Tema 10.
El ciclo celular
VISIÓN GENERAL
La interfase es la que tiene mayor duración, y a partir de este las células entran en la fase M o la fase
de división celular (fase de mitosis). Esta incluye por una parte la mitosis propiamente dicha (parte
donde se produce el reparto del material nuclear) y por otra la citocinesis (reparto del citoplasma entre
las células hijas); estas tienen un momento de solapamiento temporal, pues estos procesos van
seguidos.
La fase de la mitosis es de gran importancia y debe ocurrir adecuadamente, pues si no dará lugar a
mutaciones, deficiencias o cánceres (proliferación anormal).
Por otro lado, dentro de la interfase encontramos
las fases G1 (fase growth): la célula recién
formada de mitosis comienza la formación de
moléculas como proteínas y comienza a
diferenciarse. En la fase S se duplica el DNA
(síntesis de DNA). en la fase G2 ocurre la
preparación para entrar en la fase M, a la mitosis.
La cantidad de células que hay en cada una de estas fases, es proporcional a la duración de cada una
de las fases, permitiéndonos hacer estudios dinámicos de estas poblaciones y medir las fases del ciclo
celular.
Las células altamente proliferantes tienen, en mamíferos, un ciclo con una duración total de 24h.
Podemos ver que la fase S (bastante constante) se encuentra en torno a 7h, la fase G2 varía de 3
a 4h y la fase G1 es la más larga y variable, durando de 6 a 12h.
La fase G0 representa el estadio de las células cuando ha dejado de proliferar y detienen el ciclo.
Un claro ejemplo son las células madre adultas que se encuentran en un estado quiescente y
estas no suelen activarse hasta la llegada de una determinada señal.
TÉCNICAS DE ESTUDIO
Para estudiar la dinámica del ciclo celular podemos utilizar cultivos celulares (in vitro). Como queremos
saber cómo se comportan las células dentro de sus tejidos, es decir, in vivo, debemos recurrir a otras
técnicas.
Citometría de flujo
Esta técnica nos da información de cada una de las células individualmente.
Al marcar a las moléculas de DNA con ioduro de propidio, podemos realizar
la lectura. Así, la cantidad de fluorescencia que vemos es proporcional al
número de moléculas que emiten dicha fluorescencia; por lo tanto,
interpretamos las señales obtenidas como cantidad de DNA que tiene la
célula.
Marcaje con precursores de la síntesis de DNA
Nos permite identificar células proliferantes que han pasado por la fase S, lo cual es evidente en
células de embriones, donde la mayoría están proliferando. En cultivos celulares, combinando marcaje
y citometría, podemos analizar la dinámica del ciclo celular.
• Timidina tritiada y autorradiografía: El marcaje de la timina hace que se
indique cuando se ha producido una replicación del DNA, es decir, cuando la
célula ya ha pasado por la fase S.
• Inmunocitoquímica con Bromodesoxiuridina (BrdU): marcaje de células proliferantes con
(BrdU). Este es un precursor de DNA y toma el DNA como si fuese timina. Como tiene actividad
antigénica, podemos ver su marcaje mediante inmunocitoquímica.
CICLOS CELULARES ESPECIALES
Ciclos celulares en el embrión temprano
• Tras la fecundación se suceden ciclos de 30 minutos.
• Los blastómeros reducen su tamaño en cada división.
• En 1 o 2 días se forma un renacuajo del tamaño aproximado del
ovocito.
En estos ciclos hay una fase S rápida que alterna con la fase M, sin pasar por fases
G1 o G2, al igual que tampoco se produce crecimiento celular.
Células en Go
La etapa G0 se trata de una etapa de crecimiento de las células en las que estas se encuentran en
reposo de ciclo, pero no en reposo respecto de su actividad. También se dice que estas células tienen
la fase G1 extendida.
Dentro de este grupo de células podemos encontrar:
• Células post-mitóticas: estado diferenciado permanente irreversible, ej. neuronas, fibras
musculares.
• Células senescentes: en los casos de senescencia replicativa (límite de Hayflick), debido a
factores endógenos (tipo celular, especie biológica) y/o factores exógenos (daño genómico
por estrés oxidativo). Este estado también es irreversible.
