Tema 4. Psicosis, esquizofrenia y las redes de neurotransmisores de dopamina, serotonina y glutamato.

1. Síntomas de la psicosis.

La Psicosis es un síndrome-una mezcla de síntomas- que puede estar asociado a diferentes trastornos psiquiátricos. La Psicosis
implica la presencia de delirios y alucinaciones.
Los delirios son creencias fijas, a menudo extrañas, que no pueden cambiarse mediante argumentos racionales o pruebas en
contrario.
Las alucinaciones son experiencias perceptivas de cualquier modalidad sensorial, especialmente auditiva, que no están bajo control
voluntario.
A las alucinaciones y los delirios se les llama síntomas positivos de la Psicosis. La Psicosis también puede incluir otros síntomas,
como el habla desorganizada, comportamiento desorganizado, distorsiones de la realidad. Los síntomas negativos de la Psicosis se
manifiestan con disminución de la expresión emocional y disminución de la motivación.
Cuando la Psicosis forma parte de otra enfermedad se le llama Psicosis Paranoide, Psicosis Desorganizada/ Excitada o Psicosis
Depresiva.

Las distorsiones perceptivas incluyen escuchar voces alucinatorias, inculpatorias, acusadoras o amenazantes con castigo, ver
visiones, alucinaciones táctiles, gustativas u olfativas. Los pacientes refieren que las personas y cosas conocidas están cambiadas.

Las alteraciones psicomotoras pueden consistir en posturas peculiares, rígidas, signos de tensión, muecas inapropiadas, gestos
repetitivos, hablar, murmurar o farfullar para sí mismo o mirar alrededor como si se estuviese escuchando voces.

En la Psicosis Paranoide, el paciente puede presentar proyecciones paranoides, una actitud beligerante y hostil o grandiosa y
expansiva. Las Proyecciones paranoides incluyen preocupación por las creencias, estar convencido de que la gente habla de uno,
creer que uno está siendo objeto de persecución o conspiración, o creer que la gente o fuerzas externas pueden controlar las acciones
propias. La actitud beligerante hostil consiste en la expresión verbal de sentimientos de hostilidad, expresión de una actitud de
desdén, manifestación de hostilidad o actitud hosca, irritabilidad con tendencia a culpar a otros de los problemas, expresiones de
resentimiento, quejas y búsqueda de responsabilidad en el otro, así como la expresión de desconfianza o sospecha. La grandiosidad
expansiva consiste en la exhibición de una actitud de superioridad, la escucha de voces de elogio o alabanza, creencia de posesión de
poderes inusuales o de ser una personalidad reconocida o tener una misión divina.

En la Psicosis desorganizada/excitada, se da desorganización conceptual que se caracteriza por dar respuestas que son
irrelevantes o incoherentes por la pérdida del hilo argumental, el empleo de neologismos o la repetición de ciertas frases o palabras.
La desorientación es no saber dónde está uno, la estación del año, el año del calendario o la propia edad. La excitación es expresar
sentimientos sin restricción ninguna, se puede manifestar por un discurso acelerado, la exhibición de un estado anímico elevado o una
actitud de superioridad, mediante la dramatización de los síntomas que presenta uno mismo, con un discurso en tono elevado o
vociferante, mediante la exhibición de inquietud o intranquilidad y por un discurso excesivo. La excitación puede ser especialmente
característica de la manía o esquizofrenia.

La Psicosis depresiva se caracteriza por retrasos, psicomotores, apatía y por la presencia de autocastigo con ansiedad y culpa. El
retraso psicomotor y la apatía se manifiestan por enlentecimiento del discurso, indiferencia acerca del futuro de uno mismo e
hiponimia o inmovilidad de la expresión facial, enlentecimiento de los movimientos, deficiencias en la memoria reciente, bloqueos del
discurso, apatía hacia uno mismo o los problemas propios, aspecto desaliñado, discurso en tono bajo, susurrante y falta de
contestación a preguntas. El autocastigo ansioso y culpa consiste en la tendencia a culparse o condenarse a uno mismo, presentar
ansiedad ante temas concretos, expectación aprensiva de eventos futuros, actitud de menosprecio de uno mismo, manifestada como
humor depresivo, expresión de culpa o remordimientos, preocupación por ideas de suicidio, ideas no deseadas o miedos específicos y
sentimientos de insignificancia o pecaminosos, normalmente son detectados en la Depresión Psicótica.

Esta exposición de agrupaciones de síntomas psicóticos no constituyen los criterios diagnósticos para ningún trastorno psicótico. Es
tan solo una descripción de varios tipos de síntomas que pueden presentarse en las psicosis.

Vicky Gálvez. 2023

1
2. Las 3 principales hipótesis de la psicosis y sus redes de neurotransmisores.

2.1. Hipótesis clásica o Teoría de la Dopamina en la Psicosis y la Esquizofrenia.

Comenzamos su explicación con la descripción de la red de neurotransmisión dopaminérgica.

A) Síntesis e inactivación de dopamina en las neuronas dopaminérgicas.

Las neuronas dopaminérgicas utilizan la dopamina (DA) como neurotransmisor. La dopamina se sintetiza en los terminales
nerviosos dopaminérgicos a partir del aminoácido tirosina, que es absorbido en la neurona desde el espacio extracelular y desde el
torrente sanguíneo mediante una bomba o transportador de Tirosina. La tirosina es convertida en DOPA por la enzima tirosina
hidroxilasa (TH) y después en DA por la enzima descarboxilasa. La DA es entonces transportada al interior de las vesículas
sinápticas por un transportador vesicular de Monoaminas TVMA 2, allí es almacenada hasta que es usada en la neurotransmisión.
Cuando hay exceso de DA que no puede ser almacenada en las vesículas, es destruida dentro de la neurona mediante la enzima
monoaminooxidasa MAO A o B.

Vicky Gálvez. 2023

2
Receptores de Dopamina

Los receptores de dopamina regulan la neurotransmisión dopaminérgica (salida y recogida del neurotransmisor). Tanto el
transportador de DA como el transportador vesicular TVMA 2 son receptores. Además existen otros cinco subtipos a los que se
anclan los fármacos y varias isoformas moleculares (son un grupo de proteínas similares que tienen secuencias de aminoácidos
similares pero no son idénticas). Los receptores DA se dividen en dos grupos :

Receptores tipo D1. Incluye el receptor D1, excitatorio y el receptor D5. Se vinculan positivamente al adenilato ciclasa( es una
enzima que forma parte de la cascada de señalización de la proteína G, que transmite señales químicas desde el exterior celular a su
interior a través de la membrana celular).

Receptores tipo D2. Incluye los receptores D2, D3 y D4. Estos receptores son inhibitorios y están vinculados negativamente al
adenilato ciclasa.
Así, el neurotransmisor DA puede ser excitatorio o inhibitorio dependiendo del subtipo de receptor al que se une.

Vicky Gálvez. 2023

3
 Los cinco receptores pueden localizarse postsinapticamente, pero los receptores D2 y D3 también pueden ser presinápticos.
Cuando los receptores D2 y D3 actúan presinapticamente son llamados autorreceptores, ya que inhiben la liberación de DA. Las
neuronas DA pueden ser reguladas de manera muy diferente dependiendo de qué receptores estén presentes.

Las neuronas dopaminérgicas mesocorticales que surgen del área tegmental ventral (ATV) en el tronco encefálico se proyectan
hacia la corteza prefrontal. En la CPF los autorreceptores D2 o D3 son escasos, tanto presinápticos como postsinápticos, por este
motivo la inhibición de DA en la CPF necesita de otros mecanismos. Al no existir suficientes autorreceptores para su recogida, la DA
se difunde más allá de su zona habitual de acción, es decir, más allá de la zona pre o postsináptica.

Los receptores D2 y D3 presinápticos actúan como “porteros" que permiten la liberación de dopamina, cuando no están
ocupados por la dopamina o inhibiendo la liberación de dopamina, cuando la DA se acumula en la sinapsis.
4
Vías dopaminérgicas clásicas y principales regiones cerebrales.

5
Vía dopaminérgica tuberoinfundibular: las neuronas dopaminérgicas que se proyectan desde el hipotálamo hasta la hipófisis
anterior forman parte de la vía dopaminérgica tuberoinfundibular. Normalmente, las neuronas dopaminérgicas de esta zona están
activas e inhiben la liberación de prolactina. En el postparto sin embargo, la actividad de estas neuronas dopaminérgicas disminuye.
Los niveles de prolactina se elevan de esta manera durante la lactancia, permitiendo que ésta pueda desarrollarse. Si el
funcionamiento de las neuronas dopaminérgicas en la vía tuberoinfundibular, es interrumpido por lesiones o por la acción de
fármacos, los niveles de prolactina también pueden aumentar. La elevación de los niveles de prolactina se asocia a galactorrea,
amenorrea y a otros problemas como disfunción sexual. Estos problemas también pueden ocurrir al recibir tratamiento pues los
fármacos antipsicóticos bloquean los receptores D2. En la esquizofrenia no tratada el funcionamiento de la vía tuberoinfundibular
puede estar relativamente bien preservada.

Vicky Gálvez. 2023

6
Vía dopaminérgica, talámica: va desde el tálamo a la sustancia gris periacueductal, el mesencéfalo ventral, diversos núcleos
hipotalámicos y el núcleo parabraquial lateral. La función de las neuronas dopaminérgicas en esta zona puede estar relacionada con
el sueño y los mecanismos de mantenimiento de la vigilia. Actualmente se encuentra en investigación.

Vía nigroestriada de la dopamina: se proyectan desde los cuerpos celulares en la sustancia negra del tallo cerebral a través de
axones que terminan en el núcleo estriado. Esta vía se considera parte del sistema nervioso extrapiramidal que controla los
movimientos motores a través de sus conexiones con el tálamo y el córtex en circuitos o bucles cortico- estriado- tálamo- corticales
(CETC).

Los circuitos CETC y los movimientos motores en el núcleo estriado, regulan las vías de dopamina de forma “directa” o “indirecta”.
La vía directa está poblada por receptores de dopamina D1, que son excitatorios. Estos se proyectan desde el núcleo estriado al
globo pálido interno para estimular el movimiento (vía hacia adelante). La vía indirecta está poblada de receptores D2 que son

7
inhibidores y se proyectan al globo pálido interno, a través del globo pálido externo y el núcleo subtalámico. Esta vía bloquea
normalmente los movimientos motores( vía “pare”). Dicho de otro modo, la dopamina inhibe la acción de los receptores D2 de la vía
indirecta, y esto quiere decir, “no te pares” a la vía de la parada o “sigue adelante". La dopamina estimula los movimientos motores
tanto en la vía directa como en la indirecta. La sincronización de las proyecciones de ambas vías conduce a una ejecución fluida de los
movimientos motores.
Mediante el tratamiento continuado con fármacos en la vía nigroestriada, los receptores D2 se encuentran crónicamente excitados,
esto provoca la aparición de movimientos cinéticos y discinéticos anormales llamados disquinesias inducidas por Levodopa (DIL).
Del mismo modo, el bloqueo crónico de los receptores D2 en la vía nigroestriada, causa movimiento hipercinético, conocido como
discinesia tardía.

Vicky Gálvez. 2023

8
Vía dopaminérgica mesolímbica.

Se proyecta desde las neuronas dopaminérgica localizadas en el área tegmental ventral, tronco encefálica (mesencéfalo) a los
terminales axónicos de ciertas áreas límbicas del cerebro, como es el núcleo accumbens en el estriado ventral (mesolímbico). La
liberación de dopamina en estas áreas influye en el comportamiento emocional, incluida la motivación, el placer y la recompensa. De
esta forma, la vía dopaminérgica mesolímbica. Así, la vía de recompensa y refuerzo, tanto de recompensas normales, altas o
demasiado bajas es la vía dopaminérgica mesolímbica.
El exceso de dopamina en esta vía causa los síntomas positivos de la psicosis y recompensas artificiales como las producidas por
la droga. Una cantidad insuficiente de dopamina en esta vía provoca síntomas como la anhedonia, apatía y falta de energía que se
observan en la depresión unipolar y bipolar y en los síntomas negativos de la esquizofrenia.

Vicky Gálvez. 2023

9
La hipótesis dopaminérgica clásica en los síntomas positivos de la psicosis: hiperdopaminérgica mesolímbica.

La hiperactividad de las neuronas dopaminérgica en la vía mesolímbica explica los síntomas psicóticos positivos, como los delirios
y alucinaciones. También puede causar síntomas impulsivos, agitados, agresivos y hostiles. La hiperactividad de la dopamina puede
ser consecuencia farmacológica directa de psicoestimulantes como la cocaína o la metanfetamina, aunque en las enfermedades como
la esquizofrenia, la manía, la depresión, la enfermedad de Parkinson o en el Alzheimer y otras demencias puede ser consecuencia
indirecta de una desregulación de los circuitos prefrontales y sus neuronas glutamatérgicas y serotoninérgicas.

10
Hipótesis Glutamatérgica de la Psicosis y la Esquizofrenia

La hipótesis glutamatérgica de la Psicosis, propone que el receptor de glutamato NMDA es hipofuncional en la sinapsis del
córtex prefrontal. La interrupción del funcionamiento del receptor NMDA de glutamato puede deberse a anomalías del
neurodesarrollo en la esquizofrenia, anomalías neurodegenerativa en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias y a las acciones
el bloqueo del receptor NMDA de fármacos como los anestésicos disociativos ketamina y Fenciclidina.

Red de neurotransmisión glutamatérgica

El glutamato es el neurotransmisor excitatorio más importante del sistema nervioso central, considerándose a veces el "interruptor
general" del cerebro, ya que es capaz de excitar y encender virtualmente todas las neuronas del SNC.

Síntesis del glutamato

El glutamato o ácido glutámico es un neurotransmisor que se genera a partir de un aminoácido. Su principal uso NO es como
neurotransmisor, sino como aminoácido para la biosíntesis de proteínas. Cuando es usado como neurotransmisor, es sintetizado a
partir de la glutamina por las células de la glía. Cuando el glutamato es liberado desde las vesículas sinápticas almacenadas en las
neuronas glutamatérgicas, interactúa con los receptores de la sinapsis y después es bombeado al interior de las células gliales
circundantes mediante una bomba de recaptación llamada transportador de aminoácidos excitatorios (TAAE). La neurona
glutamatérgica contiene tanto lugares postsinápticos como los presinápticos para recoger el glutamato con el TAEE pero realmente el
mayor reciclaje de glutamato lo realiza los TAAE de la glía.

El glutamato es convertido en glutamina en el interior de la glía mediante la enzima, glutamina sintetasa. Es posible que el
glutamato no sea reutilizado en una nueva neurotransmisión, sino que sea convertido de nuevo en glutamina para la síntesis de
proteínas o como reserva para la formación de glutamato en una nueva neurotransmisión. La glutamina es liberada desde las células
gliales por transporte inverso hacia fuera mediante una bomba o transportador conocido como transportador específico de
aminoácidos neutros (TEAN, flecha 4 en la Figura 4-20C). La glutamina puede ser transportada también fuera de las células
gliales por un segundo transportador conocido como transportador glial de alanina-serina-cisteína o T-ASC

Vicky Galvez. 2023

11
 Cuando los TEAN y T-ASC gliales funcionan hacia dentro, transportan la glutamina y otros aminoácidos al interior de la célula glial.
Una vez en el interior de la neurona, la glutamina es convertida en glutamato mediante una enzima en la mitocondrial llamada
glutaminasa (flecha 6 en la Figura 4-20D). El glutamato es entonces transportado al interior de las vesículas sinápticas por medio del
transportador vesicular de glutamato (TVG, fecha 7 en la Figura 4-20D), dónde es almacenado para ser liberado durante la
neurotransmisión. La acción del glutamato es detenida en la sinapsis por medio de los TAAE ( Transportador de aminoácidos
excitatorios) localizados en las neuronas o la guía y el ciclo comienza de nuevo.

Síntesis de cotransmisores de glutamato- glicina y D-serina

Los sistemas glutamatérgicos requieren, además del glutamato, un cotransmisor para funcionar, este es el receptor NMDA. La
glicina liberada por las neuronas productoras de glicina constituye sólo una pequeña cantidad de la glicina presente en la sinapsis
glutamatérgica, esta glicina no es capaz de difundirse muy lejos de las neuronas vecinas que la producen porque es recaptada por
estas neuronas mediante un tipo de bomba recaptadora de glicina conocida como transportador de glicina tipo 2, o TG2.
12
 Se cree que son las células gliales circundantes las que aportan la mayor parte de glicina disponible en las sinapsis
glutamatérgicas. La glicina puede proceder del espacio extracelular o del torrente sanguíneo gracias al empleo del transportador de
glicina tipo 1, o TG1 (Figura 4-21). La glicina puede ser también transportada al interior de la célula glial mediante el TEAN glial
( Transportador de aminoácidos neutros). No se tiene constancia de que la glicina sea almacenada en las vesículas sinápticas de las
neuronas sino que, con el neurotransmisor D-Serina es almacenado en algún tipo de vesícula de la glía. La glicina en el citoplasma
de las células gliales está disponible para ser liberada a las sinapsis mediante un transporte inverso (desde dentro a fuera) a través
del transportador TG1 y una vez terminada la sinapsis de vuelta al interior por transporte directo ( desde fuera hacia el interior) de
nuevo con el transportador TG1, que funciona como bomba de recaptación y así termina la acción de la glicina en la sinapsis. Puede
que los transportadores TG1 también se encuentren en las neuronas glutamatérgicas pero aún no se ha conseguido localizarlos. La
glicina se puede sintetizar también a partir del aminoácido L-Serina obtenido del espacio extracelular, del torrente sanguíneo y de la
dieta. La L-Serina es transportada al interior de la célula glial por el transportador de L-Serina (LTS), y transformada de L-Serina a
glicina mediante la enzima glial serina hidroximetil transferasa (SHMT) (Figura 4-21). Esta enzima trabaja en dos direcciones,
convirtiendo la L-Serina en glicina o la glicina en L-Serina. La D-Serina es un aminoácido poco común pues la mayoría de los
aminoácidos son L-aminoácidos. La D-Serina tiene alta afinidad por los lugares de unión de la glicina en los receptores NMDA y por
ello la célula glial está equipada con una enzima capaz de transformar la L-Serina en el neurotransmisor aminoácido D-Serina, así
como convertir esta de nuevo en L-Serina; es denominada Serina Racemasa (Figura 4-22).

De esta manera, la D-Serina puede derivarse de L-Serina o de glicina, que son transportadas al interior de la célula glial por sus
propios transportadores. La glicina es convertida en L-Serina mediante la acción de la enzima SHMT y la L-Serina es convertida en
D-Serina por la Serina Racemasa (Figura 4-22). La D-serina así producida puede ser almacenada en algún tipo de vesículas en la
célula glial para ser después liberada mediante transporte inverso, gracias al transportador glial de D-Serina (TDS), y ser útil
durante la neurotransmisión en sinapsis glutamatérgicas que contengan receptores NMDA. Las acciones de la D-Serina son
concluidas no solo mediante su recaptación sináptica, facilitada por el TDS glial actuando hacia el interior de la neurona, sino
también por medio de la enzima D-aminoácido oxidasa (DAO), que convierte la D-serina en hidroxipiruvato (Figura 4-22).

Vicky Gálvez. 2023

13
Receptores de glutamato

Hay varios tipos de receptores glutamatérgicos (Figura 4-23 y Tabla 4-2), incluyendo la bomba de recaptación presináptica
neuronal (transportador de aminoácidos excitatorios, o TAAE) y el transportador de glutamato en las vesículas sinápticas (TVG).
Los llamados receptores de glutamato metabotrópicos (Figura 4-23) están presentes tanto en las neuronas presinápticas como en
las postsinápticas y están acoplados a la proteína G. Hay al menos ocho subtipos de receptores de glutamato metabotrópicos:

a) Receptores metabotrópicos de los grupos II y III: se localizan presinápticamente, dónde funcionan como autorreceptores para
bloquear la liberación de glutamato (Figuras 4-23 y 4-24). Las sustancias que estimulan estos autorreceptores presinápticos como
agonistas reducen la liberación de glutamato.

Vicky Gálvez. 2023

14
b) Receptores glutamatérgicos metabotrópicos del grupo I: se localizan principalmente en la postsinapsis dónde pueden interactuar
con otros receptores postsinápticos de glutamato, como los receptores de canal iónico regulado por ligando, facilitando y
potenciando así la neurotransmisión excitatoria glutamatérgica (Figura 4-23).

Los receptores de glutamato NMDA, AMPA (ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico) y de kainato, nombrados por
el agonista que se une selectivamente a ellos, son todos miembros de la familia de receptores de canal iónico regulado por ligando
(Figura 4-23 y Tabla 4-2). Estos canales iónicos regulados por ligando son también conocidos como receptores ionotrópicos o
receptores acoplados al canal iónico. Todos ellos tienden a presentar una localización postsináptica y trabajan juntos para modular
la neurotransmisión postsináptica excitatoria desencadenada por el glutamato. Específicamente, los receptores AMPA y los
receptores kainato se encargan de la llamada neurotransmisión excitatoria rápida, ya que permiten que el sodio penetre en la
neurona y la despolarice (Figuras 4-25). Los receptores de NMDA en estado de reposo están normalmente bloqueados por
magnesio, que obtura su canal de calcio (Figura 4-26).
Los receptores de NMDA son un tipo de "detector de coincidencias" que puede abrirse y permitir el paso de calcio al interior de la
neurona, dando lugar así a las acciones postsinápticas de la neurotransmisión glutamatérgica, únicamente cuando tres cosas ocurren
al mismo tiempo (Figura 4-26 y 4-27):

1. Que el glutamato ocupe sus lugares de unión en el receptor NMDA.

2. Que la glicina o D-Serina ocupen su lugar correspondiente en el receptor NMDA.
3. Que ocurra una despolarización, permitiendo la retirada del tapón de magnesio.

Vicky Gálvez. 2023

15
Tabla 4-2
Receptores Ionotrópicos. Canales iónicos regulados por ligando. Receptores acoplados al canal iónico.

Clase funcional Familia genética Agonistas Antagonistas

Receptores Metabotrópicos

Vicky Gálvez. 2023

16
Principales vías glutamatérgicas del cerebro

El glutamato es un neurotransmisor excitatorio capaz de excitar casi a cualquier neurona del cerebro, por este motivo se le
denomina "interruptor general''. Conocemos siete vías glutamatérgicas en fisiología esquizofrénica:

a) Vías glutamatérgicas córtico-troncoencefálicas. Es una vía glutamatérgica descendente muy importante se proyecta desde las
neuronas córtico-piramidales, a centros de neurotransmisión del tallo cerebral, incluyendo los núcleos del rafe encargados de la
neurotransmisión serotoninérgica, el área tegmental ventral (ATV) y la sustancia negra, de la dopaminérgica, y el locus coeruleus, de
la noradrenérgica (vía A en la Figura 4-28). Esta vía es la proyección glutamatérgica córtico-troncoencefálica es clave en la regulación
de la liberación de neurotransmisores. La inervación de neuronas monoaminérgicas en el tallo cerebral por estas neuronas
glutamatérgicas córtico-troncoencefálicas estimula la liberación del neurotransmisor glutamato. La inervación indirecta de las
neuronas monoaminérgicas por neuronas córtico-glutamatérgicas excitatorias a través de interneuronas gabaérgicas en el tallo
cerebral bloquea la liberación de neurotransmisores.

b) Vías glutamatérgicas córtico estriatales. Es una segunda vía glutamatérgica descendente, se proyecta desde las neuronas
piramidales al núcleo estriado (vía B en la Figura 4-28). Si va desde las neuronas piramidales al núcleo estriado dorsal se la
denomina Vía cortico -estriatal; si se proyecta desde las neuronas piramidales corticales al estriado ventral se la conoce como Vía
glutamatérgica cortico- accumbens. En ambos casos, estas vías glutamatérgicas descendentes terminan en las neuronas GABA
destinadas a una estación de relé en otra parte del complejo estriatal denominada globus pallidus.

c) Vía glutamatérgica hipocampal-accumbens. Otra vía glutamatérgica principal, se proyecta desde el hipocampo al nucleus
accumbens y se la conoce como vía glutamatérgica hipocampal-accumbens ( vía C en la Figura 4-28). Existen teorías específicas que
relacionan esta vía concreta con la esquizofrenia. También termina en las neuronas GABA que se proyectan a una estación de relé en
el globus pallidus.

d) Vía glutamatérgica tálamo-cortical. Esta vía (vía D en la Figura 4-28) lleva información de vuelta desde el tálamo hasta el córtex,
a menudo para procesar información sensorial.

17
e) Vía glutamatérgica córtico-talámica. Se proyecta directamente desde el córtex al tálamo (vía E en la Figura 4-28), dónde podría
orquestar la forma en que las neuronas reaccionan a información sensorial.

f) Vía glutamatérgica córtico-cortical directa. Las neuronas piramidales pueden excitarse entre sí en el córtex cerebral por medio de
las entradas sinápticas directas desde su propio neurotransmisor glutamato ( vía F en la Figura 4-28).

g) Vía glutamatérgica córtico-cortical indirecta. Una neurona piramidal puede inhibir a otra por medio de entradas indirectas,
concretamente por medio de interneuronas que liberan GABA ( vía G en la Figura 4-28).

Hipótesis de la hipofunción del glutamato NMDA en la psicosis: neurotransmisión defectuosa de NMDA en las sinapsis
glutamatérgicas de las interneuronas GABA en el córtex prefrontal

Esta hipótesis sugiere que los receptores NMDA de glutamato son disfuncionales en ciertas interneuronas GABA del córtex
prefrontal (ver G en la Figura 4-28 y Figuras 4-29A,B,C). La disfunción puede ser causada por problemas de neurodesarrollo (Figura
4-29B, recuadro 1A) , por la toxicidad farmacológica en el abuso de ketamina/ fenciclidina (Figura 4-29B, recuadro 1B) o por
problemas neurodegenerativos en la demencia (Figura 4-29C). La pérdida de función de estas interneuronas GABA inhibitorias
(Figura 4-29 B, cuadro 2) hace que las neuronas de glutamato que inervan se "desinhiban" y, por tanto, sean hiperactivas (véase la
Figura 4-29B, recuadro 3). También se cree que las neuronas GABA en la esquizofrenia tienen déficits en la enzima que produce su
propio neurotransmisor GABA, es decir, una menor actividad del ácido glutámico descarboxilasa AGD67, lo que provoca un efecto
compensatorio en la cantidad de receptores GABA en la postsinapsis, concretamente en los receptores GABAa que contienen la
subunidad ∝ 2. Tanto la ketamina como la fenciclidina (FCP) pueden causar psicosis con algunas de las mismas características
clínicas de la esquizofrenia (Tabla 4-1). Ambos agentes también bloquean los receptores NMDA como antagonistas en un sitio dentro
del canal iónico (Figura 4-30). Se cree que el mecanismo de sus acciones psicotomiméticas produce el bloqueo de los receptores
NMDA en los mismos sitios de las interneuronas GABA. En el caso de la esquizofrenia, la hipofunción del NMDA se supone que está
causada en el neurodesarrollo por causas genéticas y ambientales (Figura 4-29B, cuadro 1A), mientras que en la psicosis por
ketamina/FCP la hipótesis es que la hipofunción del NMDA es causada por acciones farmacológicas agudas y reversibles en los
receptores NMDA (Figura 4-29B, cuadro 1B). En los trastornos neurodegenerativos que causan la enfermedad de Alzheimer y otros
tipos de demencia, la acumulación de placas amiloides, ovillos de tau, cuerpos de Lewy y/o ictus, destruye progresivamente las
neuronas a medida que la enfermedad progresa (Figura 4-29C). La mitad de los pacientes con demencia pueden, en algún momento
de su curso clínico, experimentar psicosis.

18
 ¿Por qué algunos pacientes con demencia experimentan psicosis y otros no? Una hipótesis es que en los pacientes con psicosis
asociada a demencia, la neurodegeneración ha progresado de tal manera que se han eliminado algunas neuronas piramidales
glutamatérgicas e interneuronas GABA en el córtex prefrontal, dejando intactas otras neuronas piramidales glutamatérgicas, esto
provoca una interrupción en la conectividad.

19
Vinculación de la hipofunción del receptor de glutamato NMDA en la psicosis y la hipótesis dopaminérgica de la psicosis

¿Cuáles son las consecuencias para la actividad dopaminérgica de la hipotética desconectividad de las neuronas piramidales
glutamatérgicas con estas interneuronas GABA en particular en esquizofrenia, toxicidad de ketamina/FCP, y demencia (Figuras
4-29A, 4-29B y 4-29C)? La respuesta es hiperactividad de la dopamina.

Ciertas neuronas de glutamato inervan directamente las neuronas dopaminérgicas del ATV/mesostriado, cuando pierden su
inhibición GABA por cualquier causa, se vuelven hiperactivas y estimulan la liberación excesiva de dopamina desde las proyecciones
meso-estriatales de esas neuronas dopaminérgicas (Figuras 4-31 a 4-34) lo que resulta en los síntomas positivos de la psicosis.
La hiperactividad del glutamato también puede explicar los síntomas negativos de la esquizofrenia, pues la hipofunción de los
receptores NMDA lleva a una hiperactividad del glutamato, a la vez que aumenta la liberación de dopamina (Figura 4-31)(recordemos
que los neurotransmisores se regulan entre ellos).
En los síntomas positivos de la psicosis habría una segunda población de neuronas glutamatérgicas que se proyecta a un conjunto
diferente de neuronas ATV, que son mesocorticales en lugar de mesoestriatales/mesolímbicas (Figura 4-35). Este circuito realmente
inhibe la liberación de dopamina, debido a la presencia de interneuronas GABA en el ATV para las proyecciones mesocorticales de
dopamina a la corteza prefrontal que faltaría para la proyección mesoestriatal/mesolímbica al estriado (comparar las Figuras 4-31B y
4-35B). La hiperactividad de las neuronas glutamatérgicas que inervan las neuronas dopaminérgicas meso-estriatales ( menor
liberación) causa los síntomas negativos, cognitivos y afectivos en la psicosis (Figura 4-35B).

20
21
22
Hipótesis Serotoninérgica en la Psicosis y la Esquizofrenia

La Teoría de la Serotonina en la Psicosis propone que la hiperactividad/el desequilibrio de la serotonina (5-hidroxitriptamina, 5

HT), en los receptores de serotonina 5HT2A, puede provocar psicosis (Tabla 4-1 y Figura 4-1). La alteración del funcionamiento de la
5 HT, que da lugar a los síntomas positivos de la psicosis, puede ser hipotéticamente debida a las anomalías del neurodesarrollo en
esquizofrenia.

Síntesis de la serotonina y terminación de la acción

La síntesis de la 5 HT comienza cuando el aminoácido triptófano es transportado desde el plasma al cerebro para servir como
precursor. Dos enzimas sintéticas convierten el triptófano en serotonina: primero la triptófano hidroxilasa (TRP-OH) convierte el
23
triptófano en 5-hidroxi-triptófano y después la aminoácido decarboxilasa aromática (AAADC) convierte la 5HTP en 5HT (Figura
4-36). Tras su síntesis, la 5 HT es cargada en vesículas sinápticas por un transportador vesicular de monoaminas (TVMA2) y
almacenado allí hasta que llegue el momento de su uso durante la neurotransmisión. La acción de la 5 HT finaliza cuando es
enzimáticamente destruida por la MAO y convertida en un metabolito inactivo (Figura 4-37). Las neuronas serotoninérgicas contienen
MAO-B, que tiene una baja afinidad por la 5 HT, por lo que la 5HT es sólo degradada enzimáticamente cuando sus concentraciones
intracelulares son elevadas. La neurona 5 HT tiene también una bomba de transporte presináptico de serotonina llamado
transportador de serotonina (TSER), que es específico para la 5 HT y termina las acciones serotoninérgicas expulsándola de las
sinapsis y llevándola de vuelta al nervio terminal presináptico, dónde puede ser realmacenado en vesículas sinápticas para su uso en
una siguiente neurotransmisión. Todas las neuronas de serotonina contienen TSER. Existen polimorfismos funcionales en el gen que
codifica el TSER que altera la cantidad de serotonina sináptica y puede ayudar a predecir qué pacientes tienen menos probabilidad de
responder a los tratamientos.

Receptores 5 HT. Visión general

La serotonina tiene más de 12 receptores. Solo algunos receptores 5 HT se localizan en la neurona serotoninérgica: 5HT1A,
5HT1B/D, 5HT2B. Su propósito es regular la serotonina presináptica, tanto su activación, como liberación y almacenamiento. Estos
mismos receptores pueden estar ubicados postsinápticamente.

Receptores 5 HT Presinápticos. Regulación de la serotonina

La neurona serotoninérgica tiene receptores tanto en sus terminales axónicos 5 HT1B/D (autorreceptores axón-terminal) como en
sus dendritas y soma 5 HT1A y 5 HT2B (autorreceptores somatodendríticos).

24
Vicky Gálvez. 2023
25
Receptores presinápticos 5 HT1A

Situados en las dendritas y cuerpos celulares de las neuronas serotoninérgicas en el rafe mesencefálico (Figura 4-39A), estos
receptores 5HT1A somatodendríticos presinápticos detectan serotonina liberada por las dendritas. Cuando la 5HT se libera
somatodendríticamente, activa estos autorreceptores 5HT1A y esto provoca una ralentización del flujo de impulsos neuronales a
través de la neurona serotoninérgica y una reducción de la liberación de serotonina desde su terminal axónico. Estos autoreceptores
somatodendríticos presinápticos son fundamentales para las acciones antidepresivas de los fármacos que bloquean la recaptación de
Serotonina.

Receptores presinápticos 5 HT2B.

Los receptores 5 HT2B actúan en oposición a los receptores 5 HT1A. Los receptores 5 HT2B activan la neurona de Serotonina para
provocar un mayor flujo de impulsos y una mayor liberación de serotonina en los terminales nerviosos presinápticos.

Receptores presinápticos 5 HT1B/D

Actúan como autorreceptores de retroalimentación negativa para detectar la presencia de 5 HT provocando el bloqueo de la
liberación de serotonina y del flujo de impulsos neuronales de serotonina. Los 5 HT1B/D se denominan autorreceptores terminales.

La serotonina postsináptica regula otros neurotransmisores en los circuitos cerebrales posteriores

Cada neurotransmisor controla su propia síntesis y las acciones de otros neurotransmisores. Los neurotransmisores también actúan
transinápticamente en circuitos cerebrales que controlan otros neurotransmisores. ¿Cómo podemos saber cuál es el efecto neto de
un fármaco que actúa en un receptor si estos receptores están por todas partes y si hacen cosas diferentes en diferentes sitios?
Además, ¿cómo podemos llegar a comprender enfermedades psiquiátricas relacionadas con la serotonina si este mismo
neurotransmisor hace cosas muy diferentes en diferentes circuitos y en diferentes sinapsis? Hipotéticamente, cuando las redes
neuronales experimentan un procesamiento de información ineficiente, se ve reflejado en forma de síntomas de las enfermedades
mentales. Podríamos decir que, los fármacos afinan estas redes neurales por sus acciones en subtipos de receptores específicos y
tienen el potencial para mejorar la eficiencia del procesamiento de la información.

Construcción de la red 5HT

La Serotonina interactúa con otras neuronas y con los neurotransmisores de aquellas neuronas. Una vez que se pone en marcha su
acción, interactúa con neuronas de Glutamato, GABA, Noradrenalina, Dopamina, Histamina y Acetilcolina. La serotonina puede excitar
o inhibir dependiendo del subtipo de receptor de serotonina en el que esté interactuando y dependiendo de si la propia neurona
postsináptica libera el neurotransmisor excitador glutamato o el neurotransmisor GABA (Figuras 4-42 y 4-43). Cuando la serotonina
actúa simultáneamente en neurotransmisores excitatorias o inhibitorias, ¿qué neurotransmisión predomina? La respuesta es que
depende del receptor al que se acople en una localización específica, también depende del número de receptores en esa localización
( densidad de receptores), la sensibilidad de estos receptores al la serotonina y la cantidad de neurotransmisor que se libere y la tasa
de activación de la neurona de serotonina. También depende de la actuación directa (por ejemplo, la serotonina actúa directamente
sobre una neurona de glutamato -Figura 4-42, izquierda- o una neurona GABA-Figura 4-42, derecha) o indirectamente (por
ejemplo, la serotonina actúa indirectamente sobre las neuronas de glutamato a través de una neurona GABA que a su vez inerva una
neurona de glutamato -Figura 4-42, derecha). La Noradrenalina, Dopamina, Histamina y Acetilcolina también pueden recibir
neurotransmisor directamente de las neuronas de serotonina, especialmente en sus cuerpos celulares, o indirectamente a través de
las neuronas de glutamato y/o GABA como intermediarios (Figura 4-43). Así, se puede observar que un fármaco que actúa
directamente sobre las neuronas de serotonina y sus receptores, no sólo puede afectar a la serotonina, sino que puede tener
profundos efectos en todos los demás neurotransmisores.

Entender las redes neuronales ayuda a entender cómo administrar fármacos con dos o más mecanismos de acción, así los efectos y
eficacia del fármaco serán mayores.

Vicky Gálvez. 2023

26
Vicky Gálvez. 2023

27
Receptores 5 HT1A

Los receptores 5 HT1A son siempre inhibidores.Se localizan con frecuencia en las neuronas GABA postsinápticas, lo que significa
que el efecto neto posterior en este caso es excitatorio (Figura 4-44). Los receptores 5 HT1A se localizan en interneuronas GABA en
el córtex prefrontal y estas interneuronas GABA actúan a su vez para inhibir la liberación de neurotransmisores de las neuronas de
glutamato (véase la Figura 4-42B). Los receptores 5 HT1A situados en otras interneuronas GABA también inhiben la liberación de
neurotransmisores de los terminales presinápticos de noradrenalina, dopamina y acetilcolina.

Cuando se libera serotonina en los receptores 5 HT1A localizados en las interneuronas

GABA (Figura 4-44 B), la acción de este receptor inhibe las interneuronas GABA reduciendo su liberación inhibitoria de GABA y
permitiendo un aumento de la liberación de noradrenalina, dopamina y acetilcolina. Por lo tanto, la acción de la serotonina en estos
receptores 5 HT1A facilita la liberación de noradrenalina, dopamina y acetilcolina.

Receptores 5 HT1B

Los receptores 5 HT1B son inhibitorios y pueden específicamente inhibir la liberación de los neurotransmisores: noradrenalina,
dopamina, histamina y acetilcolina, cuando estos receptores se localizan en los terminales nerviosos presinápticos de estas
neuronas (Figura 4-45). Cuando existe un receptor para un neurotransmisor distinto al que la neurona utiliza como neurotransmisor
propio, se denomina "heterorreceptor". Cuando se libera serotonina en sus heterorreceptores 5 HT1B inhibitorios presinápticos, se
reduce la liberación de estos cuatro neurotransmisores: noradrenalina, dopamina, histamina y acetilcolina (Figura 4-45B). La
serotonina también inhibe la liberación de noradrenalina, dopamina, histamina y acetilcolina en los receptores 5 HT1B, es decir, tiene
acciones inhibitorias en su propios receptores, “autorreceptores", y en los de otras neuronas, “heterorreceptores". Los fármacos
antagonistas del receptor 5 HT1B pueden potenciar la liberación de neurotransmisores para tratar la depresión.

Vicky Gálvez. 2023

28
 Receptores 5HT2A

Aunque los receptores 5HT2A son siempre excitatorios, la variabilidad de su ubicación en el cerebro significa que estos receptores
pueden facilitar e inhibir la liberación de otros neurotransmisores. Cuando los receptores 5HT2A se localizan en las dendritas
apicales de las neuronas de glutamato, son excitatorios y liberan glutamato excitatorio (Figura 4-46A). Cuando los receptores 5HT2A
se localizan en interneuronas GABA que inervan a las neuronas de glutamato, la entrada excitatoria de 5HT2A a la interneurona
GABA provoca la liberación de GABA, y este GABA es inhibidor de la neurona de glutamato (Figura 4-46B). Muchos fármacos que
tratan la psicosis y el humor tienen propiedades antagonistas de la 5HT2A.

29
Receptores 5HT2C

Los receptores 5HT2C son excitatorios, postsinápticos, y están presentes sobre todo en las interneuronas GABA (Figuras 4-47 A
y 4-47B). Esto significa que los receptores 5HT2C tienen efectos inhibitorios netos dondequiera que vayan sus interneuronas
GABA, por ejemplo, cuando las interneuronas GABA con receptores 5HT2C en ellas inervan neuronas de noradrenalina o dopamina,
el efecto neto de la 5HT es inhibir la liberación de noradrenalina y dopamina. Los agonistas de los 5HT2C pueden tratar la obesidad y
los antagonistas de los receptores 5HT2C tratan la psicosis y los trastornos del humor.

Vicky Galvez. 2023

30
Receptores 5HT3

Los receptores 5HT3 se localizan en la zona de activación del hemorreceptor del tallo cerebral fuera de la barrera
hematoencefálica y son bien conocidos por su papel en las náuseas y los vómitos de origen central. En otras partes del SNC,
especialmente en la corteza prefrontal, los receptores 5HT3 están localizados en un tipo particular de interneurona GABA
(concretamente la que tiene las propiedades de no unirse a un colorante de calcio llamado parvalbúmina, y que además tiene un
patrón de activación o disparo característico de las interneuronas GABA, a saber del potencial de acción regular (regular-spiking), de
potencial de acción lento (late-spiking) o de ráfaga (burst)(Figura 4-42, derecha). Los receptores 5HT3 son excitatorios sobre las
neuronas GABA que inervan, lo que significa que los receptores 5HT3 también ejercen efectos inhibitorios netos dondequiera que
vayan sus interneuronas GABA. Los receptores 5HT3 inhiben específicamente la liberación de acetilcolina y noradrenalina a nivel
cortical (Figura 4-48). La liberación de acetilcolina y noradrenalina se reduce cuando la liberación de GABA se incrementa por la
serotonina que excita la interneurona en los receptores 5HT3 excitatorios (Figura 4-48B).

Uno de los controles reguladores más importantes sobre la producción de glutamato excitatorio desde el córtex prefrontal es la
inhibición tónica por parte de las interneuronas GABA que reciben la entrada de 5HT sobre sus receptores 5HT3 (Figura 4-49A), así
cuando se incrementa la entrada de 5HT sobre estos receptores 5HT3 , la tasa de activación o disparo de la neurona piramidal
glutamatérgica disminuye (Figura 4-49B). Este circuito muestra como la serotonina y el glutamato se regulan mutuamente, es decir,
es un circuito de retroalimentación que normalmente excita la liberación de serotonina por la acción glutamatérgica sobre los cuerpos
celulares de la serotonina en el núcleo del rafe, pero queda reducida debido a la inhibición de la liberación de glutamato por la
serotonina.

31
 Figuras 49 A y B

Receptores 5HT6

Los receptores 5HT6 son postsinápticos y podrían ser reguladores clave de la liberación de acetilcolina y de los procesos
cognitivos. El bloqueo de este receptor mejora el aprendizaje y la memoria en ensayos en animales. Los antagonistas 5HT6 han sido
propuestos como nuevos agentes procognitivos para los síntomas cognitivos de esquizofrenia, Alzheimer y otros trastornos.

Receptores 5HT7

Los receptores 5HT7 son postsinápticos, excitatorios y suelen estar localizados en interneuronas GABA inhibitorias. Los receptores
5HT7 generalmente inhiben la liberación de neurotransmisores descendentes, específicamente la liberación de glutamato a nivel
cortical (Figura 4-50B). Las interneuronas corticales que contienen receptores 5HT7 terminan en las dendritas apicales de neuronas
piramidales glutamatérgicas. Cuando la serotonina se une a los receptores 5HT7 en estas interneuronas corticales GABA se inhibe la
producción de glutamato (Figura 4-50B).

Los receptores 5HT7 también regulan la liberación de serotonina a nivel del rafe cerebral (Figuras 4-51A y 4-51B). Cuando la
liberación de serotonina se eleva, activa la liberación de serotonina colateral, estimulando allí al receptor 5HT7 (Figura 4-51 B), esto
activa la liberación de GABA, que a su vez inhibe la liberación de serotonina mediante sus acciones inhibitorias en el cuerpo celular de
la neurona de la serotonina (Figura 4-51B).

32
Figura 4-50A Figura 4-50B

Hipótesis de la Hiperfunción de la serotonina en la Psicosis

Los receptores de serotonina y las neurotransmisores serotoninérgicas están ubicadas por todo el cerebro. Esta hipótesis sugiere
que la psicosis podría estar causada por un desequilibrio en la estimulación de los receptores excitadores de los receptores 5HT2A de
las neuronas piramidales de glutamato, que inervan directamente el ATV, las neuronas dopaminérgicas del centro integrado
mesoestriatal y neuronas del córtex visual (Figuras 4-52A-D y Figuras 4-53 a 4-55). Los alucinógenos LSD, mescalina y la
psilocibina, son potentes agonistas del receptor 5HT2A. Estos alucinógenos son conocidos por inducir psicosis, experiencias
disociativas y especialmente alucinaciones visuales, porque estimulan en exceso los receptores 5HT2A del córtex prefrontal y visual
(comparar las Figuras 4-52A y 4-52B) y ( Figura 4-53). Estos síntomas pueden bloquearse con fármacos antagonistas de la 5HT2A,
lo que demuestra que los alucinógenos causan psicosis mediante la estimulación de 5HT2A.

33
Vicky Gálvez. 2023
34
 Estudios postmortem sobre la psicosis en pacientes con Parkinson, han mostrado pérdida de terminales nerviosos de dopamina en
el estriado motor de la vía nigroestriatal que causa los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson, también la pérdida de
terminales nerviosos de serotonina en el CPF y córtex visual. Esta pérdida de serotonina y de terminales nerviosos de serotonina da
lugar a una regulación excesiva y demasiados receptores 5HT2A en el córtex, quizás en un intento de compensar esa pérdida de
serotonina (Figura 4-52C). La saturación de receptores 5HT2A conduce a un desequilibrio en sus acciones excitatorias sobre
dendritas de glutamato en los receptores de serotonina restante en el córtex, y en consecuencia, se producen los síntomas de la
psicosis (Figuras 4-52C y 4-54). Los fármacos antagonistas de 5HT2A pueden bloquear los síntomas de la psicosis, lo que demuestra
que la hiperfunción de la serotonina en los receptores 5 HT2A resulta en un mal funcionamiento y una sobre regulación de estos
receptores.

La psicosis en la demencia tiene otras causas que en la enfermedad de Parkinson o en la psicosis por alucinógenos. En la demencia,
la acumulación de placas, ovillos y cuerpos de Lewy, así como el daño de los accidentes cerebrovasculares, hipotéticamente deja
fuera de combate a las neuronas corticales y conduce a una falta de inhibición de las neuronas de glutamato supervivientes (Figura
4-29 C y Figura 4-52D). Si no hay suficiente inhibición GABA para contrarrestar la estimulación de los receptores 5HT2A que llega a
las neuronas de glutamato que se proyectan al centro integrado ATV, mesostriado y al córtex visual, esa producción aumentada
teóricamente causa psicosis en estos pacientes con demencia (Figura 4-52D y 4-55). En la actualidad se sabe que el antagonismo
selectivo de la 5HT2A reduce la psicosis asociada a la demencia.

35
36
37
Vicky Gálvez. 2023
38
Vinculación de la hipótesis de la psicosis por la hiperfunción serotoninérgica en los receptores 5HT2A con la hipótesis
dopaminérgica de la psicosis

¿Cuáles son las consecuencias para la actividad dopaminérgica de la hipotética estimulación excesiva o desequilibrada de los
5HT2A en las neuronas piramidales glutamatérgicas? La respuesta es que conduce a la hiperactividad dopaminérgica en la psicosis y
a la hipofunción de los receptores NMDA también en la psicosis, es decir, cuando las neuronas de glutamato que inervan
directamente las neuronas dopaminérgicas del ATV pierden su entrada de serotonina debido a la neurodegeneración de las neuronas
serotoninérgicas en la enfermedad de Parkinson, o su inhibición GABA por una neurodegeneración de cualquier origen, se vuelven
hiperactivas y estimulan en exceso la liberación de dopamina desde las proyecciones mesoestriatales de esas neuronas
dopaminérgicas (Figuras 4-52 a 4-55), tal como ocurre en la esquizofrenia.

Resumen y conclusiones sobre la dopamina, NMDA y la neurotransmisión de serotonina en la psicosis

Hay tres vías interconectadas teóricamente relacionadas con las alucinaciones y los delirios:

- Hiperactividad de la dopamina en los receptores D2 en la vía mesolímbica/mesoestriatal, que se extiende desde el eje integrado
ATV/mesostriado hasta el estriado ventral.
- Hipoactividad de los receptores NMDA en las interneuronas con pérdida de inhibición GABAérgica en el córtex prefrontal.
-Hiperactividad/desequilibrio de la serotonina en los receptores 5HT2A en las neuronas de glutamato en el córtex cerebral.
Las tres redes neuronales y los neurotransmisores están vinculados entre sí, y tanto las acciones de los receptores 5HT2A como
NMDA pueden provocar hipotéticamente una hiperactividad de la vía dopaminérgica mesolímbica descendente.

La esquizofrenia como trastorno psicótico prototípico

La esquizofrenia afecta a alrededor del 1 % de la población en todo el mundo y es una de las enfermedades mentales más
devastadoras. Aparece en la adolescencia y en los primeros años de la edad adulta. La enfermedad tiene curso crónico, con
discapacidad funcional de por vida, disminución de la esperanza de vida de entre 25 a 30 años menos que la población normal, la
tasa de mortalidad es un 3 a 4% mayor que en la población general. El 5% de los pacientes con esquizofrenia terminan cometiendo
suicidio. Aunque los tratamientos mejoran los síntomas, en la mayoría de los casos no devuelven la funcionalidad, ni reducen
necesariamente de forma adecuada la angustia que sienten los pacientes y sus familias por los estragos que causa esta enfermedad.

La esquizofrenia es una perturbación que debe durar al menos 6 meses o más, incluyendo también un mes de síntomas positivos, es
decir, delirios, alucinaciones, habla desorganizada, comportamiento desorganizado o catatónico o síntomas negativos.
Los síntomas positivos pueden estallar repentinamente, lo que es llamado “brote psicótico” , estos síntomas son los que mejor
responden a la medicación. Se hizo una descripción de los síntomas positivos al principio del capítulo pero resaltamos algunas
características más:

Delirios: el contenido más común de un delirio en la esquizofrenia es persecutorio, pero puede incluir una variedad de otros temas
incluyendo lo referencial ( es decir, pensar erróneamente que algo se refiere a uno mismo), somático, religioso o grandioso.

Alucinaciones: pueden producirse en cualquier modalidad sensorial ( auditiva, visual, olfativa, gustativa y táctil) pero las
alucinaciones auditivas son las más comunes y características de la esquizofrenia.
Los síntomas positivos pueden incluir distorsiones o exageraciones del lenguaje y de la comunicación (desorganización del
discurso) así como del comportamiento (extremadamente desorganizado, catatónico o agitado). Los síntomas positivos pueden
resultar dramáticos, suelen ser el motivo para llevar a un paciente a atención médica profesional y también dan lugar a intervenciones
legales; además, son el objetivo principal de los tratamientos farmacológicos para esquizofrenia.

Síntomas negativos: se distinguen cinco tipos de síntomas negativos, y todos comienzan con la letra ''A”.
• Alogia: disfunción de la comunicación; restricción en la fluidez y productividad del pensamiento y del discurso.
• Afecto aplanado o embotado: restricción en el rango e intensidad de la expresión emocional.
• Aislamiento social: reducción del impulso social e interactivo.
• Anhedonia: reducción de la capacidad para experimentar placer.
• Abulia: reducción del deseo, motivación o persistencia; restricciones en la iniciación de conductas orientadas a un objetivo.

39
 El afecto aplanado, retraimiento afectivo, una pobre capacidad de empatía, actitud pasiva, tendencia al aislamiento social,
dificultades en el pensamiento abstracto, pensamiento estereotipado y carencia de espontaneidad, son considerados habitualmente
como una limitación de funciones normales y suelen estar asociados a hospitalizaciones prolongadas y un pobre funcionamiento
social.

Tabla 4-5 ¿Qué son los síntomas negativos?

Los síntomas negativos no solo son parte del síndrome de la esquizofrenia -también pueden constituir un "pródromo" que
comienza con síntomas subsindrómicos que no cumplen criterios diagnósticos de esquizofrenia y que ocurren antes del inicio del
síndrome completo. Los síntomas negativos prodrómicos son importantes para detectar y monitorizar a tiempo pacientes de alto

40
riesgo e iniciar el tratamiento al primer signo de psicosis. Los síntomas negativos pueden, además, persistir entre los episodios
psicóticos una vez que la esquizofrenia ha comenzado y limitan el funcionamiento social y ocupacional en ausencia de síntomas
positivos.

Más allá de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia

Aunque no se reconoce formalmente como parte de los criterios diagnósticos de la esquizofrenia, numerosos estudios
subcategorizan los síntomas de la enfermedad en cinco dimensiones: síntomas positivos, negativos, cognitivos, agresivos y afectivos.

Los síntomas cognitivos de la esquizofrenia incluyen la limitación de la atención y del procesamiento de la información, que se
manifiestan como dificultades con la fluidez verbal, es decir, la capacidad de producir un discurso espontáneo; problemas con el
aprendizaje en serie de una lista de elementos o una secuencia de eventos y la limitación de la vigilancia para el funcionamiento
ejecutivo, es decir, problemas con el mantenimiento y la focalización de la atención, la concentración, la priorización, y la modulación
del comportamiento en función de las pautas sociales.

Los síntomas cognitivos comienzan antes del inicio de la primera enfermedad

psicótica y se manifiestan como puntuaciones de CI inferiores a las esperadas. El CI y la cognición empeoran durante el pródromo
antes de la aparición de la psicosis completa, y luego empeoran progresivamente a lo largo del curso de la esquizofrenia. Los
síntomas cognitivos de la esquizofrenia enfatizan la "disfunción ejecutiva": que incluye problemas para representar y mantener
objetivos, la asignación de recursos atencionales, la evaluación y el control del rendimiento, y utilizar estas capacidades para resolver
problemas.

Los síntomas afectivos de la esquizofrenia pueden cursar en otras enfermedades como la ansiedad u otros trastornos comórbidos
afectivos. El humor deprimido, el humor ansioso, la culpa, la tensión, la irritabilidad y la preocupación acompañan con frecuencia a la
esquizofrenia. Estos síntomas también son característicos del trastorno depresivo mayor, trastornos de ansiedad, depresión, trastorno
bipolar, trastorno esquizoafectivo, demencias orgánicas, trastornos psicóticos infantiles y depresiones resistentes a los tratamientos.

41
 Los síntomas afectivos de la esquizofrenia, como la depresión, anhedonia, falta de motivación y falta de placer, pueden ser
bastante difíciles de distinguir de los síntomas negativos de la esquizofrenia o de un trastorno comórbido del humor o de la ansiedad.
En la esquizofrenia cuando los síntomas afectivos no mejoran con los farmacos para tratar los síntomas positivos, se pueden tratar
con farmacos para la ansiedad o la depresión, como p. ej: inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina ISRS, que además
se utilizan para evitar el suicidio. No existe un tratamiento para la esquizofrenia, solo se pueden tratar sus síntomas.

Los síntomas agresivos, como la hostilidad, agresividad y abuso físico, violencia manifiesta, comportamientos verbales abusivos,
conductas de exteriorización sexual, conductas autolesivas, incluido el suicidio, la piromanía y los daños a la propiedad ajena, son
todos síntomas que pueden ocurrir en la esquizofrenia. La agresión se refiere al daño intencional y la agitación es un estado
inespecífico que se manifiesta con actividad psicomotriz, actividad verbal intensificada, tensión e irritabilidad. Se suele aludir de forma
estereotipada a los pacientes esquizofrénicos como personas agresivas, pero la mayoría no son violentos. En caso de ser violentos, la
violencia suele estar vinculada a la falta de tratamiento farmacológico, abuso de la medicación o sustancias concomitantes como las
drogas o el alcohol. Los delitos violentos suelen acabar en encarcelamientos. En las instituciones penitenciarias son tratados
insuficientemente y cuando salen caen de nuevo en actos violentos y se convierten en “sin techo”.
Los expertos dividen la violencia en pacientes institucionalizados con esquizofrenia en tres tipos: impulsiva, depredadora y psicótica
(Figura 4-60). La violencia psicótica, asociada a síntomas positivos de psicosis, que típicamente se caracteriza por alucinaciones y/o
delirios, es en realidad el tipo de violencia menos común en los entornos institucionales, a pesar de que estos pacientes tienen una
enfermedad psicótica. La forma más común de violencia en los entornos institucionales es en realidad la violencia impulsiva, a
menudo precipitada por provocación como respuesta al estrés y asociada a emociones negativas como la ira o el miedo (Figura 4-60).
La violencia impulsiva también se denomina reactiva, afectiva u hostil.
La violencia psicótica, es la psicopática u organizada, es un comportamiento planificado que no se asocia típicamente con la
frustración o respuesta a una amenaza inmediata (Figura 4-60). La violencia organizada es de "sangre fría" y no va acompañada de
excitación autonómica ya que se planifica con objetivos claros en mente. La violencia organizada es lo que se ve comúnmente en
pacientes con personalidades psicopáticas o antisociales y está asociado a conductas criminógenas.

