre las características estructurales de los antipalúdicos aislados de ratones. De los 204 extractos probados de plantas del Cerrado brasileño, 32
fuentes naturales y proporcionar información sobre sus propiedades, (15,7%) mostró una inhibición significativa del crecimiento del parásito a 10,0 lg/
incluyendo ventajas y limitaciones en la quimioterapia de la malaria. mL.20 Las especies más activas presentaron valores de IC50 que oscilaron entre
La revisión cubre los antipalúdicos de extractos de plantas y marinos, 0,9 lg/mL (Flacourtiaceae y Sapindaceae) a 4,9 lg/mL (Apocyn aceae y Annonaceae).
alcaloides, terpenos, cuasinoides, flavonoides, limonoides, chalconas, De cuarenta y nueve plantas seleccionadas de
péptidos, xantonas, quinonas y cumarinas, y varios Vietnam del Sur, actividades antiplasmodiales significativas (IC50 = 0.4–
antipalúdicos de la naturaleza. Esta revisión también analiza los avances recientes 8,6 lg/mL) con buena selectividad de seis
en los enfoques de los antipalúdicos semisintéticos. plantas: Arcangelisia flava y Fibraurea tinctoria, Harrisonia perfora ta, Irvingia
malayana, Elaeocarpus kontumensis y Anneslea frag Muthaura et al. encontró tres
21
2. Extractos vegetales y marinos carreras. especies de plantas, Maytenus
putterlickioides, Warburgia stuhlmannii y Pentas bussei de la
Baelmans et al. examinaron 178 extractos de plantas de la Farmacopea de la comunidad Kwale, por poseer actividades antipalúdicas en bajas concentraciones
etnia boliviana Tacana. Cinco extractos de Aloysia virg ata, Bixa orellana, Caesalpinia micromolares.22 Garavito et al. informó que ocho vegetales
pluviosa, Mascagnia stannea y los extractos de Columbia mostraron una buena actividad antiplasmodial
Trichilia pleenea demostró más del 70 % de inhibición de la polimerización de (IC50 <1–2.1 lg/mL), mientras que en el modelo in vivo solo el extracto crudo
hematina a 2,5 mg/mL.9 De las 18 plantas medicinales de alcaloidal de Abuta grandi folia mostró actividad, inhibiendo el 66% de
Sierra Leona examinada por Marshall et al. Triclisia patens mostró el crecimiento del parásito a 250 mg/kg/día.23 En combinación con CQ,
actividad antiplasmodial significativa (IC50 = 8,0 lg/mL).10 Cissampelos extractos de plantas medicinales de Kenia: Toddalia asiatica, Rhamnus
pareira, Cordia polycephala, Trichilia hirta, Turnera ulmifolia y Lip pia alba de la flora prinoides, Vernonia lasiopus, Maytenus acuminata, M. heterophylla
de Puerto Rico mostraron 50–100% de parásitos y Rhamnus staddo mostraron una mejor supresión de la parasitemia
supresión a 5 lg/mL.11 La fracción de acetona de la corteza del tallo del 38 % al 66 % y resultó en una supervivencia más prolongada de los ratones, lo
de la planta medicinal etíope Combretum molle mostró una actividad significativa que indica interacciones sinérgicas.24 Esto se atribuyó al papel inmunomodulador
contra los trofozoítos de P. falciparum (IC50 = 8,17 lg/ de los extractos de plantas en el sistema inmunitario del
ml). El efecto antipalúdico se atribuyó a la presencia de taninos hidrolizables, huésped durante los primeros días de la infección. Muthaura et al. planta evaluada
punicalagina (1) Figura 1 (IC50 = 27,73 lg/mL), y extractos de Meru para antiplasmodiales, citotóxicos in vitro e in vivo
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K. Kaur et al. / Bioorg. Medicina. química 17 (2009) 3229–3256 3231

OH

HO HO

norte
HO
NUEVA HAMPSHIRE

O
HO
O
O OH
O OH H3CO
O
HO
OH HO
norte

O
2. Quinina 3. Dioncopeltina A
HO
O
HO O

O O O
O OH NUEVA HAMPSHIRE

HO O
NUEVA HAMPSHIRE

O
OH
HO OH OH H3CO OH
OH

HO OH HO
OH OH OCH3

1. Punicalagina 4. Dioncofilina B 5. Dioncofilina C

H3C OCH3
O1 O2
oh oh
OH
CH3 OCH3 OH OCH3

norte
H3C
CH3
OH R3O CH3
HO CH3 H3C CH3
HO CH3 norte

NUEVA HAMPSHIRE
CH3
NUEVA HAMPSHIRE

O4 CH3
O CH3
OH CH3 8. R1 = R3 = CH3, R2 = R4 = H
6. Korupensamina E 7. Korundamina A 9. R1 = R3 = H, R2 = R4 =CH3

oh oh OH OCH3
OH OCH3

H3C
HO CH3 H3CO CH3
HO CH3

NUEVA HAMPSHIRE NUEVA HAMPSHIRE

NUEVA HAMPSHIRE

O OH CH3 OCH3
CH3

10. Ancistrolikokina B 12. Ancistroealaine B

11. Korupensamina A

Figura 1. Alcaloides antipalúdicos.

actividades de toxicidad y toxicidad animal. Los extractos de Ludwigia utilizado con éxito para el tratamiento de infecciones parasitarias. El
erecta, Fuerstia africana y Schkuhria pinnata exhibieron actividad ejemplo destacado es la quinina (2, Fig. 1) de Cinchona succirubra
antiplasmodial (IC50 < 5 lg/mL), con alto índice de selectividad de (Rubiaceae) utilizada para el tratamiento de la malaria durante más de
124,25. De un total de 27 extractos acuosos recolectados de diferentes tres siglos. Los antipalúdicos basados en alcaloides discutidos en este
especies marinas, en la costa noroccidental cubana, tres especies de documento se dividen en naftilisoquinolinas, bisbencilisoquinolinas,
tunicados: Microcosmus goanus, Ascidia sydneiensis y Phallusia nigra protoberberinas y aporfinas, indoles, manzaminas y alcaloides
inhibieron el crecimiento del parásito en un 50% a concentraciones de misceláneos.
17,5, 20,9 y 29,4 lg/mL, respectivamente.26
3.1. Alcaloides de naftilisoquinolina (Figs. 1 y 2)
3. Alcaloides
La dioncopeltina A (3), la dioncofilina B (4) y la dioncofilina C (5)
Los alcaloides son una de las clases más importantes de productos aisladas de extractos de Triphyophyllum peltatum (Dionco phyllaceae),
naturales que proporcionan drogas desde la antigüedad. Los alcaloides exhibieron una alta actividad antiplasmodial en ratones infectados con
son las bases nitrogenadas fisiológicamente activas derivadas de P. berghei.27 La dioncofilina C (5) curó ratones infectados completamente
1 1
precursores biogenéticos. Varios alcaloides son bien conocidos debido después del tratamiento oral con 50 mg kg día
durante tóxicos
4 días apreciables.
sin efectos
a su toxicidad o uso como drogas psicodélicas (p. ej., cocaína, morfina Korupensamina E (6), un alcaloide monomérico (IC50 = 2,0 lg/mL)28 y
o el LSD semisintético). Al mismo tiempo, los alcaloides se han korundamina A (7) un heterodi
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3232 K. Kaur et al. / Bioorg. Medicina. química 17 (2009) 3229–3256

O OCH3

RO CH3
O CH3
oh oh
oh oh
H3CO CH3 norte
norte

norte O CH3 O CH3

OH
14. Ancistrotectorina, R = CH3
13. Ancistrocongolino B 16. Ancistrotanzanina C, R = H 15. Ancistrocladinina

HO

OCH3
OH
OCH3
O

RO O
O norte

norte
O
norte

O O OH
O
O
norte
R H3CO
O
17. Licorina, R = H 19. (+)-Hemantamina, R = H 20. 21. (-)-galantamina 22. (+)-Tazettine
18. R = COCH3 R = OH

Figura 2. Alcaloides antipalúdicos.

alcaloide mérico (IC50 = 1,1 lg/mL)29 contra P. falciparum se falciparum (K1). La diferencia en las estructuras químicas de estos
obtuvieron de Ancistrocladus korupensis (Ancistrocladaceae, alcaloides podría ser responsable de la variación en sus actividades
relacionada biogenéticamente con Dioncophyllaceae). La relación antipalúdicas. Excepto galantamina y tazettina, los otros alcaloides no
estructura-actividad indicó que la presencia de una función de amina tienen cadena lateral N-metilada. Los alcaloides de licorina y crinina
secundaria y la ausencia de un sustituyente de oxígeno en C-6 y la contienen una cadena lateral de metilendioxi unida al anillo de benceno
configuración (R) en C-3 son importantes. Las ancistrolikocinas A, C y de la molécula, lo que sugiere que la parte de la molécula de
B (8–10) y la amina A de Korupens (11) aisladas de Ancistrocladus metilendioxibenceno y el nitrógeno terciario sin grupo metilo contribuyen
likoko mostraron actividades antipalúdicas de buenas a moderadas in a una mayor actividad de los grupos de alcaloides tanto de licorina
vitro con valores de IC50 de 191, 6232, 538 y 24 ng/mL y 140, 924, como de crinina que la galantamina y el grupo de tazettina. alcaloides.
208 y 72 ng/mL contra la cepa NF54 y la cepa K1 de P. falciparum,
respectivamente. alcaloides. 3.2. Alcaloides de bisbencilisoquinolina (Fig. 3)

En las bisbencilisoquinolinas, los dos restos suelen estar unidos

5,80 - El alcaloide de naftilisoquinolina acoplado, ancistroealaine-B por uno o más puentes de éter de diarilo, aunque también pueden
(12) de Ancistrocladus ealaensis exhibió actividad contra P. falci parum estar presentes puentes de carbono-carbono o un puente de metileno-
(IC50 = 0,52 lg/mL). Ancistroealaine-B (12) representó un alcaloide oxi. Los alcaloides bisb enzilisoquinolínicos se pueden dividir en tres
puro de 'tipo ancistrocladaceae', configurado en S en C-3 y equipado categorías: biscoclaurinas, coclaurina-reticulinas y bisreticulinas, según
con una función de oxígeno en C-6.31 Bringmann et al. informó anci la naturaleza, el número y el punto de unión de los puentes.
strocongolines A–D de Ancistrocladus congolensis junto con el En cada subgrupo, los alcaloides se diferencian por la naturaleza de
32
conocido alcaloide Korupensamine A. actividades plasmodiales
Todos los compuestos conanti
exhibieron sus sustituyentes oxigenados, el grado de instauración de los anillos
ancistrocongoline-B (13) siendo la más activa (IC50 = 0.15 lg/mL). heterocíclicos y la estereoquímica de sus dos centros quirales, C-1 y
Todas las ancistrocongolinas y la amina A de Korupens son C-10. .
representantes de las naftoisoquinolinas de 'tipo híbrido', con Angerhofer et al. probaron 53 alcaloides de bisbencilisoquinolina
configuración 3R y funcionalidad de oxígeno en C-6, con características para actividad antiplasmodial y citotoxicidad contra células de
estructurales de alcaloides de 'tipo ancistrocladaceae' y alcaloides de mamíferos.36 Los alcaloides en general exhibieron actividad
'tipo dioncophyllaceae' (3R, sin oxígeno en C-6). 7,30 - Ancistrotectorine antiplasmodial (IC50 varió en 29–1500 nV contra el clon D6, y IC50
(14), ancistrocladidine (15) y anci strotanzanine C (16) acoplados, que varió en 59–4030 nV contra el clon W2 de P. falciparum). Los alcaloides
poseen actividades antipalúdicas contra la cepa K1 (IC50 = 0.1–0.7 lg/ más selectivos fueron ( )-cycleanine (23), (+)-cycleatjehine (24), (+)-
mL) han sido reportados de Anci 33 strocladus tanzaniensis. cycleatjehenine (25), (+)-malekulatine (26), ( )-repandine (27) y ( +)-
Guillermo et al. aislaron cuatro alcaloides, temuconina (28). Entre estos, 26 es un derivado de bisreticulina,
lyc orine (17), 1,2-di-O-acetyllycorine (18), ambelline y crinine, de los mientras que todos los demás son biscoclaurinas. La (+)-malekulatina
bulbos de Brunsvigia littoralis (Amaryllidaceae).34 Los alcaloides 17 y (26) es un dímero de cabeza a cola, mientras que la (+)-temuconina (28) está unida
18 mostraron la mejor actividad (IC50 = 0,62 y 1,0 lg/mL, En ( )-repandina (27) los dos restos de bisbencilisoquinolina están
respectivamente), pero fueron citotóxicos. unidos por dos puentes éteroxi entre C-7,C-80 y C-11,C-120 .
Orhan et al. aislaron cuatro grupos de alcaloides, licorina, crinina, ( )-Cyclanine (23) tenía dos puentes éteroxi en C-8,C-120 y C In (+)-
tazettina y galantamina, que exhiben actividad antipalúdica en Con un anillo
cycleatjehine
de piridina,
(24)los
y (+)-cycleatjehenine
restos de bisbenzoisoquinolina
(25) pos 12,C-80
se .
diferentes potencias, de plantas amaryllidaceae, a saber, Pancratium unieron mediante un puente éteroxi en C-11, C-70 y mediante un
maritimum, Leucojum aestivum y Narcissus tazetta, que se encuentran puente metilenoxi en C-7, C-120 . La desmetilación en C-12 disminuyó
en Turquía.35 Hemantamina (19) y 6- hidroxihemantamina (20) fueron la selectividad como en el caso de 24. Mambu et al. informaron una
activas con IC50 de 0,70 y 0,34 lg/mL respectivamente, frente a P. fuerte actividad antiplasmodial de ( )-curina (29) e isocondodendrina
falciparum (T9,96), mientras que galantamina (21, IC50 = 4,38 lg/mL) (30) aisladas de la corteza del tallo de Isolona ghesquiereina (IC50 =
y tazettina (22, IC50 = 5,42 lg/mL) ) tuvo menor actividad contra P. 353 y 892 nM,
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K. Kaur et al. / Bioorg. Medicina. química 17 (2009) 3229–3256 3233

OCH3 OCH3
O O
norte OH norte

O
H H OH norte norte
O OH
H O H
O
HO
O H

HO norte
O norte

OO

H3CO H3CO
O
24. Cycleatjehine, R = H 25.
23. Cicloanina 26.(+)-malekulatina
Cycleathehenine, R = CH3

OCH3 H3CO
O O

norte
norte

H3CO HO
norte norte
(R) OCH3
H ( S) H
(S) O (S)
H H

OCH3
oh oh
28. Temuconina
27. (-)-Repandina

OCH3

OCH3
norte

OH O
norte OH H H
O
norte
H O
O
H

HO O O
O norte
norte

H
OH O O
O
H3CO
30. Isocondodendrina 31
29. (-)-Curina

HO

O O O
norte

H3CO
norte
norte norte
O O
H H H H
O OCH3
H H
OCH3

oh oh OCH3 OCH3

32.1S,1'R-rodiasina 33. Dehidrodiscretina

34. Berberina

Figura 3. Alcaloides antipalúdicos.

respectivamente).37 La corteza de Pseudoxandra cuspidata tiene una norcoridina) también fueron menos activas que la coridina, lo que sugiere
buena actividad antipalúdica y recientemente su fraccionamiento guiado que una función amino secundaria y un sustituyente fenólico mejoran la
por bioensayo por Roumy et al. condujo al aislamiento de un alcaloide actividad antiplasmodial in vitro de las aporfinas.39 Long-Ze et al.
azaantraceno inusual 31 (IC50 = 42,92 lM), un alcaloide de bis- reportaron la citotoxicidad y la prometedora actividad antipalúdica de los
bencilisoquinolina (1S, 1'R)-rodia sine (32, IC50 = 1,14 lM) junto con alcaloides fenólicos de aporfina-bencilisoquinolina 37, 38 and 39 (IC50 =
alcaloides O-metil-punjabina y O -metil-moschatolina.38 La actividad 24.2, 10.2 y 11.2 ng/mL, respectivamente) aislados de las raíces de
40
antipalúdica de esta corteza se debió principalmente al 32, que era el Thalictrum faberi. Hadranthine A (40) y B (41) son 4,5-
más activo y menos tóxico de estos alcaloides. 41
dioxo-1-azaaporfinoides obtenidos de Duguetia hadrantha.
El alcaloide 40 exhibió actividad antipalúdica in vitro contra P. falci parum
3.3. Alcaloides de protoberberina y aporfina (Figs. 3 y 4) con IC50 = 120 ng/mL y un índice de selectividad de >40, mientras que
el 41 fue inactivo.
Wright et al. evaluaron las actividades antipalúdicas de varios
alcaloides que contenían el grupo de la protoberberina , que exhibieron 3.4. Alcaloides de indol (Figs. 4 y 5)
actividades antiplasmodiales prometedoras . Canadine (35), una
tetrahidroberberina, fue menos activa, lo que indica que se requiere la Mendiol et al. han revisado recientemente los alcaloides de indol
presencia de nitrógeno cuaternario para la actividad de las protoberberinas. antiplasmodiales aislados de fuentes naturales.42 100 -Hydroxyusambaren
Los dos alcaloides también tenían diferente saturación en el anillo C sine (42), un alcaloide de bisindol fenólico terciario aislado de las raíces
como consecuencia de la cuaternización del nitrógeno del anillo B. En el de Strychnos usambarensis mostró una actividad antipalúdica modesta
grupo de la aporfina, la norcoridina (36) poseía la mayor actividad (IC50 = 0,16 lg/mL, cepa W2).43 Pablo et al. analizó extractos acuosos y
antiplasmodial (IC50 = 3,08 lM) y la coridina, su análogo N-metilo, era etanólicos de Cryptolepis sanguinolenta y siete alcaloides aislados de
siete veces menos activa. Isoc oridina, que difería de la coridina en el estos extractos frente a las cepas K1 y T996 El alcaloide de
posicionamiento de los sustituyentes hidroxilo/metoxilo, y catalpifolina (6- de P. falciparum. 44 indolobenzazepina criptoheptina
O-metil (43) fue el segundo más activo de esta serie después de la criptolepina
(44) (IC50 = 0,8 y 0,23 lM, respectivamente). El estudio mostró que
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3234 K. Kaur et al. / Bioorg. Medicina. química 17 (2009) 3229–3256

R2

R1O OCH3 OCH3

H
norte
R
H3C OCH3
O H3CO

norte NUEVA HAMPSHIRE

O HO norte
H
H H O OCH3
H3CO CH3
OCH3
OR3

37. R = R1 = H, R2 = OH, R3 = CH3

OCH3 H3CO
38. R = R3 = H, R2 = OH, R1= CH3
35. Canadá
36. Norcoridina 39. R = R1 = R2 = R3 = H

O
norte H norte
O
H

norte norte

R1 NUEVA HAMPSHIRE
hn
norte

norte
CH3
OCH3 norte

R2 OH
OH norte

40. Hadrantina A, R1 = CH3, R2 = OCH3

41. Hadrantina B, R1 = R2 =H 42. 10'-hidroxiusambarensina 43. Criptoheptina 44. Criptolepina

norte

S.S norte norte

norte
norte

H H
O CH2OH H H
H
norte
H CH2OH norte
H
45. Isoretulina H H norte
HO H
H
O O
H H O
EN H
norte norte

norte

H H H
H
norte norte
norte
H H H H
H H norte

H H
O O O
O O
H H O

46. Icajín 47. 18-hidroxiisosungucina 48. Estricnogucina B 49. Sungucina

Figura 4. Alcaloides antipalúdicos.

