Metabolismo de las Purinas
Generalidades: Los fosfatos ribonucleósidos y desoxirribonucleósidos (nucleótidos) son esenciales para todas
las células, se utilizan para la síntesis de ADN y ARN para también la síntesis de proteínas y proliferación celular.
Los nucleótidos sirven como transportadores de carbohidratos, lípidos y proteínas conjugadas. Además, son
elementos estructurales de diversas coenzimas esenciales como la coenzima-A, FADH2, NADH y NADPH,
también como segundos mensajeros como el cAMP y cGMP, y pueden estar en la síntesis de novo o reutilizarse
para otras vías.
Estructuras: Los nucleótidos se componen por una base nitrogenada + una pentosa monosacárido + 1,2,3
fosfatos. Las bases nitrogenadas se dividen en dos familias de compuestos, que son las bases púricas y
pirimídicas:
a) Bases Púricas y Pirimídicas: Tanto el ADN como el ARN contienen purinas que son la “Adenina (A)” y la
“Guanina (G)” y también contienen la pirimidina “Citosina (C)”, pero varían en su segunda base porque el
ADN tiene “Timina (T)” y el ARN “Uracilo (U)”.
En la mayoría de veces las modificaciones de las bases se producen por metilación, glucosilación, acetilación
y reducción.
b) Nucleósidos: La unión de una base nitrogenada + un azúcar forma un enlace n-glucosídico que produce a
un nucleósido. En el caso de que el azúcar sea una ribosa se produce un ribonucleósido (adenosina,
guanosina, citidina o uridina), mientras que si el azúcar es 2-desoxirribosa se genera un
desoxirribonucleósido (desoxi+ adenosina, guanosina, citidina y timidina).
*Recordar que el compuesto desoxitimidina existe, pero con frecuencia se llama timidina ya que el prefijo
desoxi esta incorporado de una vez en el ADN.*
c) Nucleótidos: La adición de una base nitrogenada + un azúcar + uno o más grupos fosfato conforma un
nucleótido, el primer grupo es el enlace éster al 5-OH de la pentosa. Si un grupo fosfato se une al C5 de la
pentosa se le conoce como un monofosfato de “x” nucleósido, si se le añade un segundo grupo fosfato sería
difosfato de “x” nucleósido o si se le agrega un tercer grupo fosfato es un trifosfato de “x” nucleósido.
Síntesis de Nucleótidos Purínicos: Los átomos del anillo de purinas derivan de un sin número de compuestos
como los aminoácidos, CO2 o el N10-formil-THF. El anillo de las purinas se forma principalmente en el hígado
por reacciones que añaden carbonos y nitrógeno donados por la ribosa-5-P preformada.
a) Síntesis de 5-fosforribosil-1-pirofosfato: Es una pentosa activada que participa en la síntesis y la
captación de purinas y pirimidinas. La síntesis de PRPP a partir del ATP y la ribosa 5-fosfato se cataliza por
media de la PRPP sintetasa.
b) Síntesis de 5-fosforribosilamina: El grupo amida de la glutamina reemplaza al grupo pirofosfato unido al
carbono 1 del PRPP. Este es el paso determinante en la biosíntesis del nucleótido de purina.
c) Síntesis de monofosfato de inosina: Los siguientes nueve pasos de la biosíntesis de nucleótidos purínicos
que conducen a la síntesis de inosina de monofosfato (IMP), cuya base es de hipoxantina, sus nucleótidos
madre requieren AMP y GMP, cuatro pasos de esta vía van requerir 10-formil-THF.
d) lnhibidores sintéticos: Están diseñados para ser inhibidores de la síntesis de purinas e impiden el
crecimiento de microorganismos de división rápida y de análogos estructurales del ácido fólico.
e) Síntesis de adenosina y guanosina monofosfato: Es una vía de dos pasos que requiere energía y
nitrógeno. La síntesis de AMP requiere de GTP (fuente de energía) y aspartato (fuente de nitrógeno),
mientras que la síntesis de GMP usa ATP (fuente de energía) y glutamina (fuente de nitrógeno), cada vía es
inhibida por el producto de su misma vía.
f) Síntesis de di y trifosfatos de nucleósidos: Los difosfatos de nucleósidos se sintetizan a partir de las
monofosfatos de nucleósido correspondientes por acción de nucleósido monofosfato cinasas. El ATP es la
principal fuente de energía.
La adenilato cinasa tiene mayor actividad en el hígado y el músculo, su principal función principal es
mantener el equilibrio entre los nucleótidos de adenina (AMP, ADP y ATP). Los difosfatos y trifosfatos de
nucleósidos se interconvierten por acción de la nucleósido difosfatos cinasa.
g) Vía de rescate de purinas: Proceso en el que las purinas que resultan del recambio normal de ácidos
nucleicos celulares o la pequeña cantidad que se obtiene de la dieta y no se degrada, se puede convertir en
trifosfatos de nucleósidos.
