TEMA 2.

ANEMIAS HEMOLÍTICAS
1.​ INTRODUCCIÓN
Las anemias hemolíticas constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades que parten de diferentes causas.
Todas ellas tienen como denominador común el acortamiento de la vida media de los eritrocitos, que en
condiciones normales es de 120 días.
Las anemias hemolíticas se caracterizan por:
●​ Destrucción acelerada de los hematíes (hemólisis).
○​ Si la MO es capaz de compensar la destrucción de eritrocitos, se presenta una hemólisis
compensada → contexto donde no se puede hablar de anemia.
●​ Incremento de la producción de hematíes (cuando disminuyen los glóbulos rojos, de forma fisiológica el
riñón segrega eritropoyetina (EPO), que estimula la eritropoyesis en la médula ósea).
●​ Incremento de reticulocitos en sangre periférica (anemia regenerativa) para intentar compensar la
disminución del transporte de oxígeno producida por el descenso de glóbulos rojos.
○​ Para que la MO fabrique necesita tener ciertas cosas como las vitaminas; B12, ácido fólico, hierro...
Si se regenera de manera muy rápida de lo que nosotros aportamos en la alimentación (donde
aportamos dichas vitaminas), pues la MO acaba no pudiendo ir al ritmo que necesita y acabará
siendo arregenerativa.
●​ Liberación de hemoglobina, aumento de bilirrubina indirecta y LDH, ictericia y disminución de la
haptoglobina.
Recorderis: La MO es donde se fabrica la sangre, donde es necesario: hierro,
ácido fólico y vitB12. Suelta los glóbulos rojos (que no tienen núcleo), pasan al
torrente sanguíneo y van dando vueltas. Cuando llegan a su fase de
senescencia llegan al bazo donde son fagocitados por los macrófagos.

Por otro lado, para que se de todo esto, se necesita de la eritropoyetina que
se segrega del riñón, haciendo un feedback positivo hacia la célula madre del
GR (glóbulo rojo) en la MO, y le dice que segregue.

●​ Podríamos tener ácido fólico, vitamina B12 y todo perfecto, pero si no

tenemos eritropoyetina → ocurre en las insuficiencias renales crónicas →
anemias por déficit de eritropoyetina.

Células de estirpe eritroide:

●​ Hemocitoblasto (cel madre) → va madurando en MO

donde la célula va perdiendo su tamaño, núcleo más pequeño y
se pierde.
●​ Aquí el 50%de nuestros reticulocitos estarán en la MO
y el otro 50% circulando.
●​ Desde la célula madre hasta que se libera 1 GR
totalmente maduro, tarda entre 5 a 7 días
○​ Es diferente a los 120 días que es lo que tarda
el GR en estar circulando en sangre.
●​ En la hemólisis, se destruye porque tarda menos de 120
días en destruirse, además la MO intenta fabricar más rápido,
esos 5-7 días también estará cortado en el tiempo.

1.1. Eritrólisis
El 90% de las veces que se rompe el GR va a ser extravascular (es + un
mecanismo fisiológico):
●​ El glóbulo rojo conformado por la hemoglobina:
○​ El grupo hemo, en el parénquima hepático, por la
hemoxigenasa se convertirá en biliverdina, que con la
biliverreductasa se convierte en bilirrubina no
conjugada (INDIRECTA → no soluble en H2O).
 ○​ La albúmina transporta a la BRNC al hígado por circulación hepática.
■​ Dentro del hepatocito: la BRNC pasará una serie de transformaciones enzimáticas y al salir
del hígado tendremos la bilirrubina hidrosoluble (DIRECTA). → pasará por la vesícula,
se expulsa del colédoco al intestino, y una vez aquí, en íleon y colon las bacterias cogen a
la BRD (bilirrubina directa) y la convierten en urobilinógeno:
●​ El 80% del urobilinógeno será estercobilina (color heces)
●​ El 10-20% del urobilinógeno pasa a la sangre, vuelve al hígado. Un 5% se vuelve a
convertir en BRD y un 5% irá a riñón pasando a ser urobilina (pigmento orina)
El 10% será intravascular: Suele ser una destrucción más grande del GR en el bazo.
●​ La hemoglobina será fijada por la haptoglobina.
○​ Si hay mucha hemólisis, la haptoglobina (que ayuda a pasar la Hb al hígado) se irá gastando, y el
cuerpo no puede de manera tan rápida crear más. Entonces habrá hemoglobina suelta, y esto
será tóxico, principalmente nefrotóxico → insuficiencia renal.
■​ Mediante una tinción de Perls se puede ver en el sedimento urinario, por células
descamadas por acción de hierro acumulado (hemosiderina) al quedarse hemoglobina
libre en los túbulos renales que no fue captado por haptoglobina.
■​ Hemólisis extravascular (es tan brutal) que acaba tiñendo la orina de color “coca-cola”.