La agresividad y la agitación también pueden ocurrir en pacientes con demencias pero no deben confundirse con los síntomas
positivos de la psicosis. Los síntomas agresivos también pueden darse en otros muchos trastornos que presentan problemas de
control de los impulsos, como el trastorno bipolar, la psicosis en la infancia, el trastorno límite de la personalidad, el trastorno
antisocial, el abuso de drogas, el trastorno por déficit de atención e hiperactividad, los trastornos de conducta en los niños y muchos
otros.

¿Qué causa la esquizofrenia: la naturaleza ( la genética) o la crianza ( el entorno o la epigenética)? ¿La esquizofrenia está
relacionada con el neurodesarrollo o es neurodegenerativa?

Los genes no codifican directamente las enfermedades mentales o los síntomas psiquiátricos, comportamientos, personalidades o
temperamentos. En cambio, los genes codifican directamente las proteínas y los reguladores epigenéticos ( Figuras 1-31 y 1-32). Se
cree que las acciones de los genes deben "conspirar" entre sí (Figura 4-62) y entre los factores de estrés ambiental (Figura 4-62) para
producir una enfermedad mental (Figura 4-62). Los individuos heredan el riesgo de padecer una enfermedad mental, pero no heredan
la enfermedad. El que este riesgo se convierta en un trastorno mental se supone que depende de lo que ocurra en el entorno de un
individuo que tiene genes de riesgo.
La evidencia reciente sugiere que una colección de unos pocos cientos de genes específicos -cada uno con una pequeña contribución
de menos del 1 %- podría conllevar el riesgo de padecer esquizofrenia. Es posible que estos genes regulen aspectos clave del
cerebro como los sistemas de neurotransmisores, la sinaptogénesis, la neuroplasticidad, el neurodesarrollo, la cognición, la
neurotoxicidad de la psicosis y la vulnerabilidad al estrés, entre otras funciones. la contribución conocida de todos los genes de riesgo
sumados sólo confieren una parte del riesgo de esquizofrenia, el cálculo se denomina “puntuación de riesgo poligénico”. ¿ Qué otros
factores influyen en el desarrollo de la esquizofrenia? Son varios factores: estrés ambiental, consumo de cannabis, experiencias
emocionalmente traumáticas, como la adversidad en la primera infancia, el acoso escolar, los acontecimientos obstétricos, la privación
del sueño, ser inmigrante entre otros. La incidencia de la psicosis es mayor en las ciudades con muchos inmigrantes.

Otros estudios muestran que existe una alta correlación entre la frecuencia de consumo de cannabis y la tasa de psicosis en las
ciudades europeas, y que si nadie fumara cannabis de alta potencia, se evitaría el 12% de todos los casos de psicosis de primer
episodio en Europa. Factores de estrés pueden incluso hacer que los genes normales funcionen mal y todo ello provoca una

42
neuroplasticidad y sinaptogénesis aberrantes, esto es lo que se conoce por epigenética. En estudios con gemelos se ha corroborado
la conjunción del cambio en la genética debido a los factores ambientales.

Tabla 4-7 Algunos de los genes candidatos a la susceptibilidad de riesgo que participan en funciones biológicas implicadas en la
esquizofrenia

Vicky Gálvez. 2023

43
44
Tema 5. Actuación sobre los receptores de dopamina y serotonina como objetivo en psicosis, humor y más: los
denominados “antipsicóticos”

Introducción

Los fármacos tratados en este capítulo se han denominado clásicamente "antipsicóticos”, aunque estos agentes se utilizan más para
tratamientos de trastornos del humor que para la psicosis y sin embargo no se les llama “antidepresivos”. A lo largo de este libro se
utilizará la nomenclatura moderna basada en la neurociencia. En la psiquiatría actual se utilizan agentes psicotrópicos que se dirigen a
los receptores de dopamina y serotonina. Estos fármacos tratan la manía, depresión bipolar, depresión unipolar resistente al
tratamiento, TEPT, agitación en la demencia, etc. Para conocer su prescripción se debe usar Psicofarmacología esencial de Stahl: guía
del prescriptor.

Actuación sobre los receptores de dopamina D2 mesolímbicos/ mesosestriatales provoca acciones antipsicóticas

El primer tratamiento efectivo para la esquizofrenia y otros desórdenes psicóticos fue descubierto de forma accidental a partir de
observaciones clínicas hace unos 70 años. Ya en la década de 1950 se vio como mejoraba la psicosis cuando se administraba un
fármaco con propiedades antihistamínicas, la clorpromazina, en pacientes esquizofrénicos. Se comprobó que la clorpromazina tiene
antagonistas para los receptores de dopamina D2. En los ensayos clínicos, tanto la clorpromazina como otros antipsicóticos,
provocaban "neurolepsis”, esto es, una exagerada lentitud o ausencia de movimientos motores, así como, conducta indiferente. Este
efecto se producía con mucha frecuencia, por lo que se llamaron “neurolépticos”. Hoy sabemos que la neurolepsis y los síntomas
negativos secundarios serían provocados, en parte, por el bloqueo de los receptores D2 que facilitan la motivación y recompensa
(Figura 5-2B), pero es el “coste a pagar” para reducir los síntomas positivos de la psicosis que se producen por una excesiva liberación
de dopamina (Figura 5-2A).

Vicky Gálvez. 2023

1
 Los neurolépticos bloquean los receptores D2 en la vía dopaminérgica mesolímbica/mesoestriatal. A algunos de los nuevos fármacos
se les ha añadido antagonistas de serotonina, 5HT2A o agonistas parciales 5HT1A.

La actuación sobre los receptores D2 en las vías mesolímbicas/mesoestriatales y mesocorticales provocan los síntomas negativos
secundarios.

Síntomas negativos secundarios debidos a la actuación sobre los receptores de dopamina D2 mesolímbicos

Se cree que los receptores D2 de la vía mesolímbica facilitan los síntomas positivos de la psicosis por una liberación excesiva de
dopamina en el cerebro. Como sabemos, la dopamina tiene un papel fundamental en el sistema de recompensa y motivación (tanto
por recompensas naturales como la comida o recompensas artificiales como las drogas). El núcleo accumbens es considerado el
“centro de placer” del cerebro, y es ahí, dónde se dirigen las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas/mesoestriatales del estriado
ventral. El antagonismo/agonismo parcial de D2 no sólo puede reducir los síntomas positivos de la esquizofrenia, sino que al mismo
tiempo bloquea los mecanismos de recompensa. Cuando esto ocurre, puede dejar a los pacientes con una sensación de apatía,
anhedonia y falta de motivación, interés o alegría por las interacciones sociales, un estado muy similar al de los síntomas negativos de
la esquizofrenia. Sin embargo, estos síntomas negativos son causados por el fármaco, no por la enfermedad, por lo que se denominan
síntomas negativos "secundarios'' o "síndrome de déficit inducido por neurolépticos". La pérdida de placer causados por el
tratamiento con fármacos para la psicosis tiene una explicación plausible, la alta incidencia de tabaquismo y abuso de drogas en la
esquizofrenia en un intento de los sistemas por equilibrarse. Otros agentes se encuentran en diversas fases de desarrollo para tratar
los síntomas negativos e incluyen antagonistas de la 5HT2A, así como, agonistas parciales de la dopamina 3 (D3).

2
Síntomas negativos secundarios debidos a la actuación sobre los receptores de dopamina D2 mesocorticales

Los fármacos para la psicosis también bloquean los receptores D2 que están presentes en la vía dopaminérgica mesocortical (Figura
5-3B), dónde la dopamina, ya es hipotéticamente deficiente en la esquizofrenia. Esto puede causar o empeorar los síntomas negativos
de la esquizofrenia y también los síntomas afectivos relacionados con la acción de la dopamina en la vía dopaminérgica mesocortical,
aunque sólo haya una baja densidad de receptores D2 en el córtex (Figura 5-3B).

La actuación sobre los receptores de dopamina D2 tuberoinfundibulares provoca un aumento de la prolactina

Los receptores D2 en la vía dopaminérgica tuberoinfundibular también son bloqueados cuando se administran antagonistas D2 ,
haciendo que la concentración plasmática de prolactina aumente, lo que se llama hiperprolactinemia (Figura 5-4). Esto está asociado
a una fenómeno llamado ginecomastia, o aumento del tamaño de los pechos, tanto en hombres como en mujeres, a otra condición
denominada galactorrea (secreciones mamarias) y amenorrea (ciclos menstruales irregulares o falta de éstos). Por tanto, la
hiperprolactinemia puede, sobre todo en mujeres, interferir con la fertilidad. Podría también llevar a una desmineralización ósea más
rápida, especialmente en mujeres posmenopáusicas que no reciben tratamiento de sustitución estrogénica. Otros posibles problemas
asociados con niveles elevados de prolactina pueden incluir la disfunción sexual y el aumento de peso.

3
 A

La actuación sobre los receptores de dopamina D2 nigroestriatales provoca efectos secundarios motores

Los efectos secundarios motores son causados por los antagonistas D2/agonistas parciales D2 que bloquean los receptores D2 en la
vía motora nigroestriada (Figura 5-5). Cuando se bloquean los receptores D2 de forma aguda en la vía nigroestriada -la misma vía que
degenera en la enfermedad de Parkinson-, puede causar una condición conocida como parkinsonismo inducido por fármacos (PIF),
con temblor, rigidez muscular y ralentización de los movimientos (bradicinesia) o pérdida de movimiento (acinesia) (Figura 5-5B).
Cualquier síntoma motor anormal provocado por los bloqueadores de los receptores D2 se denominan colectivamente síntomas
extrapiramidales (SEP), pero SEP es un término anticuado y relativamente impreciso, pues tiene diferentes manifestaciones clínicas y
diferentes tratamientos. Términos más precisos serán PIF, acatisia (inquietud motora) y distonía (torsiones y contracciones
involuntarias), que también pueden ser causadas por la activación aguda de los antagonistas/agonistas parciales.

Vicky Gálvez. 2023

4
 Otro trastorno de movimiento involuntario anormal que puede ser causado por el bloqueo crónico de los receptores D2 en la vía
dopaminérgica nigroestriatal es la discinesia tardía (DT), "tardía'' porque, a diferencia de los otros síntomas motores causados por el
bloqueo D2 , estos movimientos involuntarios son de aparición retardada, a menudo después de meses o años de tratamiento (Figura
5-6). La DT aparece sólo después de un tratamiento crónico con bloqueadores D2 y puede ser irreversible. Consiste en movimientos
involuntarios continuos, a menudo de la cara y la lengua, como la masticación constante, protrusiones de la lengua, muecas faciales,
pero también movimientos de las extremidades que pueden ser rápidos, espasmódicos o coreiformes (baile). Por desgracia, el PIF y la
DT se agrupan a menudo como SEP, lo que impide diferenciar una de la otra, a pesar de que tienen farmacologías opuestas y
tratamientos muy diferentes. La falta de alivio de los efectos secundarios motores de los bloqueadores D2 es una de las principales
razones por las que los pacientes dejan la medicación.

Vicky Gálvez. 2023

5
Parkinsonismo inducido por fármacos

El efecto secundario más común de los fármacos dirigidos a los receptores D2 es el parkinsonismo inducido por fármacos. Se
manifiesta con temblores, rigidez muscular y pérdida del movimiento (acinesia). El tratamiento clásico para el PIF es el uso de agentes
anticolinérgicos que bloquean los receptores M1 anticolinérgicos muscarínicos postsinápticos, de esta forma se produce un equilibrio
entre la dopamina y la acetilcolina en las neuronas dopaminérgicas de la vía motora nigroestriatal que hacen conexión con las
interneuronas colinérgicas (Figura 5-7 A). La dopamina que actúa en los receptores D2, normalmente inhibe la liberación de acetilcolina
de las neuronas colinérgicas nigroestriatales postsinápticas (Figura 5-7 A). Cuando se administran bloqueadores D2 , la dopamina ya
no puede suprimir la liberación de acetilcolina, desinhibiendo así la liberación de acetilcolina de las neuronas colinérgicas (véase el
aumento de la liberación de acetilcolina en la Figura 5-7B). Esto, a su vez, conduce a una mayor excitación de los receptores
colinérgicos muscarínicos postsinápticos en las neuronas GABAérgicas, lo que hipotéticamente conduce en parte a la inhibición de los
movimientos y a los síntomas del PIF (acinesia, bradicinesia rigidez y temblores)(Figura 5-7C).

Vicky Gálvez. 2023

6
 Cuando se administran anticolinérgicos (como la benzatropina), se producen efectos secundarios periféricos, como sequedad de boca,
visión borrosa, retención urinaria y estreñimiento, y efectos secundarios centrales como somnolencia, disfunción cognitiva, problemas
de memoria, concentración y ralentización cognitiva (Figura 5-8). El clínico debe estar atento a la carga anticolinérgica total que aporta
cada fármaco en el paciente y también debe vigilar los efectos secundarios que pueden interferir con el funcionamiento cognitivo
normal ,así como, llevar a una disminución de la motilidad intestinal que puede ser mortal llamada íleo paralítico. A veces es
aconsejable usar otro tipo de fármacos para tratar estos efectos indeseables, como el uso de medicamentos que no tengan propiedades
anticolinérgicas, o el uso de amantadina, que carece de propiedades anticolinérgicas pero puede paliar los síntomas de PIF. Se cree que
el mecanismo de acción de la amantadina es un antagonismo débil en los receptores de glutamato NMDA (N-metil-D-aspartato), lo
que puede provocar cambios en la actividad de la dopamina en las vías motoras estriatales directas e indirectas. También es útil en las
discinesias inducidas por levodopa (DT) en el tratamiento del Parkinson.

Distonía aguda inducida por fármacos.

Puede ocurrir que, cuando se exponen a los pacientes por primera vez a los agentes bloqueadores de los receptores D2, se produce
una condición llamada distonía. La distonía es un espasmo intermitente o continuo de los músculos de la cara, el cuello, el tronco, la
pelvis, las extremidades o incluso los ojos. La administración de una inyección intramuscular de un anticolinérgico es eficaz en 20
minutos. La causa y el tratamiento de esta afección son otros ejemplos de la importancia del equilibrio entre la dopamina y la
acetilcolina en el estriado motor para la regulación de los movimientos (Figuras 5-7 A, 5-7B y 5-7C).

El tratamiento crónico con bloqueadores D2 también puede causar “distonía de aparición tardía” como manifestación de la
discinesia tardía, a veces también llamada distonía tardía. Se utilizan los mismos tratamientos que para la discinesia.

7
Acatisia

La acatisia es un síndrome de agitación motora que se observa después del tratamiento con bloqueadores D2. La acatisia tiene
características tanto subjetivas como objetivas. Subjetivamente, hay una sensación de inquietud interior, malestar mental o disforia.
Objetivamente, hay movimientos inquietos, los más típicos son los movimientos de las extremidades inferiores, como balanceo de un
pie a otro, caminar o marchar en el mismo sitio o pasearse. A veces, la acatisia inducida por fármacos puede ser difícil de distinguir de la
agitación y los movimientos inquietos repetitivos. A menudo se trata más eficazmente con bloqueadores β adrenérgicos o
benzodiacepinas. Los antagonistas del receptor de serotonina 5HT2A también pueden ser útiles.

Síndrome neuroléptico maligno

Una complicación rara pero potencialmente mortal puede ocurrir con el bloqueo del receptor D2 , en la vía motora nigroestriatal. Se
denomina "síndrome neuroléptico maligno" que se asocia con rigidez muscular extrema, fiebres altas, coma, e incluso la muerte.
Algunos consideran que el síndrome neuroléptico maligno es la forma más extrema de PIF; otros teorizan que se trata de una
complicación tóxica de los fármacos bloqueadores de D2 en las membranas celulares, incluyendo los músculos. Se trata como una
urgencia médica que requiere la retirada del bloqueador D2 , los agentes relajantes musculares y los agonistas de la dopamina.

No es materia de examen.

Fármacos que actúan sobre los receptores de dopamina D2, los llamados “Antipsicóticos de primera generación” o convencionales

En la tabla 5-1 se ofrece una lista de muchos de los primeros agentes utilizados para tratar la psicosis. Varios de ellos siguen estando
en uso clínico hoy en día, aunque generalmente no se utilizan de primera línea. Los antagonistas D2 convencionales se siguen usando
en pacientes que no responden a los nuevos fármacos para la psicosis. Aunque estos fármacos originales para psicosis (Tabla 5-1) se
denominan a menudo "convencionales”, "clásicos" o "de primera generación” seguiremos refiriéndonos a ellos como fármacos "de
acción antipsicótica" y no como "antipsicóticos” pues sirven para tratar otras muchas enfermedades como la manía bipolar, manía
psicótica, depresión psicótica, síndrome de Tourette, e incluso para problemas gastrointestinales como el reflujo gastroesofágico, la
gastroparesia de la diabetes, y para prevenir/tratar las náuseas y los vómitos, debidos a la quimioterapia contra el cáncer. Por lo tanto,
¡no sólo tienen acciones antipsicóticas ! La nomenclatura moderna para los fármacos de este grupo de agentes originales para la
psicosis es "antagonistas D2". Los antagonistas D2, tienen otras propiedades farmacológicas como: el antagonismo colinérgico
muscarínico, acciones antihistamínicas (antagonismo H1) y antagonismo ∝1 -adrenérgico (Figura 5-13). El bloqueo de los receptores
colinérgicos muscarínicos está asociado a sequedad bucal, visión borrosa y riesgo de íleo paralítico; el bloqueo de los receptores
de histamina H1 está asociado a aumento de peso y sedación (Figura 5-13A); y el bloqueo de los receptores ∝1 -adrenérgicos está
asociado con sedación, así como, con efectos secundarios cardiovasculares como la hipotensión ortostática (Figura 5-13B).
Diríamos por tanto, que tienen las tres acciones, anticolinérgica, antihistamínica y antagonista ∝1. A veces, se administran agentes con
una unión particularmente fuerte en estos tres receptores (como la clorpromazina) cuando se necesita sedación además de acción
antipsicótica. Sin embargo, aunque la sedación es necesaria en algunas situaciones clínicas, no siempre es deseable.

8
Tabla 5-1 Agentes clásicos para el tratamiento de la psicosis
Genérico Comercial Comentarios

Fármacos que actúan sobre los receptores de serotonina 2A con o sin actuación simultánea en los receptores D2 de dopamina

En un intento por mejorar la eficacia y la tolerabilidad de los fármacos clásicos de primera generación para la psicosis con
antagonistas D2 , una nueva clase de fármacos con acción antipsicótica combina el antagonismo D2 con el antagonismo de la
serotonina 5HT2A, los llamados antipsicóticos de segunda generación o antipsicóticos atípicos. Una clase aún más nueva de fármacos
con propiedades antipsicóticas son los agentes con antagonismo 5HT2A y sin antagonismo D2. El antagonismo de los receptores
5HT2A de serotonina parece mejorar tanto la eficacia como los efectos secundarios del antagonismo D2 :

Esquizofrenia. Los ensayos clínicos demuestran que la adición de antagonistas selectivos 5HT2A a los fármacos con
antagonismo/agonismo parcial D2 puede mejorar los síntomas positivos de la psicosis en la esquizofrenia. Además, hay algunos
indicios de que cuanto más potente sea un antagonista 5HT2A/D2 para los receptores 5HT2A comparado con la potencia para

9
a los receptores D2 , menor es el grado de antagonismo D2 que puede ser necesario para tratar los síntomas positivos, y también mejor
tolerado es el fármaco.

Psicosis en la enfermedad de Parkinson y psicosis asociada a la demencia. El antagonismo de los receptores de serotonina 5HT2A
parece proporcionar por sí solo una acción antipsicótica suficiente en estas dos condiciones médicas, permitiendo que el antagonismo
D2 y sus efectos secundarios sean evitados por completo.

Síntomas negativos de la psicosis en la esquizofrenia. Los ensayos clínicos muestran que la administración de antagonistas
selectivos 5HT2A por sí solos, o añadiendo antagonistas selectivos de la 5HT2A a fármacos con antagonismo/agonismo parcial D2 ,
puede mejorar los síntomas negativos en la esquizofrenia.

Efectos secundarios motores. La adición de las acciones de los antagonistas 5HT2A al antagonismo D2 también ha demostrado
disminuir efectos secundarios motores no deseados, como el parkinsonismo inducido por fármacos.

Hiperprolactinemia. La adición de acciones antagonistas 5HT2A al antagonismo D2 disminuye la elevación de la prolactina causada
por el bloqueo de los receptores D2.

¿Por qué añadir el antagonismo 5HT2A mejoraría los efectos secundarios del bloqueo D2 y aumentaría la eficacia antipsicótica del
bloqueo D2? La respuesta es que el antagonismo 5HT2A se opone al antagonismo D2 en algunas vías, provocando más liberación de
dopamina en otros sitios y por tanto, revirtiendo parte del antagonismo D2 no deseado que causa los efectos secundarios. Por otro
lado, debido a la diferente configuración de otros circuitos cerebrales, el antagonismo de la 5HT2A puede potenciar la eficacia del
antagonismo D2 en otro circuito y así mejorar los síntomas positivos.

Regulación de la liberación de dopamina por el receptor 5HT2A en tres vías descendentes

Al añadir antagonistas 5HT2A a los agentes antipsicóticos, crea clases completamente nuevas de medicamentos para tratar la
psicosis con una carga reducida de efectos secundarios. Todos los receptores 5HT2A, son postsinápticos y excitatorios. Los receptores
5HT2A están localizados en tres poblaciones separadas de neuronas piramidales glutamatérgicas corticales que son estimuladas por
la serotonina en sus receptores 5HT2A para liberar glutamato. Estas tres poblaciones separadas de neuronas de glutamato
descendentes regulan tres vías dopaminérgicas distintas (Figura 5-16).

Vicky Gálvez. 2023

10
 A

Una población de neuronas piramidales glutamatérgicas inerva directamente a las neuronas dopaminérgicas
mesolímbicas/mesoestriatales que se proyectan al estriado emocional y que median los síntomas positivos de la psicosis (Figura
5-16A). Estas neuronas son hipotéticamente la vía común final de todas las causas de los síntomas positivos de la psicosis, ya sea a
través de los receptores de glutamato hipofuncionales en las interneuronas GABA (Figura 4-29B), en la psicosis asociada a demencia
por la pérdida de estas mismas interneuronas GABA (Figura 4-52D y Figura 4-55), en la psicosis en la enfermedad de Parkinson por
acción excesiva de la serotonina (Figura 4-52C y Figura 4-54) o en la psicosis por alucinógenos, por la estimulación excesiva de los
receptores de serotonina (Figura 4-52B y Figura 4-53). En todos los casos, cualquier factor que aumente la actividad de esta
población de neuronas de glutamato conducirá a la liberación de dopamina de las neuronas dopaminérgicas
mesolímbicas/mesoestriatales para causar los síntomas positivos de la psicosis (Figura 5-16A). El tratamiento más común es bloquear
la liberación excesiva de dopamina en el extremo de este circuito, concretamente en los receptores D2 del estriado emocional. Sin
embargo, también se puede reducir el tono excitatorio serotoninérgico en los receptores 5HT2A al principio de este circuito (Figura
5-17 A)) bloqueándolos aquí con un antagonista de 5HT2A, utilizando un agente que tenga propiedades de antagonista D2 y 5HT2A o
un agente selectivo para las propiedades antagonistas de 5HT2A. En el caso de la esquizofrenia tratada con agentes que tienen un
antagonismo combinado 5HT2/D2 , cualquier antagonismo simultáneo sería teóricamente aún más eficaz en el tratamiento de los
síntomas positivos de la psicosis.

11
 En el caso de la psicosis en la demencia o en la enfermedad de Parkinson, dónde el antagonismo D2 puede causar efectos
secundarios problemáticos o incluso peligrosos, la acción de los antagonistas de 5HT2A puede producir por sí sola un efecto
antipsicótico lo suficientemente fuerte, incluso en ausencia de cualquier antagonismo D2.

Una segunda población de neuronas piramidales glutamatérgicas inervan indirectamente las neuronas dopaminérgicas
nigroestriatales que se proyectan al estriado motor y provocan los efectos secundarios motores del antagonismo D2(Figura 5-16B),
primero a las interneuronas GABA en la substantia nigra y luego a la vía motora dopaminérgica nigroestriatal ( comparar Figura
5-16A y B). El bloqueo de los receptores 5HT2A en las neuronas específicas de glutamato mostradas en la Figura 5-16B ( arriba a la
izquierda) lleva a desinhibir, es decir, a aumentar la liberación de dopamina en el estriado motor (Figura 5-17B, derecha). Esto es
precisamente lo que se necesita para reducir los efectos secundarios motores, sin que haya que tratar los efectos secundarios motores
con agentes anticolinérgicos.

Una tercera población de neuronas piramidales glutamatérgicas inervan indirectamente las neuronas dopaminérgicas mesocorticales
que se proyectan a la CPF e intervienen en parte de los síntomas negativos, cognitivos y afectivos de la esquizofrenia (Figura 5-16C).
Esta vía tiene neuronas de glutamato que se proyectan indirectamente a través de las interneuronas GABA a las neuronas
dopaminérgicas en el ATV que inervan CPF. Bloquear los receptores 5HT2A en estas neuronas específicas de glutamato (Figura 5-17
C arriba a la izquierda) conducirá a la desinhibición (es decir, el aumento) de la liberación de dopamina en el córtex prefrontal (Figura
5-17 C), esto es lo que se necesita para mejorar los síntomas negativos, cognitivos y afectivos/depresivos en la esquizofrenia.

Vicky Gálvez. 2023

12
¿Cómo reducen las acciones de los antagonistas 5HT2A la hiperprolactinemia?

El lactotrofo hipofisario es responsable de la secreción de prolactina. Los receptores D2 como los 5HT2A se encuentran en las
membranas de estas células. La serotonina y la dopamina tienen papeles recíprocos en la regulación de la secreción de prolactina, ya
que, la dopamina inhibe la liberación de prolactina a través de la estimulación de los receptores D2 (Figura 5-18A) y la serotonina
promueve la liberación de prolactina a través de la estimulación de 5HT2A (Figura 5-18B).

Así, cuando se bloquean los receptores D2, la dopamina ya no puede inhibir la liberación de prolactina, por lo que los niveles de
prolactina aumentan (Figura 5-18C). Sin embargo, en el caso de un fármaco que tiene antagonismo D2 y antagonismo 5HT2A, se
produce una inhibición simultánea de los receptores 5HT2A, por lo que la serotonina ya no puede estimular la liberación de prolactina
(Figura 5-18D).

C D

Vicky Gálvez. 2023

13
Fármacos dirigidos a los receptores de serotonina 5HT1A y de dopamina D2 como agonistas parciales.

Otro intento de mejorar los fármacos de primera generación para la psicosis es sustituir el antagonismo de D2 por el agonismo parcial
D2 y añadir el agonismo parcial de serotonina 5HT1A.

Agonismo parcial D2

Un agonista parcial se une de manera equilibrada, en el "punto justo" con acciones antipsicóticas pero con menor PIF y menores
elevaciones de prolactina (Figura 5-19C). Por este motivo, los agonistas parciales a veces reciben el nombre de fármacos "Ricitos de
oro". El equilibrio es diferente para cada fármaco en la clase de los agonistas parciales de D2. Por eso, los agonistas totales,
antagonistas silentes y los agonistas parciales pueden causar cambios diferentes en la conformación del receptor que dan lugar al
correspondiente rango de producción de transducción de señal desde el receptor (Figura 5-20).

14
 Para el tratamiento de la psicosis son "casi" antagonistas con un ligero toque de actividad agonista intrínseca. Otros agonistas
parciales de la dopamina útiles para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson son agonistas casi totales, lo que empeoraría la
psicosis y los antagonistas empeorarían los movimientos motores. Por lo tanto, es importante no meter en el mismo saco a todos los
agonistas parciales y comprender en qué parte del espectro se encuentra un determinado agente para comprender su mecanismo de
acción farmacológica.

¿Cómo es que el agonismo parcial D2 causa menos efectos secundarios motores que el antagonismo D2?

Sólo se necesita una cantidad muy pequeña de señal de transducción a través de los receptores D2 en el estriado para que un
agonista parcial del receptor D2 evite los efectos secundarios motores, especialmente el parkinsonismo inducido por fármacos por eso
un grado muy bajo de propiedad agonista parcial, es denominado “ actividad intrínseca”.

Son tres los fármacos agonistas D2 usados en la esquizofrenia, estos agentes mejoran los síntomas positivos sin efectos secundarios
motores graves, pero provoca cierta acatisia.
. Aripiprazol
.Brexpiprazol
. Cariprazina

¿ Cómo reduce la acción de los agonistas parciales D2 la hiperprolactinemia?

Los receptores D2 de los lactotrofos hipofisarios son sensibles a la actividad intrínseca de los agonistas parciales D2. Los tres
agonistas parciales en uso clínico reducen los niveles de prolactina. La hipótesis es que los receptores D2 de los lactotrofos detectan
estos fármacos más como agonistas que como antagonistas, por lo que cierran la secreción de prolactina en lugar de estimularla. De
hecho, la administración conjunta de uno de los agonistas parciales D, a un paciente que experimenta hiperprolactinemia mientras toma
uno de los antagonistas D2 puede revertirla.

Agonismo parcial 5HT1A

El agonismo parcial de 5HT1A tiene efectos similares a los del antagonismo 5HT2A. El agonismo parcial/ agonismo total de 5HT1A
provoca una mayor liberación de dopamina, invirtiendo algunos de los efectos no deseados del antagonismo/agonismo parcial D2 y
mejorando los síntomas negativos y afectivos (Figura 5-22).

Vicky Gálvez. 2023

15
 ¿Cómo ocurre esto? Los receptores 5HT1A son siempre inhibidores y pueden ser tanto presinápticos en las neuronas de serotonina
como postsinápticos en otras muchas neuronas, incluyendo las mismas neuronas piramidales glutamatérgicas que tienen receptores
5HT2A. Se podría imaginar una situación como si la neurona piramidal tuviera un acelerador (receptores 5HT2A) y un freno
(receptores 5HT1A). Quitar el pie del acelerador (5HT2A antagonismo) debería tener un efecto similar al de pisar el freno (agonismo
parcial de 5HT1A), especialmente si se hace al mismo tiempo. Algunos fármacos utilizados para tratar la psicosis y el humor tienen
propiedades tanto de antagonistas 5HT2A como de agonistas parciales 5HT1A, lo que teóricamente debería potenciar las acciones
sobre la dopamina en vías posteriores en comparación con cualquiera de estos mecanismos por separado.

El agonista parcial del 5HT1A tiene acciones en las neuronas glutamatérgicas que inervan indirectamente las neuronas
dopaminérgicas nigroestriatales que se proyectan al estriado motor (Figura 5-22A)

Recordemos que el bloqueo de los receptores 5HT2A en estas mismas neuronas de glutamato desinhibe la liberación de dopamina
para reducir los efectos secundarios motores (Figura 5-17B). Esto es exactamente lo que ocurre con el agonismo parcial de 5HT1A en
estas mismas neuronas del estriado motor, es decir, desinhibe la liberación de dopamina que mejora los efectos secundarios
motores (Figura 5-22A).

Los agonistas parciales 5HT1A también tienen acciones en las neuronas glutamatérgicas que inervan indirectamente a las
mesocorticales que se proyectan al córtex prefrontal (Figura 5 -22B)

Recordemos que el bloqueo de los receptores 5HT2A en estas neuronas específicas de glutamato desinhibe la liberación de
dopamina en el córtex prefrontal (Figura 5-17C). Esto es justo lo se necesita para mejorar los síntomas negativos, cognitivos y
afectivos/depresivos. Esto es también lo que ocurre con el agonismo parcial de 5HT1A en estas mismas neuronas (Figura 5-22B).

Vicky Gálvez. 2023

16
Vínculos entre las propiedades de unión a los receptores de los fármacos utilizados para tratar la psicosis y otras acciones
terapéuticas. Efectos secundarios

Hasta ahora hemos tratado los mecanismos antipsicóticos y los efectos secundarios de los fármacos para la psicosis que están
hipotéticamente relacionados con las interacciones en los receptores de dopamina D2 , serotonina 5HT2A y serotonina 5HT1A . La
realidad es que estos mismos fármacos se unen a otros receptores de neurotransmisores, y se utilizan para muchas otras aplicaciones
terapéuticas. De hecho, se recetan muchos más bloqueadores D2 para indicaciones distintas a la psicosis que para la propia psicosis,
una razón fundamental por la que no se les llama "antipsicóticos" en la nomenclatura internacional. Estas acciones adicionales de los
receptores son probablemente relevantes para otras acciones terapéuticas y efectos secundarios (Figuras 5-23 a 5-26).

Manía

Todos los fármacos con propiedades antagonistas/ agonistas parciales D2 son eficaces en el tratamiento de la manía bipolar
aguda y en la prevención de recurrencia de la manía. Los efectos terapéuticos en la manía bipolar aguda están presentes tanto si la
manía es psicótica o no psicótica. Cualquier fármaco que puede tratar los síntomas positivos de la psicosis puede también tratar los
síntomas de la manía. Se cree que la manía se debe a la liberación excesiva de dopamina desde las neuronas
mesolímbicas/mesoestriatales, al igual que los síntomas positivos de la esquizofrenia (Figuras 4-15 y 4-16). Por lo tanto, los agentes
que reducen la sobreactividad de la dopamina en esta vía son eficaces cuando el paciente se encuentra en un estado maníaco, así como
psicótico.

Acciones antidepresivas en la depresión bipolar y unipolar

El uso más común de los antagonistas 5HT2A /D2 y agonistas parciales D2/5HT1A es el tratamiento del trastorno depresivo mayor
unipolar y la depresión bipolar. Casi todos los fármacos que tratan la psicosis tienen que dosificarse de forma que el 80% o más de los
receptores D2 queden bloqueados en el estriado emocional, mientras que las dosis de estos mismos fármacos para la depresión son
más bajas y probablemente sean insuficientes para bloquear con fuerza los receptores D2.

¿ Cómo funcionan en la depresión? El antagonismo 5HT2A, el agonismo parcial 5HT1A y el aumento de la liberación de dopamina en
la corteza prefrontal, se cree que son mecanismos potencialmente antidepresivos. Las propiedades de unión que acompañan al
bloqueo D2 que pueden explicar las acciones antidepresivas son propiedades de bloqueo de la recaptación de monoaminas,
antagonismo ∝2, agonismo parcial D3, antagonismo 5HT2C, antagonismo 5HT3, antagonismo 5HT7 y otras, incluyendo posiblemente
el antagonismo 5HT1B/D. No hay dos agentes de este grupo que tengan las mismas características de unión y esto es lo que explica
que algunos pacientes puedan tener respuestas antidepresivas a un agente y otros no.

Acciones ansiolíticas

Un uso controvertido de los antipsicóticos atípicos es que son aplicados como tratamiento para diversos trastornos de ansiedad.
Algunos estudios avalan su eficacia en la ansiedad generalizada y para reforzar a otros fármacos en otros trastornos de ansiedad. Se
uso en el TEPT es dudoso. Es posible que las propiedades antihistamínicas y anticolinérgicas sedativas de algunos de estos agentes
sean tranquilizadoras en algunos pacientes y que sean las responsables de la acción ansiolítica/anti-TEPT. Si es así, ¿por qué existe
tanta controversia entorno a su uso? Existen estudios tanto a favor como en contra de su eficacia. Una excepción prometedora puede
ser un estudio positivo de uno de estos agentes (brexpiprazol) en combinación con un inhibidor selectivo de la recaptación de
serotonina (ISRS), concretamente la sertralina.

Agitación en la demencia

El uso de fármacos para la psicosis también es controvertido en pacientes con agitación en la demencia, pues estos agentes pueden
producir complicaciones cardiovasculares y también pueden ocasionar la muerte. El bexpiprazol tiene un perfil de riesgo-beneficio en
estos casos. Están en estudio nuevos fármacos prometedores.

17
Acciones hipnóticas y sedantes

La sedación es tanto beneficiosa como perjudicial en el tratamiento de la psicosis. En algunos casos, especialmente en el tratamiento
a corto plazo, la sedación es un efecto terapéutico deseado, especialmente al principio del tratamiento, durante la hospitalización, y
cuando los pacientes se muestran agresivos, agitados o necesitan inducción del sueño. En otros casos, sobre todo en los tratamientos a
largo plazo, la sedación suele ser un efecto secundario a evitar porque la disminución de la excitación, la sedación y la somnolencia
pueden provocar un deterioro cognitivo. Cuando la cognición se deteriora, los resultados funcionales se ven comprometidos.

Acciones cardiometabolicas

Aunque todos los fármacos D2/5HT2A /5HT1A para el tratamiento de la psicosis comparten una advertencia de clase por aumento
de peso y riesgo de obesidad, dislipidemia, diabetes, enfermedad cardiovascular acelerada e incluso muerte prematura, hay un espectro
de riesgo más amplio entre los diversos agentes:

-Alto riesgo metabólico: clozapina, olanzapina.

-Moderado riesgo metabólico: risperidona, paliperidona, quetiapina, asenapina, iloperidona.

-Bajo riesgo metabólico: lurasidona, cariprazina, lumateperona, ziprasidona, pimavanserin, aripiprazol, brexpiprazol.

La "autopista metabólica" que se muestra esquemáticamente en la Figura 5-23 consiste en seguir al paciente para evitar los posibles
efectos adversos. La rampa de entrada a la autopista metabólica es el aumento del apetito y del peso, con progresión a la obesidad,
resistencia a la insulina y dislipidemia con aumento de los niveles de triglicéridos en ayunas (Figura 5-23). En última instancia, la
hiperinsulinemia avanza hacia el fallo de las células β del páncreas, prediabetes y luego diabetes. Una vez establecida la diabetes,
aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares, así como el riesgo de muerte prematura (Figura 5-23).

El mayor aumento de peso asociado a algunos agentes puede deberse a acciones en el receptor de histamina H1 y el receptor de
serotonina 5HT2C. Cuando se bloquean estos receptores, especialmente al mismo tiempo, los pacientes pueden experimentar un
aumento de peso. El aumento de peso puede llevar a la obesidad, la obesidad a la diabetes, y la diabetes a la enfermedad cardíaca a lo
largo de la autopista metabólica (Figura 5-23). Aquellos agentes que tienen tanto potentes propiedades antihistamínicas, como
potentes propiedades antagonistas de 5HT2C, en particular, clozapina, olanzapina y quetiapina, así como el antidepresivo mirtazapina
pueden causar aumento de peso moderado o elevado.

Parece que puede haber un segundo mecanismo que actúa para causar aumento de peso, dislipidemia y diabetes y el aumento
inmediato de la resistencia a la insulina, este podría ser el receptor "X" (está en estudio aún).

Las acciones hipotéticas de agentes con esta acción receptora postulada se muestran en la Figura 5-24, dónde el tejido adiposo, el
hígado y el músculo esquelético desarrollan resistencia a la insulina en respuesta a la administración de ciertos fármacos (por ejemplo,
fármacos de alto riesgo, pero no los fármacos de bajo riesgo "metabólicamente amistosos"), al menos en determinados pacientes. Sea
cual sea el mecanismo de este efecto, está claro que los triglicéridos plasmáticos en ayunas y la resistencia a la insulina pueden
elevarse significativamente en algunos pacientes que toman ciertos antagonistas D2/5HT2A, que esto aumenta el riesgo
cardiometabólico y mueve a estos pacientes a lo largo de la autopista metabólica (Figura 5 -23).

Vicky Gálvez. 2023

18
 Esto no ocurre en todos los pacientes que toman algún antagonista D2/5HT2A, pero el desarrollo de este problema puede detectarse
(Figura 5-25) y puede controlarse cuando se produce (Figura 5 -26).

19
 Se sabe que otro problema cardiometabólico poco frecuente pero que supone una amenaza para la vida está asociado a los agentes
de serotonina/dopamina para el tratamiento de la psicosis: la aparición repentina de cetoacidosis diabética (CAD) o una condición
relacionada llamada síndrome hiperglucémico hiperosmolar (SHH). Dado el riesgo de CAD/SHH, es importante conocer la ubicación
del paciente en la autopista metabólica antes de prescribir fármacos para la psicosis, especialmente si el paciente tiene
hiperinsulinemia, prediabetes o diabetes (Figuras 5-23 y 5-25) (Figura 5-26). El clínico debe controlar el peso, el índice de masa
corporal y la glucosa en ayunas para detectar el desarrollo de la diabetes (Figuras 5-23 y 5-25), también obtener un valor basal de los
niveles de triglicéridos en ayunas y determinar si hay antecedentes familiares de diabetes. La segunda acción a controlar es si estos
fármacos están causando o no dislipidemia y aumento de la resistencia a la insulina, para ello se medirán los niveles de triglicéridos en
ayunas antes y después de introducir un agente de serotonina/dopamina (Figura 5-25). Si se da alguno de estos casos se debe cambiar
a otro fármaco de bajo riesgo metabólico.

20
 En estos pacientes de riesgo también es importante controlar la tensión arterial, la glucosa y la circunferencia de la cintura antes y
después de iniciar un agente serotoninérgico/dopaminérgico. Algunos de estos parámetros no se miden en pacientes con depresión
pues el ámbito ambulatorio es más laxo, cosa que no ocurre en el ámbito hospitalario mucho más riguroso.

La caja de herramientas metabólicas del psicofarmacólogo es bastante sencilla (Figura 5-25). Incluye un diagrama que registra sólo
cuatro parámetros a lo largo del tiempo, especialmente antes y después de los cambios de un antipsicótico a otro, o conforme
evolucionen nuevos factores de riesgo. Estos cuatro parámetros son: peso ( como índice de masa corporal), triglicéridos en ayunas,
glucosa en ayunas y tensión arterial. La gestión de los pacientes con riesgo de enfermedad cardiometabólica requerirán una gestión de
estos problemas a cargo de un especialista. Los factores principales que determinan si un paciente progresa por la autopista
metabólica hacia una muerte prematura incluyen:
- Aquellos que no son gestionables (por ej., la carga genética del paciente y la edad).
- Aquellos que son moderadamente gestionables (por ej., cambio de estilo de vida, como dieta, ejercicio y dejar de fumar).
- y aquellos que son más controlables, concretamente la selección del antipsicótico y quizá el cambio de uno que cause un aumento del
riesgo en un paciente en particular, a uno cuyo control demuestre una reducción de ese riesgo.

Otra opción para la gestión del síndrome metabólico y la dislipidemia en pacientes que toman antagonistas de la
serotonina/dopamina es la posibilidad de una co-terapia con otros agentes que puedan prevenir el aumento de peso y la dislipidemia.
El fármaco antidiabético metformina ha demostrado que provoca una pérdida de peso, después de un aumento de peso inducido por el
fármaco y reduce el aumento de peso cuando se inicia un tratamiento con un agente de riesgo metabólico alto o moderado. Se están
estudiando anticonvulsivos como el topiramato y otro agente antagonista μ-opioide samidorfano con olanzapina, para reducir el
aumento de peso.

Propiedades farmacológicas de algunos antagonistas D2 de primera generación

Algunos de los antagonistas D2 originales de hace 70 años se siguen usando para tratar la psicosis(véanse las Figuras 5-27 a 5-31
para algunos de los antagonistas D2 originales, y las figuras posteriores para los otros fármacos para la psicosis). Los fármacos
utilizados para el tratamiento de la psicosis son, sin duda, los más complicados de la psicofarmacología.

Los antagonistas/agonistas parciales de dopamina D2 suelen ser dosificados para la acción antipsicótica de manera que al menos el
60-80% de los receptores D2 sean ocupados. Todos los receptores a la izquierda de D2 en las distintas figuras de estos fármacos
están ocupados a un nivel del 60% o más en los niveles de dosificación de los antipsicóticos. Los receptores mostrados a la derecha de
D2 en estas figuras de estos fármacos individuales están ocupados a un nivel inferior al 60% en niveles de dosificación de
antipsicóticos.

Clorpromazina. Uno de los primeros agentes con propiedades antagonistas D2 para tratar la psicosis es la clorpromazina, de la clase
química de las fenotiazinas. Originalmente se denominaba "Largactil” para indicar que tenía un gran número de acciones ( Figura 5-27).

21
 Además del antagonismo terapéutico D2 la clorpromazina tiene numerosas acciones sobre los receptores asociados a la sedación,
hecho por el cual se prescribe aprovechando,esa sedación, para tratar la agitación o un empeoramiento de la psicosis. Se puede
administrar vía oral o intramuscular.

Flufenazina. Este agente es otra fenotiazina, más potente que la clorpromazina pero menos sedante (Figura 5-28). Tiene formulaciones
de acción corta y de acción prolongada y es uno de los agentes para los que puede ser útil la monitorización de los niveles plasmáticos
del fármaco.

Figura 5-28. Flufenazina.

Haloperidol. Es uno de los antagonistas D2 más potentes, y menos sedante(Figura 5-29). Tiene formulaciones de acción corta y
prolongada para facilitar su uso. Es uno de los agentes que necesita monitorización de los niveles plasmáticos.

22
Sulpirida (Figura 5-30) tiene propiedades de antagonista D2, suele provocar efectos secundarios motores y elevación de prolactina a
dosis habituales de antipsicóticos. A dosis más bajas, puede ser un poco activador, y tener eficacia para los síntomas negativos de la
esquizofrenia y la depresión.

Amisulprida (Figura 5-31) es estructuralmente similar a sulpirida. Algunos datos preclínicos sugieren que podría ser más selectivo
para los receptores dopaminérgicos mesolímbicos/mesoestriatales y por tanto, podría tener una menor propensión a efectos
secundarios motores a dosis antipsicóticas. La amisulprida es eficaz para los síntomas negativos en la esquizofrenia y en la depresión
cuando se administran dosis menores que las que se usan para los síntomas positivos.

UNA VISIÓN GENERAL DE LAS PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE LOS ANTAGONISTAS INDIVIDUALES DE 5HT2/D2 Y DE
LOS AGONISTAS PARCIALES DE D/5HT1A: LAS PINAS, MUCHAS DONAS Y UNA RONA, DOS PIPS Y UN RIP

Hemos visto cómo muchas de las propiedades de los antagonistas/agonistas parciales D2 pueden explicar la eficacia de los
antipsicóticos para síntomas positivos, así como muchos efectos secundarios de los fármacos utilizados para tratar la psicosis. Las
propiedades antagonistas de 5HT2A y/o agonistas parciales de 5HT1A pueden ayudar a explicar los efectos secundarios motores y la
elevación de la prolactina, así como, la potencial mejora terapéutica de los síntomas positivos, negativos, depresivos y cognitivos. Sin
embargo, las contribuciones de estas propiedades a cada agente individual utilizado para tratar la psicosis son bastante variables.
Estas propiedades farmacológicas de unión se representan de nuevo como una fila de potencias de unión relativa semicuantitativa y
por orden de rango en numerosos receptores de neurotransmisores, destacando en cada figura un receptor específico, de modo que se
pueden comparar de un vistazo las potencias de unión relativas de todos los fármacos. La unión más potente (mayor afinidad) se
muestra a la izquierda del valor para el receptor D2 , que a su vez se indica con una línea de puntos vertical; la unión menos potente
(menor afinidad) se muestra a la derecha.
23
Figura 5-33

24
25
Figura 5-34 B

Figura 5-34C

26
Figura 5-35C

27
Figura 5-38A

28
29
Figura 5-39C

30
figura 5-41A

31
32
 Figura 5-42C

clozapina

olanzapina

33
 quetiapina

Propiedades de los receptores vinculadas a las acciones antidepresivas postuladas en las siguientes figuras:

Papá Oso Mamá Osa Osito

Figura 5-47

34
asenapina

35
36
 iloperidona

¿En qué se parecen estos agentes? Empezando por las potencias relativas de cada uno de ellos, para los receptores 5HT2A en
comparación con los receptores D2, casi todos los agentes muestran la unión a 5HT2A a la izquierda de la unión a D2 , lo que significa
que tienen mayor afinidad a los receptores 5HT2A que a los receptores D2. Las excepciones son los agonistas parciales D2, estos
fármacos muestran una potencia comparable para los receptores 5HT2A y D2. Los 5HT2A no suelen tener una gran afinidad a los
receptores 5HT1A. Los fármacos que tienen potentes propiedades antagonistas del 5HT2A difieren entre sí, cuanto más lejos esté
5HT2A de la izquierda de D2, menor será la ocupación necesaria del receptor D2 para un efecto antipsicótico ( lumateperona,
quetiapina y clozapina) inferior al 60%. Todo esto es una forma de decir que, todos estos fármacos tratan la psicosis pero son
diferentes.

lurasidona

37
Brexpiprazol

38
Sertindol

39
Perospirona

Blonanserina

40
- Propiedades de bloqueo de la recaptación de monoaminas (Figura 5-34).
-Antagonismo ∝2 (Figura 5-35) Antagonismo parcial/agonista parcial D3 (Figura 5-36).
-Antagonismo 5HT2C (Figura 5-37).
-Antagonismo de 5HT3 (Figura 5-38).
-Antagonismo de 5HT6 y 5HT7 (Figura 5-39).
-Antagonismo de 5HT1B/D (Figura 5-40).
-Asimismo, las distintas propiedades de unión de los receptores teóricamente relacionadas con los efectos secundarios se muestran en
estas figuras: Antihistamínico y anticolinérgico (Figura 5-41), Antagonismo ∝1 (Figura 5-42).

El objetivo de estas figuras que muestran todas estas propiedades de unión es poder ver las diferencias y similitudes entre estos
fármacos. Los agentes individuales tienen mecanismos bastante diferentes vinculados a las acciones antidepresivas, lo que puede
explicar por qué algunos están indicados para la depresión unipolar o bipolar y otros no y también por qué algunos pacientes pueden
responder a un fármaco de estos grupos y otros no.

Los agentes farmacológicos se organizan en tres grupos:

Las pinas

Clozapina. La clozapina (Figura 5-43) es reconocida por su eficacia cuando otros fármacos para la psicosis fallan, por lo que es el
"patrón oro" en cuanto a eficacia. Reduce el riesgo de suicidio en la esquizofrenia y se usa como tratamiento para la agresividad y
violencia. Los pacientes tratados con clozapina pueden experimentar ocasionalmente un "despertar", caracterizado por un retorno a un
nivel casi normal en el funcionamiento cognitivo, interpersonal, vocacional y una mejora significativa de los síntomas positivos de la
psicosis aunque, esto es desafortunadamente raro. La clozapina puede tener la mayor eficacia, pero también el mayor número de
efectos secundarios entre los antipsicóticos atípicos.

Efectos secundarios:

- Neutropenia: Es una disminución de los glóbulos blancos, lo que implica el riesgo de contraer infecciones. Puede ser mortal, por
tanto, requiere de un recuento sanguíneo durante el tratamiento.
- Convulsiones a altas dosis.
- Muy sedante. Relacionada con un potente antagonismo de los receptores muscarínicos M1 , H1 y ∝1 -adrenérgicos.
- Miocarditis ( inflamación del músculo cardiaco).
- Aumento de peso. Puede estar parcialmente relacionado con su potente bloqueo de los receptores de histamina H1.
- Mayor riesgo cardiometabólico que otros fármacos.
- Salivación excesiva. Puede deberse al bloqueo muscarínico. Se trata con pro-colinérgicos o inyecciones de toxina botulínica.

41
 Debido a estos riesgos de efectos secundarios, la clozapina no se considera un tratamiento de primera línea, pero se utiliza cuando
otros antipsicóticos fallan.

Olanzapina (Figura 5-44)

Es un antagonista de los receptores 5HT2A y D2, aunque no es tan eficaz como la clozapina. Se considera el siguiente agente más
eficaz. Tiene alto riesgo de efectos secundarios metabólicos. Se utiliza a dosis más altas que las recomendadas, pues a dosis bajas en
ocasiones no es tan eficaz.
La olanzapina está aprobada para la esquizofrenia y para mantener la respuesta en la esquizofrenia (a partir de los 13 años), para la
agitación asociada a la esquizofrenia o a la manía bipolar (por vía intramuscular), manía bipolar aguda, manía bipolar aguda, manía
mixta y mantenimiento (a partir de 13 años), y en combinación con fluoxetina para la depresión bipolar y para la depresión unipolar
resistente al tratamiento.
Está disponible como comprimido oral, como inyección intramuscular aguda y como depot intramuscular de acción prolongada de 4
semanas. Existe una formulación inhalada para uso rápido en fase de desarrollo clínico. La olanzapina también se encuentra en la
última fase de las pruebas clínicas con el antagonista µ-opioide samidorfano para mitigar el aumento de peso y las alteraciones
metabólicas.

Quetiapina

Es un antagonista de los receptores de serotonina 5HT2A y los receptores de dopamina D2 , pero tiene varias propiedades
farmacológicas diferenciadoras, especialmente a diferentes dosis. Las acciones farmacológicas netas de la quetiapina se deben en
realidad a las acciones farmacológicas combinadas con otros agentes como es el caso de su metabolito activo, la norquetiapina (la
Figura 5-45 suma las acciones netas de quetiapina y norquetiapina).

La norquetiapina tiene propiedades farmacológicas únicas en comparación con la quetiapina, especialmente la inhibición del
transportador de noradrenalina (NAT) (es decir, la inhibición de la recaptación de noradrenalina) (Figura 5-34), también combinada con
el fármaco principal quetiapina tiene antagonismo 5HT7 (Figura 5-39), 5HT2C (Figura 5-37), ∝2 (Figura 5-35) y un agonista parcial de
5HT1A (Figura 5-33), todo lo cual puede contribuir al perfil clínico general de la quetiapina, especialmente a sus sólidos efectos
antidepresivos.

La quetiapina se prescribe mucho más a menudo para indicaciones distintas a la psicosis, frecuentemente como hipnótico para el
insomnio, como medicamento para la depresión, para la ansiedad, para la psicosis en la enfermedad de Parkinson, o como
complemento para psicosis con otros fármacos 5HT2A/5HT1 /D2.

¿ Diferente fármaco a diferentes dosis? La dosificación de quetiapina sigue el relato de Ricitos de oro y los tres ositos (Figura 5-46).

- Para psicosis, la quetiapina es un Papá oso de 800 mg. Tiene una ocupación por encima del 60% para los receptores D2.

- Para depresión, la quetiapina es una Mamá osa de 300 mg. La combinación de estos mecanismos antidepresivos aumentaría la
liberación de dopamina y noradrenalina (mediante la inhibición de la recaptación de noradrenalina, agonismo parcial de 5HT1A y
5HT2A, ∝2 y 5HT2C) y la liberación de serotonina (mediante el antagonismo de 5HT7 ).

- Para insomnio, quetiapina es el Osito de 50 mg.

42
 La quetiapina está aprobada tanto para la esquizofrenia/mantenimiento de la esquizofrenia ( a partir de los 13 años) y para la
manía/manía mixta y su mantenimiento (a partir de los 10 años). Se utiliza para la depresión y el insomnio.

Efectos secundarios:
- La quetiapina no causa prácticamente ningún efecto secundario motor ni elevaciones de prolactina. Sin embargo, presenta un riesgo
moderado de aumento de peso y alteraciones metabólicas.

Asenapina

La asenapina (Figura 5-47) tiene una estructura química relacionada con el antidepresivo mirtazapina con el que comparte varias
propiedades de unión, especialmente el antagonismo 5HT2A, 5HT2C, H1, ∝2, D2 y acciones sobre receptores de serotonina. Esto
sugiere que la asenapina tendría acciones antidepresivas, pero sólo se han demostrado acciones antipsicóticas/ antimaníacas.

Se administra como formulación sublingual y transdérmica, al tener estas formulaciones especiales, se usa como antipsicótico de
acción rápida. Se toma generalmente dos veces al día. La administración sublingual causa en algunos pacientes efectos adversos como
la hipoestesia oral (sensación de adormecimiento del labio inferior), también puede ser sedante, propensión moderada al aumento de
peso, alteraciones metabólicas y efectos motores.

Está aprobado para la esquizofrenia y su mantenimiento en adultos, así como, para la manía bipolar a partir de los 10 años.

