ANTINEOPLÁSICOS

1. Algunos conceptos:
Nadir: Nadir significa básicamente "punto bajo". En la quimioterapia se utiliza principalmente con referencia a los
recuentos sanguíneos, particularmente los recuentos de leucocitos y plaquetas.

La administración de quimioterapia no sólo afecta a las células tumorales que se dividen rápidamente, sino que
también afecta a algunas de las células normales del cuerpo, particularmente las que se dividen rápidamente, como
las del folículo piloso, las de la mucosa oral y la mucosa gastrointestinal y las células sanguíneas (leucocitos,
hematíes y plaquetas).

Las células sanguíneas se producen en la médula ósea. Allí se

encuentran células muy inmaduras llamadas células madre, a
partir de las que se desarrollan los diversos tipos de células
sanguíneas. Estas células madre no se reproducen
rápidamente y la probabilidad de que la quimioterapia las
afecte es menor. A medida que las células maduran, hay
determinadas fases en las que se dividen con mayor
rapidez. Durante esas fases es cuando las células son más
sensibles a la quimioterapia. Cuando se administra la
quimioterapia, las células más maduras pueden continuar su
desarrollo durante varios días hasta madurar
completamente. Cuando estas células llegan al final de su
período de vida, el suministro circulante se agota y el recuento sanguíneo desciende a un punto bajo, el nadir.

Los recuentos sanguíneos volverán a ser normales en un lapso de 2 o 3 semanas, una vez que el sistema de
retroalimentación del cuerpo haya ´comunicado´ a las células madre de la médula ósea que deben aumentar la
producción y comenzar a producir células nuevas. Si se administra quimioterapia en el momento en que las células
madre de la médula ósea aumentan su producción, esto podría causar daños permanentes en la médula ósea. La
programación de los ciclos de quimioterapia tiene en cuenta este proceso. Por ejemplo, algunos fármacos de
quimioterapia se administran los días 1 y 8 de un ciclo de 28 días. La segunda dosis de quimioterapia, administrada
una semana después de la primera, se tolera debido a que se administra antes de que el recuento de células
sanguíneas en la circulación haya alcanzado su nadir. Es decir, que las células madre aún no han aumentado su
producción y en consecuencia no son susceptibles a muchos de estos
fármacos.

El momento del nadir llega usualmente unos 10 a 14 días después del

tratamiento, aunque esto puede variar dependiendo de los fármacos
administrados. La preocupación durante la etapa del nadir es que en
este momento la primera línea de defensa del cuerpo contra las
infecciones, los leucocitos, y las plaquetas, que contribuyen a la
coagulación sanguínea, se encuentran bajos y la persona es más
susceptible a infecciones y hemorragias. La dosis siguiente de
quimioterapia sólo se administra después de que los recuentos
sanguíneos de la persona hayan superado el nadir y se hayan
recuperado a un nivel seguro.

Algunas drogas presentan nadir precoz (6-10días): melfalan –

clorambucilo – ciclofosfamida e ifosfamida

Y otras presentan nadir tardío: taxanos (4 semanas)

Fracción de crecimiento: Es la fracción de células de una masa celular que se encuentra en ciclo celular. Una
fracción de crecimiento de 0,2 indica que el 20 % de las células se encuentra en ciclo celular y un 80 % en G0.
Muchos tumores en sus estadíos clínicos tienen una fracción de crecimiento muy pequeña y, para tratarlos, el uso de
drogas no ciclo específicas es prácticamente imprescindible. Otros, tienen mayor fracción de crecimiento y pueden
tratarse con drogas ciclo específicas. El conocimiento de la biología de un tumor es de fundamental importancia
para poder elegir una quimioterapia racional.

Masa tumoral: Un tumor se diagnostica cuando su masa celular ya es relativamente grande. A mayor masa celular
corresponde una menor fracción de crecimiento, lo que implica menor susceptibilidad a los quimioterápicos. Una
estrategia fundamental para el éxito de la quimioterapia antineoplásica es tratar de reducir la masa celular y, de esta
forma, aumentar la fracción de crecimiento. Esta reducción de la masa celular puede obtenerse (dependiendo de
cada tumor) mediante cirugía, radioterapia o quimioterapia.

2. Algunas definiciones en cuanto a los esquemas de uso:

- Como tratamiento per sé

- Quimioterapia adyuvante: Quimioterapia administrada para destruir las células (microscópicas) que pueden
haber quedado en el cuerpo una vez extirpado por vía quirúrgica el tumor conocido. La quimioterapia
adyuvante sirve para prevenir una posible reaparición del cáncer.

- Quimioterapia neoadyuvante: Quimioterapia administrada antes del procedimiento quirúrgico. La

quimioterapia neoadyuvante puede administrase para intentar reducir el tamaño del cáncer, de manera que
el procedimiento quirúrgico no tenga que ser tan extenso.

- Quimioterapia de inducción: Quimioterapia administrada para inducir una remisión. Este término se usa
con frecuencia en los tratamientos de leucemias agudas.