los alcaloides con características débilmente básicas estaban activos, actividad larial como en 18-hidroxiisosungucina (47) (IC50 = 0,14 lM,
mientras que los alcaloides estructuralmente relacionados con diferentes cepa W2). En los ensayos in vitro contra P. falciparum resistente a la
perfiles ácido-base estaban inactivos, lo que sugiere que tienen un modo cloroquina, la estricnogucina B (48), un alcaloide bisina dole cuasi-
de acción similar al de las quinolinas. Frederic et al. evaluaron ocho simétrico terciario, fue más activa que la sungucina (49) (IC50 = 0,085 y
alcaloides monoindólicos naturales in vitro por su capacidad para inhibir 10 lM, respectivamente).
el crecimiento de P. falcipa rum, en combinación con fármacos y para Frederic et al. han informado alcaloides que consisten en cuatro tipos
revertir la resistencia de una cepa resistente a la cloroquina (CQ) . entre de esqueleto de bisindol que exhiben actividades potentes y selectivas
2,5 y 25,0 lg/mL, con un factor de interacción (FI) de 12,82 para contra Plasmodium. Eran de tipo sungucina (los valores de IC50 variaron
isoretulina (45) en la cepa W2. Solo la icajina (46) se encontró sinérgica de 80 nM a 10 lM), de tipo longicaudatina (los valores de IC50 variaron
con la mefloquina (IF = 15,38). No se observó sinergia entre CQ y de 0,5 a 10 lM), de tipo matopensina (los valores de IC50 variaron de
alcaloides en la cepa D6 sensible a CQ. Los alcaloides activos no 150 nM a 10 lM) y de tipo usambarina. (Los valores de IC50 oscilaron
poseían ninguna sustitución en su resto indol y tenían configuración entre 100 y 150 nM). Todos los compuestos activos eran dímeros
H-16a. Una sustitución en el resto indólico suprimió la actividad terciarios y era necesario un cierto grado de basicidad para la actividad
potenciadora de CQ. antiplasmodial. Por ejemplo, usambarina (50) que posee un sustituyente4 metilo en N0
fue menos activa que la ocrolifuanina A (51) que tiene un N0 4–H y la
Muchos alcaloides indolomonoterpénicos diméricos o triméricos con isoestricnopentamina (52) con un tercer nitrógeno básico en el anillo de
propiedades antiplasmodiales se han aislado de la corteza de la raíz de pirrolidina. Además, el N-óxido de tipo matopensina (53) o los derivados
Strychnos icaja, una liana que se encuentra en África Central.46–49 cuaternarios fueron menos activos que los compuestos terciarios
Frédérich et al. encontraron que los alcaloides de bisindol, particularmente respectivos. La actividad reducida puede atribuirse a la naturaleza iónica
los alcaloides de sungucina, poseían una actividad antipalúdica de los N-óxidos. En el caso de los alcaloides tipo sungucine, la
interesante. La modificación del doble enlace de 230-170 a 160-170 y la selectividad antiplasmodial se asoció con la presencia de un doble enlace
introducción de un sustituyente hidroxi en C-18 indujo un aumento de la antima160-170 o un enlace éter 170-180 . El alcaloide trimérico indolomonoterpénico
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K. Kaur et al. / Bioorg. Medicina. química 17 (2009) 3229–3256 3235

norte
norte

R2 norte

H HHH
R1 norte
H
norte

H H HHH norte

H H
norte
norte

H O
H norte

norte
hn H
H

50. Usambarina, R1 = R2 = H H norte

52. Isostricnopentamina, R1 = H3C norte

51. Ocrolifuanina A
53. N-óxido de matopensina
R2 = OH

H
H
H
H
norte H H
norte H norte
H norte
norte
H O
H H H
norte

H
H
norte H norte
norte
norte

O H
O

54. Estricnohexamina 55. Isosungucina

cl
norte

norte

norte HO norte

H H
H OH norte
norte

norte H
norte

H3CO norte

norte norte

H OH COCH3
O
59. Aspidocarpina
56. Catina-6-uno 57. Crisopentamina 58. Elipticina

norte O NO
norte norte
NO
H H norte
OH
H H
OH cl
norte
H H
OH O I
O norte

OH OHC
O OH H norte

H
HO CH3
61. Naucleofficinas E, R= OH 63.
60. Naucleoficinas A 62. Naucleidinal 64. Nostocarbolina
Angustolina, R = H

Figura 5. Alcaloides antipalúdicos.

la estricnohexamina (54) también posee propiedades antiplasmodiales bases indólicas de anhidronio, que tienen cinco átomos de nitrógeno,
en el rango micromolar. Estos alcaloides son derivados de la estricnina una sustitución fenólica inusual en C-14 y un anillo de piridinio.53 La
y debido a su potencial uso como fármacos antipalúdicos, Philippe et crisopentamina (57) mostró actividad antiplasmodial contra tres líneas
al. investigó sus posibles vínculos convulsivos similares a la estricnina celulares de P. falciparum FCA 20, FCB1-R y W2 (IC50 500 nM) . Los
mediante el estudio de su interacción con el receptor de glicina alcaloides de indol monoterpénicos elipticina (58) y aspidocarpina
sensible a la estricnina. Todos los compuestos interactuaron con poca (59) aislados de Aspidosperma vargasii y A. desmanthum,
eficacia y solo en concentraciones >1 lM.50 Estos estudios sugirieron respectivamente, exhibieron una inhibición significativa in vitro de la
que los prometedores alcaloides antipalúdicos derivados de S. icaja cepa K1 de P. falciparum (IC50 = 73 y 19 nM, respectivamente).54
carecen de propiedades relacionadas con la estricnina in vitro. Tetrahidro Se informó que los alcaloides de -b-carbolina monoterpeno
Recientemente, Philippe et al. han reportado actividad antipalúdica in indol aislados de Nauclea officinalis tienen actividad antipalúdica in
vivo de isosungucina (55), un bisindolomonoterpenoide cuasi-simétrico vitro.55 Naucleofficine A (60) mostró una actividad antipalúdica
aislado de las raíces de S. icaja, contra P. vinckei petteri con un 50% moderada (IC50 = 9,7 lM) y no fue citotóxica. Cuando se reemplazó el
de supresión de la parasitemia en el día 4 a la dosis de 30 mg/kg.51 hidrógeno aromático del anillo A (posición 10 ó 12), la actividad
Los alcaloides b-carbolina antipalúdicos, cantina-6-ona (56) y 9- antipalúdica (IC50 = 38,3 lM) se redujo para la naucleofficina E (61).
hidroxicantina-6-ona (IC50 = 2238 y 2336 ng/ml, respectivamente) se Cuando el anillo D era aromático, aumentaba la actividad antipalúdica;
aislaron de las raíces de52Eurycoma longifolia. sin embargo, cuando todos los anillos (anillo A–E) eran aromáticos, la
La crisopentamina (57) aislada de S. usambarensis, un nuevo actividad antipalúdica disminuyó.
alcaloide indolomonoterpenoide, pertenece a la pequeña familia de
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3236 K. Kaur et al. / Bioorg. Medicina. química 17 (2009) 3229–3256

Naucleidinal (62) y angustolina (63) mostraron buenas actividades la corteza del tallo y la corteza de la raíz mostraron una buena actividad
citotóxicas, pero poca actividad antipalúdica (IC50 = 26,8 y 20,5 lM, (IC50 = 495 y 179 ng/mL, respectivamente). La voacamina dimérica (70)
respectivamente). Por lo tanto, la actividad antipalúdica de estos fue el alcaloide más activo aislado de estos extractos (CI50 = 238 ng/
compuestos no tenía una correlación directa con su citotoxicidad. Estos mL).59 Wright et al. informaron de un extenso estudio sobre dos nuevos
resultados mostraron que ningún grupo de reemplazo en el anillo A, un alcaloides, lepadinas E (71) y F (72) aisladas de un tunicado marino tropical
anillo aromático D y una adecuada solubilidad en agua son importantes Didemnum sp., que mostró una actividad antiplasmodial significativa (IC50
para la actividad antipalúdica. El alcaloide cuaternario b-carbolinio = 0,4 y 0,2 lg/mL contra la cepa K1, y 0,9 y 0,3 lg/mL contra la cepa NF54,
nostocarbolina (64) de la cianobacteria Nostoc 78-12A mostró una actividad respectivamente).60 La actividad parecía depender de la configuración en
pronunciada (CI50 = 194 nM) con una alta selectividad (600 veces) para el C-2 y la naturaleza de la funcionalidad en C-3 en la decahidroquinolina. La
plasmodio sobre el mioblasto de rata (células L6).56 El alcaloide 64 se heptil prodigiosina (73), un alcaloide tripirrol purificado del cultivo de una
dirige al plástido como organelo del parásito llamado apicoplasto. proteobacteria de un tunicado marino en Filipinas, fue objeto de estudios
antipalúdicos in vitro e in vivo.61 La actividad in vitro contra P. falciparum
3.5. Alcaloides de manzamina (Fig. 6) 3D7 fue similar a cloroquina (IC50 = 0,07 frente a 0,015 lM, respectivamente)
y una sola administración subcutánea de 5,0–20,0 mg/kg prolongaron
Enantiómeros de 8-hidroximanzamina A, manzamina F y un dímero de significativamente la supervivencia de los ratones infectados con la cepa
manzamina, neo-kauluamina (65), que poseen actividades antiplasmodial ANKA de P. berghei.
fueron aislados de esponja del Indo-Pacífico (Petrosii dae).57 ent-8-
Hydroxymanzamine A (66) y neo- kauluamine (65) redujo la parasitemia en Se encontró que los extractos crudos de MeOH de la corteza del tallo y
ratones infectados con P. berghei sin toxicidad a 100 lmol/kg y aumentó las hojas de Albizia adinocephala inhiben la enzima palúdica plasmep sin
los días de supervivencia a 9–12 días en comparación con la artemisinina II. El fraccionamiento guiado por bioensayo condujo al aislamiento de dos
(2 días) y la cloroquina (6 días). El aumento de los días de supervivencia alcaloides de espermina bioactivos, las budmunchiaminas L4 (74) y L5 (75)
parece atribuirse al efecto inmunoestimulador de estos alcaloides. Rao et (IC50 = 14,0 y 15,0 lM, respectivamente) .62 Balansard et al. informaron
al. informaron actividades antipalúdicas y SAR de alcaloides de tipo las actividades antipalúdicas de cuatro alcaloides principales de Stephania
manzamina aislados de una esponja Acanthostrongylophora de Indonesia . , rotunda: dehidroroemerina (76, IC50 = 0,36 lM), tetrahidropalmatina (77,
lo que sugiere que el hidroxi C-12, el metino C-34 o la conformación de los IC50 = 32,6 lM), xilopinina (78, IC50 = 52,3 lM) y cefarantina (79, IC50 =
anillos alifáticos inferiores juegan un papel clave en la actividad antipalúdica. 0,61 lM).63 La prueba de Isobol para la interacción farmacológica de la
La actividad de manzamina Y (68, IC50 = 420 ng/mL) fue menor que la de cloroquina y estos alcaloides indicó que las asociaciones cefarantina-
8-hidroximanzamina A (69, IC50 = 6,0 ng/mL), lo que indica que el cambio cloroquina y tetrahidropalmatina-xilopinina eran sinérgicas, pero cefarantina-
de la sustitución de hidroxilo de la posición C-8 de la b-carbolina resto a la artesunato eran aditivas.
posición C 6 disminuye la actividad antipalúdica. Se han informado alcaloides de acridona y furoquinolina como
tegerrardina A (80), arborinina y evoxina aislados de Teclea gerrardii que
poseen una actividad antiplasmodial moderada (IC50 = 12,3–70,6 lM).64
Francoise et al. informó la actividad antiplasmodial de la girolina (81), un 2-
aminoimidazol extraído de Cymbastela can 65 tharella.
Los valores IC50 de la girolina (81) oscilaron entre 77,0 y 215,0
3.6. Alcaloides misceláneos (Figs. 6 y 7) nM y fue activa in vivo a una dosis de 1,0 mg/kg/día.
El mecanismo de acción de 81 implica la inhibición de la síntesis de
Elena et al. probó extractos crudos de Peschiera fuchsiaefolia contra P. proteínas parasitarias. El resto aminoimidazol era necesario para la
falciparum. El extracto crudo de alcaloides terciarios de la actividad antipalúdica ya que los análogos sintéticos de dos series 5-

norte

norte
norte

norte
CHO H H
H H H R1
OH
OH
H OH norte

norte norte
norte

norte

H H
norte

O
hn norte

H OH
norte

HO
O 68. Manzamina Y, R = OH, R1 = H
norte
66. ent-8-hidroximenzamina A 67. 12,28-Oxaircinal A 69. 8-Hidroximanzamina A, R = H, R1 = OH

O
O
norte
O
CO2CH3
OH
CH3
norte
H OH
H OH norte H
NUEVA HAMPSHIRE

MeO2C H norte

H
H H
norte

H H
norte

norte

norte

OCH3 71. Lepadin E, =

65. neo-kauluamina 70. Voacamina =

72. Lepadín F,

Figura 6. Alcaloides antipalúdicos.

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K. Kaur et al. / Bioorg. Medicina. química 17 (2009) 3229–3256 3237

OCH3 O
norte
norte

NH HN
norte

NUEVA HAMPSHIRE
H

hn NH HN
O
(CH2)6CH3
H3C O

74. Budmunchiamina L4, n = 11

73. Heptilo prodigiosina 75. Budmunchiamina L5, n = 13 76. Dehidroroemerina

O
OCH3

OCH3 CH3 norte

O
CH3
norte
O OCH3
R1
H3C O
O
norte

H3CO
norte OH
R2
OCH3
77. Tetrahidropalmatina, R1 = H, R2 = OCH3
78. Xilopinina, R1 = OCH3, R2 = H 79. Cefarantina 80. Tegerrardin A

O
H
H
H3CO O

R1 norte

HO
R2

NUEVA HAMPSHIRE

H H
OH OH
HO OCH3 R1
H
norte NH2 OH OCH3
cl =
NUEVA HAMPSHIRE

82. Tazopsina, R1 = OH, R2 = H 86. epi-Lyfoline, R1 = OH,

H2N 83. Sinococulina, R1 = R2 = H
87. Lifolina, R1 = OH, =
84. 10-epi-Tazopsina, R1 = H, R2 = OH
81. Girolina 85. 10-epi-Tazoside, R1 = H, R2 = O-Glc 88. Vertine, R. 1 = OCH3, =

Figura 7. Alcaloides antipalúdicos.

la deazatiogirolina y la 4-desazatiogirolina, sin el resto aminoim idazol, 4. Terpenos

estaban desprovistas de cualquier actividad.
Los alcaloides de morfina tazopsina (82), sinococulina (83), 10-epi- 4.1. Sesquiterpenos (Figs. 8 y 9)
tazopsina (84) y 10-epit-tazoside (85) se obtuvieron del fraccionamiento
guiado por bioensayo de extractos de corteza de tallo de [Link].66 Se ha documentado la actividad antipalúdica de las lactonas
Los compuestos 82–84 exhibidos actividad inhibitoria significativa y sesquiterpénicas de Neurolaena lobata.68 Se encontró que los
selectiva (SI > 13.8) contra P. yoelii estadio hepático. La tazopsina (82) sesquiterpenos de germacranolida, como la neurolenina B (89, IC50 =
mostró una actividad inhibitoria moderada (IC50 = 3,1 lM), mientras que 0,62 lM), son más potentes que las furanoheliangolidas lobatina B (90, IC50 = 16,5
la 10-epitazopsina (84) fue cinco veces menos activa y menos tóxica en Entre los germacranólidos, el cambio del doble enlace de la posición 2,3
las células huésped que 82, con un mejor índice de selectividad (SI = (neurolenina B) a la posición 3,4 (lobatina A) condujo a una disminución
24,1). Estos resultados sugirieron que la sustitución en la posición C-10 drástica de la actividad, lo que sugiere que uno de los requisitos
no era necesaria para la actividad antipalúdica. La presencia de un grupo estructurales es la presencia de función ceto a/b-insaturada. Además, un
hidroxilo libre con estereoquímica (R) mejoró el efecto inhibidor contra el grupo hidroxilo libre en C-8 aumentó la actividad antiplasmodial, mientras
estadio hepático de P. yoelii, mientras que la presencia de estereoquímica que un grupo hidroxilo libre en C-9 disminuyó la actividad.
(S) disminuyó significativamente la toxicidad en los hepatocitos primarios
del ratón huésped. El enlace de este grupo hidroxilo con una unidad de Fraccionamiento guiado por bioensayo del extracto del hongo que
glucosa a través de un enlace b-glucosídico condujo a una pérdida de pudre la madera Xylaria sp. BCC 1067 condujo al aislamiento de
actividad. Esto podría atribuirse al volumen estérico creado por la unidad sesquiterpenos elemófilos (+)-faseolinona (91) y (+)-fomenona (92).69
de glucosa. Se observó una inhibición total durante 82 a una concentración Los sesquiterpenos 91 y 92 conocidos como fitotoxinas mostraron una
tan baja como 7,1 lM, mientras que todavía se podían observar parásitos actividad antipalúdica prometedora (CE50 = 0,50 y 0,32 lg/mL,
P. yoelii en cultivos tratados con altas concentraciones del fármaco de respectivamente). Goffin et al. investigó las propiedades antiplasmodiales
referencia primaquina (38,6 lM de primaquina solo inhibieron el 80 % de de Tithonia diversifolia contra tres cepas de P. falciparum, y se encontró
los parásitos). Se aislaron alcaloides pertenecientes a la clase de que la lactona sesquiterpénica tagitinina C (93) era activa contra la cepa
bifenilquinolizidina lactona de Heimia salicifolia. epi-Lyfoline (86) mostró FCA (IC50 = 0.33 lg/mL) . , IC50 = 1412 ng/mL) del hongo Drechslera
una actividad antipalúdica moderada contra P. falciparum (IC50 = 2,8 lg/ dematioidea71 y sesquiterpeno bromado (8R*)-8-bromo-10-epi-b-snyderol
ml), mientras que lyfoline (87) con 10-Ha resultó inactiva.67 Vertine (88) (95, IC50 = 2700 ng/mL) del alga roja Laurencia obtusa72 han sido
fue menos activo (IC50 = 4,76 lg/mL), y difiere del compuesto 86 en que informado. Jenett-Siems et al. informaron cuatro sesquiterpenos,
tiene metoxi en C-400. La disminución de la potencia de 88 se puede vernodalol, 11b, 13-dihydrovernodalin,
atribuir al patrón metoxi en los alcaloides de quinolizidina.
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3238 K. Kaur et al. / Bioorg. Medicina. química 17 (2009) 3229–3256

OCOCH3 oh oh
O
oi val O

OH O O
O O

O O HO OH HO OH
O O O O
O

89. Neurolenina B 90. Lobatina B 91. (+)-faselinona 92. (+)-Fomenona

O
O
HO
HO
O
OH
O O hermano

OH O
O
O O
O
H O
O hermano H
O OH OH
O HO H OO

93. Tagitinina C 95 96. Vernodalol

94. Isococlioquinona A

HO

O
HO
H
O
O OAc
O
H
H O
O
H O O O
O HO
O
O O
OCH3
97. 11,13-Dihidrovernodalina 99. Helenalina 100
98. Rupicolina A-8-O-acetato

Figura 8. Terpenos antipalúdicos.