Zotepina

La zotepina tiene propiedades de antagonista SHT2A, 5HT2C, ∝1, 5HT7 y D2, agonista parcial 5HT1A, inhibidor de la recaptación
de noradrenalina (NAT). Esto sugiere potenciales efectos antidepresivos. Se administra tres veces al día.

Muchas donas y una rona

Risperidona

La risperidona se usa en la esquizofrenia/mantenimiento (a partir de los 13 años) y manía bipolar/mantenimiento (a partir de los 10
años). Algunos prefieren este agente para niños y adolescentes, ya que, está aprobado para el tratamiento de la irritabilidad asociada al
trastorno autista, que incluye síntomas de agresividad hacia los demás, autolesiones deliberadas, rabietas y cambios de humor rápidos
(5-16 años), tratamiento de la agitación y la psicosis asociadas a la demencia.
La risperidona está disponible en formulación inyectable “en depot” a largo plazo, que duran 2 ó 4 semanas y puede ser útil para
controlar los niveles plasmáticos de la risperidona y su metabolito activo, la paliperidona. También existe una formulación en
comprimidos orales desintegrables y en líquido.

Efectos secundarios:
- Efectos motores.
- Elevación de los niveles de prolactina.
- Riesgo moderado de aumento de peso.
- Dislipidemia.

Paliperidona. La paliperidona, el metabolito activo de la risperidona. Presenta antagonismo de los receptores 5HT2A y D2 (Figura
5-50). A diferencia de la risperidona, la paliperidona no se metaboliza hepáticamente, sino que se elimina en la orina y por lo que tiene
pocas interacciones farmacocinéticas con otros medicamentos.
Tiene una formulación oral de liberación prolongada, por lo que, solo se administra una vez al día. La paliperidona tiende a ser más
tolerable, con menos sedación, menos ortostatismo y menos efectos secundarios motores, riesgo moderado de aumento de peso, y
problemas metabólicos. También se encuentra en formulación inyectable de acción prolongada, de 1 a 3 meses.

La paliperidona está aprobada específicamente para la esquizofrenia/mantenimiento (a partir de los 12 años).

43
Ziprasidona

La ziprasidona es un antagonista 5HT2A/D2. Tiene poca propensión al aumento de peso y alteraciones metabólicas. Es de acción
corta y requiere tomarse con alimentos. No causa prolongación de QTC. Dispone de una formulación de acción rápida vía intramuscular
para casos urgentes (Figura 5-51).
Está aprobada para la esquizofrenia y la manía bipolar, así como, para el mantenimiento.

Iloperidona

Tiene propiedades antagonistas 5HT1A/D2. Efectos secundarios bajos en síntomas motores, baja dislipidemia, nivel moderado de
aumento de peso. Su propiedad antagonista ∝1, se relaciona con hipotensión ortostática y sedación. Permite una dosis diaria, con vida
media de entre 18 a 33 horas, se suele administrar dos veces al día. Se usa como agente de cambio entre fármacos en situaciones no
urgentes.
Está aprobada para la esquizofrenia y su mantenimiento.

Lurasidona

Es un antagonista 5HT2A/D2, 5HT7, 5HT1A y ∝2, aprobado para la esquizofrenia y la depresión bipolar. Tiene una mínima afinidad
por los receptores histamínicos H1 y colinérgicos M1. Estas propiedades pueden explicar su efectos antidepresivos, con bajo riesgo de
aumento de peso y baja disfunción metabólica. Si se dosifica por la noche los efectos secundarios motores son menores e igual ocurre
con la sedación.
Un modulador de glutamato D-cicloserina combinado con lurasidona, llamado NRX 101 (Cyclurad), combina antagonismo del sitio de
la glicina del receptor NMDA (ver Figuras 4-21, 4-22, 4-26, 4-27) con lurasidona, para el tratamiento potencial de la ideación y la
conducta suicida aguda, así como para la depresión bipolar, con resultados positivos iniciales.

Lumateperona

La lumateperona (Figura 5-54) es un antagonista de 5HT2 /D2 para la esquizofrenia. Tiene una afinidad muy elevada por el receptor
5HT2A (Figura 5-32) y una afinidad moderada a los receptores D2 , D1 (Figura 5-54) y ∝1 (Figura 5-42), y baja afinidad a los
receptores de histamina H1 (Figura 5-41), también tiene cierta afinidad por los transportadores de serotonina. Es eficaz para la
esquizofrenia, muy tolerable, ningún aumento de peso, ni alteraciones metabólicas, poco o ningún parkinsonismo inducido por
fármacos, ni acatisia. Su potencial antidepresivo se debe a la inhibición moderada de la recaptación de serotonina.

Dos pips y un rip

Aripiprazol

El aripiprazol es el "pip" original y es un agonista parcial de D2/5HT1A (véase la Figura 5-56). Debido a su acción de agonista
parcial D2, el aripiprazol tiene relativamente pocos efectos secundarios motores, principalmente acatisia, y también reduce la
prolactina.

El aripiprazol es eficaz en el tratamiento de la esquizofrenia/mantenimiento (a partir de los 13 años) y también agitación

(intramuscular) y manía bipolar/mantenimiento (a partir de los 10 años), y también está aprobado para su uso en varios otros grupos de
niños y adolescentes, incluyendo la irritabilidad relacionada con el autismo (de 5 a 17 años) y el síndrome de Tourette (de 6 a 18 años).
Está aprobado para el tratamiento complementario de los ISRS/IRSN para el trastorno depresivo mayor.

El aripiprazol no produce sedación. No aumenta el peso.

Hay formulación oral bucodispersable y también se encuentra líquido. También un inyectable de acción prolongada de 4 semanas y otro
de acción prolongada de 4 a 6 y a 8 semanas, este último con una inyección de carga el primer día que no requiere una carga oral
continuada. Estas fórmulas son las opciones más utilizadas para asegurar el cumplimiento, especialmente en la psicosis de inicio.

44
Brexpiprazol

El brexpiprazol está química y farmacológicamente relacionado con el aripiprazol. Hay algunos indicios de que puede haber una
reducción de la acatisia con brexpiprazol en comparación con aripiprazol.

Se usa para el tratamiento de la esquizofrenia, agitación en la demencia. También hay datos preliminares prometedores sobre el
brexpiprazol cuando se combina con el ISRS sertralina para el tratamiento del TEPT.

Cariprazina

La cariprazina (Figura 5-58) es el "rip" de este grupo y es otro agonista parcial de D2/5HT1A aprobado para la esquizofrenia y la
manía bipolar aguda en dosis bajas. Presenta una baja incidencia de parkinsonismo inducido por fármacos, pero algo de acatisia, que
puede reducirse mediante un ajuste de dosis lento. Dos de sus metabolitos son activos de larga duración, lo que permite su
administración semanal o quincenal. La propensión al aumento de peso es baja.

La acciones 5HT1A, ∝1 y ∝2 le confieren eficacia antidepresiva. Las acciones de agonista parcial D3, tiene efectos terapéuticos en la
cognición, el humor, las emociones, la recompensa, el abuso de sustancias y en los síntomas negativos. De hecho, la cariprazina ha
demostrado ser superior al tratamiento con antagonistas D2/5HT2A para la mejora de los síntomas negativos en la esquizofrenia.

La acción de los antagonistas/agonistas parciales de D3 pueden bloquear los principales receptores D3 postsinápticos en las áreas
límbicas para reducir la sobreactividad de la dopamina en el estriado emocional y los receptores somatodendríticos presinápticos D3 en
el área tegmental ventral/ mesoestriatal, centro integrador para aumentar la liberación de dopamina en el córtex prefrontal y mejorar
los síntomas negativos, afectivos y cognitivos. Los ensayos y la experiencia clínica sugieren una gran eficacia de la cariprazina en todo
el espectro de trastornos del humor para todas las combinaciones de manía y depresión.

Antagonista selectivo 5HT2A. Pimavanserina

La pimavanserina (Figura 5-59) es el único fármaco conocido con eficacia antipsicótica demostrada que no tiene acciones de
antagonista/agonista parcial de D2. Este agente tiene por un lado un potente antagonismo 5HT2A y un menor antagonismo 5HT2C, a
veces llamado antagonismo inverso. Las acciones de los antagonistas del 5HT2C teóricamente mejoran la liberación de dopamina
tanto en la depresión como en los síntomas negativos de la esquizofrenia.

La pimavanserina se está probando como agente potenciador de los ISRS/ IRSN, con algunos resultados preliminares positivos en el
en el trastorno depresivo mayor, y como agente potenciador D2/5HT2A /5HT1A en los síntomas negativos de la esquizofrenia. Está
aprobado para el tratamiento de la psicosis en la enfermedad de Parkinson y en la última fase de ensayos para la psicosis en la
demencia.

Otros

Sertindol

El sertindol (Figura 5-60) es un antagonista de los receptores 5HT2A/D2, se retiró del mercado para realizar más pruebas de su
seguridad cardiaca y prolongación del QTc. más tarde fue reintroducido como agente de segunda línea. Se debe tener tanto un
seguimiento cardiaco como también la interaccion con otros fármacos.

Perospirona

La perospirona (Figura 5-61) es otro antagonista de los receptores 5HT2A y D2 disponible en Asia para tratar la esquizofrenia. Las
acciones de agonista parcial 5HT1A pueden contribuir a su eficacia y/o tolerabilidad. Su capacidad para causar aumento de peso,
dislipidemia, resistencia a la insulina y diabetes no está bien investigada. Generalmente se administra tres veces al día, con más
experiencia en el tratamiento de la esquizofrenia que en el tratamiento de la manía.

45
Blonanserina

La blonanserina (Figura 5-62) es también un antagonista de 5HT2A/D2 , disponible en Asia para tratar la esquizofrenia, y se
administra dos veces al día. La blonanserina tiene la propiedad única de propiedad de una mayor afinidad al receptor D3, que la de la
dopamina (como la cariprazina), lo que sugiere una posible utilidad para los síntomas negativos de la esquizofrenia y para la depresión
bipolar, pero todavía aún no está bien estudiado en estas indicaciones.

Vicky Gálvez. 2023

46
Tema 6. Trastornos del humor y las redes de neurotransmisores de noradrenalina y ácido γ-aminobutírico (GABA)

Los trastornos del humor tienen muchos síntomas y su abordaje clínico implica primero construir un diagnóstico a partir del perfil
sintomático de un paciente determinado, pero luego deconstruir el trastorno del humor de ese paciente en los síntomas que lo componen,
de modo que cada síntoma pueda ser tratado individualmente. La estrategia consiste en seleccionar fármacos dirigidos a los
neurotransmisores en los circuitos cerebrales sintomáticos en cada paciente. El objetivo es mejorar la información en esos circuitos
cerebrales y, por tanto, reducir los síntomas.

Descripción de los trastornos del humor

Espectro del humor

Los trastornos del humor suelen denominarse “trastornos afectivos”, ya que, el afecto es la manifestación externa del humor. Pero estos
trastornos no sólo se refieren al humor, pues p.ej: en la depresión mayor, el humor deprimido es tan solo uno de los cinco síntomas que se
necesitan para su diagnóstico.

Clásicamente se ha llamado depresión “unipolar”, porque estos pacientes sólo experimentan uno de los polos, el inferior o deprimido. En
la manía se dice “bipolar” pues los pacientes fluctuan entre la exaltación (manía) y la depresión (hipomanía), en diferentes momentos.

Vicky Gálvez. 2023

1
 Los pacientes bipolares I tienen episodios maníacos completos (manía e hipomanía) que suelen ir seguidos de episodios depresivos.

El trastorno bipolar II se caracteriza por al menos un episodio hipomaníaco y un episodio depresivo mayor. Cuando ocurren
simultáneamente se denomina “mixto”. En el DSM-5 al añadir “características mixtas” se ha dejado de considerar la depresión y la manía
como categorías distintas, en realidad son extremos opuestos de un mismo espectro.

Tabla 6-1 Características mixtas (DSM-5) de los episodios maníacos, hipomaníacos y depresivos mayores

Vicky Gálvez. 2023

2
 Esto es similar a la evolución en la conceptualización de la esquizofrenia frente al trastorno bipolar, dónde el antiguo modelo dicotómico
(Figura 6-8) ha sido sustituido en gran medida por un modelo de espectro continuo de la enfermedad, que va desde el trastorno psicótico
puro hasta el trastorno del humor puro (Figura 6-9).

Cómo distinguir la depresión unipolar de la bipolar

Habrá que tener en cuenta si el paciente ha tenido previamente episodios maníacos/hipomaníacos. Para diagnosticar un cuadro depresivo
unipolar se utilizan los mismos criterios que si se está evaluando a un paciente con episodios depresivos bipolares. Aunque los síntomas
son parecidos, los resultados a largo plazo son distintos, y por lo general deberían recibir tratamientos diferentes. Es frecuente diagnosticar

3
erróneamente o de forma tardía la depresión bipolar. En algunos casos, el paciente tuvo antes los episodios depresivos y después los
maniacos lo que lleva al facultativo a diagnosticarlo más tarde. ¿Por qué conviene hacer un diagnóstico temprano y preciso del trastorno
bipolar? No diagnosticar precozmente la depresión bipolar puede conducir a una peor calidad de vida debido a la administración de un
tratamiento incorrecto. El retraso del tratamiento adecuado en la depresión bipolar puede aumentar el riesgo de ciclación de humor,
recaída y suicidio, e incluso disminuir las posibilidades de respuesta a los tratamientos bipolares adecuados.

Tabla 6 -2 ¿Es una depresión unipolar o bipolar? Preguntas para hacer.

Características mixtas: ¿ Los trastornos del humor son progresivos?

Hay pruebas de que la depresión unipolar puede progresar a características mixtas, las características mixtas progresan a trastorno
bipolar, y el trastorno bipolar progresa a resistencia al tratamiento (Figura 6-11). La presencia incluso de síntomas maníacos subumbrales
está fuertemente asociada a trastorno bipolar, y cada síntoma maníaco aumenta el riesgo en un 30%. No sabemos si podemos detener esta
marcha hacia un mal resultado pero, la mejor manera puede ser reconocerlo a tiempo y aplicar un tratamiento eficaz que reduzca o elimine
todos los síntomas, ya sean maníacos o depresivos.

¿Cuántos pacientes deprimidos tienen características mixtas? Se calcula que aproximadamente una cuarta parte de los pacientes con
depresión unipolar y un tercio de todos los pacientes con depresión bipolar I o II tienen síntomas subsindrómicos de manía. Las
estimaciones de características mixtas en la depresión unipolar en niños y adolescentes son aún mayores. Las características mixtas
pueden agravar el elevado riesgo de suicidio en los pacientes deprimidos. Los síntomas maníacos no eufóricos, como la agitación
psicomotriz, la impulsividad, la irritabilidad y los pensamientos acelerados, combinados con síntomas depresivos, son una fórmula para
tendencias suicidas o suicidabilidad. Las tasas de suicidio son dos veces más altas en la depresión bipolar que en la depresión unipolar y

4
hasta 20 veces mayores en el trastorno bipolar en comparación con la población general. Hasta un tercio de los pacientes bipolares
intentan suicidarse al menos una vez en su vida, y el 10-20% de ellos lo consigue.

La depresión unipolar y la bipolar con características mixtas se tratan con antagonistas/ agonistas parciales de serotonina/dopamina
utilizados para el tratamiento de la psicosis.

Neurobiología de los trastornos del humor

Neurotransmisores

La neurotransmisión disfuncional de monoaminas: noradrenalina, dopamina, serotonina, glutamato y GABA, así como, su canales iónicos
asociados en diversos circuitos cerebrales está implicada tanto, en la fisiopatología como en el tratamiento.

Noradrenalina

La neurona noradrenérgica utiliza la noradrenalina como neurotransmisor. La noradrenalina se sintetiza, a partir del aminoácido precursor
tirosina, que se transporta al sistema nervioso desde la sangre por medio de una bomba de transporte activo (Figura 6-12). La tirosina
hidroxilasa convierte el aminoácido tirosina en DOPA, a continuación la segunda enzima, DOPA descarboxilasa (DDC), convierte la DOPA
en dopamina (DA), Para las neuronas NA, la DA es sólo un precursor de la NA. De hecho, la tercera enzima de síntesis de NA, la dopamina
β-hidroxilasa (DBH) convierte la DA en NE. La noradrenalina se almacena en vesículas hasta que es liberada por un impulso nervioso
(Figura 6-12).

Dos principales enzimas destructoras o catabólicas ponen fin a la acción de la noradrenalina, convirtiendo la NA en metabolitos
inactivos. La primera es la monoamino oxidasa (MAO) A o B, que se encuentra en las mitocondrias de la neurona presináptica y la segunda
es la catecol-O-metiltransferasa (COMT), que se cree está localizada fuera del terminal nervioso presináptico. La acción de la NA puede ser
terminada también por la “bomba de recaptación de NA”, “transportador de NA” o “NAT”. Esta bomba de recaptación de NA se localiza
presinápticamente, dónde actúa como una “aspiradora” que saca la NA de la sinapsis, fuera de los receptores y detiene sus acciones. Una
vez dentro de los terminales nerviosos presinápticos, la NA puede almacenarse de nuevo para su posterior reutilización cuando llegue otro
impulso nervioso, o puede ser destruida por las enzimas destructoras de NA (Figura 6-13). La neurona noradrenérgica está regulada por
una multiplicidad de receptores para la NA (Figura 6-14). El transportador de noradrenalina es un tipo de receptor, al igual que el
transportador vesicular de monoaminas 2 (TVMA2)(recordemos que, el transportador TVMA2 de los terminales nerviosos de la dopamina
es el objetivo de los tratamientos para la discinesia tardía) que transporta NA del citoplasma de la neurona presináptica a las vesículas de
almacenamiento (Figura 6-14).
5
 Otros receptores de NA se clasifican como ∝-2A , ∝-2B o ∝-2C, o como β1, β2 o β3 (Figura 6-14). Todos pueden ser postsinápticos,
pero sólo los receptores ∝-2 pueden actuar como autorreceptores presinápticos (Figuras 6-14 a 6-16). Los receptores postsinápticos
ocupados por la NA realizan funciones fisiológicas, en cambios en la transducción de señal y en la expresión génica en la neurona
postsináptica (Figura 6-14). Los receptores ∝-2 presinápticos regulan la liberación de NA, por lo que se denominan "autorreceptores"
(Figuras 6-14 y 6-15). Los autorreceptores ∝-2 presinápticos se localizan tanto en el axón, en el soma y dendritas cercanas; por ello se
denominan, receptores ∝-2 presinápticos somatodendriticos.

Cuando los receptores ∝-2 presinápticos reconocen la NA, interrumpen su liberación (Figuras 6-14 y 6-15). Así, los autorreceptores
∝-2 presinápticos actúan como un freno de la neurona noradrenérgica, causando también lo que se conoce como señal reguladora de
retroalimentación negativa. La estimulación de este receptor (es decir, "pisar el freno") interrumpe la activación neuronal. Esto ocurre
fisiológicamente para impedir una sobreestimulación de la neurona noradrenérgica, ya que, puede detenerse ella misma una vez que la
tasa de activación es demasiado alta y el autorreceptor ha sido estimulado. Los fármacos pueden imitar el funcionamiento natural de la
neurona noradrenérgica estimulando el receptor∝-2 presináptico, y también los fármacos antagonistas de este mismo receptor tendrán el
efecto de cortar el cable del freno y aumentar la liberación de NA.

6
GABA. Ácido γ-aminobutírico

GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro, y normalmente desempeña una importante función reguladora en la
reducción de la actividad de muchas neuronas. En concreto, GABA, se sintetiza a partir del aminoácido glutamato (ácido glutámico)
mediante la acción de la enzima ácido glutámico descarboxilasa (AGD) (Figura 6-17). Una vez que se forma en las neuronas presinápticas,
el GABA es transportado a las vesículas sinápticas por los transportadores vesiculares de aminoácidos (VIAAT) dónde se almacena hasta
que se libera en la sinapsis durante la neurotransmisión inhibitoria (Figura 6-17). Las acciones sinápticas del GABA son terminadas por el
transportador presináptico de GABA (GAT), también conocido como bomba de recaptación de GABA (Figura 6-18). La acción del GABA

7
también puede ser terminada por la enzima GABA transaminasa (GABA-T), que convierte el GABA en una sustancia inactiva (Figura
6-18).
Hay tres tipos principales de receptores GABA y numerosos subtipos de receptores GABA. Los tipos principales son los receptores
GABAa , GABAb y GABAc (Figura 6-19). Los receptores GABAa y GABAc son canales iónicos, mientras que los receptores GABAb
están vinculados a proteínas G.

Subtipos de receptores GABAa

Empezamos describiendo la estructura molecular de los receptores GABA (Figura 6-20). (Está perfectamente explicado en las figuras).

Cada subunidad de un receptor GABAa tiene cuatro regiones transmembrana (Figura 6-20A). Cuando cinco subunidades se agrupan,
forman un receptor GABAa intacto, con un canal de cloruro en el centro (Figura 6-20B). Hay muchos subtipos diferentes de receptores
GABAa, dependiendo de qué subunidades estén presentes (Figura 6-20C). Así, los receptores GABAa pueden clasificarse por las
subunidades específicas de las isoformas que contienen. ∝, con seis isomorfas ( desde ∝1 a ∝6); β, con tres isomorfas (desde β1 a β3); γ,
con tres isomorfas (desde γ1 a γ3); δ, ε, π, θ y ρ ( con tres isoformas p1 a p3). Los receptores GABAa también pueden clasificarse en otros
subtipos: los que son sinápticos y median de la neurotransmisión fásica y los que son extrasinápticos y facilitan la neurotransmisión tónica
(Figura 6-21).
Vicky Gálvez. 2023
8
9
 Otros sistemas de clasificación se basan en si los receptores GABA son sensibles a las benzodiacepinas. Los receptores GABAa que
contienen una subunidad γ actúan en la sinapsis, para facilitar la neurotransmisión fásica. Estas subunidades γ son sensibles a las
benzodiacepinas. Las subunidades δ tienden a ser extrasinápticas, para facilitar la neurotransmisión tónica, y son insensibles a las
benzodiacepinas.

Los receptores GABAa sensibles a las benzodiacepinas tienen varias características estructurales y funcionales que los diferencian de los
receptores GABAa insensibles a benzodiacepinas. Para que un receptor GABAa sea sensible a las benzodiacepinas, debe haber dos
unidades β más una unidad del subtipo γ2 o γ 3 , más dos unidades ∝. del subtipo 1 , 2 o 3 (Figura 6-20C). Las benzodiacepinas
parecen unirse a la región del receptor situada entre la subunidad γ2 o γ 3 y a la subunidad ∝1, 2 o 3 , una molécula de benzodiazepina
por complejo receptor (Figura 6-20C).

El propio GABA se une con dos moléculas por complejo receptor, a los sitios agonistas del GABA en las regiones del receptor entre las
unidades ∝ y β , a veces también denominado sitio ortostérico del GABA (Figuras 6-20C y 6-22). Cuando GABA actúa en sus sitios
agonistas puede aumentar la frecuencia de apertura del canal de cloro formado dentro de todas sus subunidades (Figuras 6-22A y 6-22B).
Dado que el sitio para las benzodiacepinas está en una ubicación diferente de los sitios agonistas para el GABA (véase la Figura 6-20C y
6-22D), el sitio modulador suele denominarse alostérico (literalmente "otro sitio"), y los agentes que se unen allí "moduladores
alostéricos". Al unirse GABA a sus receptores GABAa, se produce una modulación alostérica positiva, pues los canales de cloro, que son
inhibitorios, se abren con más frecuencia. Por esto, a las benzodiacepinas se las denomina “moduladores alostéricos positivos” (PAM).
Las acciones de las benzodiacepinas en los receptores GABAa sensibles a las benzodiacepinas son esencialmente las acciones de un
agonista en sus sitios alostéricos positivos, porque sus acciones pueden ser revertidas por el antagonista neutro flumazenil (Figura 6-23),
que a veces se utiliza para revertir la anestesia con benzodiacepinas o las sobredosis de benzodiacepinas.

10
 Los subtipos de receptores GABAa sensibles a las benzodiacepinas (con subunidades γ y subunidades ∝1, ∝2 y ∝3 ) se cree que
son postsinápticos y que facilitan un tipo de inhibición en la neurona postsináptica que es fásica, que se produce en ráfagas de inhibición
desencadenadas por concentraciones máximas de GABA liberado sinápticamente (Figura 6-21). En teoría, las benzodiacepinas que actúan
en estos receptores, particularmente los subtipos ∝2/3 agrupados en los sitios postsinápticos de GABA, deberían ejercer un efecto
ansiolítico debido a la mejora de la inhibición postsináptica fásica. Sin embargo, no todos los receptores GABAa sensibles a las
benzodiacepinas son iguales. Por un lado, los receptores GABAa sensibles a las benzodiacepinas con subunidades ∝1, pueden ser los
más importantes para regular sueño (fármacos Z) y son los supuestos objetivos de numerosos agentes hipnóticos sedantes, incluidas las
benzodiacepinas y los PAMs no benzodiacepinas del receptor GABAa (Figura 6-21C).

Vicky Gálvez. 2023

11
 Por otro lado, la expresión anormal de las subunidades γ2 , ∝2 o δ se ha asociado con diferentes tipos de epilepsia y depresión. La
respuesta a los agentes benzodiacepinas, así como, a la abstinencia podría no ser la adecuada o esperada.

Los receptores GABAa insensibles a las benzodiacepinas son los que tienen subunidades∝4, ∝6 , γ1 o las δ (Figura 6-20C), y no se
unen a las benzodiacepinas. Los receptores GABAa insensibles a las benzodiacepinas se unen, en cambio, a los esteroides neuroactivos
[(son una clase de neuromoduladores endógenos o sintéticos que pueden cruzar la barrera hematoencefálica y alterar rápidamente la
excitabilidad neuronal a través de receptores de membrana. Los esteroides neuroactivos (pregnenolona, progesterona y
dehidroepiandrosterona) tienen sitios de unión específicos sobre receptores GABAa que influyen en los procesos cerebrales que tienen que
ver con el comportamiento, el estado de ánimo y el sistema de órganos controlados por la función cerebral. Los niveles de esteroides
neuroactivos están modulados por el estrés, el ciclo ovárico, el embarazo y numerosos agentes farmacológicos(pongo esto como nota
informativa)] y posiblemente al alcohol y a algunos anestésicos generales (Figura 6-20C). Se cree que los receptores GABAa insensibles a
las benzodiacepinas están localizados extrasinápticamente, dónde captan no sólo el GABA que se difunde de la sinapsis, sino también
esteroides neuroactivos sintetizados y liberados por la glía (Figura 6-21). Se cree que los receptores GABAa facilitan un tipo de
inhibición en la neurona postsináptica que es tónica, en contraste con la inhibición fásica facilitada por los receptores GABAa postsinápticos
sensibles a la benzodiazepina (Figura 6-21). La inhibición tónica puede estar regulada por los niveles de moléculas extracelulares de
GABA que han escapado a la recaptación presináptica y la destrucción enzimática y persisten entre las neurotransmisiones y son
potenciadas por modulación alostérica en estos sitios.
[Como nota informativa, recordamos que es la fase tónica y fásica de la neurona: La fase tónica y la fase fásica son dos estados de la
actividad eléctrica de las neuronas. La fase tónica es el nivel de actividad basal de una neurona, mientras que la fase fásica es la
actividad eléctrica que se produce en respuesta a un estímulo. Las neuronas tónicas siempre mandan potenciales de acción. Las
neuronas fásicas mandan oleadas de potenciales de acción.] (Esto no es materia de examen, solo lo pongo para recordar que es!)

Por lo tanto, se cree que la inhibición tónica establece el tono general y la excitabilidad de la neurona postsináptica, esto es importante
para ciertos eventos reguladores, como la frecuencia de descarga neuronal en respuesta a las señales excitatorias. Dado que los esteroides
neuroactivos tienen propiedades antidepresivas, se ha planteado que algunos pacientes deprimidos pueden tener una falta de inhibición
tónica normal y, por tanto, demasiada excitabilidad en algunos circuitos cerebrales. Hipotéticamente, esto podría revertirse mediante la
administración de esteroides neuroactivos, provocando una mayor eficiencia en el procesamiento de la información en esos circuitos
cerebrales y la reducción de la depresión. ¿Por qué una apertura más tónica y mantenida de los canales de cloro sería algo bueno para la
depresión? En el caso de la depresión posparto, se podría explicar por el hecho de que, las mujeres embarazadas tienen altos niveles de
esteroides neuroactivos. Cuando dan a luz, estos niveles bajan repentinamente dando lugar a un episodio depresivo mayor, por la pérdida
de inhibición tónica. El restablecimiento de los niveles de esteroides neuroactivos y la inhibición tónica durante 60 horas de infusión
intravenosa puede ser suficiente para que el paciente responda revirtiendo su depresión y después un tiempo adicional para adaptarse a
los niveles más bajos de esteroides neuroactivos tras del parto. Los esteroides neuroactivos ejercen efectos antidepresivos, siendo los
sitios GABAa extrasinápticos insensibles a benzodiazepina los objetivos, porque las benzodiacepinas que actúan en los sitios GABAa
sensibles a benzodiazepina no tienen una acción antidepresiva fuerte. Cabe destacar que, los esteroides neuroactivos actúan tanto sobre

12
los receptores GABAa sensibles a benzodiacepina como, sobre los receptores GABAa insensibles a benzodiacepina. Sin embargo, su única
acción tiene lugar en los sitios insensibles a benzodiacepinas y es esta acción la que tiene efectos antidepresivos.

Hipótesis monoaminérgica de la depresión

La teoría clásica hipotetiza que la depresión se debe a una deficiencia de neurotransmisores monoaminérgicos. La manía sería lo opuesto,
debido a un exceso de neurotransmisión monoaminérgica (Figura 6-24A).

La idea es que en ocasiones disminuye la cantidad "normal" de neurotransmisores monoaminérgicos (Figura 6-24A) quizá por un proceso
patológico desconocido, estrés o drogas (Figura 6-24B) dando lugar a los síntomas de depresión. Hoy día no se tienen evidencias que
confirmen totalmente esta hipótesis.

Hipótesis del receptor monoaminérgico y factores neurotróficos

Debido a la falta de evidencias con la hipótesis monoaminérgica de la depresión, se han barajado otras posibilidades. Puede que no sea
un problema de los neurotransmisores, sino de sus receptores y los posteriores eventos moleculares que se desencadenan, incluida la
regulación de la expresión génica y el papel de los factores del crecimiento. También se está estudiando el papel de la epigenética en
conjunción con experiencias estresantes. La hipótesis de los receptores neurotransmisores de la depresión postula que, una anomalía en
los receptores monoaminérgicos conduce a la depresión. Por otra parte, el agotamiento de los neurotransmisores conduce a una regulación
al alza de los receptores postsinápticos a modo compensatorio. Los estudios postmortem, generalmente muestran un incremento en el
número de receptores de serotonina 2 en el córtex frontal de pacientes que se han suicidado. Además, algunos estudios de neuroimagen
han identificado anomalías en los receptores serotoninérgicos de pacientes deprimidos, pero esta aproximación no ha tenido éxito en la

13
identificación de lesiones moleculares consistentes. Igualmente, no existen evidencias claras y convincentes de que las anomalías en los
receptores monoaminérgicos justifiquen la depresión.

La hipótesis monoaminérgica es muy simplista, pero, sí ha permitido focalizar la atención en los tres sistemas de neurotransmisión
monoaminérgica: noradrenalina, dopamina y serotonina.

Más allá de las monoaminas: La hipótesis de la neuroplasticidad y la neuroprogresión en la depresión

Parece ser que la depresión no se debe solo a una deficiencia de monoaminas, pues los fármacos que se administran a los pacientes
las restauran rápidamente pero las mejoras de la depresión no son evidentes hasta pasadas unas semanas (Figura 6-25). Esto condujo a la
búsqueda de eventos moleculares que se correlacionan en el tiempo con el inicio de los efectos antidepresivos clínicos. Los estudios
mostraron que el retraso en la regulación a la baja de los receptores de neurotransmisores tras la elevación inmediata de las monoaminas
después de la administración de fármacos para la depresión, se correlaciona en el tiempo con el inicio de los efectos antidepresivos clínicos
(Figuras 6-25 y 6-26). La regulación a la baja de los receptores de neurotransmisores también se correlaciona con la aparición de tolerancia
a algunos de los efectos secundarios de los fármacos utilizados para tratar la depresión y a la síntesis de factores de crecimiento como el
BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) (Figura 6-27). Una hipótesis actual es que el estrés, la inflamación y otros factores
genéticos y ambientales (como la adversidad en los primeros años de vida, el microbioma y las enfermedades crónicas) conducen a la
pérdida de factores de crecimiento (Figura 6-28) y esto conduce a su vez a la neuroprogresión, empezando por la falta de mantenimiento
sináptico y luego la pérdida de sinapsis, de arborización dendrítica, y a la pérdida de las propias neuronas (Figura 6-29, izquierda),
momento en el que la neuroprogresión se vuelve irreversible. También hay informes de estudios de neuroimagen funcional de la
conectividad anormal de los circuitos cerebrales en la depresión(Figura 6-30).

14
15
 La neurobiología en la depresión es multifactorial, además de la deficiencia de factores de crecimiento, también parece ser que hay una
desregulación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal, todo ello contribuiría a la neurodegeneración.

El estrés provoca una atrofia de las neuronas hipocampales y de la amígdala, con pérdida de su input inhibitorio hacia el hipotálamo, esto
podría dar lugar a sobreactividad del eje HPA (Figura 6-32B). En la depresión, las anomalías del eje HPA incluye niveles elevados de
glucocorticoides e insensibilidad del eje HPA a la inhibición del feedback (Figura 6-32B). Los glucocorticoides a altos niveles podrían
incluso ser tóxicos para las neuronas y contribuir a su atrofia bajo estrés crónico (Figura 6-32B). Se están ensayando nuevos tratamientos
antidepresivos que actúan sobre los receptores del factor de liberación de corticotropina (FLC), los receptores de vasopresina 1B, y los
receptores glucocorticoides (Figura 6-32B), en un intento por detener e incluso revertir estas anomalías del HPA en la depresión y otros
trastornos psiquiátricos relacionados con el estrés.

Otro factor que puede contribuir a la neurodegeneración en pacientes con depresión es la neuroinflamación (Figura 6-33). Estos factores
incluyen el estrés crónico, la obesidad, la adversidad en la vida temprana/infantil, la alteración del microbioma y numerosas patologías
inflamatorias crónicas (Figura 6-33A). La hipótesis es que, estos factores activan la microglía en el cerebro para liberar moléculas
proinflamatorias (Figura 6-33B), que a su vez atraen a células inmunitarias, como monocitos y macrófagos al cerebro (Figura 6-33C) que
interrumpen la neurotransmisión (Figura 6-33D), causan estrés químico oxidativo, disfunción mitocondrial, disfunción del eje HPA,
reducción de la disponibilidad del factor neurotrófico, y cambios epigenéticos en la expresión genética, lo que conduce a la pérdida de
sinapsis y a la muerte de neuronas (Figura 6-31 y 6-33D).

16
Eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA)

Atrofia Hipocampal y HPA hiperactivo en la depresión

Otra hipótesis neurobiológica es que se trata de un trastorno del ritmo circadiano que provoca un retraso de fase en el ciclo de
sueño-vigilia (Figura 6-34). El grado de este retraso de fase se correlaciona con la gravedad de la depresión. Numerosas mediciones
fisiológicas de los ritmos circadianos también se alteran en la depresión, desde el aplanamiento del ciclo diario de la temperatura corporal,
la elevación de la secreción de cortisol a lo largo del día, y la reducción de la secreción de melatonina, que también suele alcanzar su punto
máximo por la noche y en la oscuridad (Figura 6-35). Otros ritmos circadianos que pueden estar alterados en la depresión incluyen una
reducción del BDNF y de la neurogénesis. Es posible, que en algunos pacientes, la depresión se deba a un reloj circadiano "roto''.
Numerosos genes operan de manera circadiana, sensibles a los ritmos de luz y oscuridad y se denominan "genes reloj". Las anomalías en
varios genes del reloj se han relacionado con los trastornos del humor (Figura 6-34). Los tratamientos del ritmo circadiano corno la luz

17
brillante (Figura 6-36A), melatonina (Figura 6-36B), adelanto de fase, retraso de fase, e incluso la privación del sueño pueden tener
efectos terapéuticos.

C D

Vicky Gälvez. 2023

18
 Los trastornos depresivos mayores se caracterizan por sintomatología deprimida, humor deprimido y deterioro cognitivo. Con estudios de
neuroimagen funcional vemos que los pacientes deprimidos muestran una mayor activación de las regiones cerebrales implicadas en el
control cognitivo, como el córtex prefrontal dorsolateral y el córtex cingulado anterior. Los pacientes deprimidos con volúmenes
hipocampales más pequeños tienen peor pronóstico. La memoria en la depresión empeora en función del número de episodios depresivos
anteriores y su duración, como si dichos episodios fueran perjudiciales para el cerebro y el daño fuera acumulativo.

¿Hasta dónde llega la disfunción cognitiva? Algunos estiman que es aproximadamente el mismo grado de deterioro que uno tiene
después de una noche de privación de sueño, después de una intoxicación etílica o después de haber tomado una dosis alta de una

19
benzodiacepina o un antihistamínico. La disfunción cognitiva es muy común en muchos trastornos psiquiátricos, desde el trastorno unipolar
hasta el bipolar, la esquizofrenia, los trastornos de ansiedad/trauma/impulsivos, el TDAH, entre otros. La mejor forma de prevenir las
deficiencias cognitivas es tratarlas de forma temprana.

Los cambios estructurales pueden ser reversibles cuando se actúa sobre los sistemas de glutamato y GABA. Los fármacos que actúan en
la deficiencia de monoaminas mejoran la plasticidad neural. Los nuevos agentes tienen un efecto antidepresivo rápido, ya que, sus efectos
moleculares (Figura 6-37) pueden revertir la pérdida sináptica y mostrar la formación de nuevas sinapsis en cuestión de minutos u horas. El
restablecimiento de las cascadas de transducción de señal también aumentaría hipotéticamente el BDNF y otros factores tróficos y, por
tanto, restauraría las sinapsis perdidas. En algunas zonas del cerebro, como el hipocampo, es posible restaurar las sinapsis, así como,
restituir algunas neuronas perdidas.

SÍNTOMAS Y CIRCUITOS EN LOS TRASTORNOS DEL HUMOR

Actualmente, una de las principales hipótesis en psiquiatría es que los síntomas psiquiátricos están relacionados con un procesamiento
de información ineficaz en circuitos cerebrales específicos. Los diferentes circuitos tienen diferentes síntomas. Se llaman nodos a las
regiones cerebrales y redes a los circuitos. La noción teórica consiste en asociar nodos específicos de la red con síntomas psiquiátricos
específicos. El objetivo de este enfoque es tener una estrategia para aliviar todos los síntomas hasta llegar a la remisión completa,
basándonos en cómo esos circuitos específicos son regulados por neurotransmisores.

Vamos a explicar cómo los nueve síntomas de un cuadro depresivo mayor pueden ser abordados desde los circuitos implicados. Cada
nodo de las redes que regulan los síntomas psiquiátricos tiene neurotransmisores distribuídos en un patrón único, que regula cada región
cerebral hipotéticamente defectuosa ( Figuras 6-38 a 6-40). Cuando los agentes administrados a los pacientes mejoran el funcionamiento
de las redes se aliviarán los síntomas. Un circuito deficiente de dopamina reducirá el afecto positivo y una disfunción de la serotonina
aumenta el afecto negativo; la disfunción de noradrenalina afecta a ambos sistemas o redes.

La reducción del afecto positivo incluye síntomas como el humor deprimido, pérdida de felicidad, alegría, interés, placer, estado de
alerta, energía, entusiasmo y confianza en sí mismo (Figura 6-41, izquierda). La mejora de la función de la dopamina y la noradrenalina
puede mejorar la información en los circuitos que median en este grupo de síntomas. El aumento del afecto negativo incluye humor
deprimido, culpa, repulsión, miedo, ansiedad, hostilidad, irritabilidad y soledad. La mejora en el funcionamiento de la serotonina y
noradrenalina mejoran los síntomas. El mismo paradigma general de la regulación de los neurotransmisores en la eficiencia del

20
procesamiento de la información en circuitos cerebrales específicos, puede aplicarse a la manía y a estados mixtos, así como a la depresión.
Aunque el circuito en la manía puede ser el opuesto al de la depresión, es decir, demasiada actividad en la manía frente a la escasa
actividad neuronal y de neurotransmisores en la depresión. Se pueden tener síntomas maníacos y depresivos al mismo tiempo, y se puede
atravesar todo el espectro del humor, desde la depresión total, con cantidades crecientes de manía, hasta llegar a la manía pura.

21
Selección de tratamientos basados en los síntomas

El psicofarmacólogo con conocimientos neurobiológicos puede optar por un enfoque basado en los síntomas para seleccionar o
combinar una serie de fármacos para el tratamiento de la depresión, manía y estados mixtos (Figuras 6-42 a 6-44). Esta estrategia permite
la construcción de una cartera de múltiples mecanismos psicofarmacológicos para tratar todos los síntomas residuales de un trastorno del
humor hasta que el paciente logre una remisión duradera. El propósito de este enfoque es aplicar la comprensión de cómo actúa un
determinado fármaco sobre los neurotransmisores. Intenta abordar las necesidades individuales de cada paciente para aliviar los síntomas
específicos, en lugar de tratar a todos los pacientes con un determinado diagnóstico por igual.

¿Cómo se aplica este enfoque? En primer lugar, se evalúan los síntomas y se construye un diagnóstico poniéndolos en una lista de los
síntomas específicos que los circuitos cerebrales que hipotéticamente intervienen (Figura 6-43) y luego con la regulación
neurofarmacológica conocida de estos circuitos por los neurotransmisores (Figura 6-44). Por último, las opciones de tratamiento
disponibles que se dirigen a estos mecanismos neurofarmacológicos son elegidos para eliminar los síntomas uno por uno (Figura 6-44).
Cuando los síntomas persisten a pesar del tratamiento, se añade otro tratamiento con un mecanismo diferente o se cambia. Por ejemplo,
para los síntomas de "problemas de concentración'' y "fatiga", este enfoque sugiere actuar tanto sobre la NA como sobre la DA (Figura
6-44). Esto también puede requerir la interrupción del uso de un medicamento serotoninérgico, si ésta es en parte la causa de estos
síntomas. Por otro lado, en el caso del "insomnio', este síntoma está hipotéticamente asociado a un mal funcionamiento de un circuito
diferente regulado por neurotransmisores diferentes (Figura 6-43), por lo tanto, los tratamientos para este síntoma requieren un enfoque

22
diferente, el uso de agentes que actúan sobre el sistema GABA o que actúan para bloquear, en lugar de potenciar, el sistema de la
serotonina o de la histamina (Figura 6-44). El enfoque basado en los síntomas para la selección de tratamientos para la depresión puede
aplicarse también al tratamiento de los síntomas comunes, como la ansiedad y el dolor. Los síntomas de un trastorno psiquiátrico pueden
tratarse con un agente que se sabe que trata el mismo síntoma en otro trastorno psiquiátrico. Por ejemplo, la ansiedad puede reducirse en
pacientes con depresión mayor que no tienen un trastorno de ansiedad, con los mismos mecanismos de serotonina y mecanismos GABA
que han demostrado funcionar en los trastornos de ansiedad. Los síntomas físicos dolorosos pueden tratarse con inhibidores de la
recaptación de serotonina- noradrenalina (IRSN) y otras estrategias.

Vicky Gálvez. 2023

23
Tema 7. Tratamientos para los trastornos del humor: antidepresivos y estabilizadores del humor

Introducción

En este capítulo se estudian los antidepresivos y estabilizadores del humor, aunque esta denominación clásica está anticuada y lleva a
confusión, pues no todas las depresiones se tratan con la misma farmacología. Los denominados clásicamente antidepresivos se utilizan
para tratar todas clase de trastornos de ansiedad, trastornos de alimentación, TEPT, trastornos obsesivo-compulsivos, el dolor, etc.
También muchos de los fármacos usados para la psicosis se utilizan para tratar la depresión unipolar, bipolar, mixta e incluso la manía,
pero se siguen clasificando como antidepresivos. Por tanto, no es la terminología más exacta.

En este capítulo se utiliza la terminología moderna basada en la neurociencia, dónde los fármacos se nombran por su mecanismo de
acción y no por su indicación médica. Los fármacos para la depresión se denominan como “de acción antidepresiva” pero no
“antidepresivos". Otros fármacos tienen funciones estabilizadoras, se les llama “estabilizadores del humor”.

¿Qué es un «estabilizador del humor»? Los estabilizadores del humor son medicamentos que se usan para mantener el estado de
ánimo estable de los pacientes con trastorno bipolar. Los fármacos anticonvulsivos más utilizados como estabilizadores del humor son:

1. Ácido valproico
2. Carbamacepina
3. Oxcarbamacepina
4. Lamotrigina
5. Gabapentina
6. Topiramato
7. Litio

Los estabilizadores del humor tienen múltiples mecanismos de acción y se utilizan tanto en la fase aguda (depresión o episodios
maníacos) como en la fase de mantenimiento del tratamiento del trastorno bipolar. En la fase de mantenimiento, se utiliza
principalmente para evitar recaídas.

Los efectos secundarios posibles de los estabilizadores del humor varían según el tipo de medicamento. Algunos efectos
secundarios comunes incluyen náuseas, vómitos, diarrea, aumento de peso, temblores, mareos, somnolencia, visión borrosa y
problemas de memoria.
Originalmente, un estabilizador del humor era un fármaco que trataba la manía y evitaba la recurrencia de la manía, "estabilizando" así
el polo maníaco del trastorno bipolar.

Este capítulo revisará algunos de los agentes psicotrópicos más recetados en la psiquiatría actual, los que actúan sobre los
transportadores de neurotransmisores, receptores y canales iónicos. El lector debe consultar los manuales estándar de medicamentos,
Psicofarmacología esencial de Stahl: Guía del prescriptor para conocer los detalles de las dosis, los efectos secundarios, las interacciones
farmacológicas y de la prescripción de estos fármacos en la práctica clínica.

Los tratamientos para los trastornos del humor son muy diferentes a los utilizados para la esquizofrenia, en los que se requiere de
antipsicóticos individualizados que mejoren la sintomatología del trastorno, aunque solo se llega a una reducción del 20% al 30% de los
síntomas. En cambio, con los fármacos para el tratamiento de los trastornos del humor la posibilidad de llegar a la remisión y reducción
de la sintomatología es mayor.

•Definiciones de los efectos clínicos del tratamiento de la depresión

Cuando los pacientes que sufren un episodio depresivo mayor reciben tratamiento con el que mejoran la sintomatología llegando al
50% en la reducción de sus síntomas, recibe el nombre de respuesta. Por supuesto, el objetivo del tratamiento es la remisión completa
de los síntomas para que en el futuro no sufran recaída. Normalmente, no se suele alcanzar la remisión del trastorno con el primer agente
farmacológico escogido para ello.

Vicky Gálvez. 2023

1
 Respuesta

Remisión

Recaída y recurrencia

• ¿ Hasta qué punto funcionan los bloqueadores de la recaptación de monoaminas clásicos en la depresión?

El mecanismo de acción de los fármacos para la depresión unipolar es predominantemente la inhibición de la recaptación
monoaminérgica. (Nota: Las monoaminas son un tipo de neurotransmisores que se encuentran en todo el sistema nervioso central y
periférico. Estos neurotransmisores son esenciales para nuestro bienestar y se encargan de regular funciones como la atención, los
estados emocionales y las funciones viscerales. Las monoaminas se dividen en dos subclases: catecolaminas e indolaminas. Las
catecolaminas incluyen la noradrenalina, la dopamina y la adrenalina, mientras que la serotonina es la única indolamina. Las monoaminas
se producen por varios sistemas de neuronas en el encéfalo. Por tanto, las neuronas monoaminérgicas sirven para modular la función de
extensas regiones del encéfalo, aumentando o disminuyendo la actividad de determinadas actividades cerebrales).

¿Hasta qué punto funcionan los inhibidores de la recaptación de monoaminas? Los ensayos clínicos indican que sólo un tercio de los
pacientes con depresión unipolar remiten con un solo fármaco de esta clase; incluso tras un año de tratamiento con una secuencia de
cuatro agentes diferentes administrados cada uno durante 12 semanas, sólo aproximadamente dos tercios de los pacientes con
depresión unipolar alcanzan la remisión (Figura 7-4).
2
 ¿Cuáles son los síntomas que persisten comúnmente después del tratamiento ocasionando que no se alcance la remisión? Figura 7-5.
Los síntomas incluyen insomnio, fatiga, múltiples quejas de dolor físico, problemas de concentración, falta de interés o motivación. Los
fármacos para depresión unipolar parecen funcionar bastante bien mejorando el humor deprimido, la ideación suicida y el retraso
psicomotor (Figura 7-5).

¿Por qué debería importarnos si un paciente ha alcanzado la remisión de la depresión mayor o si solo tiene unos pocos síntomas
persistentes? Nos importa porque se puede haber producido una neuroprogresión por causas como: pérdida de la sinapsis, pérdida de
neuronas o resistencia al tratamiento. La Figura 7-6 muestra que si un fármaco para la depresión unipolar consigue que nuestro paciente
entre en remisión, ese paciente tiene una tasa de recaída significativamente menor que si no hay ningún tratamiento. La mala noticia es
que sigue habiendo recaídas muy frecuentes en los remitentes, y estas recaídas son más frecuentes y llegan más rápido cuanto más
tratamientos necesita el paciente para entrar en remisión. La cronicidad, el desarrollo de resistencia al tratamiento y la historia de recaída
podrían reducirse con un tratamiento agresivo que lleve a la remisión de todos los síntomas, modificando, el curso de la enfermedad.

3
• Redefinición de “estabilizadores del humor”: Una etiqueta precaria

Ya se ha expuesto en la introducción lo que clásicamente se definía como estabilizador del humor. El concepto en neurociencia se ha
ampliado y consideran que lo que existe son fármacos que tratan alguna o las cuatro fases diferentes de la enfermedad (Figuras 7-7 y
7-8).

Vicky Gálvez. 2023

4
• Fármacos para la depresión unipolar:

≻ Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)

Las indicaciones clínicas de los ISRS van desde el trastorno depresivo mayor, hasta el trastorno premenstrual disfórico, muchos
trastornos de ansiedad, trastorno de estrés postraumático (TEPT), trastorno obsesivo compulsivo (TOC), trastornos alimentarios, etc. Hay
seis agentes principales dentro de este grupo que comparten la propiedad de inhibir la recaptación de serotonina, cada uno tiene
propiedades farmacológicas únicas que los distinguen de los demás.

¿Qué tienen en común los seis ISRS? Todos comparten una característica farmacológica principal: inhibición selectiva y potente de la
recaptación de serotonina, también conocido como inhibición del transportador de serotonina o TSER ( Figuras 7-11 y 7-10).

Actualmente se sabe que, los ISRS actúan tanto en el terminal axónico como en el somatodendrítico de la neurona serotoninérgica. En
la depresión, la hipótesis de la monoamina afirma que la serotonina puede ser deficiente tanto en la sinapsis, cerca del terminal axónico,
como en la zona presináptica, cerca del cuerpo celular (soma). La hipótesis del receptor del neurotransmisor propone que los receptores
monoaminérgicos podrían estar regulados al alza (como se muestra en la Figura 7-11, que representa el estado de depresión antes del
tratamiento). Las tasas de activación neuronal para la neurona serotoninérgica puede estar desregulada en la depresión, contribuyendo a
las anomalías regionales en el procesamiento de la información y el desarrollo de síntomas específicos, dependiendo de la región
afectada.

5
(Nota: La regulación al alza y la regulación a la baja son procesos que pueden afectar la cantidad de receptores neuronales en la
superficie de las células nerviosas. Regulación al alza: aumenta la cantidad de receptores en la superficie de la célula, lo que aumenta la
sensibilidad de las células a los neurotransmisores y mejora la transmisión de mensajes entre las neuronas. Por otro lado, la regulación a
la baja disminuye la cantidad de receptores en la superficie de la célula, lo que puede disminuir la sensibilidad de las células a los
neurotransmisores y reducir la transmisión de mensajes entre las neuronas)

∗Las notas que aparecen en este capítulo son solo información adicional que he buscado particularmente para un mejor entendimiento
del tema, pero NO son materia de examen∗

En el caso de los receptores de serotonina, la regulación al alza puede aumentar la sensibilidad de las células a la serotonina, lo que
puede tener un efecto positivo en el estado de ánimo y la actividad neuronal. Sin embargo, la regulación al alza también puede tener
efectos secundarios no deseados, como la disminución de la eficacia de los medicamentos que actúan sobre los receptores de serotonina.
Por otro lado, la regulación a la baja de los receptores de serotonina puede disminuir la sensibilidad de las células a la serotonina, lo que
puede empeorar el estado de ánimo y la actividad neuronal.

Cuando se administra un ISRS de forma aguda, la serotonina (5HT) aumenta debido al bloqueo de TSER. Sin embargo, el bloqueo del
TSER presináptico no da lugar inmediatamente a un gran incremento de serotonina en muchas sinapsis. De hecho, cuando se inicia el
tratamiento con ISRS, la 5HT se eleva mucho más en el área somatodendrítica localizada en el rafe mesencefálico (a la izquierda en la
Figura 7-12), debido al bloqueo del TSER ahí, más que en otras áreas del cerebro dónde terminan los axones (a la derecha en la Figura
7-12).

6
 El área somatodendrítica de la neurona serotoninérgica es dónde primero aumenta la 5HT (a la izquierda en la Figura 7-12). Los
receptores serotoninérgicos en esta área cerebral tienen farmacología 5HT1A (como explicamos en el Capítulo 4 e ilustramos en la
Figura 4-39). Cuando los niveles de serotonina aumentan en el área somatodendrítica, estimulan los autorreceptores 5HT1A próximos
(también a la izquierda en la Figura 7-12). Estas acciones farmacológicas inmediatas no pueden explicar las acciones terapéuticas
retrasadas de los ISRS. Sin embargo, pueden explicar los efectos secundarios ocasionados cuando se inicia el tratamiento con ISRS. Con
el tiempo, la acción de los niveles elevados de 5HT sobre los autorreceptores 5HT1A somatodendríticos producen una regulación a la
baja de estos autorreceptores así como su desensibilización (a la izquierda en Figura 7-13). Esta desensibilización ocurre porque el
incremento de 5HT es detectado por estos receptores presinápticos 5HT1A, y esta información es enviada al núcleo celular de la neurona
serotoninérgica. La reacción del genoma a esta información es dar instrucciones para que estos mismos receptores sean desensibilizados
a lo largo del tiempo. El curso temporal de la desensibilización corresponde con el inicio de la acción terapéutica de los ISRS (Figura
6-25).

Una vez que los autorreceptores 5HT1A somatodendríticos son desensibilizados (se refiere a la disminución en la respuesta de un
receptor), la serotonina no puede continuar inhibiendo su propia liberación, por lo que la neurona serotoninérgica queda desinhibida
(Figura 7-14). El resultado de esto es una oleada de liberación de serotonina en el terminal axónico y un incremento del flujo de impulso
neuronal (mostrado como un rayo en la Figura 7-14). Esto es, otra forma de decir, que la liberación de serotonina está "encendida'' en los
terminales axónicos. Mientras que los autorreceptores 5HT1A somatodendríticos son desensibilizados (Figura 7-13), la serotonina se
acumula en las sinapsis (Figura 7-14) y provoca que los receptores postsinápticos serotoninérgicos se desensibilicen también (Figura
7-15, a la derecha). Estos receptores serotoninérgicos postsinápticos envían información al núcleo celular de la neurona postsináptica
sobre la que actúa la serotonina (en el extremo derecho, Figura 7-15). La reacción del genoma de la neurona postsináptica es también
dar instrucciones para regular a la baja o desensibilizar estos receptores. El curso temporal de la desensibilización corresponde con el
inicio de la tolerancia a los efectos secundarios de los ISRS (Figura 7-15).

Vicky Gálvez. 2023

7
≻ Propiedades únicas de cada ISRS: Los no tan selectivos inhibidores de la recaptación de serotonina

Aunque los seis ISRS comparten el mismo mecanismo de acción, perfiles terapéuticos y efectos secundarios, a menudo algunos
pacientes reaccionan de forma diferente a cada ISRS.