- Quimioterapia de consolidación: Quimioterapia administrada una vez que se logra la remisión. El objetivo
de esta terapia es mantener la remisión. La quimioterapia de consolidación también puede llamarse terapia
de intensificación. Este término se usa con frecuencia en los tratamientos de leucemias agudas.

- Quimioterapia de mantenimiento: Quimioterapia administrada en dosis menores para ayudar a prolongar

una remisión. La quimioterapia de mantenimiento se usa únicamente para determinados tipos de cáncer,
comúnmente leucemias linfocíticas agudas y leucemias promielocíticas agudas.

- Quimioterapia paliativa: Es un tipo de quimioterapia que se administra específicamente para controlar los
síntomas sin esperar que reduzca el cáncer de manera significativa.

3. ¿Cómo se evalúa si la quimioterapia está funcionando?

Con excepción de la quimioterapia adyuvante, en la que no se advierte la presencia de cáncer, la eficacia de la
quimioterapia sobre las células cancerosas se mide en términos de la "respuesta". Las técnicas para vigilar la
respuesta pueden ser similares a las pruebas utilizadas para diagnosticar el cáncer. Independientemente de la
prueba utilizada, ésta se repite a intervalos específicos, de manera que sea posible comparar los resultados con las
pruebas anteriores del mismo tipo.

 Las adenomegalias pueden palparse y medirse por medio de un examen físico.

 Algunos tumores pueden verse en una radiografía o una TC y pueden medirse.
 Se pueden realizar análisis de sangre, incluyendo aquellos que miden la función orgánica.
 En ciertos tipos de cáncer, se puede hacer una prueba de marcadores tumorales.

La respuesta al tratamiento de cáncer se define de varias maneras:

 Respuesta completa: Desaparición completa del cáncer o del tumor; no hay evidencias de la enfermedad. Un
marcador tumoral (si corresponde) puede descender dentro del rango normal.

Respuesta parcial: El tamaño del cáncer ha disminuido en un porcentaje, pero la enfermedad sigue
presente. Un marcador tumoral (si corresponde) puede haber descendido, pero sigue evidenciando la
enfermedad.

Enfermedad estable: El cáncer no ha aumentado ni disminuido de tamaño; el estado de la enfermedad no ha

cambiado. Un marcador tumoral (si corresponde) no ha variado de manera significativa.

Progresión de la enfermedad: El cáncer ha crecido; la enfermedad ahora es mayor que antes del
tratamiento. La prueba de marcadores tumorales (si corresponde) indica que un marcador tumoral ha
aumentado.

En general, se requiere un mínimo de 2 o 3 ciclos de quimioterapia para medir la respuesta. Un único ciclo de
quimioterapia puede no ser adecuado para evaluar su eficacia. En una persona recién diagnosticada a la que se ha
recetado quimioterapia para el cáncer, el número de tratamientos es fijo, de acuerdo al protocolo propio de cada
neoplasia. Las respuestas pueden medirse durante la quimioterapia, pero el número de ciclos generalmente no
cambia a menos que el cáncer crezca, en cuyo caso probablemente se interrumpa la quimioterapia o se cambie de
fármaco. En una persona que padece una recurrencia o enfermedad avanzada, es posible que no se recete un
número de ciclos específico. En cambio, se administran 2 o 3 ciclos y después se evalúa la respuesta. Si la
enfermedad es estable o se reduce, se puede administrar quimioterapia adicional siempre que se mantengan las
respuestas, y a condición de que la toxicidad de la quimioterapia sea tolerable.

4. Resistencia
Existen varios mecanismos posibles que explican el desarrollo de resistencia a la quimioterapia:

 Desde el punto de vista farmacocinético, malabsorción o mal suministro del fármaco.

 Amplificaciones o deleciones de los objetivos farmacológicos
 Mutaciones enzimáticas
 Algunas de las células que no se destruyen con la quimioterapia puede mutar y desarrollar resistencia al
fármaco. Éstas pueden multiplicarse, aumentando el número de células resistentes.
 Amplificación genética. Una célula cancerosa puede producir cientos de copias de un gen particular. Este
gen desencadena una sobreproducción de proteínas que hacen que el fármaco sea ineficaz.
 Mecanismos de eflujo de las drogas (por ejemplo, glicoproteína P).
 Descenso en el número de proteínas de transporte transmembrana.
 Sobreexpresión de enzimas específicas de reparación del ADN
 Pérdida de las vías de apoptosis
 Mecanismos de inactivación del fármaco.

El desarrollo de la resistencia al fármaco es una de las razones por las que los fármacos a menudo se administran en
combinación. Se cree que de esta manera se puede reducir la incidencia del desarrollo de resistencia a cualquier
fármaco. Con frecuencia, si un cáncer se vuelve resistente a un fármaco o grupo de fármacos, es más probable que
el cáncer sea resistente a otros fármacos. Es por eso que resulta muy importante seleccionar primero el mejor
protocolo de tratamiento posible.

