Inflamación y reparación

(Características generales)
La inflamación es una respuesta de
los tejidos vascularizados frente a
las infecciones y lesiones tisulares,
que aporta células y moléculas
defensivas del huésped desde la
circulación a los lugares en los que
se necesitan para eliminar los
agentes lesivos. Aunque en el
lenguaje médico común y no
técnico el término inflamación
sugiere una reacción dañina, en
realidad se trata de una respuesta
protectora esencial para la
supervivencia. Sirve para librar al
huésped de la causa inicial de la
lesión celular (p. ej., microbios,
toxinas) y de las consecuencias de
la misma (p. ej., células necróticas
y tejidos). Los mediadores de la
defensa incluyen los leucocitos
fagocitos, los anticuerpos y las
proteínas del complemento .

La mayor parte de estos circulan en la sangre, donde están secuestrados de forma

que no puedan lesionar los tejidos normales, pero sea posible reclutarlos con
rapidez a cualquier lugar del cuerpo. Algunas de las células implicadas en las
respuestas inflamatorias también residen en los tejidos, donde actúan como
centinelas que vigilan posibles amenazas.
La reacción inflamatoria típica sigue una serie de pasos Secuenciales:
• El agente dañino, que se localiza en los tejidos extravasculares, es reconocido
por las células y moléculas del Huésped.
• Se reclutan proteínas plasmáticas y leucocitos de la circulación al foco en que se
encuentra el agente dañino.
• Los leucocitos y las proteínas se activan y colaboran en la Destrucción y la
eliminación de la sustancia dañina.
• La reacción se controla y termina.
• Se repara el tejido lesionado.

La inflamación puede ser de dos tipos, aguda y crónica

La respuesta rápida inicial frente a infecciones y lesiones tisulares se denomina
inflamación aguda. Se desarrolla en minutos a horas y dura poco, entre horas y
unos pocos días. Sus principales características son la exudación de líquido y
proteínas plasmáticas (edema) y la migración de leucocitos, principalmente
neutrófilos. Si la inflamación aguda logra eliminar al agresor, la reacción
desaparece y se repara la lesión. Sin embargo, si no se elimina el estímulo, la
reacción evoluciona a inflamación crónica, que dura más tiempo y se asocia con
mayor destrucción tisular, presencia de
macrófagos o linfocitos, proliferación de
vasos sanguíneos y fibrosis.
La inflamación es inducida por
mediadores químicos producidos por
células huésped en respuesta a un
estímulo lesivo. Cuando un microbio
entra en un tejido o hay una lesión,
células residentes como macrófagos,
células dendríticas y mastocitos perciben la infección o daño y secretan moléculas
(citocinas y otros mediadores) que inducen y regulan la respuesta inflamatoria
posterior.
Las manifestaciones externas de la inflamación
Que se Suelen llamar signos cardinales, incluyen calor, enrojecimiento (rubor),
edema (tumor), dolor y pérdida de función. Las cuatro primeras fueron descritas
hace más de 2.000 años Por un enciclopedista romano llamado Celso.

Las reacciones inflamatorias son la base de algunas enfermedades crónicas

frecuentes, como la artritis
reumatoide, La ateroesclerosis y la
fibrosis pulmonar y también de
algunas reacciones de
hipersensibilidad con riesgo vital
frente A picaduras de insectos,
fármacos y toxinas. De hecho, la
inflamación puede contribuir A una
serie de enfermedades que se
consideran principalmente
Metabólicas, degenerativas o genéticas, como la diabetes de Tipo 2, la
enfermedad de Alzheimer o el cáncer.

La inflamación puede ser provocada por diversos estímulos:

1. Infecciones: Patógenos como bacterias, virus, hongos y parásitos, así como

sus toxinas, son causas comunes de inflamación. Estas infecciones pueden
causar desde inflamaciones agudas leves hasta reacciones sistémicas
graves o inflamaciones crónicas que dañan los tejidos.
2. Necrosis tisular: La muerte celular, independientemente de su causa (como
isquemia, traumatismos o lesiones físicas y químicas), induce inflamación.
Las células necróticas liberan moléculas que activan la respuesta
inflamatoria.
3. Cuerpos extraños: Objetos como astillas, suciedad o suturas pueden
provocar inflamación, ya sea directamente o al causar lesiones en los
tejidos. Sustancias endógenas en exceso, como cristales de urato en la
gota o de colesterol en la aterosclerosis, también pueden desencadenar
inflamación.
4. Reacciones inmunitarias: Estas respuestas pueden causar daño a los
propios tejidos del organismo. Pueden ser autoinmunitarias, donde el
sistema inmunitario ataca antígenos propios, o hipersensibilidad, donde hay
una reacción inapropiada a sustancias ambientales o microbios.

RECONOCIMIENTO DE MICROBIOS Y CÉLULAS DAÑADAS

El primer paso en las respuestas inflamatorias es el reconocimiento de microbios y
células necróticas mediante receptores celulares y proteínas circulantes,
esenciales para la supervivencia de organismos multicelulares.
1. Receptores celulares para microbios: Fagocitos, células dendríticas y otras
células del sistema inmunitario tienen receptores como los receptores de
tipo Toll (TLR), que detectan patógenos infecciosos. Localizados en
membranas plasmáticas y endosomas, los TLR identifican patrones
moleculares asociados a patógenos (PAMP), activando la producción de
citocinas y moléculas que mejoran la respuesta inmunitaria.
2. Sensores de lesión celular: Todas las células poseen receptores citosólicos
que detectan patrones moleculares asociados a la lesión (DAMP), como
ácido úrico y ADN en el citoplasma. Estos receptores activan el
inflamasoma, que produce interleucina 1 (IL-1), reclutando leucocitos e
 iniciando la inflamación. Mutaciones que aumentan la actividad de estos
receptores pueden causar síndromes autoinflamatorios, tratados con
antagonistas de IL-1. El inflamasoma también está implicado en
condiciones como la gota y la enfermedad de Alzheimer.
3. Proteínas circulantes: Varias proteínas plasmáticas reconocen microbios y
estimulan la inflamación. El sistema de complemento reacciona ante
microbios, produciendo mediadores inflamatorios. La lectina transportadora
de manosa y las colectinas también ayudan en la detección y fagocitosis de
microbios.

En conjunto, estos mecanismos son fundamentales para la defensa del organismo

frente a infecciones y lesiones.
INFLAMACIÓN AGUDA
La inflamación aguda se compone de tres elementos principales: 1) dilatación de
los vasos pequeños, aumentando el flujo; 2) aumento de la permeabilidad
microvascular, lo que permite la salida de proteínas plasmáticas y leucocitos de la
circulación; y 3) migración de leucocitos desde la microcirculación hacia el foco
lesional, donde se activan para eliminar el agente lesivo. Ante un agente dañino,
como un germen infeccioso o células muertas, los fagocitos residentes en los
tejidos intentan eliminarlos. Simultáneamente, los fagocitos y otras células
centinelas reconocen la sustancia extraña o anormal y liberan moléculas solubles
que median la inflamación. Algunos de estos mediadores actúan sobre los vasos
pequeños cercanos, promoviendo la salida de plasma y el reclutamiento de
leucocitos circulantes hacia el sitio del agente lesivo.

Reacciones de los vasos sanguíneos En la inflamación aguda

Las reacciones
vasculares de la
inflamación aguda
implican cambios en el
flujo sanguíneo y la
permeabilidad vascular,
lo que permite la salida
de líquido, proteínas y
leucocitos hacia los
tejidos. Esto se llama
exudación, que resulta
en un exudado rico en
proteínas y células. En
contraste, un trasudado es un líquido con bajo contenido proteico, generado por
desequilibrios en la presión osmótica o hidrostática. El edema es el exceso de
líquido en los tejidos y puede ser exudado o trasudado. El pus es un tipo de
exudado purulento que contiene leucocitos, residuos celulares y, a menudo,
microorganismos.

