"Año del Bicentenario, de la Consolidación de Nuestra Independencia, y de la

Conmemoración de las Heroicas Batallas de Junín y Ayacucho"

UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
PROGRAMA DE MEDICINA HUMANA

MECANISMO BIOQUÍMICOS DE LOS CÁNCERES

Asignatura

Bioquímica Médica

Asesor

Dra. Lezama Escobedo, Martha Karina

Autores

León Toledo Liz Emily

Lingán Cáceres Naghely Sofía
Mendoza Orellano Abner David
Meza Malaver Ángela Lucero
Orillo Rodríguez Edson Aarón
Pérez Pacheco Matías Fabián
Pita Reyes, María Fernanda
Prado Noriega Carlos Adhrian
Ramos Aguilar, Diana Carolina
Rivera Benites Alejandro

TRUJILLO - PERÚ

2024

1
 INDICE
INTRODUCCIÓN .................................................................................................................................................................... 4
1.1. Descripción general de la relación entre bioquímica y cáncer ............................................... 5
1.2. Objetivos del trabajo de investigación ................................................................................................. 6
MARCO CONCEPTUAL ........................................................................................................................................................ 7
2. Daño y reparación del ADN: El primer paso bioquímico en el desarrollo del Cáncer ..... 7
2.1. Mecanismos Bioquímicos del Daño en el ADN: ........................................................................... 7
2.2. Sistemas de Reparación del ADN ............................................................................................................. 8
2.3. Consecuencias Bioquímicas de Fallos en la Reparación ............................................................. 9
3. Señalización oncológica................................................................................................................................... 10
3.1 Activación de vías bioquímicas oncogénicas .................................................................................... 11
3.2 Transducción de señales anómalas en la proliferación celular: ............................................ 12
3.3 Cascadas de fosforilación y desfosforilación en oncogenes (MAPK, AKT): ...................... 12
4. Desregulación Bioquímica del Ciclo Celular .................................................................................... 14
Mecanismos de Regulación ..................................................................................................................................... 14
4.1. Alteraciones Bioquímicas en los Reguladores del Ciclo Celular ................................................ 15
4.2. Control de la Replicación y División Celular a Nivel Enzimático ............................................... 16
4.3. Impacto de las Alteraciones en las CDKs y p53 ................................................................................... 17
5. Bioquímica del Metabolismo Tumoral......................................................................................................... 18
5.1. Efecto Warburg y desviación metabólica ........................................................................................... 18
5.3. Función bioquímica de la hipoxia en la adaptación tumoral .................................................. 21
6. Modificaciones Epigenéticas y Regulación Bioquímica ........................................................................... 21
6.1. Enzimas implicadas en la metilación del ADN (metiltransferasas) ......................................... 21
6.2. Desacetilasas de histonas y su papel en la oncogénesis ................................................................. 22
6.3. Interacción entre modificaciones genéticas y señalización bioquímica: .............................. 23
7. Microambiente Tumoral y Señalización Bioquímica Intercelular..................................................... 24
7.1. Células del Microambiente: El microambiente tumoral está formado por diversas células
no cancerosas que favorecen el crecimiento del tumor: ................................................................................. 24
7.2. Elementos no Celulares: También hay componentes no celulares que son vitales en el
microambiente tumoral:............................................................................................................................................... 24
7.3 Comunicación entre células tumorales y el microambiente: ........................................................ 25
7.4 Hipoxia y metabolismo tumoral: .................................................................................................................. 25
2
 7.5. Respuesta inmunitaria antitumoral y evasión inmunitaria: El microambiente tumoral
también regula la respuesta inmune frente al cáncer: ..................................................................................... 25
7.6 Señalización inflamatoria crónica ................................................... ¡Error! Marcador no definido.
7.7 Terapias dirigidas al microambiente tumoral: Explorar los tratamientos que buscan
alterar el microambiente tumoral: ............................................................... ¡Error! Marcador no definido.
7.8. Influencia del microambiente en la heterogeneidad tumoral: ................................................... 26
7.9. Angiogénesis en el microambiente tumoral: ........................................................................................ 26
7.10. Reprogramación metabólica y resistencia a la terapia:... ¡Error! Marcador no definido.
8. Regulación de la Cascada Apoptótica ................................................................................................................ 26
8.1 Papel de las Proteínas Anti-apoptóticas (Bcl-2, XIAP) ..................................................................... 27
8.2 Señalización Bioquímica de la Autodestrucción Celular Fallida ................................................. 27
8.2.1 Mecanismos de Activación Cruzada entre Vías Apoptóticas ................................................ 28
8.3 Señalización Inmunológica en el Cáncer:................................................................................................. 28
8.3.1 Papel de las Citoquinas en la Modulación de la Apoptosis .................................................... 29
9. Señalización Inmunológica en el Cáncer.......................................................................................................... 30
9.1 Escape inmunológico desde el punto de vista bioquímico:............................................................ 30
9.2 Punto de control inmunitario en el cáncer (CTLA-4): ....................................................................... 32
10.1. Mecanismos bioquímicos de las terapias dirigidas: ...................................................................... 33
10.2 Inhibidores de enzimas clave: Quinasas y Proteasomas ......................................................... 33
10.3. Papel del metabolismo en la resistencia a las terapias ................................................................ 34
Referencias Bibliográficas ............................................................................................................................................ 36

3
 INTRODUCCIÓN

Es fundamental entender la conexión entre el cáncer y la bioquímica para así comprender cómo
es que las alteraciones en el campo molecular fomentan la aparición de esta enfermedad. El
cáncer se caracteriza por un crecimiento descontrolado de células capaces de perforar tejidos y
propagarse a otras áreas del cuerpo, un fenómeno conocido como metástasis. El incremento
anómalo se origina por una serie de alteraciones bioquímicas que inciden en el funcionamiento
de las células. Uno de los mecanismos fundamentales implicados es la ausencia de regulación
de las vías de señalización celular, que usualmente guían procesos vitales como la división
celular y la muerte celular programada (1).

Las mutaciones en oncogenes, que promueven el crecimiento celular, y en genes inhibidores del
crecimiento tumoral, que impiden dicho crecimiento, son comunes en las células malignas, lo que
provoca un crecimiento desmedido en las células. Además de estos cambios genéticos, las
células cancerosas sufren alteraciones considerables en su metabolismo. Una de las
características más sobresalientes es el aumento en la glucólisis, incluso cuando existe oxígeno,
un fenómeno denominado efecto Warburg (2). El cambio es lo que proporciona a las células
malignas una ventaja competitiva, ya que les facilita la generación rápida de energía (3). Estas
alteraciones metabólicas no solo les permiten subsistir en circunstancias adversas, sino que
también poseen la habilidad de reproducirse a un ritmo significativamente más rápido que las
células normales.

Otro aspecto esencial es la capacidad que tienen estas para evadir los sistemas de reparación
del ADN. Las mutaciones que se han observado se van acumulando debido a la ausencia de
reparación del ADN y son los causantes de la inestabilidad genómica, que es frecuente en los
tumores. Esta inestabilidad permite la acumulación de mutaciones que promueven la evolución
del tumor y la resistencia a los tratamientos (4). La incapacidad para rectificar el ADN de manera
eficaz fomenta el crecimiento de células malignas, haciéndolas más agresivas y complicadas de
tratar con terapias.

Finalmente, las modificaciones en la expresión genética son esenciales para el progreso del
cáncer. En las células malignas, se ve gravemente afectada la regulación de la expresión de
genes que regulan la proliferación, la invasión y la habilidad para metastatizar, lo que fortalece
su capacidad para subsistir.

4
La complejidad del cáncer enfatiza la importancia de entender estas interacciones para
desarrollar terapias más efectivas. El avance en este campo ha sido significativo, en la búsqueda
de nuevas terapias orientadas a interrumpir estas vías bioquímicas modificadas y mejorar el
pronóstico de los pacientes con cáncer (2,4).

1.1. Descripción general de la relación entre bioquímica y cáncer

El cáncer, desde una visión bioquímica, es una enfermedad multifactorial que surge de
alteraciones en procesos celulares fundamentales como la proliferación, el metabolismo, la
señalización y la apoptosis. En condiciones normales, las células regulan estrictamente su
ciclo celular y la reparación del ADN para evitar mutaciones, pero en el cáncer, estas
funciones se ven comprometidas debido a mutaciones en genes clave, como los oncogenes
(que promueven el crecimiento celular) y los genes supresores de tumores (que detienen
dicho crecimiento) (5).