5. Toxicidad
Toxicidad limitante: Se refiere a los efectos secundarios de un tratamiento o fármaco, que son lo suficientemente
serios como para establecer el límite de dosis administrable de una droga antineoplásica. Es el efecto adverso que
limita el aumento de la dosis en quimioterapia. La dosis inmediatamente menor es la máxima tolerada.
Dosis máxima tolerada: Dosis más alta de un medicamento o tratamiento que no causa efectos secundarios
inaceptables. La dosis máxima tolerada se determina en ensayos clínicos por medio de pruebas en las que se
aumentan las dosis para diferentes grupos de personas hasta que se encuentra la dosis más alta con efectos
secundarios aceptables.

En términos generales, la toxicidad de las drogas antineoplásicas se

da sobre células que presentan una alta tasa y velocidad de
recambio; si bien, además, cada fármaco en particular presentará
efectos adversos característicos.

Algunos efectos adversos generales a estos fármacos son:

 MEDULA OSEA: leucopenia, trombocitopenia y anemia

 PIEL Y FOLICULO PILOSO: alopecia
 MUCOSA GASTROINTESTINAL: mucositis, úlceras
 GÓNADAS: esterilidad
 TEJIDOS FETALES: teratogenia y aborto
 Náuseas y vómitos
 Riesgo de segunda neoplasia

En el esquema de aquí abajo, están representados los efectos adversos de algunos fármacos que nos conciernen.
Podrás encontrar más información relacionada a los efectos adversos de cada droga en la sección “Características
particulares”.

6. ¿Qué es una droga de rescate?

Una manera de aumentar la toxicidad selectiva de los citotóxicos es utilizando la llamada quimioterapia con rescate.
Consiste en administrar un fármaco que antagonice los efectos del quimioterápico sobre las células normales sin
afectar el efecto antitumoral. Estos medicamentos no eliminan los efectos secundarios en general. Más bien,
protegen al cuerpo de algunos de los efectos secundarios posiblemente graves. Estos fármacos también tienen sus
propios efectos secundarios, por lo que se utilizan sólo con tipos específicos de quimioterapia o cuando el beneficio
es claramente mayor que el riesgo.

 Amifostina: Fue aprobada por la FDA en 1995 y ayuda a reducir el nivel del daño renal en algunos pacientes
de cáncer tratados con quimioterapia. Se estudió durante la segunda guerra mundial para proteger a los
soldados de la guerra química.
 Dexrazoxane: Fue aprobado por la FDA en 1995 y su uso ha provocado una reducción significativa de los
episodios cardíacos en los pacientes de cáncer que se someten a determinados tratamientos de
quimioterapia.
 Mesna: Fue aprobado por la FDA en 1988 y se usa para para prevenir o disminuir la urotoxicidad aguda de
ciclofosfamida e ifosfamida. Se lo utiliza casi de rutina con ifosfamida, menos frecuentemente con
ciclofosfamida.
 Leucovorina: La leucovorina se transforma en metilentetrahidrofolato (cofactor de la timidilato sintetasa),
metabolito cuya formación está inhibida por el metotrexato (fig. 4). La leucovorina debe administrarse
separada del metotrexato por un intervalo suficientemente largo como para asegurar un daño letal para un
número importante de células neoplásicas, pero suficientemente corto como para lograr "rescatar" a las
células. normales con daño subletal. Como no siempre se consigue este balance, el rescate con leucovorina
no se utiliza de rutina en los tratamientos con metotrexato, sino solamente en aquellos casos en que se
comprobó su eficacia clínica.

7. Mecanismos de acción
ALQUILACION: En sentido estricto, alquilación significa incorporar un grupo alquilo a una molécula. En el caso de la
alquilación biológica, se emplea generalmente en un sentido más amplio: la unión covalente de cualquier grupo
químico (alquilo, vinilo, arilo, carbamilo, etc.) a una macromolécula. Los agentes alquilantes pueden reaccionar con el
agua, lípidos, proteínas, ARN y ADN. Una vez alquilada una base del ADN, puede ser eliminada y reemplazada por la
misma base o puede dar origen a toda una serie de fenómenos que llevan a la degradación del ADN, la inhibición
de su síntesis o a la producción de mutaciones (algunas de las cuales pueden dar origen a transformación
neoplásica):

 Una base alquilada cambia su estructura espacial en forma tal que permite un acoplamiento anómalo: GT y
A-C en lugar de los normales G-C y A-T.
 La base perdida puede no ser reemplazada, originando una fractura de la cadena de ADN.
 Los agentes bifuncionales pueden producir puentes entre las 2 cadenas del ADN, entre 2 bases de una
misma cadena o entre el ADN y una proteína (por ejemplo, las proteínas asociadas al ADN).

GENERACION DE RADICALES LIBRES: Un radical libre es un átomo o una molécula que incluye un átomo al que le
falta un electrón para completar el octeto. Es, por lo tanto, fuertemente electrofílico: tiende a tomar electrones de
otros átomos, oxidándolos.