Los puntos clave para el diagnóstico de las anemias hemolíticas son (IMPORTANTE):
1.​ Hemoglobina baja: imprescindible para el diagnóstico de anemia. Sin la hemoglobina baja no se puede
hablar de anemia y hay que referirse al cuadro como un estado de hemólisis.
2.​ LDH elevada→ significa que hay daño tisular. La lactato deshidrogenasa (LDH) es una enzima que se
encuentra en casi todos los tejidos del cuerpo (la sangre, el corazón, los riñones, el cerebro y los
pulmones). Cuando hay destrucción de cualquier de estos tejidos, la LDH es liberada en sangre o en otros
líquidos corporales.
3.​ Reticulocitos elevados: el aumento de los reticulocitos en sangre periférica se debe al aumento de la
eritropoyesis mediada por la eritropoyetina (EPO). Esto es debido a la búsqueda del cuerpo de regenerar
los GR que se están perdiendo.
a.​ Cuando la anemia es crónica pueden ser bajos o normales.
4.​ Haptoglobina indetectable: es el único parámetro que estará disminuido. Es una proteína que se fija a la
hemoglobina libre formando el complejo hemoglobina-haptoglobina, que es depurado por el sistema
mononuclear fagocítico. En las anemias hemolíticas hay tal liberación de hemoglobina que la
haptoglobina disminuye por desgaste, porque es imposible sinteitzar tanta proteína a tanta velocidad.
5.​ Bilirrubina indirecta (no conjugada) elevada: la hemoglobina libre es tóxica para el organismo. Por ello,
debe ser destruida, y esto se produce en el hígado, donde se convierte en bilirrubina directa o conjugada.
En las anemias hemolíticas la bilirrubina indirecta o no conjugada se ve aumentada (así como la bilirrubina
total) y esto produce ictericia.
a.​ Hemólisis muy “heavy” tendrá la bilirrubina total estará alta pero será “a expensas de la BRNC”

1.2. Clasificación de las anemias hemolíticas: Se clasifican de 2 formas de manera complementarias:

Según si es fuera o dentro del vaso sanguíneo:

●​ Hemólisis intravascular: se DESTRUYE EN CIRCULACIÓN
●​ Hemólisis extravascular (esto sería lo normal): se DESTRUYE x FAGOCITOSIS por los macrógafos del
sistema mononuclear fagocítico (hígago, bazo y MO)

1.1.1. Intracorpusculares (congénitas y adquiridas)

Anomalías intrínsecas de los hematíes (su membrana, o algo que afecte al propio corpúsculo del GR). Son por
alteraciones o bien de la membrana, o de la enzimas propias del GR, o de la hemoglobina → haciendo que el GR
se rompa con más facilidad.
●​ La mayoría son congénitas
○​ Alteraciones de la membrana eritrocitaria (todas son EXTRAVASCULARES)
■​ Esferocitosis hereditaria
■​ Eliptocitosis hereditaria
■​ Estomatocitosis hereditaria
■​ Acantocitosis hereditaria
○​ Alteraciones enzimáticas del metabolismo eritrocitario
■​ Deficiencia de G6DH (intravascular)
 ■​ Deficiencia de pirimidina-5-nucleotidasa (extravascular)
■​ Deficiencia de piruvatocinasa (extravascular)
■​ Otros defectos enzimáticos
○​ Alteraciones en la síntesis de hemoglobinas (todas son EXTRAVASCULARES)
■​ Hemoglobinopatías estructurales
■​ Síndromes talasémicos
●​ La anemia intracorpuscular adquirida que es más común → Hemoglobinuria paroxística nocturna
(intravascular) (HPN)

1.1.2. Extracorpusculares (siempre son adquiridas):

Son más frecuentes y se dan por anomalías intrínsecas → algo que está atacando al GR
●​ Anemias hemolíticas adquiridas Inmunes (extravasculares): por un proceso autoinmune de creación de
anticuerpos que se fijan a los eritrocitos.
○​ Anemia hemolítica autoinmune
○​ Anemia hemolítica aloinmune
○​ Anemia hemolítica a fármacos.
●​ Anemias hemolíticas no inmunes:
○​ Mecánicas:
■​ Microangiopatías: CID, PTT, SHU (intravascular)
■​ Prótesis valvulares (intravascular) (IMPORTANTE). Lo más típico.
■​ Hemoglobinuria de la marcha y del deporte (intravascular)
○​ Agentes físicos o químicos (intravascular)
○​ Gérmenes-parásitos: malaria, Clostridium perfringens (intravascular)
○​ Activación excesiva del sistema monocito-macrófago: hiperesplenismo (extravascular)

2.​ CLÍNICA DE LA ANEMIA HEMOLÍTICA

La clínica de las anemias hemolíticas es variable dependiendo de la intensidad, de si es aguda o crónica y del
mecanismo fisiopatológico que las produce. En términos generales suele haber:
●​ Síndrome anémico: astenia, disnea, taquicardia, mareo, palidez, hipotensión…
●​ Ictericia mucocutánea: SIEMPRE está la bilirrubina elevada
●​ Esplenomegalia: típica de la hemólisis extravascular (la mayoría). En estas anemias, de forma
fisiológica, los hematíes pasan por el sistema monocítico-macrofágico, que se localiza en el bazo,
produciendo su crecimiento. Si es intravascular generalmente no tiene bazo grande.
●​ Hemoglobinuria (cuando hay mucha destrucción eritrocitaria) e insuficiencia renal. Sucede en las
hemólisis de tipo intravascular (y la orina color coca cola).
●​ Complicaciones de hemólisis crónica (generalmente extravascular):
○​ Alteraciones del desarrollo óseo y/o gonadal (por la MO)
■​ Deformaciones craneofaciales: en niños con anemias congénitas, por expansión ósea
en esas zona esponjosas, tiene muy grande esa zona, y se puede ver en el cráneo → con
cabeza deforme, muy llamativa.
○​ Infecciones de repetición: el bazo trabaja como un ganglio que puede ser hipofuncionante
○​ Litiasis biliar (por aumento de bilirrubina de forma constante)
○​ Úlceras en miembros inferiores
○​ Crisis aplásicas (por Parvovirus B19 o por agotamiento de folatos)
○​ Hiperesplenismo
○​ Hemocromatosis secundaria
○​ Trombosis