Uno de los cambios más significativos es el efecto Warburg, donde las células cancerosas
modifican su metabolismo energético. A pesar de la presencia de oxígeno, estas células
prefieren el glicólisis aeróbico sobre la fosforilación oxidativa, lo que les permite obtener
precursores metabólicos esenciales para la síntesis de biomoléculas y soportar la
proliferación rápida (6). Además, las células tumorales presentan alteraciones en vías de
señalización clave, como la vía PI3K/AKT/mTOR, que regula el crecimiento y la
supervivencia celular, o la vía MAPK, que promueve la proliferación (6,7).

A nivel bioquímico, las células cancerosas también desarrollan mecanismos para evadir la
apoptosis, el proceso de muerte celular programada, y para promover la angiogénesis, que
es la creación de nuevos vasos sanguíneos. Esto les permite sobrevivir y proliferar en
entornos de bajo suministro de oxígeno y nutrientes (5,6). En condiciones normales, la
apoptosis elimina células dañadas, pero las células cancerosas alteran este proceso
mediante la sobreexpresión de proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2 y la disminución
de factores pro apoptóticos como Bax y Bak, permitiendo su supervivencia incluso con
mutaciones dañinas (7).

Otro cambio bioquímico esencial en las células tumorales es su capacidad para inducir la
angiogénesis, un proceso crucial para el crecimiento tumoral al proporcionar oxígeno y
nutrientes. Esto se regula a través del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), cuya

5
 expresión está incrementada en muchos cánceres (7). Mediante la angiogénesis, las células
tumorales superan las limitaciones ambientales y logran una expansión rápida, incluso en
condiciones adversas.

Las células cancerosas no sólo proliferan y sobreviven, sino que también adquieren la
capacidad de invadir tejidos cercanos y diseminarse a otras partes del cuerpo, proceso
conocido como metástasis. Desde un punto de vista bioquímico, la metástasis implica
cambios en la adhesión celular, la degradación de la matriz extracelular y la motilidad celular.
Las proteínas de adhesión, como las cadherinas e integrinas, son clave en este proceso, ya
que su desregulación permite que las células tumorales migren a otros tejidos (6). Las células
metastásicas secretan enzimas como las metaloproteinasas de matriz (MMPs), que
degradan el tejido circundante, facilitando la invasión (8).

1.2. Objetivos del trabajo de investigación

Objetivo General

Investigar la relación entre procesos bioquímicos fundamentales y el desarrollo del

cáncer, con énfasis en la identificación de biomarcadores moleculares y vías
metabólicas alteradas que contribuyen a la carcinogénesis.

Objetivos específicos
1. Analizar las alteraciones en las rutas metabólicas que favorecen el crecimiento y la
proliferación celular descontrolada en el cáncer.
2. Identificar biomarcadores bioquímicos clave para el diagnóstico precoz y el
seguimiento del cáncer.
3. Evaluar el impacto de los radicales libres y el estrés oxidativo en la transformación
maligna de las células.
4. Determinar el rol de las mutaciones genéticas que afectan el funcionamiento de
enzimas clave en el metabolismo celular y su relación con el cáncer.
5. Explorar las interacciones entre señales bioquímicas y el microambiente tumoral
para comprender mejor la resistencia a terapias convencionales.

6
MARCO CONCEPTUAL

2. Daño y reparación del ADN: El primer paso bioquímico en el desarrollo del Cáncer

El ADN es una macromolécula esencial que contiene la información genética de las células.
Su integridad y estabilidad son vitales para el correcto funcionamiento celular. Sin embargo,
el ADN está constantemente expuesto a factores internos y externos que pueden dañarlo,
afectando su estructura y, potencialmente, conduciendo a enfermedades como el cáncer
(10). Este capítulo aborda los mecanismos bioquímicos de daño al ADN, los sistemas de
reparación disponibles y las consecuencias bioquímicas cuando estos sistemas fallan.

2.1. Mecanismos Bioquímicos del Daño en el ADN:

El daño al ADN puede ser causado por factores exógenos (radiación, agentes químicos)
e endógenos (estrés oxidativo, errores en la replicación). Estos daños pueden resultar en
diversas alteraciones moleculares, como rupturas de cadena simple o doble, adición de
grupos químicos a las bases nitrogenadas o formación de enlaces cruzados. Los
principales agentes causantes de daño al ADN son:
✔ Radiación: La radiación ionizante (como rayos X y gamma) y la radiación
ultravioleta (UV) son agentes mutagénicos conocidos.
✔ Radiación ionizante: Produce rupturas de doble cadena en el ADN al causar
ionización en las moléculas de agua circundantes, generando radicales libres que
rompen los enlaces fosfodiéster.
✔ Radiación UV: Genera dímeros de timina, en los cuales dos bases de timina
adyacentes se enlazan covalentemente, interfiriendo con la replicación y
transcripción del ADN.

2.1.1. Agentes Químicos: Numerosos compuestos químicos pueden reaccionar con el

ADN, alterando sus bases.
✔ Agentes alquilantes: Estas sustancias, como el metilmetanosulfonato, agregan
grupos alquilo a las bases del ADN, lo que puede inducir mutaciones y favorecer
la formación de aductos.

7
 ✔ Agentes intercalantes: Compuestos como el etidio y la doxorrubicina se insertan
entre las bases del ADN, afectando su estructura y provocando errores durante
la replicación.

2.1.2. Estrés Oxidativo: El metabolismo celular genera especies reactivas de oxígeno

(ERO), como el radical hidroxilo y el peróxido de hidrógeno. Estas especies pueden
oxidar las bases del ADN (p. ej., formando 8-oxoguanina), lo que puede conducir a
errores de apareamiento y mutaciones si no se repara.
2.1.3. Errores en la Replicación: Durante la replicación, se pueden introducir errores
espontáneos en el ADN, generando mutaciones puntuales o inserciones y deleciones
de bases. Las ADN polimerasas tienen actividad de corrección de pruebas, pero aun
así ocurren errores.

2.2. Sistemas de Reparación del ADN

Para contrarrestar el daño en el ADN y mantener la estabilidad genómica, las células han
desarrollado sistemas de reparación bioquímicos altamente específicos. Entre los
principales sistemas están la reparación por escisión de nucleótidos (NER), la reparación
por escisión de bases (BER) y la recombinación homóloga (HR).

2.2.1. Reparación por Escisión de Nucleótidos (NER): Este mecanismo repara

grandes distorsiones en la doble hélice del ADN, como los dímeros de timina
causados por la radiación UV.
✔ Proceso: En NER, una proteína de reconocimiento detecta la lesión y una
endonucleasa realiza un corte en ambos lados del daño. Luego, la región
dañada se elimina y la ADN polimerasa sintetiza una nueva cadena
complementaria, completada por la ligasa.
✔ Importancia clínica: Deficiencias en NER están asociadas a enfermedades
como xeroderma pigmentos, caracterizada por una alta sensibilidad a la luz UV
y una predisposición al cáncer de piel (11).

2.2.2. Reparación por Escisión de Bases (BER): Este mecanismo repara pequeñas
modificaciones en las bases, como las oxidaciones o desaminaciones.

8
 ✔ Proceso: BER involucra la acción de una glucosilada que reconoce y elimina la
base dañada, generando un sitio apurínico o apirimidínico (sitio AP). Una
endonucleasa corta el esqueleto de azúcar-fosfato en el sitio AP, y luego, una
ADN polimerasa y una ligasa rellenan y sellan la brecha.
✔ Papel bioquímico en la protección: BER es fundamental en la reparación de
oxidaciones generadas por el estrés oxidativo. Su mal funcionamiento puede
contribuir a la acumulación de mutaciones en el ADN, promoviendo el desarrollo
del cáncer.

2.2.3. Recombinación Homóloga (HR): Este mecanismo repara rupturas de doble

cadena en el ADN de manera precisa, utilizando una copia no dañada de la secuencia
como molde.
✔ Proceso: En HR, las proteínas de reparación como BRCA1 y BRCA2 facilitan el
apareamiento entre la cadena dañada y la intacta para guiar la síntesis de la
cadena complementaria faltante.
✔ Relevancia en cáncer: Mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, que participan
en HR, están altamente relacionadas con el cáncer de mama y ovario
hereditarios (12).

2.2.4. Reparación por Unión de Extremos No Homólogos (NHEJ): NHEJ repara rupturas
de doble cadena, pero a diferencia de HR, no necesita una copia homóloga y es más
propensa a introducir errores.
✔ Proceso: En este mecanismo, las proteínas Ku70/80 y la ADN ligasa IV se unen
a los extremos rotos y los ligan directamente. Esto puede generar pérdidas o
adiciones de nucleótidos en la región de la reparación.
✔ Implicaciones clínicas: Aunque NHEJ es esencial para la reparación rápida, su
inexactitud puede inducir mutaciones y contribuir a la inestabilidad genómica en
células tumorales.