11b,13-dihidrovernolida y 11b,13,17,18-tetrahidrovernolida de Vernonia y 107) inhibieron específicamente las enzimas plasmodiales FAS-II, PfFabI
colorata. De estos, vernodalol (96) y 11b,13-dihidrovernodalina (97) y PfFabG (IC50 = 20–75 lg/mL).78 El efecto inhibidor de PfFabI de 105 fue
exhibieron la actividad antiplasmodial más fuerte (IC50 = 4,8 y 1,1 lg/mL, débil y fue idéntico a su potencial inhibidor de PfFabG. La hidroxilación del
respectivamente). Entre las lactonas terpénicas sesqui obtenidas de compuesto 105 en C-4 como en 106 dio como resultado un aumento de
Artemisia afra, 1-desoxi-1a-per oxi-rupicolina A-8-O-acetato, 1a,4a-dihidroxi- cinco veces en PfFabI y un aumento del 25% en la actividad inhibidora de
bishopsolicepolida y rupicolina A-8-O-acetato (98) poseían in vitro actividad PfFabG. El reemplazo del grupo OH con una función acetoxi en la posición
antiplasmodial (IC50 = 10.8–17.5 lg/mL).73 Passreiter et al. han aislado C-4, como en 107, solo afectó moderadamente la inhibición de PfFabI,
lactonas sesquiterpénicas del tipo pseudoguaianolida de Arnica montana. pero mejoró la actividad contra PfFabG en comparación con 106. Por lo
Helenalina (99), dihidrohelenalina y sus acetatos muestran actividad contra tanto, parece que la oxigenación de la posición C-4 de anthe cotulid
P. falciparum in vitro con valores de CI50 que van de 0,23 a 7,41 lM.74 aumenta la especificidad a través de PfFabI y PfFabG. En particular, las
Varios antipalúdicos existentes actúan inhibiendo la degradación de la actividades antipalúdicas in vitro de los tres compuestos fueron mejores en
hemina, dejándola libre para matar al parásito de la malaria. Se ha comparación con su actividad inhibidora de la enzima PfFAS-II, lo que
informado que algunos sesquiterpenos de eudesmane, por ejemplo, 100 indica que el sistema FAS-II no es el único objetivo antipalúdico para las
de los extractos de EtOAc de las hojas de Melampodium campho ratum anthecotulides, y que también pueden estar involucrados otros mecanismos.
muestran actividad en el ensayo de degradación de hemina.75 Nuevos
metabolitos secundarios pertenecientes a diferentes tipos de sesquiterpenos, 4.2. Triterpenos (Fig. 9)
incluidos elemane, eudesmane (101) y germacrane (102) aislado de
Caribbean Coral Eunicea sp. fueron activos contra la cepa W2 de P. Fanta et al. reportaron la actividad antiplasmodial de dos saponinas
falciparum (IC50 = 10,0 y 14,0 lg/ml).76 Se ha informado un efecto inhibidor triterpenoides, glinósido A (108) y glinósido B (109) aisladas de las partes
79 Los extractos crudos
sobre el crecimiento de P. falciparum para las lactonas sesquiterpénicas aéreas de Glinus oppositifolius.
103 y 104 aisladas de Camchaya calcarea (IC50 = 1,2 y 0,3 lg /ml). ml, exhibieron mejor actividad antiplasmodial (IC50 = 31,8 lg/mL) que las
respectivamente).77 saponinas puras (108, IC50 = 42,3 lg/mL). Un triterpeno tipo tirucalla
antipalúdico, el ácido epioleanólico (110, IC50 = 28,3 lM) tiene Iridal (111),
80
Tres lactonas sesquiterpénicas lineales obtenidas de Anthemis sido reportado de Celaenodendron mexicanum. El un
auriculata, a saber, anthecotulide (105), 4-hidroxianthecotulide (106) y 4- compuesto triterpenoide extraído de Iris germanica L. mostró valores de
acetoxyanthecotulide (107) se evaluaron para efectos inhibidores IC50 que oscilaron entre 1,8, 26,0 y 14,0 lg/mL frente a P. falci parum
específicos contra la enzima FabI de tres microorganismos patógenos, P. durante tres tiempos de incubación (72 h, 48 h y 32 h, respectivamente).81
falciparum (PfFabI ), Mycobacterium tuberculosis (MtFabI) y Escherichia Valores de IC50 para Iridal ( 111) fueron menores a las 72 h que a las 32
coli (EcFabI), y dos enzimas de elongación del sistema plasmodial FAS-II, o 48 h, lo que sugiere que este compuesto es probablemente más activo
b-cetoacil-ACP reductasa (PfFabG) y b-hidroxiacil-ACP deydratasa (PfFabZ). en el paso de reinvasión que en el de maduración de P. falciparum y tiene
un efecto acumulativo sobre las principales vías metabólicas del parásito.
Los compuestos mostraron una clara diferenciación en la inhibición de las Los valores de IC50 obtenidos con las tres cepas de P. falciparum no
enzimas FabI de diferentes especies. Los derivados oxigenados (106 mostraron correlación entre cloroquina
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K. Kaur et al. / Bioorg. Medicina. química 17 (2009) 3229–3256 3239

O
R
OH
OH
O O
O O
O R
O
H OH
O OH OH O H O
O
O
O
O 105. R = H
O
103. R = H 106. R = OH
101 102 104. R = CH3 107. R = OAc

OH
R
CH2OH

OH
H OH
OO
HO COOH
O
OH O
OH H
OH
HO OHC
HO

108. Glinósido A, R = OH
109. Glinósido B, R = H 110. ácido epi-oleanólico 111. Irida
112. 20-epi-Isoiguesterinol

O O

O
O
HO O
O O HO
CHO

O O
OH CHO
O R O
O O
H O
H

O OCH3 O OCH3
HO
HO H
H
113. Domesticulida A, R = H 115. R = H
114. Domesticulida B, R = Ac 116. R = OH 117. Mer-NF5003F 118

HO

OH

COOH
HO
OH
HO

HO HO

OH OH
119 120 121

Figura 9. Terpenos antipalúdicos.

y sensibilidad iridal, lo que indica que los modos de acción de iridal y cepas D6 y W2).85 El fraccionamiento guiado por ensayos
cloroquina deben ser diferentes. Una metida de quinona de antipalúdicos condujo al aislamiento de varios compuestos, incluidos
bisnortriterpeno, 20-epi-isoiguesterinol (112), aislada de las raíces de dos triterpenoides 3a,20-lupandiol (119, IC50 = 19,8 lM) y 2a,3b-
Salacia madagascariensis, mostró una potente actividad contra P. dihidroxi oleano-12-en-28-ácido oico (120 IC50 = 21,1 lM).
falcipa rum (CI50 = 68 ng/mL).82 Saewan et al. informaron actividad Recientemente, Murata et al. informaron las actividades
antipalúdica de tetranortriterpenoides, domesticulida A (113) y antiplasmodiales de los triterpenoides acíclicos de Ekebergia capensis
domesticulida B (114) y triterpenoides (115, 116), aislados de las como se ejemplifica en 121 (IC50 = 7,0 lM).86
semillas de Lansium domesticum Corr.83 La comparación de las
actividades de los triterpenoides 115 y 116 sugirió que la adición de 4.3. Diterpenos (Fig. 10)
un la función hidroxilo en C-6 disminuye considerablemente la actividad
antipalúdica (IC50 = 5,9 y >20 ÿg/mL, respectivamente), pero en Tilley et al. realizó estudios de modelado molecular en una serie
tetranortriterpenoides la sustitución de un grupo acetoxilo en lugar de de isonitrilos e isotiocianatos de diterpenos aislados de la esponja
un grupo hidroxilo en C-6 resultó en una mayor actividad (113, IC50 = marina tropical Cymbastela hooperi, empleando 3D-QSAR con
>20 lg/ml, y 114, IC50 = 3,2 lg/ml). La actividad antipalúdica de los metodologías de modelado de receptores . ) ejercen sus actividades:
terpenos espirofuranos fue reportada por primera vez por Kittakoop et (i) inhibiendo la descomposición de H2O2, (ii) inhibiendo la destrucción
al.84 Ambos terpenos espirodihidrobenzofurano Mer-NF5003F (117) peroxidativa de FP y la descomposición de FP mediada por GSH, e
y 118 aislados del hongo Stachybotrys nephrospora poseían actividad (iii) interfiriendo con la formación de b-hematina. El diisocianoadociano
antiplasmodial (IC50 = 0.85 y 0.15 lg/mL, respectivamente) y no fueron (122) mostró una IC50 de 14,48 nM frente a la cepa D6 de P.
tóxicos en la línea celular Vero. El extracto crudo de Grewia bilamellata falciparum.
mostró actividad antipalúdica (IC50 = 2,2 y 1,7 lg/mL,
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3240 K. Kaur et al. / Bioorg. Medicina. química 17 (2009) 3229–3256

H O

O O
S.S

CN O O O
H H CAROLINA DEL NORTE

CH3

H NC
124. R = OCH3
125. R = OH
122. Diisocianoadociano 123. Axisonitrilo-3 126. R = H 127. Criptotanshinona

OH

O R1
H

R2
H
H
H
HOOC HO
HO OBz
IPR CH2OH
129. R1 = OH, R2 =
I
128. (-)-Ácido escopadulcico A 130. R1 = Pr, R2 = H 131. Dehidroabietinol 132

R1O H

O AcO
H O
OR2 OH H
H H
O H
HO O
O O O
H H
O H
H OH
133. R1 = Ac, R2 = H O HO
OAc
134. R1 = Ac, R2 = OH O
O OH
135. R1 = COC3H7, R2 = OH
136. R1 = COC3H7, R2 = Ac 137. Briarellin J. 138. Bielschowskysin 139

CO2H
COOH
CO2CH3
norte
H
H OH
norte O O H
O H O
O
OO H
O O
O
O
O
140. Caucanolida B 141 142
143

CO2H

OAc
O
AcO HO2C HO OH
AcO H OH
H
OAc

O OAc OH
H
OBz H O

144 145. Ácido haloroselínico 146. 4-nerolidilcatecol 147. 12,16-Dideoxiaegiptinona B

Figura 10. Terpenos antipalúdicos.

Tres lactonas diterpénicas aisladas de Parinari capensis 124, 125 y contra P. falciparum (IC50 = 27,0 y 19,0 lM, cepas D6 y W2,
126 mostraron actividad antipalúdica prometedora (IC50 = 0,54, 0,67 y respectivamente).90 Se pensó que el mecanismo de acción de 128
1,57 lg/mL, respectivamente).88 Aunque la actividad antipalúdica es estaba relacionado con la inhibición de las bombas H+ -ATPasa
prometedora, los perfiles de toxicidad de estas lactonas diterpénicas presentes en la membrana plasmática y la vacuola alimenticia del
evaluación biológica. Sin embargo, son sustancialmente diferentes de parásito. Clarkson et al. estudiaron el efecto de dos diterpenos 129 y
los antipalúdicos existentes en estructura y, por lo tanto, pueden ser 130 aislados de Harpagophytum procumbens sobre la forma de los
pistas potencialmente útiles para una nueva clase de medicamentos eritrocitos para determinar la selectividad de su actividad antiplasmodial.91
antipalúdicos. Las tanshinonas, un grupo de pigmentos rojos, son Se observó que 129 y 130 no alteraron la forma de los eritrocitos a las
químicamente 20-nor diterpenos con un esqueleto de tipo abietano que concentraciones que resultaron en la inhibición de crecimiento del
contiene un resto de quinona en el anillo C. Sairafianpour et al. parásito (0,76 y 0,95 lg/mL, respectivamente) o en la concentración de
estudiaron las tanshinonas que mostraban una buena actividad prueba más alta (100 lg/mL). Esto sugirió que el mecanismo de acción
antipalúdica como la criptotanshinona (127, IC50 = 12,5 lM) de la raíz de estos compuestos es diferente del dehidroabietinol (131) a pesar de
seca de Perovskia abrotanoides.89 A partir de la selección fitoquímica las similitudes estructurales. Ziegler et al. han informado que la actividad
de Scoparia dulcis, un ácido diterpénico tetracíclico, (-)-ácido escopadulcico Aantiplasmodial
(SDA, 128) tuvodeactividad mostradade tipo abietano de Hyptis
131, un diterpeno
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K. Kaur et al. / Bioorg. Medicina. química 17 (2009) 3229–3256 3241

suaveolens se debió a la modificación de la membrana de los eritrocitos.92 El fue el más activo (IC50 = 4,97 lM). Las hojas de Nuxia sphaero cephala
diterpeno 131 inhibió el crecimiento del parásito (IC50 = 25,6 lM) a mostraron actividad antiplasmodial (IC50 = 4,2 lg/mL) y sus estudios fitoquímicos
concentraciones similares a las que se observó citotoxicidad (IC50 = 28,0 lM). condujeron al aislamiento de siete nuevos diterpenoides, incluidos derivados
Del mismo modo, el efecto antiplasmodial del isopimarano 132 aislado de de clerodano (142) y labdano (143) que muestran actividad inhibitoria (IC50 =
Platycladus orientalis tiene un efecto indirecto sobre la célula huésped 4,3–21,0 lg/ml).99 El diterpeno 144 de jatrofano poli-O-acilado, aislado de
eritrocitaria porque se incorpora a la bicapa lipídica en las regiones de Pedilanthus tithymaloides, ha sido informado por Sutthivaiyakit et al. exhibir
concentración donde se observó actividad antiplasmodial (IC50 = 24,6 lM)93. actividad antipalúdica (IC50 = 3.4 lg/mL).100
Diez nuevos diterpenos de la clase eunicellin, bria rellins se aislaron de los
extractos de hexano de las gorgonias Briarellins (133–136) con un D7 exocíclico
94 4.4. Diversos terpenos (Fig. 10)
Briareum
OR en C-6 fueron los más activos polyanthes.
(IC50 el doble
= 15,0, 9,0, enlace
9,0 y 8,0 y un grupo –
lg/mL,
respectivamente). La ausencia de un grupo –OR en C-6 condujo a una
disminución significativa de la actividad, como se observó en la briarellina J Chinworrungsee et al. informaron sobre el ácido haloroselínico del
(137), que es inactiva. Bielschowskysin (138), un diterpeno hexacíclico sesterterpeno de ofiobolano (145) del hongo marino Halorosellinia oce anica
altamente oxigenado aislado de la gorgonia octocoral del Caribe BCC 5149. Se informa que los sesterterpenos de ofiobolano son metabolitos
Pseudopterogorgia kallos, mostró una actividad antipalúdica moderada.95 Wei de hongos y cera de insectos y no se encuentran comúnmente en la naturaleza.
et al. han informado actividad antipalúdica moderada de nuevos diterpenoides La fusión de los anillos B y C de los ofiobolanos siempre adopta una
de cembradieno aislados de la gorgonia octocoral del Caribe Eunicea sp. (139, configuración trans, pero la fusión de los anillos A y B puede ser cis o trans. El
IC50 = 15,0 lg/ml) .96 Los diterpenos de Cembrane se caracterizan por la terpeno 145 mostró una actividad antipalúdica moderada (IC50 = 13 lg/mL)
presencia de un enlace éter sin precedentes entre las funcionalidades C2/C12, contra la cepa K1 de P. falciparum.101 Un terpenoide fenilpropanoide, 4-
un dieno y epóxido. Ospina et al. aislaron seis diterpenoides, caucanólidos A– nerolidilcatecol (146), que se encuentra en Pothomorphe peltata mostró una
F de los extractos de la gorgonia octocoral Pseudopterogorgia bipinnata. La buena inhibición de parásitos (IC50 = 0,67 lM).54 Recientemente, Moein et al.
lida B (140) constituyó el primer ejemplo de la naturaleza de un segundo aislaron y caracterizaron un terpeno, 12,16-didesoxiaegiptona B (147) de las
metabolito que posee la funcionalidad N1 ,N1 -dimetil-N2- acilformamidina. Los raíces de Zhumeria majdae, que mostró una actividad antiplasmodial
97 prometedora (IC50 = 1,3 y 1,4 lg/mL contra cepas sensibles y resistentes a la
Uno de estosinmetabolitos,
caucanólidos mostraron actividad antiplasmódica el caucano
vitro moderada contra P.
falciparum (IC50 = 15,0–50,0 lg/mL). cloroquina, respectivamente). 102

5. Quasinoides (Fig. 11)

Se aislaron cinco diterpenoides de labdano a través del fito
98
investigación química de semillas de Aframomum zambesiacum. Los quasinoides son un grupo de triterpenos degradados que se encuentran
La actividad antiplasmodial de estos labdanos se determinó contra una cepa en la familia Simaroubaceae. La mayoría de los quasinoides aislados tienen un
resistente a FCB1 CQ y el compuesto menos polar 141 esqueleto C-20 y d-lactonas, mientras que los pocos de tipo esquelético C-19

OH
HO
OH
OH OH O
HO HO R
O OH
OH O O
O OH OH
O
O O
H
OO O O
O O
H H

148. Ailantona
150. Pasakbumin B, R = epóxido
151. Pasakbumin C, R = CH3 152.
149. 6-Tigloiloxichaparrinona Eurycomanone, R = CH2

OH

HO OH
oh oh OH
O HO
HO CO2CH3
R O O OH O OH
H
O OCOCH3 O O
O
O O
H
O
O O O O
= H
153. Simalikalactona D, R = O

154. Orinocinolida, R = OH =
155. Neosergeolida 156. Glaucarubinona

OCH3 OH O
O HO
O O O
H H
H3CO O O

H
O
OO HO O O
H H H H

157. Quasino 158. Brusatol

Figura 11. Quasinoides antipalúdicos.

