Cáncer de colon
¿De qué hablamos?
El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más diagnosticado y constituye la cuarta causa de
muerte por cáncer globalmente (Yoshino T, 2018). En 2018, a nivel mundial, se estimaron 1,8
millones de nuevos casos y 861.000 muertes (Bray F, 2018). Las proyecciones para el año 2035
hablan de 2,5 millones de nuevos casos anuales (Dekker E, 2019). Históricamente, las tasas más
altas de incidencia se daban en regiones consideradas más desarrolladas (Norteamérica, Australia,
Nueva Zelanda, Europa occidental, Japón y Corea del Sur). Sin embargo, aproximadamente el 45%
de nuevos casos se diagnostican en regiones menos desarrolladas, en donde actualmente se
producen el 52% de las muertes ocasionadas mundialmente por CCR (Costas-Chavarri A, 2019).
En España el CCR fue el tumor con mayor incidencia en 2017 en ambos sexos (Vera R, 2019). Esta
incidencia es mayor en hombres y aumenta con la edad, especialmente por encima de los 50 años
(Galceran J, 2017). Entre el 20%-25% de los pacientes tienen enfermedad metastásica al
diagnóstico y cerca de un 50% de los pacientes con CCR desarrollará metástasis. Esto justifica la
alta mortalidad del tumor, alcanzando el 13,7% y el 14,3% de todas las muertes por cáncer en
hombres y mujeres, respectivamente, en el territorio español (Gómez-España MA, 2019).
La mayor parte de tumores de la mucosa de colon o recto son carcinomas originados de pólipos, y
de ellos, el 90% son adenocarcinomas (Compton CC, 2019). Históricamente se ha documentado
una mayor incidencia de tumores localizados en el colon izquierdo que en el derecho (Lee GH,
2015). Sin embargo en los últimos años ha aumentado la incidencia de tumores localizados
proximalmente hasta alcanzar un 42% del total, siendo todavía mayoritaria la afectación distal
(51%) si incluimos los tumores rectales (23% colon distal y 28% recto) (Siegel R, 2014). En su
patogénesis se distinguen 3 vías fundamentales: la del adenocarcinoma (70-90% de casos), la de la
neoplasia serrada (10-20%) y la de la inestabilidad de microsatélites (2-7%), cada una de las cuales
se puede asociar a una serie de mutaciones diferentes (Dekker E, 2019).
La mayor parte de nuevos casos de CCR son esporádicos, pero hasta en un 25-30% de pacientes
hay una historia familiar que sugiere un componente hereditario, una exposición común a factores
de riesgo entre miembros de la familia o ambos. Sin embargo, solo se han identificado algunas
mutaciones genéticas hereditarias que estarían presentes únicamente en el 5-6% de los casos. Así,
es probable que existan otras mutaciones todavía no descubiertas. Las ya conocidas originan los
síndromes de CCR hereditarios, dentro de los cuales los más frecuentes son (Guillén-Ponce C,
2015):
CCR hereditario no polipósico o síndrome de Lynch.
Síndromes polipósicos adenomatosos: poliposis familiar adenomatosa y poliposis asociada
al gen MUTYH, entre otros.
Síndromes polipósicos hamartomatosos: síndrome de Peutz-Jeghers, síndrome de
poliposis juvenil y síndrome del tumor hamartomatoso asociado a mutación en PTEN.
Estos síndromes tienen unas recomendaciones específicas para su diagnóstico, cribado y
seguimiento. En los últimos años se han identificado nuevos genes con mutaciones que originan
otros síndromes, como la poliposis adenomatosa asociada a la lectura de prueba de la polimerasa
y la poliposis adenomatosa asociada con la mutación germinal NTLH1 (Stjepanovic N, 2019).
¿Cuáles son sus factores de riesgo?
Entre los principales factores de riesgo para el desarrollo de un CCR destacan (Dekker E, 2019;
Macrae FA, 2019):
Edad: más del 90% de los casos aparecen por encima de los 50 años (Galceran J, 2017),
siendo uno de los principales factores de riesgo en los casos esporádicos.
Raza: existe una mayor incidencia del tumor en población afroamericana, apareciendo en
individuos más jóvenes y con una mortalidad aproximadamente un 20% mayor que en
blancos.
