UNIVERSIDAD
AUTÓNOMA
METROPOLITANA
Unidad Xochimilco
MÓDULO IV: Síntesis y Reactividad de los Compuestos
Orgánicos
“Síntesis de Propacetamol”
DOCENTES: José de Jesús Lira Ricardez
Iván Leobardo Acevedo Hernández
PRESENTADO POR:
Aguirre Nava Andrea
Avila Hernández José Antonio
Cruz Balderas Maribel
Domenzain Mendoza Marian Elizabeth
Solis Morales Daniela Valentina
DIVISIÓN CBS
Índice
Marco Teórico......................................................................................................................... 2
Hipótesis................................................................................................................................. 6
Objetivos Generales.............................................................................................................. 6
Objetivos Específicos............................................................................................................6
Planteamiento del problema................................................................................................. 6
Justificación........................................................................................................................... 6
Metodología............................................................................................................................ 8
Discusión de Resultados.....................................................................................................11
Conclusiones........................................................................................................................18
Bibliografía........................................................................................................................... 19
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Marco Teórico
El acetaminofén, mejor conocido como paracetamol, es un fármaco que se encuentra
comercializado en todo el mundo desde hace décadas. Se considera un analgésico,
antipirético eficaz y seguro para el tratamiento sintomático del dolor y la fiebre. Su
buena tolerabilidad ha permitido que se encuentre entre los productos de venta sin
receta en la mayoría de los países. Además, se encuentra incluido en la lista de
medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud. Su fórmula
estructural es C8H9N02, tiene un peso molecular de 151.16 gramos/Mol, y su pKa es
de 9.5. Se presenta como un polvo blanco cristalino, poco soluble en agua fría y
considerablemente más soluble en agua caliente, siendo soluble en metanol y etanol.
A pesar de que el paracetamol es un medicamento con más de 129 años de uso clínico,
existen estudios de preformulación farmacéutica que muestran varios problemas
relacionados con las propiedades fisicoquímicas del ingrediente activo, como es la
solubilidad, uno de los parámetros más importantes para alcanzar la concentración
deseada del fármaco en la circulación sistémica.
El acetaminofén (paracetamol) es un analgésico no opioide y antipirético ampliamente
utilizado para una gran variedad de condiciones de dolor leve a moderado en una gran
variedad de poblaciones de pacientes. Además de las formulaciones orales y rectales
de venta libre, hay una formulación intravenosa aprobada más recientemente. Algunos
de los usos comunes del acetaminofén incluyen el dolor asociado con dolores de
cabeza, dolores musculares, períodos menstruales, resfriados y dolor de garganta,
dolor de muelas, de espalda, osteoartritis y la reducción de la fiebre. Además de su uso
como agente único, el acetaminofén también se usa comúnmente en combinaciones de
proporción fija con otros analgésicos para mejorar las características farmacocinéticas
o farmacodinámicas. Solubilidad. Fácilmente soluble en alcohol y metanol; soluble en
acetona, agua caliente y en solución de hidróxido de sodio 1 N; casi insoluble en
cloroformo y éter dietílico.
Farmacocinética y farmacodinámica
Se administra por vía oral y se absorbe bien, alcanzando concentraciones plasmáticas
máximas en 30-60 min. La vida media plasmática de paracetamol con dosis
terapéuticas es de 2-4 h, aunque en dosis tóxicas puede extenderse a 4-8 h. Este
fármaco se inactiva en el hígado y se conjuga para producir glucurónido o sulfato.
Presenta una excelente actividad analgésica y antipirética, que puede atribuirse a la
inhibición de la síntesis de prostaglandinas en el SNC, su actividad antiinflamatoria es
2
débil (salvo en algunos casos determinados) y no comparte los efectos secundarios
gastrointestinales ni plaquetarios de otros AINE (Rang et al., 2008).
La dosis usual de paracetamol por vía oral es de 325 a 1000 mg y la cantidad total al
día no debe exceder de 4000 mg. La dosis diaria más común es de 1000 mg, que
según los estudios epidemiológicos conlleva una menor frecuencia de efectos adversos
gastrointestinales que las dosis terapéuticas (Goodman et al., 2003).
Actualmente, los compuestos derivados obtenidos a partir de la modificación del
paracetamol se encuentran en desarrollo. No solamente pueden producir efectos
positivos; en algunos casos, este tipo de modificaciones estructurales puede resultar en
efectos nocivos para el consumidor, como el aumento de la toxicidad hepática de este
fármaco. Por lo tanto, es importante destacar que cualquier compuesto derivado del
paracetamol requiere evaluaciones clínicas exhaustivas previas al consumo humano.
Propacetamol: Profármaco que se transforma en paracetamol dentro del cuerpo, al
igual que el paracetamol, se utiliza para tratar el dolor y la fiebre, la principal
diferencia entre estos dos fármacos, es que el propacetamol es más soluble en agua, lo
que facilita su administración intravenosa, esto hace útil para personas a las que no les
resulta posible ingerir paracetamol por vía oral. Es metabolizado más rápido que el
paracetamol, se utiliza principalmente en casos postoperatorios y para tratar el dolor
de otras afecciones como artritis y cáncer. (McNicol, 2016)
Dietilglicina: Compuesto orgánico que se encuentra dentro del cuerpo humano en
pequeñas cantidades, además, se puede producir sintéticamente.