Cambios en el flujo y el calibre de los vasos

Los cambios en el flujo y el calibre de los vasos ocurren poco después de la lesión
e incluyen:
Los cambios en el flujo y calibre de los vasos tras una lesión incluyen:
• Vasodilatación: Aumento del diámetro de los vasos, principalmente por
histamina, que causa calor y enrojecimiento en el área inflamada.
• Aumento de la permeabilidad: Permite la salida de líquido rico en proteínas hacia
los tejidos, generando un exudado.
• Estasis del flujo: La pérdida de líquido y el aumento del diámetro vascular
reducen la velocidad del flujo sanguíneo, causando congestión y enrojecimiento.
• Acumulación de leucocitos: Los leucocitos se adhieren al endotelio vascular y
migran hacia el tejido afectado, facilitados por mediadores inflamatorios.
Aumento de la permeabilidad vascular (extravasación vascular)
Varios mecanismos son
responsables del aumento de la
permeabilidad vascular en la
inflamación aguda:
Los mecanismos que aumentan
la permeabilidad vascular en la
inflamación aguda son:
1. Retracción de células
endoteliales: Mediado por
histamina y leucotrienos, ocurre
rápidamente (15-30 minutos) y
es temporal, principalmente en
vénulas poscapilares.
2. Lesión endotelial: Causada
por daños directos
(quemaduras, toxinas) o por
neutrófilos, provoca necrosis y desprendimiento del endotelio, con extravasación
que puede durar horas.
3. Transcitosis: Paso de líquidos y proteínas a través de células endoteliales,
posiblemente mediado por VEGF, aunque su papel en la inflamación aguda no
está completamente claro.
Aunque estos mecanismos se describen por separado, todos probablemente
contribuyen en diferentes grados a la respuesta frente a varios estímulos. Por
ejemplo, en las fases de las quemaduras térmicas, la extravasación de líquido es
resultado de la retracción endotelial provocada por mediadores inflamatorios y de
la lesión endotelial, tanto directa como mediada por leucocitos.
Respuestas de los vasos y ganglios linfáticos
Los vasos linfáticos juegan un papel crucial en la inflamación aguda, drenando el
líquido extravasado de los capilares y facilitando el drenaje del edema. Durante la
inflamación, el flujo linfático aumenta para eliminar líquidos, leucocitos y residuos
celulares. Los vasos linfáticos y los ganglios pueden inflamarse, lo que se conoce
como linfangitis y linfoadenitis, respectivamente. La inflamación de los ganglios
linfáticos puede causar un aumento de tamaño por la mayor celularidad. La
presencia de estrías rojas cerca de una herida indica linfangitis, a menudo
acompañada de linfoadenitis dolorosa en los ganglios de drenaje.
Reclutamiento de los leucocitos a los focos Inflamatorios
Los leucocitos desempeñan un papel fundamental en la eliminación de agentes
lesivos durante la inflamación. Los más relevantes en estas reacciones son los
neutrófilos y los macrófagos, ambos con capacidad fagocítica. Los neutrófilos,
producidos en la médula ósea, son reclutados rápidamente a los focos
inflamatorios, mientras que los macrófagos responden más lentamente y tienen
una duración prolongada en el sitio de la inflamación.

Las funciones de estos

leucocitos presentan
diferencias importantes. Los
neutrófilos organizan una
respuesta rápida y transitoria
mediante el reordenamiento
del citoesqueleto y el
ensamblaje enzimático. En
contraste, los macrófagos
elaboran respuestas más
lentas que suelen depender
de la nueva transcripción
genética. Además de eliminar bacterias, microbios, tejido necrótico y sustancias
extrañas, los macrófagos también producen factores de crecimiento que ayudan
en la reparación de tejidos.
El proceso por el cual los leucocitos se trasladan desde la sangre a los tejidos es
complejo y se lleva a cabo en múltiples pasos, regulado por moléculas de
adhesión y citocinas. Normalmente, los leucocitos fluyen rápidamente por el
torrente sanguíneo, pero durante la inflamación deben detenerse y dirigirse al sitio
de la lesión. Este proceso incluye la adhesión de los leucocitos al endotelio del
vaso sanguíneo en la zona inflamatoria, su transmigración a través de la pared
vascular y su desplazamiento hacia el agente lesivo. Diferentes moléculas son
cruciales en cada una de estas etapas.
Adhesión de los leucocitos al endotelio
Cuando la sangre sale de los capilares hacia las vénulas, los eritrocitos se mueven
rápidamente en el centro del flujo, mientras que los leucocitos son empujados
hacia las paredes del vaso. Durante la inflamación, el flujo sanguíneo se ralentiza
(estasis), lo que permite que más leucocitos se acerquen al endotelio. Estos
leucocitos detectan cambios en el endotelio activado por citocinas y comienzan a
rodar sobre su superficie, adhiriéndose de manera laxa antes de detenerse y
unirse firmemente, similar a cómo los cantos rodados son arrastrados por el agua.
Migración de los leucocitos a través del endotelio
Los leucocitos, tras detenerse en la superficie del endotelio, migran a través de la
pared del vaso principalmente al comprimirse entre las células en las uniones
intercelulares. Este proceso, conocido como transmigración, ocurre principalmente
en las vénulas poscapilares, donde se produce la mayor retracción de las células
endoteliales. El movimiento adicional de los leucocitos es regulado por
quimiocinas en los tejidos extravasculares, que les inducen a moverse a favor del
gradiente químico. La molécula de adhesión PECAM-1 (o CD31), presente en
leucocitos y células endoteliales, también facilita este proceso de atravesar el
endotelio. Una vez que los leucocitos han cruzado, perforan la membrana basal
probablemente mediante la secreción de colagenasas y entran en el tejido
extravascular. Es importante señalar que, durante la transmigración de los
leucocitos, la pared vascular generalmente no sufre daños.
Fagocitosis y eliminación del agente lesivo
La activación de los leucocitos ocurre tras el reconocimiento de microbios y células
muertas, lo que les permite realizar funciones esenciales al ser reclutados a focos
infecciosos o de daño tisular, especialmente neutrófilos y monocitos. Esta
activación es crucial para evitar un derroche de energía manteniendo el sistema
defensivo en alerta constante. Las respuestas funcionales clave incluyen la
fagocitosis y la destrucción intracelular de agentes lesivos, mientras que otras
respuestas contribuyen a la inflamación y pueden tener consecuencias dañinas.
Fagocitosis
La fagocitosis consta de tres pasos: 1) reconocimiento y unión de la partícula por
el leucocito; 2) atrapamiento y formación de una vacuola fagocítica; y 3)
destrucción del material ingerido. La activación de los fagocitos se produce
mediante microbios, residuos
necróticos y mediadores.
Reconocimiento: Los receptores
fagocíticos, como el receptor de
manosa, se unen a microbios,
reconociendo azúcares
específicos en sus paredes
celulares, mientras que los
receptores barredores ingieren
lipoproteínas y microbios. La
fagocitosis es más eficiente
cuando los microbios están
opsonizados por proteínas
específicas (opsoninas), como
IgG y C3b del complemento.
Durante el atrapamiento, el
citoplasma del fagocito se extiende (seudópodos) para formar un fagosoma, que
luego se fusiona con un lisosoma, creando un fagolisosoma. Este proceso puede
causar lesiones en células normales cercanas debido a la liberación del contenido
de los gránulos del fagocito.
La destrucción de microbios y material ingerido se logra mediante especies
reactivas del oxígeno (ERO), especies reactivas del nitrógeno derivadas del óxido
nítrico (NO) y enzimas lisosómicas. Este es el paso final en la eliminación de
agentes infecciosos y células necróticas. La eficacia en la destrucción y
degradación de microbios, así como en la eliminación de residuos de células
muertas, aumenta tras la activación de neutrófilos y macrófagos. Estos
mecanismos de destrucción están normalmente secuestrados dentro de los
lisosomas, donde se dirigen los materiales fagocitados. Así, las sustancias
potencialmente lesivas se separan del citoplasma y el núcleo del fagocito, evitando
lesiones mientras se realiza su función normal.
Lesión tisular mediada por leucocitos
Los leucocitos son mediadores clave de lesiones en células y tejidos en diversas
situaciones. Pueden causar daño colateral durante la defensa contra infecciones,
como en la tuberculosis y hepatitis, donde la respuesta del huésped puede ser
más patológica que el propio germen. También pueden atacar los tejidos del
huésped en enfermedades autoinmunitarias y reaccionar de forma exagerada ante
sustancias inofensivas, como en alergias y reacciones a fármacos.
Los leucocitos provocan lesiones al liberar moléculas tóxicas de sus gránulos
mediante desgranulación. La incapacidad para fagocitar sustancias no digeribles,
como inmunocomplejos, puede llevar a una activación intensa y a la liberación de
enzimas al entorno extracelular. Además, ciertos materiales fagocitados, como
cristales de urato y sílice, pueden dañar las membranas celulares.
Mediadores para la inflamación
Los mediadores de la inflamación son las sustancias que inician y regulan las
reacciones inflamatorias. Los mediadores más importantes de la inflamación
aguda son las aminas vasoactivas, los productos lipídicos (prostaglandinas y
leucotrienos), las citocinas (incluidas las quimiocinas) y los productos de la
activación del complemento.

