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Esófago (2023) 20:343–372 https://doi.org/

10.1007/s10388-023-00993-2

ARTÍCULO ESPECIAL

Directrices de práctica del cáncer de esófago 2022 editadas por la sociedad

esofágica de Japón: parte 1

Yuko Kitagawa1· Ryu Ishihara2· Hitoshi Ishikawa3· Yoshinori Ito4· Takashi Oyama5· Tsuneo Oyama6· Ken Kato7·
Hiroyuki Kato8· Hirofumi Kawakubo1· Hiroshi Kawachi9· Shiko Kuribayashi10· Koji Kono11·Takashi Kojima12· Hiroya
Takeuchi13· Takahiro Tsushima14· Yasushi Toh15· Kenji Nemotodieciséis· Eisuke Booka13· Tomoki Makino17· Satoru
Matsuda1· Hisahiro Matsubara18· Masayuki Mano19· Keiko Minashi20·Tatsuya Miyazaki21· Manabú Muto22· Taiki
Yamaji23· Tomoki Yamatsuji24· Masahiro Yoshida25

Recibido: 30 de diciembre de 2022 / Aceptado: 27 de febrero de 2023 / Publicado en línea: 18 de marzo de 2023 ©
El(los) Autor(es) 2023

Palabras clavePautas de práctica · Esófago · Cáncer

* Yuko Kitagawa 14
División de Oncología Gastrointestinal, Centro Oncológico de
[email protected]
Shizuoka, Shizuoka, Japón
1 15
Departamento de Cirugía, Facultad de Medicina de la Universidad de Organización Hospitalaria Nacional Kyushu Cancer Center,
Keio, 35 Shinanomachi, Shinjuku‑Ku, Tokio 160‑8582, Japón Fukuoka, Japón
2
Departamento de Oncología Gastrointestinal, Instituto dieciséis
Departamento de Radiología, Facultad de Medicina de la
Internacional del Cáncer de Osaka, Osaka, Japón Universidad de Yamagata, Yamagata, Japón
3 17
Hospital QST, Institutos Nacionales de Ciencia y Departamento de Cirugía Gastroenterológica, Facultad de
Tecnología Cuánticas, Chiba, Japón Medicina, Universidad de Osaka, Osaka, Japón
4 18
Departamento de Oncología Radioterápica, Facultad de Medicina de la Departamento de Cirugía de Frontera, Facultad de
Universidad de Showa, Tokio, Japón Medicina, Universidad de Chiba, Chiba, Japón
5 19
Departamento de Hepatobiliarpancreático Departamento de Laboratorio Central y Patología Quirúrgica,
y Cirugía Gastrointestinal, Facultad de Medicina de la Organización Hospitalaria Nacional Hospital Nacional de Osaka,
Universidad Internacional de Salud y Bienestar, Chiba, Japón Osaka, Japón
6 20
Departamento de Endoscopia, Centro de Atención Avanzada del Hospital Departamento de Promoción de Ensayos Clínicos, Centro Oncológico de Chiba,
Central de Saku, Nagano, Japón Chiba, Japón
7 21
Departamento de Cabeza y Cuello, Oncología Médica Esofágica, Departamento de Cirugía, Hospital Maebashi de la Cruz Roja
Hospital del Centro Nacional del Cáncer, Tokio, Japón Japonesa, Gunma, Japón
8 22
Hospital General Kiryu Kosei, Gunma, Japón Departamento de Oncología Clínica, Hospital Universitario de Kyoto,
9 Kyoto, Japón
Departamento de Patología, Hospital del Instituto del Cáncer, Fundación
Japonesa para la Investigación del Cáncer, Tokio, Japón 23
División de Epidemiología, Instituto del Centro Nacional del Cáncer para
10 el Control del Cáncer, Tokio, Japón
Departamento de Gastroenterología y Hepatología, Facultad de
Medicina de la Universidad de Gunma, Gunma, Japón 24
Departamento de Cirugía General, Facultad de Medicina de Kawasaki,
11 Okayama, Japón
Departamento de Cirugía del Tracto Gastrointestinal, Universidad
25
Médica de Fukushima, Fukushima, Japón Departamento de Cirugía Hepatobiliarpancreática y
12 Gastrointestinal, Facultad de Medicina, Universidad
Departamento de Gastroenterología y Oncología Gastrointestinal,
Internacional de Salud y Bienestar Hospital Ichikawa,
Hospital del Centro Nacional del Cáncer del Este, Chiba, Japón
Chiba, Japón

13
Departamento de Cirugía, Facultad de Medicina de la Universidad
de Hamamatsu, Shizuoka, Japón

Vol.:(0123456789)
344 Esófago (2023) 20:343–372

Introducción Las directrices pretenden guiar a los médicos para que

proporcionen diagnósticos y tratamientos estándar y no obligarlos
Propósito de las directrices a proporcionar diagnósticos y tratamientos específicos. Dado que el
tratamiento del cáncer de esófago es altamente invasivo y a
El objetivo principal de estas directrices fue proporcionar a los menudo requiere equipo de tratamiento (p. ej., equipo de
médicos generales información que los guiara a tomar decisiones tratamiento endoscópico, equipo de tratamiento quirúrgico, equipo
informadas a partir de las estrategias de diagnóstico/tratamiento de radioterapia y unidad de cuidados intensivos) y recursos
disponibles para el cáncer de esófago (destinadas únicamente a humanos (equipo de tratamiento multidisciplinario), las estrategias
tumores esofágicos malignos de origen epitelial y no a otros de diagnóstico/tratamiento individuales deben determinarse de
tumores no epiteliales). tumores malignos del esófago o tumores acuerdo con al estado del paciente y a las circunstancias de la
esofágicos malignos metastásicos). Además, estas directrices institución. Por lo tanto, la(s) persona(s) directamente a cargo del
también pretenden ser una ayuda para los profesionales de la salud diagnóstico y tratamiento, y no la comunidad o los individuos
distintos de los médicos, y también para los pacientes y sus involucrados en el desarrollo de las directrices, serán responsables
familiares, para ayudarles a comprender los principios de los resultados del diagnóstico y tratamiento.
fundamentales del diagnóstico y tratamiento del cáncer de esófago.
Estas pautas tienen como objetivo permitir a los médicos compartir Método de desarrollo de la guía de práctica del
la información contenida en ellas y promover el entendimiento cáncer de esófago.
mutuo entre los profesionales de la salud, los pacientes y los
familiares de los pacientes. Formulación del alcance

Usuarios objetivo La presente revisión de las directrices se llevó a cabo con

base en lo siguiente:
Los principales usuarios de las directrices son los médicos
generales y los médicos especializados en el diagnóstico y (1) Principios básicos adoptados para la preparación de las
tratamiento del cáncer de esófago. Las directrices también directrices
proporcionan información útil a los profesionales sanitarios Los principios básicos para desarrollar esta quinta
distintos de los médicos implicados en el diagnóstico y tratamiento edición se deliberaron en la reunión del 1.er Comité de
del cáncer de esófago, y también a los pacientes y sus familiares. Directrices para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer
de Esófago en abril de 2018. La presente edición continúa
Pacientes objetivo adoptando el algoritmo que proporciona una vista
panorámica de todo el cáncer. flujo de diagnóstico y
Las pautas están destinadas a pacientes adultos con cáncer de tratamiento del cáncer de esófago y los algoritmos
esófago y/o esófago de Barrett. Si bien la edad media de los detallados para cada etapa de la enfermedad, que se
pacientes a los que se les diagnostica cáncer de esófago introdujeron recientemente en la versión anterior de las
aumenta con el envejecimiento de la población, los usuarios directrices. El comité acordó que se extraerían las
deben tener precaución al aplicar las directrices a pacientes de preguntas clínicas (CQ) relacionadas con puntos
76 años o más, ya que muchos de los estudios clínicos de los discutibles en el algoritmo que requerirían el juicio de los
que se extrajeron pruebas mientras que en la formulación de médicos en el entorno de la práctica clínica.
las directrices participaron pacientes de 75 años o menos. (2) Cambios importantes en las directrices resultantes de esta
revisión
Precauciones de uso
• Se incluyeron como miembros del Comité de Preparación
Las directrices están destinadas al diagnóstico y tratamiento de Directrices representantes de organismos cooperativos,
estándar cubiertos por el sistema nacional de seguro médico incluidos profesionales distintos de los médicos, y
de Japón. Se ha puesto énfasis en la evidencia obtenida de representantes de pacientes con cáncer de esófago, y sus
pacientes con carcinoma de células escamosas de esófago, que puntos de vista multifacéticos se incorporaron en las
es el tipo histológico más común en los países de Asia oriental, directrices.
incluido Japón, mientras que también se prestó atención a los • Se llevó a cabo una encuesta a nivel nacional, sobre
antecedentes y las indicaciones para el tratamiento del la base de cuyos resultados se realizarían estudios
carcinoma de esófago en Europa y Estados Unidos, donde el de indicadores de calidad (QI) para determinar la
principal tipo histológico es el adenocarcinoma de esófago. prevalencia del uso de las directrices y se crearían
CQ.

13
Esófago (2023) 20:343–372 345

• En colaboración con la Asociación Japonesa de Cáncer (1) Criterios de inclusión

Gástrico, la Sociedad Japonesa de Esófago desarrolló
CQ relacionadas con el carcinoma de la unión En principio, se adoptaron estudios controlados aleatorios y
esofagogástrica y estableció las siguientes investigaciones observacionales entre estudios realizados en
recomendaciones ecológicas. pacientes adultos con cáncer de esófago. Sin embargo, también se
• Se muestra un régimen de quimioterapia para el cáncer de adoptaron activamente estudios sobre los casos acumulados, en
esófago en estadio IVB recomendado por el algoritmo. función de los resultados obtenidos.
• Se reclutaron revisores sistemáticos de forma transparente. Sólo se adoptaron artículos escritos en japonés o inglés. También se
revisó en detalle el contenido de otros documentos, como revisiones
(3) Sobre la metodología de preparación de las directrices de expertos y directrices de otros países, como datos de referencia,
aunque ninguno de ellos se utilizó como evidencia.
Las directrices se prepararon haciendo referencia al Manual
Minds para el desarrollo de directrices 2017 y 2020, publicado por la (2) Criterios de exclusión
División de Información del Servicio de Distribución de Redes de
Información Médica EBM (Minds), el Consejo Japonés para la Se excluyeron los estudios genéticos y los estudios experimentales
Atención Médica de Calidad. en animales de laboratorio.

Elaboración de CQ y búsqueda de literatura. Procedimiento de revisión sistemática

Los 41 CQ contenidos en la cuarta edición de las directrices se Para cada uno de los CQ se extrajeron los resultados en términos
reexaminaron para excluir aquellos relacionados con tratamientos del equilibrio entre los beneficios y riesgos y se presenta el nivel de
que ya se habían convertido en tratamientos estándar a partir de la importancia de los mismos. Cada artículo recuperado se sometió a
quinta edición y se describen en el texto de las directrices. Se una selección primaria y secundaria, se resumió y luego se evaluó
prepararon e incluyeron nuevos CQ, 39 en total, relacionados con para detectar sesgos, además de clasificar el diseño del estudio.
problemas clínicamente importantes, que se incluyeron en la quinta Para cada resultado en términos de beneficios y riesgos, los
edición de las directrices. A la Asociación de Bibliotecas Médicas de artículos individuales se resumieron y evaluaron como un conjunto
Japón se le encomendó una búsqueda sistemática de la literatura completo de evidencia, y la solidez (certeza) de la evidencia se
publicada sobre el tratamiento del carcinoma de esófago entre determinó de acuerdo con el Manual Minds para el desarrollo de
enero de 2000 y agosto de 2020, utilizando palabras clave extraídas directrices 2017 y 2020 (Tabla1).
de los CQ. Se utilizaron las bases de datos Pub‑Med y Cochrane
Library para buscar artículos en inglés y ICHUSHI‑Web para buscar Determinación de la fuerza de las recomendaciones.
artículos publicados en japonés.
De los 39 CQ, 15 relacionados con puntos discutibles del Los miembros del Comité de Preparación de Directrices prepararon
algoritmo fueron adoptados en la versión inglesa de las directrices. borradores de las declaraciones de recomendaciones basadas en los
Además, también se realizó una búsqueda manual de artículos/ resultados de una revisión sistemática, y se celebró una conferencia de
artículos que habían escapado a la recuperación mediante la búsqueda consenso (conferencia en línea, debido a la pandemia de COVID-19) para
sistemática y de aquellos publicados después de septiembre de 2020, examinar la solidez de las recomendaciones. La solidez de cada
según fue necesario, en base a la información proporcionada por el recomendación se examinó sobre la base de la certeza de la evidencia,
equipo de revisión sistemática (SR) y los miembros del Comité de las preferencias de los pacientes, los beneficios y riesgos y la evaluación
Preparación de Guías. . de costos. En cuanto al método para llegar a un consenso, se realizó una
votación secreta con votación independiente mediante un formulario de
Google, de acuerdo con el método de la grilla GRADE; la fuerza de la
recomendación

tabla 1Fuerza (certidumbre) de

todo el conjunto de pruebas.
A Fuerte
Tenemos una gran confianza en que el efecto estimado respalda adecuadamente la recomendación
B Moderado
Tenemos una confianza moderada en que el efecto estimado respalda adecuadamente la recomendación
C Débil
Tenemos una confianza limitada en que el efecto estimado respalde adecuadamente la recomendación
D Muy débil
Tenemos muy poca confianza en que el efecto estimado respalde adecuadamente la recomendación

13
346 Esófago (2023) 20:343–372

se determinó basándose en un consenso ≥70%. Cuando no se logró Mejora de la comodidad para los usuarios.
un consenso ≥70% en la primera votación, se planificó una segunda
votación después de la consulta; sin embargo, se logró un consenso Publicación como libro y publicación en Internet, de forma gratuita
≥ 70% en la primera votación para todos los CQ incluidos en esta (sitios web de la Sociedad Esofágica de Japón, Minds, Sociedad
quinta edición. Cuando el Comité consideró difícil determinar la Japonesa de Oncología Clínica, etc.), conferencias públicas,
fuerza de la recomendación para el CQ, se llevó a cabo una votación relaciones públicas en reuniones de sociedades científicas/grupos
en la que se incluyó entre las opciones “no se puede determinar la de estudio, etc.
fuerza de la recomendación en este momento”, y se tomó una
decisión basada en un ≥ 70 % consenso.
Conflicto de intereses (COI) e
independencia económica
La fuerza de la recomendación se expresó en dos direcciones × 2
pasos de la siguiente manera:
Informes de conflictos de intereses (COI)

1. Se recomienda encarecidamente la conducta o no conducta.

Los miembros del Comité de Revisión de Guías y del Comité
2. La conducta o no conducta es “débilmente recomendada”.
Directivo de Guías informaron personalmente sus conflictos de
intereses de conformidad con las regulaciones de la Sociedad
Audiencia pública y revisión externa
Esofágica de Japón. La Junta Directiva y el Comité de Ética de la
Sociedad Esofágica de Japón confirmaron las situaciones de
En mayo de 2022, se publicó un borrador de las directrices en el
conflicto de intereses notificadas personalmente.
sitio web de la Sociedad Esofágica de Japón, invitando a
comentarios públicos de médicos, otros profesionales de la
salud y pacientes. Restricciones en la conferencia de decisión de recomendación
El Comité de Preparación de Directrices examinó los basada en COI
comentarios públicos, realizó una revisión sistemática de
elementos importantes y revisó las directrices, según fue En caso de que cualquier miembro que reporte personalmente
necesario. Además, se ha establecido un Comité de Revisión de un COI (1) haya sido autor de un artículo que sirvió como
Guías independiente del Comité de Preparación de Guías para evidencia para la preparación de estas pautas (COI académico)
realizar revisiones externas. o (2) tenga un COI relacionado con una empresa o empresa
competidora que fabricó y/o comercializado un medicamento o
Revisión dispositivo médico relacionado (COI económico), el miembro no
podrá participar en la votación en la conferencia de consenso,
Después de la publicación de las directrices, el Comité de mediante autodeclaración.
Directrices para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de
Esófago de la Sociedad Esofágica de Japón ha tomado la
Esfuerzos para prevenir el sesgo académico exclusivo de la sociedad
iniciativa de continuar revisando el contenido de las directrices
y realizar actividades de relaciones públicas y difusión/
Se hicieron esfuerzos para evitar la COI académica de una sola
utilización. Está prevista una revisión de las directrices durante
organización académica, mediante la construcción de un sistema
aproximadamente 5 años después de la publicación de esta
cooperativo con una pluralidad de organismos académicos relacionados.
guía. Además, se realizará un informe oportuno cuando se
publiquen los resultados de un estudio clínico o de acuerdo con
cambios en las circunstancias médicas, como la revisión de la Independencia económica
cobertura del seguro médico.
La Sociedad Esofágica de Japón cubrió todos los gastos para
Esfuerzos relacionados con relaciones públicas/difusión la preparación y publicación de estas directrices y no recibió
(incluidos planes) financiación de ninguna empresa.