≻≻ Fluoxetina: un ISRS con propiedades de antagonista de 5HT2C

Además del bloqueo de la recaptación de serotonina (bloqueo de su transportador TSER), la fluoxetina también tiene acciones
antagonistas sobre los receptores 5HT2C que contribuyen a la acción antidepresiva del fármaco y su eficacia para otros trastornos como
los alimentarios (el efecto antibulimia se establece aplicando dosis superiores de fluoxetina, el único ISRS aprobado para el tratamiento
de este trastorno alimentario). Otra propiedad de la fluoxetina (Figura 7-16) es el bloqueo débil de la recaptación de noradrenalina.

Otros fármacos con propiedades antagonistas 5HT2C son: la Trazodona, Mirtazapina, Agomelatina, algunos antidepresivos tricíclicos,
antagonistas 5HT2A/D2, Quetiapina y Olanzapina. El bloqueo de la acción de la serotonina en los receptores 5HT2C desinhibe (es decir,
potencia) la liberación de NA y DA, acciones beneficiosas para el tratamiento de la depresión (véase el Capítulo 6 y la Figura 6-24B).

Generalmente la Fluoxetina es activadora, muchos pacientes sienten mayor energía, menos fatiga, mejor concentración y atención. Este
mecanismo es adecuado para pacientes con afecto positivo reducido, hipersomnia, retraso psicomotor, apatía y fatiga. A la vez, puede
estar contraindicada para pacientes con agitación, insomnio y ansiedad, ya que podrían experimentar ataques de pánico. La Fluoxetina
también está aprobada en combinación con la Olanzapina para el tratamiento de la depresión unipolar resistente al tratamiento y para la
depresión bipolar. Dado que la Olanzapina también tiene acciones antagonistas de 5HT2C (Figura 5-44), su suma a la Fluoxetina podría
reforzar la liberación de DA y NA en la corteza para mediar las acciones antidepresivas.

La fluoxetina tiene una vida media larga (dos a tres días) y su metabolito activo aún mayor (dos semanas). Esta vida media larga le
confiere la ventaja de disminuir las reacciones de abstinencia observadas con la interrupción de algunos ISRS, pero también significa que

8
lleva un tiempo prolongado el limpiar el fármaco del organismo y esto impide el uso inmediato de otros agentes. La Fluoxetina está
disponible en formulaciones de una única toma diaria y también una única toma semanal.

≻≻ Sertralina: un ISRS con inhibición del transportador de dopamina (TDA) y unión a σ1

Este ISRS tiene dos mecanismos: la inhibición del transportador de dopamina (DA) y la unión a receptores Sigma1 (Figura 7-17).

Parece que las acciones inhibidoras de la Sertralina sobre los transportadores de dopamina (TDA) son débiles, pero se ha visto que
una pequeña ocupación del TDA del fármaco produce efectos antidepresivos, mejoría sobre la energía, motivación y concentración,
especialmente cuando se le añade al agente farmacológico otra acción como la inhibición TSER.

Las acciones de la sertralina en pacientes con "depresión atípica”, mejora los síntomas de hipersomnia, baja energía y reactividad
emocional. Una combinación preferida por algunos clínicos es añadir bupropión a la sertralina.

Los clínicos han observado también la sobreactivación de algunos pacientes con ataques de pánico cuando se les administra sertralina,
por lo que se requiere un ajuste de dosis en algunos pacientes con síntomas de ansiedad.

Las acciones sobre los receptores σ1 de la sertralina pueden contribuir a sus efectos ansiolíticos y sobre todo a sus efectos sobre la
depresión psicótica y delirante, dónde la sertralina puede tener ventajas terapéuticas frente a otros ISRS.

( Nota: los receptores sigma 1 son proteínas transmembrana que se encuentran en las neuronas y otros tejidos. Realizan funciones como:
modulación de los canales de calcio, neuroprotección y regulación de neurotransmisores. También están involucrados por déficits o mal
funcionamiento, en enfermedades como el Parkinson, Alzheimer y la esquizofrenia).

• Paroxetina: un ISRS con acciones muscarínicas anticolinérgicas e inhibidoras del transportador de NA(NAT)

Este agente con acciones antidepresivas es utilizado en pacientes con síntomas de ansiedad. Tiene entre sus efectos secundarios la
sedación, algo deseable en algunos casos, sobre todo al inicio del tratamiento. La paroxetina a dosis altas tiene propiedades inhibidoras
débiles del NAT, lo cual podría contribuir a su eficacia en la depresión.

La paroxetina es un potente inhibidor de la enzima óxido nítrico sintetasa, lo cual podría contribuir, especialmente en el hombre, a la
disfunción sexual. La paroxetina es también conocida por los efectos de abstinencia con síntomas como acatisia, inquietud, molestias
gástricas, mareo y hormigueo, especialmente cuando la interrupción es abrupta en un tratamiento a dosis altas y tras largo tiempo. La
9
paroxetina está disponible en una formulación de liberación controlada, lo que puede mitigar algunos de sus efectos secundarios,
incluidas las reacciones derivadas de su interrupción.

• Fluvoxamina: un ISRS con propiedades de unión al receptor σ1

Este ISRS fue de los primeros fármacos que se lanzaron para el tratamiento de la depresión a nivel mundial. En algunos países como
Estados Unidos, se ha considerado como un agente para el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo (TOC) y de los trastornos de
ansiedad. La función fisiológica de los receptores σ1 es poco conocida por lo que en ocasiones se le llama "enigma sigma", pero ha sido
relacionado tanto con la ansiedad como con la psicosis. Estudios recientes sugieren que la fluvoxamina puede ser un agonista σ1, esta
propiedad podría contribuir a las acciones farmacológicas ansiolíticas y también a las acciones terapéuticas sobre la depresión psicótica y
delirante.

La fluvoxamina está disponible actualmente en una formulación de liberación controlada, que permite la administración en una dosis
diaria. Estudios recientes con la formulación de liberación controlada muestran resultados impresionantes en la remisión del trastorno
obsesivo compulsivo y de ansiedad social, así como, menos sedación asociada a los picos de la dosis.

• Citalopram: un antidepresivo con un enantiómero "bueno" y uno "malo"

Este ISRS está compuesto por dos enantiómeros, R y S, cada uno de los cuales es la imagen especular del otro (Figura 7-20).

La mezcla de estas formas es conocida como citalopram racémico o simplemente como citalopram y tiene propiedades
antihistamínicas suaves localizadas en el enantiómero R. El citalopram racémico es uno de los ISRS mejor tolerado. Es efectivo en el
tratamiento de la depresión en ancianos.

(Nota: Los enantiómeros son pares de compuestos que son imágenes especulares no superponibles el uno del otro. Estos pares de
compuestos son un tipo particular de isómeros, es decir, que son compuestos diferentes que poseen la misma fórmula molecular. El
citalopram racémico es una mezcla de los enantiómeros R-citalopram y S-citalopram. El citalopram racémico se utiliza como
antidepresivo por su propiedad de inhibidor de la recaptación de serotonina (ISRS). El enantiómero S-citalopram es el responsable de
la acción farmacológica del citalopram racémico, mientras que el enantiómero R-citalopram no tiene una actividad significativa en el
fármaco, o eso es lo que se creía :)).
10
 Un descubrimiento reciente sugiere que la forma R puede ser farmacológicamente activa sobre el TSER de forma que no lo inhibe
sino que de hecho interfiere con la capacidad de la forma S de inhibirlo. Esto puede conducir a una inhibición reducida del TSER, 5HT
sináptica reducida y posiblemente a acciones terapéuticas netas reducidas, especialmente a dosis bajas.

• Escitalopram: La quinta esencia de los ISRS

Como hemos visto, en investigaciones recientes, el enantiómero R tiene algunas propiedades no deseadas que interfieren en el
correcto funcionamiento del citalopram racémico, por ello se ha eliminado, resultando en un nuevo fármaco que sólo contiene el
enantiómero activo S puro (Figura 7-21), esto parece eliminar las propiedades antihistamínicas, y se pueden dar dosis más elevadas,
ya que no prolonga el QTc. Además, la retirada de la forma R hace que el agente farmacológico sea eficaz a dosis más bajas. El
escitalopram inhibe al TSER, cosa que ayuda a explicar casi todas sus acciones farmacológicas. El escitalopram está considerado quizá
como el ISRS mejor tolerado con las menores interacciones farmacológicas mediadas por el citocromo P450 (CYP P450).

(Nota: El escitalopram es metabolizado por una enzima, la CYP P450, de la familia de las enzimas de citocromo P450. A diferencia de
otros ISRS, el escitalopram tiene poca afinidad por el citocromo P450. El citocromo forma parte de cadenas de transferencia de
electrones. La reacción más común catalizada por el citocromo P450 es una reacción monooxigenasa, es decir, la biotransformación de
compuestos orgánicos en hormonas. Por otro lado, los CYP P450 son proteínas asociadas a las membranas citoplasmática,
mitocondrial y del retículo endoplásmico, dónde actúa metabolizando cientos de sustancias endógenas y exógenas. Las enzimas de
citocromo están presentes en la mayoría de los tejidos del organismo. Juegan un papel fundamental en la síntesis de hormonas como:
estrógenos, testosterona, colesterol y vitamina D3). * Las notas no son materia de examen solo son información para tener una visión
más clara de que explican pero dejan en “las nubes” :(*

• Agonistas parciales/inhibidores de la recaptación de serotonina (APIRS)

Los APIRS son fármacos que combinan la inhibición del TSER con el agonismo parcial de 5HT1A. La combinación de estas dos
propiedades en un fármaco le confiere mejoras útiles en la depresión unipolar, ansiedad y mejor tolerancia. La vilazodona tiene este
mecanismo de acción, cosa que no ocurre en otros medicamentos, ya que, tienen estas funciones por separado.

(Nota: Los fármacos antagonistas son moléculas que se unen a un receptor y no producen respuesta biológica, sino que bloquean la
acción de los agonistas*. Los agonistas totales son moléculas que se unen a un receptor y producen la máxima respuesta. Los
agonistas parciales no alcanzan la respuesta máxima, incluso cuando ocupan todos los receptores. En presencia de un agonista total,
un agonista parcial actúa como si fuese un antagonista, reduciendo la respuesta del receptor. En la práctica clínica, los antagonistas se
utilizan para bloquear la acción de los agonistas en el tratamiento de enfermedades como la hipertensión arterial, la arritmia cardiaca y
la ansiedad. Los agonistas totales se utilizan en para estimular la actividad de los receptores en enfermedades como el asma y la
hipertensión. Los agonistas parciales se utilizan en el tratamiento del Parkinson y la esquizofrenia).

En modelos animales, la adición del agonista parcial 5HT1A al agente farmacológico ISRS causa elevaciones más inmediatas y
sólidas de los niveles cerebrales de serotonina. Se cree que esto es debido al hecho de que, los agonistas parciales de los receptores
5HT1A son un tipo de "serotonina artificial" selectiva para los autorreceptores 5HT1A presinápticos somatodendríticos y que la acción
de agonista parcial de 5HT1A ocurre inmediatamente después de la administración del fármaco (Figura 7-23).

Vicky Gálvez. 2023

11
Vicky Gálvez. 2023

12
Acción del APIRS: cuarto ↑, la estimulación neuronal y la liberación de serotonina son desinhibidas en la sinapsis (a la derecha)

Las acciones subsiguientes de los receptores 5HT1A dan lugar a un refuerzo de la liberación de dopamina (Figura 7-27) que serían
responsables de las acciones antidepresivas y efectos precognitivos. La suma de las acciones de agonista parcial 5HT1A y la
inhibición del TSER también puede contribuir a la reducción observada en disfunción sexual y la relativa ausencia de ganancia de
peso en pacientes tratados con vilazodona.

• Inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN). Los inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina

(IRSN) combinan la inhibición de los transportadores de serotonina (TSER), propia de los inhibidores de la recaptación de serotonina
(ISRS), con diversos grados de inhibición del transportador de noradrenalina (NAT) (Figuras 7-28 a 7-32).

13
 Un indicador de que los “mecanismos monoaminérgicos duales” (ISRN) podrían ser más eficaces es el hecho de que la venlafaxina es
frecuentemente más eficaz en la depresión unipolar a medida que aumenta la dosis del fármaco, por el hecho de que hay una mayor
inhibición de los transportadores de noradrenalina (NAT). Un área dónde los IRSN han establecido una clara eficacia a diferencia de los
ISRS es en el tratamiento del dolor.

14
• La inhibición del NAT incrementa la liberación de dopamina en la corteza prefrontal

Aunque los IRSN son conocidos como agentes noradrenérgicos-serotoninérgicos de "acción dual'', tienen una tercera acción sobre la
dopamina en la corteza prefrontal, pero en ningún otro sitio del cerebro (podría decirse que tienen “dos acciones y media”). Por eso no
son agentes con triple acción "plena" dado que no inhiben el transportador de dopamina (TDA). Este tercer mecanismo de liberación de
dopamina en la CPF añade otra ventaja farmacológica de los IRSN, esto es, su eficacia en el tratamiento de la depresión mayor.

¿Cómo la inhibición del NAT potencia la liberación de DA en la corteza prefrontal? En la corteza prefrontal los NAT están presentes en
las terminaciones nerviosas noradrenérgicas y los TSER en las terminaciones nerviosas serotoninérgicas, pero hay pocos TDA en las
terminaciones dopaminérgicas en la CPF (Figura 7-33 y Capítulo 4, Figura 4-9A). La consecuencia de esto es que una vez la DA es
liberada en la sinapsis, es libre de cruzar más allá de su lugar de acción(Figura 7-33A). El radio de difusión de la DA es más amplio
(Figura 7-33A) que el de NA en la corteza prefrontal (Figura 7-33B), puesto que hay transportadores de noradrenalina en la sinapsis
noradrenérgica, pero no hay transportadores dopaminérgicos en la sinapsis DA que los recojan (Figura 7-33A). Esta disposición puede
aumentar la acción reguladora de la DA en la corteza prefrontal, dado que, puede interactuar con receptores DA en esta parte del
cerebro y además, a más distancia, incrementando la capacidad de la DA para regular la cognición no solo en una sinapsis aislada sino
también más allá.

La acción de la DA, por tanto, no es terminada por el TDA (pues hay muy pocos en la corteza prefrontal) sino por otros dos
mecanismos: a) la acción de la DA que se difunde más allá de la sinapsis es terminada cuando encuentra a la enzima COMT (enzima
catecol-0-metil transferasa) que la degrada (Figura 4-3) o b) una bomba de recaptación de NA o NAT que la transporta al interior de
la neurona NA (Figura 7-33A). Los NAT tienen gran afinidad a la DA, mayor incluso que a la NA, por lo que introducirán tanto NA como
DA en las terminaciones nerviosas NA, interrumpiendo la acción de ambas.

¿Qué ocurre cuando el NAT es inhibido en la corteza prefrontal? Su inhibición eleva los niveles de NA y su radio de difusión* (Figura
7-33B). Pero algo sorprendente es que la inhibición del NAT también eleva la DA y su radio de difusión* (Figura 7-33C). Por tanto, los
IRSN tienen "dos mecanismos y medio": liberan serotonina por todo el cerebro, liberan noradrenalina por todo el cerebro y liberan
dopamina en la corteza prefrontal (pero no en otras áreas de proyección DA).

15
• Venlafaxina

La venlafaxina tiene distintos grados de inhibición de la recaptación de 5HT(incluso a dosis bajas) y recaptación de NA (a dosis altas).
Está aprobada para el tratamiento de la ansiedad y dado su mecanismo “dual” se cree que también tiene eficacia en la depresión
mayor, mejores tasas de remisión y mayor eficacia en la depresión resistente al tratamiento. El bloqueo del transportador de
noradrenalina influye en el desarrollo de dos efectos secundarios: la sudoración y la elevación de la tensión arterial. Está disponible en
una presentación de liberación prolongada (Venlafaxina XR), que permite su administración en una única toma diaria y también reduce
significativamente los efectos secundarios, especialmente las náuseas. Provoca abstinencia cuando se interrumpe después de un
tratamiento largo. Se prefiere la preparación de liberación controlada por su superior tolerabilidad.

• Desvenlafaxina

El citocromo P450 2D6 (CYP2D6) es una enzima que se encuentra en el hígado. Metaboliza muchos medicamentos habituales,
incluyendo la venlafaxina. La actividad de la enzima CYP2D6 varía de unas personas a otras, lo que puede afectar a la eficacia y
seguridad de los medicamentos que se metabolizan a través de esta enzima. El metabolito activo de la venlafaxina es la
desvenlafaxina, que se clasifica como inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN). Tiene acción antidepresiva.

• Duloxetina

Este IRSN, se caracteriza por inhibir más el TSER que el NAT (Figura 7-29), esto ha transformado la visión de la depresión y el dolor.
La línea clásica sostenía que la depresión causaba un dolor que era psíquico y no somático, y que el dolor psíquico era consecuencia de
un sufrimiento emocional en la depresión; por tanto, cualquier cosa que mejorara la depresión, mejoraría el dolor psíquico. Hoy
sabemos que el dolor somático también tiene bases psíquicas.

Este IRSN alivia tanto la depresión y su dolor psíquico, como el dolor somático en ausencia de depresión (dolor neuropático diabético
periférico, fibromialgia, dolor musculoesquelético crónico, osteoartritis y problemas de la zona lumbar). Así, la duloxetina ha establecido
su eficacia en la depresión y en el dolor crónico, también en pacientes con síntomas de dolor crónico físico de depresión unipolar. Los
síntomas físicos dolorosos son frecuentes en la depresión mayor, aunque no se incluyen como síntomas criterio para su diagnóstico.
La función de inhibición del NAT parece fundamental tanto para el tratamiento de condiciones dolorosas sin depresión, como para
síntomas de dolor físico relacionados con la depresión. La duloxetina también ha mostrado eficacia en el tratamiento de síntomas
cognitivos de la depresión geriátrica, posiblemente por la inhibición NAT en la corteza prefrontal (Figura 7-33).

La duloxetina se puede tomar una vez al día, pero si el paciente empezó con una dosificación de dos veces al día no sería buena idea,
ya que ha adquirido tolerancia al fármaco. La duloxetina puede tener una menor incidencia de hipertensión y reacciones de
abstinencia más suaves que la venlafaxina.

• Milnaciprán

Es el primer IRSN que salió al mercado en Japón y muchos otros países europeos, dónde se comercializa actualmente como
antidepresivo. En EE. UU, el milnaciprán no está aprobado para la depresión, pero sí para la fibromialgia, cosa que no ocurre en Europa.
El milnaciprán es de alguna forma un IRSN atípico que actúa como un inhibidor NAT más potente que TSER. Las acciones
noradrenérgicas son eficaces para el tratamiento de los síntomas asociados al dolor. Las acciones serotoninérgicas y la potente
inhibición NAT del milnaciprán, sugiere que puede ser útil en aquellas situaciones en la que los síntomas físicos dolorosos están
asociados a la depresión unipolar y al dolor crónico neuropático.

La potente inhibición NAT de milnaciprán es favorable para el tratamiento de los síntomas cognitivos, incluyendo los de la
depresión, así como los asociados con la fibromialgia, conocidos como "fibro-fog''. Otras observaciones clínicas es que puede ser más
activador y energizante que otros IRSN. Los síntomas residuales comunes después de tratamiento con un ISRS incluyen: síntomas
cognitivos, fatiga, falta de energía y de interés, entre otros síntomas (Figura 7-5). La inhibición NAT podría estar relacionada con más
sudoración y hesitancia en la micción. El milnaciprán se debe administrar generalmente dos veces al día, por su vida media más corta.

• Levomilnaciprán

El milnaciprán es una mezcla racémica de dos enantiómeros (Figura 7-30): El enantiómero S o levo enantiómero es el enantiómero
activo (Figura 7-31) y ha sido desarrollado de forma independiente para el trastorno depresivo mayor unipolar en EE.UU. Como el
milnaciprán racémico, el levomilnaciprán tiene una mayor inhibición del NAT que del TSER, y puede tratar la fatiga y la falta de energía

16
como posibles ventajas clínicas. Además, se dosifica en una formulación de liberación controlada, por lo que puede administrarse sólo
una vez al día.

• Inhibidores de la recaptación de noradrenalina-dopamina (IRND): bupropión

La hipótesis principal del mecanismo de acción de bupropión es que inhibe débilmente tanto la recaptación de DA (inhibición del
TDA) como de NA (inhibición del NAT) (Figuras 7-34 y 7-35) pero no tiene otras acciones significativas, por eso, es considerado
también como un modulador adrenérgico. El bupropión es tanto un fármaco activo como un precursor para otros fármacos activos es
decir, un profármaco para múltiples metabolitos activos. El más potente es el enantiómero + del metabolito 6-hidroxi de bupropión,
también conocido como radafaxina.

Para que el bupropión tenga acciones terapéuticas sólo se necesita una ocupación de entre el 10%-15% de los transportadores de
dopamina y noradrenalina. En el núcleo estriado se necesita una ocupación de entre el 20% al 30%. ¿Es suficiente esta ocupación para
explicar sus acciones antidepresivas? Muchos estudios nos muestran que para que los ISRS sean eficaces en la depresión deben ocupar
entre un 80%-90% de los transportadores de DA y NA. Si administramos un IRSN igualmente necesitariamos una ocupación de entre
el 80%-90% de TSER y algo menos de NAT; sin embargo, hay evidencia de ambas acciones terapéuticas y efectos secundarios
mediados por la NA en estos agentes, IRND, con tan solo un 50% de ocupación del NAT. Además, parece que puede haber algo como
"demasiada ocupación TDA", es decir, cuando el 50% o más del TDA es ocupado rápidamente y brevemente, puede llevar a acciones
clínicas no deseadas, tales como euforia y exceso de mecanismos de refuerzo; de hecho la rápida, corta y alta ocupación TDA es la
característica farmacológica de los estimulantes de abuso como la cocaína.

Cuando el 50% o más de los TDA son ocupados más lentamente y de forma permanente, especialmente con preparaciones de
liberación prolongada, los estimulantes tienen un perfil de menos abuso y son más útiles para el trastorno de déficit de atención e
hiperactividad (TDAH), la depresión unipolar y la adicción a la nicotina, lo que es consistente con la ocupación del TDA en el núcleo
accumbens y en el estriado.

En Estados Unidos, el bupropión fue inicialmente lanzado al mercado como un antidepresivo, con una presentación de liberación
inmediata que requería su administración tres veces al día para depresión unipolar. La aparición más reciente de un preparado que
requiere la administración dos veces al día (bupropión SR) y otro de administración diaria única (bupropión XL) no solo ha reducido la
frecuencia de convulsiones en los picos de fármaco en plasma, sino que ha incrementado el cumplimiento del tratamiento y la
comodidad. Así, el uso del bupropión de liberación inmediata ha sido abandonado, a favor de los preparados de liberación prolongada.

El bupropión es generalmente activador o incluso estimulante, no produce disfunción sexual, cosa que sí ocurre con otros inhibidores
del TSER, quizá porque carece de un componente serotoninérgico significativo en su mecanismo de acción. Por tanto, el bupropión ha
demostrado ser un fármaco eficaz para la depresión unipolar y está especialmente indicado para combatir los síntomas del
"síndrome de deficiencia de dopamina" y el "afecto positivo reducido". Los clínicos saben que los pacientes que tienen síntomas
residuales de otros fármacos ISRS, IRSN o efectos secundarios, mejoran cuando se les administra bupropión. La combinación de un
ISRS o un IRSN con bupropión es, en teoría, una estrategia racional para cubrir la cartera completa de síntomas tanto de reducción de
afecto positivo como de aumento de afecto negativo (Figura 6-41). El bupropión combinado con el antagonista µ-opioide naltrexona
está aprobado para el tratamiento de la obesidad. El bupropión combinado con el antagonista del NMDA (N-metil D-aspartato) se
encuentra en la última fase de los ensayos clínicos que se prevé utilizar tanto, para la depresión como para la agitación en la
enfermedad de Alzheimer.

17
Vicky Gálvez. 2023

18
• Agomelatina

La agomelatina (Figura 7-37) está aprobada para tratar la depresión unipolar. Tiene acciones agonistas sobre los receptores
melatonina 1 (MT) y melatonina 2 (MT2 ) y acciones antagonistas sobre los receptores 5HT2C, lo que le confiere propiedades
antidepresivas. La depresión unipolar se trata con: agomelatina, fluoxetina, trazodona, mirtazapina y algunos antidepresivos tricíclicos.
La depresión bipolar se trata con: quetiapina y olanzapina.

Los receptores 5HT2C están localizados en el rafe mesencéfalo y en la corteza prefrontal dónde regulan la liberación de dopamina y
noradrenalina, una acción que se cree que mejora los síntomas depresivos. Los receptores 5HT2C también se localizan en el núcleo
supraquiasmático (SQN) del hipotálamo, el "marcapasos" del cerebro, donde interactúan con los receptores de melatonina (Figuras
7-39). La retina detecta la luz durante el día, esta información viaja hasta el SQN vía el tracto retinohipotalámico (Figura 7-39; véase
también el Capítulo 6 y las Figuras 6-36A y 6-36B), que normalmente sincroniza muchos ritmos circadianos posteriormente desde el
SQN.

Los receptores de melatonina y los 5HT2C, interactúan de manera circadiana con el núcleo supraquiasmático. Con una alta expresión
de estos receptores durante la noche y una baja expresión durante el día, dado que, la melatonina solo es secretada por la noche. En la
depresión unipolar, los ritmos circadianos se encuentran "desincronizados'', incluyendo una baja secreción de melatonina por la noche
entre otros muchos cambios. La agomelatina, mediante la estimulación de receptores de melatonina en el SQN y simultaneando el
bloqueo de los receptores 5HT2C también parece sincronizar el ritmo circadiano, invierte el desfase de la depresión y ejerce así un
efecto antidepresivo (Figura 7-39).

Tiempo en minutos

Vicky Gálvez. 2023

19
 Figura 7-39 La agomelatina puede resincronizar los ritmos circadianos.
La agomelatina, que actúa como agonista en los receptores de melatonina 1 y 2, puede resincronizar los ritmos circadianos al actuar
como "sustituto de la melatonina". Así, incluso en ausencia de producción de melatonina en la glándula pineal, la agomelatina se une a
los receptores de melatonina 1 y 2 en el núcleo supraquiasmático (SON) para restablecer los ritmos circadianos. Además, mediante el
bloqueo de receptores de serotonina 2C en el área tegmental ventral (ATV) y el locus coeruleus (LC), la agomelatina fomentan la
liberación de dopamina (DA) y noradrenalina (NA) en la corteza prefrontal.

• Mirtazapina

Mirtazapina (Figura 7-40) se comercializa en todo el mundo; a diferencia de casi el resto de fármacos para depresión unipolar, no
bloquea ningún transportador de monoaminas. Es un fármaco multifuncional con cinco mecanismos de ·acción principales: antagonismo
sobre los receptores 5HT2A , 5HT2C, 5HT3, ∝2 -adrenérgicos y sobre los receptores histaminérgicos H1. Hay otros dos fármacos
antagonistas ∝2 en el mercado: la mianserina y la setiptilina.

20
 Las consecuencias clínicas del bloqueo de los receptores H1 están asociadas con la sedación y el aumento de peso. Las propiedades
de los antagonistas 5HT2A aumentan la liberación de dopamina en la corteza prefrontal, esto está potencialmente relacionado con
acciones antidepresivas. El antagonismo de 5HT2A también mejora el sueño, especialmente el sueño de ondas lentas, lo que puede ser
útil en muchos pacientes deprimidos. Las acciones de los antagonistas de 5HT2C liberan una cantidad mayor de noradrenalina y
dopamina en la corteza prefrontal, lo que mejoraría la depresión. Las acciones antagonistas de los receptores 5HT3 y ∝2 tienen
acciones antidepresivas.

Otros farmacos con accion antagonista ∝2 y 5HT3 son : brexpiprazol, quetiapina; indicados para la depresión. con el antagonismo de
estos mismos receptores pero para la depresión unipolar se utilizan: la quetiapina y la lurasidona.

• Acciones antagonistas Alfa-2

El antagonismo Alfa-2 es otra forma de reforzar la liberación de monoaminas y ejercer una acción antidepresiva. Recordemos que la
noradrenalina desactiva su propia liberación al interactuar con autorreceptores ∝2 presinápticos en las neuronas noradrenérgicas
(explicado en el Capítulo 6 e ilustrado en las Figuras 6-14 a 6-16; ver también Figura 7-41A y B derecha). Por tanto, cuando se
administra un antagonista ∝2, la noradrenalina no puede seguir apagando su propia liberación y, por tanto, se desinhiben las neuronas
noradrenérgicas de sus terminales axónicos, como los del rafe y la corteza (Figura 7 -41 C a la derecha).

Ya hemos tratado el principio general de la desconexión de la liberación de serotonina en los autorreceptores 5HT1B serotoninérgicos
(Figura 4-41 y Figura 7-41A comparado con 7-41B a la izquierda), sin embargo, también hay "hetero" receptores ∝2 en las neuronas
serotoninérgicas (Figura 7-41A, B, C a la izquierda). Hay muchos casos donde la liberación de neurotransmisor no está controlada por
su "propio" autorreceptor, sino también por receptores presinápticos para "otro" neurotransmisor y heterorreceptor (Figura 7-41A;
véase también la Figura 4-45 y la discusión de los heterorreceptores 5HT1B presinápticos sobre las neuronas de noradrenalina,
dopamina, histamina y acetilcolina).

(Nota: Los heterorreceptores son receptores que responden a neurotransmisores, neuromoduladores o neurohormonas liberados por
células o neuronas adyacentes. Los heterorreceptores tienen un sitio de unión a un ligando específico y también tienen un poro o canal
en su estructura. Los autoreceptores solo son sensibles a los neurotransmisores u hormonas que liberan la neurona o célula en la que
están incrustados, por lo que regulan la síntesis y liberación de su propio neurotransmisor*. Los autorreceptores pueden ser de dos
tipos: adrenérgicos ∝2 y serotoninérgicos. Los adrenérgicos ∝2 actúan como autorreceptores en la neurona noradrenérgica
produciendo una disminución en la síntesis y liberación de noradrenalina cuando son ocupados. Los autorreceptores serotoninérgicos
presinápticos también regulan la serotonina de las neuronas serotoninérgicas. Los autorreceptores son siempre receptores
presinápticos).

(Nota: Existen varios tipos de receptores en el cerebro, algunos de los cuales son:

1. Receptores ionotrópicos: Son receptores que se abren o cierran en respuesta a la unión de un

neurotransmisor específico. Los receptores ionotrópicos son responsables de la transmisión rápida de
señales nerviosas y se encuentran en la mayoría de las sinapsis excitatorias.
2. Receptores metabotrópicos: Son receptores que no tienen un canal iónico asociado y, en cambio,
activan una cascada de señalización intracelular en respuesta a la unión de un neurotransmisor
específico. Los receptores metabotrópicos son responsables de la transmisión lenta de señales
nerviosas y se encuentran en la mayoría de las sinapsis inhibitorias.
3. Receptores acoplados a proteínas G: Son receptores que activan una proteína G en respuesta a la
unión de un neurotransmisor específico. La proteína G puede activar o inhibir una variedad de segundos
mensajeros intracelulares, lo que lleva a una amplia gama de efectos celulares.
4. Receptores de canales iónicos ligados al glutamato: Son receptores que se abren en respuesta a la
unión de glutamato, el principal neurotransmisor excitatorio en el cerebro. Los receptores de canales
iónicos ligados al glutamato se dividen en tres subtipos: receptores NMDA, receptores AMPA y
receptores kainato.
5. Receptores de canales iónicos ligados a GABA: Son receptores que se abren en respuesta a la unión
de ácido gamma-aminobutírico (GABA), el principal neurotransmisor inhibitorio en el cerebro. Los
receptores de canales iónicos ligados a GABA se dividen en dos subtipos: receptores GABA-A y
receptores GABA-C. )( La notas no son materia de examen solo es información para aclarar conceptos u
otros).

21
 A

En la Figura 7-41 vemos como la serotonina desactiva a la serotonina con su propio autorreceptor presináptico 5HT1B. La
noradrenalina migra desde un terminal de noradrenalina y desactiva la liberación de serotonina a través del heterorreceptor
presináptico ∝2 en la neurona de serotonina. La noradrenalina también desactiva su propia liberación a través de un receptor
presináptico ∝2. Esto establece una situación en la que un antagonista ∝2 puede tener un efecto dual, facilitando la liberación tanto
de noradrenalina como de serotonina (Figura 7-41C). El antagonismo ∝2 desinhibe la liberación de noradrenalina (Figura 7-41C a la
derecha), y también desinhibe la liberación de serotonina (Figura 7-41C a la izquierda). Por lo tanto, el antagonismo ∝2 provoca
una acción dual 5HT-NE. Esto viene a dar el mismo resultado neto que un IRSN pero por un mecanismo completamente diferente. En
lugar de bloquear los transportadores presinápticos de serotonina y noradrenalina, el antagonismo ∝2 "corta el cable del freno" de

22
inhibición noradrenérgica (la NA pisa el freno para impedir la liberación de 5HT y NA tal como se muestra en la Figura 7-41B y
finalmente el bloqueo, en la Figura 7-41C).

Estos dos mecanismos, el bloqueo de los transportadores de monoaminas (dopamina, noradrenalina, serotonina y adrenalina) y el
antagonismo ∝2 son sinérgicos, por lo que bloqueándolos de forma simultánea se obtiene una señal desinhibitoria sobre estos dos
neurotransmisores más potente que si solo se bloquease uno de los mecanismos. Por esta razón, el antagonista ∝2 mirtazapina es, a
menudo, combinado con IRSN para tratar pacientes que no responden a un IRSN solo. Esta combinación a veces recibe el nombre de
"combustible para cohetes de California" debido a la potencia de estos fármacos para la depresión, que lanzan al paciente como un
cohete fuera de la depresión.

• Acción antagonista 5HT3

Los receptores mejor conocidos son los 5HT3 localizados en la zona quimiorreceptora del tallo cerebral, donde intervienen en señales
para desencadenar las náuseas y el vómito; también los del tracto gastrointestinal, donde también intervienen en las náuseas, vómitos
y en la diarrea/motilidad intestinal al ser estimulados por la serotonina (incluso cuando esta estimulación es un efecto secundario del
aumento de la serotonina periférica por los ISRS/ISRN). Por tanto, el bloqueo de estos receptores 5HT3 puede proteger contra las
náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia contra el cáncer, así como, contra los efectos gastrointestinales inducidos por
agentes que contienen serotonina.

Los receptores 5HT3 del cerebro suelen estar localizados en las interneuronas GABA y siempre son excitatorios. Esto significa
que cuando la serotonina estimula un receptor 5HT3, hace que el GABA inhiba cualquier neurona que se encuentre en vías posteriores.
Ocurre igual en las interacciones 5HT3-GABA en las neuronas de glutamato (Figura 4-49), en las neuronas de acetilcolina y
noradrenalina (Figura 4-48). El antagonismo de 5HT3 es un potente desinhibidor de la liberación de glutamato (Figura 7-42),
acetilcolina y noradrenalina (Figura 7-43 ), acciones que teóricamente liberan neurotransmisores en vías posteriores para tener acción
antidepresiva.

La serotonina en los receptores 5HT3 regula la liberación de glutamato y neurotransmisores subsiguientes

Los antagonistas del receptor 5HT3 desinhiben la liberación de glutamato y potencian la liberación de los neurotransmisores
subsiguientes para mejorar la depresión.

Vicky Gálvez. 2023

23
• Inhibidores de la recaptación/antagonistas de serotonina (AIRS)

La trazodona es el fármaco prototipo que bloquea los receptores de serotonina 5HT2A y 5HT2C, clasificada como antagonista de la
serotonina (AIRS) (Figura 7-44). La trazodona es un agente que actúa como dos fármacos diferentes, dependiendo de la dosis y la
formulación. La nefazodona es otro AIRS con sólidas acciones antagonistas 5HT2A y más débil antagonista 5HT2C e inhibición TSER,
pero ya no se suele emplear por una posible rara toxicidad hepática.

Vicky Gálvez. 2023

24
 Estudios reciente revelan que la trazodona es antagonista 5HT2A, 5HT2C, 5HT1D, 5HT2B y 5HT7, también tiene potentes acciones
antagonistas en los receptores ∝1A, ∝1B, ∝2B y ∝2C; acciones antagonistas en los receptores de histamina H1 y acciones
agonistas en los receptores 5HT1A (Figura 7-45). La trazodona actúa a través de sus interacciones con los receptores de mayor
afinidad con dosis bajas, y utiliza las acciones de sus receptores de menor afinidad con dosis más altas.

• ¿Diferentes fármacos a diferentes dosis y a distintas tasas de administración?

La trazodona es famosa por su eficacia y utilidad a dosis bajas como hipnótico (para inducir al sueño) (Figura 7-46). Las dosis
hipnóticas activan los receptores 5HT2A(mejora el sueño), subtipos de ∝1 y H1 (estos dos, interfieren en los mecanismos de excitación
de las monoaminas). La mejor forma de administrar un hipnótico es con una formulación oral estándar de inicio inmediato, que alcanza
su punto máximo rápidamente y es eliminada del sistema por la mañana. Dado que el insomnio es uno de los síntomas residuales más
frecuentes de la depresión después del tratamiento con un ISRS/IRSN , a menudo es necesario añadir un hipnótico en el tratamiento de
pacientes con un episodio depresivo mayor. El hipnótico alivia el insomnio y aumenta la tasa de remisión debido a una mejora de otros
síntomas como la anergia (trastorno inmunológico) y el humor deprimido.

Vicky Gálvez. 2023

25
 Las primeras formulaciones orales de trazodona utilizadas para la depresión unipolar, eran de corta duración y requería de múltiples
dosis diarias más altas que las usadas como hipnótico. Esto hacía que el paciente estuviese sedado por las mañanas, lo cual no es
aconsejable. La nueva formulación de liberación controlada, una vez al día, reduce la sedación. La trazodona es ideal para la depresión,
no produce disfunción sexual ni aumento de peso. La trazodona bloquea las acciones de la serotonina en los receptores 5HT2A y
5HT2C, lo que explica su perfil con ausencia de disfunción sexual, reducción de la ansiedad e insomnio.

• Vortioxetina

La vortioxetina es un fármaco aprobado para el tratamiento de la depresión unipolar, que provoca la inhibición del TSER
(transportador de serotonina), acciones antagonistas en los receptores 5HT3 (su bloqueo se relaciona con el control de las náuseas y
el vómito), 5HT7 ( este receptor está relacionado con la termorregulación, el ritmo circadiano, el aprendizaje, la memoria, el sueño; a
nivel somático relaja la musculatura vascular y la del tracto intestinal. Cuando estos receptores se bloquean con antagonistas, tienen
efectos antidepresivos y controla la ansiedad; mejora la cognición y la memoria), acciones agonistas en los receptores 5HT1A (la
activación de estos receptores tiene efectos ansiolíticos, antidepresivos y antipsicóticos; los fármacos agonistas para los receptores
5HT1A mejoran la cognición y la memoria), y débil agonismo parcial en los receptores 5HT1B/D (mejoran la cognición y la memoria)
(Figura 7-49). Esta combinación tiene efectos antidepresivos y acción procognitiva que mejora la velocidad de procesamiento.

¿Qué es la velocidad de procesamiento cognitivo y cuál podría ser el mecanismo por el que la vortioxetina mejora más que otros
antidepresivos? El deterioro cognitivo forma parte de los síntomas de algunos trastornos psiquiátricos. Las deficiencias intelectuales no
son susceptibles de mejorar con tratamientos farmacológicos, salvo en el caso de la esquizofrenia. Los "problemas de concentración" y
"dificultad para prestar atención" se observan en muchos trastornos psiquiátricos y son tratables en algunas enfermedades, como los
trastornos del humor, la demencia, la depresión crónica, el TEPT, los trastornos de ansiedad, la esquizofrenia, los trastornos psicóticos,
el TDAH , los trastornos del sueño y otros. El deterioro del procesamiento cognitivo se produce por pérdida de sinapsis, pérdida de
neuronas de la red neuronal de la memoria y pérdida de factores neurotróficos. Si la pérdida se detecta de forma temprana puede ser
reversible, pues los tratamientos desencadenan la liberación de factores de crecimiento y restauran la sinaptogénesis.
26
 ¿Cómo podemos reconocer y controlar los síntomas cognitivos en psicofarmacología? La disfunción cognitiva se trata desde diversos
campos, estos son "Los cuatro magníficos" de la cognición. Las pruebas que se aplican para su detección son las pruebas de velocidad
de procesamiento, la DSST (prueba de sustitución de símbolos digitales).

(ponen unos dibujos

con las caras de los Beatles que yo he omitido para ahorrar tinta :) ).

¿Cómo funciona la vortioxetina como antidepresivo y cómo ejerce sus efectos pro-cognitivos?

La vortioxetina es un inhibidor del TSER y un agonista del 5HT1A, por lo que combina las acciones de los ISRS (Figuras 7-10 a 7-15)
y el agonismo del 5HT1A (véase el Capítulo 5 y las Figuras 7-23 a 7-27). Estos mecanismos son suficientes para la acción
antidepresiva, ya que elevan los niveles de serotonina (inhibición de la TSER) y los neurotransmisores procognitivos de dopamina,
acetilcolina y noradrenalina. La inhibición del autorreceptor presináptico 5HT1B/D aumenta más la serotonina que si solo se bloquea
del transportador TSER.

A B C

Otro mecanismo de las acciones antidepresivas y procognitivas de la vortioxetina es el antagonismo/ agonismo parcial en los
receptores 5HT1B situados en las terminales nerviosos presinápticos de acetilcolina, dopamina, histamina y noradrenalina en la corteza
prefrontal.

27
Figura 7-52 Los heterorreceptores 5HT1B regulan la liberación de neurotransmisores. (A) Los receptores 5HT1B en los terminales
nerviosos de noradrenalina (NA), dopamina (DA), acetilcolina (ACh) e histamina (HA) pueden teóricamente regular la liberación de
estos neurotransmisores. La serotonina (5HT) que actúa en estos receptores sería inhibidora. Liberación de neurotransmisores inicial
Rafe NA, A1, ACh, PB, Q e HA, NTM corteza prefrontal ATV, LC (B) El antagonismo y agonismo parcial de los heterorreceptores 5HT1B
en las neuronas ACh, HA, DA y NA impediría que la serotonina ejerza sus efectos inhibitorios, aumentando así la liberación de estos
neurotransmisores.

La serotonina inhibe su liberación mediante su propia acción en sus receptores 5HT7. Si bloqueamos estos receptores con agentes
antagonistas, aumenta la liberación de serotonina, especialmente si se ha inhibido también al transportador de serotonina, TSER. Por
otro lado, sabemos que la función de las neuronas GABA es inhibir la liberación de neurotransmisores, pero si bloqueamos los
receptores 5HT7 en las neuronas GABA del rafe (lugar de síntesis de la serotonina), éstas (las neuronas GABA) no pueden realizar su
función de bloqueo, por lo que, la serotonina se libera.

Los receptores 5HT7 también regulan la liberación de glutamato en la corteza prefrontal (Figura 7-54A). El bloqueo de los
receptores 5HT7 en las interneuronas GABA de la CPF, aumenta la liberación de glutamato y de los neurotransmisores de
monoaminas (compárese las Figuras 7-54A y 7-54B), lo que puede tener acciones tanto antidepresivas como procognitivas.

28
Vicky Gálvez. 2023
29
 Fármacos eficaces para la depresión y que posiblemente mejoran la cognición, incluyen: la vortioxetina, la trazodona (Figuras 7-44 y
7-45), quetiapina, brexpiprazol, aripiprazol y lurasidona.

• Esteroides neuroactivos

Otro tratamiento del humor de inicio rápido es el esteroide neuroactivo “sintético”, brexanolona, una formulación intravenosa a
base de ciclodextrina, del esteroide neuroactivo “natural” alopregnanolona (se sintetiza endógenamente, en algunas neuronas y la
glía a partir del colesterol) (Figura 7-55). Con una administración de 60 horas para la depresión posparto, la brexanolona tiene un
efecto antidepresivo rápido y mantenido.

Dextrina Alopregnanolona

Las mujeres embarazadas tienen niveles elevados de alopregnanolona natural en el cerebro. Tras el parto, se produce un descenso
de esos esteroides neuroactivos, lo que desencadena la aparición repentina de un episodio depresivo grave en mujeres vulnerables. La
restauración rápida de los niveles de esteroides neuroactivos durante un periodo de 60 horas de infusión intravenosa continua con
brexanolona, revierte rápidamente la depresión.

Los esteroides neuroactivos se unen a los receptores GABA A en un sitio alostérico específico llamado sitio del esteroide
neuroactivo que potencia la acción inhibidora del GABA en los receptores GABA A (Figura 7-56). Los esteroides neuroactivos se
dirigen a los receptores GABA A sensibles a las benzodiazepinas y también a los receptores GABA A insensibles a las
benzodiazepinas, al igual que las benzodiazepinas (Figura 7-56A).

30
(Nota: Los receptores GABA A son proteínas que se encuentran en la membrana de muchas neuronas en el cerebro. Son responsables
de la inhibición (bloqueo) de señales nerviosas en el cerebro. Cuando el neurotransmisor GABA (ácido gamma y-aminobutírico) se une
a los receptores GABA A (en cualquier neurona del sistema nervioso que contenga este receptor), se abre un canal iónico que permite
que los iones de cloro entren en la neurona, lo que inhibe su actividad(es decir, si p. ej. es una neurona de glutamato, el GABA inhibe la
actividad de la neurona de glutamato). Los receptores GABA A se dividen entre los que son sensibles a las benzodiacepinas( contienen
subunidades ∝1, ∝2,∝3 y ∝5; subunidades β y ‫ )ץ‬y los que no lo son (contienen las subunidades ∝4 y ∝6, no se unen a las
benzodiacepinas clásicas. Estos receptores median con una inhibición tónica en la neurona postsináptica. Esta inhibición puede ser
regulada por los niveles circundantes de moléculas GABA extracelulares que escapan de la recaptación sináptica y de la destrucción
enzimática)( Figura 7-56A)).

(Nota: Las benzodiacepinas son medicamentos psicotrópicos que se utilizan para tratar trastornos de ansiedad, insomnio, epilepsia,
síndromes de abstinencia alcohólica y otros trastornos del estado de ánimo. Dado que las benzodiacepinas no tienen acción
antidepresiva, se cree que el principal mecanismo de acción antidepresiva de los esteroides neuroactivos es la acción sobre los
receptores GABA A insensibles a las benzodiacepinas (Figura 7-56B). Estos medicamentos actúan como sedantes, hipnóticos,
ansiolíticos, antiepilépticos y miorrelajantes. ¿Cómo actúan las benzodiacepinas en el cerebro? Como he explicado en la nota anterior,
cuando el GABA se une al receptor GABA A se produce una reducción en la actividad de la neurona sobre la que esté colocado. Si
administramos una benzodiacepina, diríamos que ésta potencia más aún la acción del GABA pues el canal de cloro se abre con más
frecuencia, lo que se traduce en una mayor inhibición en la generación de potenciales de acción).

(Nota: Los neuroesteroides son compuestos endógenos o sintéticos (fármacos como la brexanolona) que pueden cruzar la barrera
hematoencefálica y alterar la excitabilidad de las neuronas a través de los receptores de membrana. Los esteroides neuroactivos tienen
sitios de unión específicos sobre los receptores GABA A. Algunos esteroides neuroactivos naturales son: la Pregnenolona, la
Progesterona y la Dehidroepiandrosterona).

Dado que las benzodiacepinas no tienen acción antidepresiva, se cree que el principal mecanismo de acción antidepresiva de los
esteroides neuroactivos es la acción sobre los receptores GABA A insensibles a las benzodiacepinas (Figura 7-56B). Se han encontrado
que la potenciación de la acción del GABA puede ser eficaz para el tratamiento de la depresión pues los niveles de GABA se reducen
en el plasma, el líquido cefalorraquídeo y el cerebro de los pacientes deprimidos; las interneuronas GABA se encuentran reducidas en
los cerebros de los pacientes deprimidos; y los niveles de ARNm de las subunidades específicas de los receptores GABA A que
codifican los subtipos de receptores GABA A insensibles a las benzodiacepinas también son deficientes en los cerebros de los
pacientes deprimidos que murieron por suicidio. Quizá los esteroides neuroactivos compensen estos defectos relacionados con el
GABA y así es como median sus acciones antidepresivas de inicio rápido.

El SAGE-217 (Figura 7-57) es un análogo sintético de la alopregnanolona que se está probando clínicamente como antidepresivo de
inicio rápido para el trastorno depresivo mayor.

31
• Resistencia al tratamiento en la depresión unipolar

Elección del tratamiento para la resistencia al tratamiento en depresión a partir de pruebas genéticas

Las pruebas genéticas tienen el potencial de ayudar a seleccionar un tratamiento farmacológico psicotrópico para la depresión,
especialmente cuando varios tratamientos de primera línea no han funcionado o no han sido tolerados. En un futuro no muy lejano, los
expertos prevén que la mayoría de los pacientes tendrán su genoma completo como parte de su historia clínica electrónica permanente.
En diversos laboratorios se fabrican variantes genéticas de genes que regulan el metabolismo de los medicamentos (genes
farmacocinéticos) y que, hipotéticamente regulan la eficacia y los efectos secundarios de los fármacos en la depresión (genes
farmacodinámicos). Por ejemplo, varias formas genéticas de numerosas enzimas metabolizadoras de fármacos del citocromo P450
(CYP450) pueden obtenerse para predecir niveles altos o bajos farmacológicos y por tanto, la falta de eficacia (niveles bajos
farmacológicos) o los efectos secundarios (niveles altos farmacológicos). Estos resultados también pueden combinarse con el
fenotipado, es decir, con la obtención del nivel plasmático de los fármacos. Los genotipos del CYP450 y los niveles plasmáticos reales
de los fármacos pueden ayudar a explicar los efectos secundarios y la falta de efectos terapéuticos en algunos pacientes.

La información obtenida de la farmacogenómica dirá si el paciente está "predispuesto" a responder, o si tolerará o no el tratamiento;
esto ayudará al clínico a hacer una recomendación de tratamiento futuro que tenga una mayor probabilidad de éxito aunque no
garantice su eficacia y tolerancia. Algunos llaman a este proceso "peso de la evidencia" y otros "equilibrio"; en el que la información
genética enriquecerá la decisión de prescripción, pero no necesariamente dictará una única opción convincente.

Estrategias de refuerzo para la depresión unipolar

Como se ha comentado anteriormente y se ilustra en las Figuras 7-4 y 7-6, hay pacientes que necesitan más de un tratamiento para
alcanzar respuesta o remisión en la depresión unipolar. Esto ha llevado al uso temprano de combinaciones de antidepresivos para los
pacientes que no responden bien a un solo agente, en un intento de sumar mecanismos sinérgicos que puedan ayudar a alcanzar la
remisión.

Antagonistas/agonistas parciales de serotonina/ dopamina como agentes de potenciación para la depresión unipolar resistente al
tratamiento

Los agentes bloqueadores de serotonina/dopamina desarrollados originalmente para la psicosis son ahora algunos de los
tratamientos complementarios a los ISRS/IRSN en pacientes con depresión unipolar que no responden adecuadamente a agentes
monoaminérgicos de primera línea.

Combinación de olanzapina y fluoxetina

Tanto la olanzapina como la fluoxetina son antagonistas de 5HT2C y, en combinación, el antagonismo neto de 5HT2C es mayor que
con cualquiera de los dos fármacos por separado. Por lo tanto, esta combinación de olanzapina y fluoxetina para la depresión podría
considerarse un potente inhibidor de TSER/5HT2C. Aunque es muy eficaz para la depresión unipolar resistente al tratamiento (Tabla
7-1), la combinación de olanzapina y fluoxetina a menudo se asocia con un aumento de peso inaceptable y trastornos metabólicos. La
combinación olanzapina-fluoxetina también está aprobada para la depresión bipolar.

32
Tabla 7-1. Bloqueadores de serotonina/dopamina para el espectro bipolar

Eficacia mixta Depresión bipolar Manía bipolar Mantenimiento bipolar T.depresivo mayor

Quetiapina

La quetiapina es un antipsicótico atípico usado para el tratamiento de la esquizofrenia, la manía bipolar aguda, el mantenimiento
bipolar y la depresión mayor. La quetiapina se descompone en el cuerpo para producir norquetiapina, que es su metabolito activo. La
norquetiapina tiene varias acciones en el cerebro, incluyendo la inhibición de la recaptación de noradrenalina y la activación parcial de
los receptores de serotonina 5HT1A. Se cree que estas acciones son responsables de los efectos antidepresivos de la quetiapina. Su
eficacia farmacológica también viene dada por la acción antagonista de los receptores de dopamina D2, que tiene efectos
antipsicóticos; antagonismo de los receptores de serotonina 5HT2A (bloquea la acción de la serotonina en estos receptores) lo que le
confiere acción antipsicótica; antagonismo de los receptores de histamina H1(se relaciona con efectos sedativos y aumento de peso) y
antagonismo ∝1, que bloquea la actividad de la norepinefrina (noradrenalina). La quetiapina combina todas estas acciones
sinérgicamente constituyéndose como un potente antidepresivo.

Aripiprazol

Este agonista parcial D2/5HT1A (Capítulo 5 y Figura 5-56) está aprobado para la esquizofrenia, la manía bipolar aguda y el
mantenimiento bipolar, y es uno de los agentes potenciadores de los ISRS/IRSN más recetados en la depresión mayor unipolar. Actúa
como agonista parcial D2 en la esquizofrenia y la manía bipolar, mientras que su acción de agonista parcial 5HT1A (Capítulo 5 y Figura
5-22) contribuye a su efecto antidepresivo. Otras propiedades antidepresivas del aripiprazol son las acciones antagonistas sobre los
receptores D3, 5HT7, 5HT2C y ∝1 y ∝2. El aripiprazol es bien tolerado, con poco aumento de peso, pero algunos pacientes
experimentan acatisia. El aripiprazol no está aprobado para el tratamiento de la depresión bipolar.

Brexpiprazol

Es un agente farmacológico con acciones de agonista parcial D2/5HT1A. Está aprobado para la esquizofrenia y la depresión unipolar
(se habló del brexpiprazol en el tema 5). La acciones antagonistas sobre los receptores ∝1 en el tálamo, podría contribuir a la
sedación cuando se combina con el bloqueo de los receptores colinérgicos muscarínicos e histaminas en el sistema reticular(SRAA). La
acción del antagonista ∝1 combinado con antagonismo de 5HT2A en la corteza prefrontal también podría contribuir tanto a la
reducción de los efectos secundarios motores como a los efectos antidepresivos. Sus acciones antagonistas ∝1 también podrían
contribuir a su eficacia para la agitación en la enfermedad de Alzheimer y en el TEPT ( como complemento de la sertralina).

¿Cómo ocurre esto y qué circuitos regulan la acción de los antagonistas ∝1? Se sabe que los receptores ∝1 (Figura 7-58) están
localizados en las mismas neuronas piramidales que los receptores 5HT2A (explicados en el Capítulo 5 e ilustrados en las Figuras
5-16 y 5-17). Tanto los receptores ∝1 como los receptores 5HT2A son excitatorios y postsinápticos, la noradrenalina y la serotonina,
actuando conjuntamente ejercen un mayor control excitatorio en la corteza prefrontal. La Figura 7-58A muestra los receptores ∝1
en las neuronas piramidales que se proyectan a la substantia nigra (las mismas neuronas piramidales y circuitos que se muestran en el
Capítulo 5, Figura 5-17B). Cuando una neurona glutamatérgica es inhibida por una antagonista ∝1, el tono GABA que inerva la
sustancia negra se reduce, lo que permite la desinhibición de liberación de dopamina en el estriado motor y con ello se reduce el
parkinsonismo inducido por fármacos. Por lo tanto, el parkinsonismo inducido por fármacos causado por el bloqueo de los receptores
D2 será reducido al máximo por aquellos agentes farmacológicos que tienen tanto acciones antagonistas 5HT2A como ∝1, estos son:
brexpiprazol, quetiapina, clozapina e iloperidona.

33
 A B

La combinación del antagonismo ∝1 y 5HT2A también tiene efectos antidepresivos al actuar en las neuronas piramidales que
inervan las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral que se proyectan hacia la corteza prefrontal (Figura 7-58B y Capítulo
5, Figura 5-17C)(brexpiprazol, quetiapina y trazodona). El aumento de la liberación de dopamina en la corteza prefrontal por bloqueo
simultáneo de ∝1 y 5HT2A puede teóricamente contribuir también a mejorar el control "descendente" de la agitación en la
enfermedad de Alzheimer y los síntomas del TEPT.

Caripracina

Cariprazina (Capítulo 5 y Figura 5-58) es un agonista parcial D3/D2/5HT1A, así como, un antagonista 5HT2A/∝1/∝2 , aprobado
para el tratamiento de la manía bipolar aguda y la depresión bipolar; también se ha demostrado su eficacia como complemento de los
ISRS/IRSN en la depresión unipolar (Tabla 7-1).