La bleomicina es una mezcla de antibióticos glucopeptídicos que tienen complejado Cu++ o Fe++. Funciona como
una oxidasa del hierro, produciendo el pasaje de Fe++ a Fe+++ y cediendo el electrón a un átomo de O2. De esta
manera, se generan EROs, tales como anión superóxido o el radical hidroxilo, los que reaccionan con el ADN y lo
degradan. Las antraciclinas pueden transformarse en semiquinonas y éstas, a su vez, pueden reaccionar con O2
dando origen a radicales libres.

INHIBICION DE LA DUPLICACION DEL ADN Y/O DE LA TRANSCRIPCION: Varios fármacos antineoplásicos

inhiben la duplicación del ADN o la transcripción. Generalmente, esta inhibición resulta de otros efectos, tales como
la alquilación, la intercalación y la inhibición de la síntesis de las bases o los nucleótidos que forman parte de los
ácidos nucleicos.
INTERCALACION: Varios grupos de antibióticos (p. ej., antraciclinas, actinomicinas) tienen la propiedad de
intercalarse entre las bases del ADN. La intercalación (como fenómeno físico exclusivo) no parece ser fundamental
para el efecto citotóxico y puede actuar como depósito de droga en las células blanco. Pero la intercalación permite
un estrecho contacto entre la droga y el ADN facilitando la degradación del ADN por alquilación u oxidación por
radicales libres. Otra consecuencia de la intercalación puede ser la inhibición de la duplicación del ADN o de la
transcripción. La intercalación no ocurre al azar, sino en determinados sitios de las cadenas de ADN, en donde la
secuencia de bases crea el espacio adecuado para la intercalación del antibiótico.

FORMACIÓN DE FALSOS NUCLEÓTIDOS AL ADN Y ARN: Algunas drogas originan falsos nucleótidos que se
incorporan a los ácidos nucleicos. Ejemplos de ellas son la citarabina, el fluorouracilo y la 6-mercaptopurina

Una droga análoga a un metabolito fisiológico, puede seguir sus mismos pasos metabólicos, hasta un punto en que
altera una función; a estas sustancias se las denomina falso metabolito. Otras veces, el análogo no se metaboliza,
pero se une al sitio activo de la enzima compitiendo con la molécula fisiológica; a estas sustancias se las denomina
antimetabolitos.

DEPLECIÓN DE NUTRIENTES ESENCIALES: Consiste en impedir la adquisiscion de determinadas sustancias por

parte de las células neoplásicas, que son esenciales para su crecimiento y desarrollo. Un ejemplo lo constituye la
ezima L-asparaginasa, utilizada en algunos casos de leucemia.

ALTERACION DE PROTEINAS MICROFIBRILARES: La inhibición de la síntesis, la despolimerización (o inhibición de

la polimerización) o la estabilización (o polimerización) anormal de estas proteínas determina alteraciones del huso
mitótico, del citoesqueleto y/o de estructuras microtubulares.

Acciones sobre la topoisomerasa II: La topoisomerasa II es una enzima que cumple en las células eucariotas el
papel de la ADN girasa en las bacterias. Su acción incluye la ruptura y soldadura de las cadenas de ADN. Uno de los
mecanismos estipulados para el efecto citotóxico del etopósido y del tenipósido es la formación de un complejo
entre la enzima, la droga y cadenas de ADN, cuyo resultado es la degradación del ADN.

8. Clasificación
Los antineoplásicos pueden clasificarse de acuerdo a: su mecanismo de acción, su estructura química o su
especificidad citocinética.

De acuerdo a su efecto sobre células en distintas fases del ciclo celular, las drogas antineoplásicas se
dividen en fase específicas, ciclo específicas y ciclo no específicas:
- Drogas fase-especificas: A las concentraciones alcanzadas en_terapéutica su efecto se observa solamente
en una fase del ciclo celular. Es decir que solo son activas en una fase determinada del ciclo. Ejemplo: la
citarabina es fase S específica.
- Drogas ciclo-específicas: No son activas sobre células en Go. Este grupo incluye al anterior y, desde un punto
de vista clínico, la distinción entre ambos no es importante. Ejemplo: antimetabolitos.
- Drogas NO ciclo-especificas: Si bien tienen mayor potencia sobre las células en el ciclo celular, también
tienen un efecto citotóxico significativo sobre las células en Go. Ejemplo: la mayoría de los agentes
alquilantes.
CICLO CELULAR Y CLASIFICACION SEGÚN FASE EN LA QUE ACTÚAN

FASE G1: es la fase más larga. La célula

recién formada se avoca principalmente a su
I crecimiento. Durante este tiempo hay un
N período que se llama “G0”, en el que la
T célula sale del ciclo y no se reproduce, pero
E si el organismo lo requiere,
R puede volver a ingresar al ciclo celular en la
F segunda fase
A
S
E FASE S: duplicación del material genético Antimetabolitos
Camptotecinas

FASE G2: preparación para la división.