Mejora del método de desarrollo de directrices.

Mejora de diagramas de flujo, descripción de participación electoral, etc.

13
Esófago (2023) 20:343–372 347

Epidemiología, situación actual y factores de próstata, y la tasa en mujeres fue de 3,2 personas (por 100.000
riesgo. habitantes), ubicándose por debajo del décimo lugar (http://ganjoho. jp/
reg_stat/index.html). La tasa de mortalidad por carcinoma de esófago
Resumen ajustada por edad ha mostrado una tendencia a la baja tanto en
hombres como en mujeres.
En cuanto a las tendencias dinámicas del carcinoma de esófago en Japón, la Los datos de mortalidad por cáncer derivados de estadísticas
tasa de incidencia de este cáncer ha sido constante o ha disminuido en los vitales y de varios gráficos construidos a partir de esos datos están
hombres, mientras que se ha mantenido constante o ha aumentado muy disponibles en el Centro de Servicios de Información y Control del
gradualmente en las mujeres. La tasa de mortalidad ha ido disminuyendo Cáncer, Centro Nacional del Cáncer (http://ganjoho.jp/reg_stat/
tanto en hombres como en mujeres. index.html).
Entre los pacientes con esta neoplasia maligna, el porcentaje de
hombres es mayor, al igual que el porcentaje de pacientes entre 60 Estado actual del carcinoma de esófago en Japón
y 70 años. El carcinoma se localiza con mayor frecuencia en el
esófago torácico medio y el carcinoma de células escamosas es el En cuanto al estado actual del carcinoma de esófago en Japón, según una

tipo histológico abrumadoramente predominante. Se sabe que el encuesta nacional realizada por la Sociedad Esofágica de Japón (8019

cáncer de esófago se asocia frecuentemente con carcinomas pacientes que fueron tratados en 2013 y analizados en 2019) [1], los pacientes

múltiples sincrónicos o metacrónicos. masculinos superan en número a las mujeres, con una proporción hombre-

Los factores de riesgo citados para el carcinoma de células mujer de aproximadamente 5,4:1, y la mayoría de los pacientes tienen entre

escamosas de esófago incluyen el tabaquismo y el consumo habitual de 60 y 70 años; estos grupos de edad representan alrededor del 70% de los

alcohol. Por otro lado, un factor citado como protector contra el pacientes en general. El carcinoma se localiza predominantemente en el

desarrollo de este cáncer es la ingesta de verduras y frutas. Con esófago torácico medio (en aproximadamente el 47% de los casos), seguido,

respecto a los factores de riesgo de adenocarcinoma, se ha informado en orden de frecuencia, por el esófago torácico inferior (en aproximadamente

que el epitelio de Barrett que surge de la inflamación persistente de la el 28% de los casos), el esófago torácico superior (en aproximadamente el 12%

parte inferior del esófago debido a la enfermedad por reflujo de los casos). de los casos), esófago abdominal (en aproximadamente el 8% de

gastroesofágico (ERGE) sirve como un factor de riesgo para el desarrollo los casos) y esófago cervical (en aproximadamente el 5% de los casos). El

de carcinoma de esófago en Europa y el resto del mundo. Estados carcinoma de células escamosas es el tipo histológico abrumadoramente

Unidos. Sin embargo, en Japón, el riesgo de desarrollo de carcinoma predominante y representa alrededor del 86% de todos los casos, seguido en

esofágico asociado con el esófago de Barrett sigue sin estar claro debido frecuencia por el adenocarcinoma, incluido el cáncer de esófago de Barrett,

a la escasez de casos documentados. que representa alrededor del 7% de todos los casos. En cuanto a las
modalidades de tratamiento, el tratamiento endoscópico se realiza en

Observaciones generales aproximadamente el 18% de los casos, la esofagectomía en aproximadamente

el 61% de los casos y la quimioterapia/radioterapia/quimiorradioterapia en

Incidencia y mortalidad aproximadamente el 51% de los casos.

Según las estadísticas publicadas por el Centro de Servicios de

Información y Control del Cáncer, Centro Nacional del Cáncer, con base Factores de riesgo

en los datos de incidencia de cáncer (tasa de incidencia de morbilidad)

derivados del Registro de Cáncer de Población, la tasa de incidencia Los factores de riesgo más frecuentes de carcinoma de esófago
estimada de carcinoma de esófago (tasa de incidencia bruta ) en 2015 identificados en Japón son el hábito de fumar y el consumo habitual
fue de 31,2 personas por 100.000 habitantes en hombres y 5,9 personas de alcohol. Estos son los factores de riesgo más importantes del
por 100.000 habitantes en mujeres. La tasa de incidencia ajustada por carcinoma de células escamosas y se identifican como factores de
edad ha sido constante o ha disminuido en los hombres recientemente, riesgo en aproximadamente el 90% de todos los casos
mientras que permanece constante o aumenta muy gradualmente en diagnosticados de carcinoma de esófago en Japón. Se ha
las mujeres. demostrado que el uso concomitante de tabaco y alcohol se asocia
Las estadísticas vitales compiladas por el Ministerio de Salud, Trabajo con un riesgo multiplicado de desarrollar carcinoma de esófago.2–6
y Bienestar muestran que en 2019 se produjeron 11.619 muertes por ]. Respecto al hábito de fumar en individuos aparentemente sanos,
carcinoma de esófago (tasa bruta de mortalidad: 9,4 personas por se realizó una revisión sistemática para dar respuesta al “CQ1‑1: ¿Se
100.000 habitantes), lo que representa el 3,1% de todas las muertes por recomienda dejar de fumar en individuos sanos desde la
neoplasias malignas. La tasa bruta de mortalidad asociada con el perspectiva de prevenir el desarrollo de carcinoma de esófago?”, y
carcinoma de esófago en hombres fue de 15,9 personas por 100.000 con base en En la revisión sistemática, se formuló la declaración de
habitantes, ubicándose por debajo de las tasas de cáncer de pulmón, recomendación que se incluyó en la edición anterior de las
estómago, colorrectal, páncreas, hígado y directrices: “Hay

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348 Esófago (2023) 20:343–372

Existe evidencia sólida para recomendar el abandono del Algoritmos de tratamiento para el cáncer de
hábito de fumar a individuos aparentemente sanos desde la esófago y políticas de tratamiento basadas
perspectiva de prevenir el desarrollo de carcinoma de en el algoritmo.
esófago”. Desde entonces no se ha informado nueva
evidencia que contradiga esa recomendación y este CQ no Clasificación japonesa de cáncer de esófago y
se incluye en la presente edición. Además, para el “CQ2: ¿Se clasificación de tumores, ganglios y metástasis
recomienda continuar fumando y dejando de consumir (TNM) (Unión para el Control Internacional del
alcohol en pacientes curados de carcinoma de esófago?”, se Cáncer [UICC])
formuló la siguiente recomendación, que se incluyó en la
edición anterior de las directrices: “Existe evidencia sólida Cabe señalar que existe cierta discordancia sobre el tema de la
recomendar que los pacientes curados de carcinoma de estadificación de la enfermedad en esta edición de las directrices,
esófago dejen de fumar y consumir alcohol”; por lo tanto, ya que la estadificación de la enfermedad se realizó de acuerdo con
este CQ también fue excluido de la presente edición de las la Clasificación Japonesa de Cáncer de Esófago y la edición de la
directrices. Clasificación TNM (UICC) vigente en ese momento. tiempo.
En cuanto al consumo habitual de alcohol, en octubre de 2009,
un grupo de trabajo de la Organización Mundial de la Salud precisó Sin embargo, en la octava edición del TNM (UICC) se adopta un
que el acetaldehído formado tras el consumo de bebidas sistema de clasificación por tipo histológico, teniendo en cuenta la
alcohólicas es un carcinógeno del grupo 1 [5]. Además, también se diferencia en el pronóstico entre el carcinoma de células escamosas
informó que los factores genéticos relacionados con la capacidad y el adenocarcinoma, inferido en gran medida de los resultados
de metabolizar el alcohol o el acetaldehído modifican el riesgo de terapéuticos informados en Europa y Estados Unidos. En las
cáncer asociado con el consumo habitual de alcohol.7]. Dado que presentes directrices, el algoritmo de tratamiento por etapas se
en la edición anterior no se pudo establecer la solidez de la basa en la 12.ª edición de la Clasificación Japonesa de Cáncer de
recomendación sobre el consumo de alcohol para personas sanas, Esófago de la Sociedad Japonesa de Esófago.
se formuló el CQ2 y se incluyó nuevamente en esta edición para
examinar el consumo de alcohol en los grandes consumidores
asiáticos de alcohol. Algoritmo de tratamiento para el cáncer de esófago en
En relación con los factores dietéticos, el mal estado nutricional y estadios 0 a I (fig.1)
las deficiencias vitamínicas debidas a una ingesta inadecuada de
frutas y verduras también se han informado como factores de
riesgo de carcinoma de esófago. Dado que la ingesta de verduras y
frutas verdes y amarillas se ha sugerido como factor protector [8– Resumen
10], se formuló un nuevo CQ1 sobre la ingesta de verduras y frutas.
Para determinar la estrategia de tratamiento para el carcinoma de
Si bien el adenocarcinoma representa sólo un pequeño esófago en estadio 0 o I, primero se debe confirmar el estadio
porcentaje de pacientes con carcinoma de esófago en Japón, el clínico de la enfermedad mediante modalidades como la
porcentaje de pacientes con carcinoma de esófago con este endoscopia gastrointestinal superior, la tomografía computarizada
subtipo histológico está aumentando en Europa y América del (TC) del cuello, el tórax y el abdomen, y tomografía por emisión de
Norte, y actualmente representa aproximadamente más de la positrones (PET). Luego, es importante evaluar la profundidad de la
mitad de todos los casos de carcinoma de esófago en estas invasión tumoral para seleccionar el tratamiento más adecuado
regiones. El epitelio de Barrett, causado por la inflamación entre las opciones de resección endoscópica (ER), cirugía y
persistente de la parte inferior del esófago debido a ERGE, se quimiorradioterapia. El algoritmo de tratamiento para el carcinoma
conoce como una lesión predisponente para el desarrollo de de esófago cStage 0/cStage I se describe de tal manera que sea
adenocarcinoma de esófago, y también existen reportes de la consistente con las pautas de ESD/EMR para el cáncer de esófago.
contribución del ERGE, índice de masa corporal (IMC) alto (que
es un factor de riesgo de ERGE) y fumar con el desarrollo de Se podría considerar la sala de emergencias mínimamente invasiva
adenocarcinoma de esófago [11–14]. En Japón, sin embargo, cuando el médico duda en su evaluación de la profundidad de la
aún no se han establecido pruebas claras debido a la escasez invasión del tumor y en pacientes que no pueden tolerar la cirugía
de casos de adenocarcinoma de esófago. debido a su mal estado general. La evaluación de la extensión
circunferencial de la lesión debe realizarse en pacientes con enfermedad
clínica (c) en estadio 0 (cT1a; cT1b-submucosa 1 [SM1]

13
Esófago (2023) 20:343–372 349

Figura 1Algoritmo de tratamiento para el

cáncer de esófago en estadios 0 a I

deben manejarse de manera similar a cT1a-muscularis mucosae [MM], La selección entre cirugía y quimiorradioterapia debe realizarse
cuando no se pueden diferenciar entre sí) programados para someterse después de evaluar la tolerabilidad quirúrgica del paciente.
a ER para determinar el riesgo de desarrollo de estenosis post-ER. La evaluación patológica posterior a la sala de emergencias es de
Cuando se espera que la úlcera posterior a la resección afecte ≥3/4 de la vital importancia para determinar si podría ser necesario algún
circunferencia esofágica, se deben considerar medidas preventivas tratamiento adicional para garantizar una curación radical. En pacientes
contra la estenosis, ya que dichas lesiones se asocian con un alto riesgo clasificados con enfermedad patológica del epitelio (p)T1a (EP)/lamina
de estenosis después de la sala de emergencias. En pacientes con propia mucosa (LPM), se puede programar un seguimiento; por otro
enfermedad en estadio I (T1b), el lado, en pacientes diagnosticados de enfermedad pT1a-MM/pT1b-SM se
debe considerar un tratamiento adicional (cirugía o
quimiorradioterapia).

13
350 Esófago (2023) 20:343–372

CQ4: ¿Cuál sería la recomendación para prevenir la Se seleccionaron estudios no aleatorios y 15 estudios
estenosis posoperatoria después de la resección observacionales) para revisiones sistemáticas cualitativas.
endoscópica del cáncer superficial de esófago? En las revisiones sistemáticas, los casos de resección no
circunferencial y resección circunferencial completa se
Declaración de recomendación examinaron por separado, porque los resultados como la
"incidencia de estenosis" y el "número de sesiones de
Hay pruebas que recomiendan firmemente el tratamiento con prednisolona dilatación" diferían mucho entre los dos procedimientos.
oral, la inyección submucosa de triamcinolona o el tratamiento simultáneo Mesa2muestra la incidencia de estenosis y el número de
con prednisolona oral + inyección submucosa de triamcinolona para prevenir sesiones de dilatación en casos de úlceras post-ER que
la estenosis después de la resección endoscópica. (Tasa de consenso: 85,2% involucran ≥ 3/4 de la circunferencia esofágica, pero no toda la
[23/27], fuerza de la evidencia: C). circunferencia esofágica. La incidencia de estenosis fue del 8,6
al 23,1% en pacientes tratados con prednisolona oral.15–18],
Nota explicativa 9,2–36,2% en pacientes tratados con inyección submucosa de
triamcinolona [17–21], 10,0–13,3% en pacientes tratados con
Una búsqueda de la literatura en relación con este CQ arrojó 255 prednisolona oral + inyección submucosa de triamcinolona [18,
artículos de PubMed, 52 artículos Cochrane y 107 artículos de 19], y 50,0-80,0% en pacientes en los que no se adoptaron
ICHUSHI. Junto con un artículo adicional identificado mediante una medidas profilácticas [15–17,19,21]. Por lo tanto, la adopción de
búsqueda manual, los 415 artículos, en total, fueron sometidos a medidas preventivas se asoció con una menor incidencia de
una selección primaria. Del cribado primario extrajimos 42 artículos estenosis y un menor número de sesiones de dilatación en
que hacían referencia a las siguientes medidas de prevención de comparación con la no adopción de medidas preventivas.
estenosis utilizadas en la práctica clínica: “tratamiento con
prednisolona oral”, “inyección submucosa de triamcinolona”, Mesa3muestra la incidencia de estenosis y el número de
“tratamiento con prednisolona oral + inyección submucosa de sesiones de dilatación en casos de úlceras post-ER que afectan toda
triamcinolona”, “ dilatación profiláctica con balón”, “método de la circunferencia esofágica. La incidencia de estenosis fue del 33,3 al
llenado con acetónido de triamcinolona”, “protección con una 100% en pacientes tratados con prednisolona oral.2, 4,8,dieciséis,
lámina de ácido poliglicólico” y “stent esofágico (no aprobado en dieciséis,22], 100% en pacientes tratados con inyección submucosa
Japón)”. Estos artículos fueron sometidos a un cribado secundario y, de triamcinolona [18,19,23], 18,8–91,7% en pacientes tratados con
finalmente, 21 artículos (3 estudios controlados aleatorios, 3 prednisolona oral + inyección submucosa de triamcinolona [18–20],
y el 100% en quienes no se utilizó profilaxis.