Ketamina

Se ha observado que una infusión intravenosa, de dosis subanestésicas de ketamina, podría mejorar rápidamente la depresión en
pacientes que no responden adecuadamente a los fármacos dirigidos al control de las monoaminas, lo que ha supuesto una revolución
en el tratamiento de la depresión. La ketamina es un anestésico derivado de la fenciclidina, pero se utiliza fuera de ficha para la
depresión resistente al tratamiento. La ketamina intravenosa es una mezcla racémica de R- y S-ketamina, cada una con propiedades
antagonistas en la unión superpuesta para el subtipo NMDA del receptor de glutamato (su mecanismo de acción antidepresiva), y
antagonismo en el receptor σ1 (Figura 7-59). Se discute también la posibilidad de que las acciones antidepresivas de la ketamina
puedan estar vinculadas a los µ-opioides así como a la acción NMDA.

34
 Lo que es único en las infusiones de ketamina es el inicio rápido y casi inmediato de los efectos antidepresivos, a veces acompañados
de efectos antisuicidas, en pacientes que parecen tener depresiones "no monoaminérgicas” una vez que han fracasado numerosos
antidepresivos estándar dirigidos a las monoaminas. Los efectos antidepresivos de la ketamina no suelen ser duraderos, sino que
generalmente, se desvanecen en unos pocos días. En algunos casos, los efectos antidepresivos pueden volver a desencadenarse con
infusiones repetidas a lo largo del tiempo, o ser potenciados por tratamientos antidepresivos monoaminérgicos después de las
infusiones. Otra cosa interesante de la ketamina es que causa una mejora inmediata en la plasticidad neuronal. La pérdida de factores
neurotróficos en la depresión se discutió en el Capítulo 6 y se ilustra en las Figuras 6-27 a 6-33. Recordemos que la hipótesis
neurotrófica de la depresión y la respuesta a los antidepresivos se basa en la evidencia de que las deficiencias en los factores
neurotróficos como el BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) y otros factores de crecimiento como el VEGF (factor de
crecimiento endotelial vascular) se producen por estrés crónico y depresión mayor, y cuando los fármacos monoaminérgicos para la
depresión son eficaces, restauran estos factores de crecimiento pero con un retraso de semanas después de la administración del
fármaco. Cuando los fármacos monoaminérgicos para la depresión no son eficaces, las monoaminas no pueden restaurar los factores
de crecimiento necesarios. La pérdida de BDNF y VEGF está vinculada a la atrofia neuronal en regiones cerebrales como la corteza
prefrontal y el hipocampo. También se cree que el estrés crónico y la depresión disminuyen los receptores de BDNF, VEGF, TRKB
(tirosina quinasa 2) y FLK1 (hígado fetal quinasa 1). La ketamina aumenta ambos factores de crecimiento.

¿Cómo induce la ketamina su rápida respuesta antidepresiva y la rápida reversión de la atrofia sináptica en la depresión? Se cree que
la ketamina provoca una “explosión” inmediata de liberación de glutamato después de bloquear los receptores NMDA (Capítulo 4 y
Figura 4-33; véase también Figura 7-60). Las acciones de la ketamina en los receptores NMDA son iguales a las anomalías del
neurodesarrollo en las sinapsis NMDA en la esquizofrenia (también explicado en el Capítulo 4 e ilustrado en las Figuras 4-29B y 4-31
a 4-33). La ketamina puede producir un síndrome similar a la esquizofrenia en humanos especialmente en dosis altas y en la
administración aguda del fármaco (Figura 4-33). Sin embargo, cuando se infunde a lo largo del tiempo y a dosis subanestésicas, la
ketamina no induce psicosis, pero produce liberación de glutamato que tiene efectos antidepresivos (Figura 7-60). El glutamato
liberado estimula los receptores AMPA mientras que la ketamina bloquea los receptores NMDA (Figuras 7-61 y 7-62).

35
 A B

Figura 7-61 Ketamina, receptores AMPA y mTOR. La actividad glutamatérgica modula en gran medida la potenciación sináptica; esto se hace
específicamente a través de receptores NMDA (N-metil D-aspartato) y AMPA (ácido a-amino-3- hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico). La ketamina es
un antagonista del receptor NMDA; sin embargo, sus rápidos efectos antidepresivo también pueden estar relacionados con efectos indirectos sobre la
señalización del receptor AMPA y la vía del objetivo de rapamicina en mamíferos (mTOR). (A) Puede ser que el bloqueo del receptor NMDA dé lugar a
una rápida activación de las vías de señalización AMPA y mTOR. (B) A su vez, esto daría lugar a una rápida potenciación sináptica mediada por AMPA.
Los antidepresivos tradicionales también causan potenciación sináptica; sin embargo, lo hacen vía cambios posteriores en la señalización intracelular. Por
tanto, esto puede explicar la diferencia en el inicio de la acción antidepresiva entre la ketamina y los antidepresivos tradicionales.

Figura 7-62 Ketamina, receptores AMPA y liberación de BDNF/VEGF. La actividad del glutamato modula fuertemente la potenciación sináptica; ésta
se modula específicamente a través de NMDA (N-metil-D-aspartato) y AMPA (ácido a-amino-3-hidroxi 5-metil-4-isoxazol-propiónico). La ketamina es
un antagonista del receptor NMDA; sin embargo, sus efectos antidepresivos rápidos pueden estar relacionados con efectos indirectos en la señalización
de los receptores AMPA. (A) UNA segunda hipótesis es que el bloqueo del receptor NMDA conduce a una rápida activación del AMPA, que activa los
canales de calcio sensibles a voltaje (CCDVs) para permitir la entrada de calcio. (B) Esto a su vez llevaría a la activación del factor neurotrófico (BDNF) y
el VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), que se unen a los receptores TRKB y receptores FLK1, respectivamente, desencadenando cascadas
que inducen la formación de espinas dendríticas.

Una hipótesis de por qué la ketamina tiene acciones antidepresivas propone que esta estimulación de los receptores AMPA activa
primero la cascada de transducción de señal ERK, AKT (Figuras 7-61A).

(Nota: La cascada ERK es una ruta de transducción de señal de células eucariotas que se sitúa corriente abajo de los receptores de
tirosina. La señal es transportada por proteínas que estimulan a otras proteínas de forma secuencial y llevadas al núcleo de la célula
donde actúan modificando factores de transcripción, modulando así la expresión de distintos genes. La cascada AKT es una proteína
que funciona como punto nodal que activa varias vías metabólicas y funciona tanto como efector como inhibidor de la señalización
metabólica. Vía mTOR es una vía metabólica que el organismo emplea para el anabolismo muscular y la síntesis de proteínas. Esta vía
es responsable de funciones fisiológicas y metabólicas como las del tejido graso y el tejido muscular). * La notas no son materia de
examen solo es información adicional*

36
 Esto desencadena la vía mTOR (objetivo mamilar de rapamicina) (Figuras 7-61) que provoca la expresión de proteínas sinápticas, lo
que lleva a un aumento de la densidad de espinas dendríticas (Figuras 7-61B). La proliferación de espinas dendríticas, indica una nueva
sinaptogénesis, que puede observarse entre minutos y horas después de la administración de ketamina en los animales.
Hipotéticamente, es este aumento de las espinas dendríticas y la sinaptogénesis lo que causa el efecto antidepresivo de inicio rápido.

Otra hipótesis de por qué la ketamina tiene acciones antidepresivas propone que la estimulación de los receptores AMPA desde la
explosión de liberación de glutamato (Figura 7-62A) activa otra vía de transducción de señal, los canales de calcio sensibles a voltaje,
que permiten la afluencia de calcio que activa la liberación de BDNF y VEGF para inducir la formación sináptica (Figura 7-62B). Así, la
ketamina hipotéticamente revierte la atrofia causada por la depresión, y lo hace en cuestión de minutos.

Esketamina

El enantiómero S de la ketamina está aprobado para la depresión resistente al tratamiento en una formulación para su administración
intranasal que se denomina esketamina (Figura 7-63).

La esketamina es un antidepresivo agudo de inicio rápido, administrado de forma intranasal. Se utiliza como potenciador de los
fármacos estándar para la depresión.

• Otras combinaciones de fármacos para la depresión resistente al tratamiento

Otras opciones para potenciar los tratamientos con monoaminas en la depresión unipolar incluyen agentes como: el litio, la
buspirona, la terapia tiroidea y la combinación de agentes farmacológicos.

Litio

El litio se utiliza como antipsicótico para la manía pero también se ha utilizado en pacientes con depresión unipolar que no responden
al tratamiento. La potenciación con litio de los inhibidores de la recaptación de monoaminas, se ha usado para aumentar la respuesta al
tratamiento en la depresión unipolar. El litio se administra en dosis más bajas que las utilizadas para la manía, pero en los últimos años
ha caído en desuso.

Buspirona

La buspirona es un agonista parcial 5HT1A por lo que su combinación con junto con un ISRS/IRSN es muy similar al uso de
vilazodona (Figura 7-22 a Figura 7-27) o de la vortioxetina (Fi gura 7-49). La mayoría de los agentes serotoninérgicos/dopaminérgicos
utilizados para potenciar antidepresivos monoamínicos tienen propiedades 5HT1A (por ej., quetiapina, aripiprazol, brexpiprazol y
cariprazina). La administración de fármacos con acción agonista 5HT1A es una estrategia recomendada para potenciar los ISRS/IRSN.

Hormonas tiroideas

Las hormonas tiroideas actúan uniéndose a ligandos en receptores nucleares (son unas proteínas que se encuentran en el interior de
las células. Detectan la presencia de hormonas esteroides, tiroideas y otras moléculas). Estos receptores interactúan con proteínas para
regular la expresión de algunos genes, controlando en el organismo procesos de desarrollo, homeostasis y metabolismo para formar
un factor de transcripción nuclear. Las alteraciones en los niveles de hormona tiroidea se han asociado con la depresión. Diversas
dosificaciones de hormonas tiroideas han sido utilizadas como agentes de refuerzo de los antidepresivos, tanto para potenciar su
eficacia en pacientes con respuesta inadecuada, como para acelerar su inicio de acción.
37
 Las hormonas tiroideas, tienen un efecto directo sobre la diferenciación de las células del SNC, lo que incluye el aumento de las
dendritas, axones y su unión, esto puede explicar sus acciones antidepresivas. Este tratamiento ha caído en desuso en los últimos años.

Combo de triple acción: ISRS/ISRN ±IRND

La terapia antidepresiva de triple acción con modulación de los tres sistemas de neurotransmisores monoaminérgicos (5HT, DA y NA)
se lograría combinando un ISRS con un IRND, quizá la combinación de antidepresivos más utilizada en la psicofarmacología
antidepresiva en Estados Unidos, o mediante la combinación de un IRSN con un IRND, aportando incluso más acción noradrenérgica y
dopaminérgica.

Combustible para cohetes de California: IRSN más mirtazapina

Esta combinación farmacológica utiliza la liberación incrementada de serotonina y noradrenalina producida por el ISRN. Los
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina/noradrenalina (ISRN), inhiben la reabsorción de serotonina y noradrenalina en las
neuronas, lo que resulta en un aumento de estos neurotransmisores en el sinapsis, esto produce una mejor comunicación neuronal y
tiene efecto antidepresivo. Las acciones antagonistas ∝2 también resultan en una mayor liberación de serotonina y noradrenalina, lo
que sumando ambos se obtiene un efecto anti depresivo mayor.

“Combustible para cohetes de California” combina la mirtazapina con un inhibidor de la recaptación de serotonina-noradrenalina
(ISRN). La mirtazapina es un antidepresivo que aumenta la liberación de serotonina/noradrenalina mediante el bloqueo de los
receptores ∝2 presinapticos. Por otro lado, los IRSN inhiben a los transportadores y receptores de serotonina/noradrenalina lo que
resulta en un aumento de estos neurotransmisores en la sinapsis.

38
Combos activantes

Las quejas frecuentes de fatiga residual, falta de energía, de motivación, de apetito sexual, y problemas de concentración/alerta
pueden abordarse combinando un estimulante (inhibidor del transportador de dopamina o inhibidor TDA) o modafinilo (otro inhibidor
del TDA) con un IRSN para integrar una triple acción monoaminérgica y una potenciación de dopamina (Figura 7-66).

IRSN+estimulante

IRSN+modafinilo

• Monoterapias de segunda generación utilizadas para la depresión resistente al tratamiento

Antidepresivos tricíclicos

Los antidepresivos tricíclicos (ATC) (Tabla 7-2; Figura 7-67) se denominan así porque su estructura química contiene tres anillos.
Algunos de estos antidepresivos mostraron tener efectos tranquilizantes en pacientes con esquizofrenia.

A B C

39
 Figura 7-67 Iconos de antidepresivos tricíclicos. Todos los antidepresivos tricíclicos bloquean la recaptación de noradrenalina y son antagonistas de los
receptores histamina 1, ∝1 -adrenérgicos y muscarínicos colinérgicos; también bloquean los canales de sodio sensibles a voltaje (A, By C). Algunos son
también potentes inhibidores de la bomba de recaptación de serotonina (A) y algunos pueden ser además antagonistas de los receptores
serotoninérgicos 2A y 2C (C).

Durante las pruebas para la esquizofrenia, se descubrió por casualidad que eran eficaces en la depresión unipolar. Los antidepresivos
tricíclicos además de fármacos para la depresión tienen acciones contra el trastorno obsesivo-compulsivo(la clomipramina); muchos
tienen efectos antipánico a dosis antidepresivas y eficacia neuropática y lumbalgia a dosis bajas. Mucho después de que se observaran
sus propiedades antidepresivas, se descubrió que los ATC bloquean las bombas de recaptación de noradrenalina (NAT) y de serotonina
(TSER) (véase la Figura 7-67 A). Algunos tricíclicos tienen igual o mayor potencia para inhibición del TSER (p. ej., clomipramina); otros
son más selectivos para la inhibición de la NAT (por ej., desipramina, maprotilina, nortriptilina, protriptilina, Figura 7-67B). La mayoría
bloquean, en alguna medida, tanto la recaptación de noradrenalina como de serotonina. Además, algunos antidepresivos tricíclicos
tienen acciones antagonistas sobre los receptores 5HT2 A y 5HT2C que podrían contribuir a su perfil terapéutico (Figuras 7-67C). El
problema con este grupo de fármacos es que todos ellos comparten al menos cuatro acciones farmacológicas no deseadas: 1. El
bloqueo de los receptores de histamina H1 , también llamado “acción antihistamínica": produce sedación y puede ocasionar ganancia
de peso; 2. El bloqueo de los receptores muscarínicos colinérgicos M1, también conocido como “acciones anticolinérgicas", puede
producir sequedad bucal, visión borrosa, retención urinaria y estreñimiento; 3. El bloqueo de los receptores adrenérgicos ∝1 causa
hipotensión ortostática y mareo; 4. Bloqueo débil de los canales de sodio sensibles al voltaje en el cerebro y en el corazón. 5. En caso
de sobredosis: causa coma y convulsiones debido a sus acciones sobre el SNC; arritmias cardiacas, paradas cardiacas y fallecimiento
debido a sus acciones periféricas cardiacas. La dosis letal de un ATC equivale sólo a alrededor del suministro de 30 días del
medicamento. Por esta razón, se ha dicho que cada vez que se administra al paciente una prescripción de un mes de un ATC, se le está
entregando una pistola cargada. Obviamente no es buena idea en el tratamiento de un trastorno relacionado con suicidios; los ATC han
caído en desuso, excepto para pacientes que no responden a los diversos fármacos de primera línea.

• Inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAOs)

Los primeros antidepresivos clínicamente eficaces fueron descubiertos de forma accidental cuando se administraba, iproniacida, a
pacientes con tuberculosis. La iproniazida ayudaba en la depresión que coexiste en algunos pacientes con tuberculosis. Se descubrió
que este fármaco funcionaba en la depresión inhibiendo la enzima MAO. Aunque son bien conocidos como potentes antidepresivos, los
IMAOs son también agentes terapéuticos altamente efectivos para algunos trastornos de ansiedad como el trastorno de pánico y la
fobia social. Los inhibidores de la MAO apenas se utilizan hoy día, en su lugar se recetan ISRS. No obstante, los IMAO son una clase de
fármacos muy potentes para la depresión unipolar y funcionan muy bien cuando los pacientes no han respondido a otros tratamientos.

Los inhibidores de la MAO: fenelzina, isocarboxazida y tranilcipromina son inhibidores enzimáticos irreversibles y por eso la actividad
enzimática no reaparece hasta que una nueva enzima es sintetizada, unas 2-3 semanas más tarde. Algunos inhibidores de la MAO
como la tranilcipromina tienen estructuras químicas modeladas a partir de la anfetamina, por lo que, aparte de sus propiedades
inhibidoras de la MAO también tienen propiedades semejantes a las de la anfetamina, esto es, la liberación de dopamina. El IMAO
selegilina no tiene por sí mismo propiedades semejantes a las de la anfetamina pero se metaboliza a 1-anfetamina y 1-metanfetamina.

(Nota: La monoamino oxidasa (MAO) es una enzima que cataliza la oxidación de monoaminas, degradando neurotransmisores como la
serotonina, la noradrenalina y la dopamina. Se encuentra unida a la membrana externa de la mitocondria en la mayoría de los tipos
celulares del organismo. En humanos existen dos tipos de MAO: la MAO-A y la MAO-B. Ambas se encuentran tanto en las neuronas
como en la astroglía. Fuera del SNC, la MAO-A se encuentra en el hígado, tracto gastrointestinal y la placenta. La MAO-B se encuentra
en la sangre y las plaquetas).

(Nota: “Los inhibidores de la MAO: fenelzina, isocarboxazida y tranilcipromina son inhibidores enzimáticos irreversibles”, esto significa
que, se enlazan de forma permanente a la MAO (A o B), lo que resulta en una inhibición completa difícil de eliminar. Los IMAOs,
bloquean la acción de las enzimas MAO-A y MAO-B por lo que, estas enzimas no pueden eliminar ciertos neurotransmisores del
cerebro, esto se traduce en una mayor disponibilidad de estas sustancias cerebrales para actuar en cambios celulares y en los circuitos
que han sido afectados por la depresión).

• Subtipos de MAO

MAO-A: metaboliza (degrada) monoaminas (serotonina y noradrenalina) relacionadas con la depresión. Fuera del cerebro, la MAO-A
es el subtipo mayoritario. La MAO-A cerebral debe ser inhibida sustancialmente para que los antidepresivos sean eficaces.

40
 MAO-B: Metaboliza aminas traza como la feniletilamina. La feniletilamina es un compuesto orgánico que actúa como neurotransmisor
en el SNC. Es una molécula que comparte ciertas similitudes estructurales con las anfetaminas y la dopamina. La feniletilamina es
metabolizada rápidamente por la enzima MAO-B por lo que no llega en grandes concentraciones al cerebro.

Vicky Gálvez. 2023

41
 Tanto la MAO-A como la MAO-B metabolizan la dopamina. La dopamina juega un papel importante en una variedad de funciones
cerebrales, incluyendo el movimiento, la motivación, el placer y la recompensa. Cuando la dopamina es liberada en el cerebro, la
MAO-A y la MAO-B actúan para descomponerla, ayudando a regular sus niveles. Esto es crucial para mantener el equilibrio químico en
el cerebro. Sin embargo, cuando los niveles de dopamina son demasiado bajos, puede resultar en trastornos como la enfermedad de
Parkinson. Por otro lado, los niveles excesivamente altos de dopamina pueden estar asociados con trastornos como la esquizofrenia. La
inhibición de la MAO-B no es útil como antidepresivo, dado que no tiene efectos directos sobre el metabolismo de la serotonina ni de la
noradrenalina y debido a la acción continua de la MAO-A se acumula poca o ninguna dopamina (Figura 7-70).

Vicky Gálvez. 2023

42
 ¿Cuál es el valor terapéutico de la inhibición de la MAO-B? Cuando esta enzima se inhibe selectivamente, puede potenciar la acción
de la levodopa administrada concomitantemente en la enfermedad de Parkinson y reducir las fluctuaciones motoras on/off (El
fenómeno on-off es una fluctuación de la actividad motora, que se caracteriza por periodos en los que el paciente alterna la actividad
con un estado de dificultad motora e incluso congelación de duración variable de algunos segundos a minutos). Parece que este
fenómeno se asocia a variaciones en el nivel de levodopa en sangre. Tres inhibidores de la MAO-B, selegilina, rasagilina y safinamida,
están aprobados para su uso en pacientes con enfermedad de Parkinson, pero no son eficaces en dosis selectivas de MAO-B para el
tratamiento de la depresión.

El papel más importante de la MAO-B en psicofarmacología es cuando se inhibe simultáneamente con la MAO-A. En ese caso, hay
una potente liberación de dopamina así como de serotonina y noradrenalina (Figura 7-71). Esto podría aportar la eficacia antidepresiva
más potente en todo el rango de síntomas depresivos, desde el afecto positivo disminuido al negativo incrementado (ver Figura 6-41).
De esta forma, la inhibición de la MAO-A junto a la MAO-B es una de las pocas estrategias terapéuticas disponibles para elevar la
dopamina en la depresión y, por tanto, tratar los síntomas refractarios del afecto positivo disminuido.

Vicky Gálvez. 2023

43
• Medicamentos para el espectro del trastorno bipolar

Bloqueadores de serotonina/dopamina: No sólo para psicosis y manía psicótica

Los fármacos bloqueadores D2 (ISRS/IRSN) son útiles para la esquizofrenia, los síntomas psicóticos asociados a la manía, también
para los síntomas no psicóticos como: estado de ánimo elevado, eufórico o irritable; autoestima inflada o delirios grandeza; habla
excesiva; pensamiento acelerado con fuga de ideas, distracción, etc., y como tratamiento de mantenimiento para prevenir la recurrencia
a la manía. Esta acción es parecida a la que ofrece el litio y anticonvulsivantes bloqueadores del canal iónico, aunque actúan de forma
diferente.

(Nota: El litio es un medicamento que se utiliza principalmente para tratar el trastorno bipolar. En su mecanismo de acción
encontramos desde efectos neuroprotectores macroscópicos, hasta cambios en la señalización intracelular. El litio modula los
neurotransmisores: dopamina, glutamato y GABA, con lo que produce cambios intracelulares. Se ha demostrado que el litio tiene
efectos neuroprotectores en distintas regiones cerebrales, lo que sugiere cambios en el volumen de sustancia gris. Los
anticonvulsivantes son un grupo heterogéneo de medicamentos que tratan de modificar los procesos implicados en el desarrollo de
las crisis comiciales (La actividad comicial se refiere a la aparición de una serie de descargas anormales, bruscas en intensidad e
hipersincrónica de un agregado neuronal de la corteza cerebral. Esta actividad es más comúnmente conocida como crisis epilépticas).
La crisis comicial se caracteriza por la aparición de trastornos neurológicos como convulsiones, trastornos de la conciencia o la aparición
de sensaciones inusuales. Los mecanismos de acción de los anticonvulsivantes incluyen: limitación de la descarga repetitiva,
promoviendo el estado inactivo del canal del Na+; aumento de la inhibición por el ácido gamma-aminobutírico (GABA); limitación de la
actividad del canal del Ca++ activado por voltaje. Además, los anticonvulsivantes también se utilizan en el tratamiento del dolor
neuropático y como estabilizadores del estado de ánimo en el tratamiento de trastornos psiquiátricos, como el bipolar). *La notas no
son materia de examen*

Supuesto mecanismo farmacológico de los antagonistas/agonistas parciales de serotonina/ dopamina en la manía

En realidad no se sabe bien cómo actúan los bloqueadores de serotonina/dopamina en la manía. Los escáneres PET de pacientes con
manía muestran niveles presinápticos excesivos de dopamina, así como, su liberación en las neuronas dopaminérgicas mesostriatales
tanto en la manía bipolar aguda, como en la psicosis aguda en la esquizofrenia. Por tanto, bloquear el exceso de dopamina en los
receptores D2 debería tener un efecto antimaníaco en la manía bipolar, así como, un efecto antipsicótico en la esquizofrenia. De hecho,
la manía bipolar aguda se trata con bloqueadores de serotonina/dopamina de la misma manera que se trata la psicosis aguda en la
esquizofrenia, teniendo en cuenta la dosificación y el inicio de acción esperado en minutos u horas. Sin embargo, no todos los agentes
bloqueadores de serotonina/dopamina aprobados para tratar la esquizofrenia están también aprobados para tratar la manía bipolar
aguda, ni todos los aprobados para la manía bipolar aguda están aprobados para el mantenimiento bipolar.

Para mejorar la respuesta antimaníaca o para prevenir la recaída en otro episodio de manía, el litio y el valproato se utilizan
habitualmente junto con los bloqueadores de dopamina/serotonina aprobados para el tratamiento de la manía, pero esto no se hace
44
para el tratamiento de la esquizofrenia, ya que el litio y el valproato no aumentan claramente la eficacia de los bloqueadores de la
serotonina/dopamina en la esquizofrenia.

Antagonistas/agonistas parciales de serotonina/ dopamina en el espectro de la depresión: depresión bipolar, depresión con
características mixtas y como coadyuvantes de los ISRS/IRSN en la depresión mayor unipolar

Los antagonistas/agonistas parciales de serotonina/ dopamina han demostrado ser una estrategia terapéutica útil: en la esquizofrenia,
la manía y los adyuvantes de los ISRS/IRSN en la depresión unipolar. Ahora su uso se ha ampliado a la depresión bipolar y a los
episodios de depresión mayor con características mixtas de manía.

¿Se tratan todas las formas de depresión con antidepresivos? Aunque la mayoría de los pacientes con depresión, incluidos los que
padecen depresión bipolar y depresión mixta, reciben fármacos inhibidores de la recaptación de monoaminas, la respuesta moderna a
esta pregunta es cada vez más rotunda: ¡No! Los inhibidores de la recaptación se reservan cada vez más para tratar a los pacientes
con depresión unipolar solo si no tienen características mixtas, y a los pacientes con depresión bipolar sólo como agentes de
segunda línea para potenciar otros agentes. Sin embargo, hay mucha controversia sobre esta recomendación, ya que, muchos
prescriptores y algunos expertos siguen defendiendo los inhibidores de la recaptación de monoaminas en algunos pacientes con
depresión bipolar, de hecho la fluoxetina combinada con olanzapina está aprobada para la depresión bipolar. Cada vez hay más
estudios que muestran el fracaso de los fármacos inhibidores de la recaptación de monoaminas en la depresión bipolar o en casos
mixtos y, además, los inhibidores de la recaptación de monoaminas pueden inducir efectos secundarios de activación intolerables e
incluso episodios maníacos y de suicidio en pacientes con depresión bipolar/mixta.

Olanzapina-Fluoxetina

La combinación olanzapina-fluoxetina (Figuras 5-44 y 7-16) está aprobada para esquizofrenia, manía bipolar, depresión unipolar
resistente al tratamiento y depresión bipolar. Las acciones de los antagonistas 5HT2A combinadas con el antagonismo 5HT2C son
elementos relacionados con la acción antidepresiva en la depresión bipolar ("tratamiento desde abajo"; véase la Figura 7-8). El
antagonismo D2 podría ayudar a mantener la "tapa'' del tratamiento desde abajo para que no se "derrame" hacia la activación y la
manía.

Quetiapina

La quetiapina (Figura 5-45) está aprobada para la esquizofrenia, la manía bipolar, la depresión bipolar y para potenciar los ISRS/IRSN
en la depresión unipolar resistente al tratamiento. Las acciones de los antagonistas de la 5HT2A combinadas con el antagonismo de la
5HT2C y ∝2 así como acciones agonistas en los receptores 5HT1A están relacionadas con la acción antidepresiva en la depresión
bipolar (tratamiento desde abajo). Al igual que la olanzapina, el antagonismo D2 de la quetiapina podría ayudar a mantener la "tapa''
en el tratamiento desde abajo para que no se "derrame" hacia la activación y la manía.

Lurasidona

Está aprobada para el tratamiento de la esquizofrenia. Tiene propiedades antagonistas 5HT2A (Figura 5-17C), 5HT7 (7-53C), y ∝2
(Figura 7-41), con acciones agonistas en los receptores 5HT1A (Figura 5-22). Es el único agente farmacológico que trata la depresión
bipolar con y sin características mixtas (recordamos que las características mixtas son síntomas maníacos y depresivos en el mismo
episodio). La lurasidona también trata la depresión unipolar sin características de manía. Para la depresión bipolar se administran dosis
inferiores a las utilizadas para la esquizofrenia. Es bien tolerada, no produce mucho aumento de peso. Es uno de los fármacos más
recetados para la depresión bipolar.

Caripracina

La cariprazina (Figura 5-58) es un agonista parcial D2/D3/5HT1A/∝2 aprobado para el tratamiento de la manía bipolar aguda y
para la depresión bipolar, con ensayos en curso como complemento de los ISRS/IRSN para la depresión unipolar. Lo que diferencia a
este agente del resto es su potente acción de agonista parcial sobre los receptores dopaminérgicos D3.

¿Qué sucede cuando se bloquea un receptor D3? Recordemos que la dopamina tiene cinco subtipos de receptores (véase la
explicación en el Capítulo 4 y la Figura 4-5) divididos en dos grupos diferentes (Figura 4-4). Los receptores D3 pueden ser
presinápticos y postsinápticos (Figuras 4-4 a 4-9). El bloqueo postsináptico de los receptores D3 en las regiones límbicas puede

45
contribuir a las acciones antipsicóticas, pero son las acciones presinápticas del D3 en el área tegmental ventral (ATV) las que explican
las acciones antidepresivas de la cariprazina (Figura 7-73).

Figura 7-73 Antagonismo/agonismo parcial de dopamina 3 en el área tegmental ventral (ATV). (A) Los receptores presinápticos D3 detectan dopamina
e inhiben la liberación adicional de dopamina. Estos receptores están presentes en el ATV pero no en la corteza prefrontal. Sin embargo, hay receptores
D2 postsinápticos en la corteza prefrontal que son estimulados por la dopamina. Aquí se muestra la vía dopaminérgica mesocortical, en la que la
estimulación de los receptores 03 da lugar a una menor liberación de dopamina en la corteza prefrontal. Los niveles bajos de dopamina en la corteza
prefrontal contribuyen a la depresión del humor, a la reducción 7 de la motivación y a los síntomas cognitivos, todos ellos asociados a los trastornos del
humor, así como a los síntomas negativos de la esquizofrenia. (B) El antagonismo/agonismo parcial de los receptores D3 en el ATV puede aumentar la
liberación de dopamina en la corteza prefrontal. Como no hay receptores D3 en la corteza prefrontal, los antagonistas/agonistas parciales de D3 no
tienen efecto allí. La dopamina queda libre para estimular los receptores D1 , mejorando hipotéticamente los síntomas de la depresión.

¿Cuál es la consecuencia de bloquear los receptores D3 en el ATV y por qué podría contribuir a las acciones antidepresivas de la
cariprazina? Recordemos que, la dopamina es deficiente cuando se manifiestan los síntomas cognitivos de la depresión y los síntomas
negativos en la esquizofrenia, debido a una deficiente liberación de dopamina en las neuronas dopaminérgicas mesocorticales. Estas
neuronas están representadas en la Figura 7-73A. La función de los receptores D3 es detectar la dopamina e inhibir la liberación de
dopamina (Figura 7-73A). Sin embargo, estas mismas neuronas mesocorticales que se proyectan hacia la corteza prefrontal no tienen
autorreceptores presinápticos en sus terminales axónicos (véase la explicación en el Capítulo 4 y la Figura 4-9; véase también la Figura
7-73). Los antagonistas D3 no tendrán efecto en la corteza prefrontal, ya que allí hay pocos receptores D3. En el Capítulo 4 se trató
cómo la mayoría de los receptores de dopamina en la corteza prefrontal son postsinápticos y D1 (Figura 4-9). Esto significa que cuando
los antagonistas/agonistas parciales D3 actúan en el ATV para bloquearlos, desinhibe las neuronas dopaminérgicas que se proyectan a
la corteza prefrontal y liberan dopamina en los receptores D1 (Figura 7-73B). Esta acción hipotéticamente mejora los síntomas de la
depresión y es una explicación de por qué la cariprazina tiene acciones antidepresivas, y también por qué tiene una mejora más sólida
de los síntomas negativos de la esquizofrenia que otros fármacos para la psicosis. La mejora de la energía, la motivación y la
"iluminación" que se observan tras el antagonismo de D3, tanto en pacientes con trastornos del humor como en la esquizofrenia
muestran acciones precognitivas y mejoría en el abuso de sustancias. La cariprazina tiene una de las eficacias más sólidas y amplias
conocidas en todo el espectro bipolar (Figura 6-7) .

¿Cuál es la eficacia de un tratamiento que contiene antagonismo/agonismo parcial D3, en la depresión bipolar con o sin características
mixtas? Los fármacos que bloquean el receptor D3 de dopamina, también conocidos como antagonistas de la dopamina, compiten con
la dopamina endógena por el receptor D3. Solo aquellos fármacos que tienen una mayor afinidad por el receptor D3 que la afinidad de
la dopamina por el receptor D3 pueden bloquear realmente este receptor. Estos fármacos incluyen antipsicóticos y antieméticos, que se
utilizan en el tratamiento de la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la psicosis estimulante, las náuseas y los vómitos. Algunos ejemplos
de estos fármacos son la clorpromazina, el haloperidol, la sulpirida y la risperidona pero sin duda el mayor antagonista D3 es la
cariprazina.

Vicky Gálvez. 2023

46
Litio, el estabilizador del humor clásico

El trastorno bipolar ha sido tratado clásicamente con litio durante más de 50 años, fue el primer estabilizador del estado de ánimo
descubierto y aún hoy sigue siendo el tratamiento de elección en el trastorno bipolar. Está indicado para la profilaxis de los trastornos
bipolares, el tratamiento de los trastornos bipolares y la depresión mayor recurrente. El litio ha demostrado eficacia aportando una
estabilidad emocional, mitigando los episodios de manía y depresión y previniendo las ideas suicidas. Algunos estudios lo denominan:
el fármaco antisuicida. A pesar de su amplio uso y de su eficacia demostrada, no se conoce exactamente el mecanismo de acción del
litio. Este ión (ión litio) se absorbe rápida y completamente tras su administración oral una vez al día o en dosis menores cuando se
combina con otros estabilizadores del humor.

Diversos factores han llevado a un declive en el uso de litio en los últimos años, incluyendo la introducción de numerosas opciones de
tratamiento para el trastorno bipolar, los efectos secundarios del litio y la carga de seguimiento que conlleva la prescripción del litio. El
uso moderno del litio a manos de expertos parte de un uso clásico como monoterapia a altas dosis para manía eufórica.

El litio puede actuar afectando a señales de transducción de enzimas de segundos mensajeros como el sistema del fosfatidil inositol,
donde el litio inhibe a la enzima inositol monofosfatasa, modulando las proteínasG; más recientemente se ha visto que interviene en
la regulación de la expresión de genes que codifican factores de crecimiento e interviene en los procesos de plasticidad neuronal por
interacción con las cascadas de transducción de señal descendente que inhiben a la enzima glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) y a la
proteína quinasa C. También se ha demostrado que tiene efectos positivos en la regulación de los niveles de neurotransmisores en el
cerebro, como la serotonina y la dopamina.

Los efectos adversos del litio son bien conocidos e incluyen síntomas gastrointestinales como: dispepsia, náuseas, vómitos y diarrea,
aumento de peso, caída del cabello, acné, temblor, sedación, reducción de la función cognitiva y descoordinación. A largo plazo tiene
efectos adversos sobre el riñón y el tiroides. El litio tiene un estrecho marco terapéutico, y requiere monitorización de los niveles
plasmáticos del fármaco.

47
(Nota: La enzima fosfatidilinositol es un fosfolípido que se encuentra en las membranas celulares. Tiene funciones estructurales y de
segundos mensajeros con implicación en los procesos de señalización celular. La enzima inositol monofosfatasa es responsable del
suministro de inositol requerido para la síntesis de fosfatidilinositol. Además, está implicada como diana terapéutica para la acción del
litio en el cerebro. Enzima glucógeno sintasa quinasa 3: regula la expresión de citocinas (proteínas con funciones de transcripción
genética entre otros) durante la respuesta inflamatoria y promueve la apoptosis. Proteína quinasa C: son enzimas que modifican
aminoácidos que componen otras proteínas, alternando sus funciones). *Recuerda que las notas no son materia de examen, tan solo es
información para que muchos términos no queden en el limbo*

Anticonvulsivos como "estabilizadores del humor"

Tabla 7-3 Anticonvulsivos estabilizadores del humor

Agente Acciones clínicas

Epilepsia Tratam. de la manía Tratam. de la depresión

Tratar desde arriba Tratar desde abajo

Varios anticonvulsivos (Tabla 7-3) se clasifican en función de si son "orientados a la manía”, es decir, tratan desde arriba y estabilizan
desde arriba (Figura 7-7); o si están "orientados a la depresión”, es decir, tratan desde abajo y estabilizan desde abajo (Figura 7-8); o
ambos. Dado que los anticonvulsivos, carbamazepina y valproato, demostraron ser eficaces en el tratamiento de la fase maníaca del
trastorno bipolar, ha generado la idea de que cualquier anticonvulsivo puede ser un estabilizador del humor para la manía, sin
embargo, esto no es así.

Vicky Gálvez. 2023

48
Anticonvulsivos con eficacia demostrada en el trastorno bipolar

Ácido valproico (valproato, valproato sódico)

Hay tres posibilidades para explicar cómo actúa el ácido valproico: inhibiendo canales de sodio sensibles a voltaje (Figura 7-76),
potenciando las acciones del neurotransmisor ácido y-aminobutírico (GABA) (Figura 7-77) y regulando cascadas de transducción de
señal (Figura 7-78).

Una hipótesis para explicar el efecto antimaníaco como estabilizador del humor es la posibilidad de que el valproato actúe
disminuyendo el exceso de neurotransmisión, mediante la disminución del flujo de iones a través de los canales de sodio sensibles a
voltaje (VSSCs) (Figura 7-76). No se ha podido determinar un locus molecular específico para el valproato, pero es posible que el
valproato pueda cambiar la sensibilidad de los canales de sodio. Si pasa menos sodio al interior de la neurona, se produce una
disminución de liberación de glutamato, y por tanto, una menor neurotransmisión excitadora.

Otra idea es que el valproato potencia las acciones del GABA, tanto incrementando su liberación, como disminuyendo su recaptación
o ralentizando su inactivación metabólica (Figura 7-77). Hay evidencias de que los efectos del valproato sobre las cascadas de segundo
mensajero resultan en una mayor actividad del GABA y, por tanto, en mayor neurotransmisión inhibitoria, lo que se relaciona con su
acción antimaníaca.

Vicky Gálvez. 2023

49
 Acciones sobre las cascadas de transducción de señal (Figura 7-78). Como el litio, el valproato es un posible inhibidor de la GSK-3,
pero además puede actuar sobre otros lugares de las cascadas metabólicas: desde el bloqueo de la fosfoquinasa C (PKC) y el sustrato
de quinasa C rica en alanina miristoilada (MARCKS), a la activación de varias señales que promueven acciones de neuroprotección y
plasticidad a largo plazo, como la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK quinasa), el gen de la proteína citoprotectora del
linfoma/leucemia de células B-2 (BCL 2), el GAP43, y otros (Figura 7-78).

Algunos expertos creen que el ácido valproico es más efectivo que el litio para los casos de ciclación rápida y para los episodios
mixtos de manía. Estos episodios son muy difíciles de tratar y las combinaciones de dos o más estabilizadores del humor, incluyendo
litio más valproato, son empleadas habitualmente. Como efectos secundarios se incluyen: alopecia, aumento de peso y sedación. Estas
reacciones adversas pueden evitarse disminuyendo la dosis, lo que conlleva también a una disminución de su eficacia, por lo que a
dosis bajas es conveniente combinarlo con otros estabilizadores del humor. Otros efectos adversos se derivan de su administración
crónica e incluyen: problemas en la médula ósea, problemas hepáticos y pancreatitis, toxicidad fetal, defectos en el tubo neural,
aumento de peso con complicaciones metabólicas, riesgo de amenorrea y ovarios poliquísticos en mujeres en edad fértil,
hiperandrogenismo, obesidad y resistencia a la insulina.

Vicky Gálvez. 2023

50
Carbamazepina

La carbamazepina fue el primer anticonvulsivante que mostró ser efectivo en la fase maníaca del trastorno bipolar. Se cree que
actúa bloqueando canales de sodio sensibles al voltaje (VSSC) (Figura 7-80) en una zona en el interior del propio canal que se conoce
como subunidad alfa de los VSSC. Otros anticonvulsivantes como la oxcarbazepina y la eslicarbazepina actúan de igual forma en los
canales de sodio. El ácido valproico aunque trata lo mismo, actúa muy diferente sobre los canales de sodio.

Tanto la carbamazepina como el valproato son anticonvulsivantes empleados para tratar la manía desde arriba, pero con diferencias
entre ellos. Por ejemplo, el valproato tiene efectividad probada en la migraña, mientras que la carbamazepina tiene efectividad probada
en el dolor neuropático. Además, la carbamazepina tiene un perfil de efectos secundarios diferente al del valproato, como efectos
supresores sobre la médula ósea, lo que requiere la monitorización de recuentos sanguíneos, y una notable inducción de la enzima
3A4 del citocromo P450 (el medicamento se metaboliza rápidamente por lo que se reduce el tiempo de actuación). La carbamazepina
es sedante y puede causar toxicidad fetal, provocando defectos en el tubo neural.

Lamotrigina

La lamotrigina (Figura 7-81) está aprobada como "estabilizador del humor" para indicaciones clínicas completamente diferentes que
los anticonvulsivantes. Está aprobada para prevenir la recurrencia de manía y depresión en trastorno bipolar. La lamotrigina es
generalmente bien tolerada a diferencia de otros anticonvulsivantes, excepto por su propensión a causar rash cutáneo, incluyendo
(infrecuentemente) el síndrome de Stevens-Johnson (necrólisis epidérmica tóxica), que conlleva un considerable riesgo vital. El rash
cutáneo causado por la lamotrigina puede ser minimizado con un ajuste muy lento del fármaco durante el inicio de la terapia, evitando o
manejando las posibles interacciones farmacológicas, como con el valproato, que eleva los niveles de lamotrigina, y sabiendo cómo
identificar y manejar este grave rash cutáneo; esto incluye distinguirlo de otros tipos de rash benigno. La lamotrigina parece tener una
propiedad única en su mecanismo de acción (Figura 7-82), se trata de su capacidad para disminuir la liberación del neurotransmisor
excitador glutamato, lo que podría explicar su perfil clínico diferente como estabilizador del humor “desde abajo” en depresión bipolar.

Vicky Gálvez. 2023

51
Anticonvulsivos con eficacia incierta o dudosa en el trastorno bipolar

Oxcarbazepina/eslicarbazepina

La oxcarbazepina es un medicamento antiepiléptico que se utiliza para tratar convulsiones. El mecanismo de acción de la
oxcarbazepina es sobre el bloqueo de los canales de sodio sensibles al voltaje (VSSC). La oxcarbazepina no es la forma activa del
fármaco sino un profármaco, ya que, al metabolizarse actúa a través de su metabolito activo 10-monohidroxiderivado (MHD). La
oxcarbazepina se ha “rebautizado” recientemente como licarbazepina; la forma activa de la licarbazepina es el enantiómero S, conocido
como eslicarbazepina.

La oxcarbazepina difiere en algunos aspectos de la carbamazepina, como su menor efecto sedante, menor toxicidad medular y
también tiene menos interacciones con el CYP 3A4, haciendo que sea un agente mejor tolerado y más fácil de dosificar. Pero por otro
lado, la oxcarbazepina nunca ha demostrado eficacia como estabilizador del humor. No obstante, dado su mecanismo de acción
supuestamente similar y mejor perfil de tolerabilidad, la oxcarbazepina ha sido utilizada "fuera de ficha'' por muchos clínicos,
especialmente en la fase maníaca del trastorno bipolar.

Topiramato

El topiramato es otro compuesto aprobado como anticonvulsivante, se utiliza también para tratar la migraña, recientemente se ha
combinado con bupropión para la pérdida de peso en obesidad. El topiramato ha sido ensayado clínicamente en trastorno bipolar, pero
los resultados han sido ambiguos (Tabla 7-3). Parece estar asociado a la pérdida de peso y a veces se administra como coadyuvante a
otros estabilizadores del humor que causan aumento de peso, pero esto puede causar una inaceptable sedación en algunos pacientes.
El topiramato también se está probando en diversos trastornos por abuso de sustancias, incluyendo el abuso de estimulantes y el
alcoholismo. Sin embargo, el topiramato no es claramente efectivo como estabilizador del humor.

Gabapentina y pregabalina

Estos anticonvulsivantes parecen tener poca o ninguna acción estabilizadora del humor, aunque son tratamientos eficaces para
diversos cuadros dolorosos, desde el dolor neuropático a la fibromialgia, y diversos trastornos de ansiedad.

Vicky Gálvez. 2023

52
 Bloqueadores del canal de calcio (Tipo-L)

Hay varios tipos de canales de calcio, N, P/Q vinculados a la secreción de neurotransmisores, que son el blanco de los ligandos ∝2 y
δ pero los canales de calcio L están localizados en el músculo liso vascular y son blanco de antihipertensivos y antiarrítmicos
comúnmente denominados "bloqueadores del canal de calcio". Los canales de tipo L se ubican en neuronas donde su función aún está
siendo discutida, y hay cierta evidencia que apunta a que los bloqueadores del canal de calcio, especialmente del tipo dihidropiridina,
podrían ser útiles para algunos pacientes con trastorno bipolar.

Riluzol

Este agente tiene acciones anticonvulsivantes, pero fue desarrollado para ralentizar la progresión de la esclerosis lateral amiotrófica
(ELA o enfermedad de Lou Gerhig). En teoría, el riluzol se une a los VSSC e impide la liberación de glutamato con un mecanismo de
acción similar al postulado para la lamotrigina (Figura 7-82). La idea es que disminuyendo la liberación de glutamato en la ELA se
podría prevenir la supuesta excitotoxicidad que causa la muerte de neuronas motoras en esta enfermedad. La excesiva actividad
glutamatérgica puede no solo ocurrir en la ELA sino que también es una destacada hipótesis de la desregulación de la
neurotransmisión en el trastorno bipolar, aunque no necesariamente tan grave como para causar una pérdida neuronal extendida.

Las combinaciones son la norma para tratar el trastorno bipolar

Son pocos los pacientes que alcanzan respuesta con monoterapia en el trastorno bipolar, por ello, la combinación de agentes
farmacológicos es la norma. Si un tratamiento de primera línea como agentes serotoninérgicos/dopaminérgicos no logran su efectividad
en la manía se suele combinar con valproato o litio (Figura 7-83). Si los agentes 5HT/D2 no logran respuesta en la depresión, se
suelen combinar con lamotrigina o con un inhibidor de la recaptación de monoaminas. El objetivo para la remisión es aplicar cuatro
tratamientos: tratar desde arriba y estabilizar desde arriba, y tratar desde abajo y estabilizar desde abajo.

Vicky Gálvez. 2023

53
54
Tema 8. Ansiedad, trauma y su tratamiento

Introducción
En este capítulo veremos una breve descripción de los trastornos de ansiedad y sus tratamientos, y por qué los diferentes subtipos de
trastornos de ansiedad se solapan con cuadros de depresión mayor. Se describen los criterios diagnósticos superficialmente, así como, el
funcionamiento de algunos circuitos cerebrales y neurotransmisores, los centrados en la amígdala que afectan a nuestra comprensión,
preocupación y memoria traumática.

Para detalles de los mecanismos de los agentes ansiolíticos usados también para el tratamiento de la depresión unipolar (inhibidores
de la recaptación de monoaminas), se remite al lector al Capítulo 7 sobre trastornos del humor y sus tratamientos; para los agentes que
tratan la ansiedad y los trastornos traumáticos usados también para dolor crónico (como ciertos anticonvulsivantes inhibidores del canal
iónico), se remite al lector al Capítulo 9 (El capítulo 9 no es materia de examen, pero puede ayudar a una mejor comprensión).

Las nuevas psicoterapias destinadas a prevenir o revertir el condicionamiento y la consolidación del miedo se mencionan brevemente
aquí, pero para más detalles sobre la psicoterapia para la ansiedad, se remite al lector a los textos de psiquiatría general y psicología
clínica así como a los libros del autor que abarcan tanto la psicofarmacología como la psicoterapia (véase la lista de referencias).

En este capítulo se hace hincapié en la neurobiología de la ansiedad y el mecanismo de acción de los fármacos para la ansiedad. El
lector deberá consultar guías farmacológicas estándar, tales como, Psicofarmacología esencial de Stahl: Guía del prescriptor para datos
concretos sobre dosis, efectos secundarios, interacciones farmacológicas, y otros aspectos relevantes para la prescripción de estos
fármacos en la práctica clínica.

• Dimensiones somáticas en los trastornos de ansiedad

¿Cuándo se considera la ansiedad un trastorno de ansiedad? La ansiedad es una emoción útil en circunstancias de amenaza y forma
parte de nuestro sistema evolutivo de supervivencia para la "lucha o huida". Hay muchas circunstancias en las que la presencia de
ansiedad constituye una mala adaptación y un trastorno psiquiátrico. La ansiedad se caracteriza por un conjunto de síntomas entorno al
miedo y la preocupación excesiva. La depresión mayor, se caracteriza por síntomas nucleares de humor deprimido o pérdida de interés.
Algunos síntomas de ansiedad forman parte de trastornos como el TOC y TEPT pero no son considerados trastornos de ansiedad en
algunos manuales diagnósticos.

Los trastornos de ansiedad tienen solapamiento sintomático con la depresión mayor (Figura 8-1). Los trastornos de ansiedad conllevan
además una gran comorbilidad, no solo con la depresión mayor sino también entre ellos, ya que muchos pacientes tienen con el tiempo
un segundo o incluso un tercer trastorno de ansiedad concomitante (Figura 8-2 a 8-5). Los trastornos de ansiedad con frecuencia son
comórbidos con otras patologías como: el abuso de sustancias, el trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH), el trastorno
bipolar, trastornos del dolor, trastornos del sueño, etc.

Vicky Gálvez. 2023

1
Vicky Gálvez. 2023

2
Solapamiento de los síntomas de depresión mayor y de los trastornos de ansiedad

Aunque los síntomas nucleares de la depresión mayor (humor deprimido o pérdida de interés) difieren de los síntomas nucleares de los
trastornos de ansiedad (ansiedad/miedo y preocupación), existe un gran solapamiento de los otros síntomas considerados diagnósticos
de un episodio depresivo mayor y de distintos trastornos de ansiedad (Figura 8-1). Estos síntomas solapados incluyen problemas de
sueño, falta de concentración, fatiga y síntomas psicomotores/de excitación (Figura 8-1). Es fácil ver cómo la ganancia o la pérdida de tan
sólo unos pocos síntomas adicionales puede transformar un episodio depresivo mayor en un trastorno de ansiedad, por tanto, la
estrategia terapéutica se basa en criterios sintomáticos.

Solapamiento de síntomas de diferentes trastornos de ansiedad

Hay distintos criterios diagnósticos para los diferentes trastornos de ansiedad, todos ellos tienen síntomas de ansiedad/ miedo que se
solapan con preocupación (Figura 8-6).

El circuito implicado en los síntomas nucleares de la ansiedad/ miedo es la amígdala; otro de los síntomas nucleares es la
preocupación, relacionado con el funcionamiento de los circuitos córtico-estriatales-talámico-corticales (CETC). En un TAC podemos
ver un mal funcionamiento de los circuitos, lo que podría ser persistente, sin remisión, pero no grave. Sin embargo, en un trastorno de
pánico podría ser intermitente y tener remisión. (En las Figuras, desde la 8-1 a 8-5 hacen un resumen mejor explicado que en los
apartados :))

• La amígdala y la neurobiología del miedo

La amígdala se localiza cerca del hipocampo. Importantes conexiones anatómicas le permite integrar información sensitiva y cognitiva, y
después determinar si da una respuesta de miedo o no. El sentimiento de miedo puede ser regulado a través de conexiones recíprocas
entre la amígdala y la corteza prefrontal, concretamente entre el córtex orbitofrontal y el córtex cingulado anterior (Figura 8-8).

Vicky Gálvez. 2023

3
 Dentro del sentimiento de miedo se producen conductas motoras que incluyen: lucha, huida o quedarse paralizado. Las respuestas
motoras de miedo están reguladas por conexiones entre la amígdala y la sustancia gris periacueductal (SGPA) del tallo cerebral (Figura
8-9).

También hay reacciones endocrinas que acompañan al miedo. Estas reacciones están mediadas por conexiones entre la amígdala y el
hipotálamo, provocando cambios en el eje Hipotalámico Pituitario Adrenal (HPA) , que eleva los niveles de cortisol. Un aumento
rápido del cortisol puede aumentar la supervivencia cuando una persona se encuentra ante una amenaza real pero cuando la activación
es crónica y persistente, la respuesta de miedo puede llevar a un incremento de la comorbilidad médica, lo que incluye: tasas
incrementadas de enfermedades arteriales, coronarias, diabetes tipo II, infarto cerebral y atrofia hipocampal.

La respiración también puede cambiar durante una respuesta de miedo. La respiración está regulada por la conexión entre la amígdala
y el núcleo parabraquial del tallo cerebral (Figura 8-11). Una respuesta adaptativa al miedo es acelerar la frecuencia respiratoria en el
curso de una reacción de lucha/huida para aumentar la supervivencia; en exceso, puede llevar a síntomas indeseables de respiración
entrecortada, exacerbación del asma, o a una falsa sensación de asfixia (Figura 8-11) todos los cuales son comunes durante la ansiedad
y especialmente durante ataques de ansiedad como los ataques de pánico.

El sistema nervioso autónomo también provoca respuestas ante el miedo, como incrementar el pulso y la tensión sanguínea para
preparar al cuerpo ante las reacciones de lucha y huida. Estas respuestas autonómicas y cardiovasculares están reguladas por conexiones
entre la amígdala y el locus coeruleus, donde se ubican los cuerpos de las neuronas noradrenérgicas. Cuando las respuestas
autonómicas son repetitivas, inapropiadas o crónicas como parte de un trastorno de ansiedad, puede incrementar ocasionalmente el
riesgo de arteriosclerosis, isquemia cardiaca, hipertensión, infarto de miocardio, e incluso muerte súbita (Figura 8-12). Estar "muerto de
miedo" puede no ser una exageración o una forma de hablar ... Finalmente, la ansiedad puede ser provocada internamente por recuerdos

4
traumáticos almacenados en el hipocampo y activados por conexión con la amígdala (Figura 8-13), especialmente en circunstancias
como el TEPT.

Vicky Gálvez. 2023

5
 Las conexiones neuronales utilizan neurotransmisores en la comunicación y como sabemos pueden ser deficitarios, regulados al alza, a
la baja o estar mutados. Los fármacos ansiolíticos tienen acciones sobre los sistemas de neurotransmisores para aliviar los síntomas de
ansiedad y miedo.

• Circuitos cortico-estriado-talámico-cortical (CETC) y la neurobiología de la preocupación

El segundo síntoma nuclear de los trastornos de ansiedad, la preocupación, implica circuitos de feedback
córtico-estriatales-talámico-corticales en el córtex prefrontal (Figuras 8-15 y 8-16). Varios neurotransmisores y reguladores modulan
estos circuitos, incluyendo serotonina, GABA, dopamina, noradrenalina, glutamato y canales iónicos dependientes del voltaje. La
preocupación puede incluir tristeza ansiosa, expectativas aprensivas, pensamiento catastrófico, obsesiones, cavilaciones y delirios
asociados a pensamientos recurrentes.

Vicky Gálvez. 2023

6
• Las benzodiacepinas: fármacos para la ansiedad

Las benzodiacepinas aumentan la inhibición fásica del ácido GABA (y-aminobutírico) mediante la modulación alostérica positiva de los
receptores GABA A postsinápticos (véase el Capítulo 6 para la explicación de la modulación alostérica positiva de las benzodiacepinas en
los receptores GABA A y las Figuras 6-20 a 6-23). Las acciones ansiolíticas de las benzodiacepinas se producen hipotéticamente en los
receptores GABA A localizados en la amígdala, donde las benzodiacepinas reducen los síntomas de miedo y preocupación, al potenciar
las acciones inhibitorias en los CETC.

