TECNOLOGIA
FARMACEUTICA II
MEDICAMENTOS DE LIBERACION CONTROLADA
Los sistemas de liberación controlada de fármacos son SEF
superiores a los convencionales. No solo prolongan la
duración de la acción del mismo sino también su resultado
es predecible y su cinética de liberación reproducible
(Iqbal., Z. y col, 2002).
Ventajas:
• Se evitan problemas por incumplimientos de los pacientes.
• Se mejora la eficiencia del tratamiento, al evitarse la
fluctuación de los niveles sanguíneos del principio activo y su
biodisponibilidad.
• Se utiliza menos cantidad total de principio activo.
• Reducción o eliminación de los efectos colaterales sistémicos.
• Se obtiene menos potenciación o reducción de la actividad
del principio activo durante el uso prolongado.
• Se reduce a un mínimo la acumulación del principio activo en
los tratamientos prolongados.
• Economía.
Desventajas:
• Si se presentan reacciones adversas estas duran más tiempo
que si se compara con los medicamentos convencionales.
• Requieren de un mayor costo de elaboración, incluyendo, en
ocasiones, equipos y procesos costosos.
• No todos los IFA´s pueden ser empleados en estos sistemas
(t1/2 elevados, dosis muy elevadas).
• Diseño con parámetros farmacocinéticos medios
poblacionales.
• Peligro de liberación brusca de todo el contenido
CATEGORÍAS DE LOS SISTEMAS DE SUMINISTRO MEDIANTE
LIBERACIÓN NO INMEDIATA:
1. LIBERACIÓN RETARDADA: Utilizan emisiones intermitentes y repetidas del
fármaco a partir de una o más unidades de liberación inmediata incorporadas
en una sola forma posológica.
2. LIBERACIÓN CONTROLADA : Comprende todo sistema de suministro de
fármacos que produzca su liberación lenta por un período prolongado.
a) Liberación sostenida : Si mantiene un nivel constante del fármaco en la
sangre o en los tejidos de destino.
b) Liberación prolongada: Prolonga la duración de la acción en comparación
con el suministro convencional.
3. LIBERACIÓN ESPECÍFICA EN UN SITIO
4. LIBERACIÓN EN EL RECEPTOR
Requerimientos para garantizar la obtención de
formulaciones de liberación modificada
• Medicamentos cuyas dosis terapéuticas sean muy altas traerían
dificultades técnicas a la hora de la elaboración.
• Fármacos que presenten tiempos de vida media muy prolongados (>12
hrs) o muy pequeños (<1 hora), no son apropiados para su inclusión en
este tipo de preparado.
• Es un riesgo la administración de fármacos de bajo índice terapéutico
a partir de esta forma farmacéutica, por ejemplo, anticoagulantes o
digitálicos, ya que al liberarse más rápido de lo esperado puede ser
peligroso para el paciente. (Arancibia, A., 1981) o que presenten un
alto porciento de unión a PP, porque podrían producirse niveles tóxicos
o acumulación de fármaco en el organismo
VARIANTES EN
FORMAS
FARMACÉUTICAS
SÓLIDAS
SISTEMA DE RESERVORIO.
Métodos de elaboración:
La encapsulación de la droga dentro del
compartimento reservorio se realiza mediante
inyección en el molde, revestimiento tipo spray,
microencapsulación u otras técnicas. Algunos
ejemplos de sistemas de reservorios son las
tabletas recubiertas, gránulos recubiertos y
microcápsulas (Chien, Y., 1992; Caramella, C.,
1995).
SISTEMA DE RESERVORIO.
Mecanismos de liberación del fármaco:
➢ Difusión tipo Fick y exhibe una cinética de
liberación de orden cero, aunque esta
puede variar de acuerdo a las
características de la membrana.
Sistema Osmótico.
Fundamento:
Estos son sistemas fabricados por encapsulación
de un fármaco activo osmóticamente (o la
combinación de un fármaco inactivo con una sal
activa) dentro de una membrana semipermeable
hecha de un polímero biocompatible como por
ejemplo acetato de celulosa.
Sistema Osmótico.
Método de elaboración:
La liberación controlada del soluto se produce a
través de un orificio de entrega, de diámetro
específico (0.2-0.4mm), realizado sobre la
membrana de cubierta mediante rayo láser.
Sistema de intercambio iónico.