Tabla 2Resultados de las

Medida profiláctica Circunferencial Incidencia de estenosis No. de dilatación Referirse-
medidas profilácticas.
medida sesiones ence
realizado en casos de
número
resección no circunferencial
PSL > 3/4a 23,1% (3/13) 3.0b [15]
PSL > 3/4 14,3% (2/14) 6.0b [dieciséis]

PSL > 3/4 20,0% (5/25) – [17]

PSL > 3/4a 8,6% (6/70) 0C [18]
ejército de reserva > 3/4a 33,3% (2/6) – [17]
ejército de reserva > 3/4 9,2% (8/87) 0C [18]
ejército de reserva > 3/4 36,2% (17/47) 6.0cd [19]
ejército de reserva > 3/4 11,3% (13/115) 7.0C [20]
ejército de reserva > 3/4 19,1% (4/21) 8.9b [21]
PSL+TA > 3/4 10% (1/10) – [18]
PSL+TA > 3/4 13,3% (2/15) 5.5cd [19]
Control > 3/4a 80,0% (8/10) 16.9b [15]
Control > 3/4 64,3% (9/14) 7.5b [dieciséis]

Control > 3/4a 50,0% (22/11) – [17]

Control > 3/4 75,0% (15/20) 8.8b [21]
Control > 3/4 60,7% (17/28) 12.5C [19]

PSLTratamiento con prednisolona oral,ejército de reservainyección submucosa de triamcinolona

aIncluyendo algunos casos de resección circunferencial completa,bpromedio,Cmediana,dsólo casos de úlcera

posresección que afecten ≥7/8 de la circunferencia esofágica

13
Esófago (2023) 20:343–372 351

Tabla 3Resultados de las medidas profilácticas tomadas en casos de El vial de 50 mg/5 ml cuesta alrededor de 200 yenes y normalmente se
resección circunferencial completa
utilizan de 1 a 3 viales (alrededor de 200 a 600 yenes). Además, la
Medida profiláctica Incidencia de estenosis No. de Referirse- dilatación con balón utilizada para el tratamiento de la estenosis es cara
dilatación ence y corresponde a 12.480 puntos de remuneración médica (37.440 yenes
sesiones número
para los pacientes que pagan el 30% de los honorarios médicos). Los

PSL 33,3% (1/3) 2.0a [dieciséis] datos descritos anteriormente indican que el número de sesiones de

PSL 33,3% (8/24) – [18] dilatación y el costo total del tratamiento se pueden reducir mediante el

PSL 100% (10/10) 13.8a [22] uso de tratamiento con prednisolona oral y/o inyección submucosa de

ejército de reserva 100% (4/4) – [18] triamcinolona. Concluimos que se puede recomendar el tratamiento con

ejército de reserva 100% (5/5) 10.4a [23] prednisolona oral, la inyección submucosa de triamcinolona o el

ejército de reserva 100% (6/6) – [19] tratamiento simultáneo con prednisolona oral + inyección submucosa de

PSL+TA 18,8% (3/16) – [18] triamcinolona, porque cada uno de estos se asoció con una incidencia

PSL+TA 71,4% (10/14) – [19] reducida de estenosis y el número de sesiones de dilatación requeridas
PSL+TA 91,7% (11/12) 13.0b [20] después del tratamiento endoscópico de cáncer de esófago y además
Control 100% (2/2) 11.0a [dieciséis] poco riesgo. No se realizó comparación entre el tratamiento con
Control 100% (5/5) 22.2a [23] prednisolona oral y la inyección submucosa de triamcinolona porque no
Control 100% (5/5) – [19] había artículos informativos.
Control 100% (13/13) 33,5a [22] En pacientes en los que se realizó/no se realizó dilatación
profiláctica con balón para la prevención de la estenosis post-ER
PSLTratamiento con prednisolona oral,ejército de reservainyección submucosa de
cuando no tenían síntomas de estenosis, la incidencia de estenosis
triamcinolona
fue del 58,6%/91,7% y, sorprendentemente, el número de sesiones
aPromedio,bmediana
de dilatación requeridas para el tratamiento fue 8/4,5 [24]. No hubo
eventos adversos asociados con la dilatación profiláctica con balón.
se adoptaron medidas [dieciséis,19,22,23]. En pacientes con úlceras La dilatación profiláctica con balón disminuyó la incidencia de
post-ER de circunferencia completa, la inyección submucosa de estenosis [24], pero fue menos eficaz que el tratamiento con
triamcinolona por sí sola no fue efectiva para prevenir la estenosis, prednisolona oral y la inyección submucosa de triamcinolona.
pero las otras medidas profilácticas redujeron la incidencia de Además, el número de sesiones de dilatación con balón necesarias
estenosis y disminuyeron el número de sesiones de dilatación para el tratamiento fue mayor en los pacientes que habían recibido
requeridas en comparación con el grupo en el que no Se adoptaron dilatación profiláctica con balón que en aquellos que no habían
medidas preventivas. recibido ninguna medida profiláctica, y la dilatación profiláctica con
En cuanto a los eventos adversos, el 0,7% de los pacientes balón aumentó la carga para los pacientes, así como para los
tratados con prednisolona oral (uno de 134 pacientes) desarrolló costos; por lo tanto, llegamos a la conclusión de que no hay
enterocolitis por citomegalovirus [18]. Se observó perforación evidencia para recomendar la dilatación profiláctica con balón antes
durante la dilatación con balón en el 1,9% de los pacientes tratados de la aparición de los síntomas de estenosis.
con inyección submucosa de triamcinolona (6 de 308 pacientes), Se identificaron dos informes sobre el método de llenado con
que fue sólo ligeramente superior a la incidencia del 1,5% en el acetónido de triamcinolona. Aunque este procedimiento requiere un
grupo de control (en el que no se adoptaron medidas profilácticas; examen endoscópico cada 2 semanas y un llenado adicional con
1 de 69 pacientes) [19,20,23]. acetónido de triamcinolona, según sea necesario, hasta la epitelización
Por lo tanto, el tratamiento con prednisolona oral, la inyección de la úlcera, se ha informado que es muy eficaz: la incidencia de
submucosa de triamcinolona y el tratamiento simultáneo de estenosis que requirió dilatación con balón fue sólo del 4,5% al 5,0% y
prednisolona oral + inyección submucosa de triamcinolona la El número de sesiones de dilatación necesarias para el tratamiento de
disminuyeron la incidencia de estenosis y el número de sesiones de la estenosis fue de 2 a 3 [25,26]. Aunque este método es prometedor,
dilatación requeridas en comparación con la no adopción de medidas llegamos a la conclusión de que actualmente no hay pruebas suficientes
profilácticas, y también se asociaron con una baja incidencia de eventos para recomendarlo, porque los dos estudios incluyeron sólo un número
adversos. En cuanto a la carga para los pacientes, el tratamiento con pequeño de pacientes (22 y 20 pacientes) y la mayoría de ellos procedían
prednisolona oral supone cierta carga para los pacientes, porque dura de un solo instituto.
entre 6 y 18 semanas, mientras que la inyección submucosa de Se extrajeron tres artículos sobre el blindaje con una lámina de
triamcinolona supone poca carga para los pacientes, porque a menudo ácido poliglicólico [27–29]. Uno de los artículos informó sobre la
se realiza sólo al final del procedimiento de DES. En cuanto a los costos, utilidad del uso combinado de una lámina de ácido poliglicólico con
la prednisolona cuesta alrededor de 10 yenes por tableta de 5 mg y el un stent, que no está aprobado en Japón. Los otros dos estudios
costo total para la duración habitual del tratamiento de 6 a 18 semanas compararon la protección con una lámina de ácido poliglicólico y
es de alrededor de 1500 a 4500 yenes. La inyección submucosa de una inyección submucosa de triamcinolona.28] y no
triamcinolona es económica: cada

13
352 Esófago (2023) 20:343–372

medidas profilácticas [29], y no encontró diferencias significativas cáncer, y también hay evidencia débil para recomendar
en la incidencia de estenosis. Aunque el blindaje con una lámina de quimiorradioterapia definitiva con seguimiento adecuado y
ácido poliglicólico no se asoció con eventos adversos, es costoso: la terapia de rescate en pacientes con cEstadio I que desean
lámina cuesta alrededor de 8.000 yenes y el adhesivo tisular preservación esofágica. (Tasa de consenso: 92,3% [24/26],
fisiológico que fija la lámina al suelo de la úlcera cuesta alrededor fuerza de la evidencia: C).
de 54.000 yenes. Llegamos a la conclusión de que no hay pruebas
para recomendar la protección con una lámina de ácido Nota explicativa
poliglicólico, debido al menor equilibrio riesgo-beneficio en
comparación con el tratamiento con prednisolona oral o la Una búsqueda de la literatura realizada para responder a este CQ
inyección submucosa de triamcinolona. arrojó 347 artículos de PubMed, 64 artículos Cochrane y 192
Tres estudios extranjeros han informado sobre el uso de stents artículos de ICHUSHI. Estos artículos, junto con 1 artículo publicado
esofágicos, que aún no están aprobados en Japón, para prevenir la en 2021 y 1 artículo sobre los resultados del estudio JCOG0502
estenosis benigna [30–32]. Todos estos estudios utilizaron un stent presentado en el Simposio sobre cáncer gastrointestinal (GI) de la
metálico cubierto, que se insertó en la úlcera poco después del Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO), se
tratamiento endoscópico y se retiró entre 2 y 8 semanas después. sometieron a exámenes de detección primarios y secundarios, y 1
La incidencia de estenosis fue del 18,2% (2 de 11 casos) en casos de informe de un metanálisis [33], 3 informes de estudios
úlceras posresección que afectaban ≥ 3/4 de la circunferencia retrospectivos [34–36], y 1 informe de un estudio prospectivo
esofágica.32], y los resultados de la colocación de stent esofágico (JCOG0502) [37] fueron extraídos. De las referencias citadas para
fueron comparables a los del tratamiento con prednisolona oral o la datos sobre cáncer de esófago en estadio I en el metanálisis, 1
inyección submucosa de triamcinolona como medidas profilácticas informe de un estudio con un período de seguimiento corto [38] fue
contra el desarrollo de estenosis. Por otro lado, se informaron excluido, y los 4 artículos restantes [39–42] y un total de 8 artículos
resultados bastante prometedores en casos de úlceras posteriores fueron sometidos a una revisión sistemática cualitativa. No se
a la resección que afectaban a toda la circunferencia esofágica: la publicó ningún estudio controlado aleatorio que comparara
incidencia de estenosis fue del 17,4% (4 de 23 casos) en un estudio [ directamente los resultados de la cirugía y la quimiorradioterapia
30] y el 50% (6 de 12 casos) en otro. Sin embargo, cabe señalar que definitiva para los casos en estadio I.
la incidencia de eventos adversos también fue mayor (15,2%, 7 de La revisión sistemática cualitativa mostró que la tasa de
46 casos; migración del stent en 5 casos, fístula bronquial en 1 caso supervivencia general a 5 años (odds ratio [OR], 0,68; intervalo de
y dolor en 1 caso) en comparación con la asociada a otras medidas confianza [IC] del 95 %, 0,49–0,95;pag=0,02) y tasa de supervivencia libre
profilácticas. modalidades, y algunos de los eventos adversos de progresión a 5 años (OR 0,53; IC del 95 %: 0,30–0,95;pag=0,03) fueron
fueron graves. significativamente mayores en los pacientes tratados mediante cirugía.
Todos los estudios antes mencionados, excepto uno de tratamiento Sin embargo, el nivel de evidencia es bajo porque ninguno de los
con prednisolona oral versus inyección submucosa de triamcinolona, estudios fue un estudio controlado aleatorio; por lo tanto, los factores de
fueron estudios no aleatorios. Se concluyó que la solidez (certeza) de la fondo de los pacientes difirieron entre muchos estudios.
evidencia general para todos los resultados es C, porque el uso del Según el único informe de un estudio prospectivo, JCOG0502, los
tratamiento con prednisolona oral o la inyección submucosa de pacientes tratados mediante cirugía mostraron una tasa de
triamcinolona fue muy efectivo en comparación con la ausencia de supervivencia libre de progresión a 5 años del 81,7 % (IC 95 %: 75,7–86,3)
adopción de medidas profilácticas, aunque el riesgo de sesgo es alto. Sin y una tasa de supervivencia general a 5 años del 86,5 % ( IC del 95%:
embargo, llegamos a la conclusión de que se recomienda 81,0–90,5), mientras que los pacientes tratados con quimiorradioterapia
encarecidamente el tratamiento con prednisolona oral o la inyección definitiva mostraron una tasa de respuesta completa del 87,3% (IC del
submucosa de triamcinolona, porque todos los demás factores, como 95%: 81,1–92,1), una tasa de supervivencia libre de progresión a 5 años
el equilibrio riesgo-beneficio, las preferencias del paciente y los costos, del 71,6% (IC del 95%: 63,9). –78,0), una tasa de supervivencia general a 5
respaldan la adopción del tratamiento con prednisolona oral o la años del 85,5 % (IC 95 % 78,9–90,1) y una tasa de conservación del
inyección submucosa de triamcinolona como medida profiláctica. ura esófago a 5 años del 80,4 % (IC 95 % 73,3–85,8). Aunque la cirugía
para prevenir la estenosis después de la sala de emergencias. prolongó significativamente la supervivencia libre de progresión (índice
de riesgo [HR]: 1,478 [IC 95 % 1,01–2,16]), no hubo diferencias
CQ5: ¿Qué se recomienda, esofagectomía o significativas en la supervivencia general entre las dos modalidades de
quimiorradioterapia definitiva, en pacientes con cáncer tratamiento (HR 1,05 [IC 95 % 0,67–1,64]). Con respecto a la toxicidad
de esófago torácico cEstadio I (T1bN0M0)? (según los Criterios de terminología común para eventos adversos
[CTCAE]), las toxicidades agudas en los pacientes que recibieron
Declaración de recomendación quimiorradioterapia definitiva en el estudio JCOG0502 fueron esofagitis
(Grado 3-4; 10%), leucopenia (Grado 3-4; 11%) y neutropenia febril
Existe evidencia débil para recomendar la esofagectomía en pacientes (Grado 3-4;
con enfermedad esofágica torácica en estadio I (T1bN0M0).