2.3. Consecuencias Bioquímicas de Fallos en la Reparación

Los sistemas de reparación de ADN no siempre son completamente eficaces. Fallas en

estos sistemas pueden llevar a una acumulación de mutaciones y, eventualmente, a la

9
 transformación maligna de las células. Algunas consecuencias bioquímicas clave
incluyen:
✔ Inestabilidad Genómica: La incapacidad de reparar adecuadamente el ADN
dañado provoca la acumulación de mutaciones, generando inestabilidad
genómica. Esto aumenta la probabilidad de que se desarrollen mutaciones en
oncogenes y genes supresores de tumores.

✔ Mutaciones en Genes Oncogénicos y Supresores de Tumores: La ineficacia en la

reparación del ADN puede llevar a mutaciones en genes críticos para el control
del crecimiento celular, como p53, RAS y MYC. La inactivación de genes
supresores de tumores o la activación de oncogenes permite que las células
evadan mecanismos de control, proliferando sin control y formando tumores.

✔ Resistencia a la Apoptosis: El fallo en la reparación del ADN y la acumulación de

mutaciones pueden llevar a que las células pierdan la capacidad de activar la
apoptosis, o muerte celular programada, en respuesta al daño. Esto permite que
células con daño significativo al ADN sigan proliferando, favoreciendo el desarrollo
de cáncer.

✔ Resistencia a Tratamientos: Las células tumorales que desarrollan mutaciones en

genes de reparación del ADN pueden adquirir resistencia a tratamientos que
inducen daño al ADN, como la quimioterapia y radioterapia. Esto se debe a que
estas células ya han desarrollado mecanismos para sobrevivir al daño genotóxico.

3. Señalización oncológica

La señalización oncológica es uno de los procesos más complejos y crucial en la biología

del cáncer. Imaginen un sistema de tráfico dentro de nuestras células, un flujo constante
de información que regula el crecimiento, la supervivencia y la proliferación celular. Así lo
describe el Dr. Juan Carlos Rojas, un destacado bioquímico peruano: "Es como un sistema
de tráfico celular, y cuando este sistema falla, puede llevar a la transformación maligna".
Es decir, cuando este delicado equilibrio se rompe, entramos en el terreno del cáncer (14).

10
 Pero ¿cómo ocurre esta transformación? El Dr. Carlos Morales, otro experto peruano en
bioquímica, profundiza en esto. Él explica que múltiples vías de señalización trabajan en
conjunto para mantener la homeostasis celular, el equilibrio vital. Cuando una o varias de
estas vías se alteran, crean un entorno que favorece el crecimiento descontrolado de las
células cancerosas (15).

Y es en este punto donde la investigación juega un papel decisivo. Como menciona el Dr.
Luis Alberto Castillo, también bioquímico peruano, la comprensión de estos mecanismos
moleculares no solo nos permite entender cómo se desarrolla el cáncer, sino que abre la
puerta a la creación de nuevas terapias. Identificar estas vías alteradas es clave para
diseñar medicamentos que puedan inhibir la proliferación celular y, en muchos casos,
inducir la muerte de las células cancerosas (17).

3.1 Activación de vías bioquímicas oncogénicas

✔ Mutaciones genéticas: Las mutaciones en genes que controlan el crecimiento y división

celular son una causa clave. Por ejemplo, mutaciones en genes como KRAS o BRAF
provocan que las proteínas de estas vías de señalización estén activas todo el tiempo, y
enviando señales para que la célula siga creciendo, aunque no lo necesite (13)

✔ Amplificación de genes oncogénicos: Las células cancerosas producen demasiadas

copias de un gen que promueve el crecimiento, como HER2 en ciertos tipos de cáncer de
mama. Esto lleva a una sobreproducción de proteínas que estimulan la proliferación
celular, haciendo que la célula crezca y se divida de manera excesiva. (15)

✔ Pérdida de genes supresores de tumores: Los genes supresores, como TP53, actúan
como frenos para evitar que las células se dividan de manera incontrolada. Cuando estos
genes se pierden o se dañan, los frenos desaparecen, permitiendo que las células se
sigan dividiendo sin ningún control, lo que favorece la aparición del tumor. (14)

✔ Señalización autocrina o paracrina: En la señalización autocrina, la célula cancerosa

produce sus propios factores de crecimiento, que luego activan sus propios receptores
para seguir creciendo. En la señalización paracrina, las células tumorales influyen en las
células vecinas para que secreten factores que también estimulan su crecimiento. Esto
crea un círculo vicioso donde la célula cancerosa se alimenta a sí misma y a su entorno
para continuar creciendo. (18)
11
La comprensión de estas vías bioquímicas oncogénicas es fundamental para el desarrollo de
terapias dirigidas contra el cáncer, que buscan inhibir específicamente estas rutas para frenar el
crecimiento y la proliferación de las células cancerosas.

3.2 Transducción de señales anómalas en la proliferación celular:

En el contexto de la señalización oncológica, la transducción de señales es el proceso

mediante el cual una célula recibe, interpreta y responde a estímulos externos a través de
receptores en su membrana. Normalmente, las células regulan su crecimiento y división de
manera estricta, activando señales de proliferación solo cuando es necesario. Sin embargo,
en las células cancerosas, este mecanismo falla (17).

La transducción de señales anómalas ocurre cuando hay mutaciones en los receptores o en

las moléculas de señalización internas, lo que lleva a una activación constante de vías de
crecimiento celular. Uno de los principales ejemplos de esto son los receptores de tirosina
quinasa (RTK), que normalmente activan la división celular en respuesta a factores de
crecimiento. En las células tumorales, estos receptores pueden estar permanentemente
activados, incluso en ausencia de estímulos externos, lo que lleva a una proliferación
descontrolada.

Un ejemplo claro es el receptor EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), que
cuando está mutado o sobre expresado, desencadena señales intracelulares anómalas que
promueven la proliferación celular sin control. Estas señales viajan a través de proteínas
como RAS, que a su vez activa cascadas moleculares involucradas en la mitosis, lo que
finalmente resulta en un crecimiento celular excesivo. La consecuencia de esta señalización
anómala es que la célula ignora las señales de detención del ciclo celular y continúa
dividiéndose, lo que contribuye al desarrollo del tumor (16).

3.3 Cascadas de fosforilación y desfosforilación en oncogenes (MAPK, AKT):

En las células, las cascadas de fosforilación y desfosforilación son mecanismos clave para
regular la actividad de las proteínas involucradas en la señalización celular. Estas cascadas
implican la adición (fosforilación) o eliminación (desfosforilación) de grupos fosfato en
proteínas específicas, lo que puede activar o inactivar funciones críticas para el control del
ciclo celular, la apoptosis y la proliferación (19).
12
En el cáncer, dos vías fundamentales que implican cascadas de fosforilación anómalas son
las vías MAPK y AKT.

✔ Vía MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase): Esta cascada se inicia típicamente

con la activación de receptores como EGFR. Las proteínas RAS y RAF son activadas
a través de la fosforilación y, en secuencia, activan a MEK y luego a ERK (una proteína
quinasa extracelular regulada por señales). Esta activación escalonada de proteínas
quinasa, todas por fosforilación, lleva a la transcripción de genes que promueven la
proliferación celular. En el cáncer, mutaciones en RAS o RAF pueden hacer que estas
proteínas estén constantemente activadas, promoviendo un ciclo continuo de
proliferación celular anormal (19).

✔ Vía AKT/PI3K: En condiciones normales, esta vía controla procesos como el

crecimiento celular y la supervivencia mediante señales generadas en la membrana
plasmática. La activación de AKT por fosforilación inicia una serie de reacciones que
favorecen la proliferación y previenen la apoptosis. Sin embargo, en muchas formas
de cáncer, la fosforilación aberrante de AKT (por ejemplo, por la activación constante
de PI3K) lleva a un estado de supervivencia celular constante, favoreciendo la
resistencia a la apoptosis y el crecimiento tumoral. (18)

La señalización oncológica es un proceso fundamental que ilustra cómo las células pueden
perder su control interno y convertirse en malignas. Cuando las rutas celulares que controlan
la división, el crecimiento y la muerte celular fallan, el equilibrio se rompe y el cáncer se abre
camino. Los mecanismos que antes mantenían la homeostasis celular se ven comprometidos
por mutaciones en genes clave, como los oncogenes y genes supresores de tumores, que
alteran las funciones esenciales de la célula. Este desequilibrio resulta en un crecimiento
descontrolado, resistente a las señales que normalmente detendrían la división celular o
inducirían la apoptosis.

La activación aberrante de las vías bioquímicas, como MAPK y AKT/PI3K, refleja el caos que
surge en el microambiente celular. Estas cascadas, que en condiciones normales regulan el
ciclo celular, el crecimiento y la supervivencia, son secuestradas por mutaciones o
sobreexpresiones, convirtiéndose en herramientas del tumor para continuar su expansión
ininterrumpida. Al ignorar las señales de muerte celular programada, estas vías fomentan un
13
 estado de proliferación inmortal, haciendo que las células cancerosas se multipliquen sin
restricciones.