Aminas vasoactivas: histamina y serotonina

Las dos aminas vasoactivas más importantes, que reciben este nombre por sus
importantes acciones sobre los vasos, son la histamina y la serotonina. Se
almacenan como moléculas preformadas en las células y por eso son uno de los
primeros mediadores que se liberan durante la inflamación
La histamina produce dilatación de las arteriolas y aumenta la permeabilidad de
las vénulas. Las principales fuentes de histamina son los mastocitos, que "
normalmente se encuentran en el tejido conjuntivo adyacentes a los vasos. La
histamina se encuentra también en los basófilos y las plaquetas de la sangre. Se
almacena en los gránulos de los mastocitos y se libera mediante desgranulación
en respuesta a diversos estímulos, que incluyen: 1) lesiones físicas, como
traumatismos, frío o calor, por mecanismos desconocidos; 2) unión de los
anticuerpos a los mastocitos, que son la base de las reacciones de
hipersensibilidad inmediata.
La serotonina (5-hidroxitriptamina) es un mediador vasoactivo preformado
presente en las plaquetas y algunas células neuroendocrinas, como el tubo
digestivo, y en los mastocitos de los roedores, pero no en las personas. Su función
principal es como neurotransmisor en el tubo digestivo. También es
vasoconstrictor, pero la importancia de este efecto en la inflamación no está clara
Metabolitos del ácido araquidónico
Los mediadores lipídicos prostaglandinas y leucotrienos se producen a partir del
ácido araquidónico presente en los fosfolípidos de las membranas y estimulan las
reacciones vasculares y celulares en la inflamación aguda

Prostaglandinas Las prostaglandinas (PG) se producen por los mastocitos, los

macrófagos, las células endoteliales y muchos otros tipos celulares y participan en
las reacciones vasculares y sistémicas de la inflamación. Se generan por las
acciones de dos ciclooxigenasas llamadas COX-1 y COX-2. La COX-1 se produce
en respuesta a los estímulos inflamatorios y también se expresa de forma
constitutiva en la mayor parte de los tejidos, donde realiza una función
homeostática (p. ej., equilibrio lúdrico y electrolítico en los riñones, citoprotección
en el tubo digestivo). Por el contrario, la COX-2 se induce por estímulos
inflamatorios y genera las PG que participan en las reacciones inflamatorias
Las prostaglandinas más importantes en la inflamación son PGE2, PGD2, PGF2.,
PGi2 (prostaciclina) y TXA2 (tromboxano A2), cada una de las cuales se genera
por la acción de una enzima específica sobre un producto intermedio de la vía.
Algunas de estas enzimas tienen una distribución tisular y funciones limitadas
La PGD2 es la principal prostaglandina elaborada por los mastocitos; junto con
PGE2 (con una distribución más amplia), produce vasodilatación y aumenta la
permeabilidad de las vénulas poscapilares, de forma que potencia la exudación y
provoca edema. • Las plaquetas contienen la enzima tromboxano sintasa,
responsable de la síntesis de TXA2, el principal eicosanoide de las plaquetas. El
TXA2 es un potente agregante plaquetario y vasoconstrictor y fomenta la
trombosis
Las plaquetas contienen la enzima tromboxano sintasa, responsable de la síntesis
de TXA2, el principal eicosanoide de las plaquetas. El TXA2 es un potente
agregante plaquetario y vasoconstrictor y fomenta la trombosis.
Leucotrienos
Los leucotrienos se producen en los leucocitos y mastocitos por la acción de la
lipooxigenasa y están implicados en las reacciones vasculares y del músculo liso y
el reclutamiento de leucocitos. La síntesis de leucotrienos implica muchos pasos,
el primero de los cuales genera el leucotrieno ~ (LTA4), que a su vez origina LTB4
o LTC4 • El LTB4 se produce por los neutrófilos y algunos macrófagos y es un
potente quimiotáctico y activador de los neutrófilos, que provoca la agregación y la
adhesión de las células al endotelio venulai~ la formación de ERO y la liberación
de enzimas lisosómicas. El leucotrieno que contiene cisteinilo LTC4 y sus
metabolitos, LTD4 y LTE4, se producen principalmente por los mastocitos y
provocan una intensa vasoconstricción, broncoespasmo (importante en el asma) y
aumento de la permeabilidad venular.
Lipoxinas
Las lipoxinas también se generan a partir del ácido araquidónico por la vía de la
lipooxigenasa, pero, a diferencia de las prostaglandinas y los leucotrienos, las
lipoxinas suprimen la inflamación porque inhiben el reclutamiento de los
leucocitos. Inhiben la quimiotaxia de los neutrófilos y la adhesión al endotelio
Citocinas y quimiocinas
Las citocinas son proteínas secretadas por muchos tipos celulares
(principalmente linfocitos activados, macrófagos y células dendríticas, pero
también en las células endoteliales, epiteliales y del tejido conjuntivo), que median
y regulan las reacciones inmunitarias e inflamatorias

Las citocinas implicadas en la inflamación aguda . Factor de necrosis tumoral e

interleucina I El TNF y la IL-1 tienen papeles fundamentales en el reclutamiento de
los leucocitos porque fomentan la adhesión de los leucocitos al endotelio y su
migración a través de los vasos