Síntesis de proteínas y formación de
cromosomas

M
I
T FASE M: la mitosis es la fase más corta del Alcaloides de la vinca
O ciclo celular. En este momento se lleva a Taxanos
S cabo la división celular (Profase – metafase –
I anafase – telofase)
S

Alquilantes
Fármacos inespecíficos del ciclo celular Antibióticos
Nitrosureas
 CLASIFICACION SEGÚN MECANISMO DE ACCIÓN

AGENTES ALQUILANTES
Ciclofosfamida
Ifosfamida
Mostazas nitrogenadas Melfalán
Clorambucilo

Cisplatino
Complejos de platino Carboplatino
Oxaliplatino

Nitrosureas Carmustina

ANTIMETABOLITOS
Análogos de ácido fólico Metotrexato

Análogos de pirimidina 5-fluorouracilo - Citarabina o Ara-c -

Gemcitabina

Análogos de purinas Mercaptopurina

PRODUCTOS NATURALES
Vincristina
Alcaloides de la vinca Vinblastina

Taxanos Paclitaxel

Epipodofilotoxinas Etopósido

Camptotecinas Topotecán

Doxorrubicina
Antibióticos Dactinomicina

Antracenedionas Bleomicina

Enzimas L-asparginasa
9. Características particulares
CICLOFOSFAMIDA

Es una mostaza nitrogenada, perteneciente al grupo de drogas

alquilantes. Se puede administrar por vía oral o endovenosa
alcanzando buena concentración en testículo, hígado, riñón e
intestino. Su biodisponibilidad oral es dosis dependiente, siendo del
orden del 75 % para las dosis más bajas (no utilizadas en oncología) y
del 25-50 % con dosis mayores. La ciclofosfamida es una pro droga
que sufre metabolismo a través del CYP 2B6. De estos pasos
metabólicos se originan varios metabolitos inactivos y 2 metabolitos
tóxicos (activos): la mostaza de fosfamida y la acroleína. La primera es
la que se encarga de los efectos antitumorales, en tanto que la
acroleína causa cistitis hemorrágica. La cistitis puede disminuir en
intensidad o ser evitada por la administración concomitante de
mesna.

Efectos adversos: cistitis hemorrágica – cardiotoxicidad – fibrosis

pulmonar – mielosupresión – insuficiencia renal - SIHAD (¡Ojo intoxicación hídrica! Los pacientes son hidratados
vigorosamente para evitar los efectos tóxicos vesicales) – segunda neoplasia (cáncer de vejiga) – nausea y vómitos
(más con ifosfamida) - alopecia - mucositis digestiva - pigmentación cutánea – sabor metálico –
amenorrea/azoospermia – si bien los agentes alquilantes son fuertemente leucemógenos, este problema es poco
frecuente con la ciclofosfamida y muy frecuente con el melfalán, las nitrosureas y la procarbazina

CISPLATINO

Estos compuestos no alquilan el ADN, sino que forman aductos metálicos covalentes con el ADN conduciendo a la
creación de enlaces cruzados intracatenarios y, con menor frecuencia, intercatenarios. Los aductos platino-ADN
inhiben la replicación y la transcripción lo cual ocasiona roturas en cadenas únicas y dobles y codificación
equivocada, y si son reconocidos por p53 u otras proteínas de control inducen apoptosis.

Por ser altamente polar no es activo por vía oral. Se lo administra

por vía intravenosa, intraarterial (solamente por personal
experimentado) o intraperitoneal. Se recomienda no administrar
con agujas de aluminio porque se inactiva. Penetra en las células
por un transportador activo de cobre, tiene un elevado volumen
de distribución, una elevada fracción unida a proteínas y extensa
ligadura tisular. No se metaboliza y se excreta como droga activa
por filtración glomerular, por lo que su farmacocinética es
fuertemente dependiente de la función renal. Al inducir disfunción
renal el cisplatino limita su propia eliminación.

Los análogos de platino son altamente mutágenos, teratógenos y

carcinógenos.

Droga de rescate: amifostina

Efectos adversos: nefrotoxicidad (aumenta marcadamente por la administración en bolo y es prevenible con
adecuada hidratación y diuresis previa) – ↓ Mg, Ca, K, P - náuseas y vómitos graves (es uno de los citostáticos más
emetizantes) -neuropatía periférica – ototoxicidad (zumbidos e hipoacusia a altas frecuencias) – hipersensibilidad –
neuropatía sensitiva y motora progresiva – alopecia – mielo supresión leve o moderada
NITROSOUREAS

Las nitrosoureas (NU) son agentes alquilantes bifuncionales que pueden donar grupos alquilo o carbamilo
(carbamilación). La droga patrón es la carmustina y otras NU utilizadas en terapéutica son la lomustina, la semustina
y un antibiótico, la estreptozocina. Las NU son prodrogas muy reactivas, muy liposolubles, de distribución
generalizada y muy breve vida media, debido a su rápida biotransformación a metabolitos activos. Se diferencian de
la mayoría de los otros antineoplásicos, por su rápido pasaje a LCR, aún con meninges indemnes. La carmustina se
administra por vía intravenosa, en solución alcohólica, pues su biodisponibilidad oral es muy baja; en cambio, la
semustina y la lomustina tienen alta disponibilidad oral. La toxicidad limitante aguda de las NU son la mucositis
digestiva y la mielosupresión tardía (la cifra más baja de neutrófilos se observa a las 4-6 semanas). Pueden producir
toxicidad pulmonar similar a la de bleomicina y el riesgo de leucemia secundaria es alto. Con dosis intravenosas altas
de carmustina se han observados cuadros encefalopáticos, síndromes confusionales y convulsiones. La mayoría de
las NU pueden producir aumento de las enzimas hepáticas en suero.