3.​ ANEMIAS HEMOLÍTICAS INTRACORPUSCULARES

3.1. CONGÉNITAS POR ALTERACIÓN DE LA MEMBRANA ERITROCITARIA (la mayoría son

autosómicas dominantes)
La membrana eritrocitaria es responsable de las características mecánicas y capacidad de deformación
(estructura y flexibilidad), del transporte iónico y de la diversidad antigénica del hematíe. Su estructura y
composición determina:

●​ Capacidad de deformación: el hematíe se deforma de forma reversible al pasar por estrechos capilares.
Esta capacidad depende de su forma bicóncava, su viscosidad y su elasticidad intrínseca (espectrina).
●​ Permeabilidad: equilibrio en K+(alto), Na+ y Ca++ (bajo) → viscosidad (CHCM elevado).
En las anemias hemolíticas por alteración de la membrana eritrocitaria, el hematíe pierde esta capacidad de
permeabilidad y deformación y, consecuentemente, se rompe.

3.1.1. Esferocitosis hereditaria

La esferocitosis hereditaria es la forma más frecuente
●​ Tiene una incidencia de 1/2.000 individuos
●​ Autosómica dominante (en el 75% de los casos). Por esto, ante un joven con
anemia, hay que preguntar por antecedentes de anemias.
●​ Se produce como consecuencia de mutaciones en los genes que codifican
las proteínas del esqueleto de la membrana eritrocitaria, principalmente en
la proteína anquirina, aunque pueden darse en otras como la proteína banda
3, la β-espectrina y la proteína 4.2.

Clínica
Los pacientes presentan un síndrome hemolítico crónico de intensidad variable. El
60% son casos leves, pero un 10% pueden ser moderados y hasta un 30% graves. En
el dibujo se resumen las características clínicas, destacando las afectaciones
craneales que se pueden producir al tratarse de una enfermedad congénita.

●​ Al ser extravascular: recordar el bazo grande (esplenomegalia).

●​ La mayoría son leves y no se detectan hasta la edad adulta.
○​ Hay hemólisis compensada (pero con cólicos biliares recurrentes,
leve esplenomegalia y/o hiperbilirrubinemia) con crisis de
exacerbación hemolítica tras infecciones virales.

Diagnóstico
El primer paso del diagnóstico es demostrar la presencia de una anemia hemolítica crónica y buscar
antecedentes familiares, pero lo más importante es la observación de la sangre (con un frotis)
En la esferocitosis hereditaria se hallan esferocitos, la forma pequeña y menos flexible que adquiere el glóbulo
rojo antes de morir.

En la extensión de sangre periférica se observan como hematíes sin palidez central, de

menor diámetro y muy teñidos (flecha inferior). Se van a diferenciar de los eritrocitos
maduros (flecha superior) porque estos últimos son de mayor tamaño, de color más claro
y con el interior menos teñido. Los esferocitos no son exclusivos de la esferocitosis
hereditaria, pero en otras anemias hemolíticas no se encontrarán en un número tan
elevado como aquí.

Una vez establecida la sospecha diagnóstica y analizada la extensión de sangre

periférica, la prueba que se utiliza para confirmar el diagnóstico → es el test de EMA (eosina-5’-maleimida)
Es un análisis por electroforesis de las proteínas de membrana eritrocitaria y el estudio mutacional del gen
que codifica la proteína afectada.
●​ Se basa en analizar si el paciente tiene la proteína que en los enfermos no está codificada (no solo se
mirará la anquirina, hay más proteínas cuya mutación puede dar esferocitosis hereditaria). El EMA se une
al complejo proteico Banda 3 de la membrana del eritrocito, lo que permite detectar deficiencias en su
expresión.

Existen otras estrategias diagnósticas como la prueba de hemólisis osmótica, el análisis por electroforesis de las
proteínas de membrana eritrocitaria y el estudio mutacional del gen que codifica la proteína afectada.

Tratamiento
El tratamiento principal es de soporte mediante la transfusión de sangre (ej. en contexto de infección) y el aporte
de ácido fólico (ayuda a la médula ósea a crear, siendo uno de los principales alimentos de la célula madre).
●​ No se da vitamina B12 porque las reservas del organismo son muy amplias. En cambio el ácido fólico se
gasta enseguida.
En casos más graves se contempla la esplenectomía, tanto para reducir el grado de hemólisis (alargando la vida
media de los hematíes) como para reducir la sensación de plenitud y epigastralgia. Como efecto secundario hay
que tener en cuenta que la esplenectomía se correlaciona con un aumento de infecciones por bacterias
encapsuladas.
En los neonatos con esferocitosis hereditaria grave
●​ No es aconsejable hacer esplenectomía en los primeros años de vida
●​ Está indicado el uso de EPO para estimular la producción de hematíes hasta los 9-12 meses de vida. Por
lo referente a la esplenectomía, hay que demorarla hasta que no cumplan al menos 6 años (no en los
primeros años de vida, ya que la necesitan activa para combatir infecciones).

3.1.2 Eliptocitosis hereditaria

Se caracteriza por tener hematíes en forma ovalada.
●​ Es autosómica dominante con clínica variable, siendo posible encontrar casos
asintomáticos.
●​ La forma ovalada viene dada por defectos en las uniones laterales de proteínas de la
membrana del esqueleto (espectrinas, proteína 4.1).