• Rescate de la Base Púrica para los Nucleótidos: Hay dos enzimas implicadas, la adenina
fosforribosiltransferasa (APRT) y la hipoxantinaguanina fosforribosiltransferasa (HGPRT), ambas usan la
PRPP como fuente de ribosa 5 fosfato, su liberación y su subsiguiente hidrólisis por la pirofosfatasa hace
que sean irreversibles a esas reacciones.
• Síndrome de Lesch-Nyhan: Es un trastorno raro, recesivo y ligado al cromosoma X que está asociado a
la deficiencia virtualmente completa de HGPRT. Se caracteriza por la incapacidad de rescatar hipoxantinas
o guanina generando un aumento del ácido úrico, la síntesis de novo de las purinas aumenta; los pacientes
presentan artritis gotosa, déficit cognitivo y trastornos de comportamiento.
Síntesis de Desoxirribonucleótidos: La síntesis de ADN requiere de 2’-desoxirribonucleótidos, es decir un
difosfato de ribonucleósido + ribonucleósido reductasa durante la fase S del ciclo celular.
a) Ribonucleósido Reductasa: El difosfato de ribonucleósido reductasa es un dímero compuesto por dos
subunidades no idénticas R1 y R2, dicha enzima es específica para la reducción de difosfatos a nucleósidos
purínicos (ADP y GDP) y de difosfatos de nucleósidos pirimídicos (CDP y UDP) a sus formas desoxi (dADP,
dGDP, dCDP y dUDP).
b) Regulación de la Síntesis de Desoxirribonucleótidos: La ribonucleótido reductasa es responsable de
mantener un suministro equilibrado de los desoxirribonucleótidos requeridos para la síntesis de ADN: R1 es
el sitio catalítico y posee 2 sitios alostéricos de regulación, siendo el dATP que inhibe ala enzima y el ATP
que la activa.
Los sitios de especificidad del sustrato cuentan con la unión de trifosfatos que incrementan la ocnversión de
diferentes ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos según sea necesario.
Degradación de los Nucleótidos de Purina:
a) Degradación en el Intestino Delgado: Las ribonucleasas y desoxirribonucleasas pancreáticas hidrolizan ARN
y ADN de la dieta para obtener oligonucleótidos, que se hidrolizan aún más por fosfodiesterasas
pancreáticas, nucleotidasas y nucleosidasas.
b) Formación de Ácido Úrico y Patologías:
• Se elimina un grupo amino del AMP para producir IMP por la AMP (adenilato) desaminasa o a partir de la
adenosina para producir inosina (hipoxantina-ribosa) por la adenosina desaminasa.
• El IMP y el GMP se convierten en sus formas de nucleósido respectivas, inosina y guanosina, por la acción
de la 5'-nucleotidasa.
• La purina nucleósido fosforilasa convierte la inosina y la guanosina en sus bases púricas respectivas,
hipoxantina y guanina.
• La guanina se desamina para formar xantina.
• La hipoxantina se oxida a xantina por medio de la xantina oxidasa (XO), que contiene molibdeno. La xantina
se oxida aún más hasta acido úrico, el producto final de la degradación de las purinas en humanos. El ácido
úrico se excreta principalmente en la orina.
Síntesis de la Degradación de Pirimidinas: El anillo pirimídico se sintetiza antes de unirse a la ribosa 5
fosfatos donada por la PRPP, las fuentes de átomos en el anillo pirimídico provienen de la glutamina, el CO2 y
el aspartato.
• Síntesis del Trifosfato de Citidina: Es producido por la aminación del UTP, mediante la actividad de la CTP
sintetasa en donde la glutamina proporciona el nitrógeno, el CTP se desfosforila a CDP por la ribonucleósido
reductasa. El producto la dCDP puede desfosforilarse a dCTP para la síntesis de ADN o desfosforilarse a
dCMP para desaminarse a dUMP.
• Síntesis de Monofosfato de Desoxitimina: El dUMP se convierte en monofosfato de desoxitimina (dTMP)
por medio de la timidilato sintasa, dicha reacción usa como fuente la THF que contribuye con C e H+. Los
inhibidores de su enzima son los análogos de timina como el 5-fluorouracilo actuando como agentes
antitumorales.
• Degradación y Vías de Rescate de las Pirimidinas: El anillo pirimídico se rompe y se degrada en productos
altamente solubles como la B-alanina (de la degradación de CMP y UMP), la B-aminoisobutirato (de la
degradación de TMP) con la producción de amoniaco y CO2.
El rescate de las pirimidinas es menos significativo que el rescate de las purinas, pero el rescate de nucleósidos
pirimidínicos es la base para el uso de uridina en el tratamiento de la aciduria orótica hereditaria.