13
Esófago (2023) 20:343–372 353

1,9%), y las toxicidades tardías fueron esofagitis (Grado 3-4; 0,6%), tratamiento adicional después de la resección endoscópica, cuatro
neumonitis por radiación (Grado 3-4; 1,9%) y derrame pleural estudios de casos tratados únicamente con quimiorradioterapia y
(Grado 3-4; 2,5%). No se informaron muertes durante o dentro de siete estudios que compararon la cirugía y la quimiorradioterapia
los 30 días posteriores a la finalización del tratamiento del como tratamiento adicional. Hubo un sesgo en las características de
protocolo. Por otro lado, las complicaciones postoperatorias los pacientes, como una selección preferencial de
reportadas en los pacientes tratados mediante cirugía fueron quimiorradioterapia para pacientes de edad avanzada y para
neumonía (Grado ≥ 2; 13%), parálisis del nervio laríngeo recurrente pacientes que no toleraban la cirugía, y diferencias en la dosis de
(Grado ≥ 2; 15%) y fuga anastomótica (Grado ≥ 2). ; 15%); además, radiación según la profundidad de la invasión y la presencia/
se notificaron dos casos de muerte relacionada con el tratamiento. ausencia de invasión vascular. entre los estudios [43–54].
Aunque los pacientes tratados con quimiorradioterapia mostraron En pacientes tratados con cirugía y quimiorradioterapia, las
una supervivencia libre de progresión más corta que los tratados tasas de supervivencia general a 5 años fueron del 79% al 100% y
con cirugía, los pacientes que recibieron quimiorradioterapia del 60% al 100%, respectivamente, y las tasas de supervivencia libre
seguida de un postratamiento apropiado mostraron una de enfermedad (libre de recurrencia) a 5 años fueron del 89,5%.
supervivencia general comparable a la de los tratados con cirugía, 100% y 55-100%, respectivamente. Los factores de riesgo de
con una tasa de preservación del esófago a 5 años de 80,4%. En recurrencia informados incluyen invasión del SM, invasión vascular
consecuencia, la quimiorradioterapia es una opción de tratamiento positiva y diámetro del tumor ≥ 40 mm. En los casos pT1a-MM y
válida para los pacientes que desean conservar su esófago. pT1b-SM en general, las tasas de supervivencia general y de
Sobre la base de la revisión sistemática de los artículos supervivencia libre de enfermedad (libre de recurrencia) tendieron
extraídos, determinamos que la cirugía puede recomendarse a ser mayores en los pacientes tratados mediante cirugía, aunque la
débilmente según las tasas de supervivencia; sin embargo, diferencia no fue significativa. Tres estudios compararon la cirugía y
teniendo en cuenta el equilibrio riesgo-beneficio y las preferencias la quimiorradioterapia en casos con SM o invasión más profunda, y
de los pacientes, llegamos a la conclusión de que “existe evidencia los tres informaron un pronóstico significativamente peor en los
débil para recomendar la esofagectomía en pacientes con cáncer de pacientes tratados con quimiorradioterapia en comparación con el
esófago torácico en estadio I (T1bN0M0), y también hay evidencia de los pacientes tratados con cirugía. En el estudio JCOG0508, el
débil para recomendar quimiorradioterapia con tratamiento cáncer de esófago cT1bN0 con una profundidad de invasión
adecuado”. terapia de seguimiento y rescate en pacientes que limitada, que se consideraba resecable endoscópicamente, se trató
desean conservar su esófago”. endoscópicamente, y los pacientes con resección completa
patológicamente confirmada que tenían pT1a con invasión vascular
CQ6: ¿Cuál se recomienda como tratamiento adicional positiva o pT1b recibieron quimiorradioterapia adicional. Con dicho
(esofagectomía o quimiorradioterapia) en casos con una tratamiento, estos pacientes mostraron una tasa de supervivencia a
lesión pT1a-MM que muestra invasión vascular positiva o 3 años del 90,7%, lo que sugiere la utilidad de la estrategia.55]. Por
una lesión pT1b-SM después del tratamiento endoscópico otro lado, de los 15 pacientes que tuvieron márgenes de resección
por cáncer de esófago superficial? vertical positivos después del tratamiento endoscópico y recibieron
quimiorradioterapia definitiva, 4 tuvieron recurrencia metastásica y
Declaración de recomendación 3 (20%) murieron a causa de la enfermedad. Se necesita más
investigación para determinar los tratamientos adicionales más
Existe evidencia para recomendar la esofagectomía o la adecuados para los casos en los que no se logra la resección
quimiorradioterapia como tratamiento adicional en pacientes completa mediante tratamiento endoscópico.
identificados con una lesión pT1a-MM con invasión vascular positiva
o una lesión pT1b-SM después del tratamiento endoscópico para el En cuanto a la toxicidad de la cirugía y la quimiorradioterapia, existen
cáncer de esófago superficial; sin embargo, actualmente no hay pocas revisiones sistemáticas de las complicaciones posoperatorias
evidencia suficiente para recomendar definitivamente uno sobre el después de una cirugía adicional después de una resección endoscópica
otro. (Tasa de consenso: 89,3% [25/28]; fuerza de la evidencia: C). o eventos adversos asociados con la quimiorradioterapia como
tratamiento adicional. Por lo tanto, investigamos la toxicidad de la
Nota explicativa cirugía y la quimiorradioterapia consultando informes de cirugía inicial
para cáncer de esófago cT1 y quimiorradioterapia adicional después de
Una búsqueda de la literatura realizada para responder a este CQ arrojó la resección endoscópica, independientemente de los resultados
23 artículos de PubMed, 2 artículos Cochrane y 8 artículos ICHUSHI a histopatológicos. Se ha informado que la mortalidad relacionada con el
través de una selección primaria, y una selección secundaria de estos tratamiento debido a complicaciones quirúrgicas en casos T1 es del 0,2
artículos condujo a la recuperación de 14 artículos, que fueron al 3,6%. Las causas notificadas de muerte relacionada con el tratamiento
sometidos a una revisión sistemática cualitativa. después de quimiorradioterapia adicional fueron neumonitis por
Los 14 artículos eran informes de estudios retrospectivos, incluidos tres radiación, muerte súbita e infarto de miocardio. Además, fístula
estudios de casos tratados únicamente mediante cirugía como tratamiento. esofágica (3,2%), esofagostenosis

13
354 Esófago (2023) 20:343–372

(3,2%), isquemia cardíaca de grado 3 (1%) e insuficiencia respiratoria La intervención quirúrgica debe confirmarse primero mediante la
(2,8%) se informaron como complicaciones tardías. evaluación del estado general del paciente después de un
En resumen, aunque no existen estudios controlados aleatorios o diagnóstico preciso del estadio clínico mediante endoscopia
estudios prospectivos que comparen directamente la cirugía y la gastrointestinal superior, TC y PET. Cuando no se identifica ningún
quimiorradioterapia como tratamientos adicionales después de la problema con respecto a la tolerabilidad quirúrgica, se debe
resección endoscópica, las respuestas terapéuticas (en términos de considerar la quimioterapia preoperatoria seguida de resección
supervivencia general) a la cirugía y la quimiorradioterapia parecen ser radical como tratamiento de primera línea. También se podría
comparables en pT1a-MM. y casos pT1b. Sin embargo, incluso en los seleccionar la resección radical sin tratamiento preoperatorio o con
casos pT1b (particularmente SM2‑3), pT1a‑MM o pT1b‑SM1, se ha quimiorradioterapia preoperatoria. En casos de cirugía sin ningún
informado que los pacientes con invasión vascular positiva muestran tratamiento preoperatorio, se debe considerar la administración de
una tendencia hacia un peor pronóstico después de la quimioterapia adyuvante de acuerdo con el diagnóstico
quimiorradioterapia que después de la cirugía, lo que sugiere que la histopatológico confirmado en las piezas resecadas (especialmente
cirugía puede ser la mejor opción. opción óptima de tratamiento en casos de metástasis ganglionares positivas). Recientemente, se
adicional en estos pacientes de alto riesgo. informó que nivolumab es útil como quimioterapia adyuvante en
Por lo tanto, fue bastante difícil proporcionar una respuesta clara y pacientes en quienes se logró la resección R0 después de
definitiva a este cuestionario de calidad basándose en la evidencia quimiorradioterapia preoperatoria. Se debe considerar la
obtenida de esta revisión sistemática. Cualquier tratamiento se asocia quimiorradioterapia definitiva (≥ 50 Gy) en pacientes que no pueden
con cierto riesgo de complicaciones postoperatorias y eventos adversos, tolerar la cirugía, rechazan la cirugía o desean recibir terapia de
y también se han informado muertes relacionadas con el tratamiento. preservación del esófago como terapia de primera línea, en quienes
Por lo tanto, el tratamiento debe adaptarse cuidadosamente a cada caso la quimiorradioterapia es factible. Se debe realizar un seguimiento
individual, después de considerar el equilibrio riesgo-beneficio y las de los pacientes en los que se logra una respuesta completa y, en
preferencias del paciente. caso de una lesión residual o recurrente, se debe explorar la
viabilidad de la resección quirúrgica o la resección endoscópica
Algoritmo de tratamiento para el cáncer de esófago como terapia de rescate. En pacientes que no pueden tolerar la
en estadios II a III (Fig.2) cirugía y que tampoco son candidatos adecuados para
quimiorradioterapia, radioterapia (p. ej., en pacientes con función
renal deprimida, sujetos de edad avanzada), quimioterapia (p. ej.,
Resumen en pacientes con antecedentes de radiación) o el mejor apoyo. Se
debe considerar el cuidado preventivo.
Para seleccionar la estrategia de tratamiento adecuada para el carcinoma de

esófago en estadios II y III, se debe determinar la tolerabilidad del paciente a

Figura 2Algoritmo de tratamiento para

el cáncer de esófago en estadios II a III

13
Esófago (2023) 20:343–372 355

CQ7: ¿Qué se debe recomendar (principalmente cirugía o muerte relacionada con la operación entre 330 casos. Cabe señalar
quimiorradioterapia definitiva) en pacientes con cáncer de que existe un riesgo potencial de complicaciones graves entre los
esófago c en estadio II o III? pacientes que reciben quimiorradioterapia definitiva, así como
entre los tratados mediante cirugía.81].
Declaración de recomendación Por lo tanto, la base para considerar que la cirugía puede
producir una mayor mejora de la tasa de supervivencia general en
Existe evidencia débil para recomendar principalmente la cirugía en comparación con la quimiorradioterapia definitiva es bastante
pacientes con cáncer de esófago en estadio cEstadio II o III. (Tasa tenue, y ambas modalidades de tratamiento implican un riesgo
de consenso: 100% [28/28], fuerza de la evidencia: C). significativo de toxicidad. Sin embargo, la tasa de supervivencia a 5
años obtenida con quimioterapia preoperatoria más cirugía en el
Nota explicativa estudio JCOG9907 fue del 55 %, en comparación con el 37 % en el
estudio JCOG9906. El estudio JCOG1406A, que es un subestudio que
Una búsqueda en la literatura realizada para responder a este CQ arrojó compara los estudios JCOG9906 y JCOG9907, informó que la cirugía
363 artículos de PubMed, 56 artículos Cochrane y 241 artículos de mejoró significativamente la tasa de supervivencia general en
ICHUSHI, que fueron sometidos a exámenes de detección primarios y comparación con la quimiorradioterapia definitiva (HR 1,72 [IC 95%
secundarios. Finalmente, se recuperaron 28 artículos, compuestos por 3 1,19-2,50]) [80,81]. El estudio JCOG1109, cuyos resultados se
informes de estudios controlados aleatorios, 22 informes de estudios publicaron en enero de 2022, mostró que la terapia preoperatoria
observacionales y 3 revisiones sistemáticas, los cuales fueron sometidos con docetaxel + cisplatino + 5‑fluorouracilo (5‑FU) (DCF) prolongó la
a una revisión sistemática cualitativa. supervivencia en comparación con la terapia preoperatoria con
Hay tres informes de estudios controlados aleatorios que comparan cisplatino + 5‑FU (CF). que había sido el tratamiento estándar (tasa
directamente los resultados de la cirugía y la quimiorradioterapia de supervivencia a 3 años: tratamiento preoperatorio de CF, 62,6 %;
definitiva [56–58]. Sin embargo, debido a que todos estos informes tratamiento DCF, 72,1 %) (HR: 0,68 [IC 95 % 0,50–0,92]) [82].
provienen del extranjero, diferían mucho en los regímenes terapéuticos Además, muchos estudios observacionales realizados en Japón han
y las políticas de tratamiento adoptadas en comparación con las revelado resultados más gratificantes en grupos tratados mediante
adoptadas en Japón. Con respecto a los estudios observacionales, se cirugía. Por lo tanto, llegamos a la conclusión de que “existen
recuperaron 22 informes de estudios que compararon la cirugía y la pruebas sólidas para recomendar la quimioterapia triple
quimiorradioterapia definitiva en pacientes con cáncer de esófago en preoperatoria con docetaxel + cisplatino + 5‑FU más cirugía para el
estadio cStage II o III, incluidos 10 artículos de Japón [36,38, 42,59–76]. tratamiento del cáncer de esófago en estadio cEstadio II o III”.
Ninguno de los estudios fue un estudio controlado aleatorio, por lo que
los factores de fondo de los pacientes diferían entre los estudios y los El estudio JCOG0909 evaluó la utilidad de la quimiorradioterapia
regímenes terapéuticos adoptados fueron diferentes de los adoptados definitiva preoperatoria seguida de una intervención quirúrgica
actualmente como tratamientos estándar en Japón. En cuanto al tiempo positiva como operación de rescate en pacientes con cáncer de
de supervivencia, 10 de los 22 artículos indicaron que la cirugía produjo esófago c en estadio II o III [83]. En el estudio JCOG0909, se
una prolongación significativa del tiempo de supervivencia global. Sólo introdujo un plan de tratamiento tridimensional e irradiación de
un artículo indicó una prolongación del tiempo de supervivencia general campos múltiples y las dosis de radiación fraccionada y total se
después de la quimiorradioterapia definitiva. De las tres revisiones modificaron a 1,8 Gy y 50,4 Gy, respectivamente, en un intento de
sistemáticas, una informó una prolongación significativa del tiempo de reducir el riesgo de eventos adversos. y el riesgo asociado con la
supervivencia global en pacientes tratados mediante cirugía, mientras esofagectomía de rescate que se observó en el estudio JCOG9906.
que las dos restantes no mostraron diferencias significativas en la Según el informe del análisis final, 2 de los 96 pacientes incluidos en
supervivencia global entre las dos modalidades [77–79]. Por lo tanto, fue el estudio fueron excluidos del análisis y 55 pacientes (59%)
bastante difícil proporcionar una respuesta clara y definitiva a este tuvieron una respuesta completa. La tasa de supervivencia general
cuestionario de calidad basándose en la evidencia obtenida de la a 5 años fue del 64,5 % (IC 95 %: 53,9–73,3), la tasa de supervivencia
revisión sistemática. libre de recurrencia a 5 años fue del 48,3 % (IC 95 %: 37,9–58,0) y la
Con respecto a la toxicidad, las toxicidades tardías informadas tasa de preservación del esófago a 5 años fue del 54,9% (IC 95%:
en los pacientes que recibieron quimiorradioterapia definitiva en el 44,3-64,4). Se observó toxicidad tardía de grado 3 o superior en 8
estudio JCOG9906 fueron esofagitis (Grado 3-4; 13%), derrame pacientes (8,5%). Veinticinco pacientes (26,0%) se sometieron a
pericárdico (Grado 3-4; 16%), derrame pleural ( Grado 3-4; 9%) y cirugía de rescate (esofagectomía en 20 casos y disección de
neumonitis por radiación (Grado 3-4; 4%); También se informó la ganglios linfáticos sola en 5 casos), y de estos pacientes, 5 (20,0%)
muerte de cuatro casos [80]. De los 22 estudios observacionales, 6 desarrollaron complicaciones relacionadas con la cirugía de grado
de Japón informaron muertes relacionadas con operaciones con 3-4 y hubo 1 caso de muerte relacionada con la cirugía. Sin
una tasa de incidencia del 0 al 4% entre los pacientes tratados embargo, la cirugía R0 se pudo lograr en el 76,0% de los pacientes,
mediante cirugía. En el estudio JCOG9907, hubo dos casos de lo que sugiere que