Esta enfermedad no suele requerir tratamiento. A veces se da solamente ácido fólico y

excepcionalmente transfusiones o esplenectomía, siempre y cuando sean mayores de 5-6 años.

3.1.3. Estomatocitosis hereditaria

Se caracteriza por tener hematíes en forma de boca. Es también una enfermedad autosómica
dominante con clínica moderada-grave. Se debe a defectos hereditarios (genes RhAG,
SLC4A1) de la permeabilidad de la membrana del hematíe a los cationes divalentes (Na+ y
K+) → es muy permeable y los iones no pasan bien y termina rompiéndose.

El tratamiento es principalmente sintomático, prevención de colelitiasis, ác. fólico.

Contraindicada esplenectomía por riesgo protrombótico

3.1.4. Acantocitosis hereditaria

Se caracteriza por la presencia de hematíes en la célula con un aspecto espinoso (estrella).
Es de herencia y clínica variable, entre los que destaca:
●​ Síndrome de McLeod (antigenos Kell)
●​ Abetalipoproteinemia o síndrome de Bassen Kornzweig
○​ Ambos tienen alteraciones neurológicas

NOTA: a pesar de todo, cuando hay acantocitos, estomatocitos y esferocitos, es que no sea por culpa de
una hemólisis congénita sino que esté dentro de otras patologías como: desnutrición, malnutrición, anorexia,
hepatopatía, hipotiroidismo, esplenectomía, VIH y anemias por microangiopatía.

3.2. HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA (HPN)

La Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es la única anemia intracorpuscular adquirida y con hemólisis
intravascular. No solo afecta al hematíe maduro sino también a la célula madre progenitora de plaquetas y de
leucocitos.
●​ Se produce una proliferación clonal de células progenitoras hematopoyéticas por una mutación somática
(adquirida) espontánea, no hereditaria, del gen PIG-A localizado en el cromosoma X, que codifica para la
proteína de membrana celular GPI (glicosilfosfatidilinositol).
○​ La GPI sirve para el anclaje de otras proteínas (DAF o CD55 y MIRL o CD59) a la superficie de la
célula para proteger a éstas del ataque del sistema del complemento.
○​ Si hay mutación, al no tener la proteína GPI, no hay anclaje, y consecuentemente el Sistema del
Complemento ataca las
células (que pueden ser de
la lína roja, blanca o
plaquetas) y se produce
hemólisis intravascular.
Clínica
●​ Es una enfermedad muy infrecuente (1-5 casos/millón de habitantes/año)
●​ Aparece en la mediana edad (30-50 años)
La clínica es muy variable. Al ser una mutación somática de la célula madre, se pueden ver afectadas 3 líneas
(recordar línea roja, línea blanca y plaquetas), cursando con:
 ●​ Anemia hemolíticas: curso crónico con crisis aguda
○​ Curso crónico: astenia, palidez, subictericia, esplenomegalia… con crisis hemolíticas agudas
asociadas a estrés, infecciones, menstruación…
○​ Estas crisis se acompañan de dolor lumbar y hemoglobinuria (por destrucción masiva) que se
traducirá en orina oscura.
●​ Citopenias: destrucción de la membrana serie blanca y plaquetas, incluso aplasia medular-leucemia
(porque no se generan el número normal de células)
●​ Trombosis: por tanta destrucción y lisis en los tejidos ocasiona la activación plaquetaria y depleción de
óxido nítrico (esto hace que se active todo el sistema de la coagulación) por la hemoglobina libre en
plasma.
*Las orinas tienden a verse roja o rojo muy oscuro
En el frotis de la orina está cargado de hemoglobina (mecanismo ya explicado al inicio)

¿Cuándo podemos sospechar?

●​ HEMÓLISIS
●​ TROMBOSIS: venosa de repetició (a veces arterial), aparece en extremidades, cerebro, venas
suprahepáticas (Sndr de Budd-Chiari) o venas mesentéricas.
○​ Paciente con dolor abdominal intensísimo y con hemólisis (puede ser litiasis) pero no hay que
descartar una HPN.
○​ Las trombosis que aparecen en HPN son recurrentes y frecuentes, constituyendo la principal
causa de mortalidad.
●​ CITOPENIAS: disfagia (x trombosis en venas que irrigan al esófago o al estómago), insuficiencia renal
mixta por pequeños trombos o porque está llegando al riñón mucha hemoglobina.

Diagnóstico
En la analítica habrá los parámetros típicos de anemia hemolítica: hemoglobina baja, LDH elevada, bilirrubina
indirecta elevada, reticulocitos elevados, haptoglobina indetectable. De forma característica, como la hemólisis es
intravascular, se hallará hemoglobinuria y hemosiderinuria (lo mismo, pero con células del endotelio renal).

Confirmación del diagnóstico

Se realiza mediante citometría de flujo utilizando anticuerpos monoclonales dirigidos a las proteínas ancladas por
GPI (que le falta el CD55 y el CD59) en los hematíes, en los leucocitos y/o en los monocitos. Para que se confirme
HPN se debe demostrar en dos líneas celulares (eritrocitos y otra). También se puede hacer el test de Ham,
aunque está en desuso.

