Xenobióticos
Generalidades: Son sustancias químicas extrañas para el organismo a las cuales los humanos estamos cada
vez más expuestos y en cantidades mucho mayores.
Metabolismo de los Xenobióticos: Existen un gran número de sustancias extrañas para nuestro organismo
como los son los xenobióticos, que penetran por la piel, la sangre o los pulmones y pueden ocasionar trastornos
inmediatos o a largo plazo, lo que se puede evitar gracias a los sistemas enzimáticos que llevan a cabo su
biotransformación.
Biotransformación de los xenobióticos, comprende 2 fases:
• Fase 1: Se cataliza por el sistema de monooxigenasas dependiente del Citocromo P450 por medio de una
hidroxilación, que esta pone fin a la acción del fármaco.
• Fase 2: En ella participan las transferasas que catalizan reacciones de conjugación de los xenobióticos
previamente hidroxilados en la fase 1, con diversas moléculas de naturaleza endógena (ácido glucurónico,
sulfatos, acetato, glutatión, entre otros).
El objetivo final de estas dos fases del metabolismo de los xenobióticos es el del incrementar la solubilidad al
agua para facilitar su excreción. En algunos casos, las reacciones de la fase 1 convierten los xenobióticos
inactivos a compuestos activos debido a eso estos eran conocidos como “profármacos” o “procarcinógenos”.
La destoxificación se utiliza para describir muchas de las reacciones que participan en el metabolismo de los
xenobióticos.
Características Generales del Citocromo P450:
El sistema de monooxigenasas es un complejo multienzimático cuya oxidasa final es el Citocromo P450 (CYP).
Este sistema se encuentra presente en tejidos como los riñones, los pulmones, el intestino, la corteza
suprarrenal, los testículos, la placenta y otros, pero es más activo en el hígado.
Este participa en el metabolismo de sustratos exógenos (como drogas, pesticidas, procarcinógenos,
anestésicos, etc.) y también en el metabolismo de sustratos endógenos (como el colesterol, ácidos biliares,
hormonas esteroideas y ácidos grasos).
En los mamíferos el CYP se encuentra en la mitocondria, siendo abundante en el retículo endoplasmático liso
(REL). Las enzimas CYP son fácilmente inducibles lo que tiene repercusiones clínicas dado que el 50% de los
fármacos que consume el hombre se metabolizan por dichas enzimas.
La mayoría de las CYP están conformadas por 400-500 aminoácidos, de los cuáles el 55% son apolares, su
mitad hemo es de protoporfirina y el ligando axial para el hierro es un residuo de cisteína en el extremo carboxi-
terminal de la proteína. Muchos de los agentes que reaccionan a grupos sulfidrilos o que rompen las
interacciones hidrofóbicas convierten el CYP en una enzima inactiva llamada Citocromo P420.
En su actividad catalítica el CYP se encarga de poder catalizar la biotransformación de un sinnúmero de
xenobióticos, un proceso que se realiza principalmente en el hígado en el que además participan una serie de
compuestos de naturaleza endógena, todas estas características convierten al CYP en uno de los catalizadores
más versátiles.
Como se sabe el CYP principalmente realiza las reacciones de hidroxilación, pero tambien puede llevar a cabo
reacciones de desaminación, deshalogenación, desulfuración, epoxidación, peroxigenación y reducción,
oxidaciones e hidroxilaciones de sustratos ya sea aromáticos o alifáticos.
La mayoría de las reacciones catalizadas requieren de un paso inicial, que involucra la inserción de un grupo
hidroxilo en el sustrato para formar un intermediario hidroxilado el puede sufrir posteriores reacciones (como
una desalquilación, una desaminación, entre otras).
Mecanismos de Acción de las Reacciones Catalizadas por el CYP:
El mecanismo de acción es complejo y del todo no está esclarecido debido a la baja vida media de los
intermediarios. A pesar de eso existen evidencias de que en el proceso se generan especies reactivas de
oxígeno como el anión superóxido y el peróxido de hidrógeno, además del radical libre sustrato, el que al unirse
a un radical hidroxilo generaría finalmente el producto hidroxilado (ROH).
La descomposición del CYP oxigenado es una de las mayores fuentes de radicales superóxido de los sistemas
biológicos y su producción depende de la isoforma del CYP, la naturaleza del sustrato unido y de la deficiencia
en el segundo electrón.
Algunas isoformas del CYP presentan una alta homología en su secuencia de aminoácidos, evidenciado en
estudios con anticuerpos como el de Wetern-blot, en el que se be una reacción cruzada de diversas enzimas.
