Activación
diferenciación y
memoria de células T
DR. FERNANDO FLORES
La interacción entre una célula T naïve y una
célula presentadora de antígeno es el evento
iniciador de una respuesta inmune
adaptativa.
Antes de esto, el sistema inmunitario innato
fue alertado de una infección o de un daño
tisular, y las células presentadoras de
antígeno fueron activadas a través de
receptores de reconocimiento de patrones.
Las APC han procesado y presentado péptidos de patógenos en complejos con
moléculas de MHC clase I y II, y migraron al tejido linfático secundario, incluidos
los ganglios linfáticos locales, las placas de Peyer y/o el bazo.
Dentro de estos tejidos linfoides secundarios, las APC se asientan en las zonas de
células T, uniéndose a las redes de las APC residentes, para ser monitoreadas
continuamente por las células T naïve CD8+ y CD4+.
Cada célula T madura expresa un receptor de antígeno único, ensamblado a
través de una reorganización génica aleatoria.
Una selección positiva y negativa en el timo asegura que las células T naïve ya
maduras que entran en la circulación sean, tolerantes a los autoantígenos y
restringidas al MHC propio.
Las señales de los TCR, en concierto con las señales coestimuladoras y las
señales de las citocinas, estimulan a las células T naïve para que proliferen y se
diferencien en células T efectoras.
Activación y diferenciación de células T
La activación de una célula T naïve en los
tejidos linfoides secundarios da como
resultado la generación de células T
efectoras y de memoria.
La activación requiere varias interacciones
receptor-ligando entre la célula T y una
célula dendrítica, así como señales a
través de citocinas producidas por la APC
activadora, y otras células de apoyo en el
órgano linfoide.
Las células T CD4+ se convierten en células
T helper o cooperadoras efectoras (TH) y
secretan citocinas que aumentan la
actividad de muchas otras células
inmunitarias. Las células T CD8+ se
convierten en células T citotóxicas (TC) que
matan las células infectadas.
Se requieren tres señales para la
activación de una célula T naïve
La interacción TCR/MHC-péptido,
junto a los correceptores CD4 y
CD8 y las moléculas de adhesión,
proporcionan la Señal 1.
La estimulación por un conjunto
separado de moléculas, incluida
CD28 (o ICOS) proporciona la Señal
2.
Juntas, la Señal 1 y la Señal 2,
inician una cascada de
transducción de señales que
resulta en la activación de factores
de transcripción y citocinas (Señal
3), que dirigen la proliferación de
células T (IL-2) y la diferenciación
(citocinas polarizantes).
La interacción entre células T-APC da como resultado la organización
estable de las moléculas de señalización en una sinapsis inmune.
Los complejos TCR/MHC-péptido, que entregan la Señal 1, se agregan a la
parte central de esta sinapsis, formando el complejo supramolecular
activante central (cSMAC)
Las moléculas de adhesión y sus ligandos (p. ej., LFA-1/ICAM-1 y LFA-
3/CD2) se organizan alrededor del agregado central, formando el complejo
supramolecular activante periférico (pSMAC). Las interacciones entre
estas moléculas ayudan a mantener interacciones celulares a largo plazo.
Las interacciones entre los receptores coestimuladores en las células T,
incluida CD28, y los ligandos coestimuladores en las células presentadoras
de antígenos, incluidos CD80/86, proporcionan la segunda señal requerida
(Señal 2).
Interacciones de superficie responsables de la activación
de las células T.
• Las células dendríticas procesan antígenos y presentan
péptidos asociados con MHC clase II a linfocitos T
CD4+, y péptidos asociados con MHC clase I a linfocitos
T CD8+.
• El enlace de TCR a MHC-péptido es mejorado por el
enlace de los correceptores CD4 y CD8 a la MHC clase II
y a la MHC clase I, respectivamente.
• Los CD4 y CD8 también se asocian con Lck, que ayuda
a iniciar la señalización.
• Las interacciones de CD28 con CD80/86 proporcionan
las señales coestimuladoras requeridas.
• Las interacciones de las moléculas de adhesion (LFA-
1/ICAM-1, CD2/LFA-3), acentúan la fortaleza de la
conexión entre la célula T y la APC, de manera que las
señales se puedan mantener.
Esquema de la señalización del receptor
de células T.
Las tirosina-cinasas Lck y ZAP-70 inician la
señalización y fosforilan la cola CD3 y a las
moléculas adaptadoras LAT y SLP-76.
La fosforilación genera sitios de acoplamiento
para el ensamblaje y la organización de las
moléculas de señalización, que conducen a la
activación de los factores de transcripción.
Los factores de transcripción corriente regulan
la expresión de los genes que inducen la
supervivencia, la proliferación y la
diferenciación de células T hacia células
efectoras.