• Fundamento:
✓Este sistema se basa en el empleo de una resina,
elaborada a partir de un material insoluble en el
medio acuoso, que contiene en repetidas
posiciones de la cadena grupos iónicos capaces
de formar sales (Caramella, C., 1995).
Sistema de intercambio iónico.
• Fundamento:
✓Este sistema se basa en el empleo de una resina,
elaborada a partir de un material insoluble en el
medio acuoso, que contiene en repetidas
posiciones de la cadena grupos iónicos capaces
de formar sales (Caramella, C., 1995).
o Sistemas matriciales.
En estos sistemas el reservorio del fármaco está
preparado por una dispersión homogénea de
partículas de la droga en una matriz polimérica
que controla la porción liberada, la cual está
elaborada con polímeros lipofílicos, hidrofílicos
o plásticos.
SISTEMAS DE INTERCAMBIO IONICO
Método de elaboración:
Los resinatos de fármaco se preparan poniendo en contacto la
resina con el fármaco, generalmente en solución, formando un
complejo que posteriormente es secado para formar partículas o
gránulos pequeños.
Mecanismo de liberación:
La liberación del fármaco se produce como resultado del intercambio entre
el fármaco y los iones presentes en el medio de disolución (Roman, F.,
1990; Shargel, L., 1993). Esta puede ser modulada mediante el
recubrimiento de los gránulos, con un polímero permeable al fluido acuoso
(Atyabi, F., 1996).
• Matrices lipídicas.
Fundamento:
Estos sistemas se preparan incorporando el
principio activo en el material lipídico no
absorbible, pero capaz de disolverse lentamente o
ceder el fármaco por lixiviación en este sitio.
Matrices Hidrofílicas.
Fundamento:
Este método, desarrollado desde
1962, se basa en la utilización de
un polímero hinchable capaz de
formar un hidrogel (Lachman,
L., 1986; Shargel, L., 1993;
Colombo, P., 1995).
Método de elaboración:
Para la elaboración de la matriz se utiliza una
mezcla del principio activo con algunas gomas u
otras sustancias coloidales hidrofílicas. Estas
formulaciones pueden ser elaboradas mediante
los métodos convencionales de fabricación de
formas sólidas (tabletas) siendo muy empleada la
vía húmeda, aunque también puede utilizarse la
compresión directa cuando los excipientes lo
permitan y en dependencia de la dosis del fármaco
(Lachman, L., 1986).
Matrices Hidrofílicas.
• Ejs de polímeros hidrofílicos naturales y sintéticos:
gomas, alginatos, poli(hidroxialquil-metacrilatos), polivinil alcoholes,
etileno vinilacetato y sus copolímeros, poli (óxido de etileno)
(polietilenglicol) y derivados celulósicos tales como:
hidroxipropiletilcelulosa (HPEC), metilcelulosa (MC),
carboximetilcelulosa sódica (CMC) e hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMC) (Ranga Rao, 1988); siendo los ésteres de celulosa los más
empleados (Mosquera, C., 1992).
Matrices Hidrofílicas.
• Mecanismo de liberación:
La liberación del fármaco desde el sistema se produce por difusión a
través de la capa de gel, por erosión (disolución del polímero), o la
interacción de ambos procesos los cuales se manifiestan en
dependencia del tipo de polímero y de las características del fármaco
• Matrices inertes.
Fundamento:
Este tipo de sistema está constituido por algún tipo
de polímero inerte que es mezclado íntimamente
con el principio activo (Caramella, C., 1995), no
interactuando con los fluidos biológicos (Pabón, C.,
1995).
Método de elaboración:
Desde el punto de vista de la preparación, la misma
puede efectuarse por cualquiera de los métodos
convencionales de elaboración de tabletas y
formas sólidas en general. La fuerza de compresión
debe ser suficiente para que la estructura del
soporte matricial se conserve, pero al mismo
tiempo permita una velocidad de liberación
óptima, encontrándose que es menor su influencia
al emplear la vía húmeda (Brossard, C., 1983).
Las formas farmacéuticas más empleadas son las
sólidas y específicamente las tabletas. En el
comprimido, además del polímero plástico y los
principios activos, se utilizan coadyuvantes
especiales denominados acanalantes o
canalizadores, que son sustancias muy solubles en
agua que al disolverse, aumentan la porosidad de la
matriz permitiendo que el líquido penetre y
promueva la salida del fármaco desde el interior de
la misma (Helman, J., 1981).