7
• Ligandos ∝-2-δ como ansiolíticos

La gabapentina y la pregabalina, también conocidas como ligandos ∝2/ δ, se unen a las subtipos presinápticos N, P/Q de los canales
de calcio dependientes del voltaje (CCDV) bloqueando la liberación excesiva de neurotransmisores excitatorios como el glutamato
(Figura 8-17A) y (Figura 8-18A). Los ligandos ∝2/ δ podrían hipotéticamente unirse para abrir CCDV sobreactivados en la amígdala
(Figura 8-17C) para reducir el miedo, y en los circuitos CETC (Figura 8-18C) para reducir la preocupación, ejerciendo acciones ansiolíticas
en el trastorno de ansiedad social, en el trastorno de pánico, la epilepsia y determinados procesos dolorosos, incluyendo el dolor
neuropático y la fibromialgia. Pueden ser útiles para pacientes a los que no les van bien los ISRS/IRSN o las benzodiacepinas. Además,
puede ser muy útil combinar los ligandos ∝2/ δ con ISRS/IRSN o benzodiacepinas en pacientes que son parcialmente respondientes y no
alcanzan la remisión.

• Serotonina y ansiedad

Dado que se solapan neurotransmisores, circuitos y síntomas en los trastornos de ansiedad con el trastorno depresivo mayor, los
fármacos desarrollados como antidepresivos suelen ser tratamientos efectivos en los trastornos de ansiedad. La serotonina es un
neurotransmisor que inerva la amígdala, así como los elementos de los circuitos CETC (concretamente córtex prefrontal, estriado y
tálamo) y puede regular el miedo y la preocupación (vías serotoninérgicas explicadas en los Capítulo 5 y 6 e ilustradas en la Figura 6-40).
La mayoría de agentes para la depresión que incrementar la producción de serotonina (bloqueando el transportador de serotonina
(TSER)) son eficaces también para reducir los síntomas de ansiedad y miedo en cada uno de los cinco trastornos de ansiedad ilustrados
de las Figuras 8-2 a la 8-5; TAG, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad social, TEPT y TOC.

Los agonistas parciales de 5HT1A como agentes potenciadores para los antidepresivos más la inhibición de la recaptación de
serotonina, es decir, un APIRS como la vilazodona (Figuras 7-23 a 7-27), deberían ser teóricamente ansiolíticos además de
antidepresivos. Las potenciales acciones ansiolíticas de la buspirona podrían deberse a las acciones agonistas parciales en los receptores
5HT1A presinápticos y postsinápticos (Figuras 8-23 a 8-27), con acciones en ambos sitios que dan lugar a la potenciación de la actividad
serotoninérgica en las proyecciones hacia la amígdala (Figura 8-17D), córtex prefrontal, estriado y tálamo (Figura 8-18D), reduciendo el
miedo y la preocupación, además de otros síntomas del trastorno de ansiedad generalizada y de la depresión mayor (Figura 8-1). En este
sentido, el presunto mecanismo de acción de los agonistas parciales 5HT1A es análogo a la utilización de diversos fármacos para la
depresión, incluidos los ISRS y los IRSN (Figuras 8-17D y 8-18D). Debido a que la buspirona tiene un inicio de la acción ansiolítica
retardado, tal y como ocurre con los antidepresivos, se cree que los agonistas 5HT1A ejercen sus efectos terapéuticos debido a hechos
adaptativos neuronales y eventos en los receptores más que simplemente por la ocupación aguda de los receptores 5HT1A por el
fármaco (Figuras 7-10 a 7-15 y 7-23 a 7-27). Estas acciones son bastante diferentes en las benzodiacepinas, ya que, actúan de forma
aguda mediante la ocupación de los receptores benzodiacepínicos y no con un retraso debido a la adaptación de los receptores.

Vicky Gálvez. 2023

8
• Hiperactividad noradrenérgica en la ansiedad

La noradrenalina es otro neurotransmisor con un importante control regulador en la amígdala (Figura 8-19A) así como en muchas
regiones del córtex prefrontal y el tálamo en los circuitos CETC (Figura 8-20A). Una producción excesiva de noradrenalina desde el locus
coeruleus puede producir numerosas manifestaciones periféricas de hiperactivación autonómica (Figuras 8-8 a la 8-12), y también puede
desencadenar numerosos síntomas centrales de ansiedad y miedo como: pesadillas, estados de hiperalerta, flashbacks y ataques de
pánico (Figura 8-19A). El exceso de actividad noradrenérgica también puede reducir la eficiencia del procesamiento de información en el
córtex prefrontal y en los circuitos CETC, y causar preocupación (Figura 8-20A). En algunos pacientes estos síntomas pueden reducirse
mediante tratamiento con bloqueadores beta adrenérgicos ∝1, como la prazosina (Figura 8-19B); los síntomas del miedo (Figura 8-19C)
y preocupación (Figura 8-20B) pueden reducirse con inhibidores de la recaptación de noradrenalina (NAT). Los efectos clínicos de los
NAT pueden ser confusos, ya que, los síntomas de ansiedad pueden empeorar transitoriamente inmediatamente después del inicio de un
IRSN o de un inhibidor selectivo del NAT, cuando aumenta la actividad noradrenérgica inicialmente y los receptores sinápticos aún no se
han adaptado. Sin embargo, si estas acciones inhibitorias del NAT se mantienen, terminan por regular a la baja y desensibilizar a los
receptores NA postsinápticos β1, que reducen los síntomas de miedo y preocupación a largo plazo (Figura 8-20B).

Vicky Gálvez. 2023

9
• Condicionamiento del miedo frente a la extinción del miedo

Conocemos el condicionamiento del miedo por los experimentos de Pavlov; en los humanos, el miedo se "aprende" durante
experiencias estresantes que se asocian con traumas emocionales; está influido por la predisposición genética, así como por la exposición
previa del individuo a factores ambientales de estrés que pueden causar sensibilización al estrés en los circuitos cerebrales (por ej., abuso
infantil).

10
El miedo es un mecanismo evolutivo bien conservado en todas las especies, nos ayuda en la supervivencia, pero también los miedos
pueden ser aprendidos y si no se olvidan, evolucionan a trastornos de ansiedad o cuadros depresivos. Casi un 30% de la población
desarrollará un trastorno de ansiedad, debido a entornos estresantes, incluyendo la exposición a situaciones atemorizantes durante las
actividades normales en la sociedad del siglo XXI, pero en particular durante las guerras y desastres naturales. Escuchar una explosión,
oler goma quemada, ver una fotografía de un civil herido, y ver o escuchar riadas de agua son todas experiencias sensoriales que pueden
disparar una reexperimentación traumática, una hiperactivación generalizada y miedo en TEPT. Estos y otros síntomas de los trastornos
de ansiedad son todos formas de aprendizaje conocidos como condicionamiento del miedo (Figura 8-21).

La amígdala “recuerda” diversos estímulos asociados con una situación atemorizante determinada. Ese “mal recuerdo" surge cuando se
incrementa la neurotransmisión glutamatérgica en la amígdala lateral, a través de estímulos perceptivos que llegan desde el córtex
sensorial y el tálamo. El input en la amígdala lateral llega hasta la amígdala central, en la que también se produce un incremento de las
sinapsis glutamatérgicas. Ambas sinapsis fijan (memorizan) un aprendizaje permanente en este circuito mediante los receptores NMDA,
produciendo una potenciación a largo plazo y una plasticidad sináptica, de modo que las entradas posteriores al córtex sensorial y
tálamo serán procesadas para disparar la respuesta al miedo como salida desde la amígdala central cada vez que exista una entrada
sensorial asociada con la situación atemorizante original (Figura 8-21; ver también Figuras 8-8 a 8-13).

La entrada a la amígdala lateral está modulada por el córtex prefrontal ventromedial (CPFVM), y el hipocampo. El hipocampo
"recuerda" el contexto del condicionamiento del miedo y se asegura de que, el miedo se dispare cuando encuentra el estímulo
atemorizante y todos los estímulos asociados. Los tratamientos psicofarmacológicos más actuales para la ansiedad y el miedo actúan
suprimiendo la producción del miedo en la amígdala (Figuras 8-17), por tanto no hay curaciones, ya que, el aprendizaje neuronal
subyacente al condicionamiento del miedo en estos pacientes permanece intacto. Las psicoterapias para tratar el “desaprendizaje” del
miedo suponen una esperanza para la solución de los síntomas de ansiedad en estos casos.

Nuevas estrategias para el tratamiento de los trastornos de ansiedad

Una vez que se instala el miedo, puede ser muy difícil de revertirlo. Hay dos formas de neutralizar el condicionamiento del miedo:
facilitando un proceso denominado extinción; o mediante el bloqueo, un proceso llamado reconsolidación en pacientes que no
responden al tratamiento con fármacos serotoninérgicos, benzodiacepinas y fármacos ∝2 o δ. Las psicoterapias habituales, como el
tratamiento de exposición o el cognitivo-conductual se perfilan como soluciones a estos pacientes.

Extinción del miedo

La extinción del miedo es la progresiva reducción de respuesta a un estímulo atemorizante y ocurre cuando el estímulo se presenta
repetidamente sin consecuencias adversas. En realidad, el miedo original no se ha olvidado aunque la respuesta se haya reducido. Los
cambios sinápticos que se produjeron en el condicionamiento del miedo, siguen estando, solo que con la psicoterapia se produce un
nuevo aprendizaje con algunos cambios sinápticos adicionales. ¿Cómo sucede este nuevo aprendizaje? La corteza prefrontal
Ventromedial (CPFVM) activa la amígdala cuando el hipocampo recuerda el contexto en el que el estímulo atemorizante no generó
ninguna consecuencia adversa, en consecuencia, el miedo no se activa. La extinción del miedo ocurre cuando los inputs de la CPFVM y
del hipocampo activan neuronas glutamatérgicas en la amígdala lateral que se unen con interneuronas inhibitorias GABAérgicas
localizadas en la masa celular de la amígdala que no activan los circuitos del miedo que se guardó con el evento traumático (Figura
8-21).

La investigación moderna sugiere que la extinción del miedo predomina cuando el refuerzo sináptico y la potenciación a largo plazo en
el nuevo circuito es capaz de producir vías GABAérgicas inhibitorias que pueden superar a la vía glutamatérgica excitatoria producida
por el circuito preexistente de condicionamiento del miedo (Figura 8-21). Cuando la extinción del miedo existe simultáneamente con el
condicionamiento del miedo, están presentes en la memoria ambos, pero el resultado dependerá de qué sistema sea más "fuerte'', "mejor
recordado'' y tenga la eficiencia sináptica más sólida. Desafortunadamente, pasado el tiempo, el condicionamiento del miedo puede
prevalecer sobre la extinción del miedo. La extinción del miedo es lábil y tiende a revertirse.

Facilitación terapéutica de la extinción del miedo

Un nuevo enfoque terapéutico para reducir los síntomas de ansiedad es facilitar la extinción del miedo con una combinación de
psicoterapia y fármacos dirigidos a la formación de sinapsis.. Entre las psicoterapias efectivas para la ansiedad utilizadas en la práctica

11
clínica actual, la terapia cognitivo-conductual emplea técnicas de exposición que requieren, que el paciente se enfrente a los estímulos
inductores del miedo en un entorno seguro para facilitar la extinción del miedo en la amígdala. Desgraciadamente, debido a que el
hipocampo "recuerda" el contexto de esta extinción, estas terapias suelen ser específicas del contexto y no siempre se generalizan una
vez que el paciente está fuera del entorno terapéutico seguro de la consulta y, por tanto, el miedo y la preocupación vuelven a aparecer.
La investigación psicofarmacológica actual se centra en cómo determinados fármacos pueden reforzar el aprendizaje de extinción
mediante el fortalecimiento farmacológico de las sinapsis. Basándonos en los experimentos exitosos con animales sobre aprendizaje de
extinción (Figura 8-22) la farmacología útil sería potenciar la activación del receptor N -metil-D-aspartato (NMDA) en el mismo momento
en que el paciente tiene la exposición sistemática a los estímulos temidos durante las sesiones de terapia cognitivo-conductual. A
medida que avanza la psicoterapia se produce el aprendizaje, porque se provoca la liberación de glutamato en la amígdala lateral y en la
masa celular intercalada en las neuronas GABA inhibitorias, por lo que, con esta nueva sinaptogénesis se podría lograr el predominio de
la vía de la extinción sobre la vía condicionada.

Bloqueo del condicionamiento del miedo y de los recuerdos del miedo

El bloqueo de la consolidación o la reconsolidación de los recuerdos del miedo es otro enfoque para desarrollar nuevos tratamientos
para los síntomas de ansiedad. Cuando el miedo se condiciona por primera vez, se dice que ese recuerdo se "consolida" a través de un
proceso molecular que algunos consideran permanente. Tanto los bloqueadores β, como los opioides pueden mitigar el
condicionamiento de la memoria traumática original y algunos estudios muestran que estos agentes (bloqueadores β y opioides) pueden
reducir potencialmente las posibilidades de padecer TEPT después de una lesión traumática (Figura 8-23).

Clásicamente, se pensaba que los recuerdos emocionales ya "condicionados por el miedo" duraban para siempre. Las teorías actuales
sugieren que, si en el momento en que los recuerdos emocionales se reexperimentan, éstos se encuentran en un estado lábil son
susceptibles de poder modificarse, así, el recuerdo se restablece o se "reconsolida”con esas modificaciones. La reconsolidación es el
estado en el que la reactivación de un recuerdo de miedo consolidado lo hace lábil, y requiere la síntesis de proteínas para mantener el
recuerdo intacto.

(Nota: El proceso de reconsolidación de la memoria se ha estudiado principalmente en el contexto del aprendizaje emocional y la
memoria del miedo. Cuando una persona experimenta un evento traumático, el cerebro forma un recuerdo de miedo asociado al evento.
Este recuerdo se almacena en el cerebro y puede ser reactivado por estímulos relacionados con el evento traumático. Cuando el recuerdo
se reactiva, se vuelve temporalmente susceptible de modificación y necesita ser reconsolidado para volver a ser almacenado como un
recuerdo estable a largo plazo. La síntesis de proteínas es un proceso clave en la reconsolidación de la memoria. Cuando un recuerdo se
reactiva, se activan una serie de procesos bioquímicos que conducen a la síntesis de nuevas proteínas en el cerebro. Estas proteínas son

12
necesarias para mantener el recuerdo intacto y volver a almacenarlo como un recuerdo estable a largo plazo). Las notas son sólo
información pero no materia de examen.

Los primeros estudios sobre los bloqueadores β sugieren que pueden interrumpir la reconsolidación de los recuerdos de miedo, así
como la formación del condicionamiento del miedo (Figura 8-23). Recientemente, se han empleado los alucinógenos, disociativos y
entactógenos como la psilocibina, el MDMA (3,4-metilendioximetanfetamina) y la ketamina para intentar bloquear la reconsolidación de
los recuerdos activados durante las sesiones de psicoterapia.

• Tratamientos para los subtipos de trastornos de ansiedad

Trastorno de ansiedad generalizada

Como se ha explicado anteriormente, los síntomas de los trastornos de ansiedad y los trastornos depresivos se superponen, siendo
difícil discernir entre uno u otro. Los tratamientos para el trastorno de ansiedad generalizada incluyen ISRS, IRSN, benzodiacepinas.
buspirona, ligandos ∝2 y δ como la pregabalina y la gabapentina. Algunos clínicos son reacios a recetar benzodiacepinas en los
trastornos de ansiedad generalizada pues existe la posibilidad de dependencia, abuso y reacciones de abstinencia.

Aunque no es recomendable recetar benzodiacepinas a un paciente que abusa de sustancias como el alcohol, inicialmente puede ser
beneficioso, ya que las benzodiacepinas potencian la acción de otros agentes farmacológicos como los ISRS y ISRN; También pueden ser
útiles al inicio del tratamiento cuando se necesita un alivio rápido de los síntomas. Otra opción a las benzodiazepinas son los ligandos
∝2 y δ (Los ligandos alfa 2 y delta se utilizan en medicamentos para tratar afecciones como: epilepsia, dolor neuropático y ansiedad).
Otros tratamientos "extraoficiales" para la ansiedad pueden incluir mirtazapina, trazodona, vilazodona, antidepresivos tricíclicos, o incluso
antihistamínicos sedantes como la hidroxizina.

Trastorno de pánico

Los ataques de pánico no solo ocurren en el trastorno de pánico, sino que es comórbido, como síntoma, en trastornos de ansiedad y
depresión mayor. Por ello, los tratamientos actuales para el tratamiento del trastorno del pánico son tratamientos de primera línea que
incluyen ISRS e ISRN, benzodiacepinas y ligandos ∝2 y δ utilizados para el trastorno de ansiedad generalizada y el trastorno depresivo
mayor. Tratamientos “fuera de ficha” para los ataques de pánico en los trastornos de ansiedad pueden incluir mirtazapina y trazodona.
Los inhibidores de la monoaminooxidasa ,IMAOs, es una farmacología olvidada para el manejo del trastorno de pánico resistente al
13
tratamiento, sin embargo, los IMAOs pueden tener una gran eficacia en el pánico y deben considerarse cuando otros agentes fallan. La
psicoterapia cognitivo conductual es una alternativa como refuerzo a las estrategias farmacológicas que ayuda a modificar las
distorsiones cognitivas a través de la exposición y la disminución de las conductas de evitación fóbica.

Trastorno de ansiedad social

Las opciones terapéuticas para el trastorno de ansiedad social son muy similares a las del trastorno de pánico. Se utilizan ISRS, ISRN,
ligandos ∝2 y δ y benzodiacepinas. Las benzodiacepinas han demostrado ser eficaces en tipos leves de ansiedad social, como la
ansiedad por rendimiento. Una sustancia eficaz, pero que obviamente no debería utilizarse para el tratamiento de los síntomas de
ansiedad social, es el alcohol. Aunque muchos pacientes son conscientes de ello, abusan del alcohol antes de buscar un tratamiento más
seguro y eficaz. La psicoterapia cognitivo conductual puede ser una potente intervención, a veces mejor que los fármacos para ciertos
pacientes y a menudo útil en combinación con los fármacos.

Trastorno de estrés postraumático (TEPT)

Muchos de los agentes farmacológicos utilizados para el TEPT se centran en los estados comórbidos, como la depresión, insomnio,
abuso de sustancias y dolor, en lugar de en los síntomas centrales (situación traumática codificada en la amígdala). El empleo de técnicas
para bloquear la reconsolidación de los recuerdos emocionales con la combinación de psicoterapia y fármacos (especialmente MDMA
(anfetamina)) se está probando ahora para el TEPT. El brexpiprazol, se está probando junto con el ISRS sertralina para el para el TEPT,
con resultados iniciales prometedores.

Vicky Gálvez. 2023

14
Tema 10. Trastornos del sueño, la vigilia y sus tratamientos: redes de neurotransmisores histamina y orexina

Introducción

En este capítulo se hace una breve exposición de los trastornos del sueño, los síntomas, criterios diagnósticos, tratamientos, aspectos
biológicos y los mecanismos con los que se pueden alterar los procesos del sueño para poder tratar el insomnio y la somnolencia.
Actualmente, tanto el sueño como el dolor, se consideran “constantes vitales” que requieren de valoración psiquiátrica y tratamiento
sintomático para conseguir una total remisión del paciente en los trastornos del sueño.

Se deberá consultar manuales de farmacología estándar, como Psicofarmacología Esencial de Stahl: Guía del prescriptor para obtener
más detalles sobre dosis, efectos secundarios, interacciones y otras cuestiones relevantes a la hora de prescribir estos fármacos en la
práctica clínica.

• Neurobiología del sueño y la vigilia

El espectro de la activación

Muchos expertos estudian el insomnio y la somnolencia diurna excesiva como parte de síntomas clave presentes en muchos trastornos,
desde estados de activación deficiente hasta activación excesiva. Este enfoque considera que una persona activa, despierta, creativa y con
capacidad para resolver problemas, presenta un balance adecuado en su funcionamiento basal (Figura 10-1).

Desde una perspectiva terapéutica, el insomnio puede ser considerado como un estado de activación nocturna excesiva; trataremos de
desplazar al paciente que lo padece hacia el estado de sueño, a través de la utilización de sustancias hipnóticas. En el otro extremo,
cuando aparece una disminución en el nivel de activación, los síntomas pueden pasar progresivamente de una simple atención deficiente
a formas más graves de disfunción cognitiva, llegando al estado de somnolencia diurna excesiva, en el que se pueden sufrir crisis de
sueño. En la Figura 10-1 se explica cómo la distorsión cognitiva es el resultado tanto de una activación deficiente como excesiva, por el
hecho de que las neuronas piramidales del córtex puedan estar "afinadas" óptimamente o "desafinadas" en relación a alguna actividad
que lo requiera.
1
 ・ Los neurotransmisores y circuitos implicados en el sueño y la vigilia forman parte del sistema reticular activador ascendente (SRAA).
Se explican a continuación:

Histamina

La histamina se produce a partir del aminoácido histidina, que es transportado al interior de las neuronas histamínicas y convertido en
histamina a través de la enzima histidina descarboxilasa (Figura 10-2). La histamina se inactiva con la actuación de dos enzimas
secuenciales: la histamina-N metiltransferasa, transforma histamina en N-metil-histamina y la MAO-B, transforma N-metil-histamina
en N-MIAA (ácido N-metil indolacético), una sustancia inactiva (Figura 10-3). Otras enzimas, como la diamina oxidasa, pueden también
inactivar la acción de histamina fuera del cerebro. Aparentemente, no existe bomba de recaptación para la histamina, por tanto, la
histamina se difunde ampliamente desde su sinapsis, como ocurre con la dopamina en el córtex prefrontal.

Vicky Gálvez. 2023

2
 La histamina es uno de los principales neurotransmisores reguladores de la vigilia. Existen varios receptores de histamina (Figuras 10-4
a 10-7). El receptor postsináptico de la histamina 1 (H1) (Figura 10-5) es la diana de los agentes "antihistamínicos" (por ej.,
antagonistas H1). Cuando la histamina se une a los receptores H1, activa a la proteína G asociada al sistema de segundos mensajeros
que a su vez, activa al fosfatidil inositol y al factor de transcripción cFOS, dando lugar al estado de vigilia, de alerta normal y de
actividad procognitiva (Figura 10-5). Cuando se bloquean los receptores H1 en el cerebro, se interfiere en la función promotora de la
vigilia de la histamina y de esta manera se produce sedación, somnolencia o sueño.

(Nota: El fosfatidilinositol es un lípido que se encuentra en la membrana celular y es importante para la señalización celular. El factor de
transcripción cFOS es una proteína que se une al ADN y regula la expresión génica. La activación de cFOS por la histamina puede tener
efectos ante la respuesta inflamatoria y en la regulación del ciclo del sueño y la vigilia). Las notas no son materia de examen, sólo son
información adicional.

Vicky Gálvez. 2023

3
 Los receptores de histamina 2 (H2) son conocidos por su acción en la secreción ácida del estómago y por ser el objetivo de múltiples
fármacos antiulcerosos (Figura 10-6). En el cerebro también se encuentran estos receptores postsinápticos H2 y también activan un
sistema de segundos mensajeros acoplados a la proteína G con monofosfato de adenosina (AMPc), fosfocinasa A (PKA) y el producto
genético CREB. La función de los receptores H2 en el cerebro está siendo estudiada pero no parece estar asociada directamente con el
estado de alerta.

Un tercer tipo de receptor presináptico de histamina, el H3, funciona como autorreceptor, es decir, cuando la histamina se une a los
receptores H3, se produce un descanso de la liberación de histamina (Figura 10-7B). Los nuevos fármacos que promueven el estado de
alerta y las funciones cognitivas actúan bloqueando los receptores H3, permitiendo de esta forma que la histamina actúe en los
receptores de histamina H1 para producir los efectos deseados.

Hay un cuarto tipo de receptor de histamina, H4 , pero se desconoce si actúa en el cerebro.

Finalmente, la histamina actúa también en los receptores NMDA cuando se difunde lejos de su sinapsis hacia una sinapsis de
glutamato. En los receptores NMDA, el emplazamiento modulador alostérico denominado emplazamiento de la poliamina modifica la
acción del glutamato en los receptores NMDA.

Todas las neuronas de histamina surgen de una pequeña área del hipotálamo conocida como el núcleo tuberomamilar (NTM), que es
parte del interruptor de sueño/vigilia (Figura 10-8). Así, la histamina desempeña un importante papel en la activación, la vigilia y el
sueño. El NTM es un pequeño núcleo bilateral que aporta input histaminérgico a la mayoría de las regiones cerebrales y a la médula
espinal (Figura 10-8).

Orexinas/Hipocretinas

Se trata de neurotransmisores peptídicos con dos nombres porque dos grupos diferentes de científicos los descubrieron
simultáneamente, y los nombraron de forma diferente. Un grupo de científicos informó del descubrimiento de unos neurotransmisores en
el hipotálamo lateral que eran similares a la hormona intestinal secretina de la familia de la incretina, por lo que, la llamaron
hipocretina para referirse a la familia de hormonas del hipotálamo.

Otro grupo de científicos informó del descubrimiento de actividad orexinérgica por cuenta de unos péptidos neurotransmisores
estimulantes del apetito a los que llamaron orexinas. Pronto se vio que se trataba de los mismos neurotransmisores, neuropéptidos
excitadores, con aproximadamente un 50% de identidad en la secuencia: las orexinas se producen a partir de una única proteína
precursora que se divide en dos péptidos: la orexina-A y la orexina-B. La orexina-A contiene 33 residuos de aminoácidos y la orexina-B
está formada por una cadena de 28 residuos de aminoácidos. Aunque estos péptidos son producidos en pequeña cantidad en el
hipotálamo lateral y posterior, envían proyecciones a todas partes del cerebro.

4
 La nomenclatura es confusa pero el uso de ambos términos (hipocretina/orexina) sigue siendo una necesidad práctica porque «HCRT»
es el símbolo genético estándar en bases de datos y «OX» se utiliza para referirse a la farmacología del sistema peptídico.

(Nota: La hipocretina es un neuropéptido excitante que se encuentra en el hipotálamo posterior. Es conocida por su papel en la
regulación del sueño y la vigilia, el apetito y el estado de ánimo. También se la conoce como orexina. La secretina es una hormona
intestinal que se libera en respuesta a la presencia de ácido en el duodeno. La secretina estimula la secreción de bicarbonato por el
páncreas y reduce la secreción de ácido gástrico en el estómago. También tiene efectos en la motilidad intestinal y en la liberación de
otras hormonas intestinales).

Las neuronas de orexina/hipocretina se localizan, exclusivamente, en ciertas áreas hipotalámicas: el área hipotalámica lateral, el área
perifornical e hipotálamo posterior (Figura 10-9).

Cuando estas neuronas hipotalámicas se degeneran surge una condición llamada narcolepsia, caracterizada por ataques de sueño
durante el día. La pérdida de estas neuronas provoca la incapacidad de producción de orexina y su liberación en las vías posteriores y así,
la falta de estabilización de la vigilia.

Las neuronas de orexina/hipocretina producen los neurotransmisores: orexina A y orexina B, que se liberan desde el hipotálamo a
todo el cerebro (Figuras 10-9 y 10-10), pero especialmente a los centros de neurotransmisión monoaminérgica del tronco cerebral
(Figura 10-9). Las acciones postsinápticas de las orexinas son facilitadas por dos receptores llamados: orexina 1 y orexina 2 (Figura
10-11). La orexina A interactúa con ambos receptores, mientras que el neurotransmisor orexina B se une selectivamente al receptor de
orexina 2 (Figura 10-11). La unión de la orexina A al receptor de orexina 1 provoca un aumento del calcio intracelular y la activación del
intercambiador de sodio/ calcio (Figura 10-11). La unión de la orexina A o B a los receptores de orexina 2 conduce a un aumento de la
expresión de los receptores de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA), así como a la inactivación de los canales de potasio de
rectificación interna regulados por la proteína G (GIRK) (Figura 10- 11).

Además de su papel en la estabilización de la vigilia, se cree que las orexinas también regulan la conducta alimentaria, la recompensa y
otras conductas (Figura 10-12).

Durante los períodos de vigilia, las neuronas de orexina/hipocretina están activas y son estimuladas con frecuencia tónica para
mantener la activación. Cuando se les presenta un estímulo externo o un factor de estrés interno, como p. ej: los niveles elevados de C02

5
en sangre, las neuronas de orexina muestran una patrón de estimulación fásica de ráfaga más rápido (Figura 10-12).

Vigilia

Esta excitación de las neuronas de hipocretina/orexina conduce a una mayor activación del neurotransmisor orexina y de las áreas
cerebrales que estimula, lo que hipotéticamente da lugar a la ejecución de respuestas conductuales apropiadas como la obtención de una
recompensa o la evitación de un posible peligro. De este modo, el sistema hipocretina/orexina interviene en la vigilia, facilitando
comportamientos motivados y orientados a objetivos, como p.ej: la ingesta de alimentos en respuesta al hambre (Figura 10-12).
6
 Los receptores de orexina 1 se expresan mayormente en el locus coeruleus noradrenérgico, mientras que la orexina 2 se expresa en
el núcleo tuberomamilar (NTM). Se cree que el efecto de la orexina/hipocretina sobre la vigilia se debe en gran medida a la activación de
las neuronas histaminérgicas del NTM. Las orexinas también regulan de forma indirecta multitud de neurotransmisores excitatorios
(Figuras 10-13 a 10-16).

Vicky Gálvez. 2023

7
 Cuando el ciclo circadiano, los impulsos homeostáticos y la oscuridad actúan conjuntamente al final del día, los niveles de orexina
bajan y, la vigilia ya no es estable. Desde el área preóptica ventrolateral (POVL) se favorece el sueño con la neurotransmisión del ácido
y-aminobutírico (GABA) (Figura 10-17), con lo que se inhiben todos los centros neurotransmisores promotores de la vigilia (Figuras 10-8,
10-13 a 10-16).

Vías de activación y sueño para el ciclo sueño/vigilia

La regulación de un ciclo diario ,de sueño y vigilia, está mediado por dos procesos opuestos: el impulso homeostático del sueño y el
impulso circadiano (Figura 10-18). El impulso homeostático del sueño depende de la acumulación de adenosina, que aumenta a medida
que pasa el día, esto conduce a la desinhibición del núcleo preóptico ventrolateral (POVL) y la liberación de GABA en el circuito del
sueño (Figura 10-17), facilitando el inicio del sueño.

Una vez va llegando el día, la luz actúa sobre el núcleo supraquiasmático, estimulando la liberación de orexina en el circuito que
promueve la vigilia. Durante los periodos de luz, la histamina se libera desde el núcleo tuberomamilar en las neuronas del córtex y en
el área preóptica ventrolateral, inhibiendo la liberación de GABA. La histamina del núcleo tuberomamilar también estimula la liberación
de orexina del hipotálamo lateral, así como del área periférica y el hipotálamo posterior. La orexina tiene una serie de efectos en cadena:

• La orexina induce la liberación de acetilcolina desde del prosencéfalo basal en las áreas corticales, y de los núcleos
pedunculopontinos y el área tegmental dorsolateral en el tálamo (Figura 10-13).
• La orexina también provoca la liberación de dopamina desde el área tegmental ventral hacia las áreas corticales (Figura 10-14).
• La orexina estimula la liberación de noradrenalina desde el locus coeruleus hacia las áreas corticales (Figura 10-15).
• Por último, la orexina también estimula la liberación de serotonina desde los núcleos del rafe hacia el prosencéfalo basal y el tálamo
(Figura 10-16).

Cuando la luz se atenúa, la noradrenalina del locus coeruleus y la serotonina de los núcleos del rafe se acumulan y se liberan en las
neuronas del hipotálamo lateral, provocando una retroalimentación negativa que inhibe la liberación de orexina. Sin orexina, la vigilia ya
no se estabiliza, y el POVL (núcleo preóptico ventrolateral) y el GABA toman el relevo y suprimen todos los neurotransmisores de la
excitación (Figura 10-17). Así, se facilita el sueño y se segrega melatonina por la noche desde la glándula pineal.

8
Ciclos ultradianos

Los ritmos circadianos y ultradianos son dos tipos de ciclos fisiológicos que se repiten en el cuerpo humano. El ciclo circadiano es un
ciclo fisiológico que se repite aproximadamente cada 24 horas y está influenciado por factores geofísicos como la luz y la oscuridad. Los
ritmos circadianos son procesos biológicos internos de nuestro organismo que regulan nuestra actividad metabólica, hormonal y
conductual diaria. Estos ritmos biológicos son importantes para la supervivencia y están relacionados con procesos como la regulación de
la temperatura corporal, el sueño y la vigilia. Por otro lado, los ritmos ultradianos son ciclos fisiológicos que se repiten a lo largo del día
de 24 horas o menos. Estos ciclos son independientes de factores geofísicos y están influenciados por factores internos como la
liberación de hormonas, fases del sueño, frecuencia cardíaca, autorregulación de la temperatura corporal, ventilación de aire en los
pulmones, olores, hambre, sed, las emociones, sexo y conductas naturales y animales basadas en la supervivencia.

Un ejemplo de ciclo ultradiano es el sueño. El sueño se divide en dos etapas principales: el sueño REM (movimientos oculares rápidos)
y el sueño “no REM” (no hay movimientos oculares rápidos).

9
 El sueño no REM se divide en tres etapas:

1. La etapa 1 es la transición entre la vigilia y el sueño. En esta etapa, el cuerpo comienza a relajarse y la actividad cerebral disminuye. La
duración de esta etapa es corta, generalmente de 5 a 10 minutos.

2. La etapa 2 es una etapa de sueño ligero. En esta etapa, la actividad cerebral disminuye aún más y el cuerpo se relaja aún más. La
duración de esta etapa es generalmente de 10 a 25 minutos.

3. La etapa 3 es una etapa de sueño profundo. En esta etapa, la actividad cerebral disminuye significativamente y el cuerpo se relaja
completamente, entrando en estado de inconsciencia. Esta etapa es importante para la reparación y el crecimiento del cuerpo. La
duración de esta etapa es la más larga de las tres etapas, generalmente de 20 a 40 minutos.

Sueño REM: El sueño REM se caracteriza por una actividad más rápida en el electroencefalograma (EEG) similar a la que se observa
durante los periodos de vigilia, con movimientos oculares rápidos, parálisis de los músculos periféricos y una pérdida de tono muscular
llamada atonía. Los estudios de tomografía por emisión de positrones (TEP) han demostrado la activación del tálamo, el córtex visual y
las regiones límbicas, acompañado de una reducción del metabolismo en otras regiones como el córtex prefrontal dorsolateral y el córtex
parietal. El sueño REM es la etapa del sueño en la que ocurren la mayoría de los sueños vívidos y emocionales. El sueño REM es
importante para la consolidación de la memoria y el aprendizaje. Durante esta etapa, el cerebro procesa y almacena información
importante que se ha adquirido durante el día. También se cree que el sueño REM es importante para la regulación del estado de ánimo
y la salud mental en general. La duración del sueño REM varía a lo largo de la noche y disminuye con la edad. Esta fase puede durar
hasta 45 min.

Los neurotransmisores y el ciclo ultradiano del sueño

Los neurotransmisores actúan sobre la base circadiana de 24 horas y también a lo largo de las distintas fases del ciclo del sueño cada
noche (Figuras 10-19 a 10-22). El GABA está «encendido» toda la noche, aumentando de forma constante durante las primeras horas de
sueño, luego se estabiliza y disminuye de forma constante antes de que uno se despierte (Figura 10- 19). El patrón de la orexina es el
contrario: es decir, los niveles de orexina disminuyen constantemente durante las primeras horas de sueño, luego se estabilizan y
aumentan de forma constante antes de que uno se despierte (Figura 10-20). El patrón de los otros neurotransmisores depende de la fase
del sueño (Figuras 10-21 y 10-22). Así, los niveles de acetilcolina actúan a lo largo del ciclo de sueño, alcanzando sus niveles más bajos
durante la fase 4 del sueño y alcanzando su máximo durante el sueño REM, trazando los altibajos entre la fase 4 y la REM en cada ciclo
(Figura 10-21 ). Por otro lado, los niveles de dopamina, noradrenalina, serotonina e histamina muestran su máximo durante la fase 2 del
sueño y están en su nivel más bajo durante el sueño REM (Figura 10-22).

Vicky Gálvez. 2023

10
¿Por qué hay que dormir? Ya dormiré cuando muera …

Algunos autores proponen que el sueño es esencial para el crecimiento sináptico, mientras que otros sostienen que el sueño es
necesario para la poda sináptica (Figura 10-23). Es evidente, que las alteraciones del ciclo de sueño/ vigilia tienen un efecto perjudicial en
las funciones fisiológicas, costes económicos de los trastornos del sueño/vigilia, el riesgo de enfermedades cardiometabólicas, el cáncer,
las enfermedades mentales y una peor calidad de vida en general (Figura 10-23). Las alteraciones del sueño/vigilia pueden tener
profundos efectos en el funcionamiento cognitivo, incluyendo alteraciones de la atención, déficits de la memoria y la incapacidad de
procesar nueva información {Figura 10-24).

Vicky Gálvez. 2023

11
 24 horas de privación de sueño o de la alteración crónica del sueño (4-5 horas por noche) repercute en deficiencias cognitivas
equivalentes a las que se observan cuando se produce una intoxicación etílica. Tanto el sueño REM como el no REM parecen ser
esenciales para un funcionamiento cognitivo óptimo, ya que el sueño REM modula la consolidación de la memoria afectiva, y el sueño no
REM es fundamental para la memoria declarativa y procedimental. En el plano neurobiológico, hay pruebas de que la alteración del ciclo
de sueño/vigilia afecta a la neurogénesis del hipocampo.

En los últimos años, se ha generado un gran interés por la relación entre el sueño y los problemas cardiometabólicos, como la diabetes
de tipo II y la obesidad (Figura 10-25). Aunque todavía se desconoce mucho, se ha demostrado que la alteración del ciclo sueño/vigilia
afecta a los niveles circulantes de las sustancias anoréxicas (inhibidoras del apetito) y la hormona orexigénica (estimulante del apetito)
(Figura 10-25). Estos cambios conducen a un metabolismo disfuncional de la insulina, la glucosa y los lípidos; esto, a su vez, puede
aumentar el riesgo de obesidad, diabetes y enfermedades cardiovasculares. Además, se ha demostrado que un ciclo del sueño/ vigilia
alterado afecta a las fluctuaciones naturales de la microbiota intestinal, lo que podría favorecer la intolerancia a la glucosa y la obesidad.

Vicky Gálvez. 2023

12
• Insomnio ¿Qué es el insomnio?

El insomnio es estar hiperactivo por la noche (Figura 10-26). Estudios de neuroimagen en humanos sugieren que en el insomnio no se
trata tanto de una incapacidad del cerebro para activar circuitos relacionados con el sueño desde POVL (mostrado en la Figura 10-17),
sino la incapacidad de desconectar los circuitos relacionados con la excitación (mostrados en las Figuras 10-8, 10-9, 10-13 hasta la
10-16). Algunos pacientes con insomnio nocturno también están hiperactivos e incluso ansiosos durante el día y, a pesar de la falta de
sueño, no se sienten necesariamente somnolientos durante la jornada.

Diagnóstico y comorbilidades

Aproximadamente 40 millones de personas en Estados Unidos padecen insomnio crónico, y otros 20 millones sufren insomnio
episódico. Sin embargo, hasta un 70% de las personas con insomnio no informan a su médico. Muchas afecciones están relacionadas con
el insomnio, como una higiene del sueño inadecuada, enfermedades médicas, otros trastornos del sueño y la vigilia como: los trastornos
del ritmo circadiano, el síndrome de las piernas inquietas y la apnea del sueño; efectos de medicamentos o sustancias de abuso; y
trastornos psiquiátricos (Figura 10-27). El insomnio puede autoperpetuarse, en el sentido de que los episodios repetidos de vigilia en la
cama pueden asociarse a la ansiedad. Varios factores biológicos han sido asociados con el insomnio, incluyendo una mayor activación
del sistema nervioso autónomo, el metabolismo anormal de la glucosa, disminución de los niveles de GABA, secreción nocturna de
melatonina, inflamación sistémica y la reducción del volumen cerebral (Figura 10-28).

También hay varios factores genéticos que se han relacionado con un mayor riesgo para el insomnio (Figura 10-28). El insomnio puede
ser un factor de riesgo o un síntoma prodrómico en diversos trastornos psiquiátricos, como la depresión, la ansiedad y el abuso de
sustancias (Figura 10-29). Por el contrario, los pacientes con depresión que se quejan de insomnio (aproximadamente el 70% de los
individuos con depresión) muestran una peor respuesta al tratamiento, tienen mayores episodios depresivos y un peor resultado general
a largo plazo. El insomnio es a menudo un trastorno comórbido más que un síntoma de enfermedades psiquiátricas y médicas.

El insomnio se ha clasificado tradicionalmente como «secundario» (un síntoma de una enfermedad psiquiátrica o médica) o «primario»
(no asociado a una enfermedad psiquiátrica o médica ni resultado del abuso de sustancias o de la abstinencia). El DSM-5 pretende
eliminar los conceptos de insomnio secundario y primario, y en su lugar, reconocer la relación bidireccional entre el insomnio y las
condiciones psiquiátricas y médicas (Figura 10-30).

Los pacientes con insomnio a menudo se quejan de la mala calidad o duración del sueño, dificultad para conciliar el sueño, despertares
nocturnos, que se despiertan antes de lo deseado, mala restauración del sueño, fatiga diurna, alteraciones cognitivas y del humor (Figura
10-31). La polisomnografía no suele estar indicada para el diagnóstico de insomnio, pero puede ser útil para descartar narcolepsia, el
síndrome de las piernas inquietas (SPI) o la apnea obstructiva del sueño (AOS). Aunque las medidas subjetivas de la duración del sueño
a menudo no se correlacionan con las medidas objetivas, las evaluaciones subjetivas del sueño son importantes, ya que las quejas
relacionadas con la duración del sueño están fuertemente asociadas al insomnio persistente y pueden ser bastante difíciles de tratar.

13
 → 3-5 años → → →

• Tratamiento del insomnio: Fármacos con acciones hipnóticas

Los agentes que tratan el insomnio se dividen en dos categorías:

1. Fármacos que reducen la activación cerebral del sueño mediante la activación del GABA en el centro hipotalámico del sueño (POVL).
Estos fármacos están dentro de la categoría de moduladores alostéricos positivos (MAP) de los receptores GABA A: las benzodiacepinas
y los “fármacos Z”.

2. También se puede tratar el insomnio reduciendo la excitación, p.ej: bloqueando las orexinas (con antagonistas duales de los receptores
de orexina o DORA), bloqueando la histamina (con antagonistas H1 ), bloqueando la serotonina (con antagonistas 5HT2A), y
bloqueando la noradrenalina (con antagonistas ∝1).

14
 Aunque los fármacos Z y las benzodiacepinas comparten algunas similitudes, también presentan diferencias significativas. Los
fármacos Z actúan sobre los mismos receptores que las benzodiacepinas, pero se unen a sitios diferentes en estos receptores. Además,
los fármacos Z tienen una vida media más corta que las benzodiacepinas, lo que significa que permanecen en el cuerpo durante menos
tiempo, esto puede ser beneficioso para algunas personas, ya que, reduce el riesgo de somnolencia diurna y otros efectos secundarios.

Benzodiacepinas: moduladores alostéricos positivos de los receptores GABA A

Las benzodiacepinas que se utilizan para los trastornos de ansiedad, también son utilizadas para los trastornos del sueño. Estos
fármacos tratan el insomnio facilitando la neurotransmisión GABA en los circuitos inhibitorios del sueño que surgen en el núcleo
preóptico ventrolateral hipotalámico (POVL). Las benzodiacepinas se unen solo a algunos receptores GABA A, pues muestran
sensibilidad o insensibilidad a las benzodiacepinas, de esta forma se da una neurotransmisión inhibitoria, tónica o fásica, y también se
unen a ellos dependiendo si son sinápticos o extrasinápticos.

Los “fármacos Z” se dirigen a los receptores GABA A postsinápticos sensibles a las benzodiacepinas que contengan dos unidades β
y una subunidad γ2 o γ3, más dos unidades ∝1, ∝2 o ∝3 (están localizados en áreas postsinápticas y median la neurotransmisión
inhibitoria fásica).

Los receptores GABA A que contienen una subunidad δ son extrasinápticos, median la neurotransmisión tónica y son insensibles a
las benzodiacepinas y a los “fármacos Z”.

Dado que las benzodiacepinas pueden causar problemas a largo plazo, como la pérdida de eficacia con el tiempo (tolerancia) y efectos
de la abstinencia, incluido el insomnio de rebote en algunos pacientes, generalmente se consideran agentes de segunda línea para su uso
como fármacos hipnóticos. Sin embargo, cuando los agentes hipnóticos de primera línea no funcionan (ya sean fármacos Z o

15
bloqueadores de otros receptores de neurotransmisores), las benzodiacepinas se postulan como tratamiento para el insomnio,
especialmente si es grave y persistente, o si está asociado a diversas enfermedades psiquiátricas y médicas.

Fármacos Z: moduladores alostéricos positivos de los receptores GABA A

Otro grupo de fármacos moduladores alostéricos positivos de los GABA A, denominados “fármacos Z” también se prescriben por sus
efectos hipnóticos (Figura 10-34). Se denominan “fármacos Z” porque todos empiezan por la letra Z: zaleplón, zolpidem, zopiclona, etc.

Figura 10-34 Fármacos Z. Moduladores alostéricos (MAP): zopiclona racémica, eszopiclona, zaleplon, zolpidem y zolpidem CR. El zaleplón, el zolpidem y
el zolpidem CR son selectivos para los receptores GABA A que contienen la subunidad ∝1; sin embargo, no parece que la zopiclona o la eszopiclona
tengan esta misma selectividad.

Hay debate sobre si los “fármacos Z” se unen a un sitio alostérico diferente al de las benzodiacepinas, o si se unen al mismo sitio pero
quizás de una manera molecular diferente. De una forma u otra, los “fármacos Z” se unen a los receptores GABA A sensibles a las
benzodiacepinas en las subunidades ∝1 (por ejemplo, zaleplon y zolpidem). Las benzodiazepinas y la zopiclona/eszopiclona se unen a
cuatro subunidades ∝ ( ∝1 , ∝2 , ∝3 y ∝ 5 ) (Figuras 10-33 y 10-34). La selectividad ∝ puede contribuir a un menor riesgo de
tolerancia y dependencia. Se sabe que el subtipo ∝ 1 es fundamental para producir sedación y, por tanto, es el objetivo de todos los
hipnóticos GABA A- MAP.

Antagonistas duales de los receptores de orexina (DORA)

El bloqueo farmacológico de los receptores de orexina tiene acciones hipnóticas, pero no por potenciar la acción inhibidora del GABA
en el centro promotor del sueño (POVL) ) como lo hacen las benzodiacepinas y los fármacos Z.

Los antagonistas duales de los receptores de orexina (DORA) (orexina 1 y 2) bloquean los efectos estabilizadores de la vigilia de las
orexinas, especialmente en los receptores de orexina 2 (Figuras 10-35, 10-36). Los DORA inhiben la capacidad de las orexinas naturales
de promover la liberación de otros neurotransmisores que promueven la vigilia como la histamina, la acetilcolina, la noradrenalina,
dopamina y serotonina (como se muestra en la Figura 10-37).

Vicky Gálvez. 2023

16
 ↓
Dormido

Tras la administración de un DORA, la excitación deja de promoverse, la vigilia ya no se estabiliza con las orexinas, y el paciente se
duerme. Tanto el suvorexant como el lemborexant (Figura 10-35) mejoran el inicio, el mantenimiento del sueño y lo hacen sin los efectos
secundarios esperados de una benzodiacepina o de un hipnótico de tipo Z (dependencia, abstinencia, rebote, marcha inestable, caídas,
confusión, amnesia o depresión respiratoria). Tanto el suvorexant como el lemborexant (Figura 10-35) son inhibidores reversibles, lo que
significa que, a medida que las orexinas endógenas se acumulan por la mañana, la acción inhibidora de los DORA se invierte. Así, por la
noche, los DORA tienen más efecto, ya que hay una mayor proporción de fármaco en relación con la orexina. Al comenzar el día, los
niveles de orexina aumentan justo cuando los niveles de DORA están más bajos, y hay menos cantidad de fármaco. Cuando el umbral de
bloqueo de los receptores de orexina ya no está presente, el paciente se despierta. Suvorexant tiene afinidad por los receptores de
orexina 1 y 2 y el lemborexant tiene mayor afinidad por los receptores de orexina 2. Otros DORAs (como el daridorexant) y también
antagonistas selectivos de la orexina 2 y orexina 1 están actualmente en desarrollo.

Hipnóticos serotoninérgicos

Uno de los hipnóticos más populares es el antagonista 5HT2 /∝1/H1, trazodona (Figura 7-46), aunque no está aprobado
específicamente para el tratamiento de insomnio. El mecanismo hipnótico de la trazodona se produce mediante el bloqueo de los
neurotransmisores de la excitación: serotonina, noradrenalina e histamina. El antagonismo 5HT2A (Figuras 7-45 y 7-46) mejora
específicamente el sueño de ondas lentas/sueño profundo, que correlaciona con el sueño reparador e incluso mejora del dolor y la fatiga
diurna. La trazodona se indicó inicialmente para la depresión, pues a dosis altas bloquea la recaptación de serotonina (Figura 7-45). La

17
formulación de liberación inmediata tiene acción corta y debe administrarse dos o tres veces al día. Aunque es eficaz como antidepresivo,
también provoca sedación diurna. Se descubrió por casualidad que al reducir la dosis de trazodona de liberación inmediata y
administrarla por la noche, funcionaba como hipnótico, además su acción desaparecía antes de la mañana. La trazodona no se ha
asociado con tolerancia, abstinencia, dependencia o rebote.

Antagonistas de la histamina 1 como hipnóticos

Los antihistamínicos de venta libre son populares por sus efectos sedantes (Figura 10-38). En realidad, el uso de los antihistamínicos
es para los tratamientos de alergias. Existe la percepción errónea de que todos los antihistamínicos producen sedación, visión borrosa,
estreñimiento, problemas de memoria, sequedad de la boca, tolerancia y aumento de peso. Se ha observado que algunas de estas ideas
sobre los antihistamínicos se deben en realidad a las propiedades anticolinérgicas de los fármacos y no a los efectos antihistamínicos. Los
antihistamínicos se han utilizado para la alergia, y también para la psicosis, por ejemplo: la clorpromazina y la quetiapina y otros
antidepresivos tricíclicos.

El antidepresivo tricíclico doxepina es agonista de los receptores H1, no presenta propiedades anticolinérgicas (no deseadas) y
tampoco tiene propiedades de bloqueo de la recaptación de serotonina y noradrenalina, por lo que, a dosis elevadas es un agente eficaz
para la depresión y a dosis bajas para el insomnio (Figuras 10-39 y 10-40). (Nota: El bloqueo de los receptores colinérgicos puede tener
varios efectos secundarios, como sequedad de boca, visión borrosa, estreñimiento, retención urinaria, sedación, taquicardia, sudoración y
trastornos de la memoria. Algunos medicamentos anticolinérgicos, como la doxepina, pueden causar estos efectos secundarios. Además,
la disfunción de los receptores colinérgicos se asocia con varias enfermedades, como la enfermedad de Alzheimer, que se caracteriza por
una pérdida de neuronas colinérgicas en el cerebro y déficit cognitivo). (Las notas no son materia de examen, solo es información para
aclarar algunos conceptos)

Vicky Gálvez. 2023

18
Anticonvulsivos como hipnóticos

Los anticonvulsivos no están aprobados para el tratamiento del insomnio, pero algunos se prescriben fuera de ficha para fomentar el
sueño, especialmente la gabapentina y la pregabalina. Estos agentes funcionan como inhibidores de canal iónico regulado por voltaje,
también llamados ligandos ∝2 y δ. Estos ligandos ∝2 y δ están aprobados para el dolor, la epilepsia y la ansiedad. Aunque no son
especialmente sedantes, los ligandos, pregabalina y la gabapentina, pueden mejorar el sueño de onda lenta, el sueño reparador y ayudar
a mejorar el dolor.

Acciones hipnóticas y farmacocinéticas: El sueño, a merced de los niveles farmacológicos

En psicofarmacología, muchos fármacos se clasifican por sus acciones moleculares inmediatas, pero tienen importantes eventos
moleculares retardados, vinculados a su efecto terapéutico, que también suele ser retardado. En el caso de los fármacos con acciones
hipnóticas, los efectos son inmediatos. La inducción al sueño está ligada a que el fármaco ocupe el umbral crítico de ocupación del
receptor. En el caso de los fármacos GABA A , ese umbral es de alrededor del 25-30% de ocupación del receptor (Figura 10-41A). En el
caso de los DORA, se sitúa en torno al 65% de ocupación del receptor. Para los antagonistas de serotonina e histamina el umbral no está
tan claro, pero parece ser alrededor del 80% para un solo receptor bloqueado, o menos si se bloquea más de un receptor al mismo
tiempo. Sean cuales sean los umbrales exactos, el concepto es claro: tan pronto como un hipnótico se eleva por encima de su umbral de
inducción del sueño, comenzamos a dormir, y tan pronto como el fármaco cae por debajo de este umbral, nos despertamos.

Figura 10-41 A, B Farmacocinética de los hipnóticos, parte 1. (A) Para los fármacos GABA A , el umbral crítico de ocupación del receptor para la aparición
de efectos hipnóticos es del 25-30%, para los antagonistas de los receptores de orexina (DORA) es del 65%, y para los antagonistas de serotonina e
histamina se cree que es del 80%. Tanto desde el inicio hasta alcanzar el umbral, como la duración del tiempo por encima del umbral del sueño son

19
importantes para la eficacia. El agente hipnótico ideal tendría una duración por encima del umbral de aproximadamente 8 horas. (B) Los hipnóticos con
vidas medias utralargas , más de 24 horas, p. ej: flurazepan y quazepam, pueden provocar acumulación de fármaco con el uso crónico. Esto puede dar lugar
a una duración demasiado larga por encima del umbral del sueño, y puede causar un deterioro que se ha asociado con un mayor riesgo de caídas, sobre
todo en las personas mayores.

Figura 10-41 C, D Farmacocinética de los hipnóticos, parte 2. (C) Para los hipnóticos con vidas medias moderadamente largas (15-30 horas), la ocupación
de los receptores por encima del umbral del sueño puede no desaparecer hasta después de que el individuo necesite despertarse, lo que puede dar lugar
a efectos de "resaca" (sedación, problemas de memoria). (D) En el caso de los hipnóticos con vidas medias ultracortas (1-3 horas), la ocupación de los
receptores por encima del umbral del sueño puede no durar lo suficiente, provocando la pérdida del mantenimiento del sueño.

El perfil ideal para un hipnótico se muestra en la Figura 10-41A: ni un tiempo demasiado corto por encima del umbral, ni demasiado
largo, sino lo «justo», la solución Ricitos de Oro. En las Figuras 10-41B y 10-41C se muestra el concepto de vida media demasiado larga,
pero sobre todo demasiado largo por encima del umbral: «demasiado caliente» y el resultado son los efectos residuales del día siguiente.
Por último, el concepto de una vida media demasiado corta, pero sobre todo no lo suficientemente larga por encima del umbral (Figura
10-41D): «demasiado frío» y el resultado son despertares matutinos antes de la hora deseada. Estos mismos conceptos, de que un
fármaco tiene que superar un umbral y mantener su nivel por encima de ese umbral para ser eficaz, se aplican a otra área de la
psicofarmacología: el uso de estimulantes para el tratamiento del TDAH (trastorno por déficit de atención e hiperactividad).

Estos conceptos son importantes, ya que el prescriptor no necesita “tanto” conocer la precisión de los umbrales, pues puede variar de
un paciente a otro ,sin embargo, si informa de cómo obtener la solución Ricitos de Oro para el paciente. Si el paciente no se duerme con
suficiente rapidez será porque no alcanza el umbral de ocupación suficiente, por lo que habrá que administrar el fármaco más temprano
por la noche, no tomarlo con la comida, aumentar la dosis o cambiar a otros fármacos. Por otro lado, si el paciente no duerme lo
suficiente podría deberse a que los niveles de umbral se pierden demasiado pronto, por lo que habría que aumentar la dosis o cambiar el
fármaco. Si el paciente está aturdido por la mañana probablemente los niveles farmacológicos continúan cerca o por encima de los
niveles del umbral cuando es el momento de levantarse, por lo tanto, habría que reducir la dosis, administrar el fármaco más temprano
por la noche o cambiar a un agente con una duración de su acción más corta.