Se requieren señales coestimuladoras para la
activación óptima de células T, mientras que señales
coinhibitorias previenen la activación de células T
Los receptores coinhibidores, contrarrestan la actividad del
coestimulador e inhiben la activación de las células T. Estos
receptores desempeñan un papel importante en 1) mantener la
tolerancia periférica de las células T y 2) reducir la inflamación
El requisito de que los ligandos coestimuladores activen una célula
T disminuye la probabilidad de que se activen y se vuelvan
peligrosas las células T autorreactivas que han escapado del timo.
(Evita enfermedades autoinmunes).
Las citocinas proporcionan la Señal 3. La IL-2 es una de las
citocinas mayormente involucradas en la activación de las células
T.
La Señal 3 también incluye a otro conjunto importante de
citocinas, conocidas como citocinas polarizantes. Estas citocinas
son producidas por una diversidad de tipos celulares, entre ellos
APC, células T y células linfoides innatas, y juegan papeles
centrales en la determinación de los tipos de células efectoras en
que serán convertidas las células T naïve.
Las células dendríticas son los activadores más potentes de las
células T naïve.
Las células B en reposo que residen en los folículos también
adquieren la capacidad de activar a las células T.
Debido a su capacidad única para internalizar patógenos a través de
BCR específicos y presentarlos ante MHC clase II, las células B son las
mejores para activar a las células T CD4+ que reconocen los epítopos
del mismo patógeno.
Los superantígenos son una clase especial de
activadores de células T
Los superantígenos son proteínas virales o bacterianas que se enlazan simultáneamente
a regiones Vβ específicas de los receptores de células T y a la cadena α de las moléculas
de MHC clase II.
Las regiones Vβ están codificadas en humanos, por 65 genes diferentes. Cada
superantígeno muestra una “especificidad” para una de estas versiones Vβ, que puede
expresarse hasta en 5% de las células T, sin importar su especificidad para un antígeno.
Esta conexión tipo abrazadera imita una fuerte interacción TCR-MHC e induce la
activación soslayando la necesidad de especificidad TCR del antígeno.
Sin embargo, el enlace con el superantígeno no sortea la necesidad de la coestimulación.
Vínculo cruzado mediado por
superantígenos del receptor de
células T y de moléculas MHC
clase II.
Un superantígeno se enlaza a
todos los TCR que llevan una
secuencia Vβ particular, con
independencia de su
especificidad de antígeno.
Los superantígenos exógenos
son proteínas bacterianas
solubles y secretadas, entre las
que se incluyen varias
exotoxinas.
Los superantígenos endógenos
son proteínas integradas en la
membrana y producidas por
ciertos virus.
DIFERENCIACIÓN DE CÉLULAS T COOPERADORAS CD4+
Uno o dos días después del acople exitoso con una
célula dendrítica, una célula T naïve se convierte en una
célula blástica y transita por rondas cíclicas de división
celular.
Las células T activadas se dividen dos o tres veces cada
día durante 4 o 5 días, para generar un clon de células
hijas.
Las células T transitan por muchas rondas de
proliferación, durante las cuales se diferencian en
subconjuntos de células de memoria y en subconjuntos
de células helper efectoras o citotóxicas.
Las células T citotóxicas CD8+ abandonan los tejidos linfoides secundarios y circulan
hacia los sitios de infección, donde se enlazan y matan a las células infectadas.
Las células T CD4+ activadas o células T cooperadoras (helper) (TH), adquieren la
capacidad de segregar factores que mejoran la activación y proliferación de otras
células. Regulan, en específico, la activación y la producción de anticuerpos de las
células B, potencian la capacidad fagocítica, antimicrobiana, citolítica y de
presentación de antígenos de los macrófagos y son necesarias para el desarrollo de
la memoria de las células B y de las células T CD8+.
Mientras que las células T naïve pueden vivir durante meses, las células efectoras
tienden a una vida corta que oscila de unos pocos días a unas pocas semanas.
Es típico que las células de memoria vivan más tiempo; algunas extienden sus vidas
en un organismo por dividirse a lo largo de muchos meses, o incluso, años.
Las células T helper pueden
dividirse en subconjuntos
diferentes
Las células T
CD4+ naïve pueden
adoptar seis o más
destinos distintos
de helper, según las
señales que reciban
durante su activación.
El tipo de célula TH efectora en que se convierte una célula
T naïve (también llamada célula TH0) depende en gran medida del
tipo de infección que ocurra.
Por ejemplo, las infecciones por gusanos (helmintos) estimulan la
diferenciación de las células T CD4+ activadas a células TH2, que
ayudan a las células B a producir anticuerpos IgE, que se enlazan al
parásito.