Este conocimiento ha transformado nuestra comprensión del cáncer y ha revolucionado el

enfoque terapéutico. La investigación molecular sobre estas rutas ha sido clave para el
desarrollo de terapias dirigidas, que atacan las proteínas y enzimas específicas que mantienen
activas estas vías. Los inhibidores de las rutas alteradas representan una de las mayores
esperanzas en el tratamiento del cáncer moderno. Como indican varios especialistas, la
ciencia no solo nos ha permitido conocer el comportamiento de estas vías anómalas, sino
también diseñar intervenciones que bloquean el avance tumoral, ayudando a mejorar el
pronóstico de los pacientes. (16)

Es crucial que los investigadores se enfoquen en el estudio de las redes de señalización

celulares como un todo, en lugar de tratar las vías moleculares de forma aislada. La estrategia
futura debe estar orientada a identificar combinaciones terapéuticas que aborden múltiples
nodos de señalización simultáneamente, con el objetivo de superar las resistencias adquiridas
y reducir la toxicidad de los tratamientos. Además, el desarrollo de biomarcadores específicos
para cada tipo de cáncer permitirá una estratificación más precisa de los pacientes, facilitando
la selección de tratamientos personalizados que brinden una mejor calidad de vida y un
pronóstico más favorable. (14).

4. Desregulación Bioquímica del Ciclo Celular

El ciclo celular es un proceso esencial que permite a las células dividirse y multiplicarse.
La alteración en la regulación de este ciclo puede desencadenar enfermedades como el
cáncer.

Mecanismos de Regulación

✓ Ciclinas y CDKs: Las ciclinas son proteínas que controlan el avance del ciclo celular
al activar quinasas dependientes de ciclina (CDKs), facilitando la transición entre las
diferentes fases del ciclo. Por ejemplo, el complejo Ciclina A/CDK1 es clave para la
fase S y G2. (13)(15)
✓ Puntos de Control: Existen puntos de control en el ciclo celular (G1, G2 y M) donde
la célula verifica su estado antes de avanzar. Si se identifican problemas, como daños
en el ADN, el ciclo se pausa para permitir las reparaciones necesarias. (14)(15)
14
 Consecuencias de la Desregulación:
La desregulación del ciclo celular puede provocar una proliferación celular
descontrolada, favoreciendo el desarrollo de tumores. Esto sucede cuando las señales
que normalmente detendrían el ciclo son ignoradas.

4.1. Alteraciones Bioquímicas en los Reguladores del Ciclo Celular

✓ Mutaciones en Genes Reguladores: Las mutaciones en los genes que codifican

ciclinas o quinasas dependientes de ciclinas (CDKs) pueden causar alteraciones
en su función normal, lo que interfiere con el control adecuado del ciclo celular.
Este tipo de mutaciones suelen dar lugar a una progresión desregulada del ciclo,
permitiendo que las células se dividan sin las restricciones habituales. Así,
cualquier error en la regulación de estas proteínas clave facilita una proliferación
celular que escapa al control del organismo, abriendo el camino para el desarrollo
de enfermedades como el cáncer.
✓ Inhibidores de CDK: Los inhibidores de CDK son proteínas encargadas de limitar
la actividad de las CDKs, desempeñando así un papel crucial en la regulación
negativa del ciclo celular. Normalmente, estos inhibidores aseguran que las
células no avancen de una fase a otra si se detectan problemas, como daños en
el ADN o condiciones no óptimas para la división celular. Sin embargo, cuando
hay una desregulación de estos inhibidores, las células pueden seguir
dividiéndose sin obstáculos, incluso si presentan anomalías. Esta pérdida de
control contribuye de manera significativa a la proliferación celular anormal y, en
última instancia, al crecimiento de tumores.
✓ Interacciones con Otras Vías de Señalización: Las alteraciones en los
reguladores del ciclo celular no actúan de forma aislada; a menudo se entrelazan
con otras vías de señalización en el organismo. Por ejemplo, los cambios en las
ciclinas, CDKs o sus inhibidores pueden interactuar con rutas de señalización que
regulan el crecimiento celular, la apoptosis o la reparación del ADN, generando
efectos en cascada que dificultan aún más el control del ciclo celular. Estas
interacciones complejas refuerzan la desregulación del ciclo, contribuyendo a un
ambiente en el que la proliferación celular anormal es más probable y menos

15
 susceptible de ser detectada y corregida por los sistemas de defensa del
organismo. (16)

4.2. Control de la Replicación y División Celular a Nivel Enzimático

✓ Enzimas Implicadas en la Replicación del ADN: La replicación del ADN es un

proceso complejo y altamente regulado que asegura que el material genético se
copie de forma precisa antes de la división celular. Varias enzimas desempeñan
un papel central en este proceso, cada una contribuyendo a la precisión y
continuidad del ADN en la célula.
✓ ADN Polimerasa: Esta enzima es fundamental para la síntesis de nuevas
cadenas de ADN durante la replicación. La ADN polimerasa cataliza el ensamblaje
de nucleótidos para formar una nueva hebra, siguiendo el modelo de la hebra
original. Este proceso de replicación es semiconservador, es decir, cada molécula
hija de ADN contiene una hebra original y una recién sintetizada, lo cual mantiene
la estabilidad genética en cada división celular. Además, la ADN polimerasa posee
mecanismos de corrección de errores, lo que reduce la tasa de mutación y ayuda
a evitar errores potenciales en el código genético. (15)
✓ Helicasa y Primasa: La helicasa y la primasa son enzimas que colaboran
estrechamente en el proceso de replicación del ADN. La helicasa actúa abriendo
la doble hélice de ADN, separando las dos hebras para crear un sitio accesible
para la replicación. Este desenrollamiento es un paso crítico, ya que permite a
otras enzimas, como la ADN polimerasa, acceder a las hebras de ADN y sintetizar
nuevas cadenas. La primasa, por otro lado, sintetiza pequeños fragmentos de
ARN conocidos como cebadores, los cuales sirven como punto de partida para
que la ADN polimerasa comience a construir la nueva hebra de ADN. Sin la
actividad de la helicasa y la primasa, la replicación no podría iniciarse de manera
efectiva. (13)
✓ Puntos de Control Enzimáticos en el Ciclo Celular: El ciclo celular está
cuidadosamente regulado por una serie de puntos de control enzimáticos que
aseguran que cada fase se complete correctamente antes de que la célula avance
a la siguiente etapa. Estos puntos de control actúan como mecanismos de
seguridad, evaluando el estado de la célula en momentos clave. Durante el punto
de control en la fase G2, por ejemplo, la célula verifica que la replicación del ADN
16
 se haya realizado correctamente y que no existan daños en el material genético.
Solo si estos criterios se cumplen, la célula recibe la señal para pasar a la mitosis.
Estos puntos de control son fundamentales para mantener la integridad del ADN
y prevenir la división celular cuando existen errores o daños en el genoma.
(14)(15)
✓ Consecuencias de Fallos en las Enzimas de Replicación: Si las enzimas
implicadas en la replicación, como la ADN polimerasa, la helicasa o la primasa, no
funcionan correctamente, el proceso de replicación del ADN se ve comprometido.
Los errores en la actividad de estas enzimas pueden llevar a una copia inexacta
del ADN, generando mutaciones que alteran el material genético de las células
hijas. Estas mutaciones, si no se reparan, pueden acumularse con el tiempo y
afectar genes esenciales que regulan el crecimiento y la división celular. Esta
acumulación de errores aumenta el riesgo de desarrollar cáncer, ya que las células
comienzan a proliferar de manera incontrolada. Por lo tanto, el funcionamiento
adecuado de estas enzimas es crucial para garantizar la estabilidad genética y
prevenir la aparición de enfermedades relacionadas con la división celular
descontrolada.