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3242 K. Kaur et al. / Bioorg. Medicina. química 17 (2009) 3229–3256

son c-lactonas. El enlace lactónico puede estar en C-12 o en C-7. Se ha Artemisia indica exhibió actividades antiplasmodiales in vitro (IC50
informado actividad antipalúdica para dos quassinoids, ailanthone = 4,6 y 7,0 lg/mL, respectivamente ) .
(148, IC50 = 0,003 lg/ml) y 6a-tigloiloxichaparrinona (149, IC50
103
= 0,061 lg/mL) aislado de Ailanthus altissima. Quasinoides extracto lipofílico de hojas de Siparuna andina que mostró mayor actividad
como pasakbumin B (150), pasakbumin C (151) y eurycomanone antipalúdica in vitro (IC50 = 3,0 lg/mL).110 Aunque
(152) que poseían actividad antipalúdica fueron aislados de E. longifo lia (IC50 obtenido a partir de una fracción activa, 160 fue menos activo (IC50 =
= 22,6, 93,3 y 40,0 ng/mL, respectivamente) . 24,3 mg/ml). 6-hidroxiluteolina-7-O-(100-a-ramnósido) (161,
IC50 = 2,13 y 3,32 lM frente a las cepas K1 y NF54, respectivamente acacetina
111
Cepas D6 y W2 (IC50 = 3,0 y 3,67 ng/mL vs 3,2 y 8,5 ng/ tivamente) obtenido de Vriesea sanguinolenta, (162,
mL, respectivamente) se aislaron de las raíces de Simaba orinocen 106 sis. IC50 = 5,5 y 12,6 lg/mL frente a las cepas poW y Dd2, respectivamente
73
Estos quasinoides inhibieron la biosíntesis de proteínas in vitro en tivamente), 7-metoxiacacetina y genkwanina aislada de A. afra,
sistema de traducción de las células de Krebs. Durante la intraeritrocítica poseía una considerable actividad antiplasmodial. andira inermis
proliferación, el parásito de la malaria fabrica su propio ribosoma, y produjo calicosina (163) y genisteína (164), que fueron los primeros
la acción antipalúdica selectiva de estos cuasinoides puede explicarse por una isoflavonas para poseer actividad antiplasmodial (IC50 = 4.2 y 9.8
unión más fuerte de los cuasinoides a los ribosomas del parásito que a los lg/mL para 163 y IC50 = 2,0 y 4,1 lg/mL para 164, contra
ribosomas de la célula huésped. Orinocinolida cepas poW y Dd2, respectivamente).112 Actividades antiplasmodiales
(154) es cuatro veces menos tóxico que la simalikalactona D (153) y la toxicidad de isoflavanquinonas fueron reportadas por primera vez por Kittakoop
reducida probablemente se deba a sus propiedades inhibidoras reducidas. et al. mediante aislamiento de abruquinona B (165, IC50 = 1,5 lg/mL)
113 Antipalúdico flavonol ara
deAndrade-Neto et al. han notificado neosergeolida (155) aislada de partes aéreas de Abrus precatorius.
de Picrolemma sprucei, que muestra una potente actividad antipalúdica los binofuranósidos se obtuvieron de las hojas de Calycolpus war szewiczianus
(IC50 = 2,0 nM).54 Algunos requisitos estructurales, como la presencia de como se ejemplifica en 166, IC50 = 14,5 lM.114 Estudios SAR
a,b-cetona insaturada en el anillo A, un puente epoximetileno mostró que la fracción galoílo aumenta la actividad antipalúdica,
en el anillo C y las funciones éster en C-15 se consideraron esenciales mientras que el grupo acetato disminuye la actividad. Un glucósido de flavona
115 e iridoide 168 de Scro
por la actividad antipalúdica. 167 de Phlomis brunneogaleata,
116
Aunque los quasinoides son generalmente citotóxicos, pocos compuestos Phularia lepidota, se ha informado que inhibe la enzima FabI
como la glaucarubinona (156) de Simarrouba amara fueron relativamente de P. falciparum (IC50 = 10,0 y 100,0 lg/mL, respectivamente). Muchos
selectivos contra P. falciparum in vitro pero fueron tóxicos Se ha informado que las biflavonas poseen una actividad antipalúdica de
en vivo. Estudios SAR de una serie de quasinoides y modificaciones estructurales moderada a buena, como la sikokianina B y C (169 y 170, IC50 = 0,54
117 171
de quassin (157) de Quassia amara y brusatol (158) a y 0,56 lg/mL, respectivamente) de Wikstroemia indica,
118 y 172
constituyente de Brucea javanica se llevaron a cabo en un intento de mejorar la (IC50 = 80.0 ng/mL) aislado de Ochna integerrima,
119
selectividad contra P. falciparum. Sin embargo, estas estrategias (IC50 = 6,7 lM) de Garcinia livingstonei. El compuesto 171 fue
no tuvieron éxito. Las propiedades antiplasmodiales y citotóxicas 10 veces más activo que la sikokianina B y C, lo que sugiere que
de los quasinoides se deben posiblemente a la inhibición de la síntesis de proteínas, la estereoquímica del enlace de acoplamiento C3/C300 y metoxi
y es probable que los ribosomas de la célula huésped y del parásito sean demasiado similares la sustitución podría afectar la actividad. Los extractos de té verde contienen una
para permitir el desarrollo de inhibidores selectivos.107 variedad de metabolitos secundarios, principalmente flavonoides llamados
catechines, que incluyen ( ) galato de epigalocatequina (EGCG), ( )-galato de
6. Flavonoides (Figs. 12 y 13) epicatequina, ( )-epigalocatequina y ( )-epicatequina. surolia
et al. mostró recientemente que estos flavonoides inhiben PfENR reversiblemente,
El mecanismo exacto de la acción antipalúdica de los flavonoides es siendo EGCG (173) el mejor (Ki = 79 ± 2.67 nM).120 Además, todos ellos
poco claro, pero se ha demostrado que algunos flavonoides inhiben la entrada de potenciaron la unión de triclosán con
L-glutamina y mioinositol en eritrocitos infectados.108 PfENR por un mecanismo de dos pasos, aumentando así la actividad
Exiguaflavanona A (159a) y exiguaflavanona B (159b) de de triclosán (Ki = 1,9 ± 0,46 pM).

OH
HO OH
OH
HO O

O HO O
RO HO O O
OH
OH
OCOCH3 HO
oh oh oh oh
OH O
159a. Exiguaflavanona A, R = H
160 161
159b. Exiguaflavanona B, R = CH3

OCH3

OCH3 HO O H3CO O
O
H
HO O R2 OCH3
H3CO

R1 O
R3 OCH3
OH O O
163. Calicosina, R1 = H, R2 = OH, R3 = OCH3
162. Acacetina 164. Genisteína, R1 = OH, R2 = H, R3 = OH 165. Abruquinona B

Figura 12. Flavonoides antipalúdicos.

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K. Kaur et al. / Bioorg. Medicina. química 17 (2009) 3229–3256 3243

OH HO OH
OH OH
OH
OH OH
O HO
HO O O
HO O
HO
OH H O H O
O O
2 2''
O1 3
OH O H H
RO
167

166. R = galoilo H
H3 CO O
HO O H
R1 = L-arabinofuranosa
169. Sikokianina B, 2= 3= 2'' =
, ,

HO H 170. Sikokianina C,
H 2= 3= , 2'' =
,
OH 168

OH
OH
OH

HO O H O HO O O
H
OH OH

O
H OCH3
O H O OH OH O
O OH
HO HO O

OH

OH OH O OH

171 172 173. EGCG

Figura 13. Flavonoides antipalúdicos.

7. Limonoides (Fig. 14) 9. Péptidos (Fig. 15)

Los limonoides son producidos por especies de Meliaceae. uno bien Agente antiparasitario apicidina (187), aislado de los cultivos de
conocido representante de esta familia es Azadirachta indica, la Fusarium pallidoroseum pertenece a un grupo raro de metabolitos fúngicos
Árbol de neem, ampliamente utilizado como planta antiplasmodial en Asia. Roch tetrapépticos cíclicos (CTP). La apicidina inhibe la histona protozoaria
anakij et al. identificó a la nimbolida como el principio antipalúdico activo del desacetilasa (HAD) a baja concentración nanomolar y se administra por vía oral
árbol de Neem (EC50 = 0,95 ng/mL, P. falciparum K1).121 activo contra P. berghei en ratones.134 HAD es una enzima nuclear clave
Gedunin (174, IC50 = 720 ng/mL, P. falciparum D6) y su dihidro involucrados en el control transcripcional. La acetilación/desacetilación continua
derivado también resultó ser activo in vitro (IC50 = 2630 ng/ del grupo e-amino de la histona lisina específica
mL).122 Limonoides, que exhiben actividades antipalúdicas in vitro Se requieren residuos para este proceso, y la inhibición de la histona
123 124
han sido reportadas de Cedrela odorata, Khaya senegalensis, la desacetilación interfiere con el control transcripcional y por lo tanto celular
125
y Khaya grandifoliola. Dos limonoides, trichirubine A (175) y proliferación. El resto 2-amino-8-oxo-decanoico de la apicidina presumiblemente
B (176) se han aislado de T. rubescens con actividad antipalúdica significativa imita los residuos de lisina e-amino acetilados de la histona.
(IC50 = 0,3 y 0,2 lg/mL, respectivamente).126 Sus sustratos, lo que resulta en una potente inhibición reversible de HAD.
actividades antipalúdicas pueden estar relacionadas con la presencia de reactivos Dermaseptina S4 (ALWMTLLKKVLKAAAKAALNAVLVGANA) y
grupos en el anillo A como el grupo carbonilo en C-3 y la instauración dermaseptina S3 (ALWKNMLKGIGKLAGKAALGAVKKLVGAES) son
en posiciones C-1/C-2. Los derivados limonoides 7-deacetylgedunin péptidos antimicrobianos aislados de piel de rana. Ghosh et al. informaron que
(177) y 7-desacetil-7-oxogedunina (178) aislado de las raíces el péptido hemolítico dermaseptina S4 (DS4) y el
de Pseudocedrela kotschyi han sido reportados para mostrar moderada la dermaseptina S3 no hemolítica (DS3) inhibió la capacidad del parásito para
actividad antipalúdica (IC50 = 1,36 y 1,77 lg/mL, respectivamente).127 incorporar [3 H]hipoxantina.135 DS4 fue tóxico para ambos
el parásito y el eritrocito huésped, pero DS3 fue tóxico solo para el parásito
8. Chalcones (Fig. 14) intraeritrocitario. Dos ciclodepsipéptidos, beau vericin (188) y beauvericin A (189)
fueron aislados del insecto
La licocalcona A (179), aislada de Glycyrrhiza inflata, ha hongo patógeno Paecilomyces tenuipes BCC 1614, exhibiendo
identificado como un potente inhibidor de las actividades de las proteasas de actividades antiplasmodiales moderadas contra la cepa K1 (EC50 = 1.60
Plasmodio. 128 y 12,0 lg/mL, respectivamente).136 Mizuno et al. estudió la farmacología de
(+)-Nyasol (180, IC50 = 49 lM) aislado de Aspar
129 jasplakinolide (190), un péptido cíclico aislado de
agus africano, y pinostrobin (181, IC50 > 100 lM) de
Cajanus cajan130 posee actividad antipalúdica débil. 5-prenilbutína la esponja marina Jaspis sp. Jasplakinolide (190) redujo notablemente la
131 parasitemia de P. falciparum en virtud de una protuberancia apical que parece
(182, IC50 = 10,3 lM) de Erythrina abyssinica, y dihidrocalcona
183 sustituida con prenil (IC50 = 5,64 lM) de Piper hostman nianum 132 que interferir con la invasión de eritrocitos por
exhiben actividad antipalúdica. los merozoítos y cuyo mecanismo de formación posiblemente esté relacionado
Boyom et al. bartericina A aislada (184), estipulina (185), 4-hidroxi con un aumento del contenido de actina F de los merozoítos tratados
133 con este agente marino.137 Fennell et al. informó el antipalúdico
lonchocarpina (186) de Dorstenia barteri var. subtriangular.
Los compuestos 184–186 fueron activos in vitro contra P. falciparum actividad de dolastatina 10 (191), un inhibidor peptídico de microtúbulos
138
(IC50 = 2,15, 5,13 y 3,36 lM, respectivamente). aislado de la liebre de mar D. auricularia. Péptido 191 mostró
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3244 K. Kaur et al. / Bioorg. Medicina. química 17 (2009) 3229–3256

OH
O OH

O
O

O O O
O O
O
O
O
O H O
H O
O OCOCH3 O

O
O

174. Guedunin 175. Trichirrubina A 176. Trichirrubina B

HO
OH

O
HO

O
O OH
OCH3
O
R
O

179. Licocalcona A 180. (+)-Nyasol

177. 7-Desacetilgedunina, R = OH

178. 7-oxo-7-desacetilgedunina, R = O

H
OH

OH
H
H3CO O HO H3CO OH

oh oh OH O oh oh

181. Pinostrobina 182. 5-prenilbutína 183. (-)-metillinderatina

HO OH

OH O
O OH

184. Bartericina A, R = OH oh oh

186. 4-hidroxiloncocarpina
185. Estipulina, R =

Figura 14. Limonoides y chalconas antimaláricos.

inhibición potente de P. falciparum (IC50 = 0,1 nM) al afectar la etapa células Vero de Malí (86 y 56 lM, respectivamente) 141. Son
de esquizonte del desarrollo intraeritrocitario, que tiene la mayor productos naturales de tipo dendroamida y representan el primer
concentración de tubulina. ejemplo de péptidos de cianobacterias con actividad antipalúdica
Zimmermann et al. informaron sobre un péptido pequeño, selectiva. Venturamide B (194) tiene un grupo hidroxilo libre, que
CEL-1000 (DGQEE KAGVVSTGLIGGG) derivado de la cadena b de ofrece un sitio potencial para la derivatización con etiquetas
la molécula del complejo mayor de histocompatibilidad humano de fluorescentes para describir los objetivos de estos fármacos. Se han
clase II que confiere un alto grado de protección contra la exposición informado lipopéptidos alquinoicos lineales de la cianobacteria marina
a esporozoitos de Plasmodium en un modelo murino. Esta protección Lyngbya majuscula. Carmabina A (195), dragomabina (196) y
depende totalmente del IFN-c y parcialmente de las células T dragonamida A (197) mostraron una buena actividad antipalúdica
CD4+.139 Ácido hirsutélico A (192), un tetrapéptido lineal aislado del (IC50 = 4,3, 6,0 y 7,7 lM, respectivamente), mientras que el análogo
hongo entomopatógeno Hirsutella sp. BCC 1528 exhibe actividad no aromático dragonamida B (198) fue inactivo.142 la presencia de
contra P. falciparum K1 (IC50 = 8,0 lM) sin citotoxicidad para las tres carbonos adicionales en la cadena alifática posiblemente condujo
células Vero.140 El péptido 192 posee un residuo de ácido antranílico al aumento de la citotoxicidad de 195 sobre la de 196. La falta de
en el extremo C que no se encuentra comúnmente en los péptidos naturales.
actividad de 198 sugirió que un aminoácido aromático en el extremo
Se aislaron dos hexapéptidos cíclicos, venturamida A (193) y carboxi es necesario para la actividad antipalúdica en esta serie de compuestos.
venturamida B (194) de la cianobacteria marina Oscillatoria sp. que Se han aislado del hongo Isaria hexadepsipéptidos cíclicos, tipo
posee actividad antipalúdica contra la cepa W2 (IC50 = 8,2 y 5,6 lM, isariina y tipo isaridina que tienen un efecto inhibidor sobre el
respectivamente), y mostró una citotoxicidad leve para mam crecimiento intraeritrocítico de Plasmodium. 143 Los isariins poseen
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K. Kaur et al. / Bioorg. Medicina. química 17 (2009) 3229–3256 3245

O
OH
norte

O O
O O
O
O R
O O
NUEVA HAMPSHIRE

norte
norte

H O
O hermano
norte NUEVA HAMPSHIRE norte

H norte O O OO
norte
norte

O OCH3 NUEVA HAMPSHIRE

O hn
O

O
188. Beauvericina, R = CH3

187. Apicidina 189. Beauvericina A, R = CH2CH3 190. (+)-Jasplakinolida

NH2 O CO2H
H
norte norte

norte
O
H H
H O O
norte norte
norte norte
norte norte

O Ome O S
Ome O

191. Dolastatina 10 192. Ácido hirsutélico

O OH
O

S
norte S
norte
O H O H
norte norte
norte norte
O O O
H
hn
hn norte norte
O
O
NUEVA HAMPSHIRE

norte
NUEVA HAMPSHIRE

norte
norte norte
NH2

O O
O S
O S

195. Carmabina A OCH3

193. Venturamida A 194. Venturamida B

O O O
O O O
H
norte norte
norte norte
norte norte
NH2
norte norte
NH2
O O R
O O

197. Dragonamida A, R = CH2Ph

OCH3
196. Dragomabina 198. Dragonamida B, R =i Pr

Figura 15. Péptidos antipalúdicos.

un residuo de b-hidroxiácido y cinco a-aminoácidos, mientras que las isaridinas transporte de electrones mitocondrial y cadena respiratoria por reducción
contienen un b-aminoácido, un a-hidroxiácido, cuatro a-aminoácidos consumo de oxígeno similar al de la atovacuona. El más bajo
y una preponderancia de residuos N-alquilados. actividad de naftilisoquinona, plumbagina (206, IC50 = 0,27 lM)
aislado de las raíces de Nepenthes thorelii que 204 puede deberse
10. Xantonas, quinonas y cumarinas (Fig. 16) a su anillo recocido que disminuye el movimiento de electrones. Su posibilidad
de funcionar como transportador de electrones o de desencadenar la formación
Las especies Calophyllum y Garcinia de la familia Clusiaceae de radicales en la estructura de la quinona se ve reducida por la presencia de OH
son una fuente bien conocida de metabolitos secundarios fenólicos, grupo. Esto previene una posible inducción de un estrés oxidativo parasiticida
especialmente xantonas. xantonas antiplasmodiales, cowaxantona (199, que resulte en una eficacia débil.149 Las fenilantraquinonas como
IC50 = 1,50 lg/mL), calothwaitesixanthone (200, IC50 = 2,7 lg/ 207 y knipholone (208) fueron aislados de Bulbine frutescens.
mL), y mangostin (201, IC50 = 17,0 lM), se han informado de El glucósido 207 mostró mejor actividad que el 208 (IC50 = 0,41
Garcinia cowa, Calophyllum caledonicum y Garcinia mangostana, y 0.67 lg/mL, respectivamente), cuya actividad antiplasmodial parece estar
respectivamente.144–146 Se aislaron metidas de quinona 202 y 203 asociada intrínsecamente con el arreglo molecular completo de una
de las raíces de Salacia kraussii. Los aislados mostraron alta actividad fenilantraquinona incluyendo el eje estereogénico.150
antiplasmodial (IC50 = 94,0 y 27,6 ng/mL, respectivamente)147. Newbouldiaquinone A (209) una naftaquinona–antraquinona
Naftoquinoide (204) e isopinnatal (205) que poseen buena actividad antipalúdica el pigmento acoplado a través de un puente de éter de Newbouldia laevis
fueron reportados de Kigelia pinnata (IC50 = 0.15 suprimió moderadamente el crecimiento de P. falciparum, in vitro.151
y 0,25 lM, respectivamente).148 El modo de acción de estas furano e hidroxi- Metabolitos de benzoquinona 210 y 211 de un endófito
naftoquinonas parece ser la inhibición de Se ha informado que el hongo Xylaria sp152 posee propiedades antipalúdicas
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3246 K. Kaur et al. / Bioorg. Medicina. química 17 (2009) 3229–3256

O OH O OH O OH

H3CO O H3CO

HO O OH O OH HO O OH

199. Coaxantona 200. Calothwaitesixantona 201. mangostino

O
O O O

O
HORA
O O
HO

HO O O OH O

204 205. Isopinnatal 206. Plumbagin

202. R = CHO
203. R = COOMe

HO COCH3
O
HO O

O O
O O HO
O OCH3

HO HO O
O HO
HO cl
207. R = HO O O
OH
209. Nueva bouldiaquinona A 210
208. Knipholone, R = CH3

OH
O
O
O
O
O

O O O O
OH
O
O
OCH3 O O O O

211. Xilariaquinona A 212. Xestoquinona 213 214. Clausarina

OCH3
H3CO OO
H3CO O O
OH

OCH3
O
HO O
O HO
OH

O O O OH

O
OCH3 217. R = CH3
215. Dentina 216. O-metilexostemina 218. R=H

Figura 16. Xantonas, quinonas y cumarinas antimaláricos.

actividad (IC50 = 1,84 y 6,68 lM, respectivamente). Laurent et al. actividad antiplasmodial (IC50 = 3.60 lg/mL).156 El extracto de EtOAc
xestoquinona aislada (212) de esponja marina, Xestospongia, que de la corteza del tallo de Hintonia latiflora mostró una supresión total de
inhibía Pfnek-1 (IC50 = 1,1 lM ) , pero era inactiva frente a PfPK7 y la parasitemia y quimio-supresión del número de esquizontes en ratones
PfGSK- 3 . cepa) aislado de Vernonia brachycalyx, y clausarina (214) infectados con P. berghei. La actividad antipalúdica se asoció con las
y dentatina (215) (IC50 = 0.1 y 8.5 lg/mL) de Clausena harmandi fenilcumarinas 217 y 218 que suprimieron el desarrollo de esquizontes
154
ana155 han sido reportados. de P. berghei in vitro (IC50 = 24,7 y 25,9 lM, respectivamente).157

11. Antipalúdicos diversos de la naturaleza (figs. 17 a 19)

La corteza del tallo de Exostema mexicanum se utiliza como
sustituto de la quinina para el tratamiento de la malaria en la medicina Un aminoesteroide, sarachine (219) aislado de las hojas de Saracha
popular latinoamericana. El fraccionamiento guiado por bioensayo de punctata mostró una fuerte actividad antiplasmodial in vitro (IC50 = 25
extractos lipófilos e hidrófilos de la corteza del tallo produjo 4- nM) y actividad in vivo contra P. vinckei (83% de inhibición de la
fenilcumarinas. El compuesto más lipofílico, la O-metilexostemina (216) reveló la mayor a 100 mg/kg/2 días) .158 Racemosol (220), dem
parasitemia
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K. Kaur et al. / Bioorg. Medicina. química 17 (2009) 3229–3256 3247

norte

H O
H

H O

O
HO O O O

OH O
H2N
O
220. Racemosol, R = CH3
219. Sarachine 222. Plakortida F 223. Plakortone G
221. Demetilracemosol, R = H