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La cirugía de rescate podría ser una opción de tratamiento eficaz si la estudios realizados en el extranjero que comparan los eventos
indicación se selecciona cuidadosamente. Los resultados del estudio adversos de la quimioterapia preoperatoria + cirugía versus la
JCOG0909 sugieren que la quimiorradioterapia definitiva a una dosis de quimiorradioterapia preoperatoria + cirugía. Aunque las tasas de
50,4 Gy es una de las opciones de tratamiento válidas para pacientes con mortalidad relacionadas y no relacionadas con la cirugía y la tasa de
cáncer de esófago c en estadio II o III que no desean someterse a cirugía mortalidad dentro de los 90 días posteriores a la cirugía no
como tratamiento primario. difirieron significativamente entre las dos modalidades [86,90], la
Tanto la cirugía como la quimiorradioterapia definitiva como incidencia de eventos adversos graves fue significativamente mayor
tratamiento primario están cubiertas por el seguro nacional de en el grupo de quimiorradioterapia preoperatoria + cirugía [90], y la
salud y, teniendo en cuenta el equilibrio riesgo-beneficio, la solidez odinofagia después del tratamiento preoperatorio, el deterioro de
de la evidencia y las preferencias de los pacientes, llegamos a la la función cardíaca después de la cirugía y los síntomas que
conclusión de que existe evidencia débil para recomendar la reducen la calidad de vida (CV), como la tos, fueron
cirugía. como tratamiento primario para pacientes con cáncer de significativamente más comunes en el grupo de
esófago en estadio II o III. quimiorradioterapia preoperatoria + cirugía [91,92]. Sin embargo,
estos estudios también incluyeron a muchos pacientes con
CQ8: ¿Qué se recomienda (quimioterapia preoperatoria o adenocarcinoma de esófago o carcinoma de la unión
quimiorradioterapia preoperatoria) en pacientes con cáncer de esofagogástrica, ninguno de los cuales es común en Japón, y
esófago en estadio cEstadio II o III programados para recibir utilizaron diferentes regímenes/dosis de quimioterapia y dosis de
cirugía como tratamiento primario? radiación de los que se adoptan actualmente como tratamiento
estándar en Japón. Por lo tanto, se considera inadecuado extrapolar
Declaración de recomendación estos resultados para responder al CQ.
En Japón, en enero de 2022 se presentaron los resultados del
En pacientes con cáncer de esófago en estadio cEstadio II o III que estudio JCOG1109 que compara 3 regímenes de terapia adyuvante
están programados para recibir cirugía como tratamiento primario, preoperatoria en pacientes con cáncer de esófago en estadio
existe evidencia sólida para recomendar la quimioterapia triple cEstadio II o III programados para someterse a cirugía [82,93],
preoperatoria con docetaxel + cisplatino + 5‑FU. (Tasa de consenso: sobre la base de lo cual llegamos a una conclusión para responder
84% [21/25], fuerza de la evidencia: A). a este CQ (presentado en ASCO-GI 2022). El estudio JCOG1109 es un
estudio controlado aleatorio de fase III que compara la
Nota explicativa quimioterapia preoperatoria doble con cisplatino + 5‑FU (grupo de
FQ preoperatoria), que es el tratamiento estándar actual, y la
En pacientes con cáncer de esófago en estadio cEstadio II o III que quimioterapia triple preoperatoria con docetaxel + cisplatino + 5‑FU
están programados para recibir cirugía como tratamiento primario, ( grupo DCF preoperatorio), y entre CF y quimiorradioterapia
se recomienda la quimioterapia preoperatoria con cisplatino y 5‑FU preoperatoria con CF + radiación a 41,4 Gy (grupo CF-RT
+ cirugía como tratamiento estándar en Japón, según los resultados preoperatorio). La DCF produjo una prolongación significativa del
del estudio JCOG 9907. [81]. Sin embargo, el régimen óptimo de tiempo de supervivencia general en comparación con la CF, y la
terapia adyuvante preoperatoria sigue siendo controvertido y se incidencia de complicaciones perioperatorias siguió siendo
han celebrado numerosas discusiones sobre la idoneidad de los aceptable en el grupo de DCF. Por otro lado, el estudio no logró
regímenes de quimioterapia intensa y de la quimioterapia demostrar la superioridad de la CF-RT sobre la CF en términos de
combinada con radioterapia. supervivencia general.82].
Una búsqueda de la literatura realizada para proporcionar una Tanto la quimioterapia preoperatoria como la
respuesta a este CQ arrojó 278 artículos de PubMed, 47 artículos quimiorradioterapia preoperatoria están cubiertas por el seguro
Cochrane y 293 artículos de ICHUSHI, que fueron sometidos a médico nacional y, teniendo en cuenta el equilibrio riesgo-beneficio,
evaluaciones primarias y secundarias. Finalmente, se recuperaron y la solidez de la evidencia y las preferencias de los pacientes,
sometieron a una revisión sistemática cualitativa seis informes de llegamos a la conclusión de que en pacientes con cáncer de esófago
estudios controlados aleatorios y tres informes de estudios en estadio c II o III que están programados para recibir cirugía
observacionales. Como tratamiento primario, existe evidencia sólida para
Hubo tres informes de estudios controlados aleatorios [84– recomendar la quimioterapia preoperatoria triple con docetaxel +
86] y tres informes de estudios observacionales [87–89] del cisplatino + 5‑FU. Sin embargo, el estudio JCOG1109 incluyó solo
extranjero, comparando los resultados de la quimioterapia pacientes de hasta 75 años de edad de instituciones que atienden a
preoperatoria + cirugía y la quimiorradioterapia preoperatoria muchos pacientes con cáncer de esófago y participan en estudios
+ cirugía. Ninguno de los estudios encontró una diferencia del Grupo Japonés de Oncología Clínica (JCOG); por lo tanto, el
significativa en la tasa de supervivencia a 5 años entre tratamiento estándar actual, es decir, quimioterapia doble
quimioterapia preoperatoria + cirugía y quimiorradioterapia preoperatoria con cisplatino + 5‑FU, seguirá siendo una opción de
preoperatoria + cirugía. Hay 4 informes de controles aleatorios. tratamiento para pacientes de edad avanzada y aquellos

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Esófago (2023) 20:343–372 357

con comorbilidades que se consideran incapaces de tolerar la más cirugía radical, y el 19,1% en un grupo emparejado que no
quimioterapia triple y para instituciones con poca experiencia recibió quimioterapia adyuvante postoperatoria (HR 0,62, pag<
en el uso de la quimioterapia triple. Además, no se puede 0,001) [95]. Sin embargo, el informe no contiene descripciones
excluir la importancia de la quimiorradioterapia preoperatoria detalladas de la aleatorización, el cegamiento o la estadificación
en pacientes con enfermedad T3 límite resecable (br), y preoperatoria de la enfermedad y, además, los procedimientos
también se debe considerar el tratamiento preoperatorio quirúrgicos y la quimioterapia descritos en el informe diferían de
combinado con radiación, según las necesidades de los casos los utilizados en Japón; por lo tanto, consideramos que los
individuales. resultados de este estudio no son directamente aplicables al
entorno de la práctica clínica en Japón. Desde que se realizaron
CQ9: ¿Se recomienda la terapia adyuvante posoperatoria en estudios controlados aleatorios de quimioterapia preoperatoria y
pacientes con cáncer de esófago en estadio cEstadio II o III que se posoperatoria en Europa en pacientes con adenocarcinoma de
han sometido a terapia adyuvante preoperatoria más cirugía? esófago [96,97], sería inapropiado extrapolar los resultados de esos
estudios para responder a este cuestionario de calidad.
Declaración de recomendación En 2021, el estudio CheckMate 577 proporcionó nueva
evidencia sobre la utilidad de nivolumab como quimioterapia
(1) En pacientes con cáncer de esófago c en estadio II o III que no posoperatoria [98]. Este fue un estudio controlado aleatorio de
lograron mostrar una respuesta patológica completa después fase III internacional realizado en Japón y otros países en
de la quimiorradioterapia preoperatoria más cirugía con pacientes con cáncer de esófago o carcinoma de la unión
resección radical, existe evidencia sólida para recomendar la esofagogástrica en estadio cStage II o III en quienes se logró la
terapia posoperatoria con nivolumab, independientemente resección R0 después de quimiorradioterapia preoperatoria.
del tipo histológico o nivel de expresión del tumor. del ligando Los pacientes inscritos en el estudio fueron aleatorizados 2:1
1 de muerte programada (PD‑L1). (Tasa de consenso: 81% para recibir nivolumab o placebo (un total de 794 pacientes,
[21/26], fuerza de la evidencia: A) 532 en el grupo de nivolumab y 262 en el grupo de placebo) y la
(2) En pacientes con cáncer de esófago en estadio II o III que se han supervivencia libre de enfermedad (criterio de valoración
sometido a quimioterapia preoperatoria más cirugía con principal del estudio). estudio) fue de 22,4 meses (IC del 95%:
resección radical, pero que no lograron una respuesta 16,6 a 34,0 meses) en el grupo de nivolumab y de 11,0 meses
patológica completa, actualmente no hay evidencia para (IC del 95%: 8,3 a 14,3 meses) en el grupo de placebo; por lo
recomendar la terapia posoperatoria con nivolumab. tanto, los resultados demostraron la superioridad de
(Tasa de consenso: 92% [24/26], fuerza de la evidencia: D) nivolumab con significación estadística (HR 0,69, IC 96,4% 0,56–
0,86, pag<0,001).
Al decidir recomendar nivolumab en las directrices,
Nota explicativa deseamos tomar nota de los siguientes puntos en el estudio
CheckMate 577: (1) No se informó la eficacia y seguridad de
Una búsqueda en la literatura para proporcionar una respuesta a nivolumab exclusivamente en la población japonesa; (2) no se
este CQ arrojó 208 artículos de PubMed, 31 artículos Cochrane y estableció la eficacia y seguridad de nivolumab después de la
101 artículos de ICHUSHI, junto con 2 artículos adicionales quimioterapia preoperatoria; (3) no se estableció la eficacia de
mediante selección primaria; La selección secundaria de estos nivolumab en pacientes que mostraron una respuesta
artículos condujo a la recuperación de 3 informes de estudios patológica completa al tratamiento preoperatorio; y (4) no se
controlados aleatorios [81,94,95], que luego fueron sometidos a mostraron datos sobre la supervivencia general y aún no se ha
una revisión sistemática cualitativa. establecido la eficacia a largo plazo, incluida la respuesta
La quimioterapia preoperatoria más cirugía es actualmente el terapéutica después de la recurrencia. Sin embargo, se
tratamiento estándar para el carcinoma de células escamosas de demostró la utilidad de nivolumab como quimioterapia
esófago torácico en estadio II o III en Japón, ya que, si bien en el posoperatoria en la población general de sujetos y, además,
estudio JCOG9204 se demostró que la cirugía más quimioterapia nivolumab fue bien tolerado, con una incidencia aceptable de
postoperatoria es superior a la cirugía sola, el estudio JCOG9907 eventos adversos.
demostró la superioridad. de la quimioterapia preoperatoria sobre Por lo tanto, teniendo en cuenta el equilibrio riesgo-beneficio,
la quimioterapia posoperatoria. Sólo hubo un informe de un nuestras recomendaciones sobre la quimioterapia posoperatoria son las
estudio controlado aleatorio pertinente a este CQ, que fue del siguientes:
extranjero [95]. Según este estudio controlado aleatorio, la tasa de
supervivencia libre de recurrencia a 5 años fue del 35,0 % en (1) En pacientes con cáncer de esófago en estadio cEstadio II o III que se
pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante posoperatoria han sometido a quimiorradioterapia preoperatoria más
después de la quimioterapia preoperatoria.

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358 Esófago (2023) 20:343–372

Después de una cirugía con resección radical, pero no se logró Todos los estudios que compararon la cirugía de rescate después de
una respuesta patológica completa, existe evidencia sólida para la quimiorradioterapia definitiva y la cirugía programada después de la
recomendar el tratamiento posoperatorio con nivolumab, quimiorradioterapia preoperatoria fueron realizados en el extranjero.
independientemente del tipo histológico o del nivel de expresión Según estos informes, no hubo diferencias significativas en la tasa de
tumoral del ligando 1 de muerte programada (PD‑L1). (Tasa de mortalidad a 30 días después de la cirugía de rescate (3,1–11,4%) y la
consenso: 81% [21/26], fuerza de la evidencia: A). cirugía programada después de la quimiorradioterapia preoperatoria
(2) En pacientes con cáncer de esófago en estadio II o III que se han (4,6–8,4%) o en la tasa de supervivencia a 3 años después de la cirugía
sometido a quimioterapia preoperatoria más cirugía con de rescate. cirugía (20–48%) y cirugía programada después de
resección radical, pero que no lograron una respuesta quimiorradioterapia preoperatoria (43,4–55%).
patológica completa, actualmente no hay evidencia para Según el estudio JCOG9906, que investigó la utilidad de la
recomendar la terapia posoperatoria con nivolumab. quimiorradioterapia definitiva en pacientes con cáncer de esófago
(Tasa de consenso: 92% [24/26], fuerza de la evidencia: D). resecable no tratado (cEstadio II o III, excluyendo T4) que no deseaban
someterse a cirugía como tratamiento inicial en Japón, la mediana de
supervivencia fue de 29 meses. , la tasa de supervivencia general a 3
CQ11: ¿Se recomienda la cirugía de rescate para lesiones años fue del 44,7% y la tasa de supervivencia general a 5 años fue del
residuales o recurrentes después de quimiorradioterapia en 36,8%. Se inscribieron setenta y seis pacientes, y diez de ellos (13,2%)
pacientes con cáncer de esófago resecable no tratado? finalmente se sometieron a cirugía de rescate por lesiones residuales o
recurrentes. Los pacientes sometidos a cirugía de rescate mostraron una
Declaración de recomendación mediana de supervivencia de 16,7 meses y una tasa de supervivencia
general a 3 años del 40%.80]. El estudio JCOG0909 también incluyó
Existe evidencia débil para recomendar la cirugía de rescate para pacientes con cáncer de esófago en estadio II o III (no T4) pero que
lesiones residuales o recurrentes después de quimiorradioterapia planeaban realizar una cirugía de rescate para lesiones residuales o
en pacientes con cáncer de esófago resecable no tratado. (Tasa de recurrentes. Se inscribieron 96 pacientes y 27 de los 94 pacientes
consenso: 96,4% [27/28], fuerza de la evidencia: C). analizados (28,7%) se sometieron a cirugía de rescate por lesiones
residuales o recurrentes, lográndose la resección R0 en 19 pacientes
Nota explicativa (76,0%). Cinco de los pacientes sometidos a cirugía de rescate (20,0%)
desarrollaron complicaciones ≥ Grado 3 y 1 paciente (4,0%) murió en el
Existen opciones de tratamiento limitadas para las lesiones residuales o período perioperatorio. La cirugía de rescate arrojó resultados
recurrentes después de la quimiorradioterapia definitiva. Aunque se ha gratificantes, con una tasa de supervivencia general a 3 años (criterio de
informado que la cirugía de rescate es el único tratamiento radical para valoración principal) del 74,2 %, lo que indica la utilidad de la
las lesiones resecables, tiene una tasa de mortalidad perioperatoria alta quimiorradioterapia definitiva para pacientes con cáncer de esófago
y no se ha establecido su utilidad. resecable en quienes se planifica una cirugía de rescate para lesiones
Una búsqueda en la literatura para proporcionar una respuesta a residuales o recurrentes.
este CQ arrojó 337 artículos de PubMed, 144 artículos Cochrane y 100
artículos de ICHUSHI, que fueron sometidos a exámenes de detección Cuando se encuentran lesiones residuales o recurrentes después de
primarios y secundarios, lo que llevó a la recuperación de 6 informes de la quimiorradioterapia definitiva, la cirugía de rescate es el único
estudios retrospectivos [99–104]. El examen de la mortalidad a 30 días tratamiento radical para las lesiones resecables. En la radioterapia en
como resultado a corto plazo y de las tasas de supervivencia a 3 y 5 años quimiorradioterapia definitiva, la planificación tridimensional del
como resultado a largo plazo dio como resultado la exclusión de dos tratamiento permite optimizar las dosis al tumor y a los órganos de
artículos [103,104]. Los cuatro artículos restantes [99–102], junto con los riesgo, lo que permite un tratamiento muy preciso, y la dosis total
resultados del estudio JCOG0909 [83]. Dos de los estudios compararon la óptima y el área de irradiación se determinan con gran precisión. En lo
cirugía de rescate después de la quimiorradioterapia definitiva y la que respecta a la cirugía de rescate para lesiones residuales o
cirugía programada después de la quimiorradioterapia preoperatoria recurrentes, las mejoras en los procedimientos operativos y los avances
(mediante el emparejamiento por puntuación de propensión en un en el manejo perioperatorio han reducido la incidencia de
estudio). Uno de los estudios comparó la quimiorradioterapia de rescate complicaciones perioperatorias y la mortalidad perioperatoria.
y la cirugía de rescate. Los dos estudios restantes analizaron sólo la Concluimos que existe evidencia débil para recomendar la cirugía de
cirugía de rescate. Ninguno de los estudios es muy directamente rescate para lesiones residuales o recurrentes después de
relevante para el CQ y no hay informes de estudios controlados quimiorradioterapia en pacientes con cáncer de esófago resecable no
aleatorios que comparen el tratamiento quirúrgico de rescate y el tratado, mientras que es necesario considerar cuidadosamente la
tratamiento no quirúrgico. Por lo tanto, investigamos los resultados de seguridad de la cirugía y los tratamientos perioperatorios, y obtener la
la cirugía de rescate para lesiones residuales o recurrentes después de la consentimiento informado del paciente después de explicarle los riesgos
quimiorradioterapia definitiva. de la cirugía.