Actualmente se han descubierto más de 160 genes de CYP diferentes en eucariontes y al menos 17 familias
han sido descritas en mamíferos.
Enzimas CYP en el Ser Humano:
La mitad de las 53 enzimas CYP humanas actualmente conocidas, pertenecen a las familias 1,2 y 3 son las
responsables de la biotransformación de la mayoría de xenobióticos. La CYP 2E1 es una de las enzimas más
estudiadas e importantes, debido a su papel en el metabolismo del etanol y por su participación en la activación
metabólica de una serie de procarcinógenos, como el N-dimetil nitrosamina y de solventes orgánicos como el
tetracloruro de carbono y benceno.
El contenido hepático de la CYP 2E1 es alrededor del 7% del CYP total y tambien está presente en el cerebro
y el pulmón. La mayoría de sus 70 sustratos demostrados son moléculas pequeñas e hidrofóbicas, incluyendo
solo algunos pocos productos farmacéuticos como el paracetamol, la clorzoxazona, el enflurano y halotano.
Importante saber que el disulfiram es el inhibidor del CYP 2E1 usado en clínica y muchos de sus sustratos son
además inductores, como la acetona, etanol, piridina, pirazol e isoniazida. El CYP 2E1 además metaboliza
acetaminofén, formando N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI), un metabolito hepatotóxico que se elimina
conjugado con glutatión.
Se conocen alrededor de 50 enzimas de biotransformación polimórficas que varían entre individuos, el
polimorfismo más estudiado es el CYP 2D6 que va a dividir a una población en metabolizadores rápidos y lentos
de la droga debrisoquina. E CYP 2D6 va a metabolizar primariamente a 50 drogas conocidas como
antidepresivos, antipsicóticos y drogas cardiovasculares.
Los cinco tipos de reacciones de la fase 2:
a) Glucuronidación: Es la reacción de conjugación más frecuente. En la Glucuronidación de la bilirrubina el
UDP-ácido glucurónico es el donador del glucuronilo, las moléculas como el 2-acetaminofluoreno, anilina,
ácido benzoico, meprobamato, fenol y muchos esteroides se excretan como glucorónidos, esto tendrán la
capacidad de fijarse a oxígeno, nitrógeno o grupos sulfuro de los sustratos.
b) Sulfatación: Pueden ser sulfatados alcoholes, arilaminas y fenoles. El donador sulfato en todas las
reacciones de sulfatación es el compuesto adenosina 3’-fosfato-5’-fosfosulfato (PAPS) conocido como
sulfato activo.
c) Conjugación con Glutatión: El glutatión (GSH) constituye un tripéptido compuesto por ácido glutámico,
cisteína y glicina, su mecanismo de defensa es importante en contra de ciertos compuestos tóxicos. Un gran
número de xenobióticos electrofílicos potencialmente tóxicos se conjugan con el GSH nucleófilo, las enzimas
encargadas de catalizar las reacciones son las glutatión S-transferasas y se encuentran en el citosol hepático
y otros tejidos.
d) Acetilación: El acetil coA es el donador de acetilo, estas reacciones son catalizadas por las acetil
transferasas presentes en el citosol de muchos tejidos, especialmente en el hígado, hay tipos polimórficos
de acetiltransferasas halladas en los individuos, clasificadas como acetiladores rápidos o lentos.
e) Metilación: Algunos xenobióticos sufren metilación por la acción de las metiltransferasas, las cuales
emplean S-adenosilmetionina como donador de grupos metilo.
Existen diferencias significativas de la actividad enzimática de un individuo a otro, muchas de estas son
causadas por factores genéticos, y la actividad de algunas de estas enzimas va a variar de acuerdo con la edad
y el sexo. La ingestión de varios xenobióticos como fenobarbital, PBC o ciertos hidrocarburos pueden provocar
inducción enzimática.
Los efectos tóxicos de los xenobióticos conforman tres tipos generales de efectos, los cuales son:
1. Daño celular: Este va a resultar suficientemente grave y provocar la muerte celular, como cuando hay una
unión covalente a macromoléculas celulares (ADN, ARN y proteínas).
2. Antigenicidad: Son las especies reactivas derivadas de un xenobiótico que se unen a una proteína
alterando su antigenicidad, asi es como el xenobiótico actúa como un hapteno, que es una molécula pequeña
que por sí solo no sintetiza anticuerpos, pero que si se combina con un anticuerpo una vez ya formado.
3. Carcinogénesis Química: Es la reacción entre las especies activadas derivadas de carcinógenos químicos
que requieren ser activados por monooxigenasas localizadas en el REL..