O
oh oh

Ph O
O O
O
H H
HO
HO
O
OH
H H O CO2CH3
O OH H3CO OCH3

224. Plakortide M metil éster 225. Aigialomicina D 226. Dibenzoato de deshidrodiconiferilo

OH

H3CO OH
O O
O O OH
O OH
H3CO
O HO OH O
HO O OCH3
HO
HO O OH
O O OCH3

O
228. Ácido elágico OCH3

227. Justicidina B O 229. A3A

OH
O

HO
OH

OH
HO O

O
oh oh oh

O
HO
HO HO O
R1 R2 O
H O O
O O
OH O1
HO O Ph
OR2
OH OR3
HO OH

230. Uveoside, R1 = H, R2 = CH3 OH 233. R1 = R3 = H, R2 = Ac

231. 10-epi-Uveoside, R1 = CH3, R2 = H 232 234. R1 = R2= H, R3 = Ac

Figura 17. Antipalúdicos varios.

icondrioides. 161
el etilracemosol (221) y sus precursores aislados de las raíces de Bauhinia La aigialomicina D (225), un macrólido resorcílico de 14
malabarica, mostraron una actividad antipalúdica moderada (EC50 = 0,9 y miembros aislado del hongo de mangle marino Aigialus par vus BCC 5311,
2,0 lg/mL, respectivamente) pero fueron citotóxicos contra las líneas mostró actividad antipalúdica contra la cepa K1 (IC50 = 6,6 lg/mL).162 Se
celulares KB y KC.159 han informado actividades antiplasmodiales moderadas para 8,50 -
Un metabolito de policétido que contiene peróxido, plakortide F (222) dibenzoato de deshidrodiconiferilo de lignano enlazado (226) (IC50 12,0
aislado de la esponja jamaicana Plakortis sp. exhibió una actividad lM) aislado de las raíces de Euterpe precatoria, y un lignano de arilnaftalida
163
significativa in vitro contra P. falciparum (IC50 = 480 y 390 ng/ml, clones D6 justicidina B (227, IC50 > 5,0 lg/mL) obtenido de Phyllanthus piscatorum.
y W2, respectivamente), sin embargo, no logró prolongar la esperanza de
164
vida de los ratones infectados a 100 lM/kg.160 Plakortide F (222) y
plakortone G (223), una lactona aislada de la misma esponja, comparten Verota et al. evaluaron las plantas de Nueva Caledonia con actividad
un esqueleto de carbono común. El compuesto 223 podría resultar de la antielastasa para la actividad antiplasmodial.165 La elastasa es una
reducción del enlace de peróxido en 222, seguido de oxidación en C-1, C-2 proteinasa de serina y las proteinasas de aspártico y cisteína de Plasmodium
y C-3, con lactonización subsiguiente. Esta modificación en la estructura da son objetivos potenciales para la búsqueda de nuevos antipalúdicos. Entre
como resultado una disminución de la actividad ya que el 223 es menos las plantas probadas, las especies de Tristaniopsis inhibieron el crecimiento
activo que el 222. Esto sugiere que el puente de peróxido es necesario de parásitos in vitro. El ácido elágico (228) y un glucósido A3A (229) se
para la actividad antipalúdica. Otro endoperóxido de policétido, el éster identificaron como componentes activos (IC50 = 0,5 y 3,2 lM,
metílico de plakortide M (224) que posee una actividad antiplasmodial respectivamente). La actividad reducida de 229 se atribuyó a la
moderada (IC50 = 8,0 lg/mL) ha sido informado por Plakortis hal biodisponibilidad. Dado que el ácido gálico estaba inactivo, parece que los restos de g
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3248 K. Kaur et al. / Bioorg. Medicina. química 17 (2009) 3229–3256

O
OH

OCH3 O
OBz OCOCH3

H3CO
O
OH
H3CO OH
O OH O
O
Azúcar-O O O
O O

237
O OH O
O H
O
OO
OH OO
HO OCH3
Azúcar = OCH3
235. Trioxacarcina A, R = Ac OH
236. Trioxacarcina D, R = H OCH3 238. (R)-4''-metoxidalbergiona

OH
OH H
O H
norte OH
norte OH
HO
H3CO HO
O
O O
hn
H3CO 241. Pentotenol
240. Ácido pentoténico
O

239. Sincarpamida
O
OH

OH

HO
O
RO
OGlu
O O 247. SN-2
H
243. Lupeol, R = H O OH
H HO
O O
244. R = C24H49
oh oh O

245. R =
C17H35
HO OH O
O

242. Picnidiona 246. R = C18H37 O

O
OH 248. SN-4

H H
norte norte

6
O O
HO HO

249
250

Figura 18. Antipalúdicos varios.

desprovisto de actividad y sólo el grupo trimetoxifenol contribuyó al La (R)-400-metoxidalbergiona (238) aislada de Dalbergia louvelii mostró
efecto observado. una modesta actividad antipalúdica (IC50 = 5,8 lM).171 Se observó
Se ha informado que los glucósidos de antrona uveósido (230) y 10- que el resto de p-quinona es esencial para la actividad, ya que el
epi-uveósido (231) aislados de Picramnia antidesma exhiben una buena derivado reducido y el derivado O-metilado mostraron Disminución de
actividad antipalúdica (IC50 = 2,4–5,1 lM) pero carecen de 2 a 8 veces de la potencia antipalúdica. Sincarpamida, un derivado de
selectividad.166 Se han informado actividades antiplasmodiales para 1- (+)-norepinefrina (239, IC50 = 2,04 y 3,06 lM contra las cepas D6 y W2,
O -galloil-6-O-luteoil-aD-glucosa (232, IC50 = 1,4 lg/mL) aislada de respectivamente) se ha informado de Zanthoxylum syncarpum.
172
Phyllanthus niruri, 167 glucósidos de pregnano y esteroides 233 y
Muricea austera. 168 234 aislado del octocoral marino Maskey El ácido pantoténico (240), un precursor de la enzima crucial
et al. informaron trioxacarcinas glucosídicas A y D (235, 236) aisladas cofactor coenzima A, es uno de los nutrientes que el parásito
de Streptomyces sp. aislado B8652 BCC 5149 que posee una alta intraeritrocitario requiere del medio externo. En algunos organismos y
actividad antiplasmodial contra las cepas P. falciparum K1 y NF54 tipos de células, el pantotenol (241) se convierte (mediante la alcohol
(IC50 = 1.5–1.6 y 2.3–1.7 ng/mL, respectivamente).169 deshidrogenasa) en pantotenato y, por lo tanto, sirve como fuente de
Se han aislado de Caralluma tuberculata glucósidos de pregnano provitamina, 240. Saliba et al. demostró que el 241 no pudo soportar el
como el 237 que posee una actividad antipalúdica moderada (IC50 crecimiento del parásito cuando se sustituyó por pantotenato en el
osciló entre 6,25 y 12,5 lg/mL).170 Un derivado de 3,3-diarilpropeno, medio.173 Sin embargo, inhibió el crecimiento de P. falciparum a través de un meca
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K. Kaur et al. / Bioorg. Medicina. química 17 (2009) 3229–3256 3249

OH

HO O

oh oh OH

H3CO OCH3 OR2

S O1
S
HO OH
253. (+)-catequina, R1 = H, R2 = H
O
254. (+)-catequina 5-galato, R1 = Ga, R2 = H
251. Alicina 252. Curcumina
255. (+)-catequina 3-galato, R1 = H, R2 = Georgia

HO OH O

O
6 R OAc
O
O
O O O

HO O O

259. R =
O

257. R = H OAc
OH O
258. R = CH2OCOCH3
256. KS-501a 260. R =

X X HO O
O
COOH
O O NH2
HO O O
O norte OCH3
O
COOH H
261. Ácido mucoclórico, X = Cl 262.
Ácido mucobrómico, X= Br 263. Endotal 264. Anisomicina 265. Cerulenina

O H
O H
O O
H3CO H
O H OH
H3CO OH
OCH3
OH
OCH3
266

Figura 19. Antipalúdicos varios.

nismo que implica la competencia con el pantotenato, lo que inhibe la pantotenato infección.177 A bajas concentraciones, la alicina no era tóxica ni para los
quinasa del parásito. La picnidiona (242), un compuesto altamente oxigenado esporozoitos ni para las células de mamíferos, pero inhibía el procesamiento de
derivado de hongos marinos, fue activa contra tres cepas de P. falciparum CSP y evitaba la invasión de las células huésped por esporozoitos in vitro. In
FCR3F86, W2 y D6 (IC50 = 0,28, 0,37 y 0,75 lM, respectivamente).174 Lupeol vivo, los ratones a los que se les inyectó alicina habían disminuido las infecciones
(243) y sus tres derivados de ésteres de ácidos grasos de cadena que poseen por Plasmodium en comparación con los controles. Cuando los esporozoítos se
actividad antipalúdica débil (IC50 = 84,0–269,0 lM) se aislaron de la corteza trataron con alicina antes de inyectarlos en ratones, se evitó por completo la
del tallo de Holarrhena floribunda. infección por paludismo, lo que demuestra que el mismo inhibidor de cisteína
175 Se proteasa puede actuar sobre dos etapas diferentes del ciclo de vida en el huésped vertebrad
encontró que el compuesto más activo 244 no tenía grupo hidroxilo en la cadena La curcumina (252) es una dicetona fenólica y se ha informado su actividad
lateral, seguido por 243 que no tenía cadena lateral, lo que indica que la cadena antipalúdica (IC50 = 3,5 y 4,2 lg/mL contra las cepas D6 y W2,
lateral tiene un efecto positivo sobre la actividad antiplasmodial. respectivamente).178,179 Cui et al. demostraron que el efecto parasiticida de la
La presencia de grupos hidroxilo en la cadena lateral disminuyó la actividad, curcumina se debe a la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) que
porque el 245 con un grupo hidroxilo era menos activo que el 243 y el 244, dañan tanto el ADN mitocondrial como el nuclear, y la regulación a la baja de la
mientras que el 246 que tenía dos grupos hidroxilo estaba inactivo. actividad HAT de PfGCN5.180 Compuestos fenólicos, (+)-catequina (253 ), (+)-
Blair et al. han informado actividad antiplasmodial de tractos esteroideos ex 176 catequina 5-galato (254) y (+)-catequina 3-galato (255) se aislaron de hojas de
obtenidos de Solanum nudum.
número de trofozoítos hepáticos de P. vivax; siendoTodoslos más potentes SN-2
los esteroides redujeron la Piptadenia pervillei.
181
(247) y SN-4 (248) con una reducción del 47 % y el 39 %, respectivamente. De estos, 254 y 255 mostraron la mejor actividad
antipalúdica (IC50 = 1,20 y 1,0 lM, respectivamente) sin citotoxicidad alguna. La
Los derivados de tiramina 249 y 250, que muestran actividad antipalúdica actividad antiplasmodial de estos compuestos parece estar asociada con la
(IC50 = 45 y 38 lM , respectivamente) se han aislado del octocoral marino presencia de un grupo éster de galato, ya que el 253 estaba inactivo. La potencia
Muricea austera. cisteína proteasa derivada del parásito, y este evento se asocia comparable de 254 y 255 mostró que la posición del grupo galoílo no parece
temporalmente con la invasión de células huésped por esporozoitos. Sinnis et al. influir en la actividad. KS-501a (256), un compuesto fenólico que muestra
probó la alicina (251), un inhibidor de la cisteína proteasa que se encuentra en actividad antipalúdica contra la cepa K1 (IC50 = 9,9 lM) se ha informado del
los extractos de ajo, por su capacidad para inhibir la malaria hongo filamentoso Acremonium sp. BCC 14080.182 Poliacetilenos 257 y 258,
que poseen actividad contra P. falci
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3250 K. Kaur et al. / Bioorg. Medicina. química 17 (2009) 3229–3256

parum han sido aisladas de Cussonia zimmermannii (IC50 = 1.4 Los parásitos patógenos apicomplejos como Plasmodium sp.
y 2,2 lM, respectivamente).183 poseen un apicoplasto, un orgánulo plástido similar al de las plantas.
Dos hirsutinólidos 259 y 260 de Vernonia staehelinoides Bajsa et al. examinó la actividad antiplasmodial de algunos herbicidas, fitotoxinas
mostró actividad antiplasmodial in vitro (IC50 = 1800 y 2600 y fitoalexinas de síntesis vegetal, con plástidos
ng/mL, respectivamente), pero carecían de selectividad.184 Se identificaron dos sitios objetivo.186 Endothall (263), anisomicina (264) y cerulenina
subestructuras principales, una unidad de 2(5H)-furanona y una dihidrofuran-4-ona (265) (IC50 = 7.8, 4.6 y 10.1 lM, respectivamente) tuvieron suficiente acción
como farmacóforos potenciales, que pueden ser responsables de antiplasmodial para ser considerados como nuevas estructuras antipalúdicas
la actividad antipalúdica. Dos compuestos mucoclóricos sintéticos líderes. El fraccionamiento guiado antimalárico del cultivo de
ácido (261) y ácido mucobrómico (262) fueron seleccionados como la subestructura Streptomyces sp marino. cepa H668 condujo al aislamiento de una nueva
apropiada de 2(5H)-furanona y demostraron tener una estructura superior metabolito de poliéter.187 El compuesto 266 mostró antiprotozoario
y actividad selectiva contra el parásito de la malaria en relación con los hirsutinólidos actividad contra los clones D6 y W2 (IC50 = 100–200 ng/
naturales. Las actividades antiplasmodiales de 261 y 262 mL), y no mostró citotoxicidad a 4,75 lg/mL (la concentración más alta probada), lo
(IC50 = 137 y 359 ng/mL, respectivamente) sugirió que 2(5H)- que indica que es altamente específico para el parásito. Compuestos como el 266
La unidad de furanona es un farmacóforo clave para la actividad antiplasmodial. clasificados como ionóforos deben su
A diferencia de los humanos, el parásito de la malaria tiene una sola enzima que Actividad potencial para interactuar con iones (cationes). El mecanismo
utiliza la cobalamina como cofactor, a saber, la metionina sintasa, que de acción de los ionóforos (cuasi-ionóforo o portador móvil) es
es importante para el crecimiento y el metabolismo. Así, las cobalaminas en muy a través de la alteración de la permeabilidad normal de la membrana a las especies
pequeñas cantidades son necesarias para el crecimiento de P. falciparum pero en cantidades más grandes catiónicas. Poseen un esqueleto de alquilo policíclico, que les confiere carácter
cantidades muestran propiedades antipalúdicas. Chemaly et al. determinaron el lipofílico y un grupo carboxilo terminal y desempeña un papel
efecto de los derivados de la vitamina B12 en la formación de b hematina.185 papel importante en la formación de una cavidad interna rica en oxígeno capaz de
Adenosilcobalamina (Ado-cbl), metilcobalamina (CH3- unir iones metálicos. Dado que la membrana de la célula infectada por el parásito
cbl) y aquocobalamina (H2O-cbl), la principal sustancia natural es vulnerable a la unión con compuestos lipofílicos, la
cobalaminas en humanos, fueron aproximadamente 40 veces más eficaces como El mecanismo de acción putativo de estos poliéteres es a través de la transferencia.
inhibidores de la formación de b-hematina que la cloroquina. La balamina de de iones a través de la membrana.
cianoco (CN-cbl, vitamina B12) también fue más potente que
cloroquina. La actividad antipalúdica de las cobalaminas fue 12. Antipalúdicos semisintéticos
resultó ser menor que el de la cloroquina o la quinina. Las minas de cobalá ejercen
su efecto inhibidor sobre la formación de b-hematina mediante interacciones p de 12.1. Alcaloides semisintéticos (Fig. 20)
su anillo de corrina con la protoporfirina Fe(III)
anillo y por enlaces de hidrógeno usando su cadena lateral 5,6-dimetilbenzimida Bringman et al. probó una serie de carbazoles naturales y estructuralmente
zol/ribosa/azúcar. modificados para la actividad antipalúdica.188 Compuesto 267 dis

R1

norte
I
norte

H norte
R2 norte cl
norte

H
267. R1 = R2 = OAc
268. R1 = H, R2 = OH 269
270. Isoneocriptolepina

cl CH3

norte

HO
norte
I norte
norte

O
norte

H
norte

NUEVA HAMPSHIRE

hn norte

S H
O
271
272 273. Febrífuga

norte HO norte HO norte HO

O O O
norte norte
norte

norte norte F norte

S
norte

H H H
O F O O
274 275 276

cl cl
cl
norte norte

norte O norte

H H
cl
277

Figura 20. Alcaloides antipalúdicos semisintéticos.

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K. Kaur et al. / Bioorg. Medicina. química 17 (2009) 3229–3256 3251

jugó la actividad más alta (IC50 = 1,79 lg/mL). era mas activo análogos de febrifugina sintetizados mediante la introducción de nitrógeno adicional
que su dímero, que fue el mejor compuesto natural 268 en el átomos, uno o dos grupos atractores de electrones o un voluminoso
serie, lo que sugiere que un hidroxilo fenólico libre funciona como en grupo en el anillo de quinazolinona.194 En general, estos compuestos se parecían
268 no es necesario para la actividad antiplasmodial. Criptolepina (44) mucho a la propia febrifugina al poseer un compuesto aromático plano
es un alcaloide principal de benzo-d-carbolina del arbusto C. sanguinolenta. anillo, un grupo de 100 amino y C-20 , C-300O-funcionalidad. Compuesto
La criptolepina (44) y su clorhidrato muestran un potente efecto in vitro 274 con un átomo de nitrógeno adicional en la posición 5 o 6 del anillo aromático
actividad antiplasmodial pero eran citotóxicos que impidieron su (IC50 = 1,2 nM) poseía actividad antipalúdica comparable a 273, mientras que el
uso clínico. La citotoxicidad se puede atribuir a la capacidad de 44 compuesto 275 (IC50 = 0,33 nM) con
para intercalar en el ADN e inhibir la topoisomerasa II, así como el difluoruro unido a C-5 y C-6 fue superior a la febrifugina.
síntesis de ADN. Varios análogos sintéticos de criptolepina han sido Estos compuestos fueron 100 veces menos tóxicos que la febrifugina.
reportado.189,190 Oshima et al. también informaron actividad antipalúdica de una serie de derivados
Miert et al. derivado de indoloquinolina dimetilado sintetizado, yoduro de N- de feb rifugina que tienen modificaciones estructurales en: (i) el
metil-isocriptolepinio (269) y pino de isoneocriptole (270), para comparar sus anillo de quinazolina, (ii) el enlazador, o (iii) el anillo de piperidina.195 El análogo
actividades biológicas con las naturales. de enopirimidina 276 exhibió una potente actividad antipalúdica
criptolepina.191 El alcaloide cuaternario 269 era 13,5 y una alta selectividad terapéutica tanto in vitro como in vivo
veces más activo y selectivo que 270 in vitro (IC50 = 0,017 [EC50 = 0,00306 lg/mL (P. falciparum FCR-3), ED50 = 2,95 mg/kg,
y 0,23 lM, respectivamente). También se evaluaron compuestos DL50 = 88 mg/kg (P. berghei)]. Recientemente, Bringmann et al. tener
in vivo en ratones infectados con P. berghei. Analógico 269 no se pudo mostrar sintetizó una serie de derivados fotoactivos y fluorescentes
significativa actividad in vivo posiblemente debido a su insuficiente de alcaloides de naftilisoquinolina para identificar su objetivo putativo.196 Los
Absorción debida a la naturaleza cuaternaria. Tampoco logró inhibir la formación derivados de dioncofilina A funcionalizados con dansilo
de hematina b en contraste con 270, lo que indica su efecto antiplasmodial. eran buenos candidatos para visualizar la distribución in vitro de
actividad se debe a un mecanismo de acción diferente. estos alcaloides. Bárbaras et al. dimérico bis-catiónico evaluado
192
Ablordeppey et al. isósteros sintetizados de 44. el carbono derivados de nostocarbolina (64) contra P. falciparum K1.56 Para
(indenoquinolina) y oxígeno (benzofuroquinolina) isósteros Se prefirieron los dímeros enlazadores largos y flexibles y todos los análogos
fueron significativamente menos potentes que el isóstero de nitrógeno original semisintéticos mostraron IC50 < 100 nM. Mientras que, el efecto del enlazador
(indoloquinolinas), mientras que las benzotieno[3,2-b]piridinas como longitud sobre la actividad antiplasmodial de los dímeros fue muy pequeña, su
(271, IC50 = 0,18 lg/mL) obtenido al retirar el anillo D y efecto sobre la citotoxicidad fue más pronunciado. Aumento de la citotoxicidad
reemplazo de nitrógeno con azufre eran equipotentes a 44 con con la longitud del enlazador conduciendo a una selectividad reducida para los
sin citotoxicidad. Moreira et al. análogos de criptolepina diseñados como enlazadores más largos. El compuesto 277 con cinco conectores atómicos mostró
272 mediante la incorporación de una cadena lateral de alquildiamino en C-11, con el objetivo la mayor potencia (IC50 = 18 nM) y una excelente selectividad de >2500 veces
para aumentar la acumulación en la vacuola de alimento del parásito.193 Los contra la línea celular L6.
análogos tenían valores de IC50 que oscilaban entre 22 y 184 nM, con una selectividad
proporción superior a 10. La febrifugina (273) es un alcaloide de quinazolina 12.2. Derivados semisintéticos de la artemisinina (Fig. 21)
aislado de Dichroa febrifuga Lour como componente activo
contra P. falciparum. La fuerte toxicidad hepática ha impedido el uso Investigadores chinos descubrieron el compuesto antipalúdico artemisinin
de 273 como potencial fármaco clínico. Relación estructura-actividad 278a (IC50 = 0.5 ng/mL), que actualmente se establece como
Los estudios han demostrado que el resto de 4-quinazolinona juega un fármaco clínicamente importante contra P. falciparum resistente a CQ. los
un papel esencial, mientras que la presencia de un grupo de 100 amino y C-20 , C actividad biológica y la estructura desafiante de la artemisinina
Las funcionalidades 300 O son cruciales para la actividad antipalúdica. Zhu et al. han impulsado extensos esfuerzos sintéticos para revelar más potente