4.3. Impacto de las Alteraciones en las CDKs y p53

✓ Función Normal del Gen p53: El gen p53 desempeña un papel fundamental como
protector del genoma, actuando como un regulador que monitorea el ciclo celular.
Su función es detectar daños en el ADN y, en respuesta, activar mecanismos de
reparación o inducir la apoptosis, el proceso de muerte celular programada. Al
promover la eliminación de células con daño genético irreversible, p53 evita que
estas células defectuosas se multipliquen. De esta forma, p53 es crucial para evitar
la proliferación descontrolada de células que podría conducir al desarrollo de
tumores, actuando, así como una barrera natural contra el cáncer. (14)(16)
✓ Alteraciones Comunes en p53 y su Impacto: Las mutaciones en el gen p53 son
algunas de las alteraciones genéticas más comunes en distintos tipos de cáncer.
Cuando el gen p53 está mutado, pierde su capacidad para regular el ciclo celular
de manera efectiva. Esta pérdida de control permite que células con daño en el ADN
continúen dividiéndose, sin pasar por el proceso de apoptosis. Como resultado, las
mutaciones en p53 no solo comprometen la capacidad de la célula para detectar y
17
 reparar el ADN dañado, sino que también permiten la acumulación de alteraciones
genéticas adicionales, aumentando el riesgo de un crecimiento tumoral.
✓ Interacción entre p53 y CDKs: El gen p53 interactúa estrechamente con las
quinasas dependientes de ciclinas (CDKs) para regular el avance del ciclo celular.
Ante la presencia de daño en el ADN, p53 puede inhibir la actividad de las CDKs,
deteniendo el ciclo celular en fases específicas, como G1 o G2. Este retraso le da
tiempo a la célula para reparar el daño antes de continuar con la división celular.
Esta interacción entre p53 y las CDKs es vital para preservar la estabilidad genética,
ya que evita que células con errores en el ADN avancen en el ciclo y se dividan. La
pérdida de esta interacción en caso de mutaciones en p53 afecta gravemente el
mecanismo de control del ciclo celular, permitiendo que células con ADN dañado
se repliquen sin restricciones, lo cual es un factor crítico en la carcinogénesis.
✓ En conjunto, las alteraciones en p53 y en la regulación de las CDKs representan un
cambio profundo en el control del ciclo celular, promoviendo condiciones favorables
para el desarrollo de cáncer al permitir la supervivencia y proliferación de células
genéticamente inestables. (14)(16)

5. Bioquímica del Metabolismo Tumoral

5.1. Efecto Warburg y desviación metabólica

El efecto Warburg es cuando a las células cancerosas les gusta utilizar una forma menos
eficiente de producir energía incluso cuando hay oxígeno disponible, lo que las lleva a
producir lactato. Este efecto muestra cambios en la forma en que el cuerpo procesa la
energía y ayuda a que los tumores crezcan (17)(18)(19).

La metilación del ADN, mediada por las ADN metiltransferasas (DNMT), es fundamental
en la regulación epigenética del efecto Warburg. Los patrones aberrantes de metilación
del ADN pueden alterar la expresión de genes esenciales relacionados con la glucólisis y
la actividad mitocondrial, lo que lleva a la reprogramación metabólica característica del
cáncer (20)(21). DNMT3A y microARN -145 en el cáncer de ovario muestran que la
metilación del ADN puede disminuir el efecto Warburg, afectando la glucólisis al cambiar
los niveles de HK2 (22).

18
Asimismo, la metilación dentro de los genes del ADN podría impactar en el empalme
alternativo de genes como el del piruvato quinasa, lo cual puede dar lugar a isoformas
específicas del tumor que favorecen el efecto Warburg y la progresión tumoral. Estos
procesos epigenéticos resaltan la complicación en el control del metabolismo en el cáncer
y plantean la posibilidad de que las modificaciones en la metilación del ADN sean un
blanco terapéutico posible para contrarrestar el fenómeno Warburg y restringir la
proliferación de células tumorales (20)(21)(23).

Las células cancerosas cambian su energía y su producción de componentes básicos

para crecer y vivir en condiciones difíciles. Esta reprogramación incluye varios cambios
claves:

● Las células cancerosas mejoran la expresión del transporte de glucosa y las

enzimas glucolíticas, lo que lleva a un flujo glucolítico más rápido (24)(25).
● Aunque la glucólisis genera menos ATP por molécula de glucosa que la
fosforilación oxidativa, la velocidad a la que se produce ATP es adecuada para
satisfacer las demandas energéticas de las células tumorales (24)(26).
● Los intermedios de glucólisis se utilizan para producir partes celulares importantes
y ayudar a que las células crezcan (26)(27).
● Los cambios en el comportamiento celular son causados por la activación de
ciertos genes (como cMyc y Ras), la pérdida de la función normal de los genes
(como p53 y PTEN) y la activación de ciertas proteínas (como HIF-1α) que
reaccionan a niveles bajos y normal (24)(26)(28).

En resumen, el efecto Warburg y la desviación metabólica asociada son componentes

esenciales de la maquinaria de progresión del cáncer, facilitando la proliferación celular,
la resistencia a terapias y la adaptación a microambientes tumorales hostiles. Este
conocimiento ha ayudado a crear tratamientos que se centran en ciertas enzimas
involucradas en la producción de energía y áreas bajas de oxígeno en los tumores para
combatir el cáncer (25)(26)(28).

19
5.2. Alteración en la oxidación de lípidos y aminoácidos

El efecto Warburg, caracterizado por la preferencia de las células cancerosas por la

glucólisis aeróbica, está asociado con alteraciones en la oxidación de lípidos y
aminoácidos, así como con la metilación del ADN en el tumor.

En lo que respecta a la oxidación de lípidos, se ha notado que las células cancerosas

pueden incrementar la oxidación de ácidos grasos como una forma diferente de obtener
energía, sobre todo en situaciones de resistencia a la quimioterapia. La razón de esto es
que la oxidación de los ácidos grasos puede mantener la integridad de las mitocondrias y
la función celular, incluso en situaciones donde la entrada de piruvato al ciclo de Krebs
se ve reducida (29)(30). La oxidación de los ácidos grasos también está relacionada con
la reprogramación metabólica que promueve el avance de los tumores (30).

En relación con la oxidación de los aminoácidos, el efecto Wartburg provoca un

incremento en la utilización de glutamina y cambia el metabolismo de aminoácidos como
la prolina y los aminoácidos de cadena ramificada. Estos aminoácidos pueden ser
utilizados como fuentes de energía y como precursores para la síntesis de biomoléculas
requeridas para la multiplicación celular (31)(32). La glutamina, específicamente, es
esencial para el aporte de sustratos al ciclo de Krebs y para el equilibrio redox en las
células (33).

La influencia de la metilación del ADN en el cáncer se ve afectada por el cambio en el

metabolismo de los nutrientes. El abuso de metionina en reacciones de transmetalación
anormales puede llevar a la desviación de grupos metilo del ADN, lo que provoca hipo
metilación generalizada, un fenómeno frecuente en el tumor que contribuye a la
inestabilidad genómica (34).

En resumen, el fenómeno de Wartburg está relacionado con una reorganización

metabólica que implica modificaciones en la oxidación de grasas y aminoácidos, además
de variaciones en la metilación del material genético, todos estos factores contribuyen al
avance y la resistencia tumoral.

20
 5.3. Función bioquímica de la hipoxia en la adaptación tumoral

El papel de la hipoxia en el microambiente tumoral es vital en la adaptación y evolución

de los tumores, principalmente mediante la reestructuración metabólica mediada por
factores inducibles por hipoxia (HIF). Esta reestructuración abarca el efecto Wartburg, en
el que las células malignas incrementan el glicólisis aeróbico, incluso cuando hay oxígeno
presente, para cubrir sus requerimientos energéticos y biosintéticos (35)(36).

El metabolismo de lípidos y aminoácidos también se ve afectado por la hipoxia. HIF-1

controla la acumulación de grasas, la β-oxidación y la lipólisis, factores que favorecen la
evolución de los tumores (37). Adicionalmente, se nota un incremento en la absorción de
glutamina y ácidos grasos, los cuales se emplean en la producción de ácidos grasos y
otros procesos biosintéticos vitales para el desarrollo de tumores (38)(39).

Respecto a la metilación del ADN, la hipoxia tiene el potencial de provocar alteraciones

epigenéticas que promueven la formación del tumor. El almacenamiento de metabolitos
tales como el succinato y el fumarato puede restringir las dioxigenasas que requieren de
2-oxoglutarato, alterando la metilación del ADN y fomentando un fenotipo maligno (40).

Estas alteraciones metabólicas no solo promueven el crecimiento y la supervivencia del

tumor, sino que también favorecen la resistencia a la terapia al alterar el microambiente
del tumor y fomentar la evasión del sistema inmunológico (41)(42). Entender estos
procesos brinda posibilidades para crear terapias orientadas que combatan la
reprogramación metabólica provocada por la hipoxia (42)(43).