Las acciones de TNF e IL-1 contribuyen a las reacciones locales y sistémicas de la

inflamación
 Activación endotelial. Tanto el TNF como la IL-1 actúan sobre el endotelio
para inducir un espectro de cambios que se denominan activación
endotelíal
 Activación de los leucocitos y otras células. El TNF aumenta la respuesta
de los neutrófilos frente a otros estímulos, como la endotoxina bacteriana, y
estimula la actividad microbicida de los macrófagos. La IL-1 activa la
síntesis de colágeno por los fibroblastos y la proliferación de las células
sinoviales y mesenquimatosas
 Respuesta de fase aguda sistémica. La IL-1 y el TNF (y también la IL-6)
inducen respuestas de fase aguda sistémicas asociadas a las infecciones o
lesiones, entre las que se incluyen fiebre
Quimiocinas
Las quimiocinas son una familia de proteínas pequeñas (8-10 kDa) que actúan
principalmente como atrayentes químicos para unos tipos de leucocitos
específicos.
Las quimiocinas se clasifican en cuatro grupos según la disposición de los
residuos de cisteína en las proteínas:
1. Quimiocinas C-X-C**: Tienen un residuo de aminoácidos que separa las dos
primeras de las cuatro cisteínas conservadas. Actúan principalmente sobre
neutrófilos. Un ejemplo es la IL-8 (CXCL8), secretada por macrófagos y células
endoteliales, que activa y atrae neutrófilos, con efecto limitado en monocitos y
eosinófilos. Sus inductores son productos microbianos y citocinas como IL-1 y
TNF.
2. Quimiocinas C-C**: Presentan los dos primeros residuos de cisteína
adyacentes. Incluyen proteínas como MCP-1 (CCL2) y eotaxina (CCL11), que
actúan como quimioatrayentes para monocitos, eosinófilos, basófilos y linfocitos.
La eotaxina tiene un papel selectivo en la atracción de eosinófilos.
3. Quimiocinas C**: Carecen de la primera y la tercera cisteína. Son relativamente
específicas para linfocitos, con ejemplos como la linfotactina (XCL1).
4. Quimiocinas CX3C**: Contienen tres aminoácidos entre las dos primeras
cisteínas. La única conocida es la fractalquina (CX3CL1), que tiene dos formas:
una ligada a la superficie celular que promueve la adhesión de monocitos y
linfocitos T, y una forma soluble que actúa como un potente quimioatrayente.
Las quimiocinas se unen a los proteoglucanos y se expresan en concentraciones
altas en la superficie de las células endote!iales y en la matriz extracelular.
Realizan dos funciones fundamentales:
• Inflamación aguda. La mayor parte de las quimiocinas estimolai1 la unión de los
leucocitos al endotelio porque aumentan la afinidad de los leucocitos por las
integrinas y también actúan como quimioatrayentes, de forma que dirigen a los
leucocitos a los focos de infección o daño tisular. Dado que median aspectos de la
reacción inflamatoria, a veces se llaman quimiocinas inflamatorias
Mantenimiento de la arquitectura tisular. Algunas quimioci.nas se producen de
forma constitutiva por las células estromales de los tejidos y en ocasiones se
llaman químíocínas homeostátícas.
Sistema de complemento
El sistema del complemento es un conjunto de más de 20 proteínas solubles que
juegan un papel crucial en la defensa del organismo contra microorganismos y en
las reacciones inflamatorias. Estas proteínas, que se encuentran en forma inactiva
en el plasma, se activan mediante una cascada enzimática que culmina en la
proteólisis del componente C3. La activación del complemento puede ocurrir a
través de tres vías: clásica (mediada por anticuerpos), alternativa (estimulada por
superficies microbianas) y de lectinas (mediada por la unión de lectinas a
carbohidratos).
 Vía clásica, que se estimula por la fijación de Cl a un anticuerpo (IgM o IgG)
que se ha combinado con un antígeno.
 Vía alternativa, que se estimula por las moléculas de la superficie de los
microbios (p. ej., endotoxina o LPS), polisacáridos complejos u otras
sustancias, en ausencia de anticuerpo.
  Vía de las lectinas, en la que la lectina transportadora de manosa
plasmática se une a los hidratos de carbono de los microbios y activa de
forma directa Cl.

El proceso de activación genera fragmentos como C3a y C3b. C3a actúa como un
mediador inflamatorio, mientras que C3b facilita la opsonización y fagocitosis de
los patógenos. Además, la activación del complemento puede llevar a la formación
del complejo de ataque a la membrana (MAC), que provoca la lisis de células
microbianas.
Las funciones del sistema del complemento incluyen:
1. Inflamación: C3a y otros fragmentos aumentan la permeabilidad vascular y
atraen células inmunitarias.
2. Opsonización y fagocitosis: C3b mejora la capacidad de los neutrófilos y
macrófagos para ingerir patógenos.
3. Lisis celular:El MAC provoca la muerte osmótica de células microbianas, siendo
especialmente eficaz contra bacterias con paredes delgadas.
El sistema del complemento está regulado por diversas proteínas que previenen la
activación excesiva y protegen los tejidos sanos. Entre estas reguladoras se
encuentran el inhibidor de C1, el factor acelerador de la degradación (DAF) y
CD59. La deficiencia de estas proteínas puede llevar a desregulación del
complemento y a enfermedades autoinmunitarias o infecciosas.

Otros mediadores de inflamación

Factor Activado de Plaquetas (PAF): Es un mediador derivado de fosfolípidos,
inicialmente conocido por su papel en la agregación plaquetaria. Sin embargo, se
ha descubierto que también provoca vasoconstricción, broncoconstricción,
vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular. A pesar de sus múltiples
efectos inflamatorios, los ensayos con antagonistas del PAF han mostrado
resultados desalentadores en diferentes procesos inflamatorios.
Productos de la Coagulación: La relación entre coagulación e inflamación ha sido
reconocida desde hace tiempo. La activación de los receptores activados por
proteasas (PAR) por la trombina juega un papel crucial en la inflamación y en la
agregación plaquetaria. Existe una interconexión entre ambos procesos, ya que
las lesiones tisulares tienden a inducir tanto coagulación como inflamación.
Cininas: Son péptidos vasoactivos derivados de cininógenos, producidos a través
de la acción de calicreínas. La bradicinina, un tipo de cinina, aumenta la
permeabilidad vascular, provoca contracción del músculo liso y se ha relacionado
con reacciones alérgicas. Su acción es breve debido a la rápida inactivación por
cininasas.
Neuropéptidos: Secretados por nervios sensitivos y leucocitos, como la sustancia
P y la neurocinina A, estos péptidos participan en la regulación de las respuestas
inflamatorias, transmitiendo señales de dolor y aumentando la permeabilidad
vascular.

PATRONES MORFOLÓGICOS DE LA INFLAMACIÓN AGUDA

Las características morfológicas de las reacciones inflamatorias agudas son la
dilatación de los vasos pequeños y la acumulación de leucocitos y líquido en el
tejido extravascular. Las reacciones vasculares y celulares explican los signos y
síntomas de la respuesta inflamatoria. El aumento del riego hacia la zona
lésionada y el aumento de la permeabilidad vascular provocan una acumulación
de líquido extravascular rico en proteínas plasmáticas (edema) y justifican el
enrojecimiento (rubor), el calor y la tumefacción (tumor) asociados a la inflamación
aguda. Los leucocitos que se reclutan y activan por el agente lesivo y por los
mediadores endógenos pueden liberar metabolitos tóxicos y proteasas
extracelulares, produciendo lesiones tisulares y pérdida de función (function
laesa).

Inflamación serosa
La inflamación serosa se caracteriza por exudación de un líquido poco celular
hacia los espacios creados por una lesión en los epitelios de superficie o las
cavidades peritoneales revestidas por peritoneo, pleura o pericardio. Es típico que
el líquido de la inflamación serosa no esté infectado por gérmenes destructivos ni
contenga muchos. En las cavidades corporales, el líquido puede proceder del
plasma (como consecuencia del aumento de permeabilidad vascular) o de las
secreciones de las células mesoteliales (por irritación local).

Las ampollas cutáneas asociadas a las quemaduras o las infecciones por virus
son una acumulación de líquido seroso dentro o inmediatamente por debajo de la
epidermis cutánea lesionada (fig. 3.12).
Inflamación fibrinosa
Se desarrolla exudado fibrinoso cuando las extravasaciones vasculares son
grandes o existe un estímulo procoagulante local. Cuando aumenta mucho la
permeabilidad vascular, las proteínas de mayor peso molecular, como el
fibrinógeno, salen de la sangre y se forma fibrina, que se deposita en el espacio
extracelular. El exudado fibrinoso es típico de la inflamación en el revestimiento
de las cavidades corporales, como las meninges, el pericardio (fig. 3.13A) y la
pleura.
A nivel histológico, la fibrina es una trama eosinófila de hebras o en ocasiones un
coágulo amorfo (fig. 3.13B).
Los exudados fibrinosos se pueden disolver mediante fibrinólisis y ser eliminados
por los macrófagos. Si no se elimina la fibrina, con el tiempo puede estimular el
crecimiento de fibroblastos y vasos en su seno, con la consiguiente aparición de
cicatriz.