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Esófago (2023) 20:343–372 359

Algoritmo de tratamiento para el cáncer de selección, y 7 artículos se extrajeron mediante selección secundaria y se
esófago en estadio IVA (fig.3) sometieron a una revisión sistemática cualitativa. No hubo informes que
abordaran la pregunta de resultados de comparación de intervenciones
en la población (PICO, por sus siglas en inglés) consistente con este CQ,
Resumen y 4 informes de estudios de fase I/II de quimiorradioterapia definitiva, 1
informe de un estudio de fase II de quimioterapia de inducción, y se
Aunque el cáncer de esófago en estadio c IVA no es resecable, la lesión recuperaron 2 informes de estudios controlados aleatorios que
está localizada y se espera que la quimiorradioterapia proporcione involucraron quimiorradioterapia.
curación, si es bien tolerada por el paciente. En la quimiorradioterapia, La quimiorradioterapia definitiva es una de las opciones de
se debe prestar atención no sólo a los eventos adversos durante el tratamiento que podría ofrecer una oportunidad de curación en
tratamiento, sino también a los eventos adversos tardíos una vez pacientes con cáncer de esófago localmente avanzado irresecable.
finalizado el tratamiento. La posible necesidad de una cirugía de rescate Sin embargo, también podrían ocurrir complicaciones fatales (p. ej.,
para lesiones residuales o recurrentes después de la perforación o penetración del tumor) en asociación con una
quimiorradioterapia puede implicar un aumento en el riesgo de muerte respuesta favorable a la quimiorradioterapia. En Japón, en vista de
relacionada con la operación; por lo tanto, es necesario juzgar la los resultados del estudio JCOG0303, la quimiorradioterapia
situación de manera integral, teniendo debidamente en cuenta el definitiva a menudo se selecciona para el tratamiento de pacientes
equilibrio riesgo-beneficio, según el estado del tumor, la condición del con cáncer de esófago localmente avanzado, irresecable y con un
paciente y otras opciones de tratamiento disponibles. buen PS. La validez de esta modalidad de tratamiento se examinó
En pacientes que no toleran la quimiorradioterapia, se debe comparando el porcentaje de casos que mostraron supervivencia a
considerar la radiación sola, pero se ha informado que es largo plazo (mérito) y la incidencia de complicaciones fatales
inferior a la quimiorradioterapia en términos de respuesta (demérito).
terapéutica. Aunque hay escasez de datos sobre la supervivencia a largo plazo, se
informa que la tasa de supervivencia a 2 o 3 años está en el rango de

CQ12: ¿Se recomienda la quimiorradioterapia para el cáncer de alrededor del 20-30% [105–107], y se estima que el porcentaje de pacientes

esófago en estadio IVA c irresecable? que muestran supervivencia a largo plazo es de alrededor del 15 al 20%. Las
poblaciones de pacientes en estos estudios incluyeron una cierta proporción

Declaración de recomendación de pacientes con una puntuación de estado funcional (PS) de 2, y una
característica común de estos estudios fue que el pronóstico era desfavorable

Sólo hay pruebas débiles para recomendar la en pacientes con factores relacionados con una PS deficiente, como "peso".

quimiorradioterapia definitiva para el tratamiento del cáncer de pérdida del peso habitual”, lo que sugiere la posibilidad de que una

esófago en estadio c IVA irresecable. (Tasa de consenso: 100% proporción significativa de los supervivientes a largo plazo fueran aquellos

[28/28]; fuerza de la evidencia: C). con un buen PS. Mientras tanto, se encontraron complicaciones mortales
(perforación, penetración) en alrededor del 10% al 20% de los pacientes

Nota explicativa irresecables en estadio c IVA.

Uno de los informes extraídos se refería a la comparación de
Una búsqueda en la literatura para proporcionar una respuesta a radiación sola versus quimiorradioterapia en pacientes con cáncer
este CQ arrojó 271 artículos de PubMed, 22 artículos Cochrane y de esófago localmente avanzado irresecable [105]. Este fue un
147 artículos de ICHUSHI, junto con otros 4 artículos adicionales. Se estudio controlado aleatorio algo antiguo y de baja calidad, y los
recuperaron noventa y tres artículos a través de la primaria. resultados no mostraron diferencias significativas entre grupos.

Fig. 3Algoritmo de tratamiento para el

cáncer de esófago en estadio c IVA

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360 Esófago (2023) 20:343–372

en el tiempo de supervivencia, aunque cabe señalar que el quimiorradioterapia. (Tasa de consenso: 96,4% [27/28]; nivel de
esquema de radiación/quimioterapia era muy diferente al esquema evidencia: C).
utilizado actualmente. De los cinco artículos restantes, tres
pertenecían a estudios de quimiorradioterapia [106–108] y dos Nota explicativa
fueron informes de estudios prospectivos de un solo grupo de
quimiorradioterapia administrada después de la quimioterapia de Una búsqueda en la literatura para proporcionar una respuesta a este
inducción [109,110] (Nota: el estudio JCOG0303, un estudio CQ arrojó 36 artículos de PubMed, 92 artículos Cochrane y 253 artículos
controlado aleatorio, se trata como un estudio prospectivo de un de ICHUSHI. Se extrajeron diez artículos mediante un cribado primario y
solo grupo en esta sección porque ambos grupos de tratamiento en tres artículos extraídos mediante un cribado secundario se sometieron a
este estudio recibieron quimiorradioterapia). una revisión sistemática cualitativa [113–115]. No hubo ningún informe
Los regímenes de quimioterapia utilizados en los estudios de ningún estudio que comparara quimioterapia adicional versus
mencionados en este documento fueron principalmente observación de seguimiento en pacientes que mostraron una respuesta
fluoropirimidina + cisplatino, cuyo uso está dentro del alcance de la completa a la quimiorradioterapia.
cobertura del seguro médico nacional en Japón. Los tres artículos eran informes de estudios retrospectivos de
En cuanto a la quimiorradioterapia definitiva para pacientes con China, y dos de los informes compararon los resultados
cáncer de esófago en estadio IVA c irresecable con un buen PS, no hay terapéuticos entre pacientes que recibieron y no recibieron
informes de comparación directa con otras opciones de tratamiento quimioterapia adicional después de la quimiorradioterapia. En uno
(ningún tratamiento, radiación sola o quimioterapia sola), aunque existe de los informes, los pacientes tratados con quimiorradioterapia se
la probabilidad de cierto éxito en términos de curación o supervivencia a dividieron en dos grupos según la respuesta terapéutica (grupo de
largo plazo con quimiorradioterapia definitiva. A partir de los resultados respuesta completa [CR]/respuesta parcial [PR] y grupo de
anteriores y teniendo en cuenta el equilibrio riesgo-beneficio, la solidez enfermedad estable [SD]/enfermedad progresiva [PD]) y grupo
de la evidencia y las preferencias de los pacientes, llegamos a la terapéutico. Se compararon los resultados entre los pacientes que
conclusión de que solo hay evidencia débil para recomendar la recibieron y los que no recibieron quimioterapia adicional [113].
quimiorradioterapia definitiva para el tratamiento del cáncer de esófago Ambos estudios que incluyeron pacientes tratados con
en estadio c IVA irresecable. Sin embargo, el riesgo de complicaciones quimiorradioterapia mostraron que los pacientes que recibieron
fatales, con una incidencia reportada de alrededor del 10% al 20%, quimioterapia adicional mostraron una mejor supervivencia general
puede ser inevitable con esta modalidad de tratamiento, que por lo (SG) [114,115]. Por otro lado, en el informe en el que se evaluó la
tanto debe seleccionarse sólo después de una discusión suficiente entre eficacia de la quimioterapia adicional en dos grupos divididos según
el médico y el paciente sobre las ventajas y desventajas. del tratamiento. la respuesta terapéutica, la quimioterapia adicional resultó en una
mejor SG en los casos de SD/PD, pero no en los casos de CR/PR. Con
Los avances recientes en quimioterapia han llevado al desarrollo de base en estos tres informes, no se pudo establecer el beneficio de la
una modalidad de tratamiento con alta eficacia antitumoral, en la que se quimioterapia adicional en pacientes que muestran una respuesta
administra quimioterapia de inducción para resolver factores completa a la quimiorradioterapia.
irresecables seguida de cirugía radical en pacientes con cáncer de
esófago localmente avanzado inicialmente irresecable. Un estudio de No hay evidencia que respalde la quimioterapia adicional
fase II informó resultados muy prometedores con una mediana de para pacientes que muestran una respuesta completa a la
supervivencia general de aproximadamente 34 meses y una tasa de quimiorradioterapia concurrente, y no se ha aclarado la
mortalidad relacionada con el tratamiento del 0% [111], y un estudio importancia de dicha terapia. Sin embargo, en estudios clínicos
controlado aleatorio (JCOG1510) [112] está en curso comparando la a gran escala anteriores sobre la quimiorradioterapia actual, se
quimiorradioterapia definitiva y la cirugía después de la quimioterapia incluyeron dos ciclos de quimioterapia adicionales y
de inducción en pacientes con cáncer de esófago localmente avanzado generalmente se reconocen como un estándar internacional [
irresecable. 116,117]. Sin embargo, se debe considerar cuidadosamente,
porque los riesgos pueden superar los beneficios dependiendo
CQ13: ¿Se recomienda quimioterapia adicional para pacientes con de la condición del paciente.
cáncer de esófago en estadios II, III o IVA que muestran una Por lo tanto, teniendo en cuenta el equilibrio riesgo-
respuesta completa después de la quimiorradioterapia definitiva? beneficio, la solidez de la evidencia y las preferencias de los
pacientes, solo hay evidencia débil para recomendar
Declaración de recomendación quimioterapia adicional para pacientes con carcinoma de
esófago en estadios II, III o IVA que muestran una respuesta
Sólo hay pruebas débiles para recomendar quimioterapia adicional completa a la quimiorradioterapia definitiva.
para pacientes con carcinoma de esófago en estadios II, III o IVA
que muestran una respuesta completa a la terapia definitiva.

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Esófago (2023) 20:343–372 361