METOTREXATE

Es un antifólico no selectivo, análogo del ácido fólico que inhibe la enzima DHFR. Al impedir la formación de FH4
disminuye la capacidad celular para la síntesis de purinas y monofosfato de timidina, e interrumpe la síntesis de ADN
y ARN. Además, se almacena dentro de la célula intensificando la potencia inhibidora mediante el bloqueo de
enzimas iniciales en la vía de biosíntesis de purinas.

Se puede administrar por vía oral, intratecal, endovenosa o subcutánea. El MTX se absorbe por el mecanismo de
transporte de folatos de la mucosa intestinal, pero su biodisponibilidad oral disminuye a medida que se aumenta la
dosis, aparentemente por saturación del sistema de transporte. No atraviesa BHE y los plexos coroideos poseen un
mecanismo de transporte de ácidos (inhibible por probenecid), que transporta al MTX desde LCR a plasma. Cuando
es necesario obtener niveles citotóxicos en LCR, el MTX debe ser administrado por vía intratecal. Presenta una
elevada unión a albúmina (¡! AAS, tetraciclinas, sulfonamidas, cloranfenicol, fenitoína) y una importante retención en
los derrames peritoneal o pleural (tercer espacio), por lo que se recomienda drenarlos antes de la quimioterapia
pues, de otro modo, se genera un reservorio de liberación lenta de droga a plasma, con prolongada toxicidad. Se
elimina por vía renal, principalmente como droga inalterada, tanto por filtración glomerular como por secreción
tubular activa; por lo tanto, se debe ajustar la dosis del fármaco de acuerdo al Cx de creatinina del paciente y
advertir sobre el uso concomitante de otros fármacos que disminuyan el FSR (AINES), sean nefrotóxicos (cisplatino)
o ácidos orgánicos débiles (AAS). Un pequeño porcentaje se metaboliza en el hígado a 7-hidroxi-MTX. Tanto el MTX
como sus 2 metabolitos pueden precipitar en el túbulo renal y producir desde cristaluria hasta obstrucción
intratubular con insuficiencia renal. Este efecto adverso se observa más frecuentemente con las dosis altas y se
previene con hidratación abundante (oral o parenteral) y alcalinización de la orina.

Efectos adversos: mielosupresión – mucositis - nefrotoxicidad por cristaluria (¡OJO! AAS) – alopecia – dermatitis -
anemia megaloblástica – hepatotoxicidad (cirrosis) – neumonitis intersticial alérgica / fibrosis pulmonar intersticial –
ovogenia o espermatogenia deficientes, aborto y teratogenia - encefalopatía aguda (convulsiones, confusión mental,
hemiparesia y coma; suele ser transitoria y totalmente reversible) - por vía intratecal puede producirse una
meningitis química (aséptica) - neurotoxicidad (aumentada marcadamente por la radioterapia craneana: alteración
de la BHE)

El rescate con leucovorina es imprescindible si se utilizan dosis altas o moderadamente altas de MTX y debe
efectuarse en base al monitoreo de los niveles séricos del antifó1ico.

Las penicilinas, los antiinflamatorios no esteroides (AINE) y sus metabolitos, pueden competir por la secreción
tubular de MTX, aumentar sus niveles séricos y su toxicidad. Los AINE y otras drogas, pueden disminuir la fracci6n
unida a albúmina, aumentar los niveles de droga libre y la toxicidad del MTX, especialmente cuando también
inhiben su excreción. Es importante tener en cuenta que los AINE se utilizan como analgésicos o antiinflamatorios en
pacientes reumáticos, por lo que su asociación con MTX no es rara. Dado que la toxicidad del MTX es
potencialmente letal, es imprescindible efectuar hemogramas periódicos a todo paciente tratado con el antifólico,
aun con las dosis más bajas, especialmente cuando se asocian otras drogas ácidas que, como los AINE, los
antibióticos B lactámicos, las tiazidas o los diuréticos del asa, son sustratos del mecanismo de secreción de ácidos
del túbulo proximal

5-FLUOROURACILO

El fluorouracilo (5-FU) es la prodroga patrón de las fluoropirimidinas. El 5-FU necesita ser transformado
enzimáticamente al estado de nucleótido para ejercer su acción citotóxica. Es incorporado en el ARN y el ADN,
sustituyendo a la timidina fisiológica y bloquea a la enzima timidilato sintasa. Consecuencia de esta incorporación al
ADN se pone en marcha el proceso de escisión/reparación; el proceso puede ocasionar rotura de la cadena de ADN
porque para la reparación de ADN se necesita timidina, de la cual no se dispone por la inhibición de la enzima
timidilato sintasa.