Inflamación supurativa (purulenta), absceso

La inflamación purulenta se caracteriza por la producción de pus, un exudado que
contiene neutrófilos, residuos licuados de las células necróticas y líquido de
edema. La causa más frecuente de inflamación purulenta (llamada también
supurativa) es la infección por bacterias que producen una necrosis por
licuefacción del tejido, como los estafilococos; estos patógenos se denominan
bacterias piógenas (productoras de pus). Un ejemplo frecuente de inflamación
aguda supurativa es la apendicitis aguda.

Los abscesos son colecciones localizadas de pus causadas por la supuración en

el seno de un tejido, órgano o espacio delimitado. Se producen por la siembra de
bacterias piógenas en el tejido (fig. 3.14).
 Los abscesos presentan una región central que aparece como una masa de
leucocitos necróticos y residuos de células tisulares. En general, existe una zona
de neutrófilos conservada alrededor de este foco de necrosis y por fuera de la
misma se observa dilatación vascular y una proliferación fibroblástica y
parenquimatosa, que indica inflamación crónica y reparación. Con el tiempo, los
abscesos se delimitan del tejido por una pared y se acaban sustituyendo por tejido
conjuntivo. Cuando persisten o están en lugares críticos (como el encéfalo), puede
ser necesario un drenaje quirúrgico de los abscesos.

Úlceras
Una úlcera es un defecto local o excavación en la superficie de un órgano o tejido,
causada por desprendimiento de un tejido necrótico inflamado (fig. 3.15). La
ulceración solo se puede producir cuando existe necrosis tisular y la consiguiente
inflamación a nivel o cerca de una superficie.

Se suele encontrar en:

1) la mucosa oral, gástrica, intestinal o genitourinaria
2) la piel y el tejido subcutáneo de las extremidades inferiores de los ancianos con
trastornos circulatorios que predisponen a una necrosis isquémica extensa.

Es frecuente que coexista inflamación aguda y crónica en las úlceras, como se

observa en las úlceras pépticas gástricas o duodenales y las úlceras diabéticas de
las piernas. Durante la fase aguda se reconoce intenso infiltrado polinuclear y
dilatación vascular en los márgenes del defecto, pero al cronificarse los márgenes
y la base de la úlcera presentan proliferación de fibroblastos, cicatrización y
acumulación de linfocitos, macrófagos y células plasmáticas.

EVOLUCIÓN DE LA INFLAMACIÓN AGUDA

Muchas variables pueden modificar los procesos básicos de la inflamación, como

la naturaleza y la intensidad de la lesión, el lugar y el tipo de tejido afectado y la
capacidad de respuesta del huésped.
Las reacciones inflamatorias agudas pueden tener tres evoluciones (fig. 3.16):

• Resolución completa. En una situación perfecta, todas las reacciones

inflamatorias deberían terminar, una vez consiguen eliminar al agente
responsable, con una normalización del lugar de la inflamación aguda. Esto se
llama resolución y es la evolución habitual en lesiones limitadas o de corta
duración o cuando existe poca destrucción tisular y las células parenquimatosas
lesionadas pueden regenerarse.
• Curación mediante sustitución por tejido conjuntivo (cicatrización, o
fibrosis). Se produce tras una destrucción importante del tejido, cuando la
inflamación afecta a tejidos que no pueden regenerarse o cuando existe mucho
exudado de fibrina en el tejido o las cavidades serosas (pleura, peritoneo), que no
se puede eliminar de forma adecuada. En todas estas situaciones se produce un
crecimiento de tejido conjuntivo hacia la zona de lesión o exudado y lo convierte
en una masa de tejido fibroso.

• Progresión de la respuesta a inflamación crónica. El paso de inflamación aguda

a crónica se produce cuando no se consigue resolver la respuesta inflamatoria
aguda, como consecuencia de la persistencia del agente lesivo o por alguna
interferencia en el proceso de cicatrización normal.

INFLAMACIÓN CRÓNICA
La inflamación crónica es una respuesta de duración prolongada (semanas o
meses) en la que se observa coexistencia de inflamación, daño tisular e intentos
de reparación, en combinaciones variables. Puede aparecer tras una inflamación
aguda o empezar de forma insidiosa, como un proceso larvado, a veces
progresivo, sin signos de una reacción aguda previa.

Causas de inflamación crónica

La inflamación crónica, aparece en las siguientes situaciones:

• Infecciones persistentes por microorganismos difíciles de erradicar, como

micobacterias y algunos virus, hongos y parásitos. Estos gérmenes suelen inducir
una reacción inmunitaria, llamada reacción de hipersensibilidad de tipo tardío. En
ocasiones la respuesta inflamatoria se asocia a un patrón específico llamado
inflamación granulomatosa. En otros casos, la inflamación aguda no resuelta
evoluciona a la cronicidad, como sucede en las infecciones bacterianas agudas
del pulmón que evolucionan a un absceso pulmonar crónico.
• Enfermedades por hipersensibilidad. La inflamación crónica juega un
importante papel en un grupo de trastornos causados por una activación excesiva
e inadecuada del sistema inmunitario.
- En las enfermedades autoinmunitarias, los autoantígenos inducen una
reacción inmunitaria autoperpetuada y que produce inflamación crónica y
lesiones tisulares; ejemplos dé este tipo son la artritis reumatoide y la
esclerosis múltiple.
- En las enfermedades alérgicas, la inflamación crónica es consecuencia de
una respuesta inmunitaria excesiva frente a sustancias ambientales
comunes, como sucede en el asma bronquial.
(Dado que las reacciones alérgicas y autoinmunitarias se desencadenan contra
antígenos que normalmente son inocuos, no tienen ninguna utilidad y solo
producen enfermedad.) En estas enfermedades se encuentran rasgos mixtos de
inflamación aguda y crónica porque se caracterizan por brotes de inflamación
repetidos. En las fases avanzadas predomina la fibrosis.

• Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos, exógenos o

endógenos. Un ejemplo de agente exógeno son las partículas de sílice, un
material inerte no degradable, cuya inhalación durante períodos prolongados
produce una neumopatía inflamatoria, llamada silicosis.
La ateroesclerosis es un proceso inflamatorio crónico que afecta a la pared
arterial y se considera inducido, al menos en parte, por una producción y un
depósito tisular excesivos de colesterol endógeno y otros lípidos.
• Algunas formas de inflamación crónica pueden tener importancia en la patogenia
de algunas enfermedades, que normalmente no se consideran inflamatorias.
Entre ellas destacan: Las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad
de Alzheimer, el síndrome metabólico y la diabetes mellitus de tipo 2 asociada y
algunos tipos de cáncer, en los que las reacciones inflamatorias fomentan la
aparición del tumor.
Características morfológicas
A diferencia de lo que sucede en la inflamación aguda, que se manifiesta con
cambios vasculares, edema e infiltrado neutrófilo principalmente, la inflamación
crónica se caracteriza por:
• Infiltrado de células mononucleares, incluidos macrófagos, linfocitos y células
plasmáticas (fig. 3.17).
• Destrucción tisular, inducida por la persistencia del agente lesivo o las células
inflamatorias.
• Intentos de curación mediante la sustitución por tejido conjuntivo del tejido
lesionado, que se realiza por angiogenia (proliferación de pequeños vasos) y, en
concreto, por fibrosis.

Células y mediadores de la inflamación crónica.

La combinación de infiltrado leucocítico, lesión tisular y fibrosis que caracteriza a la

inflamación crónica es consecuencia de la activación local de varios tipos de
células y la producción de mediadores.