CQ14: ¿Se recomienda la resección quirúrgica para compuesto principalmente por cisplatino, 5‑FU y docetaxel,
pacientes con cáncer de esófago localmente avanzado como quimioterapia de inducción. Los regímenes de
irresecable (cT4 [p. ej., aorta, tráquea, bronquios] N0-3M0) tratamiento iniciales, así como las dosis de radiación, variaron
que se vuelve resecable después de quimiorradioterapia entre los estudios. Los tamaños de muestra variaron desde tan
definitiva o quimioterapia de inducción? solo 12 hasta 72 [118–127], y un gran número de pacientes
abandonaron algunos de los estudios. Los pacientes sometidos
Declaración de recomendación a cirugía después del tratamiento inicial mostraron una tasa de
supervivencia global a 1 año del 45,7 al 88,9 %.119,120,123,127
Sólo hay pruebas débiles para recomendar la resección ], una tasa de supervivencia global a 3 años del 35,2% al 65,0% [
quirúrgica en pacientes con cáncer de esófago localmente 118,121,125,127], una tasa de supervivencia global a 5 años del
avanzado irresecable (cT4 [p. ej., aorta, tráquea, bronquios] 5,7% al 51,6% [119–122], y una tasa de resección R0 del 42,4 al
N0‑3M0) que se vuelve resecable después de 92,1% [118–126]; por lo tanto, los resultados variaron entre los
quimiorradioterapia definitiva o quimioterapia de inducción. ( estudios. La tasa de mortalidad hospitalaria fue del 0,0 al 8,6% [
Tasa de consenso: 89,3% [25/28]; nivel de evidencia: C). 118–125], la incidencia global de complicaciones
postoperatorias ≥ Grado III según la clasificación de Clavien-
Nota explicativa Dindo fue del 20,0% al 33,0% [120, 122,123], y las principales
complicaciones postoperatorias fueron neumonía en
Una búsqueda en la literatura para proporcionar una respuesta a 12,5-28,6% de los casos [118–120, 125], fuga anastomótica en
este CQ arrojó 1527 artículos de PubMed, 35 artículos Cochrane y 8,3-25,0% de los casos [118–121,123,125], y parálisis del nervio
168 artículos de ICHUSHI, junto con un artículo adicional. Se laríngeo recurrente en 9,7-44,4% de los casos [118–121].
extrajeron sesenta y cuatro artículos mediante selección primaria y En un estudio japonés multicéntrico de fase II que evaluó la
13 artículos mediante selección secundaria (incluidos 9 informes de eficacia de la quimioterapia de inducción (tres ciclos de cisplatino +
estudios de cohortes retrospectivos de un solo centro japoneses, 1 5‑FU + docetaxel) seguido de resección radical (COSMOS) basado en
informe de un estudio observacional basado en la Base Nacional de la evaluación del efecto de la quimioterapia de inducción, los
Datos sobre el Cáncer de los Estados Unidos, 2 informes de los pacientes resecables fueron sometidos a cirugía. , mientras que los
resultados a corto y largo plazo, respectivamente, en un estudio pacientes irresecables recibieron quimiorradioterapia definitiva, y si
multicéntrico japonés de fase II y 1 revisión sistemática). el cáncer se volvió resecable después de la irradiación de 40 a 60
Gy, se realizó una cirugía de conversión. De los 48 pacientes
Se examinó la utilidad de la cirugía en pacientes con cáncer de inscritos, el 42 % (20 pacientes) se sometieron a cirugía, lo que
esófago localmente avanzado que se considera irresecable en el corresponde a una tasa de resección R0 del 95,0 % (19/20 casos). En
momento del diagnóstico, pero que se vuelve resecable después de la población general de pacientes inscritos, las tasas de
la quimiorradioterapia definitiva o la quimioterapia de inducción; supervivencia general a 1 y 3 años fueron del 66,7% y 46,6%,
sin embargo, como no hubo informes de ningún estudio controlado respectivamente, y las tasas de supervivencia libre de progresión a
aleatorio realizado para comparar tratamientos quirúrgicos y no 1 y 3 años fueron del 50,6% y 39,6%, respectivamente. En los 19
quirúrgicos, se revisaron los informes de los resultados de la cirugía pacientes con resección R0, las tasas de supervivencia general a 1 y
después del tratamiento inicial. 3 años fueron del 100,0 % y 71,4 %, respectivamente, y las tasas de
El tratamiento estándar actual para el cáncer de esófago localmente supervivencia libre de progresión a 1 y 3 años fueron del 83,6 % y
avanzado irresecable en Japón, según los datos del estudio JCOG0303, es 61,3 %, respectivamente . No hubo complicaciones intraoperatorias
la dosis estándar simultánea de cisplatino + 5FU + 60 Gy de radioterapia; como lesión de órganos, y las complicaciones postoperatorias
Los pacientes que recibieron el tratamiento especificado en el protocolo Grado 3 según el CTCAE fueron parálisis del nervio laríngeo
mostraron una tasa de supervivencia general a 1 año del 55,9% y una recurrente, infección respiratoria, infección de la herida, fístula
tasa de supervivencia general a 3 años del 25,9%, y el 16,9% de los pulmonar y disfagia, en el 4,8% de los pacientes cada una; no hubo
pacientes (12 de los 71 pacientes) se sometieron a cirugía por complicaciones graves ≥ Grado 4 ni muertes postoperatorias en el
enfermedad residual o recurrente. lesiones después de completar el hospital [111,128].
tratamiento especificado en el protocolo [106].
Los estudios de cohortes retrospectivos japoneses informaron La revisión sistemática reveló que los pacientes sometidos a
regímenes combinados de 3 fármacos que consistían en docetaxel cirugía después del tratamiento inicial generalmente
además de cisplatino y 5-FU como fármacos principales, o regímenes mostraron buenos resultados a largo plazo. Aunque cabe
que contenían nedaplatino o adriamicina, como componente señalar que el estudio incluyó principalmente a pacientes que
quimioterapéutico de la quimiorradioterapia para el tratamiento inicial, se volvieron operables, el tratamiento completo, incluido el
así como 3 fármacos. regímenes combinados de medicamentos, tratamiento inicial, se asoció con una duración total de 3 años.

13
362 Esófago (2023) 20:343–372

La tasa de supervivencia fue del 31,0% al 46,6% y los resultados Algoritmo de tratamiento para el cáncer
a largo plazo de todos los pacientes, incluidos aquellos que no de esófago en estadio IVB (figs.4y5)
se sometieron a cirugía, fueron mejores que los del estudio
JCOG0303. La tasa de mortalidad hospitalaria y la incidencia de
complicaciones fueron algo más altas que las de los pacientes Resumen
sometidos a procedimientos quirúrgicos generales por cáncer
de esófago en estadio II o III, pero aún se consideraron dentro cEl cáncer de esófago en estadio IVB representa la progresión del cáncer a un
del rango aceptable debido a la ausencia de otras opciones de estadio más allá de la enfermedad localizada y requiere tratamiento sistémico.
tratamiento efectivas y buenos resultados. después de la En primer lugar, se debe evaluar el estado general del paciente y las funciones
resección R0. Cuando se espera lograr la resección R0 según los de los órganos. Si se considera potencialmente tolerable, se considera la
resultados del examen preoperatorio, solo hay evidencia débil quimioterapia. Si el paciente tiene desnutrición debido a una ingesta oral
para recomendar la resección quirúrgica en pacientes con reducida, deshidratación o infección respiratoria debido a la aspiración, se
cáncer de esófago localmente avanzado irresecable (cT4 [p. ej., debe administrar un tratamiento para aliviar los síntomas en la medida de lo
aorta, tráquea, bronquios] N0‑3M0 ) que se vuelve resecable posible antes de considerar la quimioterapia. Los fármacos
después de quimiorradioterapia definitiva o quimioterapia de quimioterapéuticos y las dosis deben seleccionarse de acuerdo con la
inducción; Además, es esencial considerar cuidadosamente la tolerabilidad del paciente, juzgada por el estado general y las funciones de los
seguridad de la cirugía y el manejo perioperatorio y obtener el órganos. El dolor debe controlarse activamente haciendo referencia a las
consentimiento informado del paciente después de explicarle directrices de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el alivio del
los riesgos de la cirugía. dolor del cáncer, etc. La quimioterapia debe considerarse como un
Actualmente, está en curso un estudio aleatorizado de fase III tratamiento sistémico; sin embargo, en pacientes con lesiones locales como
(JCOG1510) que compara la quimiorradioterapia definitiva, seguida, estenosis esofágica, obstrucción de las vías respiratorias o metástasis óseas
si es necesario, de cirugía de rescate versus quimioterapia de que causan dolor, que pueden interferir en gran medida con la vida diaria o
inducción en pacientes que se vuelven resecables mediante cirugía afectar directamente el pronóstico de vida, la quimiorradioterapia también se
de conversión. considera un tratamiento local. Los pacientes en malas condiciones generales
para la quimioterapia pueden ser tratados con radioterapia.

Figura 4Algoritmo de tratamiento para el

cáncer de esófago en estadio c IVB

figura 5Régimen de quimioterapia

para el cáncer de esófago en estadio
IVB

13
Esófago (2023) 20:343–372 363

solo. En este caso, se debe seguir realizando activamente un La terapia produjo una tasa de respuesta de alrededor del 30% y
tratamiento para reducir los síntomas asociados con el cáncer. una mediana de supervivencia de 6,6 a 9,5 meses.129–133], que
El propósito del tratamiento no era curar completamente el han sido reconocidos como el tratamiento estándar. Regímenes de
cáncer, sino permitir que los pacientes vivieran su vida diaria quimioterapia que utilizan cisplatino en combinación con paclitaxel
mientras mantenían las manifestaciones del cáncer bajo [134], irinotecán [135], o capecitabina [136], en lugar de 5‑FU, han
control, y es importante monitorear la condición del paciente mostrado una eficacia comparable a la terapia combinada de
periódicamente para evaluar y decidir si se debe continuar el cisplatino + 5‑FU; sin embargo, estos regímenes no han sido
tratamiento. reconocidos como estándares. Los eventos adversos fueron
neutropenia, náuseas y malestar ≥ Grado 3, en aproximadamente el
CQ15: ¿Qué quimioterapia se recomendaría como 10% de los casos cada uno. En un estudio de fase II también se
terapia de primera línea para pacientes con cáncer de evaluó el tratamiento combinado con 5-FU y nedaplatino, como
esófago avanzado/recurrente irresecable? alternativa al cisplatino, y los resultados mostraron una tasa de
respuesta de alrededor del 39,5 % y una mediana de supervivencia
Declaración de recomendación de 8,8 meses, por lo que el nedaplatino ha llegado a ser reconocido
como el fármaco de elección en pacientes en quienes el cisplatino
① Existe evidencia sólida para recomendar el tratamiento con no puede usarse debido a la función renal y/o cardíaca [137]. Los
pembrolizumab + cisplatino + 5‑FU como tratamiento de estudios clínicos de 5‑FU combinados más oxaliplatino reportados
primera línea para pacientes con cáncer de esófago avanzado/ en el extranjero mostraron que tanto el oxaliplatino como el
recurrente irresecable. (Tasa de consenso: 92,3% [24/26]; fuerza nedaplatino pueden usarse incluso en pacientes con disfunción
de la evidencia: A). renal y en aquellos que no pueden recibir grandes cantidades de
② Existe evidencia sólida para recomendar líquidos. Sin embargo, el oxaliplatino debe administrarse con
Terapia con nivolumab + cisplatino + 5‑FU o terapia con nivolumab intervalos, reducción de la dosis o retirada porque la acumulación
+ ipilimumab como terapia de primera línea para el cáncer de de oxaliplatino causa neuropatía periférica.
esófago avanzado/recurrente irresecable, pero el estado general Recientemente se ha informado que los regímenes de quimioterapia
del paciente, el nivel de expresión de PD‑L1 del tumor (puntuación triple muestran una alta eficacia, con una tasa de respuesta informada
de proporción tumoral [TPS]), y se debe tener en cuenta la de alrededor del 60% y una mediana de supervivencia de ≥ 10 meses.138
tolerabilidad del tratamiento. (Tasa de consenso: 88,0% [22/25]; –142]. Sin embargo, hasta el momento no se ha establecido la eficacia
fuerza de la evidencia: A). superior en términos de supervivencia general a la terapia combinada
de cisplatino + 5-FU, que es el tratamiento estándar. Este régimen debe
Nota explicativa usarse con cuidado. Actualmente, está en curso un estudio controlado
aleatorio, JCOG1314, que compara un régimen triple, en el que se añade
Una búsqueda en la literatura para proporcionar una respuesta a docetaxel cada 2 semanas a cisplatino + 5‑FU, frente a la terapia
este CQ arrojó 866 artículos de PubMed, 193 artículos Cochrane y combinada de cisplatino + 5‑FU [143] y aún se esperan los resultados.
156 artículos de ICHUSHI, junto con 3 artículos adicionales. Se
recuperaron cincuenta y ocho artículos mediante selección primaria Recientemente, se demostró que los inhibidores de los puntos de
y 28 artículos se extrajeron mediante selección secundaria. Hubo control inmunitarios eran útiles como tratamiento de segunda línea y
cinco informes de ensayos controlados aleatorios pertinentes a este también se evaluó su utilidad como quimioterapia de primera línea. El
CQ y 23 informes de estudios prospectivos de intervención estudio KEYNOTE‑590 comparó el uso adicional de pembrolizumab
mediante quimioterapia. Estos estudios fueron sometidos a una frente a placebo en combinación con el tratamiento estándar cisplatino
revisión sistemática cualitativa. + 5‑FU en pacientes con cáncer de esófago avanzado/recidivante como
No existen regímenes de quimioterapia que hayan demostrado una tratamiento de primera línea. En pacientes con carcinoma de células
clara prolongación de la supervivencia en comparación con la mejor escamosas con una puntuación positiva combinada (CPS) de ≥10, la
atención de apoyo sola en pacientes con cáncer de esófago avanzado/ mediana de supervivencia general fue de 13,9 meses (IC del 95 %: 11,1 a
recurrente irresecable. Estudios relativamente antiguos que compararon 17,7 meses) en el grupo de pembrolizumab + quimioterapia y de 8,8
cisplatino en monoterapia y tratamiento combinado de cisplatino + 5‑FU meses (IC del 95 %: 7,8 a 10,5 meses). ) en el grupo de placebo +
no lograron demostrar la superioridad del tratamiento combinado. Los quimioterapia, lo que demuestra la superioridad de pembrolizumab +
estudios que compararon el tratamiento combinado de cisplatino + 5‑FU quimioterapia (HR 0,57; IC del 95 %: 0,43–0,75;pag<0,0001). En pacientes
con y sin cetuximab como tratamiento de primera línea no mostraron con carcinoma de células escamosas, en pacientes con un CPS de ≥ 10 y
ningún efecto complementario claro de cetuximab. De manera similar, en la población general, pembrolizumab + quimioterapia produjo una
los estudios que investigaron el efecto adicional de panitumumab, otro supervivencia general significativamente mejor que placebo +
anticuerpo anti-EGFR, en la terapia combinada de cisplatino + 5-FU no quimioterapia. La incidencia de eventos adversos en el grupo de
pudieron confirmar la eficacia. Cisplatino combinado más 5‑FU pembrolizumab + quimioterapia fue algo mayor, pero aún así se
consideró