Por otro lado, la infección con un virus o con una bacteria
intracelular induce la diferenciación de las células T CD4+ en
TH1 helper, que aumentan la actividad citolítica de los macrófagos y
de las células T CD8+, que luego matan a las células infectadas.
La interacción del patógeno con los PRR en las células dendríticas y
en otras células inmunes vecinas determina qué citocinas
polarizantes se producen y, por tanto, en qué subconjunto T se
diferenciará una célula T naïve.
MEMORIA DE LAS CÉLULAS T
Al menos 90% de las células efectoras mueren por apoptosis después de
eliminar al patógeno y dejan atrás a una importante población de células T
de memoria antígeno-específicas.
Las células T de memoria son por lo general más longevas que las
células efectoras y se encuentran inactivas. Ellas representan
aproximadamente 35% de las células T circulantes en un adulto joven sano
y hasta 60% en personas mayores de 70 años.
Las células de memoria responden con mayor reactividad a un desafío
posterior con el mismo antígeno. Esta respuesta inmune secundaria es
más rápida y más robusta y, por tanto, más efectiva que una respuesta
primaria.
Las células de memoria parecen tener requisitos menos estrictos para su
activación que las células T naïve. Por ejemplo, las células T naïve son activadas
casi exclusivamente por células dendríticas, mientras que las células T de memoria
pueden ser activadas por macrófagos, por células dendríticas y por células B.
Las células de memoria expresan diferentes patrones de moléculas de adhesión
superficial y también expresan receptores coestimuladores que les permiten
interactuar de manera efectiva con un espectro más amplio de APC.
Además, parecen ser más sensibles a la estimulación y responden a ella más
rápidamente. Esto puede deberse, en parte, a los cambios epigenéticos que
mejoraron el acceso a los genes necesarios para su activación.
Se distinguen cuatro amplios subconjuntos de células T de memoria:
1. Células T de memoria central (TCM, central memory T cells),
2. Células T de memoria efectora (TEM, effector memory T cells),
3. Células T de memoria residente (TRM, resident memory T cells) y
4. Células T de memoria de células madre (TSCM, stem cell memory T cells).
Estos distintos tipos de células T de memoria difieren en ubicación, fenotipo y función.
Un modelo posible para el desarrollo de subconjuntos de células T de memoria. Este modelo, que está respaldado por múltiples líneas de evidencia,
sugiere que las células T activadas proliferan y se diferencian progresivamente en células T de memoria de células madre (TSCM), células T de memoria
central (TCM) y células T de memoria efectora (TEM), que en última instancia se diferencian a término en células efectoras (TEFF). Como las células se
diferencian a lo largo de esta vía, pierden el potencial de las células madre y se vuelven más diferenciadas. Las células T de memoria residente (TRM)
surgen de varios precursores, y probablemente completan su diferenciación en su tejido de residencia. Es posible que algunas células T de memoria
efectora surjan también de células T efectoras completamente diferenciadas.
Las subpoblaciones de células de memoria se distinguen
por su configuración regional y por su actividad efectora
¿Dónde se puede encontrar a las células de memoria? En general, las células
TCM residen y viajan entre los tejidos linfoides secundarios. Ellas viven más tiempo y
tienen la capacidad de sufrir más divisiones que sus contrapartes TEM.
Por otro lado, las células TEM circulan entre los tejidos periféricos (incluidos la piel,
los pulmones, el hígado y los intestinos), son importantes en la respuesta temprana
a la reinfección.
Las células TRM están incluso mejor situadas para responder inmediatamente a la
reinfección. Residentes permanentes en tejidos que han experimentado una
infección, los patrullan muy activamente, listas para responder tan pronto como
haya un signo de reinfección.
Las células CD8+ TRM se han caracterizado mejor y se pueden encontrar en múltiples
tejidos, incluidos la piel, la mucosa y el cerebro.
Las células CD4+ TRM se han encontrado en múltiples tejidos, incluidos los pulmones
y la médula ósea.
Las células T de memoria de célula madre se encuentran en el tejido linfoide
secundario y pueden desarrollarse en todos los demás subconjuntos de células T de
memoria. Es importante destacar que, como su nombre lo indica, también se
renuevan por sí mismas y proporcionan una fuente duradera de células T con una
utilidad comprobada.
¿Cómo se mantienen las células de
memoria durante muchos años?
Parece que la persistencia de la
memoria depende de la entrada de
citocinas que inducen divisiones
ocasionales, un proceso conocido
como proliferación homeostática y que
mantiene el tamaño del conjunto al
equilibrar los eventos apoptósicos con
la división celular.
Tanto IL-7 como IL-15 parecen
importantes para mejorar la
proliferación homeostática.
Gracias por su atención