Papel de los macrófagos

- Las células predominantes en la mayor parte de las reacciones
inflamatorias crónicas son los macrófagos, que contribuyen a la reacción
mediante la secreción de citocinas y factores de crecimiento que actúan
sobre distintas células.
- Los macrófagos son fagocitos profesionales que se comportan como filtros
para las partículas, los microbios y las células viejas. También actúan como
células efectoras para eliminar los microbios en las respuestas inmunitarias,
celular y humoral.
- Los macrófagos son células tisulares derivadas de células madre
hematopoyéticas de la médula ósea y progenitores del saco embrionario y
el hígado fetal durante el desarrollo inicial (fig. 3.18).
(Las células circulantes de esta estirpe se llaman monocitos.)
- Además, se encuentran en localizaciones específicas de órganos, como el
hígado (donde se denominan células de Kupffer), el bazo y los ganglios
linfáticos (histiocitos sinusales), el sistema nervioso central (células de la
microglía) y los pulmones (macrófagos alveolares). En conjunto, esas
 células conforman el sistema mononuclear fagocítico, conocido también por
el antiguo (e inexacto) nombre sistema retículo endotelial.

- En las reacciones inflamatorias, los progenitores medulares dan origen a

los monocitos, que entran en la sangre, migran hacia distintos tejidos y se
diferencian en macrófagos.
(La semivida de los monocitos en la sangre es un día, mientras que la duración de
los macrófagos en el tejido son varios meses o años. Por tanto, los macrófagos
suelen ser la población dominante de células en las reacciones inflamatorias a las
48h de evolución)

Existen dos vías fundamentales de activación de los macrófagos, llamadas

clásica y alternativa (fig. 3.19).
(La selección de la vía por parte de un determinado macrófago depende de las
señales activadoras que recibe.)
• La activación del macrófago por la vía clásica puede inducirse por productos
microbianos, como endotoxinas, que se unen a los TLR y otros sensores, y por
señales derivadas de los linfocitos T en las respuestas inmunitarias.

• La activación de los macrófagos por la vía alternativa se induce por citocinas

distintas de IFN-y, como IL-4 e IL-13, elaboradas por los linfocitos T y otras
células.
Su principal función es la reparación tisular. Secretan factores de crecimiento que
fomentan la angiogenia, activan a los fibroblastos y estimulan la síntesis de
colágeno.
(Los productos de los macrófagos activados eliminan agentes lesivos, como los
microbios, e inician el proceso de reparación, pero también son
responsables de gran parte de las lesiones tisulares en la inflamación
crónica. Varias funciones de los macrófagos son clave para el desarrollo y la
persistencia de la inflamación crónica y la consiguiente lesión tisular.)

Papel de los linfocitos

Los microbios y otros antígenos ambientales activan a los linfocitos B y T, que
amplifican y propagan la inflamación crónica. Aunque la principal función de estos
linfocitos es actuar como mediadores de la inmunidad adaptativa, (que aporta
defensas frente a los patógenos infecciosos), estas células suelen aparecer en la
inflamación crónica y, cuando se activan, esta suele ser persistente y grave.

Algunas de las reacciones inflamatorias crónicas más potentes, como la

inflamación granulomatosa, dependen de las respuestas linfocíticas.
Dada su capacidad de secretar citocinas, los linfocitos T CD4+ fomentan la
inflamación y condicionan la naturaleza de la reacción inflamatoria. Estos
linfocitos T amplifican mucho la reacción inflamatoria precoz inducida tras el
reconocimiento de los microbios y las células muertas como parte de la respuesta
inrnunitaria innata.
Existen tres subgrupos de linfocitos T CD4+ que secretan distintas citocinas e
inducen diversos tipos de inflamación.
 Los linfocitos TH1 elaboran la citocina IFN-y, que activa a los macrófagos
por la vía clásica.

 Los linfocitos TH2 secretan IL-4, IL-5 e IL-13, que reclutan y activan a los
eosinófilos y son responsables de la vía alternativa de la activación de los
macrófagos.
  Los linfocitos TH17 secretan IL-17 y otras citocinas, que inducen la
secreción de quimiocinas responsables del reclutamiento de los neutrófilos
a la reacción.

Los linfocitos TH1 y TH17 están implicados en la defensa frente a muchos tipos de
bacterias y virus y en las enfermedades autoinmunitarias. Los linfocitos TH2 son
importantes en la defensa frente a las infecciones por helmintos y en la
inflamación alérgica.

(CREO QUE ESTO EXPLICA UN POCO LA IMAGEN: Los linfocitos y macrófagos

interactúan de forma bidireccional y estas interacciones juegan un importante
papel en la propagación de la inflamación crónica (fig. 3.20). Los macrófagos
presentan antígenos a los linfocitos T, expresan moléculas de membrana
(llamadas coestimuladoras) que activan a los linfocitos T y elaboran citocinas (IL-
12 y otras), que también estimulan las respuestas de los linfocitos T . Los linfocitos
T activados a su vez producen las citocinas descritas antes, que reclutan y activan
a los macrófagos, fomentando una mayor presentación de antígenos y secreción
de citocinas. El resultado es un ciclo de reacciones celulares que alimentan y
mantienen la inflamación crónica.)

Otras células en la inflamación crónica.

• Los eosinófilos son abundantes en las reacciones inmunitarias mediadas por
IgE y en las infecciones parasitarias (fig. 3.21). Los eosinófilos tienen gránulos que
contienen la proteína básica mayor, que es una proteína muy catiónica que resulta
tóxica para los parásitos, aunque también produce lesiones en las células
epiteliales del huésped. Contribuyendo a las lesiones tisulares en las reacciones
inmunitarias, como las alergias.
• Los mastocitos están ampliamente distribuidos por los tejidos conjuntivos y
participan en las reacciones inflamatorias agudas y crónicas. En las reacciones de
hipersensibilidad inmediata, la IgE ligada a los receptores Fe de los mastocitos
reconoce de forma específica un antígeno y, en respuesta, las células se
desgranulan y liberan mediadores, como la histamina y las prostaglandinas. La
respuesta de estos se produce durante las reacciones alérgicas frente a los
alimentos, el veneno de insectos o algunos fármacos.

• Aunque los neutrófilos son característicos de la inflamación aguda, muchas

variantes de inflamación crónica, que duran meses, siguen presentando gran
cantidad de neutrófilos, inducidos por la persistencia de los microbios o por las
citocinas y otros mediadores producidos por los macrófagos activados y los
linfocitos T. Los neutrófilos también tienen importancia en las lesiones crónicas del
pulmón asociadas al tabaco u otros irritantes. Este patrón de inflamación se ha
denominado crónico agudizado.

Inflamación granulomatosa
La inflamación granulomatosa es una variante de inflamación crónica
caracterizada por colecciones de macrófagos activados, a menudo asociados a
linfocitos T, y que en ocasiones muestra necrosis central. Los macrófagos
activados pueden tener mucho citoplasma y empezar a recordar a las células
epiteliales, por lo que se denominan células epitelioides. Algunos macrófagos
activados pueden fusionarse y formar células gigantes multinucleadas. La
formación de granulomas es un intento del organismo de contener a un agente
lesivo difícil de erradicar.
Existen dos tipos de granulomas, que se diferencian en su patogenia:

• Los granulomas inmunitarios se deben a diversos agentes, capaces de inducir

una respuesta inmunitaria persistente mediada por los linfocitos T. Este tipo de
respuesta inmunitaria genera granulomas en general cuando no es posible
eliminar con facilidad al agente causante, como sucede en los microbios
persistentes o por un antígeno propio.

• Se encuentran granulomas de cuerpo extraño en respuesta a cuerpos extraños

relativamente inertes, cuando no existen respuestas inmunitarias mediadas por
linfocitos T. Es típico que se formen granulomas de tipo cuerpo extraño alrededor
de materiales como el talco (asociado al consumo de drogas por vía parenteral),
suturas u otras fibras, que tienen un tamaño suficiente para impedir la fagocitosis
por un macrófago, pero que no son inmunógenas.