13
364 Esófago (2023) 20:343–372

estar dentro del rango aceptable [144]. El estudio CheckMate 648 a. En pacientes sin antecedentes de tratamiento con anticuerpos anti-
comparó los resultados del tratamiento de la quimioterapia PD-1, existe evidencia sólida para recomendar el tratamiento con
estándar con cisplatino + 5‑FU, nivolumab + quimioterapia y 2 nivolumab (carcinoma de células escamosas). (Tasa de consenso:
inhibidores de puntos de control inmunitarios (nivolumab + 100% [25/25]; fuerza de la evidencia: A)
ipilimumab) solos en pacientes con carcinoma de células escamosas b. En pacientes sin antecedentes de terapia con anticuerpos
de esófago avanzado/recurrente, como primer tratamiento. anti-PD-1, solo hay evidencia débil para recomendar la
tratamiento de línea. En pacientes con una puntuación de terapia con pembrolizumab (carcinoma de células
proporción tumoral (TPS) ≥ 1, la mediana del tiempo de escamosas con un CPS de ≥ 10 o MSI-H o TMB-H). (Tasa de
supervivencia general fue significativamente mayor en el grupo de consenso: 96,2% [25/26]; fuerza de la evidencia: B)
nivolumab + quimioterapia (15,4 meses; IC del 95 %: 11,9 a 19,5
meses) y en el grupo de nivolumab + ipilimumab (13,7 meses; 95 % (En pacientes sin antecedentes de tratamiento con taxanos).
IC 11,2–17,0 meses) en comparación con el grupo de quimioterapia
sola (9,1 meses; IC 95% 7,7–10,0 meses). En toda la población C. En pacientes sin antecedentes de terapia con anticuerpos
aleatorizada, la mediana del tiempo de supervivencia general anti-PD-1 o terapia con taxanos, sólo hay evidencia débil
también fue significativamente mayor en el grupo de nivolumab + para recomendar la terapia con paclitaxel. (Tasa de
quimioterapia (13,2 meses; IC del 95 %: 11,1 a 15,7 meses) y en el consenso: 96,4% [27/28]; fuerza de la evidencia: C)
grupo de nivolumab + ipilimumab (12,7 meses; IC del 95 %: 11,3 a d. En pacientes con antecedentes de tratamiento con anticuerpos anti-PD-1,
15,5 meses) en comparación con el grupo de quimioterapia sola pero sin antecedentes de tratamiento con taxanos, sólo hay pruebas
(10,7 meses; IC del 95%: 9,4 a 11,9 meses). Sin embargo, cabe débiles para recomendar el tratamiento con paclitaxel. (Tasa de
señalar que nivolumab + quimioterapia y nivolumab + ipilimumab consenso: 100% [28/28]; fuerza de la evidencia: C)
tendieron a tener efectos variables según el nivel de expresión de
PD-L1 (TPS) del tumor. Es decir, en pacientes con un TPS < 1, la
Nota explicativa
supervivencia general de nivolumab + quimioterapia y nivolumab +
ipilimumab fue comparable a la de la quimioterapia. La incidencia
Una búsqueda en la literatura para proporcionar una respuesta a
de eventos adversos tendió a ser mayor en el grupo de nivolumab +
este CQ arrojó 248 artículos de PubMed, 122 artículos Cochrane y
quimioterapia en comparación con la del grupo de nivolumab +
126 artículos de ICHUSHI, junto con otros 2 artículos adicionales,
ipilimumab o el grupo de quimioterapia sola, pero todavía se
todos los cuales fueron sometidos a una evaluación primaria. Se
consideró que estaba dentro del rango aceptable [145].
recuperaron cuatro artículos que trataban de estudios controlados
aleatorios y 11 artículos que trataban de estudios de intervención
Por lo tanto, teniendo en cuenta el equilibrio riesgo-beneficio, la
mediante una selección secundaria y se sometieron a una revisión
solidez de la evidencia y las preferencias de los pacientes, llegamos a la
sistemática cualitativa. Los siguientes dos estudios controlados
conclusión de que “existe evidencia sólida para recomendar el
aleatorios demostraron la eficacia de los anticuerpos anti-PD-1
tratamiento con pembrolizumab+cisplatino+5‑FU como tratamiento de
nivolumab y pembrolizumab, respectivamente, como terapia de
primera línea para el tratamiento de enfermedades irresecables, cáncer
segunda línea en pacientes con cáncer de esófago avanzado/
de esófago avanzado/recidivante” y que “existe evidencia sólida para
recidivante irresecable refractario a la quimioterapia de primera
recomendar la terapia con nivolumab + cisplatino + 5-FU o la terapia con
línea, incluida la fluoropirimidina combinada. + terapia con platino [
nivolumab + ipilimumab como terapia de primera línea para el
146,147].
tratamiento del cáncer de esófago avanzado/recurrente irresecable,
El estudio ATTRACTION-3 demostró la superioridad de nivolumab
mientras que También es necesario tener en cuenta el estado general
(240 mg/cuerpo, cada 2 semanas) sobre la quimioterapia con paclitaxel o
del paciente, el nivel de expresión del tumor PD‑L1 (TPS) y la
docetaxel en términos de supervivencia global, que fue el criterio de
tolerabilidad del tratamiento del paciente”.
valoración principal del estudio, en pacientes con carcinoma de células
escamosas. (mediana de supervivencia general: 10,9 meses en el grupo
CQ16: ¿Qué quimioterapia se recomendaría como terapia de
de nivolumab y 8,4 meses en el grupo de quimioterapia; HR 0,77 [IC del
segunda línea para pacientes con cáncer de esófago
95 %: 0,62 a 0,96]) [146]. Aunque nivolumab no mostró una
avanzado/recidivante irresecable refractario a la
supervivencia libre de progresión superior, aproximadamente la mitad
quimioterapia de primera línea, incluida la terapia con
de los pacientes recibieron taxanos como tratamiento posterior. Esto
fluoropirimidina + platino?
sugirió la eficacia del tratamiento posterior para la supervivencia
general. La incidencia de eventos adversos relacionados con el
Declaración de recomendación tratamiento de grado ≥ 3 fue del 18 % en el grupo de nivolumab y del 64
% en el grupo de quimioterapia. Aunque nivolumab fue superior en la
(En pacientes sin antecedentes de terapia con anticuerpos anti-PD-1). población general,

13
Esófago (2023) 20:343–372 365

no se observaron diferencias en la supervivencia libre de la neutropenia (28 % en el grupo de paclitaxel y 80 % en el

progresión y se sugirió que nivolumab era inferior en algunos grupo de docetaxel) y la neutropenia febril (0 % en el grupo de
pacientes, y se puede considerar la administración de paclitaxel en paclitaxel y 46 % en el grupo de docetaxel) fueron más
dichos pacientes. comunes en el grupo de docetaxel.
El estudio KEYNOTE‑181 en pacientes con carcinoma de células Además, también hubo informes de terapia combinada con
escamosas o adenocarcinoma no logró demostrar la superioridad irinotecán más docetaxel [154] y terapia combinada con
estadística de pembrolizumab (200 mg/cuerpo, cada 3 semanas) docetaxel más platino [155,156]; ninguno informó una gran
sobre la quimioterapia con paclitaxel, docetaxel o irinotecán en diferencia en la eficacia entre la terapia combinada y la
términos de supervivencia global en el siguiendo tres poblaciones monoterapia; sin embargo, la terapia combinada tiende a
de análisis principales preespecificadas: (i) pacientes con expresión mostrar una mayor toxicidad que la monoterapia.
tumoral positiva de PD‑L1 (CPS ≥ 10); (ii) pacientes con carcinoma de En pacientes que recibieron terapia con anticuerpos anti-PD-1 +
células escamosas; y (iii) población por intención de tratar [147]. quimioterapia como terapia de primera línea, pacientes que recibieron
Aunque el análisis fue exploratorio, pembrolizumab mostró una terapia con anticuerpos anti-PD-1 como terapia adyuvante después de la
supervivencia general más larga que la quimioterapia (HR 0,64 [IC esofagectomía y pacientes que recibieron quimioterapia que incluía
95% 0,46–0,90]) (mediana de supervivencia general: 10,3 meses en taxanos como quimioterapia preoperatoria, es necesario seleccionar el
el grupo de pembrolizumab y 6,7 meses en el grupo de tratamiento de segunda línea adecuado para la recurrencia, teniendo en
quimioterapia) en Pacientes con carcinoma de células escamosas cuenta los antecedentes de tratamiento con estos fármacos y el tiempo
con expresión tumoral positiva de PD-L1. La incidencia de eventos transcurrido hasta la recurrencia.
adversos ≥Grado 3 cuya relación con el tratamiento no pudo Por lo tanto, teniendo en cuenta el equilibrio riesgo-beneficio y
descartarse fue del 18% en el grupo de pembrolizumab y del 41% la solidez de la evidencia, formulamos diferentes recomendaciones
en el grupo de quimioterapia. El estudio de fase II KEYNOTE-158 en dependiendo del historial de terapia con anticuerpos anti-PD-1 y
pacientes con tumores sólidos refractarios al tratamiento previo terapia con taxanos, de la siguiente manera: en pacientes sin
mostró una reducción prometedora del tamaño del tumor en antecedentes de anti-PD-1 -1 terapia con anticuerpos, existe
pacientes con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o carga de evidencia sólida para recomendar la terapia con nivolumab
mutación genética tumoral alta (TMB-H) tratados con (carcinoma de células escamosas) y solo hay evidencia débil para
pembrolizumab ( 200 mg/cuerpo, cada 3 semanas), demostrando la recomendar la terapia con pembrolizumab (carcinoma de células
eficacia de este fármaco, independientemente del tipo de cáncer [ escamosas con un CPS de ≥ 10 o MSI-H o TMB-H), y en pacientes
148,149]. con o sin antecedentes de tratamiento con anticuerpos anti-PD-1 y
Según un estudio controlado aleatorio de gefitinib, que es sin antecedentes de tratamiento con taxanos, sólo hay pruebas
un inhibidor de la vía del receptor del factor de crecimiento débiles para recomendar el tratamiento con paclitaxel.
epidérmico (EGFR), gefitinib no prolongó la supervivencia
general en comparación con placebo en pacientes con CQ17: ¿Qué se recomendaría como terapia de tercera línea
adenocarcinoma o carcinoma de células escamosas de esófago. para pacientes con cáncer de esófago avanzado/recidivante
o unión esofagogástrica con antecedentes de tratamiento irresecable que recibieron terapia combinada de
previo (mediana de supervivencia general: 3,73 meses en el fluoropirimidina + platino como terapia de primera línea y
grupo de gefitinib y 3,67 meses en el grupo de placebo; HR 0,90 terapia con anticuerpos anti-PD-1 como terapia de segunda
[IC 95% 0,47–1,09]) [150]. línea?
De los 11 informes de estudios de intervención, dos informes
pertenecían a estudios de fase II de un solo grupo de paclitaxel y
docetaxel, respectivamente.151,152], y 1 informe correspondía a un Declaración de recomendación
estudio aleatorizado de fase II de paclitaxel (100 mg/m2
administrado semanalmente durante 6 semanas en un ciclo de En pacientes sin antecedentes de tratamiento con taxanos, sólo hay
7 semanas) y docetaxel (70 mg/m2, cada 3 semanas) como evidencia débil para recomendar el tratamiento con paclitaxel. (
quimioterapia de segunda línea en pacientes con carcinoma de Tasa de consenso: 100% [28/28], fuerza de la evidencia: C).
células escamosas de esófago refractario a la quimioterapia
basada en fluoropirimidina y platino [8,153]. Según este estudio
aleatorizado de fase II, la supervivencia general (mediana: 8,8
meses en el grupo de paclitaxel y 7,3 meses en el grupo de Nota explicativa
docetaxel; HR 0,62 [IC 95 % 0,38-0,99]) y la supervivencia libre
de progresión (mediana de 4,4 meses en el grupo de paclitaxel) Una búsqueda de la literatura realizada para responder a este CQ
y 2,1 meses en el grupo de docetaxel; HR 0,49 [IC 95% 0,30– arrojó 173 artículos de PubMed, 220 artículos Cochrane y 144
0,78]) fueron significativamente más prolongados en el grupo artículos de ICHUSHI, junto con otros 4 artículos adicionales, que
de paclitaxel que en el grupo de docetaxel. Grado 3 o superior fueron sometidos a evaluaciones primarias y secundarias.

13
366 Esófago (2023) 20:343–372

proyecciones. Finalmente, se recuperaron y sometieron a una 236 artículos ICHUSHI; de estos, 25 artículos se extrajeron
revisión sistemática cualitativa un informe de un estudio controlado mediante selección primaria y 5 de ellos se extrajeron mediante
aleatorio y cinco informes de estudios de intervención. selección secundaria y se sometieron a una revisión sistemática
Aunque se han informado los resultados de los estudios de cualitativa.
intervención con inhibidores/monoterapias/quimioterapias Un estudio comparativo aleatorio de radioterapia sola
combinadas del EGFR, no hay pruebas claras que indiquen si la versus quimiorradioterapia para el tratamiento del cáncer de
terapia de tercera línea podría ser eficaz para prolongar la esófago que no pudo tratarse radicalmente en pacientes que
supervivencia [150,157–161]. Además, aún no se ha informado presentaban obstrucción (TROG 03.01) no reveló diferencias
sobre la seguridad y eficacia de la terapia con anticuerpos anti- significativas en el porcentaje de pacientes que mostraron
PD-1. Sin embargo, en el estudio ATTRACTION-3, el grupo de mejoría en la disfagia entre los grupos de radioterapia sola y
tratamiento del estudio recibió el anticuerpo anti-PD-1 nivolumab quimiorradioterapia (35% vs. 45%,pag=0,13) y una incidencia
como terapia de segunda línea después de la terapia combinada significativamente menor de eventos adversos de grado 3-4 en
con fluoropirimidina + platino, y aproximadamente la mitad de los el grupo de radioterapia sola (16% frente a 36%,pag=0,0017) [
sujetos recibieron taxanos como tratamiento posterior. tratamiento 162,163]. No hubo diferencias en la mediana del tiempo de
[146]. Aunque no hubo diferencias significativas en la supervivencia supervivencia entre el grupo de radioterapia sola (6,7 meses) y
libre de progresión entre los grupos de nivolumab y quimioterapia, el grupo de quimiorradioterapia (6,9 meses). Aunque 56 de los
la supervivencia general se prolongó significativamente en el grupo 220 sujetos (26%) en este estudio tenían carcinoma de células
de nivolumab. Los resultados sugieren indirectamente que la escamosas, 156 sujetos (71%) tenían enfermedad en estadio
terapia con taxanos después de la terapia con anticuerpos anti-PD-1 IVB y radioterapia con irradiación externa a 35 Gy/15 Fr o 30
es segura y prolonga la supervivencia. Gy/10 Fr y quimiorradioterapia combinada con se adoptó
En cuanto a los taxanos como quimioterapia de segunda línea, existe cisplatino + 5-FU; por lo tanto, este estudio estuvo
un informe de un estudio aleatorizado de fase II de paclitaxel y estrechamente relacionado con este CQ.
docetaxel en pacientes que eran refractarios al tratamiento combinado Hubo dos informes de estudios comparativos aleatorios
de fluoropirimidina + platino [153]. La supervivencia general y la realizados para comparar las respuestas terapéuticas a la
supervivencia libre de progresión fueron significativamente más largas radioterapia y la colocación de stent [2,3,164,165]. En ambos
en el grupo de paclitaxel que en el grupo de docetaxel, y las incidencias informes se observó una mejoría más temprana de la disfagia en el
de neutropenia ≥ Grado 3 y neutropenia febril fueron menores en el grupo de stent metálico, pero la mejoría en los síntomas fue mejor
grupo de paclitaxel. Aunque en el estudio se utilizaron taxanos como sostenida en el grupo de radioterapia (braquiterapia intracavitaria).
quimioterapia de segunda línea, los resultados sugieren que el paclitaxel El contenido de estos estudios quizás no fue muy pertinente para
es una opción más apropiada que el docetaxel incluso cuando los este CQ, porque la braquiterapia intracavitaria, que se utilizó en
taxanos se utilizan como quimioterapia de tercera línea. ambos estudios, apenas se adopta en Japón; sin embargo, los
resultados sugieren que el efecto antitumoral local de la
Por lo tanto, teniendo en cuenta el equilibrio riesgo-beneficio y la solidez radioterapia es más eficaz para proporcionar un alivio sostenido de
de la evidencia, llegamos a la conclusión de que en pacientes sin antecedentes la disfagia en comparación con el de la colocación de un stent.
de tratamiento con taxanos, sólo hay evidencia débil para recomendar el
tratamiento con paclitaxel. En cuanto a los métodos de irradiación, según un estudio de
cohorte prospectivo de braquiterapia intracavitaria e
CQ18 ¿Se recomienda la radioterapia paliativa para el irradiación externa, el porcentaje de pacientes que mostraron
tratamiento de pacientes con cáncer de esófago en estadio mejoría de la disfagia tendió a ser mayor en el grupo de
cEstadio IVB que presentan obstrucción? irradiación externa que en el grupo de braquiterapia
intracavitaria ( 83% frente a 64%,pag=0,048), y la incidencia de
Declaración de recomendación eventos adversos ≥Grado 3 fue menor en el grupo de
irradiación externa (3% vs. 13%) [4,166].
Sólo hay pruebas débiles para recomendar la radioterapia En resumen, la radioterapia es eficaz para mejorar la disfagia y
paliativa para el tratamiento de pacientes con cáncer de las reacciones adversas graves no son necesariamente comunes,
esófago en estadio cIVB que presentan obstrucción. (Tasa de aunque sí ocurren algunos eventos adversos. El deseo de mejora
consenso: 100% [28/28]; fuerza de la evidencia: C). sintomática es generalmente profundo en pacientes con disfagia y
este tratamiento está cubierto por el seguro médico nacional.
Teniendo en cuenta el equilibrio riesgo-beneficio, la solidez de la
Nota explicativa evidencia, la carga de costos y las preferencias de los pacientes,
llegamos a la conclusión de que solo hay evidencia débil para
Una búsqueda de la literatura realizada para responder a este recomendar la radioterapia paliativa para el tratamiento de la
CQ arrojó 192 artículos de PubMed, 139 artículos Cochrane y

13
Esófago (2023) 20:343–372 367

Pacientes con cáncer de esófago en estadio IVB que presentan 8. Freedman ND, Park Y, Subar AF, et al. Ingesta de frutas y verduras y
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