Sexo: globalmente, la mortalidad es aproximadamente un 25% mayor en varones que en
mujeres.
Enfermedad inflamatoria intestinal: tanto la enfermedad de Crohn como la colitis ulcerosa
aumentan el riesgo de desarrollar un CCR. Éste se incrementa cuanto mayor es la
extensión, intensidad y duración de la enfermedad.
Radiación abdomino-pélvica: en pacientes supervivientes de un cáncer que la han recibido
existe un riesgo aumentado de desarrollar neoplasias digestivas, especialmente CCR.
Fibrosis quística: los pacientes con esta enfermedad tienen una elevada incidencia de CCR
que se puede multiplicar por 2-5 después del trasplante pulmonar.
Acromegalia: se sugiere que estos individuos tienen un riesgo elevado de desarrollar
adenomas colónicos y CCR.
Diabetes mellitus tipo 2: se ha estimado que el riesgo de CCR podría ser un 38% mayor en
pacientes diabéticos que en no diabéticos.
Obesidad: no solo aumenta el riesgo de desarrollar un CCR, sino también de fallecimiento
por el mismo.
Dieta: el consumo de carnes procesadas y rojas parece aumentar el riesgo de CCR,
especialmente de colon izquierdo.
Alcohol: el riesgo parece mayor en pacientes con consumo moderado o abusivo que en
aquellos con consumo leve (≤1 bebida diaria).
Tabaco: fumar parece aumentar el riesgo de CCR y su mortalidad, siendo esta asociación
más fuerte en tumores de recto que de colon.
Otros: se han identificado otros posibles factores de riesgo para el desarrollo de CCR,
como el uso de terapia de deprivación androgénica, haber sido sometido a una
colecistectomía o a una anastomosis ureterocólica y la presencia de enfermedad
coronaria. Algunos estudios en microbiota colónica sugieren que la infección por algunas
especies, como Fusobacterium nucleatum y Bacteroides fragilis, también podrían
aumentar el riesgo de CCR.
Además se han identificado posibles factores protectores (Dekker E, 2019; Macrae FA, 2019),
entre los que se encuentran la actividad física y el uso de aspirina y antiinflamatorios no
esteroideos. También hay aspectos nutricionales y dietéticos que podrían ejercer un papel
protector, como un alto consumo de frutas y verduras, fibra, pescado (ácidos grasos omega-3),
café, lácteos, vitamina B6, calcio, vitamina D y magnesio. Sin embargo, algunos estudios
encuentran resultados no concluyentes sobre el papel protector de algunos de ellos.
Cribado en adultos asintomáticos
Las recomendaciones de cribado de CCR en adultos de riesgo promedio asintomáticos realizadas
por el American College of Physicians incluyen (Qaseem A, 2019):
Realizar el cribado en adultos que estén entre los 50 y 75 años de edad.
Seleccionar la prueba de cribado con el paciente en base a sus beneficios, daños, costes,
disponibilidad, frecuencia y preferencias. Se sugiere realizar una prueba
inmunohistoquímica fecal o una prueba basada en guayacol de alta sensibilidad para la
detección de sangre oculta en heces cada 2 años, o una colonoscopia cada 10 años, o una
sigmoidoscopia flexible cada 10 años junto con prueba inmunohistoquímica fecal cada 2
años.
Detener el cribado en pacientes mayores de 75 años o en aquellos con una expectativa de
vida menor a 10 años.
Algunas guías de práctica clínica establecen más alternativas, como el acortamiento a un intervalo
anual para la realización de las pruebas fecales o cada 5 años para la realización de sigmoidoscopia
flexible. También establecen recomendaciones para el seguimiento en pacientes con pólipos
premalignos o alteraciones previas en pruebas de cribado (Lopes G, 2019). Además existen
recomendaciones específicas para pacientes portadores de las mutaciones que originan los
síndromes de CCR hereditarios (Guillén-Ponce C, 2015; Stjepanovic N, 2019) y para pacientes con
historia familiar de CCR (Rex DK, 2017; Wilkinson AN, 2019).
¿Cómo se manifiesta?