6. Modificaciones Epigenéticas y Regulación Bioquímica

6.1. Enzimas implicadas en la metilación del ADN (metiltransferasas)

Se llama así a la modificación química del ADN y más moléculas los cuales se conservan
a medida que las células se fraccionan para dar origen a más células. Al producirse en el
ADN, la misma puede llegar a cambiar la expresión génica. (44)

La metilación comúnmente se usa para inhibir la transcripción génica, nos referimos a

que cuando se metilan nucleótidos de determinados genes se impide la entrada de la
DNA polimerasa y, por tanto, la generación de RNA. (45)

21
 Enzimas implicadas: Las principales enzimas que catalizan la metilación del ADN son las
ADN metiltransferasas (DNMT). Se clasifican en:

• DNMT1: Principalmente implicada en el mantenimiento de los patrones de metilación

durante la replicación celular. (46)
• DNMT3a y DNMT3b: Responsables de establecer nuevos patrones de metilación,
especialmente durante el desarrollo embrionario. (47)

6.2. Desacetilasas de histonas y su papel en la oncogénesis

Las HDAC son un grupo de enzimas que desempeñan una función esencial en la
regulación de la expresión génica por medio de la desacetilación de histonas. (48) Los
inhibidores de la histona–deacetilasa están en estudio para el tratamiento de cáncer.

Papel en la oncogénesis:

Regulación de Genes Oncogénicos y Supresores Tumorales:

• Las HDAC pueden reprimir la expresión de genes supresores de tumores, lo que

puede contribuye en la progresión tumoral. (48) Por otro lado, también pueden afectar
la expresión de genes oncogénicos, promoviendo la proliferación celular y la
supervivencia.

Control del Ciclo Celular:

• Las HDAC modulan la actividad de proteínas reguladoras del ciclo celular entre las
que encontramos a las ciclinas y quinasas dependientes de ciclina (CDK). La
deficiente regulación puede ocasionar una descontrolada proliferación celular, un
rasgo distintivo de las células cancerosas. (48)(49)

Interacción con Factores de Transcripción:

• Las HDAC interactúan con diversos factores de transcripción sumamente

importantes que regulan una gran cantidad de genes en distintos procesos de las
respuestas inmunitarias e inflamatorias. Cómo las vías de NF-kB y AP-1.(50)

22
6.3. Interacción entre modificaciones genéticas y señalización bioquímica:

Las modificaciones genéticas tienen un profundo impacto en las vías de señalización,

alterando la estructura y función de las proteínas, la expresión génica y la respuesta celular
a estímulos. Comprender estas interacciones es fundamental para entender los
mecanismos moleculares subyacentes a una amplia gama de procesos biológicos y
enfermedades.

Pueden alterar las vías de señalización de diversas maneras:

Alteración de la estructura de proteínas (51)

• Mutaciones: Un cambio en la secuencia de ADN puede dar lugar a una proteína con
una estructura alterada, afectando su función y su capacidad para interactuar con otras
moléculas.
• Modificaciones postraduccionales: Cambios en la adición de grupos químicos (como
fosfatos o ubiquitina) a una proteína pueden alterar su actividad o su localización
celular.

Cambio en la expresión génica:

• Mutaciones en promotores o regiones reguladoras: Alteran la eficiencia con la que se

transcribe un gen, afectando la cantidad de proteína producida.
• Modificaciones epigenéticas: Cambios en la estructura de la cromatina (como la
metilación del ADN o las modificaciones de histonas) pueden silenciar o activar genes,
alterando así la expresión de proteínas involucradas en la señalización.

Creación de nuevas proteínas:

• Duplicación de genes: Es un tipo de mutación en la que se producen una o más copias

de un segmento de ADN. (52)

Pérdida de función de proteínas:

• Deleciones o inserciones: Quitan o agregan fragmentos de ADN, lo que puede resultar

en la pérdida de la función de una proteína. (51)

23
 Ejemplos concretos: Cáncer:

• Mutaciones en oncogenes (genes que promueven el crecimiento celular) pueden

activar de forma constitutiva vías de señalización, llevando a una proliferación celular
descontrolada.
• Mutaciones en genes supresores de tumores los cuales regulan proteínas que inhiben
el crecimiento celular y pueden inactivar vías de señalización que normalmente
frenarían el crecimiento tumoral. (53)

7. Microambiente Tumoral y Señalización Bioquímica Intercelular

7.1. Células del Microambiente: El microambiente tumoral está formado por diversas
células no cancerosas que favorecen el crecimiento del tumor:

• Macrófagos asociados al tumor (TAMs): Estos macrófagos adquieren un perfil que

beneficia al tumor, liberando sustancias inflamatorias que promueven la inflamación
crónica, la formación de vasos sanguíneos y la invasión de células cancerosas.
• Fibroblastos asociados al cáncer (CAFs): Son fibroblastos activados que producen
factores de crecimiento y enzimas que modifican el entorno extracelular, facilitando
la invasión tumoral y la formación de metástasis.
• Células T reguladoras (Tregs): Estas células inmunes suprimen la respuesta del
sistema inmune contra el tumor, creando un ambiente inmunosupresor que permite
al cáncer evadir su destrucción. (54)

7.2. Elementos no Celulares: También hay componentes no celulares que son vitales en el
microambiente tumoral:

● Matriz extracelular (MEC): Es la estructura que rodea a las células cancerosas,

formada por proteínas como el colágeno y la elastina. Las alteraciones en esta matriz
facilitan la invasión de las células tumorales hacia los tejidos adyacentes.
● Factores de crecimiento: El VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) es un
ejemplo clave, ya que promueve el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos
(angiogénesis) para que el tumor reciba oxígeno y nutrientes esenciales.

24
7.3 Comunicación entre células tumorales y el microambiente:

• Señalización paracrina y autocrina: Las células tumorales liberan factores de

crecimiento que no solo estimulan su propio crecimiento (señalización autocrina),
sino que también activan células circundantes del microambiente, como fibroblastos
y células endoteliales (señalización paracrina). Esto crea un ciclo de
retroalimentación positiva que refuerza la progresión tumoral.
• Exosomas: Las células tumorales secretan exosomas, que son pequeñas vesículas
que contienen proteínas, lípidos y microARN. Pueden modificar células cercanas y
lejanas, promoviendo la invasión y preparando nichos pre-metastásicos en otros
órganos. También juegan un papel importante en la resistencia a la terapia, ya que
pueden transferir factores que ayudan a las células tumorales a sobrevivir el
tratamiento. (55)

7.4 Hipoxia y metabolismo tumoral:

• Hipoxia: Debido al rápido crecimiento tumoral, las células a menudo se encuentran

en un estado de hipoxia (falta de oxígeno), lo que activa el factor inducible por hipoxia
(HIF-1α). Este factor regula genes que promueven la angiogénesis, el metabolismo
anaerobio y la resistencia a la apoptosis, todo lo cual favorece la supervivencia del
tumor en condiciones adversas.
• Metabolismo de células tumorales: Las células tumorales alteran su metabolismo
para obtener energía a partir de la glucólisis (efecto Warburg), incluso en presencia
de oxígeno. Esta reprogramación metabólica no solo proporciona energía rápida, sino
también precursores necesarios para la biosíntesis celular y el crecimiento del tumor.
(56)

7.5. Respuesta inmunitaria antitumoral y evasión inmunitaria: El microambiente tumoral

también regula la respuesta inmune frente al cáncer:

● Evasión inmune: Las células tumorales desarrollan mecanismos para evadir la

detección por el sistema inmunitario, como la expresión de proteínas inhibidoras (PD-
L1) que bloquean la activación de linfocitos T.

25
 ● Inmunoedición: Es el proceso por el cual el sistema inmune selecciona células
tumorales menos inmunogénicas, permitiendo la supervivencia de variantes más
agresivas.

7.6. Influencia del microambiente en la heterogeneidad tumoral:

• El microambiente tumoral contribuye a la heterogeneidad intratumoral, es decir, a la

coexistencia de distintas subpoblaciones de células tumorales. Las interacciones entre
las células cancerosas y el microambiente local generan presiones selectivas que
promueven la supervivencia de variantes celulares más agresivas y resistentes a la
terapia, aumentando la complejidad del tratamiento.