• Células quiescentes: División ocasional para reemplazo tras daño tisular, por lo que es un
estado reversible y regulado por señales. Lo son las células madre adultas.
CICLOS QUE AUMENTAN LA PLOIDÍA CELULAR
• Células multinucleadas: varios núcleos comparten el
citoplasma como resultado de la acitocinesis (no se produce
el reparto citoplasmático) tras la mitosis.
• Células poliploides: los cromosomas no se reparten tras su duplicación, quedando en el
mismo núcleo (endomitosis o mitosis abortiva).
• Células con cromosomas politénicos o cromosomas plumulados: las hebras de
DNA copiadas no se separan, formándose cromosomas con múltiples cromátidas
adosadas lateralmente. Ocurre al no producirse mitosis sino
endorreduplicación.
Ciclos que reducen la ploidía celular
Este es el ciclo que tiene una meiosis durante la gametogénesis. En este se produce una división
reduccional al pasar de 2n a n cromosomas, reduciéndose la ploidía celular en cada uno de los ciclos
meióticos.
SISTEMA DE CONTROL DEL CICLO CELULAR: PRINCIPIOS GENERALES
Este funciona como un temporizador que permite la progresión de las etapas del ciclo y que
sus acontecimientos tengan lugar en una secuencia determinada.
Además, es capaz de responder y adaptarse a factores externos e internos (sensores de eventos
de la etapa anterior) permitiendo o no su progresión. Los puntos donde toman las decisiones
son conocidos como puntos de control. Estos están basados en dos familias de proteínas,
formando el complejo Ciclina-Cdk.
Entre los puntos de control destacamos tres:
• Punto de inicio o comienzo: la célula empieza a sintetizar DNA (si está en
condiciones ambientales favorables). Si las condiciones lo permiten, ocurrirá
el paso de la fase G1 a la S.
• Punto de control mitótico: la célula comprueba si las condiciones ambientales
son favorables y si su DNA se ha duplicado correctamente. Entonces se pasará
de fase G2 a M.
• Punto de transición de metafase a anafase: para este cambio de fase se
observa si todos los cromosomas están alineados en la placa metafásica. Si no
están alineados, la célula se mantiene en la fase M y no se divide; si lo están,
se divide y se dan la anafase y telofase.
Complejos ciclina – Cdk
Las ciclinas se encargan de fosforilar y activar las Cdks. Fueron identificadas como proteínas que se
acumulan durante la interfase y se degradan rápidamente hacia el final de la mitosis como
consecuencia de su actividad proteolítica.
Los Cdks, en cambio, se encargan de fosforilar proteínas diana en Ser y Thr (en laminas
nucleares), causando la desintegración de la envoltura nuclear y que los cromosomas se
organicen.
Estos complejos se encargan de la regulación de los dos primeros puntos de control. Por
ejemplo, la MPF (M-phase Promoting Factor) es un complejo Cdk-ciclina que controla el
inicio de la mitosis (punto de control mitótico). Este fue encontrado en levaduras.
El inicio de la actividad del MPF requiere un cierto umbral de concentración de ciclina; su pico de
actividad se produce al inicio de la fase M. La concentración de la Cdk mitótica es constante.
En levaduras el complejo Cdk-ciclina es muy sencillo comparado con los vertebrados, pues en levaduras
solo existe una Cdk, la cdk1, a la que se unen varias ciclinas. En vertebrados, vemos como hay varias
ciclinas, y cada una de ellas se asocia con una o varias Cdk diferentes (hasta 6). Esto es un indicador de
mayor especificidad.
Las actividades de los complejos Cdk-ciclina y el complejo APC controlan el ciclo celular.
Esquema de los puntos de control:
Hay que tener en cuenta que el punto de control de
anafase y metafase NO se trata de una ciclina, sino
que se trata de la presencia de una actividad
proteolítica (ubiquitina las dianas, haciendo que
estas se degraden). Esta actividad viene de la APC
(Complejo Promotor de la Anafase).
Asimismo, el sistema de punto de control APC coincide con la disminución de la
actividad del complejo mitótico, MPF, por la bajada de nivel de ciclina mitótica.