En el caso de los DORA, suvorexant y lemborexant, actúan a mitad de la noche bloqueando los receptores de orexina 1 y orexina 2;
pero al llegar la mañana se revierte el bloqueo cuando los niveles de DORA disminuyen. La aplicación práctica de esto podría depender
de si los niveles de orexina son anormalmente altos en ciertos casos de insomnio o condiciones comórbidas, en cuyo caso sería necesaria
una dosis más alta de un DORA. Además, una dosis más alta de un DORA sería lo más adecuado si el paciente se despierta temprano
por la mañana o podría ser necesaria una dosis menor de DORA si el paciente experimenta efectos remanentes a la mañana siguiente.
Ninguno de estos DORA es mejor que el otro y depende del paciente, así, si el paciente no encuentra remisión con uno, se administrará el
otro agente. Ninguno de ellos se asocia con tolerancia, abstinencia, dependencia o rebote.

Tratamientos conductuales del insomnio

Otros tratamientos para el insomnio, que evitan el uso de medicación incluyen: prácticas de relajación, terapia de control de estímulos,
terapia de restricción del sueño, reeducación intensiva del sueño y terapia cognitivo-conductual (Figura 10-43). Estas diversas

20
intervenciones han demostrado tener efectos beneficiosos sobre varios parámetros del sueño, como la eficiencia y la calidad del sueño, y
suelen ser muy eficaces, por lo que a menudo deben considerarse antes de utilizar agentes hipnóticos. Además, las intervenciones
conductuales pueden ser tratamientos complementarios útiles junto con agentes hipnóticos para los pacientes que no responden
adecuadamente.

Higiene del sueño

Tiempo de sueño Tiempo de vigilia
Sin estimulantes antes de acostarse Actividad
Habitación oscura Luz brillante
Ambiente fresco
Sin distracciones

Figura 10-42 Higiene del sueño. Una buena higiene del sueño implica utilizar la cama exclusivamente para dormir en lugar de actividades como leer o ver
la televisión; evitar estimulantes como la cafeína y la nicotina, así como el ejercicio extenuante antes de antes de acostarse; limitar el tiempo que se pasa
despierto en la cama (si no se duerme en 20 minutos, hay que levantarse y volver a la cama cuando se tenga sueño); no mirar el reloj; adoptar hábitos de
sueño regulares; y evitar la luz por la noche.

• Somnolencia diurna excesiva ¿Qué es la somnolencia?

La causa más frecuente de somnolencia es la privación de sueño y su tratamiento consiste en dormir (Figura 10-44). Una somnolencia
diurna excesiva incluye: narcolepsia, apnea obstructiva del sueño y alteraciones del ritmo circadiano entre otros (Figuras 10-45 a 10-48,
10-50). La somnolencia diurna excesiva es perjudicial y puede llegar a ser letal. La pérdida de sueño produce una reducción de la
capacidad de rendimiento equivalente a la intoxicación etílica y es frecuente que se asocie a accidentes de tráfico y otras desgracias. Por
esta razón, parece importante evaluar estos síntomas aunque los pacientes no se quejen directamente de ellos cuando los padecen. La
evaluación de pacientes con somnolencia requiere que parte de la información sea obtenida a partir del acompañante del paciente, en
concreto, del compañero de cama. La mayoría de los trastornos se pueden evaluar a partir de la entrevista directa con el paciente y con el
compañero, pero a veces se utilizan cuestionarios de evaluación subjetiva de la somnolencia como la escala de somnolencia de Epworth,
así como objetiva, por ejemplo con polisomnografía durante la noche y test de latencia múltiple del sueño al día siguiente; y/o test de
mantenimiento de la vigilia.

¿Somnolencia diurna excesiva?

¿ Activación diurna excesiva?

Vicky Galvez. 2023

21
 Hipersomnia
Trastornos centrales de la hipersomnolencia Otras causas de la hipersomnia
Hipersomnia idiopática Condiciones médicas
Hipersomnia recurrente Efectos secundarios de la medicación
Hipersomnia con cataplexia Abuso de sustancias
Narcolepsia sin cataplexia Trastornos psiquiátricos como la depresión

Figura 10-45 Condiciones asociadas a la hipersomnia. Los trastornos centrales de la hipersomnia incluyen la hipersomnia idiopática recurrente, y la
narcolepsia con o sin cataplexia. Otras causas de hipersomnia pueden ser enfermedades médicas, efectos secundarios de la medicación, abuso de
sustancias y trastornos psiquiátricos.

Figura 10-46 Hipersomnia idiopática. La hipersomnia idiopática es un trastorno trastorno de hipersomnolencia central; es decir, se cree que surge como
consecuencia de una neuropatología en el circuito del sueño/vigilia del cerebro. Se caracteriza por una duración del sueño larga o normal acompañada de
una excesiva somnolencia diurna y quejas de sueño no reparador.

Figura 10-47 Narcolepsia. La narcolepsia es un trastorno central de hipersomnolencia; es decir, se cree que surge como consecuencia de una
neuropatología en el circuito del sueño/vigilia del cerebro. Se caracteriza por una excesiva somnolencia diurna, la intrusión del sueño durante la vigilia, y
movimientos oculares rápidos (REM) anormales, incluyendo períodos REM de inicio del sueño. La narcolepsia puede ocurrir con o sin cataplexia (pérdida
del tono muscular desencadenada por la emoción).

Figura 10-48 Neurobiología de la narcolepsia con cataplexia. Además de su papel en la vigilia y los comportamientos motivados, la orexina también
participa en la estabilización de los movimientos motores, lo que permite el movimiento normal durante el día (cuando los niveles de orexina son altos) y
facilita la inhibición de los movimientos motores de la noche (cuando los niveles de orexina son bajos). Cuando los niveles de orexina son bajos debido a la
degeneración de las neuronas orexinérgicas, esto permite la intrusión de la inhibición motora y la pérdida de tono muscular durante la vigilia, una
condición conocida como cataplexia.

Trastornos del ritmo circadiano

• Patrones persistentes o recurrentes de perpetuación del sueño atribuidos principalmente a la alteración y desajuste circadiano.
• Alteraciones del sueño relacionadas con el sistema circadiano que provocan insomnio, somnolencia diurna excesiva, o ambos.
• Alteración del sueño que se asocia con un deterioro en lo social, laboral o en otras áreas funcionales .

Causas de la hipersomnia

La hipersomnia (somnolencia excesiva durante el día) afecta a un 6% de la población. Las personas afectadas por hipersomnia pueden
tener un trastorno del humor, por lo que es necesario discernir entre el trastorno y el síntoma, como ocurre en la apnea obstructiva del
sueño (AOS), las enfermedades psiquiátricas y los efectos secundarios de algunos fármacos. Haremos una entrevista clínica al paciente
recogiendo información diaria de su sueño/vigilia y se puede complementar con pruebas como la actigrafía, polisomnografía y la prueba
de latencia múltiple del sueño (PLMS). Una de las causas secundarias más comunes de hipersomnia es la AOS (Figura 10-49).
Aproximadamente uno de cada 15 adultos padece AOS moderada, y hasta el 75% de las personas con insomnio tiene un trastorno
respiratorio relacionado con el sueño.

22
 Así pues, la AOS puede provocar insomnio por la noche e hipersomnia por el día. Las características de la AOS incluyen episodios de
obstrucción completa (apnea) o parcial (hipopnea) de las vías respiratorias superiores que dan lugar a una disminución de la saturación
de oxígeno en sangre; estos episodios terminan con el despertar. Se asocia a enfermedades cardiovasculares.

Hay varios trastornos de hipersomnia que se cree que surgen como consecuencia primaria de una neuropatología en el circuito del
sueño/vigilia del cerebro (Figuras 10-45 a 10-47). Tales trastornos se conocen como «trastornos centrales de hipersomnolencia» e
incluyen la hipersomnia idiopática (Figura 10-46), la hipersomnia recurrente y la narcolepsia. Uno de los trastornos centrales de
hipersomnolencia más estudiados es la narcolepsia con cataplexia, que se debe a la pérdida de neuronas de orexina/ hipocretina en el
hipotálamo lateral (Figura 10-48).

La hipersomnia idiopática (Figura 10-46) se caracteriza por una duración del sueño larga o normal acompañada de una somnolencia
diurna excesiva y constante, una latencia de inicio del sueño corta (la persona se duerme rápidamente pero se puede deber tanto a la
privación de sueño como a algún trastorno del sueño), quejas de sueño no reparador, embriaguez del sueño, somnolencia después del
sueño, déficits de memoria y atención, problemas del sistema digestivo, depresión y ansiedad. El diagnóstico de hipersomnia idiopática
incluye: somnolencia por el día que dure al menos 3 meses, latencia del sueño corta, y menos de dos períodos de REM al inicio del sueño
(SOREMPs (períodos de REM al inicio del sueño)) en el estudio polisomnográfico. Los niveles de histamina en el líquido cefalorraquídeo
(LCR) pueden ser bajos, sin embargo, los niveles de orexina en el LCR no suelen estar afectados.

La narcolepsia se caracteriza por una somnolencia diurna excesiva, la intrusión del sueño durante los períodos de vigilia, y un sueño
REM anormal, incluyendo SOREMPs (Figura 10-47). También puede haber cataplexia, o pérdida del tono muscular desencadenado por
las emociones (Figura 10-48), alucinaciones hipnagógicas, las cuales están presentes al despertar. Como se ha mencionado, se ha
identificado un sustrato neuropatológico claro de la narcolepsia con cataplexia, a saber, la pérdida profunda de neuronas de orexina en
el hipotálamo lateral. Ya hemos tratado cómo las neuronas de orexina estabilizan la vigilia estimulando la liberación de
neurotransmisores que promueven la vigilia (serotonina, noradrenalina, dopamina, acetilcolina e histamina), por ello, si se pierden en la
narcolepsia, la vigilia ya no se estabiliza y los pacientes tienen intrusión de sueño en los periodos de vigilia.

(Nota: Los períodos de REM al inicio del sueño (SOREMPs) son episodios de sueño REM que ocurren dentro de los primeros 15 minutos
del inicio del sueño. El sueño REM es una fase del sueño que ocurre aproximadamente cada 90 minutos durante la noche y representa el
25% del ciclo de sueño. Durante el sueño REM, el cerebro y el organismo se energizan y es cuando se sueña. En la narcolepsia, los
episodios de sueño REM pueden ocurrir en cualquier momento del día, incluso durante actividades que requieren atención, como conducir
o trabajar. Los SOREMPs se miden mediante la prueba de latencia múltiple del sueño (MSLT), que es una prueba que mide la
somnolencia diurna y la capacidad de dormir durante el día, se realiza después de una noche de sueño completo y consiste en tomar
cinco siestas de 20 minutos cada una, separadas por dos horas de vigilia. Durante las siestas, se mide la cantidad de tiempo que tarda la
persona en quedarse dormida y la cantidad de tiempo que pasa en cada etapa del sueño. Los SOREMPs se definen como episodios de
sueño REM que ocurren dentro de los primeros 15 minutos de la siesta). * Recuerda que las notas no son materia de examen, es
información para entender algunos conceptos.

La orexina también estabiliza los movimientos motores, permitiendo el movimiento normal durante el día cuando los niveles de
orexina son altos y facilitando la inhibición de los movimientos motores por la noche, especialmente durante el sueño REM, cuando los
niveles de orexina son bajos. Cuando los niveles de orexina son bajos durante el día debido a la pérdida de neuronas de orexina (Figura
10-48), se desestabilizan los movimientos motores, permitiendo intrusiones de inhibición motora y la pérdida de tono muscular, conocida
como cataplexia (durante los períodos de vigilia).

Los pacientes narcolepsia con cataplexia tienen un nivel ＜110 pg/mL de orexina en el liquido cefalorraquideo (LCR), sin embargo en
los pacientes con hipersomnia ideopatica y recurrente, o narcolepsia sin cataplexia, los niveles son normales. Los pacientes con
narcolepsia con o sin cataplexia muestran ≥ 2 SOREMPs en el PLMS o 1 SOREMPs en investigación polisomnográfica, así como una corta
latencia del sueño(≤ 8 minutos) en el PLMS; por lo tanto, estas medidas también se consideran diagnósticas de narcolepsia.

(Nota: La prueba de latencia múltiple del sueño (PMLS) es una prueba que se utiliza para evaluar la somnolencia diurna excesiva
midiendo la rapidez con la que un paciente se duerme en un lugar tranquilo durante el día. Es la herramienta estándar que se utiliza para
diagnosticar la narcolepsia y la hipersomnia idiopática. Por otro lado, la polisomnografía nocturna es una prueba utilizada para
diagnosticar trastornos del sueño. La polisomnografía registra las ondas cerebrales, los niveles de oxígeno en la sangre, la frecuencia
cardíaca y respiratoria durante el sueño. Además, mide el movimiento de los ojos y las piernas. El estudio del sueño se puede hacer en
una unidad de trastornos del sueño, sea dentro de un hospital o en un centro del sueño. Además de servir para el diagnóstico, el estudio

23
del sueño puede ayudar a establecer un plan de tratamiento cuando se diagnostica un trastorno del sueño. También puede usarse para
ajustar dicho tratamiento).

La mayoría (90%) de los pacientes con narcolepsia, especialmente los que presentan cataplexia, son positivos para el polimorfismo
HLA DQB1-0602 en comparación con sólo el 20% de la población general. (Nota: HLA DQB1-0602 es un alelo del gen HLA-DQB1 que
codifica una proteína de la superficie celular que ayuda al sistema inmunológico a identificar las células propias del cuerpo y las células
extrañas. Este alelo se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar ciertos trastornos autoinmunitarios, como la narcolepsia y la
diabetes tipo 1).

Trastornos del ritmo circadiano

Los trastornos del ritmo circadiano (Figura 10-50) surgen cuando hay una asincronía entre el reloj circadiano interno (periodo de 24
horas) y las señales externas que indican que es «de día» y «de noche». Existen varios trastornos del ritmo circadiano, incluyendo el
trastorno por trabajo a turnos (Figura 10-51), el trastorno de la fase de sueño avanzada (Figura 10-52), el trastorno de la fase de sueño
retrasada (Figura 10-53) y el trastorno de sueño-vigilia no sujeto a 24 horas (Figura 10-54). Las personas con trastornos del sueño
tienen un riesgo mucho mayor de problemas cardiometabólicos, cáncer, enfermedades gastrointestinales y trastornos del humor.

Trastorno por trabajo a turnos

Vicky Gálvez. 2023

24
 En el trastorno de la fase del sueño avanzada (TFSA) (Figura 10-52) los pacientes se acuestan antes y se despiertan antes de lo
deseado, a menudo 6 horas fuera del ciclo típico de sueño/vigilia, aunque tengan un tiempo total de sueño y una calidad del mismo
adecuados. Los polimorfismos en el gen PER2 (un componente esencial del “reloj molecular”) se han asociado con TFSA; de hecho,
existe una forma autosómica dominante del trastorno denominada síndrome familiar de fase de sueño avanzada (SFFSA) en la que
está presente una mutación del PER2. El diagnóstico del TFSA puede incluir el uso de un diario de sueño y/o una actigrafía durante al
menos una semana y la realización del Cuestionario de matutinidad-vespertinidad (MEQ). Los ancianos normales suelen tener una forma
leve o moderada de TFSA.

En el trastorno de la fase de sueño retrasada (TFSR) (Figura 10-53), los individuos son incapaces de conciliar el sueño hasta las
primeras horas de la madrugada y se despiertan a última hora de la mañana/primera de la tarde. El TFSR es el más común de los
trastornos del ritmo circadiano y se ha relacionado con polimorfismos en el gen CLOCK (otro elemento esencial del “reloj molecular"). La
duración y calidad del sueño son normales; sin embargo, el cambio en el horario de sueño/ vigilia interfiere con el funcionamiento diario.
Muchos adolescentes normales tienen una forma de TFSA de leve a moderada, al igual que muchos pacientes con depresión.

El trastorno de sueño-vigilia no sujeto a 24 horas (Figura 10-54) es un trastorno del ritmo circadiano que afecta principalmente a las
personas ciegas. Las personas con discapacidad visual no logran ajustar el reloj circadiano interno con la luz que actúa sobre el núcleo
supraquiasmático a través del tracto retino-hipotalámico. Este reloj interno de funcionamiento libre de sueño/vigilia puede causar tanto
insomnio como somnolencia diurna excesiva.

Tratamientos circadianos

Los tratamientos circadianos pueden ser útiles para restablecer los ritmos circadianos tanto del trastorno de la fase del sueño
adelantada como del trastorno de la fase de sueño retrasada (Figura 10-55). Esto incluye tanto la luz brillante (Figura 10-56) como los
agentes melatoninérgicos (Figura 10-57). Estos mismos tratamientos circadianos pueden utilizarse de forma complementaria a los
fármacos para la depresión como complemento del modafinilo/armodafinilo para los trastornos por trabajo a turnos. El trastorno del
sueño y la vigilia no sujeto a 24 horas se beneficia de la sincronización de los ritmos circadianos mediante el agente melatoninérgico
tasimelteon (Figura 10-57). Estos diversos tratamientos circadianos también pueden ser beneficiosos para restablecer el reloj biológico
en personas mayores normales (melatonina matutina y luz vespertina) y en adolescentes normales (luz matutina y melatonina
vespertina).

Figura 10 -57 Agentes melatoninérgicos. La melatonina endógena es secretada por la glándula pineal y actúa principalmente en el núcleo
supraquiasmático para regular los ritmos circadianos. Existen tres tipos de receptores para la melatonina: MT1 y MT2 que intervienen en el sueño, y el
MT3 , que es la enzima NRH-quinina oxidorreductasa 2, la cual no se cree que esté involucrada en la fisiología del sueño. Hay varios 11 agentes diferentes
que actúan sobre los receptores de melatonina. La propia melatonina, disponible sin receta, actúa en los receptores MT1 y MT2, así como en el sitio MT3 .

25
Tanto el ramelteon como el tasimelteon son agonistas de los receptores MT1 y MT2, y parecen proporcionar el inicio del sueño aunque no necesariamente
el mantenimiento. La agomelatina no sólo es un agonista de los receptores MT, y MT2 sino que también es un agonista de los receptores de serotonina
5HT2C Y 5HT2B y está disponible como antidepresivo fuera de Estados Unidos.

Hipnóticos melatoninérgicos

La melatonina es un neurotransmisor segregado por la glándula pineal que actúa especialmente en el núcleo supraquiasmático para
regular los ritmos circadianos. Lo hace en trastornos depresivos, trastorno del sueño de fase retrasada y “jet lag”.

La melatonina actúa en tres sitios diferentes: en los receptores de melatonina 1 (M1), de melatonina 2 (MT2 ), y también en un tercer
sitio, llamado sitio de la melatonina 3, que ahora se sabe que es la enzima NRH-quinona oxidorreductasa 2, y que probablemente no
está implicada en fisiología del sueño (Figura 10-57). Se cree que el cambio de fase y ritmo circadiano del ciclo normal de sueño/vigilia
se debe a los receptores MT2 , que son los principales mediadores de estas señales en el NSQ. La inhibición de los receptores MT1 en las
neuronas del núcleo supraquiasmático (NSQ) ayuda a promover el sueño y las acciones sobre los receptores MT2 ayudan al cambio de
fase y ritmo circadiano del ciclo normal de sueño/vigilia. Los receptores MT1 y MT2 son los principales mediadores de estas señales en el
NSQ.

El ramelteon es un agonista MT1/MT2 comercializado para insomnio, y el tasimelteon, otro agonista MT1/MT2 comercializado para el
trastorno del sueño y la vigilia no sujeto a 24 horas (Figura 10-57). Estos agentes mejoran el inicio del sueño, a veces mejor cuando se
utilizan durante varios días seguidos.

• Agentes promotores de la vigilia. Tratamiento para la somnolencia diurna excesiva

El tratamiento de la somnolencia diurna excesiva se trata con agentes que promueven la vigilia como la cafeína, los estimulantes,
modafinilo/ armodafinilo y otros, así como, con algunos agentes más nuevos, incluyendo un IRND (inhibidor de la recaptación de
noradrenalina-dopamina) y un antagonista H3. También se utilizan tratamientos no farmacológicos.

Los tratamientos que promueven la vigilia son agentes que aumentan la activación cerebral (Figura 10-58). La mayoría de tratamientos
implica aumentar la liberación de neurotransmisores que promueven la vigilia, especialmente la dopamina y la histamina.

Promoción de la vigilia

Cafeína

La cafeína es la droga psicoactiva más consumida en todo el mundo. Es un antagonista del neurotransmisor adenosina puede bloquear
algunos efectos de la acumulación de adenosina, tanto a nivel molecular como conductual (Figura 10-59). La adenosina está relacionada
con el impulso homeostático del sueño (ilustrado en la Figura 10-18). Dado que la adenosina se acumula a medida que nos cansamos,
tiene en cuenta el impulso homeostático y actúa como el «contable» o «registrador» de la fatiga, documentando y cuantificando el
impulso homeostático del sueño.

26
 Los receptores de dopamina ,D2 se unen a la dopamina con alta afinidad (Figura 10-59A) pero en presencia de adenosina, los
receptores D2 pueden acoplarse (heterodimerizan) con los receptores de adenosina, reduciendo la afinidad del receptor D2 a la
dopamina (Figura 10-59B). La cafeína bloquea la unión de la adenosina al receptor de adenosina y restablece la afinidad del receptor D2
por la dopamina incluso en presencia de adenosina (Figura 10-59C). Esta acción de la cafeína potencia la acción de la dopamina y esto
fomenta la vigilia y reduce la fatiga (Figura 10-59C).

(Nota: La heterodimerización es un proceso en el que dos proteínas diferentes se unen para formar una estructura compleja. En el caso
de los receptores de dopamina D2 y los receptores de adenosina, la heterodimerización se refiere a la unión de un receptor D2 con un
receptor de adenosina para formar un complejo heterodimérico. La heterodimerización de los receptores D2 y los receptores de
adenosina modulan la neurotransmisión dopaminérgica antagonista y recompensante.// La dopamina es un neurotransmisor que se libera
en el cerebro y está involucrado en la regulación de la emoción, el movimiento y la motivación. La dopamina junto con el cortisol y la
noradrenalina, se encargan de regular los cambios en la actividad cerebral en función del ciclo de sueño-vigilia. Durante el día, la
dopamina inhibe la producción de melatonina, lo que contribuye a que nos despertemos sin la sensación de cansancio. La adenosina se
encuentra en todas las células del cuerpo y tiene una variedad de funciones, incluida la regulación del sueño y la supresión de la
actividad neuronal. Mientras estamos despiertos, el nivel de adenosina en el cerebro va aumentando, este aumento marca un cambio
hacia el sueño. La cafeína y determinados fármacos pueden interrumpir ese proceso al bloquear la adenosina). *Las notas no son materia
de examen, solo es información para aclarar conceptos.

Figura 10-59 Cafeína. La cafeína es un antagonista de los receptores de purina y en particular de los receptores de adenosina. (A) Estos receptores están
funcionalmente acoplados con ciertos receptores postsinápticos dopaminérgicos (DA), como los receptores D2 a los que se une la dopamina y tiene un
efecto estimulante. (B) Cuando la adenosina se une a sus receptores, esto provoca la desensibilización de los receptores D2. (C) El antagonismo de los
receptores de adenosina respecto a la cafeína impide que la adenosina se una a ellos y, por lo tanto, puede potenciar las acciones dopaminérgicas.

Anfetamina y metilfenidato

La promoción de la vigilia a partir de la potenciación de los neurotransmisores de la vigilia, dopamina y noradrenalina, se ha conseguido
clásicamente con anfetaminas y metilfenidato (Figura 10-60). Las anfetaminas y el metilfenidato son estimulantes, por tanto, promueven
la vigilia y reducen la fatiga. Estos agentes actúan como inhibidores de la recaptación de noradrenalina-dopamina, además las
anfetaminas actúan como agonistas de la dopamina e inhiben al transportador de monoaminas TVMA2. La D-anfetamina, la
DL-anfetamina y el metilfenidato están aprobados para su uso específico como agentes promotores de la vigilia en el tratamiento de la
narcolepsia, pero no en la apnea obstructiva del sueño o el trastorno por trabajo a turnos, aunque a menudo se utilizan «fuera de ficha»
para estas indicaciones. La anfetamina y el metilfenidato se utilizan para el tratamiento del TDAH. La anfetamina y el metilfenidato son
sustancias con alto potencial de abuso y uso indebido, pueden inducir a: psicosis, manía, tensión arterial alta y otros efectos secundarios,
especialmente en dosis superiores a las utilizadas para tratar la somnolencia o el TDAH. Sin embargo, son agentes muy eficaces para
promover la vigilia en la narcolepsia.

Vicky Gálvez. 2023

27
Modafinilo/ Armodafinilo. Mecanismo de acción

El modafinilo racémico y su enantiómero R armodafinilo (Figura 10-61) son agentes promotores de la vigilia aprobados para el
tratamiento de la narcolepsia, como tratamiento complementario de la apnea obstructiva del sueño y para el trastorno por trabajo a
turnos. Se cree que estos agentes actúan principalmente como inhibidores del transportador de dopamina (TDA) (Figura 10-62). El
modafinilo actúa a través de un lento aumento en los niveles plasmáticos, sostenidos durante 6-8 horas y una ocupación incompleta del
TDA, todas estas propiedades aumentan la actividad tónica de la dopamina para promover la vigilia (Figura 10-63) en lugar de la
actividad dopaminérgica fásica para promover el refuerzo y el abuso. Una vez que el modafinilo libera dopamina, el córtex se excita, se
libera histamina en el núcleo tuberomamilar (NTM) y se activa el hipotálamo lateral que libera orexina para estabilizar la vigilia (Figura
10-63).

La activación del hipotálamo lateral y la liberación de orexina no parecen estar ligadas a la acción del modafinilo, ya que, el modafinilo
sigue fomentando la vigilia en pacientes con pérdida de neuronas de orexina en el hipotálamo en la narcolepsia. La activación del NTM y
las neuronas hipotalámicas laterales puede ser secundaria y derivada de los efectos del modafinilo sobre las neuronas dopaminérgicas.

Un agente relacionado que promueve la vigilia es el enantiómero R del modafinilo, llamado armodafinilo (Figura 10-61). El
armodafinilo tiene un tiempo más prolongado para alcanzar los niveles máximos, una vida media más larga y una mayor concentración
plasmática entre 6 y 14 horas después de la administración oral. Las propiedades farmacocinéticas del armodafinilo podrían mejorar
teóricamente el perfil clínico del modafinilo, con una mayor activación del disparo fásico de la dopamina, eliminando la necesidad de una
segunda dosis diaria, como suele ser necesario con el modafinilo racémico.

Narcolepsia

El modafinilo/armodafinilo son tratamientos eficaces para la somnolencia en la narcolepsia, aunque no son tan potentes como la
anfetamina y el metilfenidato. Además, el potencial de abuso del modafinilo/armodafinilo es muy reducido en comparación con la
anfetamina y el metilfenidato, y los efectos secundarios no son tan graves. Tanto el modafinilo como el armodafinilo están aprobados

28
para el tratamiento de otros dos trastornos, el trastorno por trabajo a turnos y como tratamiento complementario de la apnea obstructiva
del sueño (AOS).

Apnea obstructiva del sueño

El tratamiento de primera línea para la AOS (Figura 10-49) es la presión positiva continua en las vías respiratorias (PPC) (Figura
10-64). Aunque el tratamiento con PPC es bastante eficaz y se ha demostrado que reduce las tasas de hospitalización y los costes
sanitarios, las tasas de cumplimiento son escasas (54%). Para los pacientes que no soportan la PPC, existen otras opciones de
tratamiento: como la presión positiva binivel en la vía aérea de las vías respiratorias (PPB), la presión positiva de las vías respiratorias,
aparatos orales para estabilizar la mandíbula (PPA) y/o la lengua durante el sueño, y varias cirugías para corregir los atributos físicos que
pueden contribuir a la AOS. Además, hay varias intervenciones conductuales que pueden ser útiles para mejorar la AOS, como la pérdida
de peso (hasta un IMC inferior a 25), el ejercicio, evitar el alcohol y sedantes a la hora de acostarse, y la terapia posicional ( el uso de una
mochila u otro objeto que impida que el paciente duerma de espaldas). El modafinilo y el armodafinilo están aprobados específicamente
como complementos para el tratamiento estándar de la obstrucción de las vías respiratorias, que suele ser inadecuado para tratar la
hipersomnia asociada a la AOS. Dadas las bajas tasas de cumplimiento de la PPC, el modafinilo/armodafinilo se utiliza a veces «fuera de
ficha» para la AOS como monoterapia para pacientes que no toleran la PPC.

29
Trastorno por trabajo a turnos

El trastorno por trabajo a turnos (Figura 10-51) puede ser difícil de tratar, especialmente si el paciente tiene un horario de trabajo
cambiante e inestable. Los trabajadores a turnos suelen tener sueño, pero aun así deben trabajar, conducir y funcionar. El
modafinilo/armodafinilo puede suponer como tratamiento, una gran diferencia en la capacidad del individuo para funcionar con el estado
de alerta cuando se sufre el trastorno por trabajo a turnos. Complementar el modafinilo/ armodafinilo con una terapia de ritmo circadiano
suele ser útil, esto incluye tratar de reajustar el reloj biológico con la luz de la mañana (Figura 10-56). La exposición a la luz altera los
ritmos circadianos y suprime la liberación de melatonina. El tratamiento con 10.000 lux de luz azul brillante durante 30 minutos al día
puede utilizarse para restablecer los ritmos circadianos. La terapia de luz brillante debe ser programada de acuerdo con la fase circadiana
de secreción de melatonina del paciente, administrando luz aproximadamente 8 horas después de la secreción nocturna de melatonina.
Una forma de terapia de luz brillante es la terapia de simulación del amanecer: se aplica una señal luminosa lenta y creciente al final del
ciclo de sueño. Los datos muestran que el rendimiento, el estado de alerta y el humor durante el turno de noche pueden mejorarse en los
trabajadores a turnos mediante el reentrenamiento de los ritmos circadianos.

Solriamfetol, un IRD que promueve la vigilia

El solriamfetol es un agente recientemente aprobado para la somnolencia diurna, tanto para la narcolepsia, como para terapia
adyuvante de los tratamientos mecánicos en la obstrucción de las vías respiratorias en pacientes con AOS. Actúa mediante la inhibición
de la recaptación de noradrenalina y dopamina. Este tratamiento parece ser más potente que el bupropión, pero menos potente, más
tolerable y menos abusable que las anfetaminas o el metilfenidato. Su corta vida media es coherente con la dosificación matutina, que
desaparece a la hora de dormir.

Pitolisant, antagonista H3 presináptico

El pitolisant es un nuevo fármaco con un mecanismo de acción que mejora la vigilia en la narcolepsia bloqueando la acción normal de
los autorreceptores H3 presinápticos para inhibir la liberación de histamina (Figura 10-65)(Figura 10-66A,B). La inhibición del receptor
H3 presináptico provoca la desinhibición (es decir, la liberación) de la histamina presináptica (Figura 10-66C), lo que favorece el
despertar. Pitolisant, antagonista del autorreceptor H3 presináptico (Figuras 10-65 y 10-66C), está aprobado para el tratamiento de la
narcolepsia. Hay observaciones anecdóticas donde se observa que puede ser eficaz en la cataplexia. El pitolisant no tiene potencial de
abuso conocido; se está probando para mejorar la somnolencia diurna excesiva durante el día en el caso de la AOS. El pitolisant puede
ser demasiado activador, provocando ansiedad o insomnio. Los estudios sugieren que puede ser tan eficaz como el modafinilo, pero
quizás no tanto como anfetamina/ metilfenidato para mejorar la somnolencia diurna excesiva.

Oxibato de sodio y narcolepsia/cataplexia

Al oxibato de sodio también se conoce como y-hidroxibutirato (GHB) (Figura 10-67). Actúa como un agonista total en los receptores
GHB y como agonista parcial en los receptores GABA B (Figura 10-68).

Como agonista parcial del GABA B , el oxibato de sodio actúa como antagonista cuando los niveles de GABA son elevados y como
agonista cuando los niveles de GABA son bajos. El GHB es un producto natural presente en el cerebro, con sus propios receptores de
GHB sobre los cuales actúa (Figura 10-68). El GHB se forma a partir del neurotransmisor GABA. Se cree que el oxibato de sodio
aumenta el sueño de onda lenta y mejora la cataplexia a través de estas acciones en los receptores GABA B.
Vicky Gálvez. 2023
30
 A B C

Figura 10-66 Mecanismo de acción de pitolisant. Los receptores de histamina 3 (H3 ) son autorreceptores presinápticos y funcionan como porteros para la
histamina (HA). (A) Cuando los receptores H3 no están unidos por la histamina, la puerta molecular está abierta y permite la liberación de histamina. (B)
Cuando la histamina se une al receptor H3 la puerta molecular se cierra e impide la liberación de histamina. (C) Cuando pitolisant bloquea el receptor H3 ,
esto desinhibe, o enciende la liberación de histamina.

El oxibato de sodio está aprobado para su uso en la cataplexia, la somnolencia excesiva, parece mejorar el sueño de onda lenta, reduce
las alucinaciones hipnagógicas y la parálisis del sueño. Así, en lugar de mejorar los neurotransmisores que promueven la vigilia como
cualquier otro tratamiento para la somnolencia diurna excesiva, el oxibato de sodio permite dormir bien porque restaura el sueño de
ondas lentas. Debido a su potencial de abuso y a su colorida historia, está catalogado como una sustancia controlada y sus suministros
están estrictamente regulados a través de la farmacia central en EE.UU. La prensa la ha etiquetado como la droga de la «violación», ya
que al usarse con alcohol, deja inconsciente a quien lo consuma y causa amnesia durante el tiempo que dura la intoxicación involuntaria.
Debido a que aumenta el sueño de onda lenta y la hormona del crecimiento que acompaña al sueño, también fue utilizado (abusado) por
los atletas para mejorar el rendimiento especialmente en la década de 1980, cuando se vendía sin receta en las tiendas de alimentos
saludables. El GHB se utiliza en algunos países europeos como tratamiento para el alcoholismo. fibromialgia y se utiliza ocasionalmente
«fuera de ficha» para casos refractarios.
Vicky Gálvez. 2023

31
Tema 13. Impulsividad, compulsividad y adicción Vicky Gálvez. 2023

Introducción

La impulsividad y la compulsividad son síntomas en muchos trastornos psiquiátricos. Ya hemos visto algunas condiciones con
impulsividad, como la manía, el trastorno por déficit de atención e hiperactividad y la agitación en la demencia.

En este capítulo se hace hincapié en lo que se conoce o se hipotetiza sobre los circuitos cerebrales y los neurotransmisores que
intervienen en la impulsividad y la compulsividad, y cómo la participación de los neurotransmisores en diversos nodos de las redes de
impulsividad/compulsividad puede dar lugar a tratamientos psicofarmacológicos exitosos.

• Impulsividad y compulsividad

La impulsividad se define como una predisposición a reacciones rápidas e imprevistas ante estímulos internos o externos, con poca
consideración de las consecuencias negativas de estas reacciones; la incapacidad de posponer la recompensa, con preferencia por la
recompensa inmediata, a una recompensa más beneficiosa pero aplazada; la incapacidad de inhibición motora, a menudo incurriendo en
conductas de riesgo; o la falta de voluntad para no caer en las tentaciones y estímulos provocadores del entorno. La compulsividad se
define como la ejecución de un comportamiento repetitivo y disfuncional que no tiene una función adaptativa; acciones inadecuadas para
determinadas situaciones, pero que, persisten y a menudo, resultan en consecuencias no deseables; incapacidad para adaptar la conducta
tras un feedback negativo. El comportamiento compulsivo se realiza de forma habitual o estereotipada bien de acuerdo con reglas rígidas
o como medio para evitar consecuencias negativas percibidas. Estos dos constructos sintomáticos pueden diferenciarse mejor por la forma
en que fallan a la hora de controlar impulsos: la impulsividad es la incapacidad para dejar de iniciar acciones, y la compulsividad como
la incapacidad para parar acciones en curso. Estos constructos se han considerado diametralmente opuestos, asociándose la
impulsividad con la búsqueda de riesgos y la compulsividad con la evitación del daño. En la actualidad se insiste en que ambos
comparten diferentes formas de inflexibilidad cognitiva que conducen a una profunda sensación de falta de control.

Los hábitos son un tipo de compulsividad, que pueden considerarse respuestas desencadenadas por estímulos del entorno con
independencia de si es conveniente o no, y de las consecuencias de esa respuesta. La conducta dirigida a un objetivo está vinculada al
conocimiento y el deseo de sus consecuencias, mientras que, los hábitos son controlados por estímulos externos a través de asociaciones
estímulo- respuesta que se graban en los circuitos cerebrales mediante la repetición de dicha conducta y que se forman después de un
entrenamiento considerable, pueden ser activados automáticamente por estímulos, y se definen por su insensibilidad a los resultados.

Los hábitos pueden ser adaptativos (hábitos saludables o conductas dirigidas al bienestar) cuando forman parte de nuestra rutina diaria
pero también desadaptativos en trastornos como el TOC. Por otra parte, las adicciones son hábitos de búsqueda de consumo,
condicionadas a ciertos estímulos como personas, lugares, drogas, tener craving (necesidad de droga) o abstinencia. Cuando se es adicto, la
búsqueda y el consumo de drogas son respuestas automáticas, irreflexivas y condicionadas que ocurren de forma casi refleja ante los
estímulos condicionados, al igual que, los perros de Pavlov comenzaban a salivar en respuesta a una campana asociada a la comida.
Cuando este condicionamiento estímulo-respuesta desemboca en adicción, no cumple con un propósito adaptativo. El "hábito" de la
adicción a las drogas se convierte en una forma perversa de aprendizaje.

• Circuitos neuronales y trastorno impulsivo-compulsivo

Se cree que la impulsividad y la compulsividad son facilitadas por componentes neuroanatómicos y neuroquímicos distintos, pero con
algunos aspectos paralelos como el circuito cortico-subcortical (Figuras 13-1 y 13-2). Cuando estas redes son disfuncionales, dan lugar a
una "falta de control" en los pensamientos y conductas. ¿Por qué los impulsos y las acciones compulsivas no pueden ser detenidos en
diversos trastornos psiquiátricos? o bien es fruto de demasiado impulso emocional "ascendente" o muy poca inhibición cortical
"descendente" de estos impulsos. En la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, se cree que la impulsividad que da lugar a la agitación se
debe principalmente a la neurodegeneración de los controles descendentes. En el TDAH, la impulsividad motora se debe a un retraso en el
desarrollo neurológico o a la ausencia de control cortical descendente.

Neuroanatómicamente, la impulsividad y la compulsividad se muestran con circuitos neuronales diferentes: la impulsividad como el
sistema de aprendizaje, acción-resultado, en la zona ventral (Figura 13-1) y la compulsividad como un sistema de hábitos, en la zona
dorsal (Figura 13-2). Muchas conductas empiezan como impulsos en el circuito ventral de recompensa y motivación (Figura 13-1).

1
Tabla 13-1. Trastornos impulsivos-compulsivos

Con el tiempo, algunas de estas conductas migran dorsalmente (Figura 13-2) debido a una sucesión de neuroadaptaciones y
neuroplasticidad, que se basa en el sistema de hábitos por medio del cual un acto impulsivo finalmente se vuelve compulsivo (Figuras 13-2
y 13-3). Este proceso natural (hábitos) puede tener un valor adaptativo en la vida cotidiana, liberando al cerebro de cargas cognitivas ante
actividades novedosas (p.ej: mientras estoy haciendo estos apuntes en el pc, escribo sin prestar atención al teclado pues mi atención está
en el texto que es algo novedoso que requiere mayor carga cognitiva). Sin embargo, cuando desemboca en trastornos psiquiátricos (Tabla
13-1), el objetivo es detener o invertir esa espiral de información desde el circuito neuronal impulsivo hasta el circuito del "hábito"
compulsivo, utilizando agentes o terapia.

Teoría dopaminérgica de la adicción: El circuito mesolímbico dopaminérgico como la vía final común de la recompensa

Una de las principales teorías de la adicción ha sido la teoría dopaminérgica, que propone que la vía final común de refuerzo y
recompensa en el cerebro para cualquier cosa placentera es la vía mesolímbica (Figura 13-4), aplicable a las sustancias que causan los
mayores efectos sobre la liberación de dopamina, especialmente los estimulantes y la nicotina, y algo menos para la marihuana y los
opioides. La vía mesolímbica es el circuito de la motivación y la recompensa, que está excesivamente activo en los síntomas positivos de la
esquizofrenia. Hay quienes consideran que este es el "centro del placer hedonista" del cerebro y que la dopamina es el "neurotransmisor del
2
placer hedonista". Hay muchas formas naturales de provocar la liberación de dopamina por las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas, que
van desde los logros intelectuales, a logros atléticos, disfrutar de una buena sinfonía, o experimentar un orgasmo. Estos son los llamados
"subidones naturales" (Figura 13-4).

“subidones naturales” “subidones por conductas” “subidones por sustancias”

Los inputs o entradas de información a la vía mesolímbica producen los "subidones naturales" constituyen la "farmacia" más increíble de
sustancias que se producen naturalmente: desde la propia morfina/ heroína cerebral (endorfinas), la propia marihuana cerebral
(anandamida), la propia nicotina cerebral (acetilcolina), hasta la propia cocaína y anfetamina cerebral (la dopamina en sí misma) (Figura
3
13-5). Así, se formó la idea de que todas las drogas de abuso, así como, muchas conductas maladaptativas como el juego, los atracones o
el uso de Internet, tienen una vía final común que provoca placer. Dado que el cerebro utiliza neurotransmisores que se asemejan a las
drogas de abuso, no es necesario obtener la recompensa de forma natural, ya que, se puede conseguir una recompensa mucho más intensa
a corto plazo (a demanda de una droga de abuso). Sin embargo, a diferencia de un subidón natural, una recompensa inducida por una droga
puede iniciar la diabólica sucesión de neuroadaptación a la formación de hábitos.

• Adicciones a sustancias

La adicción empieza como una diversión, que provoca una mayor liberación de dopamina en el estriado ventral, una mayor actividad
del córtex cingulado anterior (CCA) y recompensa en el circuito del hábito como, un impulso compulsivo, automático e irresistible para
conseguir drogas. Actualmente se desconoce el mecanismo para tratamientos efectivos en la adicción, que devuelva el control voluntario;
quizás se debe invertir la migración de neuroplasticidad y volver hacia donde se empezó.

Cuando una persona se convierte en adicta ya no se siente recompensada por la droga, sino por su anticipación y recompensa. Esto
genera comportamientos compulsivos de búsqueda de drogas, que son en sí mismos gratificantes. Algunos estudios sugieren que las
neuronas dopaminérgicas del estriado ventral dejan de responder al reforzador primario (la droga, comer, apostar a un juego) y en su lugar,
estas neuronas dopaminérgicas comienzan a responder a estímulos condicionados (p. ej: manejar la jeringa, encender la pipa, entrar en el
casino) antes de que se consuma la droga. La búsqueda y el consumo de drogas se convierten en los principales impulsos motivacionales
para el adicto, esto explica la excitación y motivación del sujeto cuando busca conseguir drogas, pero se muestra retraído y apático cuando
se expone a actividades no relacionadas con las drogas.

Cuando el abuso de drogas alcanza este estadio de compulsividad se convierte en una conducta maladaptativa.

4
Estimulantes

En el TDAH, las dosis farmacológicas de estimulantes aplicadas a los pacientes, deben ser suministradas de forma constante para que el
fármaco esté dentro de un rango terapéutico, esto amplifica la liberación de dopamina de forma tónica para optimizar los efectos
terapéuticos. Los mismos estimulantes, pueden utilizarse como drogas de abuso, cambiando la dosis y la vía de administración, de esta
forma se amplifica la activación dopaminérgica fásica, y por tanto, sus efectos de refuerzo. Se cree que las acciones terapéuticas de los
estimulantes se dirigen al córtex prefrontal para aumentar la neurotransmisión de noradrenalina y dopamina cuando hay una ocupación
moderada en los niveles de ocupación del transportador de dopamina (TDA) y noradrenalina(NAT). Los efectos de refuerzo y abuso de los
estimulantes se produce cuando los transportadores de dopamina del circuito de recompensa mesolítico son repentinamente disparados y
se bloquean masivamente (Figura 13-6). La velocidad con que una droga entra en el cerebro dicta el grado de "subidón" subjetivo (Figura
13-7). Esta sensibilidad del TDA a la forma en que se activa, explica por qué los estimulantes de los que se abusa no suelen ingerirse por
vía oral sino que se inhalan, se esnifan, o se inyectan, entrando así en el cerebro de un modo repentino y explosivo, para optimizar su
naturaleza reforzadora. La absorción oral reduce las propiedades de refuerzo de los estimulantes porque la velocidad de entrada en el
cerebro es considerablemente más lenta por el proceso de absorción gastrointestinal. La cocaína no es activa oralmente, por lo que los
consumidores han aprendido que tomarla intranasalmente, es el mejor modo de que la droga entre rápidamente en el cerebro, sin pasar por
el hígado, y por tanto, con un inicio de acción más rápido incluso que con la administración intravenosa.

La forma más rápida y consistente de llevar las sustancias hasta el cerebro es fumándolas (cuando son compatibles con esta vía de
administración), ya que esto evita el metabolismo en el hígado y es como si se administrara la droga mediante bolo
intraarterial/intracarótida, vía absorción inmediata a lo largo de la extensa área del pulmón. Cuanto más rápido entra la droga en el cerebro,
más fuertes son sus efectos de refuerzo (Figura 13-7), porque esta forma de administración desencadena una activación fásica, asociada a
la recompensa.

La anfetamina, la metanfetamina y la cocaína son inhibidores del TDA y del NAT. La cocaína también inhibe el transportador de
serotonina (TSER) y es un anestésico local. También produce euforia, reduce la fatiga y crear una sensación de agudeza mental, debido a la
inhibición de la recaptación de dopamina en el TDA, al menos por un tiempo, hasta que la recompensa inducida por la droga es
reemplazada por la compulsividad inducida por esta misma.

Vicky Gálvez. 2023

5
 Altas dosis de estimulantes pueden provocar temblores, labilidad emocional, inquietud, irritabilidad, pánico y conducta estereotipada
repetitiva. A dosis repetitivas incluso más altas, los estimulantes pueden inducir a paranoia y alucinaciones que se asemejan a la
esquizofrenia con hipertensión, taquicardia, irritabilidad ventricular, hipertermia y depresión respiratoria. En sobredosis, los estimulantes
pueden provocar fallo cardíaco agudo, apoplejía y convulsiones. El abuso de estimulantes puede ser progresivo (Figura 13-8) acabando en
un uso crónico, provocando craving y activando a las neuronas dopaminérgicas de forma tónica (por los residuos de dopamina en la sinapsis
que no pueden ser recaptados) dificultando la activación fásica que produce recompensa. Una vez que se ha creado la adicción, se necesitan
dosis cada vez más altas de estimulantes para conseguir los efectos placenteros de la activación dopaminérgica fásica.

Vicky Gálvez. 2023

6
Estimulantes atípicos

Las "sales de baño" son estimulantes. Su nombre se debe a los esfuerzos por disfrazar estos estimulantes abusables como si fuesen
sales de Epsom comunes que se utilizan para el baño, con un envase similar en forma de polvos, gránulos, cristales blancos o de colores,
pero muy diferentes químicamente. Las sales de baño a menudo están etiquetadas como "no aptas para el consumo humano" en un intento
de confusión con las sales de Epsom, y así, poder eludir las leyes de prohibición de estupefacientes. Las denominadas "sales de baño" son
estimulantes sintéticos que suelen incorporar el ingrediente activo metilenodioxipirovalerona (MDPV) aunque también pueden contener
mefedrona o metilona. También se los conoce (mefedrona/ metilona) como "abono para plantas" y al igual que otros estimulantes, pueden
tener efectos de refuerzo pero también causar agitación, paranoia, alucinaciones, conducta suicida y dolor torácico.

Los inhalantes podrían ser considerados como estimulantes atípicos por ser liberadores directos de dopamina en el núcleo accumbens. La
inhalación de humos -"huffing"- de sustancias como el tolueno, que se encuentra en el disolvente de pintura, los rotuladores, el
pegamento, varios aerosoles, e incluso el freón de los aires acondicionados, puede causar una sensación similar a la intoxicación por
alcohol, con mareos, aturdimiento y desinhibición; también puede causar problemas de juicio y posiblemente alucinaciones. La inhalación
prolongada puede causar depresión, pérdida de peso y daños cerebrales. También puede ser peligrosa a corto plazo, ya que puede provocar
la muerte súbita por parada cardiaca, aspiración o asfixia. El freón, en particular, puede causar estos efectos y también puede congelar los
pulmones, por lo que es extremadamente peligroso. Las sustancias que se inhalan no aparecen en las pruebas de detección de drogas.

Tratamiento de la adicción a los estimulantes

En la actualidad no existen tratamientos farmacológicos aprobados para los adictos a los estimulantes. Muchas terapias relacionadas con
la dopamina y la serotonina han fracasado. En el futuro, podría haber una vacuna contra la cocaína que elimine la droga antes de que llegue
al cerebro, de modo que no existan los efectos de refuerzo que acompañan a la ingesta.

Nicotina

Algunas estimaciones indican que más de la mitad de todos los cigarrillos son consumidos por pacientes con un trastorno psiquiátrico
concurrente y que fumar es la comorbilidad más frecuente entre los pacientes con trastorno mental grave. Se calcula que en torno al
16-20% de la población general fuma. Aproximadamente el 25% de las personas que visitan al médico fuma regularmente. Un 40-50% de
los pacientes sometidos a alguna práctica psicofarmacológica fuma, incluyendo un 60-85% de los pacientes con TDAH, esquizofrenia y
trastorno bipolar. Solo el 10% ,aproximadamente, de los fumadores comunican que se les ha ofrecido tratamiento de forma proactiva por
parte de los psicofarmacólogos u otros clínicos. La nicotina actúa directamente sobre los receptores colinérgicos de nicotina en los circuitos
de la recompensa (Figura 13-9). Existen varios subtipos principales de receptores de nicotina en el cerebro:

1. El receptor nicotínico ∝7 en las neuronas postsinápticas del córtex prefrontal podría estar relacionado con las acciones pro-cognitivas y
de alerta mental de la nicotina, pero no con las acciones adictivas.

2. El subtipo ∝4 β2 (Figura 13-9) es el que sería más relevante para el tabaquismo y la adicción a la nicotina. Las acciones directas de la
nicotina sobre los receptores postsinápticos de nicotina ∝4 β2, en las neuronas DA del área tegmental ventral (ATV) son las que están
teóricamente ligadas a la adicción (Figura 13-9). La nicotina también activa indirectamente la liberación de dopamina desde el ATV
mediante la activación de los receptores presinápticos nicotínicos en las neuronas glutamatérgicas, lo que causa la liberación de glutamato
y, a su vez, la liberación de DA. La nicotina también parece desensibilizar a los receptores ∝4 β2 postsinápticos en las interneuronas
inhibitorias GABAérgicas en el área tegmental ventral (ATV), lo que también lleva indirectamente a la liberación de DA en el núcleo
accumbens mediante la desinhibición de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (Figura 13-9). Los receptores nicotínicos se adaptan a
la liberación pulsátil crónica intermitente de nicotina de forma que lleva a la adicción (Figura 13-10).
Vicky Gálvez. 2023

7
Vicky Gálvez. 2023

8
 Inicialmente, los receptores ∝4 β2 en estado de reposo se abren por la administración de nicotina (al fumar), que lleva a la liberación de
dopamina y con ello, el refuerzo, el placer y la recompensa (Figura 13-10A). Cuando se termina el cigarrillo, estos receptores se
desensibilizan, de forma que no pueden funcionar temporalmente reaccionando a la acetilcolina o a la nicotina (Figura 13-10A). La
recompensa ya se habría obtenido y uno podría dejar de fumar en este punto. Una interesante pregunta es ¿cuánto dura la desensibilización
de los receptores de nicotina? La respuesta parece ser: aproximadamente lo que dura inhalar todas las caladas de un cigarrillo estándar y
consumirlo, por tanto, la longitud de un cigarro no es meramente una casualidad. El problema para el fumador es que, cuando los
receptores se resensibilizan, surgen las ansias (craving) y la abstinencia debido a la falta de liberación de más dopamina (Figura 13-10A).

Otra cuestión interesante es: ¿cuánto se tarda en resensibilizar los receptores de nicotina? aproximadamente el tiempo que tarda un
fumador entre dos cigarrillos. Para un fumador medio que consume un paquete al día y que está despierto 16 horas, esto supone 45
minutos, lo que posiblemente explica por qué hay 20 cigarrillos en un paquete (lo suficiente para que un fumador medio mantenga sus
receptores de nicotina completamente desensibilizados durante todo el día). Mantener inactivos todo el tiempo a los receptores de nicotina
mediante su desensibilización lleva a las neuronas a intentar superar esta falta de receptores activos, regulando al alza el número de
receptores (Figura 13-10B). Eso, sin embargo, es inútil, puesto que la nicotina los desensibiliza a todos la vez siguiente que se fuma un
cigarro (Figura 13-10C). Además, esta regulación al alza es realmente autodestructiva, puesto que sirve para amplificar el craving que
ocurre cuando los receptores extra son resensibilizados a su estado de reposo (Figura 13-10C).

Tratamiento de la adicción a la nicotina

Tratar la dependencia a la nicotina no es fácil. Hay evidencias de que la adicción a la nicotina comienza con el primer cigarrillo; en animales
de experimentación se observan signos persistentes un mes después de la primera dosis (ej., activación del córtex cingulado anterior
durante este tiempo tras una sola dosis). El craving empieza durante el primer mes de administración repetida. Quizá es más problemático
el hallazgo del "aprendizaje diabólico" que se produce en el consumo de cualquier tipo de sustancia de abuso, incluida la nicotina, y que
puede ser muy duradero una vez que la exposición se ha suspendido.

Algunas evidencias sugieren que estos cambios perduran toda la vida en forma de "memoria molecular" a la nicotina, incluso en
exfumadores que han permanecido durante mucho tiempo en abstinencia. Uno de los primeros agentes que han probado su efectividad con
éxito es la propia nicotina, pero con una vía de administración diferente a la inhalación fumada: chicles, pastillas, espráis nasales,
inhaladores, y parches transdérmicos. La liberación de nicotina por estas otras rutas no produce los altos niveles ni los picos pulsátiles que
son liberados al cerebro al fumar, así que no son muy reforzadoras, tal como explicamos en relación a la administración de estimulantes
(Figura 13-7).

Otro tratamiento para la dependencia de la nicotina es el agonista nicotínico parcial de acetilcolina (ANP) vareniclina (Figura 13-11 y
Figura 13-12). La Figura 13-11 contrasta el efecto de los agonistas nicotínicos parciales (ANP) con los agonistas nicotínicos completos y
con antagonistas nicotínicos en los canales catiónicos asociados a los receptores colinérgicos nicotínicos.

Figura 13-11 Acciones moleculares de un agonista nicotínico parcial. Los agonistas completos de los receptores ∝ 4 β2 como la acetilcolina y la nicotina,
provocan que los canales se abran frecuentemente (izquierda). Por el contrario, los antagonistas de esos receptores los estabilizan en un estado cerrado,
tal que no puedan llegar a desensibilizarse (derecha). Los agonistas parciales nicotínicos (ANP) estabilizan los canales en un estado intermedio,
provocando que se abran con menos frecuencia que con un agonista total pero con mayor frecuencia que con un antagonista (en medio).

9
 ¿Cómo de adictivo es el tabaco y hasta qué punto funcionan los agonistas nicotínicos parciales para dejar de fumar? Alrededor de dos
tercios de fumadores quiere dejarlo, un tercio lo intenta, pero solo un 2%- 3% lo consigue. De todas las sustancias de abuso, algunos
estudios muestran que, el tabaco tiene la mayor probabilidad de causar dependencia cuando se ha probado al menos una vez. Podría
decirse entonces, que la nicotina es la sustancia conocida más adictiva. La buena noticia es que el ANP vareniclina, triplica o cuadriplica los
porcentajes de abandono al mes, a los 6 meses y al año comparados con el placebo. La mala noticia es que, eso significa que
aproximadamente solo el 10% de fumadores que toman vareniclina mantendrán su abstinencia un año después. A muchos de estos
pacientes se les prescribe vareniclina solo durante 12 semanas, lo que puede ser un periodo de tiempo demasiado corto para una
efectividad máxima.

Otra estrategia de tratamiento para dejar de fumar es intentar reducir el craving que ocurre durante la abstinencia potenciando la
dopamina con el inhibidor de la recaptación de dopamina y noradrenalina (IRDN) bupropión (ver capítulo 7, Figuras 7-34 a 7-36). La idea
es devolver algo de dopamina descendente a los "ansiosos" receptores postsinápticos D2 en el núcleo accumbens mientras se reajustan a
la falta de su dopamina "fija'' desde la reciente abstinencia de nicotina (Figura 13-13). Así, mientras se fuma, la dopamina es liberada en el
núcleo accumbens a causa de la acción de la nicotina en los receptores ∝ 4 β2 de las neuronas dopaminérgicas en el ATV.