El CCR es frecuentemente una enfermedad asintomática hasta que alcanza estadios avanzados
(Dekker E, 2019). Los síntomas no son específicos de la enfermedad y se asocian con tumores
relativamente grandes o la presencia de enfermedad extensa. Entre ellos se encuentran cambios
en el hábito intestinal, dolor abdominal generalizado o localizado, pérdida de peso, rectorragia,
debilidad o el hallazgo de una anemia ferropénica (Labianca R, 2013; Macrae FA, 2019). Con
frecuencia dependen no solo del estadio de la enfermedad sino también de la localización del
tumor (Lee GH, 2015):
Colon derecho: generalmente se presenta con síntomas y signos más sutiles que llevan a
un diagnóstico en estadios más avanzados, como una pérdida ponderal o el desarrollo de
anemia microcítica.
Colon izquierdo: son más frecuentes las alteraciones en el hábito intestinal y la
hematoquecia.
Recto: se puede manifestar como tenesmo, dolor rectal, rectorragia y disminución del
calibre de las heces (Macrae FA, 2019).
En ocasiones el CCR puede debutar como una obstrucción intestinal, una peritonitis o una
hemorragia digestiva aguda, requiriendo atención urgente. En presencia de enfermedad
metastásica, además de un síndrome general, pueden aparecer síntomas y signos relacionados
con las zonas afectadas a distancia, que más frecuentemente son los ganglios linfáticos regionales,
hígado (ictericia, hepatomegalia), pulmones y peritoneo (carcinomatosis peritoneal, ascitis). Otras
formas menos frecuentes de presentación incluyen fiebre de origen desconocido; abscesos
intraabdominales, hepáticos, retroperitoneales o de pared abdominal por perforación localizada
del tumor; fistulización a órganos adyacentes (vejiga o intestino delgado) y bacteriemia
por Steptococcus bovis o sepsis por Clostridium septicum (Macrae FA, 2019).
¿Cómo se diagnostica?
Además de una buena historia clínica que recoja antecedentes familiares y de la exploración física
(incluyendo tacto rectal), el diagnóstico se puede establecer o apoyar con las siguientes pruebas
complementarias (Dekker E, 2019; Macrae FA, 2019):
Endoscopia: la colonoscopia es el método diagnóstico de elección. Permite no solo el
diagnóstico de CCR sino de lesiones premalignas, así como realizar biopsias y
polipectomías. Requiere de una buena preparación del colon.
Imagen: aunque la colono-TC (tomografía computarizada) se puede utilizar como método
alternativo para el diagnóstico de los pólipos y el CCR, generalmente las pruebas de
imagen se emplean para precisar el diagnóstico locorregional y detectar enfermedad a
distancia. En el caso del cáncer rectal, la estadificación locorregional se suele realizar por
resonancia magnética (RM). La TC suele ser la prueba de elección para estadificación en
caso de afectación colónica, aunque la RM está ganado importancia en la determinación
de lesiones hepáticas. La PET-TC (tomografía por emisión de positrones-TC) se utiliza cada
vez más, pero su papel exacto en la estadificación y evaluación de la de la carga de
enfermedad en casos avanzados está todavía en debate.
Laboratorio: además de un hemograma y una bioquímica completos, se recomienda
realizar determinación del antígeno carcinoembrionario (CEA) al diagnóstico. Una
concentración basal elevada se asocia a peor pronóstico y la ausencia de normalización
postquirúrgica puede indicar enfermedad residual.
Histología: es la base del diagnóstico anatomo-patológico y manejo posterior. Es
fundamental en el estadiaje y en establecer el subtipo histológico, grado y evaluación de
afectación linfática, perineural e invasión venosa. Además, permite conocer una multitud
de marcadores del tumor, incluyendo los genes de reparación de bases desapareadas del
ADN (mismatch repair system, MMR) o el inmunoscore entre otros, que tienen cada vez
mayor importancia con implicaciones terapéuticas (uso de terapia adyuvante basada en
fluoropirimidina o inmunoterapia -IT- en pacientes con enfermedad metastásica).
Mutaciones en RAS y BRAF regulan la proliferación, apoptosis y angiogénesis, teniendo un
valor pronóstico.