7.7. Angiogénesis en el microambiente tumoral:

• La formación de nuevos vasos sanguíneos no solo permite el suministro de nutrientes

y oxígeno al tumor, sino que también facilita la diseminación de células tumorales hacia
otros órganos (metástasis). Las terapias anti angiogénicas se centran en inhibir esta
formación para controlar el crecimiento tumoral. (57)

8. Regulación de la Cascada Apoptótica

La apoptosis es crucial no solo para la eliminación de células dañadas, sino también para el
desarrollo embrionario y el mantenimiento de tejidos. La cascada apoptótica depende de la
activación secuencial de caspasas, que son cisteína-proteasas encargadas de degradar
proteínas esenciales para la supervivencia celular. Existen dos vías principales que activan la
cascada: la vía intrínseca (mitocondrial) y la vía extrínseca (receptor de muerte). (58 )

• Vía Intrínseca (Mitocondrial): Esta vía es activada por señales internas, como el daño al
ADN, estrés oxidativo o falta de factores de crecimiento. La liberación del citocromo c desde
el espacio intermembrana de las mitocondrias del citoplasma es un evento clave que lleva
a la formación del complejo apoptosoma. Este complejo activa la caspasa-9, que a su vez
activa a las caspasas ejecutoras, como la caspasa-3. Además, la vía intrínseca puede ser
modulada por las proteínas de la familia Bcl-2, que actúan como sensores de daño celular
y deciden el destino de la célula. (59)

26
 • Vía Extrínseca (Receptor de Muerte): Esta vía es iniciada por la unión de ligandos
extracelulares a receptores de muerte en la superficie celular, como el receptor Fas o el
receptor de TNF. La activación de estos receptores recluta adaptadores intracelulares
como FADD, que a su vez activan la caspasa-8. La caspasa-8 puede activar directamente
a las caspasas ejecutoras o amplificar la señal apoptótica mediante la activación de la vía
mitocondrial. Este proceso es especialmente importante en la eliminación de células
infectadas o tumorales por el sistema inmunológico. (60)

8.1 Papel de las Proteínas Anti-apoptóticas (Bcl-2, XIAP)

• Familia Bcl-2: Las proteínas de la familia Bcl-2 son cruciales en la regulación de la

apoptosis, actuando como una barrera que decide si una célula vive o muere. Las
proteínas anti-apoptóticas como Bcl-2, Bcl-xL y Mcl-1 bloquean la liberación de factores
apoptóticos al mantener la integridad de la membrana mitocondrial. Además, estas
proteínas contrarrestan la acción de las proteínas pro-apoptóticas como Bax y Bak, que
inducen la permeabilización mitocondrial, permitiendo que la apoptosis ocurra (59). La
sobreexpresión de estas proteínas es un mecanismo común por el cual las células
cancerosas logran evadir la muerte celular.

• XIAP (X-linked Inhibitor of Apoptosis Protein): XIAP es una de las proteínas inhibidoras
de apoptosis más potentes, ya que se une directamente a las caspasas ejecutoras, como
la caspasa-3 y la caspasa-7, bloqueando su actividad. Este bloqueo es crítico para
impedir la progresión de la apoptosis en las fases finales del proceso. XIAP también inhibe
la caspasa-9, lo que impide la activación de la vía intrínseca. La regulación negativa de
XIAP o su sobreexpresión anormal en tumores ha sido vinculada a la resistencia a
terapias que buscan inducir apoptosis en células cancerosas. (60)

8.2 Señalización Bioquímica de la Autodestrucción Celular Fallida

Cuando las señales pro-apoptóticas no son lo suficientemente fuertes o son

contrarrestadas por proteínas anti-apoptóticas, la célula puede sobrevivir pese a estar
dañada. Este fallo en la apoptosis es uno de los mecanismos clave en la transformación
maligna y la progresión del cáncer. Por ejemplo, la sobreexpresión de Bcl-2 en ciertos

27
 tipos de cánceres hematológicos, como el linfoma folicular, permite que las células
dañadas eviten la apoptosis, lo que favorece su proliferación descontrolada. Asimismo,
mutaciones en p53, un regulador maestro de la apoptosis, impiden que las células
responden adecuadamente al daño del ADN, permitiendo la acumulación de mutaciones
adicionales que pueden llevar a la oncogénesis. (61)

La autodestrucción celular fallida también está relacionada con la resistencia a

tratamientos que inducen daño en el ADN, como la quimioterapia y la radioterapia. Células
con una apoptosis disfuncional suelen tener mecanismos compensatorios que les
permiten seguir proliferando, incluso bajo condiciones de estrés severo. El desarrollo de
inhibidores de Bcl-2 o de XIAP está en estudio como posible terapia para revertir esta
resistencia en tumores.

8.2.1 Mecanismos de Activación Cruzada entre Vías Apoptóticas

La caspasa-8, activada en la vía extrínseca, puede activar proteínas pro-apoptóticas

como Bid, que contribuye a la liberación del citocromo c en la vía intrínseca. Este
mecanismo de amplificación asegura que, una vez iniciado, el proceso apoptótico
sea irreversible, lo que permite la eliminación eficiente de células dañadas. Esta
activación cruzada es esencial en situaciones donde se necesita una respuesta
rápida a estímulos de muerte, como infecciones virales o daño severo al ADN. Sin
embargo, alteraciones en este proceso pueden llevar a una inhibición de la
apoptosis y promover la supervivencia celular en ambientes malignos.

8.3 Señalización Inmunológica en el Cáncer:

El sistema inmunológico está diseñado para detectar y eliminar células anormales o

cancerosas mediante la inducción de apoptosis a través de los linfocitos T citotóxicos y
células NK. Sin embargo, las células tumorales han desarrollado mecanismos sofisticados
para evadir esta vigilancia inmunológica. Uno de los más efectivos es la sobreexpresión de
PD-L1, una proteína que se une al receptor PD-1 en los linfocitos T, inactivando su capacidad
de destruir las células cancerosas. Esta interacción inhibe la respuesta inmunitaria
antitumoral, permitiendo que el cáncer progrese sin ser detectado. (58)

28
Otro mecanismo es la alteración de la presentación de antígenos, donde las células
tumorales disminuyen la expresión de MHC-I, lo que impide que los linfocitos T reconozcan
las células anormales. Además, algunas células tumorales secretan citoquinas
inmunosupresoras como TGF-beta, que inhiben la actividad de los linfocitos y otras células
inmunitarias. La inmunoterapia, que busca reactivar la capacidad del sistema inmune para
reconocer y eliminar células tumorales, ha mostrado ser una estrategia prometedora para
contrarrestar estas evasiones.

8.3.1 Papel de las Citoquinas en la Modulación de la Apoptosis

Las citoquinas, moléculas clave en la comunicación celular, juegan un papel dual en

la regulación de la apoptosis. Citoquinas proinflamatorias como el TNF-alfa y el IFN-
gamma pueden inducir apoptosis a través de la activación de receptores de muerte o
de la vía mitocondrial. No obstante, otras citoquinas como IL-10 y TGF-beta promueven
la supervivencia celular al activar vías anti-apoptóticas como la señalización de
PI3K/Akt. En el contexto del cáncer, las células tumorales pueden alterar el
microambiente al secretar citoquinas que inhiben la apoptosis y favorecen su
proliferación. Este equilibrio entre citoquinas pro-apoptóticas y anti-apoptóticas es
crucial para el control de la homeostasis tisular y su disrupción es una característica
común en enfermedades malignas.

Las citoquinas son fundamentales en la regulación de la apoptosis, actuando como

señales clave en el destino celular. Algunas, como el TNF-alfa y el IFN-gamma,
promueven la muerte celular programada al activar vías como la de los receptores de
muerte o la vía intrínseca mitocondrial, contribuyendo a la eliminación de células
dañadas o infectadas. Sin embargo, otras citoquinas como IL-10 y TGF-beta
desempeñan un papel opuesto, favoreciendo la supervivencia celular mediante la
activación de vías de señalización como la de PI3K/Akt, que inhiben la apoptosis. En
enfermedades como el cáncer, las células malignas manipulan este balance
secretando citoquinas que suprimen la apoptosis, permitiendo su crecimiento
descontrolado. Este delicado equilibrio entre citoquinas pro-apoptóticas y anti-
apoptóticas es esencial para mantener la homeostasis en los tejidos, y su alteración
contribuye a la progresión de enfermedades malignas.

29
9. Señalización Inmunológica en el Cáncer

9.1 Escape inmunológico desde el punto de vista bioquímico:

El escape inmunológico es un fenómeno crítico en la progresión del cáncer, debido a que

es aquí donde las células tumorales van a desarrollar mecanismos para evadir la
detección y destrucción por parte del sistema inmunológico. Desde un enfoque
bioquímico, este proceso implica una serie de interacciones complejas entre las células
tumorales y las células del sistema inmunitario. Para esto las células cancerosas emplean
diversas estrategias bioquímicas para escapar del sistema inmune. Llegando a ser solo
3 las más importantes: Disminución en la expresión de antígenos, producción de factores
inmunosupresores y expresión de moléculas de Co-inhibición.

• Disminución en la expresión de antígenos (MHC-I): las células tumorales tienen

la capacidad de alterar la expresión del MHC-I (Complejo Mayor de
Histocompatibilidad), un proceso que juega un papel clave en el "escape
inmunológico". Este fenómeno puede ocurrir debido a mutaciones en los genes que
codifican el MHC-I, lo que resulta en una menor presentación de antígenos tumorales
en la superficie celular. Esto lleva a que:

• Eviten el reconocimiento inmunológico: La disminución o pérdida del MHC-I

dificulta que las células tumorales sean identificadas por los linfocitos T CD8+,
permitiendo que escapen de la respuesta inmune.
• Consecuencias: Al evadir el ataque de las células T, las células tumorales logran
sobrevivir, proliferar y, en muchos casos, diseminarse hacia otros tejidos,
favoreciendo la metástasis.