Puede producir radiosensibilización, por lo que puede ser usado en combinación con radioterapia. La absorción
digestiva del 5-FU es irregular y tiene un elevado primer paso hepático. La droga es rápidamente captada por el
hepatocito y otros tejidos y metabolizada por vías anabólicas o por vías catabólicas (inactivación). La enzima
inactivadora más importante es la dihidro-piridina-deshidrogenasa y su ausencia lleva a una toxicidad que pone en
peligro la vida del paciente. El 5-FU se elimina casi exclusivamente por biotransformación, con una vida media de 15
minutos. Uno de sus metabolitos (el fluoroacetato) es neurotóxico.

Efectos adversos: mucositis digestiva, la mielosupresión y, con escasa frecuencia, un síndrome anginoso – anorexia,
náuseas, estomatitis y diarrea (son signos manifiestos fiables de que la dosis administrada fue suficiente) -
fotosensibilización y potenciación de los efectos nocivos de las radiaciones - neuropatía periférica, diplopía,
síndrome encefalopático o disfunción cerebral. El interferón a recombinante humano puede inhibir el metabolismo
del fluorouracilo y aumentar su toxicidad.

TAXANOS

Estas drogas, a la inversa que los alcaloides, estabilizan y aumentan (anormalmente) la polimerización de los
microtúbulos, lo que resulta en un efecto citotóxico. Se administran por vía endovenosa disuelto en una mezcla de
aceite de ricino y alcohol (son insolubles en agua) por infusión continua; son sustancias vesicantes. Tiene una
fracción unida a proteínas superior al 90 % y elevado volumen de distribución. Son metabolizados a través del CYP
2C8 y 3AA4 y eliminados por vía renal. Dentro de sus efectos adversos se encuentran: mielosupresión - neuropatía
periférica y autonómica – mialgias - mucositis digestiva -
alopecia – N y V. Durante la infusión se han observado
bradiarritmias e hipotensión y (con escasa frecuencia)
reacciones graves de hipersensibilidad que, en parte,
pueden atribuirse al solvente

ALCALOIDES DE LA VINCA

Los alcaloides de la Vinca rosea (vinblastina, vincristina,

vindesina) son quimioterápicos antineoplásicos que despolimerizan y disuelven a la tubulina, formando con ellas
complejos 1:1 (1 mol de vinca unido por mol de tubulina) con el consiguiente daño del citoesqueleto, bloqueo de la
mitosis en metafase y alteraciones en la diapedesis, flujo axonal, exocitosis, etc. Se administran por vía endovenosa
siendo sustancias vesicantes. Se ligan a proteínas plasmáticas y células sanguíneas, alcanzando la mayor
concentración en las plaquetas y, son sustrato de la glicoproteína P. Son metabolizados por CYP 3 A 4 y eliminados
por vía biliar.
Efectos adversos: neurotoxicidad (> vincristina) - mielosupresión (> vinblastina) – secreción inapropiada de hormona
antidiurética - flebitis y, en caso de extravasación, intenso dolor, flogosis y necrosis – cardiotoxicidad

EA vincristina: neuropatías periférica y autonómica (constipación, íleo, impotencia, retención urinaria, hipotensión
postural) – alopecia - dolor muscular, atrofia del nervio óptico, diplopía y paresia o parálisis facial y/o del motor
ocular externo – encefalopatía y mielopatía ascendente (intratecal > intravenosa).

ETOPOSIDO y TENIPOSIDO

La podófilotoxina es un tóxico de los microtúbulos, de efecto similar a la colchicina. Buscando derivados con efecto
antitumoral, se obtuvo una serie de derivados semi sintéticos de la epipodófilotoxina, de los cuales el etopósido y el
tenipósido han sido introducidos en terapéutica. Pero estos fármacos no son tóxicos del huso; por activación
microsomal dan origen a radicales libres que reaccionan con el ADN, con proteínas y con componentes de las
membranas. Forman un complejo estable con la topoisomerasa II y el ADN, produciendo roturas de una o ambas
cadenas del ADN.

La biodisponibilidad oral del etopósido fluctúa entre el 25 y el 75 %. También puede administrarse por vía
endovenosa. Atraviesa la BHE en bajo porcentaje, pero con dosis altas se generan niveles citotóxicos en las
metástasis cerebrales. Tiene elevada ligadura proteica y un amplio volumen de distribución. Aproximadamente la
mitad de la droga se elimina por biotransformación y la otra mitad por excreción renal. La toxicidad limitante es la
leucopenia. También pueden producir estomatitis, diarrea, náuseas y vómitos y, con dosis elevadas, cardiotoxicidad
(poco frecuente). En algunos casos puede observarse neuropatía periférica o encefalopatía.