H H
H H
O O
H S.S O S.S O
O O
R O
O O
O O O
H O O
O O O O O O
O O O
OH norte

OH O
278a. Artemisinina, R = H 279 280
278b. 13-nitrometilartemisinina, R = CH2NO2

OO OO
H
CHCO2C2H5
H O
Arkansas O
S.S O
O
O 282. Ar = 4-ClC6H4
O O 283. Ar = 4-MeC6H4 284
O
O O

OO OO

HO OH CO2Et

281 285 286

Figura 21. Análogos de artemisinina semisintéticos.

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3252 K. Kaur et al. / Bioorg. Medicina. química 17 (2009) 3229–3256

analogos Los análogos de artemisinina modificados en C-3 y C-13 fueron 12.3. Antipalúdicos semisintéticos misceláneos [Figs. 22 y
preparados por Han et al. del ácido artemisínico.197 El ácido artemisínico fue 23]
modificado a través de oxidación alílica en C-3 o adición conjugada en
C-13 para producir artemisinatos de metilo, que tras la fotooxidación Ir et al. estudió las actividades antipalúdicas in vitro e in vivo de
produjo análogos de artemisinina. Entre estos análogos, la 13-nitrometil chalconas de anillo B alcoxiladas y de anillo B hidroxiladas.204 Las más
lartemisinina (278b) produjo una actividad comparable a la artemisinina el compuesto activo 287 exhibió IC50 de 2 1M. Estructura-actividad
(CI50 = 0,68 ng/mL). La 13-(1-nitroetil)artemisinina fue 20 veces menor Las relaciones también se derivaron aplicando el método de proyecciones a
activo, lo que indica que la actividad era sensible a la voluminosidad estructuras latentes (PLS). Brun et al. sintetizó una serie de
de la cadena lateral. auronas, compuestos fenólicos tricíclicos caracterizados por la presencia de una
Posner et al. usó artemisinina trioxano natural para función bencilidina.205 El compuesto más activo 288
sintetizar sus dímeros. Dímeros de alcohol, diol y cetona fueron 10 tenía valores IC50 de 0,007 y 0,18 lM para las cepas K1 y NF54,
veces más potente que la artemisinina. El dímero 279 más potente exhibió IC50 respectivamente. Se observó que las auronas con hidroxilo y
de 0.59 nM, 198 mientras que el dímero N-óxido de isonicotinato 280 fue Los grupos metoxi fueron más activos que las auronas lipofílicas con
más eficaz que el artesunato de sodio utilizado clínicamente a través de ambos sin sustituyentes de oxígeno. La actividad antiplasmodial parece estar
oral (ED50 = 2 mg/kg/día 4) e intravenosa (ED50 = 0,8 mg/kg/ influenciado por el patrón de oxigenación en los anillos aromáticos. Los
día 4) de administración.199 Entre los dímeros de trioxano no acetal C-10, el compuestos que llevan un sustituyente de oxígeno en el anillo B tenían mejor
compuesto más activo 281, un dímero de alcohol bencílico, produjo un valor IC50 actividad, mientras que la presencia de grupos voluminosos en el anillo A redujo la
de 0,77 nM.200 actividad. Kundu et al. utilizó lupeol (243), un triterpeno pentacíclico,
En este apartado también hemos incluido avances realizados en el pasado como un andamio para la síntesis de bibliotecas basadas en lupeol.206
tres años en los trioxanos, trioxolanos y dioxolanos sintéticos. Compuestos como X4Y10 (289) que contienen fracciones de ácido subérico y
Singh et al. informaron nuevos 1,2,4-trioxanos funcionalizados como alcohol 4-bromobencilo exhibieron un aumento de 7 a 9 veces en el biológico
282 y 283, que mostró una protección significativa in vivo contra actividad en comparación con lupeol (MIC = 13,07 lM).
P. yoelii nigeriensis multirresistente.201 Vennerstrom et al. identificó espiro- y Hamann et al. realizó estudios microbianos y de transformación química de
dispiro-1,2,4-trioxolanos como una nueva clase de peróxidos antipalúdicos los fenoles sesquiterpenos marinos aislados de
207 De los metabolitos obtenidos
sintéticos y descubrió 284 como una nueva la esponja de Jamaica Didiscus oxeata.
plomo antipalúdico.202 Posteriormente, Vennerstrom et al. sintetizaron espiro y por fermentación a escala preparativa de (S)-(+)-curcufenol
dispiro-1,2-dioxolanos 285 y 286. Sin embargo, los 1,2-dioxolanos (290) con Kluyveromyces marxianus, (S)-(+)-15-hidroxicurcufenol (291) mostró la
eran inactivos o menos potentes que los correspondientes 1,2,4- mejor actividad antipalúdica contra el clon D6 y
trioxolanos o artemisinina. Con base en este estudio, Vennerstrom Clon W2 de P. falciparum (MIC = 3800 y 2900 ng/mL, respectivamente). Hagai et
et al. postuló que para una potencia antipalúdica óptima, el peróxido al. informaron que el péptido aminoheptanoilado
estructuras que permiten reacciones rápidas de escisión b (desplazamientos H) para formar NC7-P, basado en K4-S4(1-13), mostró una eficacia antipalúdica mejorada y una
Se prefieren radicales centrados en carbono primarios o secundarios, hemólisis reducida. NC7-P disipó el potencial de membrana del plasma del
en lugar de estructuras que experimentan una mayor reducción de los radicales parásito y provocó el agotamiento de la energía intraparásita.
oxi complejados con Fe(III) formados inicialmente.203 potasio en condiciones no hemolíticas.208

hermano
O
H3CO
OAc
OCH3 O

H3CO AcO O
OCH3
OO
H3 CO norte

H2N 6 O
OAc O
287
288 289. X4Y10

OH OCH3 OCH3
O O
O O

O H3CO OH
H3CO
R H H
H H cl
O
OO
H H H H O
290. Curcufenol, R = CH3
291. R = CH2OH 292. Cuasilactona 293

OCH3 OCH3
O O HCO3 _
lC
O O

H3 CO HCO3 _

H H H H
cl OCH3
OOO
H H H H

295
294. Neoquassin éter

Figura 22. Antipalúdicos semisintéticos misceláneos.

Machine Translated by Google

K. Kaur et al. / Bioorg. Medicina. química 17 (2009) 3229–3256 3253

O OH
H
H3CO
O O
hermano norte

O 9
OH RO O OH O
HO
O OH 297. R = CH2CH2N(CH2CH3)2 hermano

298. R = CH2CH2CH2N(CH3)2 300 O

296
299. R = CH2CH(OH)CH2N(CH2CH3)2
norte

H 10

HO
OCH3
O
301
HO O O
norte
OCH2CO2Et
norte

H3CO N NH

OCH3 oh oh H3CO OCH3

302 HO OH

303

Figura 23. Antipalúdicos semisintéticos misceláneos.

Lang'at-Thoruwa et al. convirtieron quassin (157) químicamente en c-lactona derivados que contienen una cadena de piperazinilo.212 Los compuestos que
quassilactone (292) en su intento de mejorar la actividad antiplasmodial.209 La tienen una cadena de 2,3,4-trimetoxibencilpiperazinilo unida a la flavona en el
actividad de 292 fue 40 veces mayor que la quassin, mientras que el intermedio grupo 7-fenol fueron los más activos (p. ej., 302, CI50 = 0,6 lM). Surolia et al.
293 fue 506 veces más activo con una alta selectividad índice de 112 (IC50 = 23,0 sintetizaron derivados de di-O-metilcurcumina, isoxazol y pirazol de la curcumina.213
y 1,80 lM, respectivamente). El éter de neocuasina, un dímero (294), unido a C-16 El análogo de pirazol de la curcumina 303 mostró una potencia antipalúdica de 7 a
poseía una actividad antiplasmodial moderada (IC50 = 9,70 lM). Christensen et al. 9 veces mayor contra las cepas CQ-S y CQ-R de P. falciparum (IC50 de 0,48 y
usó hinokiresinol, el isómero E de nyasol como plantilla y sintetizó una serie de 0,45 lM). , respectivamente).
norneolignanos cambiando los sustituyentes y la cadena lateral de hinokiresinol .
ml). Mientras realizaba la síntesis total de terpenos, hexaciclinol, epi-5-hexaciclinol
y desoxohexaciclinol presentes en Panus rudis, Clair descubrió que algunos de los 13. Conclusiones
intermediarios presentaban actividades antipalúdicas.211 El compuesto más activo
296 mostró un valor de IC50 de 2,1 ± 0,7 nM y ED50 de 5,2 mg/kg contra P. Las plantas medicinales han proporcionado antipalúdicos valiosos y de uso
berghei sensible a la cloroquina. clínico como la quinina y la artemisinina. En los últimos años, no sólo las plantas,
sino también los hongos, las bacterias y los organismos marinos han sido
investigados intensamente para la obtención de nuevos agentes antipalúdicos.
Como se discutió en esta revisión, varios compuestos que contienen una
composición estructural única se han aislado y caracterizado a partir de fuentes
Los derivados del mangostino se probaron in vitro contra la cepa K1.146 de P. naturales. Estos productos naturales han mostrado actividades antipalúdicas
falciparum. Los derivados sintéticos del mangostino con grupo metoxi, grupo acilo prometedoras in vitro e in vivo. Sin embargo, limitaciones como la toxicidad, la baja
y grupos alquilciano en uno o ambos grupos hidroxilo fueron menos activos (IC50 biodisponibilidad y/o la escasa solubilidad han restringido el ámbito de uso de
> 17,0 lM). El grupo dihidroxipropilo unido a 6-OH aumentó la actividad (IC50 = 7,4 varios productos naturales en humanos. Sin embargo, la naturaleza proporciona
lM). La mayor actividad se observó con grupos alquilamino (297-299, IC50 < 1,0 pistas novedosas, que pueden convertirse en medicamentos seguros mediante
lM). La interrupción de las cadenas laterales de prenilo del mangostino también estrategias sintéticas, como lo ejemplifican el arteméter y la clase de antipalúdicos
condujo a una marcada reducción de la actividad (IC50 > 20 lM). Se ha especulado de quinolina. Por lo tanto, los compuestos descritos en el presente documento
que las hidroxixantonas como el mangostino ejercen su actividad antiplasmodial a proporcionan sintones bioactivos útiles, que podrían modularse para obtener
través de la formación de complejos solubles con hemo, inhibiendo así la formación antipalúdicos activos contra cepas de Plasmodium no sólo sensibles a fármacos,
de hemozoína del parásito. La mejor actividad de los derivados con grupos sino también resistentes a fármacos y resistentes a múltiples fármacos. En esta
alquilamino 297–299 se puede atribuir a la presencia de átomos de nitrógeno dirección, los enfoques semisintéticos de los antipalúdicos más nuevos y
protonables para la interacción iónica con los grupos propionato de hemo y una modificados han proporcionado información útil sobre su aplicabilidad en el
mayor acumulación en la vacuola alimenticia del parásito de la malaria. Gutiérrez descubrimiento de fármacos antipalúdicos.
et al. sintetizó y evaluó la actividad antiplasmodial de derivados de tiramina.168 Para concluir, la naturaleza ha sido generosa al proporcionar varios remedios
Los derivados con un resto de ácido graso tenían una actividad muy similar a la de para el tratamiento de enfermedades como la malaria. Sin embargo, todavía hay
los análogos naturales. El aumento en el número de carbonos de la cadena de una gran cantidad de flora y fauna sin explorar, que cuando se exploren
ácidos grasos produjo un aumento en la potencia mientras que la presencia de sistemáticamente proporcionarán nuevas pistas y medicamentos adicionales para
grupos polares en la cadena de ácidos grasos disminuyó la potencia. La introducción la quimioterapia contra la malaria.
de átomos de bromo en el anillo aromático de tiramina (300, IC50 = 17,0 lM) y el
cambio en la posición del enlace amida aumentó la actividad antipalúdica (301, Referencias y notas
IC50 = 8,0 lg/mL). Lewin et al. actividad antiplasmodial reportada de flavonoides
1. Nieve, RW; Guerra, CA; Noor, AM; Myint, HY; Hay, SI Nature 2005, 434,
214.
2. Kumar, S.; Epstein, JE; Richie, TL; Nkrumah, FK; Soison, L.; Carucci, DJ;
Hoffman, SL Tendencias Parasitol. 2002, 18, 129.
Machine Translated by Google

3254 K. Kaur et al. / Bioorg. Medicina. química 17 (2009) 3229–3256

3. Sharma, JD; Sharma, P. Phytother. Res. 2001, 15, 1. 48. Frédérich, M.; Jacquier, MJ; Thépenier, P.; De Mol, P.; Tetas, M.; Felipe, G.; Delaude, C.;
4. Fournet, A.; Muñoz, V. Curr. Cima. Medicina. química 2002, 2, 1215. Angelot, L.; Zèches-Hanrot, MJ Nat. Pinchar. 2002, 65, 1381.
5. Vaya, ML Med. Res. Rev. 2003, 23, 456. 49. Felipe, G.; Prost, E.; Nuzillard, JM; Zèches-Hanrot, M.; Tetas, M.; Angelot, L.;
6. Saxena, S.; Pantalón, N.; Jain, DC; Bhakuni, RS Curr. ciencia 2003, 85, 1314. Frédérich, M. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3387.
7. Kapoor, VK; Kumar, K. Prog. Medicina. química 2005, 43, 189. 50. Philippe, G.; Nguyen, L.; Angelot, L.; Federico, M.; Moonen, G.; Tetas, M.; Rigo, JM Eur. J.
8. Vangapandu, S.; Jain, M.; Kaur, K.; Patil, P.; Patel, S.; Jain, R. Med. Res. Rev. 2007, Pharmacol. 2006, 530, 15.
27, 65. 51. Felipe, G.; De Mol, P.; Angelot, L.; Tetas, M.; Frédérich, M. Planta Med. 2007,
9. Baelmans, R.; Deharo, E.; Bourdy, G.; Muñoz, V.; Quenevo, C.; Sauvain, M.; 73, 478.
Ginsburg, HJ Etnofarmacol. 2000, 73, 271. 52. Kuo, PC; Shi, LS; Damu, AG; domingo, CR; Huang, CH; Ke, CH; Wu, JB; Lin, AJ; Bastow, KF;
10. Marshall, SJ; Russell, PF; Phillipson, JD; Kirby, GC; Warhurst, DC; Lee, KH; Wu, TSJ Nat. Pinchar. 2003, 66, 1324.
Wright, CW Phytother. Res. 2000, 14, 356. 53. Fédérich, M.; Cristino, A.; Choi, YH; Verpoorte, R.; Tetas, M.; Angelot, L.; Prost, E.; Nuzillard,
11. Antoun, MD; Ramos, Z.; Vázquez, J.; Oquendo, I.; Proctor, GR; Gerena, L.; JM; Zèches-Honrot, M. Planta Med. 2004, 70, 72.
Franzblau, SG Phytother. Res. 2001, 15, 638. 54. F de Andrade-Neto, V.; Pohlit, AM; Pinto, ACS; Silva, ECC; Nogueira, K.
12. Asres, K.; Búcar, F.; Knauder, E.; Yardley, V.; Kendrick, H.; Croft, SL Phytother. l.; Melo, Sra.; Henrique, MC; Amorim, RCN; Silva, LFR; Costa, Sr.
Res. 2001, 15, 613. F.; Nunomura, CSR; Nunomura, SM; Alecrim, WD; Alecrim, MGC; Chaves, FCM; Vieira, PPR
13. Beha, E.; Jung, A.; Wiesner, J.; Rimpler, H.; Lanzer, M.; Heinrich, M. Phytother. Mem. Inst. Osvaldo Cruz. Río de Janeiro 2007, 102, 359.
Res. 2004, 18, 236.
14. Brandão, MGL; Nery, CGC; Mamão, MAS; Kretlli, AU Fitoquímica 55. Sol, J.; Lou, H.; Dai, S.; Xu, H.; Zhao, F.; Liu, K. Fitoquímica 2008, 69, 1405.
1998, 48, 397. 56. Bárbaras, D.; Kaiser, M.; Bruno, R.; Gademann, K. Bioorg. Medicina. química Letón. 2008,
15. Andrade-Neto, VF; Brandao, MGL; Oliveira, FQ; Casali, VW; Njaine, B.; 18, 4413.
Zalis, MG; Oliveira, LA; Kretlli, AU Phytother. Res. 2004, 18, 634. 57. El Sayed, KA; Kelly, M.; Kara, UA; Ang, KK; Katsuyama, I.; Dunbar, DC; Kan, AA; Hamann, MTJ
16. Rasoanaivo, P.; Ramanitrahasimbola, D.; Rafatro, H.; Rakotondramanana, D.; Robijaona, B.; Am. química Soc. 2001, 123, 1804.
Rakotozafy, A.; Ratsimamanga-Urverg, S.; Labaïed, M.; Grellier, P.; Allorge, L.; Mambú, L.; 58. Rao, KV; Donia, MS; Peng, J.; Gracia-Palomero, E.; Alonso, D.; Martínez, A.; Medina, M.;
Frappier, F. Phytother. Res. 2004, 18, 742. Franzblau, SG; Tekwani, BL; Khan, SI; Wahyuono, S.; Willett, KL; Hamann, MTJ Nat. Pinchar.
17. Tasdemir, D.; Bruno, R.; Perozo, R.; Dönmez, AA Phytother. Res. 2005, 19, 162. 2006, 69, 1034.
18. Tchoumbougnang, E.; Zollo, PH; Dagne, E.; Mekonnen, Y. Planta Med. 2005, 59. Federici, E.; Palazzino, G.; Nicoletti, M.; Galeffi, C. Planta Med. 2000, 66, 93.
71, 20. 60. Wright, AD; Goclik, E.; König, GM; Kaminsky, RJ Med. química 2002, 45,
19. Okokon, JE; Ita, BN; Udokpoh, AEJ Etnofarmacología. 2006, 107, 175. 20. de Mesquita, 3067.
ML; Grellier, P.; Mambú, L.; de Paula, JE; Espíndola, LSJ 61. Lázaro, JE; Nitcheu, J.; Predicala, RZ; Mangalindan, GC; Nesslany, F.; Marzín, D.; Concepción,
Etnofarmaco. 2007, 110, 165. médico de cabecera; Diquet, BJ Nat. toxinas 2002, 11, 367.
21. Nguyen-Pouplin, J.; Tran, H.; Tran, H.; Fan, TA; Dolecek, C.; Farrar, J.; Tran, TH; Carón, P.; 62. Ovenden, SPB; Cao, S.; León, C.; Flotow, H.; Gupta, parlamentario; autobús, AD; Butler, MS
Bodó, B.; Grellier, PJ Etnofarmacol. 2007, 109, 417. Fitoquímica 2002, 60, 175.
22. Muthaura, CN; Rukunga, GM; Chhabra, Carolina del Sur; Mungai, GM; Njagi, ENM 63. Chea, A.; Hout, S.; Buna, SS; Tabatadze, N.; Gasquet, M.; Azás, N.; Elías, R.; Balansard, GJ
J. Etnofarmaco. 2007, 114, 377. Etnofarmacol. 2007, 112, 132.
23. Garavito, G.; Rincón, J.; Arteaga, L.; Hata, Y.; Bourdy, G.; Giménez, A.; Pinzón, R.; Deharo, EJ 64. Waffo, AF; Coombes, PH; Crouch, NR; Mulholland, DA; El Amín, SM
Etnofarmacol. 2006, 107, 460. METRO.; Smith, PJ Fitoquímica 2007, 68, 663.
24. Muregi, FW; Ishih, A.; Suzuki, T.; Kino, H.; Amano, T.; Mkoji, GM; miyase, 65. Benoit-Vical, F.; Saléry, M.; Entonces, PN; Ahonda, A.; Poupat, C. Planta Med. 2008,
t.; Terada, M. Phytother. Res. 2007, 21, 337. 74, 438.
25. Muthaura, CN; Rukunga, GM; Chhabra, Carolina del Sur; Omar, SA; Guantai, AN; Gathirwa, JW; 66. Carraz, M.; Jossang, A.; Rasoanaivo, P.; Mazier, D.; Frappier, F. Bioorg. Medicina.
Tolo, FM; Mwitari, PG; Keter, LK; Kirira, PG; Kimani, C. química 2008, 16, 6186.
W.; Mungai, GM; Njagi, EN Phytother. Res. 2007, 21, 860. 67. Rumalla, CS; Jadhav, AN; Smillie, T.; Fronczek, FR; Khan, IA
26. Mendiola, J.; Hernández, H.; Sariego, I.; Rojas, L.; Otero, A.; Ramírez, A.; Chávez, MA; nómina, Fitoquímica 2008, 69, 1756.
JA; Hernández, A. Trans. Sociedad Real trop. Medicina. Hig. 2006, 100, 909. 68. François, G.; Pasajero, CM; Woerdenbag, HJ; Van Looveren, M. Planta Med.
1996, 62, 126.
27. François, G.; Temperman, G.; Eling, W.; Así, LA; Holenz, J.; Bringman, G. 69. Isaka, M.; Jaturapat, A.; Kladwang, W.; Punya, J.; Lertwerawat, Y.; Tanticharoen, M.;
Antimicrobiano Agentes Quimiotera. 1997, 41, 2533. Thebtaranonth, Y. Planta Med. 2000, 66, 473.
28. Hallock, YF; Manfredi, KP; Dai, JR; Cardellina, JH, 2º; Gulakowski, RJ; McMahon, JB; Schäffer, 70. Goffin, E.; Ziemons, E.; De Mol, P.; De Madureira Mao, C.; Martín, AP; da Cunha, AP; Felipe, G.;
M.; Stahl, M.; Gulden, KP; Bringmann, G.; François, G.; Boyd, MRJ Nat. Pinchar. 1997, 60, 677. Tetas, M.; Angelot, L.; Fédérich, M. Planta Med. 2002, 68, 543.