No se considera una vitamina, sin embargo, ambos comparten características
similares, es por eso que algunas veces se utiliza como suplemento alimenticio el cual
ayuda a mejorar la salud y el rendimiento, aunque realmente, no existen estudios
científicos que respalden estas afirmaciones. (Brosnan, 2016)
Es un compuesto generalmente considerado como seguro, ahora bien, el exceder la
dosis recomendada puede tener efectos secundarios como náuseas, vómito, diarrea,
dolor de cabeza e insomnio.
Glicina: Aminoácido no esencial, que se encuentra en las proteínas de los seres
humanos. Se le considera como el aminoácido más pequeño y simple, además de ser
el único que no presenta actividad óptica (no tiene la capacidad de desviar del plano la
luz polarizada). La glicina presenta varias funciones importantes en el cuerpo como,
por ejemplo, la formación de proteína, además de actuar como neurotransmisor,
sintetizar glutatión (en conjunto con glutamato y cisteína) y se utiliza para metabolizar
la energía.
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Como beneficios potenciales de la glicina se encuentran, la mejora del sueño,
reducción de la ansiedad, protege el cerebro (del daño causado por los radicales libres)
y mejora el rendimiento deportivo (Voet 2016).
Purificación de compuestos químicos: Proceso esencial para garantizar la calidad y
la pureza de las sustancias utilizadas en diversos sectores. Las técnicas de purificación
de compuestos químicos avanzadas son aquellas que permiten obtener una alta pureza
y rendimiento en los productos químicos, utilizando métodos más sofisticados y
eficientes.
Alquilación de aminas: Reacción importante en la química orgánica, y se da lugar
cuando un grupo alquilo(-CH2CH3) se introduce en una molécula de amina (-NH2).
Es una reacción muy utilizada cuando se trata de la síntesis de una gran variedad de
compuestos nitrogenados, incluyendo algunos medicamentos, pesticidas y químicos
industriales.
El mecanismo de reacción consiste en una reacción de sustitución nucleofílica,
comienza cuando el átomo de nitrógeno de la amina, actúa como un nucleófilo
atacando a un haluro de alquilo electrofílico., resultando así en una ruptura del enlace
carbono-halógeno y la formación de un nuevo enlace carbono-nitrógeno. (McMurry
2016)
Existen diversos métodos mediante los cuales se puede llevar a cabo la alquilación de
una amina y se clasifican según el tipo de electrófilo utilizado, entre las más
destacadas se encuentran la alquilación con haluros de alquilo, el cual es el método
más común utilizando haluros de alquilo como electrófilos, y se puede catalizar con
bases fuertes como hidróxido de sodio. Otro método muy común es la alquilación con
formaldehído y aminas, ya que utiliza estos como reactivos principales además de que,
a diferencia del ejemplo anterior, este se cataliza con ácido, formando aminas
metiladas. Por último, tenemos la alquilación reductiva, en este método, se utilizan
compuestos carbonilos, como cetonas y aldehídos como electrófilos, esta reacción
requiere la presencia de un agente reductor como el hidruro de litio, para reducir el
compuesto de carbonilo a alquilo. (Jack J. 2019)
Esterificación de Aminoácidos: Reacción química en la que un grupo carboxilo
(-COOH) de un aminoácido reacciona con un alcohol (-OH) formando un éster y
agua.
Se trata de una reacción catalizada por ácidos, el mecanismo de reacción consiste en:
● Protonar el grupo carboxilo: El catalizador ácido se encarga de protonar el
grupo carboxilo del aminoácido, esto hace que se vuelva un mejor electrófilo.
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● Ataque nucleofílico del alcohol: De una manera nucleofílica, el alcohol ataca al
grupo carboxilo protonado, dando lugar a un enlace covalente entre el oxígeno
del alcohol y el carbono del grupo carboxilo.
● Eliminación de una molécula de agua: para finalizar la reacción,se elimina una
molécula de agua, lo que desemboca en la formación de un éster y la
recuperación del protón para el catalizador ácido.
Hay que tomar en cuenta que existen diversos factores que pueden afectar la reacción,
ya sea de una manera directa o indirecta, en estos se contempla la temperatura, la
concentración de los reactivos y el tipo de catalizador. (Robert M. 1982)
Acetilación: Modificación química que implica la adición de un grupo acetilo
(CH3CO-) a una molécula. En el cuerpo, se le considera como un proceso químico
importante, ya que afecta la función y actividad de las proteínas.
Su mecanismo de reacción consiste
● Ataque nucleofílico: El sustrato, ataca al carbono del carbonilo, el cual tiene
una carga parcial negativa, mientras que un átomo de hidrógeno del sustrato
tiene una carga parcial positiva, atrayendo así el átomo de hidrógeno al oxígeno
● Formación de un intermedio tetraédrico: este ataque nucleofílico, ocasiona que
se forma intermediario tetraédrico, en el cual, el átomo del carbonilo está unido
a cuatro átomos diferentes.