Tratamiento
La HPN es una enfermedad grave, aunque su evolución clínica y su pronóstico son muy variables y dependen de la
intensidad del defecto en el clon de HPN. Muy pocos pacientes fallecen en los primeros meses del diagnóstico.
●​ OBJETIVO: es reducir la hemólisis y minimizar el riesgo de complicaciones sistémicas de la
enfermedad (principalmente trombosis). Esto se realiza mediante:
○​ Hiperhidratación y transfusión de concentrados de hematíes lavados: en caso de anemia
sintomática y episodios agudos de hemoglobinuria (para disminuir la sintomatología y la toxicidad
de la hemoglobina).
○​ Administración de suplementos de ácido fólico y hierro: cuando sean deficitarios, para evitar el
agotamiento de la médula ósea y permitir que pueda seguir fabricando para compensar la anemia.
○​ Profilaxis antitrombótica y tratamiento anticoagulante: para evitar las trombosis.

●​ EL TRATAMIENTO DIRIGIDO (sobretodo para pacientes graves):

○​ 1ª LÍNEA: anticuerpos monoclonales que bloquean la fracción C5 del complemento impidiendo su
activación y, por lo tanto, la hemólisis. → Eculizumab y rabulizumab
■​ Mejora la hemólisis, el riesgo de trombosis y complicaciones, la calidad de vida y la
supervivencia de los pacientes.
■​ ¡¡Su administración requiere vacunación previa contra microorganismos
encapsulados (meningococo, neumococo y heamophilus)!!***
○​ 2ª LÍNEA: Anticuerpos monoclonales que actúan bloqueando la fracción C3 del complemento:
 pegcetacoplan.
■​ Estos tratamientos mejoran la hemólisis, riesgo de trombosis, las complicaciones
asociadas, la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes.
■​ Se necesita vacunación previa ante bacterias encapsuladas.
○​ 3ª LÍNEA → Alotrasplante de MO (Alo-TPH): Solo en pacientes jóvenes con HPN con insuficiencia
medular grave o no respondedores a otros tratamientos (como el eculizumab).
***Cuando se usan estos anticuerpos (en estos pacientes con HPN), se modifica la función del complemento,
entonces no puede actuar bien contra organismos encapsulados, por eso a estos pacientes que se les va a tratar
con estos tratamientos, deben ser vacunados previamente. Si están vacunados, se tienen que repetir por
finalización de funcionalidad.

4.​ ANEMIAS HEMOLÍTICAS EXTRACORPUSCULARES:

4.1. ANEMIA HEMOLÍTICA INMUNES

​ 4.1.1. Anemia hemolítica autoinmune (AHAI)
Está producida por autoanticuerpos y constituye la causa más frecuente de hemólisis adquirida. Dentro de lo
poco comunes que son estas anemias (inmunes), la autoinmune es la más frecuente.
●​ La mayoría (60%) van a ser idiopáticas (no se encuentra ninguna causa de estos autoanticuerpos)
●​ La clínica puede ser muy variable, desde una hemólisis de inicio brusco hasta una hemólisis de curso
crónico.

Diagnóstico
Se basa en la sospecha por clínica de anemia hemolítica y en la confirmación mediante la detección de
autoanticuerpos dirigidos contra los hematíes del paciente (test de Coombs directo).

Confirmación del diagnóstico

El test de Coombs es la prueba diagnóstica confirmatoria de la AHAI. Existen dos formas, la directa y la indirecta.
●​ Test de Coombs (IMPORTANTE)
Directo: permite detectar anticuerpos (o complemento) sobre la
membrana de los hematíes. Para su realización se cogen los hematíes
lavados del paciente, que se sospecha que pueden tener
autoanticuerpos pegados (conjunto glóbulo rojo + autoanticuerpo) y se
exponen ante el suero de Coombs.
​ *Reactivo de Coombs: puede ser poliespecífico (antiglobulina
humana global) o monoespecficio (dirigido espedicfiamentes contra las
inmunoglobulinas IgG, IgM, IgA o la fracción C3d del complemento)
→ la prueba será positiva si se genera la aglutinación

Indirecto: permite detectar anticuerpos (o complemento) en el suero

del paciente. En este caso se coge el suero del paciente (los
autoanticuerpos sueltos sin ser fijados) y se mezcla con glóbulos rojos
de sangre de un donante sano. Los anticuerpos se fijarán y crearán un
estado de hemólisis en la sangre del paciente sano, considerándose así
la prueba positiva. Se utiliza menos que el directo, pero también es útil.

[Link]. AHAI por anticuerpos calientes (IgG)

La anemia hemolítica autoinmune más frecuente es la AHAI por
anticuerpos calientes, que son autoanticuerpos de tipo IgG que reaccionan contra los antígenos de los hematíes
y hacen hemólisis a la temperatura que se encuentra el organismo (37ºC). En la mayoría de los casos la causa es
idiopática (60%) aunque en un 40% de los casos está asociada a enfermedades autoinmunes o síndromes
linfoproliferativos.

Clínica
Muy variable, desde un hallazgo analítico hasta cuadros muy sintomáticos. Se deben tener en cuenta las
pacientes embarazadas, donde el anticuerpo IgG puede cruzar la barrera placentaria y provocar AHAI en el feto.