TOPOTECÁN

Las topoisomerasa de ADN son encimas nucleares que disminuyen la fuerza torsional en el ADN superhelicoidal con
lo que se permite que algunas regiones escogidas de ADN se conviertan en zonas suficientemente desenmarañadas
y relajadas al grado de permitir la replicación, reparación y transcripción. Una vez que cedió la tensión torsional del
ADN la topoisomerasa I resella la escisión y se disocia de la doble hélice relajada recientemente.

Los análogos de camptotecina inhiben la función de la topoisomerasa I. Se unen y estabilizan el complejo transitorio
ADN-topoisomerasa I, quedando inhibida la fase de formación de nuevas ligaduras lo cual ocasiona acumulación de
roturas de ADN monocatenario.

Se administra por vía endovenosa y presenta baja unión a proteínas plasmáticas. Se elimina mayormente sin
metabolizar a través de la orina y la dosis debe ajustarse según el clearence de creatinina.

Efectos adversos: neutropenia – mucositis – diarrea – N y V - ↑ GOT/GPT – fiebre – fatiga – erupciones.

DOXORRUBICINA y DAUNORRUBICINA

La doxorrubicina, más conocida por su nombre más antiguo ´adriamicina´, es la droga patrón de las antraciclinas.
Estos compuestos se intercalan con ADN y alteran de manera directa la transcripción y replicación. Además, tienen la
capacidad de formar un complejo tripartita con la topoisomerasa II y el ADN; como resultado, inhibe la religadura de
las cadenas de ADN rotas y ello culmina en la apoptosis. También generan radicales libres debido a que poseen
grupos quinona en su estructura química; pueden incluso formar intermediarios que reaccionan con oxígeno para
producir EROS.
 Se administra solamente por vía intravenosa (la más común) o, en
casos especiales, por vía intraarterial o intraperitoneal (en el marco
de protocolos de investigación). No atraviesa BHE (es sustrato de
glicoproteína P) y tiene un elevado volumen de distribución con
prolongada ligadura tisular. Se elimina por metabolismo microsomal
(oxidación y conjugación) y se excreta en parte por bilis. El principal
metabolito es el doxorrubicinol, no citotóxico, pero al que algunos
atribuyen cardiotoxicidad.

Droga de rescate: desrazoxano (quelante de Fe)

Efectos adversos: mielosupresión (toxicidad limitante aguda) -

miocardiopatía que evoluciona hacia la insuficiencia cardíaca
congestiva (toxicidad limitante crónica: la incidencia de esta complicación aumenta marcadamente a partir de una
dosis total de 550 mg/m2, por lo que se considera a esta cifra como la dosis total máxima que puede recibir un
paciente) – cardiotoxicidad aguda (alteraciones en ECG, “sme. Pericarditis-miocarditis”, arritmias supraventriculares y
ventriculares no sostenidas, hipotensión) - es muy irritante localmente, produciendo intensa flogosis y necrosis por
extravasación – “eritema por doxorrubicina” (reacción alérgica local y benigna que se caracteriza por el desarrollo de
estrías eritematosas próximas al sitio de infusión venosa) - mucositis digestiva - alopecia - náuseas y vómitos - por
vía intratecal, puede producirse una mielopatía severa, con elevada mortalidad, o una encefalopatía. Por su
capacidad de generar radicales libres, la doxorrubicina produce una disminución de los niveles de glutatión reducido
en el hepatocito, por lo que potencia la hepatotoxicidad del paracetamol - coloración rojiza de la orina -
conjuntivitis

BLEOMICINA

Es un antibiótico antineoplásico, generador de radicales libres del O2, que se sinergiza con la radioterapia y aumenta
el daño a tejidos normales debido a radiaciones. Su citotoxicidad es consecuencia de su capacidad para producir
daño oxidativo a los nucleótidos con lo cual quedan roturas en una o ambas cadenas de ADN. La bleomicina hace
que se acumulen células en la fase G2 del ciclo celular

Se administra por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea o se instila en la vejiga en el tratamiento del cáncer
vesical. Se concentra en piel y pulmón y se elimina fundamentalmente por vía renal.

Es escasamente mielotóxica, pero presenta una marcada toxicidad pulmonar intersticial que puede llevar a
insuficiencia respiratoria. El daño pulmonar es potenciado por el oxígeno por lo que no debe exponerse al paciente
a concentraciones de oxígeno mayores de las existentes en el aire (21 %)

Se observan cambios cutáneos prominentes (rash, cambios de color, etc.).

L-ASPARAGINASA

En ciertos tipos de, leucemias, las células tumorales carecen de la capacidad de sintetizar asparagina y deben
tomarla del medio extracelular. La L-asparaginasa de E. coli produce una abrupta caída de los niveles séricos de
asparagina, provocando la muerte celular. La resistencia es debida a la emergencia de clones con capacidad de
sintetizar el aminoácido y ocurre con facilidad, por lo que la Lasparaginasa solamente es útil asociada a otros
fármacos. Su principal efecto adverso es la degeneración grasa del hígado.

Efectos adversos: HS (urticaria y anafilaxis) – hiperglucemia (x déficit de insulina) – déficit de factores de coagulación
- ↑TAG (pancreatitis) - ↓ albuminemia