29. Hallock, YF; Cardellina, JH; Schäffer, M.; Bringmann, G.; François, G.; muchacho, 71. Osterhage, C.; König, GM; Höller, U.; Wright, ADJ Nat. Pinchar. 2002, 65, 306.
MR Bioorg. Medicina. química Letón. 1998, 8, 1729. 72. Topcu, G.; Aydogmus, Z.; Imre, S.; Goren, AC; Pezzuto, JM; Clemente, JA;
30. Bringmann, G.; Gunther, C.; Saeb, W.; Mies, J.; Wickramasinghe, A.; Mudogo, Kingston, DGJ Nat. Pinchar. 2003, 66, 1505.
V.; Brun, RJ Nat. Pinchar. 2000, 63, 1333. 73. Kraft, C.; Jennet-Siems, K.; Siems, K.; Jakupovic, J.; Mavi, S.; Bienzle, U.; Eich, E.
31. Bringmann, G.; Hamm, A.; Gunther, C.; Miguel, M.; Bruno, R.; Mudogo, VJ Nat. fitotera. Res. 2003, 17, 123.
Pinchar. 2000, 63, 1465. 74. François, G.; Passreiter, CM Phytother. Res. 2004, 18, 184.
32. Bringmann, G.; Messer, K.; Bruno, R.; Mudogo, VJ Nat. Pinchar. 2002, 65, 1096. 75. Prakash Chaturvedula, VS; Farooq, A.; Schilling, JK; Malone, S.; Derveld, I.; Werkhoven, MCM;
33. Bringmann, G.; Dreyer, M.; Faber, JH; Dalsgaard, PW; Staerk, D.; Jaroszewski, JW; Ndangalasi, Wise, JH; Ratsimbason, M.; Kingston, DGIJ Nat.
H.; Mbago, F.; Bruno, R.; Christensen, SBJ Pinchar. 2004, 67, 2053.
Nat. Pinchar. 2004, 67, 743. 76. Grazón, SP; Rodríguez, AD; Sánchez, JA; Ortega-Barria, EJ Nat. Pinchar. 2005, 68, 1354.
34. Campbell, NOSOTROS; Nair, JJ; Gamon, DW; Bastida, J.; Codena, C.; Viladomat,
F.; Smith, PJ; Albrecht, CF Planta Med. 1998, 64, 91. 77. Vongvanich, N.; Kittakoop, P.; Charoenchai, P.; Intamas, S.; Sriklung, K.;
35. Sener, B.; Orhan, I.; Satayavidad, J. Phytother. Res. 2003, 17, 1220. Thebtaranonth, Y. Planta Med. 2006, 72, 1427.
36. Angerhofer, CK; Guinaudeau, H.; Wongpanich, V.; Pezzuto, JM; Cordell, G. 78. Karioti, A.; Skaltsa, H.; Zhang, X.; Lengua, PJ; Perozo, R.; Kaiser, M.; Franzblau, GS; Tasdemir,
AJ Nat. Pinchar. 1999, 62, 59. D. Fitomedicina 2008, 15, 1125.
37. Mambú, L.; Martín, MT; Razafimahefa, D.; Ramanitrahasimbola, D.; 79. Traoré, F.; Fauré, R.; Ollivier, E.; Gasquet, M.; Azás, N.; Debrauwer, L.; Keita, A.; Timón-David,
Rasoanaivo, P.; Frappier, F. Planta Med. 2000, 66, 537. P.; Balansard, G. Planta Med. 2000, 66, 368.
38. Roumy, V.; Fabre, N.; Sourd, F.; Massou, S.; Bourdy, G.; Maurel, S.; Valentín, 80. Camacho, MR; Mata, R.; Castañeda, P.; Kirby, GC; Warhurst, DC; croft, s.
A.; Moulis, C. Planta Med. 2006, 72, 894. l.; Phillipson, JD Planta Med. 2000, 66, 463.
39. Wright, CW; marshall, sj; Russell, PF; Anderson, MM; Phillipson, JD; Kirby, GC; Warhurst, DC; 81. Benoit-Vical, F.; Imbert, C.; Bonfils, JP; Sauvaire, Y. Fitoquímica 2003, 62,
Schiff, PLJ Nat. Pinchar. 2000, 63, 1638. 747.
40. Lin, LZ; Hu, SF; Chu, M.; Chan, TM; Chai, H.; Angerhofer, CK; Pezzuto, J. 82. Thiem, DA; Sneden, AT; Khan, SI; Tekwani, BLJ Nat. Pinchar. 2005, 68, 251.
METRO.; Cordell, GA Fitoquímica 1999, 50, 829. 83. Saewan, N.; Sutherland, JD; Chantrapromma, K. Fitoquímica 2006, 67,
41. Mahoma, I.; Dunbar, DC; Takamatsu, S.; Walker, LA; Clark, AMJ Nat. 2288.
Pinchar. 2001, 64, 559. 84. Sawadjoon, S.; Kittakoop, P.; Isaka, M.; Kirtikara, K.; Madla, S.; Thebtaranonth, Y. Planta Med.
42. Frédérich, M.; Tetas, M.; Angenot, L. Trans. Sociedad Real trop. Medicina. Hig. 2008, 102, 2004, 70, 1085.
11 85. Ma, C.; Zhang, HJ; bronceado, GT; Hung, Nevada; Cuong, Nuevo México; Soejarto, DD; Fong,
43. Frédérich, M.; Tetas, M.; Hayette, diputada; Brandt, V.; Penelle, J.; De Mol, P.; Llabrès, HHSJ Nat. Pinchar. 2006, 69, 346.
GRAMO.; Angenot, LJ Nat. Pinchar. 1999, 62, 619. 86. Murata, T.; Miyase, T.; Muregi, FW; Naoshima-Ishibashi, Y.; Umehara, K.; Warashina, T.; Kanou,
44. Paulo, A.; Gómez, ET; Steele, J.; Warhurst, DC; Houghton, PJ Planta Med. S.; Mkoji, GM; Terada, M.; Ishih, AJ Nat. Pinchar. 2008, 71, 167.
2000, 66, 30.
45. Frédérich, M.; Hayette, diputada; Tetas, M.; De Mol, P.; Angenot, L. Planta Med. 2001, 87. Wright, AD; Wang, H.; Gurrath, M.; König, GM; Kocak, G.; Neumann, G.; Loria, P.; Foley, M.;
67, 523. Tilley, LJ Med. química 2001, 44, 873.
46. Frédérich, M.; De Pauw, MC; Llabrès, G.; Tetas, M.; Hayette, diputada; Brandt, V.; Penelle, J.; 88. Uys, ACU; Malan, SF; van Dyk, S.; van Zyl, RL Bioorg. Medicina. química Letón. 2002, 12, 2167.
De Mol, P.; Angenot, L. Planta Med. 2000, 66, 262.
47. Frédérich, M.; De Pauw, MC; Prosperi, C.; Tetas, M.; Brandt, V.; Penelle, J.; Hayette, diputada; 89. Sairafianpour, M.; Christensen, J.; Staerk, D.; Budnik, BA; Kharazmi, A.; Bagherzadeh, K.;
De Mol, P.; Angenot, LJ Nat. Pinchar. 2001, 64, 12. Jaroszewski, JWJ Nat. Pinchar. 2001, 64, 1398.
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K. Kaur et al. / Bioorg. Medicina. química 17 (2009) 3229–3256 3255