Estadificación y factores pronósticos
La estadificación se realiza siguiendo el sistema TNM, que utiliza la profundidad de la invasión
tumoral, la afectación de ganglios linfáticos regionales y la presencia de enfermedad metastásica a
distancia para definir los diferentes estadios (0, I, IIA, IIB, IIC, IIIA, IIIB, IIIC, IVA, IVB y IVC) (Amin
MB, 2017). El estadio y la histología son los principales factores pronósticos de la enfermedad y
determinan las diferentes opciones de tratamiento. En la histología cobran importancia
pronóstica, además de lo previamente mencionado, la presencia de enfermedad residual post-
resección o de depósitos tumorales extramurales, la invasión linfovascular y/o perineural, el grado
histológico y la diferenciación. Asimismo, existen otras condiciones que pueden influir en el
pronóstico (Compton C, 2019):
El estadio post-tratamiento en pacientes con cáncer rectal que reciben tratamiento
neoadyuvante (pre-quirúrgico). Es un predictor más preciso que el estadio pre-
tratamiento.
La concentración preoperatoria de CEA.
Obstrucción intestinal y/o perforación macroscópica del tumor al diagnóstico: pueden
conferir un peor pronóstico.
Características moleculares: el status de las proteínas del MMR (traduce inestabilidad de
microsatélites -MSI-H si es alta-) y las mutaciones BRAF y RAS. Son predictores pronósticos
y de respuesta a ciertos tratamientos. Entre los pacientes con CCR localizado, aquellos con
tumores con deficiencia de MMR (dMMR) parecen tener una mayor supervivencia que los
que tienen un MMR competente. Además, en estos pacientes con tumores con dMMR, las
quimioterapias basadas en fluorouracilo serían menos eficaces, pero podrían beneficiarse
de IT usando inhibidores de puntos de control inmunitario en el contexto de una
enfermedad avanzada. Por su parte, las mutaciones RAS y BRAF predicen una falta de
respuesta a tratamientos anti-EGFR y, tanto la mutación KRAS como BRAF, parecen
relacionarse con un peor pronóstico.
¿Cómo se trata?
Tratamiento endoscópico
En estadios muy precoces algunos CCRs son susceptibles de tratamiento únicamente local. Así, se
puede proceder a una polipectomía endoscópica completa si la morfología del pólipo lo permite.
Esta es una opción en estadio 0 (carcinoma in situ) y en ocasiones en tumores T1 (Labianca R,
2013; Dekker E, 2019). En este último caso se debe plantear una resección endoscópica mucosa en
bloque, una disección submucosa endoscópica o una resección endoscópica transmural. Estas
técnicas requieren de ciertas habilidades, por lo que se recomienda que se lleven a cabo en
centros con experiencia (Dekker E, 2019). La decisión de proceder a una cirugía adyuvante con
linfadenectomía mesentérica va a depender del riesgo quirúrgico y las preferencias del paciente
(Dekker E, 2019), pero hay una serie de factores que se deben tener en consideración ante el
riesgo de enfermedad residual y/o metástasis ganglionares (Rodríguez-Bigas MA, 2019):
Tumor pobremente diferenciado.
Invasión linfovascular.
Afectación del margen de resección.
Invasión de la muscular propia de la pared intestinal (lesión T2).
Carcinoma invasivo procedente de un pólipo sésil con características desfavorables.
Tratamiento quirúrgico
Es el pilar del tratamiento con intención curativa (Dekker E, 2019). La cirugía del cáncer de colon
puede ser laparoscópica o abierta, y debe incluir la escisión del tumor (segmento colónico) en
bloque con unos márgenes proximales y distales adecuados (5-7 cm) con al menos 12 ganglios
linfáticos de drenaje incluidos en la pieza quirúrgica. El abordaje laparoscópico, cuando sea
técnicamente posible, aporta algunas ventajas sobre la cirugía abierta, como una recuperación
postquirúrgica más rápida (Rodriguez-Bigas MA, 2019). La cirugía es el tratamiento de elección en
estadios I-IIIC. Los pacientes estadio III y en algunos con estadio II de alto riesgo serán candidatos a
quimioterapia (QT) posterior. Las neoplasias obstructivas de alto riesgo, incluyendo estadios II y III,
se tratan con QT adyuvante (Costas-Chavarri A, 2019).