Diagnóstico
Se hace igual que en todas las anemias hemolíticas:
 ●​ Clínica de anemia hemolítica + interrogatorio de antecedentes familiares
●​ Anemia regenerativa:Los reticulocitos están altos, pero en diferentes circunstancias pueden estar
normales o bajos. La reticulocitopenia puede estar hasta en un 20% de los casos y puede ser debida a la
respuesta eritropoyética ineficiente (déficit vitamínico, síndrome mielodisplásico, situación de últimos
días...) o a la destrucción mediada o autoanticuerpos de los eritroblastos.
●​ Parámetros analíticos: bilirrubina indirecta aumentada, haptoglobina indetectable y LDH aumentada.
●​ Coombs directo positivo: si todo cuadra, pero existe un Coombs directo negativo, no se puede confirmar
el diagnóstico de AHAI y solo se puede decir que estamos ante una anemia hemolítica (IMPORTANTE).
Ante un Coombs directo negativo hay que hacer el indirecto también para confirmar la negatividad.
○​ Si solo hay un coombs directo positivo sin anemia, no es una AHAI

Todo esto + esferocitos → lo vemos en el frotis, se da porque el macrófago se come el GR y lo hace parcialmente
(no es el esferocito de las esferocitosis hereditaria), se ven como esferocitos

★​ Síndrome de Evans: Anemia hemolítica autoinmune + Trombocitopenia inmune (PTI) → donde los
autoanticuerpos van contra las plaquetas

Tratamiento
●​ DE ELECCIÓN: Glucocorticoides a dosis altas: es el abordaje de 1ª línea como en cualquier
enfermedad autoinmune. Actúan de forma inmediata suprimiendo la fagocitosis de los hematíes
sensibilizados por IgG en el SMF.
○​ Tienen un efecto retardado suprimiendo la síntesis de autoanticuerpos. Inhiben la interacción
antígeno-anticuerpo, evitando la sensibilización.
●​ Rituximab → es de 2ª línea: Es un anticuerpo anti CD20 que va dirigido contra los linfocitos B, evitando
así la formación de anticuerpos.
●​ Esplenectomía: si el paciente es refractario al tratamiento con corticoides o si en mitad del tratamiento
vuelve a producirse hemólisis, se puede realizar una esplenectomía.
○​ Es el tratamiento de elección en los casos refractarios a corticoides.
○​ Remisión en el 70 % de los casos idiopáticos y del 30 % de las formas secundarias.
○​ Recordar que hay que vacunar siempre que se haga este procedimiento, contra microorganismos
encapsulados (los mencionados anteriormente)
●​ Inmunosupresores (azatioprina, micofenolato, ciclosporina): en pacientes refractarios a corticoides,
esplenectomía y/o rituximab. En casos más extremos.
●​ Tratamiento definitivo:
○​ Al ser la mayoría idiopáticos (sin una causa conocida) se trata con lo anterior
○​ Cuando la AHAI es secundaria a una enfermedad subyacente, se debe hacer un ttmo dirigido y la
eliminación de los posibles agentes causales.
○​ Se puede transfundir concentrados de hematíes si el paciente lo requiriera (clínica grave de
anemia).

[Link]. AHAI por anticuerpos fríos (IgM)

Los anticuerpos o aglutininas frías son de tipo IgM (es más grande) y son fijadoras de complemento (lo cual
mata al eritrocito). Normalmente se encuentran a títulos muy bajos en el cuerpo humano y carecen de significación
clínica ya que su temperatura óptima de reacción (4ºC), por lo que impide la aglutinación y la hemólisis in vivo.
Normalmente el paciente va a hemolizar en zonas donde el cuerpo esté más frío, es
decir en las puntas de las extremidades (en las zonas acras, produciendo
acrocianosis).

Clínica → puede ser de dos formas:

●​ Aguda: producida por agentes infecciosos (Mycoplasma pneumoniae o
mononucleosis infecciosa).
○​ Dura poco tiempo, se confirma con test de Coombs
●​ Crónica: idiopática (la mayoría), síndromes linfoproliferativos o neoplasias (desconocidas hasta el
momento).
○​ Pueden cursar con o sin ictericia que empeora con la exposición al frío.
○​ Esta exposición puede seguirse de crisis hemolíticas intravasculares agudas (hemoglobinuria) y
acrocianosis (zonas más frías del cuerpo).
La EF (exploración física) suele ser normal → no suele haber esplenomegalia, si lo hay; el hallazgo de
esplenomegalia y/o adenopatías es muy sugestivo de síndrome linfoproliferativo asociado.

Diagnóstico
Se debe observar las características comunes de las anemias hemolíticas e identificar los rasgos específicos de
esta enfermedad:
●​ Test de Coombs directo: anti-C (complemento) positivo.
●​ Autoaglutinación (+++): al llevar el tubo de sangre extraída al laboratorio ésta ya se ha coagulado toda.
●​ Autohemólisis (++).
●​ Crioaglutininas positivas (determinación bioquímica).

Tratamiento
●​ Evitar la exposición al frío y calentar al paciente (ya sea poniéndole guantes)
●​ Tratamiento de la enfermedad de base:
●​ Inmunoglobulinas intravenosas (provienen de donantes sanos).
●​ Recambio plasmático terapéutico (en pacientes con hemólisis grave refractaria).
●​ Los esteroides y la esplenectomía NO son eficaces (suelen ser refractarios a estos tratamientos)
Si se requiere transfusión de hematíes es muy importante recordar que hay que calentar la bolsa para evitar la
hemólisis (no se puede transfundir a temperaturas bajas como se hace normalmente) (IMPORTANTE).

[Link]. Hemolisinas bifásicas (anticuerpos de Donath-Landsteiner) (no ha hablado

mucho de este tema - lo que está en cursiva no lo ha mencionado)
Es una hemólisis intravascular y aguda. Hace primero una fijación de anticuerpo caliente IgG y luego hace la
hemólisis.
Clínica:
●​ Hemólisis masiva tras la exposición al frío.
●​ Anemia hemolítica autolimitada en niños.
●​ Hemólisis intravascular por sífilis, infecciones víricas o vacunaciones (rubéola o sarampión)
●​ Tras la exposición al frío: mal estado general, con fiebre, escalofríos, dolor lumbar y retorcijones, seguida
de emisión de orinas oscuras. Esta sintomatología dura varias horas, y a veces se acompaña de urticaria y
fenómeno de Raynaud.