90. Riel, MA; Kyle, DE; Milhous, WKJ Nat. Pinchar. 2002, 65, 614. 134. Darkin-Rattray, SJ; Gurnet, AM; Myers, RW; Dulski, PM; Crumley, T.
91. Clarkson, C.; Campbell, NOSOTROS; Smith, P. Planta Med. 2003, 69, 720. METRO.; Allocco, JJ; Cannova, C.; Meinke, PT; Colletti, SL; Bednarek, MA; Singh, SB;
92. Ziegler, HL; Jensen, TH; Christensen, J.; Staerk, D.; Hägerstrand, H.; sittie, a. Goetz, MA; Dombrowski, AW; Polishook, JD; Schmatz, DM
A.; Olsen, CE; Staalso, T.; Ekpe, P.; Jaroszewski, JW Planta Med. 2002, 68, proc. nacional Academia ciencia EE. UU. 1996, 93, 13143.
547. 135. Dios mío, JK; Shaol, D.; Guillaud, P.; Cicéron, L.; Mazier, D.; Kustanovich, I.; Shai, Y.; Mor,
93. Asili, J.; Lambert, M.; Ziegler, HL; Staerk, D.; Sairafianpour, M.; Witt, M.; Asghari, G.; Ibrahimi, AJ Biol. química 1997, 272, 31609.
ES; Jaroszewski, JWJ Nat. Pinchar. 2004, 67, 631. 136. Nilanonta, C.; Isaka, M.; Kittakoop, P.; Palittapongarnpim, P.; Kamchonwongpaisan, S.;
94. Ospina, CA; Rodríguez, AD; Ortega-Barria, E.; Capson, TLJ Nat. Pinchar. 2003, Pittayakhajonwut, D.; Tanticharoen, M.; Thebtaranonth, Y. Planta Med. 2000, 66, 756.
66, 357.
95. Marrero, J.; Rodríguez, AD; Barán, P.; Raptis, RG; Sánchez, JA; Ortega Barría, E.; Capson, 137. Mizuno, Y.; Makioka, A.; Kawazu, S.; Kano, S.; Kawai, S.; Akaki, M.; aikawa,
TL Org. Letón. 2004, 6, 1661. METRO.; Ohtomo, H. Parasitol. Res. 2002, 88, 844.
96. Wei, X.; Rodríguez, AD; Barán, P.; Raptis, RG; Sánchez, JA; Ortega Barria, 138. Fennell, BJ; Carolan, S.; Petit, GR; Bell, AJ Antimicrob. Quimioterapia. 2003,
MI.; González, J. Tetraedro 2004, 60, 11813. 51, 833.
97. Ospina, CA; Rodríguez, AD; Sánchez, JA; Barria-Ortega, E.; Capson, TL; 139. Charoenvit, Y.; Brice, GT; Bacon, D.; Majam, V.; Williams, J.; Abot, E.; Ganeshan, H.;
Mayer, AMSJ Nat. Pinchar. 2005, 68, 1519. Sedegah, M.; Doolan, DL; Carucci, DJ; Zimmerman, DH
98. Kenmogne, M.; Prost, E.; Harakat, D.; Jacquier, MJ; Federico, M.; Sondengam, LB; Zeches, Antimicrobiano Agentes Quimiotera. 2004, 48, 2455.
M.; Waffo-Téguo, P. Fitoquímica 2006, 67, 433. 140. Thongtan, J.; Saenboonrueng, J.; Rachtwee, P.; Isaka, MJ Nat. Pinchar. 2006, 69,
99. Mambú, L.; Felipe, G.; Florent, L.; Joyeau, R.; Ramanitrahasimbola, D.; Rasoanaivo, P.; 713.
Frappier, F. Fitoquímica 2006, 67, 444. 141. Linington, RG; González, J.; Ureña, LD; Romero, LI; Ortega-Barría, E.;
100. Mongkolvisut, W.; Sutthivaiyakit, SJ Nat. Pinchar. 2007, 70, 1434. Gerwick, WHJ Nat. Pinchar. 2007, 70, 397.
101. Chinworrungsee, M.; Kittakoop, P.; Isaka, M.; Rungrod, A.; Tanticharoen, M.; Thebtaranonth, 142. McPhail, KL; Correa, J.; Linington, RG; González, J.; Ortega-Barría, E.; Capson, TL; Gerwick,
Y. Bioorg. Medicina. química Letón. 2001, 11, 1965. WHJ Nat. Pinchar. 2007, 70, 984.
102. Moein, MR; Pawar, RS; Khan, SI; Tekwani, BL; Khan, IA Phytother. Res. 2008, 22, 283. 143. Sabareesh, V.; Ranganayaki, RS; Raghothama, S.; Bopanna, parlamentario; Balaram, H.;
Srinivasan, MC; Balaram, PJ Nat. Pinchar. 2007, 70, 715.
103. Okunade, AL; Bikoff, RE; Casper, SJ; Oksman, A.; Goldberg, DE; Lewis, w. 144. Likhitwitayawuid, K.; Phadungcharoen, T.; Krungkrai, J. Planta Med. 1998, 64,
H. Phytother. Res. 2003, 17, 675. 70.
104. Kuo, PC; Damu, AG; Lee, KH; Wu, TS Bioorg. Medicina. química 2004, 12, 537. 145. Heno, AE; Hélesbeux, JJ; Duval, O.; Labaïed, M.; Grellier, P.; Richomme, P.
105. Chan, KL; Choo, CY; Abdullah, NR; Ismail, ZJ Etnofarmacol. 2004, 92, Ciencias de la vida 2004, 75, 3077.
223. 146. Mahabusarakam, W.; Kuaha, K.; Wilairat, P.; Taylor, WC Planta Med. 2006,
106. Mahoma, I.; Bedir, E.; Khan, SI; Tekwni, BL; Khan, IA; Takamatsu, S.; 72, 912.
Pelletier, J.; Walker, LAJ Nat. Pinchar. 2004, 67, 772. 147. Figueiredo, JN; Raz, B.; Séquin, UJ Nat. Pinchar. 1998, 61, 718.
107. Wright, CWJ Etnofarmacol. 2005, 100, 67. 148. Weiss, CR; Moideen, SVK; Croft, SL; Houghton, PJJ Nat. Pinchar. 2000, 63,
108. Elford, BC Parasitol. Hoy 1986, 2, 309. 1306.
109. Chanphen, R.; Thebtaranonth, Y.; Wanauppathamkul, S.; Yuthavong, YJ Nat. 149. Likhitwitayawuid, K.; Kaewamatawong, R.; Ruangrungsi, N.; Krungkrai, J.
Pinchar. 1998, 61, 1146. Planta Med. 1998, 64, 237.
110. Jenett-Siems, K.; Siems, K.; Jakupovic, J.; Solís, PN; Gupta, parlamentario; Mockenhaupt, FP; 150. Abegaz, BM; Bezabih, M.; Msuta, T.; Bruno, R.; Menche, D.; Mühlbacher, J.;
Bienzle, U.; Eich, E. Planta Med. 2000, 66, 384. Bringmann, GJ Nat. Pinchar. 2002, 65, 1117.
111. Bringmann, G.; Ochse, M.; Zotz, G.; Peters, K.; Peters, EM; Bruno, R.; Schlauer, J. Fitoquímica 151. Eyong, KO; Folefoc, GN; Kuete, V.; Beng, vicepresidente; Krohn, K.; Hussain, H.; Nkengfack,
2000, 53, 965. AE; Saeftel, M.; Sarite, SR; Hoerauf, A. Fitoquímica 2006, 67,
112. Kraft, C.; Jenett-Siems, K.; Siems, K.; Gupta, parlamentario; Bienzle, U.; Eich, EJ 605.
Etnofarmaco. 2000, 73, 131. 152. Tansuwan, S.; Pornpakakul, S.; Roengsumran, S.; Petsom, A.; Muangsin, N.; Sihanonta, P.;
113. Limmatvapirat, C.; Sirisopanaporn, S.; Kittakoop, P. Planta Med. 2004, 70, 276. Chaichit, Nueva Jersey Nat. Pinchar. 2007, 70, 1620.
114. Torres-Mendoza, D.; Gongález, J.; Ortega-Barria, E.; Heller, MV; Capson, TL; McPhail, K.; 153. Laurent, D.; Julian, V.; Parenty, A.; Knibiehler, M.; Dorín, D.; Schmitt, S.; Lozach, O.; Lebouvier,
Gerwick, WH; Cubilla-Ríos, LJ Nat. Pinchar. 2006, 69, 826. N.; Frostin, M.; Alby, F.; Maurel, S.; Doerig, C.; Meijer, L.; Sauvain, M. Bioorg. Medicina.
115. Kirmizibekmez, H.; Calis, I.; Perozo, R.; Bruno, R.; Dönmez, AA; Tilo, A.; química 2006, 14, 4477.
Ruedi, P.; Tasdemir, D. Planta Med. 2004, 70, 711. 154. Oketch-Rabah, HA; Lemmich, E.; Dossaji, SF; Teandro, TG; Olsen, CE; Cornett, C.; Kharazmi,
116. Tasdemir, D.; Guner, ND; Perozo, R.; Bruno, R.; Dönmez, AA; Calis, I.; Rüedi, P. Fitoquímica A.; Christensen, SBJ Nat. Pinchar. 1997, 60, 458.
2005, 66, 355. 155. Yenjai, C.; Sripontan, S.; Sriprajun, P.; Kittakoop, P.; Jintasirikul, A.; Tanticharoen, M.;
117. Nunome, S.; Ishiyama, A.; Kobayashi, M.; Otoguro, K.; Kiyohara, H.; Yamada, Thebtaranonth, Y. Planta Med. 2000, 66, 277.
H.; Omura, S. Planta Med. 2004, 70, 76. 156. Köhler, I.; Jenett-Siems, K.; Mockenhaupt, FP; Siems, K.; Jakupovic, J.; González, JC;
118. Ichino, C.; Kiyohara, H.; Soonthornchareonnon, N.; Chuakul, W.; Ishiyama, A.; Sekiguchi, H.; Hernández, MA; Ibarra, RA; Berendsohn, WG; Bienzle, U.; Eich, E. Planta Med. 2001, 67,
Namatame, M.; Otoguro, K.; Omura, S.; Yamada, H. Planta Med. 2006, 72, 611. 89.
157. Argotte-Ramos, R.; Ramírez-Ávila, G.; Rodríguez-Gutiérrez Mdel, C.; Olliva Muñoz, M.; Lanz-
119. Mbwambo, ZH; Kapingu, MC; Moshi, MJ; Machumí, F.; Apers, S.; Cos, P.; Ferrería, D.; Marais, Mendoza, H.; Rodríguez, MH; González-Cortázar, M.; Álvarez, LJ Nat. Pinchar. 2006, 69,
JP; Vanden Berghe, D.; Maes, L.; Vlietinck, A.; Pieters, L.J. 1442.
Nat. Pinchar. 2006, 69, 369. 158. Moretti, C.; Sauvain, M.; Lavaud, C.; Massiot, G.; Bravo, J.; Muñoz, VJ Nat.
120. Sharma, SK; Parasuraman, P.; Kumar, G.; Surolia, N.; Surolia, AJ Med. química 2007, 50, 765. Pinchar. 1998, 61, 1390.
159. Kittakoop, P.; Kirtikara, K.; Tanticharoen, M.; Thebtaranonth, Y.
121. Rochanakij, S.; Thebtaranonth, Y.; Yenjai, C.; Yuthavong, Y. Sudeste asiático J. Fitoquímica 2000, 55, 349.
trop. Medicina. Salud Pública 1985, 16, 66. 160. Gochfeld, DJ; Hamann, MTJ Nat. Pinchar. 2001, 64, 1477. 161. del Sol
122. MacKinnon, S.; Durst, T.; Arnason, JT; Angerhofer, C.; Pezzuto, J.; Sánchez Jiménez, M.; Garzón, SP; Rodríguez, ADJ Nat. Pinchar. 2003, 66, 655.
Vindas, PE; Poveda, LJ; Gbeassor, MJ Nat. Pinchar. 1997, 60, 336. 162. Isaka, M.; Suyarnsestakorn, C.; Tanticharoen, M.; Kongsaeree, P.; Thebtaranonth, YJ Org.
123. Bray, DH; Warhurst, DC; Connolly, JD; O'Neill, MJ; Phillipson, JD química 2002, 67, 1561.
fitotera. Res. 1990, 4, 29. 163. Jensen, JF; Kvist, LP; Brøgger Christensen, SJ Nat. Pinchar. 2002, 65,
124. Khalid, SA; Friedrichsen, GM; Kharazmi, A.; Theander, GT; Olsen, CE; 1915.
Brøgger Christensen, S. Fitoquímica 1998, 49, 1769. 164. Gertsch, J.; Tobler, RT; Bruno, R.; Sticher, O.; Heilmann, J. Planta Med. 2003, 69,
125. Bickii, JN; Njifutie, J.; Foyere, JA; Basco, LK; Ringwald, PJ 420.
Etnofarmaco. 2000, 69, 27. 165. Verotta, L.; Dell'Agli, M.; Giolito, A.; Guerrini, M.; Cabalión, P.; Bosisio, EJ Nat.
126. Krief, B.; Martín, MT; Grellier, P.; Kasenene, J.; Sévenet, T. Antimicrob. Agentes Pinchar. 2001, 64, 603.
Quimioterapia. 2004, 48, 3196. 166. Hernández-Medel Mdel, R.; Pereda-Miranda, R. Planta Med. 2002, 68, 556.
127. Heno, AE; Yoset, JR; Ahua, KM; Diallo, D.; Bruno, R.; Hostettmann, KJ Nat. 167. Subeki, S.; Matsuura, H.; Takahashi, K.; Yamasaki, M.; Yamato, O.; Madede, Y.; Katakura, K.;
Pinchar. 2007, 70, 9. Kobayashi, S.; Trimurningsih, T.; Chairul, C.; Yoshihara, TJ Nat.
128. Chen, M.; Teandro, TG; Christensen, BS; Hviid, L.; Zhai, L.; Kharazmi, A. Pinchar. 2005, 68, 537.
Antimicrobiano Agentes Quimiotera. 1994, 38, 1470. 168. Gutiérrez, M.; Capson, TL; Guzmán, HM; González, J.; Ortega-Barría, E.;
129. Oketch-Rabah, HA; Dossaji, SF; Christensen, SB; Frydenvang, K.; Lemmich, E.; Cornett, C.; Quinoá, E.; Riguera, RJ Nat. Pinchar. 2006, 69, 1379.
Olsen, CE; Chen, M.; Kharazmi, A.; Theander, TJ 169. Maskey, RP; Helmke, E.; Kayser, O.; Fiebig, HH; Maier, A.; Busche, A.;
Nat. Pinchar. 1997, 60, 1017. Laatsch, HJ Antibiot. (Tokio) 2004, 57, 771.
130. Ducker-Eshun, G.; Jaroszewski, JW; Asomaning, WA; Oppong-Boachie, F.; 170. Abdel-Sattar, E.; Harraz, FM; Al-ansari, SM; El-Mekkawy, S.; Ichino, C.; Kiyohara, H.; Ishiyama,
Brøgger Christensen, S. Phytother. Res. 2004, 18, 128. A.; Otoguro, K.; Omura, S.; Yamada, H. Fitoquímica 2008, 69, 2180.
131. Yenesew, A.; Induli, M.; Derese, S.; Midiwo, JO; Heydenreich, M.; Pedro, m.
GRAMO.; Akala, H.; Wangui, J.; Liyala, P.; Aguas, NC Fitoquímica 2004, 65, 3029. 171. Beldjoudi, N.; Mambú, L.; Labaïed, M.; Grellier, P.; Ramanitrahasimbola, D.; Rasoanaivo, P.;
Martín, MT; Frappier, FJ Nat. Pinchar. 2003, 66, 1447.
132. Portet, B.; Fabre, N.; Roumy, V.; Gornitzka, H.; Bourdy, G.; Chevalley, S.; 172. Ross, SA; Sultana, GNN; Burandt, CL; El Sohly, MA; Marais, JPJ; Ferreira, DJ Nat. Pinchar.
Sauvain, M.; Valentín, A.; Moulis, C. Fitoquímica 2007, 68, 1312. 2004, 67, 88.
133. Ngameni, B.; Watchueng, J.; Boyom, FF; Keumedjio, F.; Ngadjui, BT; tripa, t 173. Saliba, KJ; Ferrú, I.; Kirk, K. Antimicrob. Agentes Quimiotera. 2005, 49, 632.
j.; Abegaz, BM; Rosenthal, PJ Arkivoc 2007, 116. 174. Wright, AD; Lang-Unnasch, N. Planta Med. 2005, 71, 964.
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3256 K. Kaur et al. / Bioorg. Medicina. química 17 (2009) 3229–3256

175. Fotie, J.; Bohle, DS; Leimanis, ML; Jorge, E.; Rukunga, G.; Nkengfack, AE 206. Srinivasan, T.; Srivastava, GK; Pathak, A.; Batra, S.; Raj, K.; Singh, K.; Puri, S.
[Link]. Pinchar. 2006, 69, 62. K.; Kundu, B. Bioorg. Medicina. química Letón. 2002, 12, 2803.
176. Londoño, B.; Arango, E.; Zapata, C.; Herrera, S.; Sáez, J.; Blair, S.; Carmona 207. El Sayed, KA; Yousaf, M.; Hamann, MT; Avery, MA; Kelly, M.; Wipf, PJ
Fonseca, J. Phytother. Res. 2006, 20, 267. Nat. Pinchar. 2002, 65, 1547.
177. Coppi, A.; Cabinian, M.; Mirelman, D.; Sinnis, P. Antimicrob. Agentes Quimiotera. 2006, 50, 1731. 208. Efrón, L.; Dagan, A.; Gaidukov, L.; Ginsburg, H.; Mor, AJ Biol. química 2002, 277,
24067.
178. Rasmussen, HB; Brogger Christensen, S.; Kvist, LP; Karazmi, A. Planta Med. 2000, 66, 396. 209. Lang'at-Thoruwa, C.; Kirby, GC; Phillipson, JD; Warhurst, DC; vatio, RA;
Wright, CWJ Nat. Pinchar. 2003, 66, 1486.
179. Nandakumar, DN; Nagaraj, VA; Vathsala, PG; Rangarajan, P.; Padmanaban, G. Antimicrob. 210. Skytte, DM; Nielsen, SF; Chen, M.; Zhai, L.; Olsen, CE; Brogger
Agentes Quimiotera. 2006, 50, 1859. Christensen, SJ Med. química 2006, 49, 436.
180. Cui, L.; Miao, J.; Cui, L. Antimicrob. Agentes Quimiotera. 2007, 51, 488. 211. La Clair, JJ Angew. Química, Int. ed. 2006, 45, 2769.
181. Ramanandraibe, V.; Grellier, P.; Martín, MT; Deville, A.; Joyeau, R.; Ramanitrahasimbola, D.; 212. Auffret, G.; Labaid, M.; Frappier, F.; Rasoanaivo, P.; Grellier, P.; Lewin, G.
Mouray, E.; Rasoanaivo, P.; Mambu, L. Planta Med. 2008, 74, 417. Bioorg. Medicina. química Letón. 2007, 17, 959.
213. Mishra, S.; Karmodiya, K.; Surolia, N.; Surolia, A. Bioorg. Medicina. química 2008, 16,
182. Bunyapaiboonsri, T.; Yoiprommarat, S.; Khonsanit, A.; Komwijit, SJ Nat. Pinchar. 2008, 71, 891. 2894.

183. Senn, M.; Gunzenhauser, S.; Bruno, R.; Séquin, UJ Nat. Pinchar. 2007, 70, 1565.
Nativa de India, Kirandeep Kaur recibió su Maestría (M. Sc.) en Química de la Universidad de Punjab,
184. Pillay, P.; Vleggaar, R.; Maharaj, VJ; Smith, PJ; Lategan, CA; Choutaeu, F.;
Chandigarh, India en 2004. Luego trabajó durante un año en Dr.
Chibale, K. Fitoquímica 2007, 68, 1200.
Reddy's Laboratories Ltd., Hyderabad, India como aprendiz técnico en la división de operaciones de
185. Chemaly, SM; Chen, CT; van Zyl, RLJ Inorg. Bioquímica 2007, 101, 764.
186. Bajsa, J.; Singh, K.; Nanayakkara, D.; Duque, SO; Rimando, AM; Evidente, A.; Tekwani, BL Biol. oncología. Actualmente está terminando su doctorado en el Instituto Nacional de Educación e
Farmacia Toro. 2007, 30, 1740. Investigación Farmacéutica (NIPER), SAS Nagar, India, bajo la dirección del Prof. Rahul Jain. Sus
187. Na, M.; Meujo, DAF; Kevin, D.; Hamann, MT; Anderson, M.; Colina, RT intereses de investigación se dirigen principalmente a la síntesis de péptidos y compuestos heterocíclicos
tetraedro Lett. 2008, 49, 6282. como las quinolinas que pueden utilizarse como posibles agentes antiprotozoarios y antimicrobianos.
188. Bringmann, G.; Ledermann, A.; Holenz, J.; Kao, MT; Busse, U.; Wu, HG; François, G. Planta Med. En su tiempo libre, le gusta viajar y leer.
1998, 64, 54.
189. Wright, CW; Addae-Kyereme, J.; Breen, AG; Marrón, JE; Cox, MF; Croft, SL; Gökçek, Y.; Kendrick,
H.; Philips, RM; Pollet, PLJ Med. química 2001, 44, 3187.
Meenakshi Jain recibió su Maestría (M. Sc.) en Química de la Universidad de Lucknow, India en 1992.
Obtuvo su doctorado de la Universidad de Lucknow, India en 1997 bajo la supervisión del Dr. RS
190. Jonckers, THM; van Miert, S.; Cimanga, K.; Baily, C.; Colson, P.; De Pauw Gillet, MC; van den
Heuvel, H.; Clays, M.; Lemière, F.; Esmans, EL; Rozenski, J.; Quirijnen, L.; Maes, L.; Dommisse, Varma. Se unió al grupo del Prof. Rahul Jain como investigadora asociada en NIPER, SAS Nagar, en
R.; Lemière, GL; Vlietinck, A.; Pieter, LJ Med. química 2002, 45, 3497. 1999. En 2006-2007, trabajó como becaria postdoctoral en Pfizer UK, Sandwich, división de laboratorios
VMRD, patrocinado por la OMS. Allí su trabajo se centró en la esquisosotomiasis y la oncocerasis.
191. Van Miert, S.; Hostyn, S.; Maes, BUW; Cimanga, K.; Bruno, R.; Kaiser, M.; Matyus, P.; Dommisse,
R.; Lemière, G.; Vlietinck, A.; Pieters, LJ Nat. Pinchar. 2005, 68, 674. Recibió el Premio al Científico Joven del Departamento de Ciencia y Tecnología (DST), India en 2006.
Actualmente trabaja como Científico II en el Prof.
192. Zhu, XY; Mardenborough, LG; Li, S.; Kan, A.; Zhang, W.; Abanico, P.; Jacob, M.; Kan, S.; Walker, Laboratorio de Jain en NIPER. Sus intereses de investigación actuales incluyen el desarrollo de nuevos
L.; Ablordeppey, SY Bioorg. Medicina. química 2007, 15, 686. y potentes agentes antipalúdicos y antimicrobianos. En su poco tiempo libre, le gusta pintar y disfruta
193. Lavrado, J.; Paulo, A.; tripa, J.; Rosenthal, PJ; Moreira, R. Bioorg. Medicina. química escuchando música.
Letón. 2008, 18, 1378.
194. Zhu, S.; Meng, L.; Zhang, Q.; Wei, L. Bioorg. Medicina. química Letón. 2006, 16, 1854.
195. Kikuchi, H.; Yamamoto, K.; Horoiwa, S.; Hirai, S.; Kasahara, R.; Hariguchi, N.; Matsumoto, M.; Tarandeep Kaur recibió su maestría (Pharm.) del Departamento de Química Medicinal en 2008 como
Oshima, YJ Med. química 2006, 49, 4698. miembro del grupo de investigación del Prof. Jain en agentes antipalúdicos híbridos de trabajo NIPER.
196. Bringmann, G.; Gampé, CM; Reichert, Y.; Bruhn, T.; Faber, JH; Mikyna, M.; Reichert, M.; Leippe, Actualmente trabaja como profesora en la Facultad de Farmacia de Chitkara, Rajpura.
M.; Bruno, R.; Gelhaus, CJ Med. química 2007, 50, 6104.
197 Han, J.; Lee, JG; Min, SS; Parque, SH; Angerhofer, CK; Cordell, Georgia; kim, s.
UJ Nat. Pinchar. 2001, 64, 1201.
Rahul Jain creció en Lucknow, India y recibió su Maestría en Química Orgánica de la Universidad de
198. Posner, GH; Paik, IH; Sur, S.; Mc Riner, AJ; Borstnik, K.; Xie, S.; Shapiro, T.
Lucknow (1984). Obtuvo su Ph.D. en 1990 bajo la dirección del Dr. Nitya Anand mientras trabajaba en
AJ Med. química 2003, 46, 1060.
la División de Química Medicinal, Instituto Central de Investigación de Medicamentos, Lucknow, India.
199. Posner, GH; Mc Riner, AJ; Paik, IH; Sur, S.; Borstnik, K.; Xie, S.; Shapiro, T.
A.; Alagbala, A.; Foster, BJ Med. química 2004, 47, 1299. Después de períodos posdoctorales en la Universidad de Texas, Escuela de Medicina del Sudoeste
200. Paik, IH; Xie, S.; Shapiro, TA; Labonte, T.; Sarjeant, AAN; Baege, AC; (1990-1991) y en el Laboratorio de Química Bioorgánica, NIDDK, NIH (1991-1996), se trasladó a la
Posner, GHJ Med. química 2006, 49, 2731. Universidad de Tulane como Profesor Asistente de Investigación y trabajó en el descubrimiento de
201. Singh, C.; Malik, H.; Puri, SKJ Med. química 2006, 49, 2794. antagonistas de la somatostatina. (1996-1997). Regresó a la India en 1997 y se unió al Departamento
202. Dong, Y.; Chollet, J.; Matile, H.; Charman, SA; Chiu, FCK; Charman, WN; Scorneaux, B.; Urwyler, de Química Medicinal de NIPER, donde actualmente trabaja como profesor de Química Medicinal. Su
H.; Tomás, JS; Scheurer, C.; Snyder, C.; Dorn, A.; Wang, X.; Karle, JM; Tang, Y.; Wittlin, S.; grupo de investigación se centra en el descubrimiento de agentes antipalúdicos, nuevas clases
Bruno, R.; Vennerström, JLJ Med. estructurales de agentes antituberculosos y pequeños péptidos y péptidos antimicrobianos. Sus otros
química 2005, 48, 4953. intereses de investigación actuales incluyen la síntesis de análogos de TRH específicos del subtipo 2 y
203. Wang, X.; Dong y.; Wittlin, S.; Creek, D.; Chollet, J.; Charman, SA; Tomás, j. selectivos del SNC, y el desarrollo de nuevas metodologías sintéticas para aminoácidos no naturales.
S.; Scheurer, C.; Snyder, C.; Vennerström, JLJ Med. química 2007, 50, 5840.
204. Liu, M.; Wilairat, P.; Vaya, MLJ Med. química 2001, 44, 4443.
205. Kayser, O.; Kiderlen, AF; Brun, R. Planta Med. 2001, 67, 718.