En la granulación por vía húmeda, la humectación
puede realizarse con solución orgánica, solución
orgánica del polímero o bien solución orgánica con
parte del fármaco.
Algunos de los productos utilizados para la
fabricación de matrices inertes son: polietileno,
etilcelulosa, cloruro de polivinilo, siliconas,
copolímeros acrílicos, poliamida, copolímeros de
acetato y de cloruro de vinilo, entre otros.
(Lachman, L., 1986).
Matrices inertes.
• Mecanismo de liberación:
Se manifiesta a partir de procesos de difusión.
Clasificación (según el mecanismo de liberación)
Los sistemas de liberación controlada se clasifican
según el mecanismo de liberación del fármaco en
(Peppas, N.A. et al., 2000):
Sistemas de Sistemas de
liberación Clasificación liberación
controlados controlados por
por difusión hinchamiento
Sistemas de
liberación
controlados
químicamente
Fotografías estereomicroscópicas de los residuos de las matrices de
liberación controlada después de 8 horas de liberación (Aumento X 20)
a) IBU:PVAc, b) IBU:(PVAc:PVP) (80:20), c) IBU:(PVAc:PVP) (50:50), d) IBU:(PVAc:PVP) (20:80)
González Novoa, G.A; Iraizoz Colarte, A. 2005. Physical solid-state properties and dissolution of sustained-release
matrices of Polyvinylacetate. Eur.J.Pharm.Biopharm., 59, 343-350
Sistemas de
liberación
controlados por
hinchamiento
Las formulaciones que constituyen matrices hidrofílicas y desde las
cuales la liberación es controlada por el flujo de moléculas de
solvente al interior de la matriz y el consecuente hinchamiento de la
misma son referidas como sistemas controlados por hinchamiento.
Sistema de liberación controlado por hinchamiento
Fármaco
dispersado en
activación el polímero en
H2 O estado vítreo
Sistemas
La concentración del
matriciales Liberación fármaco en el gel
hinchables controlada por la dependerá de la
interacción cantidad presente
en la matriz y la
solubilidad
FÁRMACO
AGUA
POLÍMERO Define las
Actúa como un plastificante características
disminuyendo la Tg del (matriz)
de la matriz y
polímero, e incrementando las el espesor de
dimensiones del sistema la capa de gel
Fármaco disuelto en el medio
Fenómenos que gobiernan la formación de la capa de gel.
Frentes involucrados durante los procesos de hinchamiento-disolución
Penetración
agua
Capa de gel
Disolución
y difusión Erosión de
del fármaco la matriz
Hinchamiento
del polímero
A
B
Espesor de la
capa de gel
A: Frente de hinchamiento B: Frente de difusión C: Frente de erosión
Colombo, P., et al, 2000. Swellable matrices for controlled release drug delivery: gel-layer behaviour, mechanisms and
optimal performance. Pham.Sci.Tech.Today. 3(6)198-204.
Factores que regulan el flujo de fármaco al exterior
20:80 (fco:HPMC)
10:90 (fco:HPMC)
40:60 (fco:HPMC) 80:20 (fco:HPMC) Concentración del fco y
espesor de la capa de gel
gobiernan el flujo del
fármaco al exterior
Fotografías de tabletas cilíndricas de HPMC conteniendo diferentes
relaciones fármaco:polímero, colocadas entre dos discos transparentes
(Bertini, R. et al., 1994), después de 300 min de liberación
Colombo, P., et al, 2000. Swellable matrices for controlled release drug delivery: gel-layer behaviour,
mechanisms and optimal performance. Pham.Sci.Tech.Today. 3(6)198-204.
Sistemas terapéuticos de avanzada. Medicamentos de liberación controlada.
Modelos empíricos:
Modelos de fundamento físico-químico:
Función de Weilbull, ecuación de Peppas
Orden cero, Orden 1, Higuchi, Hixson_Crowell
Selección y aplicación de los modelos matemáticos
Comparación de Otros
los perfiles de Determinación de las constantes o parámetros parámetros de
disolución: liberación:
f1 y f2
característicos de dichas curvas tx%, txmin, ED.
Parametrización de las constantes o parámetros
característicos de dichas curvas
Procesamiento e interpretación
de los resultados experimentales
Datos Stat for Windows
Mecanismo de liberación (regresión lineal)
• % de fármaco liberado
• Cantidad (mg) desde el sistema matricial
• % de fármaco remanente en el sólido
Optimización de la formulación