Con el frío, el anticuerpo de Donath-Landsteiner (IgG), con especificidad para el grupo sanguíneo P, se fija a los
hematíes a su paso por los capilares de las extremidades e inicia la activación de la vía clásica del complemento.
Al volver a la circulación central a 37 °C, el anticuerpo se disocia de la membrana, pero la cascada del
complemento llega al complejo de ataque de membrana provocando una hemólisis intravascular rápida y grave

Diagnóstico
Hemólisis intravascular (hemoglobinemia, hemoglobinuria, hemosiderinuria, retis, esferocitos, aumento de
bilirrubina indirecta, descenso de complemento y de la haptoglobina). Para realizar el diagnóstico definitivo y
diferenciarla de las AHAI por anticuerpos fríos, se precisa la identificación de la hemolisina mediante el test de
Donath-Landsteiner y demostrar su naturaleza bifásica. Consiste en incubar el suero del paciente con hematíes a 4
°C y posteriormente incubar la mezcla a 37 °C, tras lo cual se produce una intensa hemólisis

Tratamiento
El tratamiento es el de la enfermedad subyacente y evitar la exposición al frío. Los casos infantiles asociados a
infecciones víricas son autolimitados y tienen muy buen pronóstico.

4.1.2. Anemia hemolítica aloinmune/isoinmune

La anemia hemolítica aloinmune es una anemia hemolítica extracorpuscular adquirida, de tipo inmune,
producida por autoanticuerpos.

[Link].Enfermedad hemolítica del recién nacido (eritroblastosis fetal)

La eritroblastosis fetal se origina como consecuencia de la destrucción de los hematíes fetales provocada por
autoanticuerpos eritrocitarios IgG que genera la madre, que atraviesan la placenta y reaccionan contra los
antígenos presentes en los hematíes del feto.

1.​ Tenemos un padre que es Rh+ y la madre Rh-. El feto ha recibido el Rh+ del padre, de
manera que sus hematíes presentan el antígeno D en la superficie.
2.​ Durante el parto, se permite el paso de sangre transplacentaria entre el feto y la madre.
Cuando los hematíes del feto pasan la placenta y a la madre, el sistema inmune de la
madre (Rh-) genera anticuerpos anti-D (aloinmunización), que son de tipo IgM. Estas IgM
son estructuralmente grandes, por lo que no pueden pasar la barrera fetoplacentaria y
volver al feto (no se producirá hemólisis).
3.​ Aun así, la madre desarrollará memoria, produciendo IgG en un segundo embarazo. Las
IgG son más pequeñas y sí pueden atravesar la barrera fetoplacentaria y llegar al feto. Por
tanto, en el caso de que la madre tenga un segundo embarazo y que el bebé sea Rh+, las
IgG pasarán al feto y producirán hemólisis.

Esta destrucción tiene lugar principalmente en el parto (IMPORTANTE). Hay que tener en cuenta
que este proceso puede ocurrir incluso si la madre no ha llegado a tener un embarazo a término
(embarazo posterior a un aborto).
*Aunque el 90% de los casos se produce una reacción frente al antígeno Rh (D), también puede
producirse por otros antígenos eritrocitarios fetales.

Explicación de la profe + sencilla, - técnica:

La mamá con un Rh - (esto si lo sabemos) y un feto Rh+ (no se sabe), en el primer embarazo, la
madre crea anticuerpo anti IgM contra el antígeno de superficie Rh del bebé. Pero las IgM tiene un
tamaño muy grande y no pasan la barrera fetoplacentaria, por lo que el bebé saldrá sano.
En el 2n embarazo, si el feto es Rh + va a tener el riesgo que la madre empiece a sintetizar esos anticuerpos que
ya serán de tipo IgG ( por la memoria), y al ser más pequeños, sí que podrán pasar la barrera generando al bebé
una hemólisis.

Clínica → es muy variada

●​ Hydrops fetalis/hidropesía fetal (25%): anemia intraútero muy grave con insuficiencia cardíaca,
hepatoesplenomegalia y muerte fetal intraútero.
●​ Hemólisis menos intensa (25%): hemólisis menos intensa con un feto que puede nacer a término, con
clínica de anemia hemolítica que obliga a tratamiento inmediato. Si no se trata, el recién nacido es
incapaz de conjugar el exceso de bilirrubina indirecta asociada a hemólisis. Si la bilirrubina indirecta
impregna los núcleos basales cerebrales, se producirá el kernicterus, que da lugar a daño cerebral
irreversible.
●​ Fetos levemente afectados (50%): casos muy leves que incluso pueden no requerir tratamiento.

Control de las gestantes para prevenir la enfermedad.

En el primer control del embarazo se realiza la tipificación del grupo sanguíneo (ABO y Rh (D)) y un screening
de anticuerpos eritrocitarios irregulares (EAI). Si el resultado del EAI es positivo, se procederá a investigar la
especificidad del anticuerpo y se decidirá el seguimiento apropiado para el resto del embarazo. A partir de las 16
semanas de gestación es posible determinar si el feto es Rh+, información útil para el seguimiento del embarazo.
Con esta información, se realiza profilaxis mediante la administración de IgG anti-D en gestantes Rh (D) negativo
no sensibilizadas, cuya pareja es Rh (D) positivo o cuya pareja se desconoce. Por el contrario, si no se está en
situación de aplicar profilaxis porque la madre ya tiene los anticuerpos y está dañando al bebé, es decir, si se está
ante una enfermedad hemolítica fetal activa, el tratamiento consiste en:
●​ Tratamiento intrauterino: consistirá en emplear la transfusión intrauterina de hematíes exclusivamente
en los casos en que sea previsible la evolución a hydrops fetalis antes de las 32-34 semanas.
●​ Tratamiento del recién nacido: fototerapia y, en casos graves, exanguinotransfusión (como una
hemodiálisis masiva, retirando toda la sangre del bebé y poniéndole sangre de donante).