Por ejemplo, mutaciones específicas en los genes del MHC-I pueden reducir tanto la
cantidad como la funcionalidad de estas moléculas, limitando la presentación de
antígenos tumorales al sistema inmune. Esto representa un obstáculo crítico para la
detección y eliminación de las células malignas. (62)

● Producción de Citoquinas Inmunosupresoras (TGF-β - IL-10) : Las células

tumorales secretan citoquinas como el TGF-β (Factor de Crecimiento Transformante
30
 Beta) y la IL-10, ambas con potentes efectos inmunosupresores que contribuyen al
escape tumoral y a la creación de un microambiente favorable para el crecimiento del
tumor.

● TGF-β:

Inhibición de linfocitos T: Suprime la proliferación y actividad de los linfocitos T

citotóxicos, disminuyendo la capacidad del sistema inmune para destruir las células
tumorales.

Inducción de células T reguladoras: Favorece la diferenciación de linfocitos T

naïve en células T reguladoras (Treg), que amortiguan aún más la respuesta
inmunitaria. Este efecto genera un entorno inmunosupresor que facilita la progresión
tumoral.

● IL-10:

Inhibición de la función de células presentadoras de antígenos: Bloquea la

actividad de macrófagos y células dendríticas, reduciendo su capacidad para
presentar antígenos tumorales a los linfocitos T.

Supresión de la activación inmunitaria: Modula negativamente la activación de

linfocitos T y B, lo que limita la respuesta adaptativa contra el tumor.

En conjunto, TGF-β e IL-10 trabajan para evadir la vigilancia inmunológica al

desactivar componentes críticos del sistema inmune. Este mecanismo no solo
asegura la supervivencia de las células tumorales, sino que también promueve la
invasión y metástasis, consolidando su rol en la progresión del cáncer. (63)

● Expresión de factores de Co-inhibición (PD-L1 - PD-1): Las células tumorales

tienen la capacidad de expresar PD-L1 (Ligando 1 de muerte programada) en niveles
elevados, un proceso crucial para el "escape inmunológico". Este mecanismo
funciona de la siguiente manera:

31
 • Interacción entre PD-L1 y PD-1: PD-L1, presente en las células tumorales, se une
a PD-1 (Receptor de muerte programada) en los linfocitos T, enviando una señal
inhibitoria que suprime su activación y función.
• Evitan el ataque inmunológico: Al desactivar los linfocitos T, las células tumorales
logran evitar el reconocimiento y la destrucción por parte del sistema inmunológico.

En conjunto, estas estrategias aseguran la supervivencia de las células malignas,

promoviendo su proliferación, invasión y diseminación hacia otros tejidos. Este fenómeno
subraya la complejidad del cáncer como enfermedad, destacando su capacidad para
aprovechar mecanismos inmunológicos normales en su beneficio, consolidándose como un
desafío clave en su comprensión. (63)

9.2 Punto de control inmunitario en el cáncer (CTLA-4):

CTLA-4 es un receptor crucial para la regulación de la respuesta inmune, especialmente

en el contexto del cáncer. En condiciones normales, CTLA-4 limita la activación de los
linfocitos T, previniendo que el sistema inmunológico ataque tejidos sanos. Sin embargo,
las células tumorales pueden explotar este mecanismo para evadir la respuesta
inmunitaria y evitar su destrucción.

En sí, su acción se basa en la interacción con las proteínas B7-1/B7-2, presentes en la

superficie de células tumorales:

• Función de las proteínas B7-1/B7-2: Estas proteínas envían señales inhibidoras al

unirse a CTLA-4, bloqueando la activación de los linfocitos T.
• Efecto inmunosupresor: Esta interacción genera un efecto inmunosupresor que
permite a las células tumorales escapar del reconocimiento inmunológico,
favoreciendo su crecimiento.

En conclusión, CTLA-4 actúa como un regulador natural que mantiene el equilibrio de la

respuesta inmune y evita reacciones excesivas. Las células tumorales se aprovechan de esta
función promoviendo señales que activan CTLA-4, desactivando así a los linfocitos T antes de
que puedan eliminarlas. Este mecanismo de evasión inmunitaria contribuye al crecimiento y la
supervivencia tumoral, al reducir la capacidad del sistema inmunológico para atacar células
malignas. (64)
32
10. Terapias Dirigidas: Mecanismos Bioquímicos

10.1. Mecanismos bioquímicos de las terapias dirigidas:

Las terapias dirigidas son tratamientos que se enfocan en alterar específicamente las
rutas moleculares que las células cancerosas utilizan para crecer y sobrevivir, evitando
afectar tanto a las células sanas como las terapias convencionales como la
quimioterapia. Estas terapias funcionan al bloquear proteínas clave involucradas en la
señalización celular, apoptosis, o el ciclo celular, alterando el comportamiento anormal
de las células cancerosas (65).

Uno de los mecanismos más relevantes de las terapias dirigidas es la inhibición de las
rutas de señalización celular. Estas rutas están involucradas en la regulación del ciclo
celular, la proliferación, la diferenciación y la apoptosis. En condiciones normales, las
células humanas controlan su crecimiento y muerte mediante estas señales. Sin
embargo, en las células cancerosas, estas señales se alteran debido a mutaciones
genéticas, lo que permite una proliferación incontrolada (66).

Por ejemplo, uno de los objetivos más estudiados en las terapias dirigidas es el
receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Las células cancerosas que se
sobreexpresión o tienen mutaciones en EGFR pueden continuar creciendo incluso sin
señales externas. Los inhibidores de EGFR, como gefitinib y erlotinib, bloquean este
receptor, previniendo que las células tumorales reciben las señales que les permiten
proliferar (67).

10.2 Inhibidores de enzimas clave: Quinasas y Proteasomas

a. Inhibidores de quinasas: Las quinasas son enzimas cruciales en la regulación de

diversas vías de señalización dentro de la célula. En cánceres, como el de pulmón,
muchas de estas vías están sobre activadas. Los inhibidores de quinasas, como los
inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), impiden que las
células tumorales sigan recibiendo las señales que las hacen proliferar. Estos
tratamientos son selectivos y permiten atacar la ruta específica que se encuentra
alterada en la célula tumoral, limitando el daño en tejidos sanos (68).

33
 b. Inhibidores de proteasomas: El sistema de degradación de proteínas en las células
también puede ser un objetivo para las terapias. Las proteasomas son los encargados
de eliminar proteínas dañadas o mal plegadas que, si se acumulan, pueden causar la
muerte celular. En cánceres como el mieloma múltiple, los inhibidores de proteasomas,
como el bortezomib, inducen la acumulación de proteínas no degradadas, lo que lleva a
una presión de estrés celular que termina en la apoptosis de las células cancerosas (66).

10.3. Papel del metabolismo en la resistencia a las terapias

La resistencia a las terapias dirigidas es uno de los principales desafíos en el tratamiento

del cáncer. A medida que las células tumorales son expuestas a estos tratamientos,
algunas de ellas desarrollan mecanismos de resistencia que les permiten evadir los efectos
de los inhibidores. Una de las formas más comunes en que las células cancerosas logran
esto es reprogramando su metabolismo, lo que les permite seguir sobreviviendo y
proliferando a pesar del tratamiento (67).

Por ejemplo, la activación del glicólisis anaeróbico, también conocida como el "efecto
Warburg", es una adaptación metabólica que muchas células cancerosas utilizan para
obtener energía rápidamente. Aunque normalmente el glicólisis es menos eficiente en
términos de producción de energía comparada con la fosforilación oxidativa, este proceso
proporciona a las células cancerosas una ventaja en ambientes de baja oxigenación
(hipoxia), que es común en los tumores. Este cambio metabólico les permite resistir
terapias que dependen de la inhibición de vías relacionadas con la proliferación (68).

Además, algunas células tumorales alteran el metabolismo de lípidos y aminoácidos para

generar intermediarios necesarios para su crecimiento y reparación celular, lo que les
confiere una ventaja adicional para escapar de los efectos de las terapias. Por ejemplo, la
síntesis de ácidos grasos puede estar incrementada en ciertos tipos de cáncer, lo que
contribuye a la resistencia a inhibidores de quinasas. Asimismo, la acumulación de
metabolitos tóxicos puede inducir cambios en las vías de señalización que reducen la
eficacia de los tratamientos (69).

Otro factor relevante es la interacción del metabolismo tumoral con el sistema

inmunológico. Algunos tumores modifican su entorno para suprimir la respuesta

34
inmunitaria, lo que les permite resistir tanto las terapias dirigidas como las inmunoterapias.
Estas adaptaciones pueden incluir cambios en la producción de metabolitos
inmunosupresores que limitan la acción de las células T en el entorno tumoral (70).

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