Vicky Gálvez. 2023

10
Figura 13-13 Mecanismo de acción de bupropión para dejar de fumar. (A) Un fumador habitual reparte la nicotina de forma fiable (círculo), liberando la
dopamina en el área límbica a intervalos frecuentes, lo que es muy gratificante para los receptores límbicos de dopamina D2 , a la derecha. (B) Sin
embargo, durante los intentos de dejar de fumar, la dopamina se interrumpirá cuando la nicotina deje de liberarla de las neuronas mesolímbicas. Esto
altera a los receptores límbicos postsinápticos D2 de la DA y conduce al craving y a lo que algunos llaman "ataque de nicotina". (C) Una estrategia
terapéutica para disminuir el craving durante las primeras etapas al dejar de fumar es repartir un poco de la propia dopamina bloqueando la recaptación
de dopamina directamente en el nervio terminal con bupropión. Aunque no tan potente como la nicotina, mitiga la abstinencia y puede hacerla más
tolerable.

Cuando el IRDN bupropión es administrado, se libera un poco de DA en el núcleo accumbens, haciendo menor el craving pero
normalmente sin eliminarlo (Figura 13-13C). ¿Hasta qué punto es efectivo el bupropión para dejar de fumar? La proporción de abandono
para el bupropión es la mitad aproximadamente de la vareniclina. La proporción de abandono de la nicotina con rutas de administración
alternativas como los parches transdérmicos es similar a la del bupropión. Las nuevas estrategias para el tratamiento de la adicción
incluyen la investigación de vacunas nicotínicas y otros agentes nicotínicos colinérgicos de acción directa.

Alcohol

El alcohol puede aturdir pero no trata los trastornos psiquiátricos de forma adaptativa a largo plazo. Desafortunadamente, muchos
alcohólicos que tienen trastornos psiquiátricos comórbidos se automedican con alcohol en vez de buscar un tratamiento. Se estima que el
85% de los alcohólicos también fuma. Muchos alcohólicos también abusan de otras drogas, incluyendo benzodiazepinas, marihuana,
opioides y otros. Su mecanismo de acción (alcohol) consiste en aumentar la inhibición en las sinapsis del GABA (ácido y-aminobutírico) a la
vez que reduce la excitación en las sinapsis de glutamato. La acción del alcohol en las sinapsis GABA aumenta la liberación de GABA
mediante el bloqueo de los receptores GABA B presinápticos y también mediante la modulación alostérica positiva de los receptores GABA
A postsinápticos, especialmente los que contienen subunidades o que responden a los esteroides neuroactivos pero no a las
benzodiacepinas (Figuras 13-14 y 13-15).

Figura 13-14 Lugares de unión para (A) Tanto las benzodiacepinas como los barbitúricos actúan en los receptores GABA., pero en diferentes lugares de
unión. Las benzodiacepinas no actúan en todos los receptores GABAA; es más, son selectivas para los subtipos ∝1, ∝2, ∝3 y ∝5.(B) Los anestésicos
generales, el alcohol y los neuroesteroides pueden unirse a otros tipos de receptores GABA., particularmente aquellos que contienen las subunidades δ.

Vicky Gálvez. 2023

11
 Los efectos de refuerzo del alcohol están mediados por sus efectos en las sinapsis de GABA y glutamato, provocando la liberación de
dopamina en la vía mesolímbica, y también por las acciones en las sinapsis opioides dentro del circuito de recompensa mesolímbico (Figura
13-15). Las neuronas opioides surgen en el núcleo arcuato y se proyectan hacía el ATV, estableciendo sinapsis en las neuronas de
glutamato y GABA. Se cree que el resultado neto de las acciones del alcohol sobre las sinapsis opioides es la liberación de dopamina en el
núcleo accumbens (Figura 13-15). El alcohol puede hacer esto actuando directamente sobre los receptores µ-opioides o liberando
opioides endógenos como β-endorfina.

Tratamiento del alcoholismo

El consumo de alcohol provoca la liberación de endorfinas, que son compuestos químicos opioides. Estas endorfinas se adhieren a los
receptores en los centros de recompensa del cerebro, como p. ej: el receptor µ-opioide, lo que provoca una sensación de placer. Los
antagonistas opiáceos, como la naltrexona y el nalmefeno, pueden bloquear estos receptores µ-opioides. Al hacerlo, pueden reducir los
efectos eufóricos del alcohol, disminuyendo así el “placer” y el “deseo” por el alcohol. Esto puede ayudar a las personas con dependencia al
alcohol a reducir su consumo. Esta teoría está apoyada por ensayos clínicos que demuestran que la naltrexona administrada por vía oral o
mediante una inyección de acción prolongada durante 30 días, reduce el consumo excesivo de alcohol (definido como cinco o más bebidas
al día para un hombre y cuatro o más para una mujer) y también aumenta las posibilidades de alcanzar la abstinencia completa del alcohol.
Si se bebe durante la administración de un antagonista opiáceo, los opiáceos liberados por el alcohol no provocan placer. También puede
administrarse mediante una inyección de acción prolongada, pero apenas se prescribe.

El acamprosato es un derivado del aminoácido taurina e interactúa tanto con el sistema del glutamato para inhibirlo, como con el sistema
GABA para potenciarlo; diríamos que es una forma de "alcohol artificial" (comparar la Figura 13-15 con la Figura 13-17). Así, cuando se
toma alcohol crónicamente y luego se retira, los cambios adaptativos que provoca tanto en el sistema del glutamato como en el sistema
GABA, crean un estado de sobreexcitación del glutamato e incluso excítotoxicídad, así como, una deficiencia de GABA. En la medida en que
el acamprosato puede sustituir al alcohol en los pacientes durante la abstinencia, sus acciones mitigan la hiperactividad del glutamato y la
deficiencia de GABA (Figura 13-17). El acamprosato tiene acciones de bloqueo directo sobre los receptores de glutamato mGluR
(específicamente mGlu5 y quizás mGlu2). El acamprosato reduce la liberación de glutamato asociado a la abstinencia de alcohol (Figura
13-17). Las acciones, si las hay, en los receptores NMDA pueden ser indirectas, así como las acciones en los sistemas GABA, que pueden
ser efectos secundarios derivados de las acciones del acamprosato sobre los receptores mGluR (Figura 13-17). Aunque está aprobado, el
acamprosato no se prescribe con mucha frecuencia.
Vicky Gálvez. 2023
12
 El disulfiram es el fármaco clásico para el tratamiento del alcoholismo. Es un inhibidor irreversible de la enzima hepática aldehído
deshidrogenasa que normalmente metaboliza el alcohol. Cuando se ingiere alcohol en presencia de disulfiram, el metabolismo del alcohol
se inhibe y el resultado es la acumulación de niveles tóxicos de acetaldehído. Esto crea una experiencia aversiva con sofocos, náuseas,
vómitos, e hipotensión, con lo que se espera condicionar al paciente a una respuesta negativa en lugar de positiva a la bebida. Obviamente,
el cumplimiento es un problema con este agente, y sus reacciones aversivas son ocasionalmente peligrosas. El uso de disulfiram fue mayor
en el pasado y no se prescribe tanto hoy en día.

Entre los agentes no aprobados que pueden ser eficaces en el tratamiento del alcoholismo están el anticonvulsivo topiramato y el
antagonista 5HT3 ondansetrón. Hay otros agentes que se utilizan "fuera de ficha" en Europa. El tema de cómo tratar el abuso y la
dependencia del alcohol es complejo, y cualquier tratamiento psicofarmacológico para el alcoholismo es más eficaz cuando se integra con

13
un tratamiento psicofarmacológico adecuado para trastornos psiquiátricos comórbidos, así como con terapias estructuradas como los
programas de 12 pasos (que queda fuera del ámbito del presente texto).

Hipnóticos sedantes

Los hipnóticos sedantes incluyen los barbitúricos y agentes relacionados como el etclorvinol, el etinamato, el hidrato de cloral y
derivados, y también derivados de la piperidindiona tales como la glutetimida y el metiprilon. Los expertos también incluyen el alcohol,
las benzodiacepinas y los fármacos hipnóticos Z en esta clase. El mecanismo de acción de los hipnóticos sedantes es básicamente el
mismo que se describió en el Capítulo 7 (fármacos para la depresión), Capítulo 8 (fármacos para ansiedad) y Capítulo 10 (fármacos para
insomnio) y tal como se ilustra en la Figura 13-14, son moduladores alostéricos positivos (MAP) de receptores GABA A sensibles a
benzodiacepinas (Figura 13-14A) o insensibles a benzodiacepinas (Figura 13-14B).

Los barbitúricos son mucho menos seguros en caso de sobredosis que las benzodiacepinas, causan dependencia, se abusa de ellos con
frecuencia, y producen reacciones de abstinencia mucho más peligrosas. Por ello, hoy en día rara vez se prescriben como hipnóticos
-sedantes o ansiolíticos.

Gamma-hidroxibutirato (GHB)

El gamma-hidroxibutirato (GHB) ha sido explicado en el Capítulo 10 como tratamiento para la narcolepsia/cataplexia. En ocasiones,
también se abusa de él por parte de sujetos que buscan "colocarse" o por abusadores sexuales que quieren intoxicar a sus citas (el GHB es
una de las drogas denominadas "date rape", que alude a la utilización en violaciones; ver explicación ampliada en Capítulo 10). El
mecanismo de acción de GHB es como agonista de sus propios receptores de GHB y en los receptores GABA B (ilustrado en la Figura
10-68).

¿Opiáceos u opioides?

Aunque sutil, la distinción entre opioides y opiáceos es significativa. Un opiáceo es una droga derivada naturalmente de la flor de la
planta adormidera. Algunos ejemplos de opiáceos incluyen la heroína y sus derivados, la morfina y la codeína. Por otro lado, el término
opioide es un término más amplio que incluye a los opiáceos y se refiere a cualquier sustancia, natural o sintética, que se une a los
receptores opioides del cerebro, las partes del cerebro responsables de controlar el dolor, la recompensa y los comportamientos adictivos.
Algunos ejemplos de opioides sintéticos son la hidrocodona (Vicodin) y la oxicodona (OxyContin), el fentanilo y la metadona.

Sistema de neurotransmisores opioides endógenos

Existen tres sistemas opioides, cada uno con su propio neurotransmisor y receptor. Las neuronas que liberan β-endorfina es denominada
a veces la "morfina del propio cerebro"; hacen sinapsis en sitios postsinápticos que contienen receptores µ-opioides; las neuronas que
liberan encefalina establecen sinapsis con los receptores δ-opioides postsinápticos; las neuronas que liberan dinorfina, con receptores
к-opioides postsinápticos (Figura 13-18). Los tres péptidos opioides se derivan de unas proteínas precursoras llamadas
pro-opiomelanocortina (POMC), proencefalina y prodinorfina, respectivamente (Figura 13-18). Algunas partes de estas proteínas
precursoras se escinden para formar endorfinas o encefalinas o dinorfinas, y luego se almacenan en las neuronas opioides para ser
liberadas durante la neurotransmisión y mediar en las acciones opioides endógenas.

Figura 13-18 Neurotransmisores opioides endógenos. Los opioides endógenos son péptidos derivados de los precursores proteicos llamados POMC
(pro-opiomelanocortina), proencefalina y prodinorfina. Partes de esos precursores proteicos se separan para formar endorfinas, encefalinas o dinorfina, las
cuales son almacenadas en las neuronas opioides y presumiblemente liberadas durante la neurotransmisión para mediar el refuerzo y el placer. Las

14
neuronas que liberan endorfina establecen sinapsis con sitios que contienen receptores µ-opioides, las que liberan encefalina, con sitios que contienen
receptores δ-opioides, y las que liberan dinorfina, con sitios que contienen receptores к-opioides.

Adicción a los opioides

Los opioides ilícitos derivados de la amapola son conocidos por sus propiedades adictivas. Una reciente epidemia de abuso de opioides
con efectos devastadores en la sociedad actual y con potencial destructivo viene derivada de los opioides orales recetados legalmente
para aliviar el dolor. Encuestas recientes sugieren que en Estados Unidos se consume el 85% de opioides legales e ilegales del mundo.
En Estados Unidos, cada año más de 60 millones de personas son recetadas con un opiáceo, el 20% de ellas utiliza sus opiáceos de una
manera que no fue prescrita, otro 20% informa que comparte pastillas y más de 2 millones se convierten en adictos iatrogénicos. A
medida que el paciente o “no paciente” supera una dosis terapéutica se hace más adicto, entonces si no la obtiene de forma prescriptiva
recurre a la heroína de la calle, más asequible, que puede ser inhalada o inyectada para "ahuyentar al dragón" ("chase the dragon'') de la
adicción a los opioides. El suministro de heroína en la calle está cada vez más cortado con fentanilo, que es 100 veces más potente que
la morfina.

Los derivados del fentanilo, como el “tranquilizante para elefantes”: carfentanilo, es 10.000 veces más potentes que la morfina. De
hecho, el fentanilo y sus derivados son tan potentes que no pueden ser revertidos por los antagonistas de los opioides, como la naloxona,
por lo que se calcula que un tercio de las 60.000 muertes anuales por sobredosis de opioides son causadas por el fentanilo y sus
derivados. Lo que empezó siendo un tratamiento para el dolor agudo se convirtió para muchos en una adicción fatal.

Esta reciente epidemia de adicción a los opioides también ha echado por tierra la falacia de que, las fórmulas orales de liberación
controlada reducen el riesgo de adicción. La continua y demoledora adicción desencadenada por los opioides orales analgésicos de todo
tipo nos ha mostrado, la falta de eficacia de los opioides a largo plazo, perdiendo su capacidad analgésica en días o semanas a medida
que la tolerancia, la dependencia y la adicción se afianzan. Por ello, los opiáceos recetados se limitan cada vez más en cantidad y en
tiempo, tanto para reducir la dependencia de los pacientes con dolor como para evitar el desvío de sus opioides a otras personas. Por
encima de las dosis de alivio del dolor, los opiáceos inducen euforia, una propiedad de refuerzo. Se produce menos liberación de
dopamina con los opioides que con los estimulantes en el centro mesolímbico del placer, pero no hay menos placer, por lo que no está
claro cómo se produce el "subidón" de los opioides. Probablemente, el circuito ventral impulsivo comienza su trabajo de refuerzo
placentero al principio del uso de un opioide. Los opioides inducen una euforia muy intensa pero breve, conocida como "subidón” seguida
de una profunda sensación de tranquilidad, que puede durar varias horas, seguida a su vez de somnolencia ("cabeceos"), cambios de
humor, obnubilación, apatía y ralentización motora. En las sobredosis, estos mismos opioides actúan como depresores de la respiración, y
pueden inducir al coma. Las acciones agudas de los opioides distintos del fentanilo y sus derivados pueden revertirse con antagonistas
opioides sintéticos, como la naloxona, que compiten como antagonistas en los receptores µ-opioides si se administran con la suficiente
antelación y dosis. Los opioides antagonistas de los opioides también pueden provocar un síndrome de abstinencia en personas
dependientes de los opioides.

Cuando se toman de forma crónica, los opioides provocan tolerancia y dependencia, porque la adaptación de los receptores opioides se
produce con bastante facilidad. Esta adaptación se correlaciona con la migración del control del comportamiento de los circuitos
ventrales a los circuitos dorsales del hábito, el primer signo es la necesidad del paciente de tomar una dosis cada vez más alta de
opioides para aliviar el dolor o para inducir la euforia. El síndrome de abstinencia de los opioides se caracteriza porque el paciente siente
disforia, ansias por consumir opioides, irritabilidad y signos de hiperactividad autonómica como taquicardia, temblores y sudoración. La
piloerección ("piel de gallina'') suele estar asociada a la abstinencia de opioides, sobre todo cuando se deja de consumir la droga de
forma repentina ("tener el mono" o "cold turkey").

Tratamiento de la adicción a los opioides

El tratamiento de la adicción a los opioides comienza con el control del síndrome de abstinencia. En personas “no pacientes” (adictos
de la calle) una forma de hacerlo es sustituirlo por un opioide recetado a dosis conocidas y evitar la administración intravenosa. Hay dos
opciones: la metadona o la buprenorfina. La metadona es un agonista total de los receptores µ-opioides y puede suprimir los síntomas
de abstinencia por completo si se administra por vía oral; suele administrarse diariamente en un centro sanitario. La buprenorfina es un
agonista parcial de los µ-opioides que tiene efectos agonistas menos potentes, pero que puede suprimir los síntomas de abstinencia
leves.

15
 La buprenorfina se administra por vía sublingual, ya que no se absorbe bien si se ingiere. También se puede recetar en un suministro de
varios días y tomarlo de forma ambulatoria en lugar de acudir diariamente a un centro. La buprenorfina suele combinarse con naloxona. La
naloxona sólo es activa por inyección. La inyección combinada de buprenorfina y naloxona no produce ningún efecto y puede incluso
precipitar el síndrome de abstinencia. La buprenorfina también puede administrarse como una formulación implantable de 6 meses o como
inyección de depósito de 1 mes.

Aunque la reducción de la metadona o la buprenorfina directamente hasta un estado de abstinencia de opioides es posible, rara vez tiene
éxito a largo plazo. De los adictos a los opiáceos que entran en rehabilitación y tratamiento de entre 30 a 90 días para dejar todas las
drogas, la recaída en el abuso de opiáceos alcanza el 60-80% en un mes y 90-95% a los 3 meses. El circuito del hábito del adicto vuelve si
se expone a las señales ambientales relacionadas con el abuso de opiáceos anterior, como personas, lugares y todo el ritual de abuso
previo, entonces el impulso de hábito involuntario toma el control de forma refleja sobre la fuerza de voluntad, no pudiendo reprimir la
búsqueda y el consumo de drogas. Este resultado se produce tanto si el adicto a los opioides está tratando de dejar la metadona, la
buprenorfina o los opioides de la calle.

¿Cómo se puede evitar este triste resultado? Es importante reconocer que la intensidad y la duración de la abstinencia de la mayoría de
las drogas, incluidos los opioides está relacionada con la vida media de la droga. Los agonistas completos como la morfina o la heroína
producen síntomas de abstinencia mucho más intensos y duraderos que la metadona, que tiene un síndrome de abstinencia menos intenso
pero de mucha mayor duración; o la buprenorfina, cuyo síndrome de abstinencia es menos intenso y más breve (Figura 13-19).

La intensidad del síndrome de abstinencia tanto de la metadona como de la buprenorfina puede reducirse añadiendo un agonista ∝A2.
Tanto la clonidina como la lofexidina son agonistas ∝2 -adrenérgicos que reducen los signos de hiperactividad autonómica durante la
abstinencia y ayudan en el proceso de desintoxicación. Por último, en un intento de mejorar el éxito de la abstinencia a largo plazo, los
adictos a los opiáceos pueden hacer una transición a la abstinencia, con un tratamiento de mantenimiento que contenga un antagonista
opiáceo inyectable de acción prolongada, como la naltrexona. A corto plazo, la naltrexona acorta el tiempo de abstinencia de un agonista
∝2 administrado con metadona o con buprenorfina (Figura 13-20) (Figura 13-21).

Vicky Gálvez. 2023

16
 Las ventajas de administrar naltrexona a largo plazo son disponer del fármaco a niveles terapéuticos durante todo el día, a diferencia de
la administración por vía oral (Figura 13-22). Además, con las inyecciones mensuales de naltrexona la persona puede controlar la
abstinencia a los opioides. Ahora sólo tiene que tomar la decisión de tomar la medicación una vez cada 30 días en lugar de 30 veces en 30
días. Algo bueno tiene la naltrexona para el adicto impulsivo y es que no puede dejar fácilmente la administración inyectable para recaer.

Los tratamientos de sustitución con agonistas como la metadona o la buprenorfina (a menudo llamados terapia asistida con medicación
(TAM)) tienen más éxito en el marco de un programa estructurado de tratamiento de mantenimiento que incluya análisis de orina aleatorios
y asistencia psicológica. Pocos de los adictos a los opiáceos reciben estos tratamientos.

Cannabis

El cerebro produce sus propios neurotransmisores similares al cannabis: la anandamida y el 2-araquidonilglicerol (2-AG) (Figuras 13-23 y
13-24). Los receptores cannabinoides 1 y 2 (CB1 y CB2) conforman el sistema "endocannabinoide" (endógeno) (Figura 13-23). Los
receptores CB1 son más abundantes que los CB2. Los receptores CB2 se encuentran sobre todo en las células del sistema inmunitario. En
el cerebro, la liberación de neurotransmisores clásicos (glutamato, acetilcolina, noradrenalina, adrenalina, dopamina…) puede estimular la
síntesis de endocannabinoides a partir de precursores almacenados en las membranas lipídicas postsinápticas (Figura 13-24A). Estos
endocannabinoides liberados en la sinapsis, viajan retrógradamente a los receptores presinápticos CB1 y se "comunican" de nuevo con la
neurona presináptica donde pueden inhibir la liberación del neurotransmisor clásico (Figura 13-24B).

Vicky Gálvez. 2023

17
 A B

El cannabis es una mezcla de cientos de sustancias químicas y más de 100 cannabinoides alcaloides. El más importante es el
tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CBD). El THC interactúa con los receptores CB1 y CB2 y tiene propiedades psicoactivas. EL
CBD es un isómero del THC y es relativamente inactivo en los receptores CB1 y los receptores CB2 (Figura 13-25).

18
THC CBD

Figura 13-25 Tetrahidrocannabinol (THC) vs. cannabidiol (CBD). Hay dos cannabinoides exógenos conocidos y relativamente bien estudiados: (1)
tetrahidrocannabinol (THC), que se considera psicoactivo y se une como agonista parcial a los receptores CB1 y CB2, provocando la inhibición de la
liberación de neurotransmisores; y (2) el cannabidiol (CBD), que no se considera psicoactivo y para el que la unión a los receptores CB no está del todo
clara, aunque sí parece interactuar con otros neurotransmisores, como el sistema de la serotonina.

El CBD no tiene propiedades psicoactivas y su mecanismo de acción es desconocido. El cannabis se presenta en diversas mezclas de THC
y CBD. Un mayor contenido de CBD tiene un menor riesgo de alucinaciones, delirios, ansiedad y deterioro de la memoria. El CBD puro
puede incluso ser antipsicótico y ansiolítico (Figura 13-26). El THC tiene mayor riesgo de alucinaciones, delirios, ansiedad y deterioro de la
memoria.

(Nota: Las propiedades psicoactivas se refieren a las características de ciertas sustancias químicas, ya sean de origen natural o sintético,
que afectan a las funciones del sistema nervioso central, es decir, al cerebro y la médula espinal.. Estas sustancias son capaces de modificar
en mayor o menor grado la percepción, la conciencia, la conducta y el estado de ánimo, además de otras funciones psíquicas. Entre los
efectos de estas sustancias, podemos encontrar la inhibición del dolor, el cambio del estado de ánimo, la alteración de la percepción, etc.
Las sustancias con propiedades psicoactivas incluyen tanto a las drogas recreativas como a los medicamentos psicofarmacológicos). *Las
notas no son materia de examen, tan solo es información adicional para entender algunos conceptos.

Actualmente no es posible identificar a las personas vulnerables a la psicosis o a la precipitación de la esquizofrenia por el cannabis. Sin
embargo, un estudio reciente en Europa llegó a la conclusión de que si nadie fumara cannabis de alta potencia, se evitaría el 12% de los
casos de psicosis de primer episodio, puesto que, el cannabis puede exacerbar la psicosis en pacientes que ya tienen una enfermedad
psicótica.

Las dosis habituales de cannabis, para personas sin riesgo de psicosis, producen una sensación de bienestar, relajación, sensación de
amabilidad, una pérdida de la conciencia temporal, incluyendo la confusión del pasado con el presente, ralentización de los procesos de
pensamiento, el deterioro de la memoria a corto plazo y una sensación de lograr una visión especial. En dosis elevadas, el cannabis puede
inducir pánico, delirio tóxico y psicosis, especialmente en las personas vulnerables. Una complicación del consumo de cannabis a largo
plazo es el "síndrome amotivacional" en consumidores frecuentes, que se caracteriza por una disminución del impulso y la ambición, otros
síntomas que perjudican la vida social y laboral, incluyendo una capacidad de atención reducida, falta de juicio, distracción fácil, deterioro de
las habilidades de comunicación, introversión y disminución de la aptitud para las situaciones interpersonales. Los hábitos personales
pueden deteriorarse, y puede haber una pérdida de la capacidad de reflexión, e incluso sentimientos de despersonalización.
Vicky Gálvez. 2023

19
 El uso de la “marihuana medicinal” está en entredicho, pues no se trata de un agente terapéutico bien definido, sino una planta sin
procesar con 500 sustancias químicas y más de 100 cannabinoides. Los medicamentos tienen un perfil farmacocinético definido, con
ensayos doble ciego, ensayos control con placebos, así como, indicaciones sobre sus efectos secundarios; sin embargo, en la marihuana
medicinal, los compuestos varían de una planta a otra, contienen impurezas derivadas de los pesticidas, contaminantes fúngicos y una
dosificación no bien establecida ni regulada.

Tabla 13.2 Beneficios y riesgos del cannabis.

Beneficios Riesgos

Tabla 13-3 Áreas sin evidencia suficiente sobre los riesgos o beneficios del cannabis

Sobre los beneficios Sobre los riesgos

Sin embargo, tanto el THC puro como el CBD puro han sido aprobados por la FDA de acuerdo con las normas de los fármacos
tradicionales para diversas indicaciones (Tabla 13-4).

Vicky Gálvez. 2023

20
Tabla 13-4 Usos aprobados para el THC y el CBD

Ingrediente activo Formulación Aprobación Clasificación

Alucinógenos

(Nota: Un alucinógeno es un tipo de droga que, en dosis no tóxicas, causa alteraciones profundas en la percepción de la realidad. Bajo su
influencia, las personas pueden ver imágenes, escuchar sonidos y experimentar sensaciones que parecen muy reales, pero que no existen.
Algunos alucinógenos también pueden producir cambios repentinos e inesperados en el estado de ánimo. Estas sustancias interrumpen la
interacción de las células nerviosas y el neurotransmisor serotonina, que está distribuido por el cerebro y la médula espinal, y está
involucrado en el control de los sistemas de conducta, percepción y regulación. Los alucinógenos pueden ser de origen natural, como
ciertos tipos de hongos y plantas, o sintéticos, creados por el ser humano. Algunos ejemplos de alucinógenos incluyen LSD, psilocibina
(presente en ciertos hongos), mescalina (proveniente de un cactus), DMT (encontrada en algunas plantas amazónicas), y otros. Es
importante destacar que el uso de alucinógenos puede tener efectos perjudiciales y puede llevar a la dependencia y la adicción). * Recuerda
que las notas no son materia de examen.

Utilizaremos la categoría de alucinógeno para referirnos a tres clases de agentes que actúan, como agonistas de los receptores 5HT2A
(Figura 13-27):
• triptaminas (como la psilocibina).
• ergolinas (como la dietilamida del ácido lisérgico [LSD]).
• fenetilaminas (como la mescalina).

La psilocibina (4-difosforiloxi-N,Ndimetiltriptamina) es un alucinógeno prototípico que se deriva de hongos alucinógenos. Es tanto, una
droga activa como un profármaco de otro alucinógeno llamado psilocina (N,N-dimetiltriptamina o DMT). La psilocibina, las triptaminas,
ergolinas y fenetilaminas actúan en los receptores 5HT2A y también en los receptores 5HT2B, 5HT7 , 5HT1D, 5HT1B , 5HT2C, 5HT6 (e
incluso más subtipos de receptores de serotonina) (véase la Figura 7-88). Algunas pruebas sugieren que los antagonistas del 5HT2A,
pueden revertir la acción de los alucinógenos en humanos, lo que apoya el mecanismo de acción predominante de los alucinógenos como
agonistas de los receptores 5HT2A (Figura 13-27).

Los alucinógenos pueden producir una tolerancia increíble, a veces después de una sola dosis. Se cree que la desensibilización de los
receptores 5HT2A subyace a esta rápida tolerancia clínica y farmacológica. Otra dimensión única del abuso de alucinógenos es la
producción de "flashbacks'', concretamente la recurrencia espontánea de algunos de los síntomas de la intoxicación, que duran desde unos
pocos segundos a varias horas, pero en la ausencia de administración reciente de alucinógenos. Puede ocurrir desde días a meses después
de la última experiencia con drogas y también puede precipitarse por numerosos estímulos ambientales. El mecanismo psicofarmacológico
subyacente de los flashbacks es desconocido, pero su fenomenología sugiere la posibilidad de la adaptación neuroquímica del sistema
serotoninérgico y de sus receptores, asociada a una tolerancia inversa de una larga duración. De forma alternativa los flashbacks pueden ser
una forma de condicionamiento emocional grabado en la amígdala y luego desencadenados con una experiencia emocional posterior.
Sabemos que en el TEPT, los pacientes reexperimentan eventos traumáticos a modo de flashbacks por lo que, este tipo de drogas
alucinógenas no están indicadas para fines terapéuticos en el TEPT.

21
 El estado de intoxicación alucinógena es conocido como "viaje''; se asocia con cambios en las experiencias sensoriales, incluidas las
ilusiones visuales, y a veces, alucinaciones, pero en realidad, no suelen causar alucinaciones, sino que es mucho más probable que causen
ilusiones (distorsiones de experiencias sensoriales que están presentes). Estas experiencias se producen con un nivel de conciencia claro y
una falta de confusión y pueden ser tanto psicodélicas como psicotomiméticas.

Psicodelia es el término que designa la experiencia subjetiva aumentada, donde la mente se expande, se siente conexión con toda la
humanidad, el universo o como una experiencia religiosa. Psicotomimético significa que la experiencia se mimetiza con un estado de
psicosis. El término “psicomimético” se refiere a sustancias que pueden imitar o replicar ciertos estados psicológicos. Estas sustancias son
capaces de alterar la percepción, el estado de ánimo, la conciencia y otras funciones psíquicas. Los psicomiméticos son a menudo sinónimos
de alucinógenos. (Nota: algunos ejemplos de sustancias psicomiméticas incluyen la psilocibina (un hongo), la mescalina (del cactus peyote),
la harmina, la harmolina, la ibogaína, la 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA o éxtasis), la 2,5-dimetoxi-4-metilanfetamina (STP), la
dimetiltriptamina (DMT), y la dietilamida del ácido lisérgico (LSD), conocida como tripi (del inglés trip: viaje)).

La intoxicación por alucinógenos incluye ilusiones visuales, llamadas "estelas" visuales, donde la imagen se extiende en rayas como si se
moviera alrededor de una estela visual; macropsia y micropsia; labilidad afectiva y emocional, enlentecimiento subjetivo del tiempo,
sensación de que los colores son sonidos y que los sonidos son vistos, intensificación de la percepción sonora, despersonalización y
desrealización, manteniendo un estado de completa lucidez y alerta. Otros cambios pueden incluir: juicio alterado, miedo a perder la cabeza,
ansiedad, náuseas, taquicardia, aumento de la tensión arterial y de la temperatura corporal. La intoxicación por alucinógenos puede causar
lo percibido como un ataque de pánico, lo que a menudo es llamado "mal viaje''. Conforme avanza la intoxicación, se puede experimentar
un estado de confusión aguda (delirium) con desorientación y agitación. Esto puede evolucionar hasta una psicosis abierta, con delirios y
paranoia.

Empatógenos, también llamados Entactógenos

Los empatógenos producen un estado alterado de conciencia descrito como experiencias de comunión emocional, unidad, relación,
apertura emocional, es decir, empatía o simpatía. El prototipo de empatógeno es la MDMA (3,4-metilendioximetanfetamina). La MDMA es
un derivado sintético de la anfetamina que actúa selectivamente sobre los transportadores de serotonina (TSER). La MDMA se dirige al
TSER como un inhibidor competitivo y pseudosustrato (Figura 13-28, arriba a la izquierda), uniéndose al mismo sitio donde la serotonina se
une a este transportador, inhibiendo así la recaptación de serotonina (Figura 13-28, arriba a la izquierda), mientras que, la anfetamina actúa
selectivamente sobre los TDA y los NAT.

Tras la inhibición del TSER, la MDMA es transportada hacia el terminal presináptico de la neurona de serotonina. Una vez allí, en
cantidades suficientes, la MDMA es también un inhibidor competitivo del transportador vesicular de monoaminas (VMAT) para la
serotonina. Una vez que la MDMA se encuentra en el zona presináptica, las vesículas sinápticas, desplazan a la serotonina que se encuentra
allí, provocando la liberación de serotonina desde vesículas sinápticas al citoplasma presinápticamente, y luego desde el citoplasma
presináptico hacia la sinapsis para actuar en los receptores de serotonina (Figura 12-28).

Vicky Gálvez. 2023

22
 Una vez en la sinapsis, la serotonina puede actuar sobre cualquier receptor de serotonina que se encuentre allí, pero la evidencia sugiere
que esto sucede principalmente sobre los receptores 5HT2A, al igual que los alucinógenos. Los estudios en humanos y en animales
muestran que las acciones de la MDMA pueden ser bloqueadas por los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), lo que
apoya la idea de que la MDMA entra en la neurona presináptica para liberar serotonina a bordo del TSER.

Los efectos subjetivos de la MDMA incluyen: una sensación de bienestar, humor elevado, euforia, sensación de cercanía con los demás y
una mayor sociabilidad. La MDMA puede producir un estado subjetivo complejo, a veces denominado "éxtasis'', que es el nombre que los
consumidores dan a la MDMA. También se conoce como "Molly", haciendo alusión al argot "molecular''. La MDMA fue popular en los clubes
y fiestas nocturnas ("raves") donde la deshidratación y el sobrecalentamiento por bailar demasiado en espacios cerrados provocaron
algunas muertes por hipertermia. Algunos consumidores de MDMA dicen haber experimentado alucinaciones visuales,
pseudoalucinaciones, ilusiones, sinestesia, recuerdos o imaginación facilitados, y una percepción alterada del tiempo y el espacio. Otros
consumidores de MDMA pueden tener experiencias desagradables de tipo maníaco, desrealización ansiosa, desórdenes del pensamiento o
temores de pérdida de control del pensamiento y del cuerpo.

Disociativos

Los disociativos son los antagonistas del receptor NMDA (N-metil-D -aspartato), y de los agentes farmacológicos: fenciclidina (FCP) y
ketamina. La fenciclidina y la ketamina fueron desarrollados como anestésicos, porque causan un estado disociativo caracterizado por
catalepsia, amnesia y analgesia. En este estado, los pacientes experimentan percepciones distorsionadas de la vista, el sonido, y
sensaciones de separación (disociación) de su entorno. Las señales del cerebro a la mente consciente y al cuerpo parecen estar bloqueadas.
Si es lo suficientemente profunda para una cirugía o un procedimiento doloroso, se considera una forma de anestesia, llamada anestesia
disociativa, en la que el paciente no pierde necesariamente la conciencia, sin embargo, experimenta una sensación de disociación
consciente en la que se desconecta del entorno y de su cuerpo y experimenta una falta de continuidad entre los pensamientos, los
recuerdos, el entorno, las acciones y la identidad. Este estado disociativo puede asociarse a alucinaciones, sensaciones de privación
sensorial y un estado de sueño o trance.

En dosis altas, la FCP y la ketamina tienen efectos depresivos generales que producen: sedación, depresión respiratoria, analgesia,
anestesia y ataxia, alteraciones cognitivas en la memoria y amnesia. La FCP demostró ser inaceptable para este uso porque induce una
23
experiencia única psicoticomimética/ alucinatoria muy similar a la esquizofrenia, a menudo al salir de un estado de anestesia. La FCP
también causa intensa analgesia, amnesia y delirio, acciones tanto estimulantes como depresoras, marcha tambaleante, lenguaje farfullante
y una forma peculiar de nistagmo (nistagmo vertical). Un grado mayor de intoxicación puede causar catatonia (excitación alternante con
estupor y catalepsia), alucinaciones, delirios, paranoia, desorientación y pérdida de la capacidad de juicio. La sobredosis puede incluir coma,
temperatura extremadamente alta, convulsiones y destrucción muscular (rabdomiólisis). La hipoactividad que causa la fenciclidina sobre los
receptores NMDA ha llegado a estudiarse como modelo en las anormalidades que se producen en la esquizofrenia.

La ketamina se usa todavía como anestésico; causa muchas menos experiencias psicoticomiméticas y alucinatorias. También se usa en el
ámbito veterinario como tranquilizante. La gente que abusa de la ketamina (una de las "drogas de discoteca'' a veces llamada "special K") en
dosis subanestésicas, altera muchos de los mismos procesos cognitivos y perceptivos que otras drogas alucinógenas como la mescalina, el
LSD y la psilocibina, por lo que también se consideran alucinógenos y psicodélicos. Las alucinaciones son menos comunes con ketamina en
dosis subanestésicas utilizadas para tratar la depresión. A estas dosis, las diferencias subjetivas más significativas entre los disociativos y
los alucinógenos (como el LSD, la psilocibina y la mescalina) son los efectos disociativos, incluyendo despersonalización, sensación de ser
irreal, desconectado de uno mismo, o incapaz de controlar las propias acciones, desrealización, sensación de que el mundo exterior es irreal
o que se está soñando.

La ketamina y su enantiómero, la esketamina se administran en forma de infusión subanestésica o como spray nasal, se utilizan como
opciones de inicio rápido para la depresión resistente al tratamiento. Estos agentes también se encuentran en fase de ensayo para eliminar
rápidamente los pensamientos suicidas y están apareciendo algunos estudios que combinan la ketamina/esketamina con sesiones de
psicoterapia para diversas afecciones.

Del abuso a la abstinencia

Todos los tratamientos actuales para la adicción consisten en el bloqueo de los receptores que estimulan las distintas sustancias
consumidas (nicotina, opiáceos, alcohol, cannabis, etc.) pero ninguno es capaz de detener la migración que se produce desde la parte
ventral a la dorsal que convierte el consumo habitual en adicción, ni la impulsividad y compulsividad.

Las malas adaptaciones de la vía de recompensa pueden cambiar el comportamiento de normal a impulsivo compulsivo

Los pacientes adictos no suelen ser tratados durante la fase de impulsividad, cuando todavía están desarrollando la adicción y cuando las
acciones de bloqueo de los receptores de los fármacos podrían ser más útil para prevenir el condicionamiento estímulo-respuesta. En
cambio, las personas adictas a sustancias casi siempre buscan tratamiento durante la fase de compulsividad de su enfermedad, una vez que
el condicionamiento estímulo-respuesta ya se ha producido y el circuito del hábito está firmemente en control. Actualmente no podemos

24
revertir este fenómeno farmacológicamente, sino sólo mediante la abstinencia a largo plazo, con la esperanza de revertir el
condicionamiento estímulo-respuesta con el tiempo.

Hay informes anecdóticos de que, la combinación de tratamientos psicofarmacológicos pueden bloquear la droga de abuso con la
extinción de la recompensa mediante el refuerzo. ¿Cómo puede un mayor abuso de una droga conducir a no abusar de esa droga? Este
novedoso concepto proviene de observaciones de que, cuando los pacientes adictos están en el proceso de búsqueda de abstinencia, a
menudo tienen "deslices" y "hacen trampas", podríamos decir que se "caen al vagón" de nuevo. Esta es la naturaleza de la recuperación,
recaer hasta llegar a la abstinencia, aprendiendo que el proceso ya no es gratificante (a veces se recae hasta siete veces o más).

Inversión del aprendizaje de hábitos y el potencial de la naltrexona inyectable de acción prolongada

Beber hasta la sobriedad

Esta idea utiliza los mecanismos del cerebro de neuroplasticidad, aprendizaje y migración de control, en el circuito impulsivo-compulsivo
para inducir a la extinción farmacológica. Dado que el abuso de drogas es una forma de comportamiento aprendido, los pacientes con
alcoholismo experimentan refuerzo (a través del sistema opioide) cuando beben. La desintoxicación y la privación de alcohol no detienen el
ansia de beber, sino que aumentan el consumo posterior de alcohol. Los alcohólicos recuperados suelen mencionar que muchos años
después de haber bebido por última vez, siguen sintiendo ganas de beber (un vestigio de su hábito alcohólico incompletamente extinguido
y dependiente del contexto).

La idea es dar al alcohólico un antagonista opiáceo oral (por ejemplo, naltrexona o nalmefeno) aproximadamente una hora antes de
consumir alcohol. Cuando el alcohol ya no produce los efectos deseados debido al antagonista opiáceo, deja de tener su efecto de refuerzo.
Si esta estrategia tiene éxito a corto plazo, y se repite una y otra vez, se inicia el proceso de extinción. El bloqueo de las propiedades de
refuerzo del alcohol debilita las respuestas automáticas a las señales del entorno para beber. Este método descrito es el “método Sinclair”
que se ha probado en muchos estudios clínicos con buenos resultados. Es interesante la observación de que los antagonistas de los
opioides son particularmente eficaces cuando se dan durante la adicción pero no durante la abstinencia. A pesar de los buenos resultados,
estos tratamientos no se utilizan mucho.

Inyectarse hasta la abstinencia de heroína

Según los estudios que se han realizado para los adictos al alcohol, el tratamiento con antagonistas opioides sería efectivo en el trastorno
por consumo de opioides. Las inyecciones de naltrexona de acción prolongada más un opioide ilícito vendido en la calle, ya no sería
placentero, lo que dejaría de reforzar el consumo y con ello se lograría la extinción del hábito. El cerebro estaría "reaprendiendo" a disociar
el consumo de opiáceos de los estímulos del pasado y el control volvería a los circuitos de acciones voluntarias, abandonando los circuitos
del hábito involuntario. Desgraciadamente, se prescriben muy pocos tratamientos antagonistas de los opioides a los adictos a los opioides.

25
Fumar hasta dejar de fumar

El mismo tratamiento con antagonistas opioides es aplicable al hábito de fumar. Muchos fumadores no consiguen calmar las ansias de
fumar con los parches transdérmicos o el bupropión, por lo que fuman, permitiendo sin saberlo que el hábito se perpetúe, a pesar del
tratamiento.

El agonista parcial nicotínico, vareniclina, tiene mayor afinidad por los receptores nicotínicos que la propia nicotina. El resultado es una
falta de refuerzo al fumar cuando se toma este agente. El tabaquismo se extingue como respuesta condicionada a medida que el cerebro
"desaprende" el hábito de fumar (Figura 13-29B).

¿Disociación «terapéutica», alucinaciones y empatía?

La capacidad de los agentes disociativos, los alucinógenos y los empatógenos para producir experiencias de tipo místico ha sido utilizada
en culturas antiguas y poblaciones indígenas con fines religiosos y curativos durante siglos. En la era moderna, estos mismos agentes se
usan en un proceso llamado "psicoterapia asistida por disociación" para producir estas mismas experiencias en un entorno controlado con
un psicoterapeuta. La idea es que los estados místicos con sensaciones de lo ilimitado, la unidad interna y externa, la sacralidad, la
percepción "noética”, la trascendencia del tiempo y el espacio, un estado de ánimo positivo profundo, y la inefabilidad, puedan ser guiados
en psicoterapia para "curar" potencialmente algunos de los trastornos más resistentes al tratamiento de la psiquiatría.

Este enfoque se encuentra en su fase inicial. Algunas de las variables del tratamiento se denominan "set”, "setting" y "cast". Es decir, cuál
es la "disposición" o "set" del paciente; cuál es el "escenario" o "setting”, incluidos los sonidos de la sala en la que se produce esta
experiencia; y quiénes forman parte del "reparto" o "cast”, incluido el terapeuta y cualquier otra persona presente. Las variables de la
preparación incluyen: haber establecido una relación de confianza entre el paciente y el terapeuta de antemano, explicar al paciente lo que
el paciente puede esperar, la selección del fármaco, la dosis y la psicoterapia de acompañamiento. Pocas de estas variables están bien
establecidas todavía. La mayoría de estos métodos hasta la fecha han utilizado ketamina, psilocibina o MDMA para inducir el estado
psicológico disociativo o místico en la consulta del terapeuta. Las psicoterapias estudiadas incluyen estrategias no dirigidas/autodirigidas,
modificación de la conducta basada en mindfulness, terapia de mejora de la motivación y otras.

Psicoterapia asistida con ketamina

En la actualidad, los investigadores están evaluando las infusiones subanestésicas de ketamina para el tratamiento del craving y el abuso
de sustancias, como la cocaína, la nicotina y el alcohol, con cierto éxito. Una de las ideas que subyacen al uso de la ketamina es promover la
plasticidad neuronal prefrontal para invertir la migración del control neuronal relacionada con las drogas de ventral a dorsal, y facilitarlo
con la orientación de un psicoterapeuta (véanse las Figuras 7-61 y 7-62).

Psicoterapia asistida por psilocibina

Originalmente, la psilocibina se utilizó para el tratamiento de la ansiedad relacionada con el cáncer en fase avanzada, pero su uso se ha
ampliado al tratamiento de otros trastornos de ansiedad resistentes y, en particular, en la depresión resistente al tratamiento, con algunos
resultados preliminares prometedores. La psilocibina también se está investigando en el TOC, el dolor, diversas adicciones, la disfunción
sexual, las cefaleas en racimo, las lesiones cerebrales traumáticas leves y muchas otras enfermedades. No se sabe si el estado psicológico
inducido por la psilocibina o la farmacología de la psilocibina es responsable de algún efecto terapéutico, o si las diferencias entre estas
variables y las inducidas por la ketamina o la MDMA juegan un papel a la hora de determinar qué pacientes y con qué trastornos, podrían
responder. Queda por esclarecer cualquier papel de los receptores 5HT2A en el desencadenamiento de cambios neuroplásticos
potencialmente favorables análogos a los observados con la ketamina.

Psicoterapia asistida por MDMA

Partiendo de la base de que la MDMA produce un estado místico, empático y disociativo, se ha utilizado en el TEPT para explorar los
recuerdos dolorosos y de esta forma reducir los traumas causados. El tratamiento de primera línea del TEPT es la terapia de exposición
(extinción del miedo), pero hay muchos pacientes para los que la exposición repetida al recuerdo traumático no tiene éxito o es demasiado
dolorosa. La extinción de los recuerdos que provocan miedo se trata en el Capítulo 8 sobre trastornos de ansiedad y queda ilustrada en las
Figuras 8-21 y 8-22.
Vicky Gálvez. 2023

26
 La MDMA puede proporcionar potencialmente un estado psicológico seguro donde es posible una exploración autodirigida de los
recuerdos dolorosos en presencia de un terapeuta, para contextualizarlos y así reducirlos.

• Adicciones conductuales

Trastorno de ingesta compulsiva o atracones

Aunque la «adicción a la comida» todavía no se acepta como enfermedad, el trastorno de ingesta compulsiva o atracones (BED, del inglés
“binge eating disorder") es ahora un diagnóstico formal del DSM. Cuando los estímulos externos son desencadenantes de hábitos
alimentarios maladaptativos que se ejecutan a pesar de una aparente saciedad y consecuencias negativas para la salud, se trata de una
compulsión y un hábito, con la formación de conductas alimentarias aberrantes de manera análoga a la adicción a las drogas.

La alimentación compulsiva se da en el trastorno de ingesta compulsiva y en la bulimia; en el otro extremo estaría el rechazo
compulsivo en la anorexia nerviosa. El BED es un trastorno obsesivo-compulsivo que se puede definir como la presencia de episodios
recurrentes de atracones, en los que se come en un tiempo determinado, una cantidad de comida mayor que la que comería en un tiempo
similar en circunstancias similares. Lo que antes era quizás una comida placentera para satisfacer el hambre y el apetito se convierte en,
compulsivo, fuera de control y asociado con una marcada angustia. No todas las personas con BED son obesas y no todas las personas con
obesidad tienen BED, aunque cerca de la mitad de las personas con BED son obesas. El BED es el trastorno alimentario más común, pero a
menudo no se diagnostica. Muchos médicos no preguntan al paciente obeso, tal vez, por miedo a que sea tomado como una ofensa. Es una
realidad que la mayoría de los pacientes con obesidad que acuden a un profesional de la salud tienen una condición psiquiátrica comórbida,
y generalmente buscan tratamiento. De hecho, el 80% de los pacientes con BED cumplen los criterios de un trastorno del humor, trastorno
de ansiedad, otro trastorno por abuso de sustancias o TDAH. Una cosa que el médico debe recordar es preguntar sobre los atracones en
pacientes con cualquiera de estas condiciones porque existe un tratamiento y las complicaciones a largo plazo de la obesidad son serias.

El precursor de D-anfetamina, lisdexanfetamina es el único tratamiento aprobado para el BED. Entre los agentes con eficacia y efectos
secundarios limitados usados “fuera de ficha” se incluye el topiramato, varios fármacos para tratar la depresión y la naltrexona.

Las anomalías que se producen en el BED están relacionadas con los circuitos corticales del estriado en los que la impulsividad conduce a
la compulsividad (Figura 13-1(Figura 13-2). La D-anfetamina no interviene en los circuitos del apetito pero si en los de neuroplasticidad,
sobre todo en el estriado. La estimulación de la neuroplasticidad estriatal podría ayudar a revertir las conductas relacionadas con la comida
que migran del control ventral al dorsal, cuando la alimentación impulsiva se convierte en compulsiva. En cuanto los trastornos
impulsivo-compulsivos, la mayoría de los estudios señalan que añadir psicoterapias al tratamiento farmacológico del BED, mejora la
eficacia.

Otras adicciones conductuales

Muchos expertos consideran que la ludopatía y el juego excesivo en internet deberían clasificarse como trastornos de adicción
conductual/abuso no de sustancias. La ludopatía se caracteriza por repetidos esfuerzos infructuosos por dejar de jugar a pesar de las
consecuencias adversas, la tolerancia (apostar cantidades de dinero cada vez mayores), retraimiento psicológico cuando no se juega, y alivio
cuando se reinicia el juego. Se han hecho estudios donde se estimula con agonistas o agonistas parciales el sistema mesolímbico de
recompensa (dopamina) indicando que esa estimulación induce al juego en algunos sujetos experimentales. Se está estudiando la
neurobiología y tratamiento de algunos trastornos enumerados en la tabla 13-1, su migración desde la zona ventral a la dorsal y los
cambios que se producen conductualmente de impulsivo a compulsivo. Se tiene esperanza en que las terapias para los trastornos
impulsivo-compulsivos sean efectivas en los tratamientos conductuales.

• Trastorno obsesivo compulsivo y trastornos asociados

El trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) se clasificaba en el pasado como un trastorno de ansiedad (Figura 13-30), pero ahora es situado
en su propia categoría por algunos sistemas de diagnóstico como el DSM-5. En el TOC, muchos pacientes experimentan una intensa
necesidad de realizar actos estereotípicos, ritualísticos, a pesar de tener plena consciencia de la falta de sentido y de lo excesivo de estas
conductas y a pesar de no tener un deseo real de obtener el resultado de estas acciones. Los tipos de compulsividad más comunes
consisten en hacer comprobaciones y en la limpieza. Las respuestas de evitación supersticiosas podrían ofrecer alivio, lo que refuerza la
conducta. El estrés y la ansiedad podrían reforzar la formación de hábitos, ya sean positivamente o negativamente motivados. Sin embargo,
conforme el hábito se vuelve compulsivo, el alivio que produce la conducta impulsiva, pasa a un control externo como respuesta

27
condicionada. Se suele considerar que las conductas inflexibles excesivas se realizan para neutralizar la ansiedad o el malestar provocado
por obsesiones concretas. Paradójicamente, aunque los pacientes de TOC se sienten impulsados a estas conductas, suelen darse cuenta de
que son contraproducentes. ¿Por qué realizan entonces estas conductas? La compulsividad de estos actos están orientadas a realizar
rituales (que se han convertido en hábitos) para reducir la ansiedad, desencadenada por un estímulo del entorno, p.ej: un vaso en una mesa
puede desencadenar el ritual de limpieza para evitar los virus y bacterias, más el ritual de limpiar todo lo tocado, ropa, manos, mesa,
fregadero, etc. Los hábitos compulsivos desencadenados por estímulos ambientales tienen los mismos circuitos que la adicción.

¿Son los pacientes con TOC adictos a sus obsesiones y compulsiones? Los pacientes con TOC han demostrado un procesamiento
deficiente de la información en la corteza orbitofrontal (Figura 13-2) y falta de flexibilidad cognitiva, por lo que no pueden inhibir sus
respuestas/hábitos compulsivos. Al igual que en otras adiciones, los hábitos en el TOC pueden reducirse o revertirse con terapia de
exposición gradual y prevención de la respuesta desencadenada por el contexto. La terapia cognitivo-conductual ha demostrado ser poco
eficaz en adicción a drogas y en algunas adicciones conductuales, pero si es efectiva en el TOC, pues resetea los circuitos desde el dorsal al
ventral, que es donde debe estar.

El tratamiento psicofarmacológico de primera línea para el TOC es tratar al paciente con algún ISRS (recaptadores de serotonina) además
de terapia de exposición. Los tratamientos de segunda línea con uno de los antidepresivos tricíclicos con propiedades serotoninérgicas, la
clomipramina, con inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN) o con inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAOs).
La mejor opción farmacológica para un paciente que ha fracasado con varios ISRS suele ser considerar dosis muy altas de un ISRS o el
aumento de un ISRS con un bloqueador de la serotonina-dopamina. Los mecanismos de acción de todos estos agentes se tratan en detalle
en los Capítulos 5 y 7. También se puede considerar la potenciación de un ISRS con una benzodiacepina, litio o buspirona. La
estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr) es un tratamiento para el TOC. Los tratamientos experimentales para el TOC
incluyen la estimulación cerebral profunda, o incluso la ablación estereotáctica de las vías impulsivo-compulsivas mostradas en las
Figuras 13-1 y 13-2, para los casos más resistentes.

Las afecciones relacionadas con el TOC pueden tener cierta respuesta a los ISRS, incluyendo: el acaparamiento (Sindrome de Diogenes),
las compras compulsivas, pellizcarse la piel, el trastorno dismórfico corporal, la tricotilomanía (arrancarse el pelo compulsivamente). El
trastorno dismórfico corporal es la preocupación por defectos percibidos en la apariencia personal que causan una conducta repetitiva como
mirarse al espejo, acicalarse continuamente, y buscar seguridad. Incluso las preocupaciones por la salud, la función corporal y el dolor tal
como existen en la hipocondriasis y la somatización pueden ser considerados como tipos de obsesiones. Está claro que se necesitan
tratamientos más sólidos con un mecanismo de acción diferente para el grupo de trastornos obsesivo-compulsivos.

• Trastornos del control de impulsos

En la Tabla 13-1 se recogen una gran variedad de trastornos que cursan con falta de control en la impulsividad. Estos trastornos se
pueden conceptualizar dentro del espectro impulsivo-compulsivo, con anormalidades de circuitos cortico-estriatales. La impulsividad no
tiene ningún tratamiento específico aprobado, por lo que, queda esperar que distintas intervenciones terapéuticas que comparten los
mismos circuitos puedan funcionar en estos trastornos. El principio general que puede aplicarse a todos los trastornos
impulsivos-compulsivos es que las distintas intervenciones terapéuticas pueden detener la repetición de los comportamientos
estereotipados, rituales gratificantes a corto plazo, evitando así, que se conviertan en hábitos.
Vicky Gálvez. 2023
28
 La agresividad y la violencia han sido durante mucho tiempo temas controvertidos en la psiquiatría. Los expertos clasifican la violencia
como psicótica, impulsiva o psicopática, siendo la más común la impulsiva. Quizás de manera sorprendente, el tipo de acto violento menos
frecuente es el que se debe a la psicopatía fría y calculada. La violencia psicopática parece ser la más letal y la que menos responde al
tratamiento. Aproximadamente el 20% de los actos violentos son de la variedad psicótica y requieren tratamiento estándar. El tipo más
frecuente de acto violento es impulsivo, especialmente en entornos institucionales y en particular en pacientes con enfermedades psicóticas
subyacentes (Figura 13-31).

La agresión puede ser atribuible a circuitos disfuncionales con problemas entre la inhibición descendente y ascendente, como sería el caso
de: la psicosis inducida por drogas, la esquizofrenia, la manía bipolar, el trastorno límite de la personalidad y otros trastornos
impulsivos-compulsivos. La agresividad impulsiva puede ser considerada un tipo de conducta adictiva cuando se vuelve cada vez más
compulsiva. Un hábito que debe ser extinguido con intervenciones conductuales más que con enfoques puramente psicofarmacológicos.

Vicky Gálvez. 2023

29