(ESTO ES LA EXPLICACION DEL CUADRO DE ABAJO, ES PARA QUE LO

LEAN, TODO LO QUE PUSE ENTREPARENTESIS ES PARA QUE LEAN Y
ENTEINDAN, IGUAL EN EL CUADRO DE ABAJO SOLO LO PUEDEN LEER
AHÍ DICE TODO: Los granulomas se encuentran en determinados procesos
patológicos; es importante reconocer el patrón de los granulomas por el número
limitado de procesos (algunos con riesgo para la vida) que los producen (tabla
3.9). En presencia de una respuesta de linfocitos T persistente frente a
determinados microbios (p. ej., M. tuberculosis, Treponema pallidum u hongos),
las ci tocinas derivadas de los linfocitos T son responsables de la activación
crónica de los macrófagos y la formación del granuloma. Los granulomas
tambiénpueden aparecer en algunas enfermedades de mecanismo inflamatorio,
sobre todo la enfermedad de Crohn, que se incluye dentro de las enfermedades
inflamatorias intestinales y es una causa importante de inflamación granulomatosa
en EE. UU., y una enfermedad de etiología desconocida que se llama sarcoidosis.
 La tuberculosis es el prototipo de enfermedad granulomatosa provocada por una
infección y siempre se debería descartar como causa cuando se identifiquen
granulomas. En esta enfermedad, el granuloma se conoce como tubérculo. Los
patrones morfológicos de las distintas e1enfermedades granulomatosas pueden
ser lo bastante distintos como para permitir el diagnóstico con razonable precisión
(v. tabla 3.9), aunque siempre es preciso identificar el agente etiológico específico
con tinciones especiales (p. ej., tinciones acidorresistentes para el bacilo
tuberculoso), con cultivo (tuberculosis e infecciones por hongos), con técnicas
moleculares (p. ej., reacción en cadena de la polimerasa para la tuberculosis) o
con técnicas serológicas (p. ej., sífilis).)

EFECTOS SISTÉMICOS DE LA INFLAMACIÓN

La inflamación, aunque sea localizada, se asocia a reacciones sistémicas
inducidas por las citocinas, que se llaman de forma colectiva respuesta
de fase aguda.
Estos cambios son reacciones a las citocinas, cuya producción se
estimula por productos bacterianos, como los LPS, el ARN bicatenario de
los virus y otros estímulos inflamatorios. Las citocinas TNF, IL-1 e IL-6
son importantes mediadores de la reacción de fase aguda.
La respuesta de fase aguda incluye varios cambios clínicos
y anatomopatológicos:
• La fiebre, caracterizada por el aumento de la temperatura corporal, en
general entre 1 y 4 ºC, es una de las manifestaciones más llamativas de
la respuesta de fase aguda, sobre todo cuando la inflamación se asocia a
w1a infección. Las sustancias que fomentan la aparición de la fiebre se
llaman pirógenos. El aumento de la temperatura corporal se debe a
lasprostaglandinas elaboradas por las células vasculares
y perivasculares del hipotálamo.
• Las proteínas de fase aguda son proteínas plasmáticas, principalmente
sintetizadas en el hígado, cuyas concentraciones plasmáticas pueden
 aumentar varios cientos de veces como parte de la respuesta ante los
estímulos inflamatorios. Tres de las mejor conocidas de estas proteínas
son la proteína C reactiva (CRP), el fibrinógeno y la proteína
del amiloide A sérico (SAA).
• La leucocitosis es una característica frecuente de las reacciones
inflamatorias, sobre todo las inducidas por infecciones bacterianas. El
recuento de leucocitos suele llegar a 15.000-20.000 células/ ml .La
leucocitosis inicialmente se produce por la liberación acelerada de
células de la reserva medular posrnitótica.
• Otras manifestaciones de la respuesta de fase aguda incluyen un
aumento de la frecuenciacardíaca y la presión arterial.
En las infecciones bacterianas graves (sepsis), la gran cantidad de
bacterias y sus productos de la sangre estimulan la producción de
enormes cantidades de diversas citocinas, sobre todo TNF e IL-1. Las
concentraciones altas de estas citocinas en la sangre determinan w1as
alteraciones clínicas y anatomopatológicas generalizadas, como la
coagulación intravascular diseminada, el shock hipotensivo y
trastornos metabólicos, como resistencia a la insulina e hiperglucemia.

REPARACIÓN TISULAR
Perspectiva general de la reparación tisular:
La reparación de los tejidos lesionados se produce mediante dos tipos de
reacciones: regeneración por proliferación de las células residuales (no
dañadas) y maduración de las células madre tisulares y depósito de
tejido conjuntivo para formar una cicatriz.
Regeneración: Algunos tejidos pueden sustituir los componentes
lesionados y básicamente recuperar una situación de normalidad,
proceso que se llama regeneración. La regeneración se produce por
proliferación de las células que sobreviven a la agresión y conservan la
capacidad de proliferar, por ejemplo en los epitelios que se dividen con
rapidez de la piel o el intestino y en algunos órganos parenquimatosos,
entre los que destaca el hígado. En otros casos, las células madre
tisulares pueden contribuir a la recuperación de los tejidos lesionados.
Formación de cicatriz: Cuando los tejidos lesionados no son capaces
de recuperarse por completo o las estructuras de soporte del tejido
presentan lesiones graves, la reparación se consigue depositando tejido
conjuntivo (fibroso), un proceso que se traduce en la formación de una
cicatriz. Aunque la cicatriz fibrosa no es normal, consigue aportar una
estabilidad estructural suficiente como para que el tejido dañado consiga
recuperar la función.
 Regeneración de células y tejidos
La regeneración de las células y tejidos lesionados se basa en la
proliferación celular, que viene regulada por factores de crecimiento y
que depende de forma esencial de la integridad de la matriz extracelular
y el desarrollo de células maduras a partir de las células madre.
• Proliferación celular: señales y mecanismos de control
Varios tipos celulares proliferan durante la reparación tisular. Entre ellos
se incluyen los residuos del tejido lesionado (que trata de recuperar la
estructura normal), las células endoteliales vasculares (para generar
nuevos vasos que aportan los nutrientes necesarios para el proceso de
reparación) y los fibroblastos (fuente del tejido fibroso que forma una
cicatriz para rellenar los defectos que no se pueden corregir mediante
regeneración).
• Tejidos lábiles: las células se pierden de forma constante y se deben
sustituir por células nuevas procedentes de células madre tisulares y
progenitores inmaduros que proliferan con rapidez. Estos tipos de tejido
incluyen las células hematopoyéticas medulares y de muchos epitelios
de superficie, como las capas basales de los epitelios escamosos de la
piel, la cavidad oral, la vagina y el cuello uterino; los epitelios cúbicos de
los conductos que drenan las glándulas exocrinas (salivales, páncreas,
árbol biliar).

• Tejidos estables: están constituidos por células que normalmente se

encuentran en el estadio G0 del ciclo células sin proliferar, pero que
pueden hacerlo en respuesta a una lesión o una pérdida de masa tisular.
Entre estos tejidos se incluyen los parénquimas de la mayor parte de los
órganos sólidos, como el hígado, el páncreas o el riñón.