4.1.3. Anemia hemolítica inmune por fármacos

La anemia hemolítica inmune por fármacos es una anemia hemolítica extracorpuscular adquirida, de tipo
inmune, producida por fármacos.
●​ El 20-35% de las anemias hemolíticas son debidas a un fármaco.
●​ Anticuerpos independientes del fármaco: alfametildopa, levodopa, fludarabina, AINES
 ●​ Anticuerpos dependientes del fármaco:
○​ Mecanismo hapteno: penicilina, tetraciclinas, cefalosporinas, eritromicina…
○​ Mecanismo neoantígeno: antipalúdicos, analgésicos, sulfamidas, diuréticos, neurolépticos…

4.2. ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS NO INMUNES

4.2.1. Mecánicas (intravasculares): Las anemias hemolíticas adquiridas no inmunes mecánicas

son causadas por:
●​ Microangiopatías: CID/PTT/SHU, neoplasias avanzadas, pacientes con hemangiomas cavernosos,
ciclosporina, HTA maligna. Se producen microtrombos o enfermedad intrínseca de la pared de los vasos y
una resistencia al flujo a través de éstos.
●​ Prótesis valvulares: al pasar la sangre, si hay alguna fuga alrededor de las válvulas, se produce hemólisis
por turbulencias. Son anemias hemolíticas microangiopáticas.
●​ Hemoglobinuria de la marcha (deporte): cuando hay una marcha prolongada o carreras largas (tipo
maratones) se puede producir una anemia hemolítica intravascular transitoria. Tiene lugar por el trauma de
los hematíes al circular repetidamente por los vasos sanguíneos de la planta del pie. Cuando el corredor
para, detecta orinas oscuras (hemoglobinuria) y hemoglobinemia, que remiten espontáneamente sin
tratamiento. Requiere importante hidratación y se recomiendan plantillas o calzado de suela blanda.

La anamnesis es muy importante para llegar al diagnóstico de estos casos. Hay que realizar siempre un test de
Coombs ante sospecha autoinmune, y a partir de su negatividad y las preguntas al paciente, orientar las causas.

4.2.2. Por agentes físicos o químicos (intravasculares).

Las anemias hemolíticas adquiridas no inmunes por agentes físicos o químicos son:
●​ Hepatopatías crónicas terminales: alteración de la relación colesterol/fosfolípidos en la membrana, lo
que hace al hematíe muy rígido. Se verán células espiculadas (acantocitos; imagen) en la extensión de
sangre.
●​ Hepatitis alcohólica aguda: gran consumo de alcohol en periodo de tiempo muy corto. Se puede
producir una hemólisis brusca con fiebre, hepatomegalia, ictericia (síndrome de Zieve) e
hipertrigliceridemia. El cuadro remite con la abstinencia alcohólica, buena nutrición y reposo en cama.
●​ Intoxicación por otros tóxicos: arsénico, plomo, cobre, compuestos clorados y grandes quemaduras.

4.2.3. Por gérmenes-parásitos:

●​ Invasión de los hematíes por el microorganismo: malaria, bartonelosis o babesiosis (extravascular).
●​ Elaboración de toxinas hemolíticas (toxina α de Clostridium; intravascular)
●​ Producción de autoanticuerpos o depósito de complejos inmunes en la membrana del hematíe.

4.2.4. Por activación excesiva del sistema monocito-macrófago (hiperesplenismo)

(extravascular):
En las esplenomegalias (por enfermedades hematológicas tumorales o por hipertensión portal) el bazo puede
destruir hematíes normales, así como plaquetas y neutrófilos.

Transfundir en las AHAI → No está en la presentación ni la profe lo menciona. Lo dejo porque es

interesante y para enriquecer vuestro conocimiento médico jeje.
Los autoanticuerpos del paciente van a atacarlo a él y a cualquier bolsa de sangre, por lo que de entrada una
transfusión en estos pacientes parece difícil. Sin embargo, puede haber un escenario donde la AHAI se presente
como una emergencia que requiera transfusión inmediata y ante ese planteamiento, hay que tener en cuenta que
sí es posible realizar una transfusión a los pacientes con AHAI, conociendo los riesgos y estabilizando siempre
primero al paciente. Ante una transfusión imprescindible se tendrá en cuenta que la vida media de los hematíes
transfundidos será reducida y que se deben escoger unidades con el fenotipo más compatible posible ya que
estos pacientes tienen más facilidad para desarrollar aloanticuerpos. También es importante descartar la presencia
de aloanticuerpos asociados, particularmente en pacientes con transfusiones o embarazos previos.
En el banco de sangre, ante una situación de necesidad de transfusión en un paciente con AHAI, se debe empezar
a tipificar rápidamente para encontrar bolsas sin los antígenos contra los cuales el paciente tiene autoanticuerpos.
Además, se debe tener en cuenta que la transfusión debe administrarse lentamente, con una monitorización
estrecha del paciente para descubrir los signos de hemólisis intravascular que pudieran producirse.