La cirugía del cáncer rectal es más compleja por la accesibilidad y la anatomía pélvica. La escisión
mesorrectal total constituye el abordaje estándar y la extensión de la resección dependerá de la
afectación del complejo esfinteriano y otras estructuras adyacentes. El papel de la laparoscopia
convencional, la cirugía transanal mínimamente invasiva y de la cirugía laparoscópica asistida por
robot está todavía en debate (Costas-Chavarri A, 2019; Dekker E, 2019). El tratamiento quirúrgico
es de elección en estadios I-III y el tipo de cirugía dependerá de los recursos y experiencia de cada
centro. En pacientes con cáncer rectal cT3N0 resecable, estadio II de alto riesgo y en todos los
pacientes con estadio III se recomienda quimioterapia QT y/o radioterapia (RDT), dependiendo de
los recursos y factores de riesgo. El uso de tratamiento neoadyuvante dependerá de
condicionantes pre-quirúrgicos (Costas-Chavarri A, 2019).
Por último, el CCR se puede presentar como una urgencia por obstrucción o perforación que
requieran de cirugía. La obstrucción puede resolverse con una colostomía de descarga o la
colocación endoscópica de un stent. En este último caso el uso posterior de fármacos anti-VEGF
puede verse limitado por riesgo de perforación (Dekker E, 2019).
Radioterapia en cáncer rectal
La RDT pre-quirúrgica puede reducir el riesgo de recurrencia local, dependiendo del estadio y la
calidad de la cirugía. Generalmente se reserva para tumores de riesgo intermedio o alto en base al
estadio establecido por RM. Se suele emplear quimiorradioterapia con una dosis de 45-50 gray en
25-28 fracciones y fluoropirimidina. Así, se logran reducciones del tamaño tumoral e incluso una
respuesta completa en al menos 15-20% de los casos, dejando habitualmente un intervalo para la
cirugía de entorno 8-10 semanas. Esquemas de corta duración (5 x 5 Gy) con cirugía inmediata o
intervalo más corto (4-8 semanas) son una alternativa (Dekker E, 2019). El beneficio pre-quirúrgico
parece claro en tumores cT3N0 y estadio III (Costas-Chavarri A, 2019), aunque hay una tendencia a
usarla en estadios precoces con seguimiento estrecho posterior sin cirugía en pacientes que
quieren conservar el recto y asumen el riesgo de recurrencia (Dekker E, 2019).
Tratamiento local en enfermedad metastásica
La resección de metástasis hepáticas se está considerando cada vez más en combinación con las
terapias sistémicas u otras técnicas ablativas. La ablación por radiofrecuencia se puede realizar
percutáneamente y es la terapia ablativa preferida. Para lesiones grandes y aquellas próximas a
estructuras vasculares, la ablación con microondas o la RDT estereotáxica pueden ser buenas
alternativas. El tratamiento local de las metástasis pulmonares con resección, RDT estereotáxica y
ablación por radiofrecuencia es más controvertido, aunque se puede plantear si está disponible.
Además, la cirugía citorreductiva y la quimioterapia intraperitoneal hipertérmica han mejorado la
supervivencia en un subgrupo de pacientes con enfermedad peritoneal limitada (Dekker E, 2019;
Gómez-España MA, 2019).
Tratamiento sistémico
La QT adyuvante basada en fluoropirimidina (fluororuracilo o capecitabina) mejora la
supervivencia en pacientes con cáncer de colon estadio III resecado y un subgrupo de pacientes
con estadio II (por ejemplo, T4 de alto riesgo o tumores pobremente diferenciados). Algunos
estudios establecen la suma de oxaliplatino como nuevo tratamiento estándar, a pesar de
aumentar el riesgo de desarrollo de neuropatía sensitiva. Los pacientes con tumores estadio II y
dMMR tienen mejor pronóstico y no se benefician de terapia adyuvante. En el cáncer rectal el
tratamiento es similar, aunque el papel de la QT en pacientes que han recibido
quimiorradioterapia pre-quirúrgica es controvertido. La duración habitual de las pautas de
adyuvancia es de 6 meses, aunque estudios recientes demuestran que tratamientos de 3 meses
pueden reducir la toxicidad sin alterar la eficacia al menos en estadio III de bajo riesgo (no T4 ni
N2) (Dekker E, 2019).