• Tejidos permanentes: están constituidos por células no proliferativas

con diferenciación terminal, como sucede con la mayor parte de las
neuronas y las células musculares cardíacas. Las lesiones de estos
tejidos son irreversibles y provocan una cicatriz, dado que las células no
pueden regenerarse. En general, se considera que las células
musculares esqueléticas no tienen capacidad de dividirse, pero las
células satélite unidas a la vaina endomisial aportan cierta capacidad
regenerativa a este tipo de tejido.
La proliferación celular se regula por señales aportadas por los factores
de crecimiento y la matriz extracelular. Se han descrito muchos factores
de crecimiento distintos, algunos de los cuales actúan sobre múltiples
tipos de célula, mientras que otros son específicos. Los factores de
crecimiento se producen típicamente por las células próximas al foco de
 lesión y las fuentes más importantes son los macrófagos activados por la
lesión, aunque también las células epiteliales y estromales pueden
elaborar algunos.
Mecanismos de regeneración de tejidos
La importancia de la regeneración para la reposición de los tejidos
dañados depende de los distintos tipos de tejido y la intensidad de la
lesión.
• Regeneración hepática: se produce por dos mecanismos
fundamentales: proliferación de los hepatocitos residuales y repoblación
a partir de células progenitoras. El tipo de mecanismo predominante
depende de la naturaleza de la lesión:
1. Proliferación de hepatocitos tras una hepatectomía parcial. En las
personas, se puede corregir una resección hasta del 90% del hígado
mediante la proliferación de los hepatocitos residuales. Este proceso
depende de citocinas, como la IL-6 elaborada por las células de Kupffer,
y de factores de crecimiento, como el factor de crecimiento de
hepatocitos (HGF), producido por muchos tipos celulares.
2. Regeneración hepática a partir de células progenitoras. En
situaciones en las que se altera la capacidad proliferativa de los
hepatocitos, como una lesión crónica o un proceso inflamatorio hepático,
las células progenitoras hepáticas contribuyen a la repoblación.
Reparación mediante cicatrización
Si la regeneración por sí sola no consigue la reparación, será preciso
sustituir las células lesionadas por tejido conjuntivo con formación de una
cicatriz o combinar la regeneración de algunas células residuales con la
formación de la cicatriz.
Pasos en la formación de cicatriz:
La reparación mediante depósito de tejido conjuntivo se realiza mediante
una serie de pasos secuenciales que se producen tras la lesión del tejido:
1. Tapón hemostático: A los pocos minutos de la lesión, se forma un
tapón hemostático constituido por plaquetas, que detiene la hemorragia y
se ve como andamiaje para la infiltraación por células inflamatorias.

2. Inflamación: Este paso corresponde a las típicas respuestas

inflamatorias agudas y crónicas. Los productos de degradación de la
activación del complemento, las quimiocinas liberadas por las plaquetas
activadas y otros mediadores generados en el lugar de la lesión actúan
como agentes quimiotácticos para reclutar a los neutrófilos y luego a los
monocitos en las 6-48 h siguientes. Los macrófagos son los actores
centrales en el proceso de reparación.
3. Proliferación celular: En el siguiente estadio, que tarda hasta 10 días,
varios tipos celulares, como las células epiteliales, endoteliales y
vasculares de otro tipo y los fibroblastos proliferan y migran hacia esta
herida, ya limpia, para cerrarla. Cada tipo celular realiza una función
propia.

4. Remodelación: El tejido conjuntivo depositado por los fibroblastos se

reorganiza para generar la cicatriz fibrosa estable. Este proceso
comienza a las 2-3 semanas de la lesión y puede persistir durante meses
o años.

Factores que alteran la reparación tisular:

La reparación tisular puede alterarse por diversos factores que reducen
la calidad o la adecuación del proceso reparativo. Los factores que
interfieren en la cicatrización pueden ser extrínsecos (p. ej., infecciones)
o intrínsecos a los tejidos lesionados y locales o sistémicos:
• La infección es una de las causas más importantes de retraso en la
cicatrización; prolonga la inflamación y puede aumentar las lesiones
locales.
• La diabetes es una enfermedad metabólica que altera la reparación
tisular por muchos motivos y es una causa importante de tipo sistémico
de alteración en la cicatrización de las heridas.
• El estado nutricional influye mucho sobre la reparación; la malnutrición
proteica y la deficiencia de vitamina C, por ejemplo, inhiben la síntesis de
colágeno y retrasan la cicatrización.
• Los glucocorticoides (esteroides} tienen efectos antiinflamatorios bien
demostrados y su administración produce cicatrices débiles porque
inhiben la producción de TGF y disminuyen la fibrosis.
• Los factores mecánicos, como el aumento de presión local o la torsión,
pueden determinar que las heridas se separen (dehiscencia).
• Una mala perfusión, secundaria a arterioesclerosis y diabetes o a una
obstrucción del drenaje venoso (en las varices venosas), también altera
la cicatrización.
• Cuerpos extraños, como fragmentos de acero, cristal e incluso
hueso, dificultan la cicatrización.
• El tipo y la extensión de la lesión tisular condicionan la reparación. La
reparación completa solo se produce en tejidos constituidos por células
con capacidad proliferativa. Incluso en este caso, es probable que una
 lesión extensa impida una regeneración completa de los tejidos y se
asocie a una pérdida al menos parcial de la función.
• La localización de la herida y el tipo de tejido al que afecta también
tienen importancia.

Ejemplos clínicos de curación y cicatrización de heridas anómalas

Las complicaciones de la reparación tisular pueden relacionarse con
alteraciones en cualquiera de los componentes básicos del proceso,
incluida una deficiente formación de la cicatriz, una excesiva formación
de componentes de reparación y la aparición de contracturas.
Defectos de la cicatrización, Heridas crónicas:
Se encuentran en numerosas situaciones clínicas consecuencia de
factores locales o sistémicos. Algunos ejemplos frecuentes son:
• Úlceras venosas en las piernas: aparecen más en ancianos por
hipertensión venosa crónica, que se puede relacionar con varices
venosas graves o insuficiencia cardíaca congestiva.
• Úlceras arteriales: aparecen en pacientes con ateroesclerosis de las
arterias periféricas, sobre todo en relación con diabetes. La isquemia
produce atrofia y posterior necrosis de la piel y los tejidos subyacentes.
• Úlceras por presión: son áreas de ulceración cutánea con necrosis de
los tejidos subyacentes en relación con una compresión prolongada
contra el hueso, por ejemplo en pacientes ancianos inmóviles y
encamados, con numerosas comorbilidades.
• Ulceras diabéticas: afectan a las extremidades inferiores y sobre todo
los pies. La necrosis tisular y la falta de cicatrización son consecuencia
de una enfermedad de pequeño vaso, que produce isquemia, neuropatía,
alteraciones metabólicas sistémicas infecciones secundarias.
Cicatrización excesiva
• La formación excesiva de los componentes del proceso reparativo puede
producir cicatrices hipertróficas y queloides. La acumulación de un
exceso de colágeno puede generar una cicatriz sobreelevada que se
llama cicatriz hipertrófica. A menudo estas crecen con rapidez y
contienen numerosos miofibroblastos, pero suelen regresar en unos
meses.

• La granulación exuberante: es otro trastorno de la cicatrización

caracterizado por la formación de una cantidad excesiva de tejido de
granulación, que protruye por encima del nivel de la piel que lo rodea y
bloquea la reepitelización (este proceso se ha llamado con enorme fervor
poético carne orgullosa). El tejido de granulación exuberante se debe
 eliminar con bisturí eléctrico o extirparse quirúrgicamente para permitir
que se recupere la continuidad epitelial.

• Fibrosis en órganos parenquimatosos: Los mecanismos básicos de la

fibrosis son los mismos que participan en la formación de cicatrices en la
piel durante la reparación tisular. La fibrosis es un proceso patológico
inducido por estímulos lesivos persistentes, como infecciones crónicas y
reacciones inmunitarias, y típicamente se asocia a pérdida de tejido.
Puede provocar una disfunción importante del órgano, incluso llegando a
insuficiencia del mismo.

Los trastornos fibróticos incluyen diversas enfermedades crónicas y

debilitantes, como la cirrosis hepática, la esclerosis sistémica
(esclerodermia), las fibrosis pulmonares (fibrosis pulmonar idiopática,
neumoconiosis y fibrosis pulmonar inducida por fármacos o radioterapia),
la nefropatía terminal y la pericarditis constrictiva.