El arsenal terapéutico disponible en el CCR metastásico ha aumentado considerablemente,
llevando a un incremento de supervivencia (Dekker E, 2019). El tratamiento de primera línea se
basa en una combinación de QT en asociación con un agente biológico, que puede ser
bevacizumab o un anti-EGFR (panitumumab o cetuximab). Las combinaciones de QT incluyen
dobletes de una fluoropirimidina y oxaliplatino o irinotecan. Las combinaciones de capecitabina e
irinotecan así como de anti-EGFR con capecitabina no se recomiendan. El uso de una combinación
triple incluyendo 5-fuorouracilo, oxaliplatino e irinotecan (FOLFOXIRI) sola o combinada con
bevacizumab, ha demostrado su eficacia en ensayos clínicos fase III. El esquema de tratamiento de
primera línea dependerá de las características del tumor (Gómez-España MA, 2019):
Colon derecho: FOLFOXIRI + bevacizumab o doble QT + bevacizumab.
Colon izquierdo: en tumores RAS-BRAF no mutado (wild-type) doble QT + anti-EGFR. En
tumores RAS mutado doble QT + bevacizumab. En tumores BRAF mutados doble QT +
bevacizumab o FOLFOXIRI +/- bevacizumab.
Más de un 50% de los pacientes reciben una segunda línea de tratamiento y más del 25% una
tercera. La terapia dependerá de los tratamientos previos, el ECOG, la función de órganos del
paciente, el status RAS/BRAF y la MSI-H. Se suelen utilizar los fármacos mencionados previamente
en distintos esquemas, aunque también se disponen de otros para emplear en segunda línea y
sucesivas en pacientes seleccionados. Entre ellos se encuentran el aflibercept, el regorafenib y el
TAS 102. La IT con pembrolizumab, nivolumab +/- ipilimumab es una opción aprobada por la FDA
(no por la EMA) en determinados casos (Gómez-España MA, 2019). También hay otros fármacos
que muestran beneficio en algún ensayo clínico reciente, como el encorafenib y el binimetinib
(Kopetz S, 2019).
Seguimiento en supervivientes
Hasta un 30-50% de pacientes con enfermedad localizada que son intervenidos quirúrgicamente
tendrán una recurrencia. Más del 90% de ellas tendrán lugar en los primeros 5 años tras la cirugía.
Incluso en recurrencias con metástasis pulmonares o hepáticas se puede lograr una supervivencia
a 5 años del 40% tras la resección de las mismas. El riesgo de recurrencia depende de los factores
pronósticos previamente mencionados, los cuales se tienen en cuenta a la hora de establecer una
serie de recomendaciones en los programas de seguimiento para estadios I-III (Vera R, 2019):
Se necesita una colonoscopia de alta calidad en el perioperatorio para la monitorización
endoscópica posterior, que puede ser tras un año y después cada 3-5 años siempre que no
haya indicadores de tener que anticiparla.
Seguimiento clínico y determinación de CEA: parece razonable realizarlo cada 3-6 meses
durante los primeros dos años y después dos veces al año durante 5 años.
Seguimiento radiológico: aunque no hay consenso entre las distintas sociedades
científicas, la mayoría optan por la realización de una TC toraco-abdomino-pélvica cada 6-
12 meses durante 5 años.
Las secuelas intestinales y anorrectales (diarrea, incotinencia, etc.), las derivadas de la RDT
y las sexuales o urológicas pueden intentar manejarse con medicación, pudiendo
plantearse opciones quirúrgicas si ésta fracasa.
Los profesionales sanitarios deben alentar a estos pacientes a realizar una dieta sana,
mantener el peso (o reducirlo en caso de obesidad), reducir los hábitos sedentarios y
aumentar la actividiad física. Se debe revisar y reforzar la participación de estos pacientes
en los programas de cribado que estén en curso.
La coordinación entre los diferentes niveles de asistencia (primaria y hospitalaria) es
esencial para garantizar el rápido acceso al manejo diagnóstico o terapéutico en caso de
sospecha de recurrencia, un segundo tumor o aparición de sucuelas derivadas del
tratamiento previo.
Para realizar el seguimiento desde atención primaria es necesario contar con informes
clínicos del paciente que incluyan posibles efectos adversos a largo plazo del tratamiento
recibido e indicaciones para la realización de pruebas diagnósticas y monitorización de
secuelas.
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