● Eliminación del grupo saliente: En este paso, se elimina un grupo saliente, este
puede ser un ion hidroxilo o un ion cloruro, dando lugar al producto final, este
puede ser un éster o una amida, dependiendo del sustrato utilizado.
Este proceso suele ser catalizado por un ácido o una base, para ayudar a aumentar la
velocidad de la reacción al reducir la energía de activación.
Cabe resaltar que este proceso químico, depende mucho del compuesto específico que
se está acetilado, además del agente acetilante utilizado (David G. 2007).
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Hipótesis
● Se podrá sintetizar propacetamol, mediante una esterificación con Dietilglicina
y Paracetamol.
Objetivos Generales
● Obtener un profármaco a partir de la modificación de los grupos funcionales
del paracetamol.
● Realizar la extracción del principio activo a partir de tabletas comprimidas.
Objetivos Específicos
● Observar la pureza del paracetamol obtenido y calcular su rendimiento.
● Llevar a cabo la esterificación de aminoácidos con dietilglicina y paracetamol
para la síntesis de propacetamol.
● Analizar el propacetamol obtenido después de su extracción y purificación.
● Realizar la acetilación del propacetamol en caso de que la amida del
profármaco se haya hidrolizado durante la esterificación.
Planteamiento del problema
Las cirugías gastrointestinales son una complicación para la administración de
medicamentos. De acuerdo con el Dr. Ramón L. del complejo hospitalario
universitario de Ferrol, España (2024), es común que después de una intervención
quirúrgica, el tránsito intestinal y el movimiento digestivo se vean afectados. En
consecuencia, no se podrán ingerir alimentos sólidos ni líquidos, incluyendo
medicamentos por vía oral, pasando a una opción intravenosa conocida como la
nutrición parenteral1.
Justificación
Existen distintos fármacos pertenecientes a los AINES utilizados en el mundo que
pueden ser dañinos para el estómago; sin embargo, el paracetamol es un fármaco
1
Nutrición Parenteral: Intervención nutricional especializada (INE) que se caracteriza por el aporte de nutrientes
de manera directa en el torrente sanguíneo a través de una vena periférica o central.
6
aceptable para el tracto intestinal. Las tabletas comprimidas dificultan la
administración en pacientes en situación postoperatoria. Por lo tanto, se busca un
profármaco alternativo con diferente administración, ya sea en uso clínico humano o
veterinario; propacetamol inyectable que según NCLthesaurus (2024) el
2
propacetamol es hidrolizado por esterasas plasmáticas en su forma activa
acetaminofén, tal fue traducido por Cruz (2024) favoreciendo la velocidad de
reacción, ya que el propacetamol actúa aproximadamente en 5 minutos, mientras que
su predecesor lo hace en 30 minutos.
2
Esterasas plasmáticas: Enzimas ampliamente utilizadas para catalizar reacciones de hidrólisis y síntesis de
ésteres.
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Metodología
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Discusión de Resultados
Se elaboró la extracción y purificación del paracetamol, también conocido como
acetaminofén o N-(4-hidroxifenil)acetamida. El primer intento se realizó mediante una
extracción ácido-base, sin ningún éxito.
Esto sucedió porque se intentó disolver el paracetamol en una solución acuosa de
hidróxido de sodio y se agregó como fase orgánica acetato de etilo, sin considerar que
ambas fases tienen una solubilidad similar ante el paracetamol (British Pharmacopoeia
Commission, 2022). Después de reconocer nuestro error, se decidió intentar una
segunda extracción, está vez utilizando cloroformo como fase orgánica, ya que el
paracetamol es poco soluble en él (British Pharmacopoeia Commission, 2022).
Sin embargo, en esta ocasión nuestro error fue no tener en cuenta la naturaleza del
fármaco, puesto que, a diferencia de lo que pensábamos, el paracetamol no es de
naturaleza ácida como otros AINEs, ya que es un paraaminofenol (Font, 2002). Por lo
tanto, este método no fue eficaz para extraer el paracetamol.
Posteriormente, se intentó recuperar el paracetamol de la fase orgánica con cloroformo
mediante rotavapor, pero al no haber evaporación, nos percatamos de que ambas fases
se habían contaminado entre sí, lo que impidió la extracción del principio activo.
Finalmente, se realizó una tercera extracción del fármaco utilizando un método
distinto, con el cual se lograron obtener cristales blancos de paracetamol, alcanzando
un rendimiento del 88%.
En esta ocasión, tomamos en cuenta la solubilidad del paracetamol en un disolvente
orgánico que se evapora fácilmente, la acetona (ESingenieria.Pro & ESingenieria.Pro,
2024). Al disolver las tabletas en acetona, todos los excipientes insolubles en este
disolvente fueron fácilmente filtrados (Education, 2024). Se dejó que la acetona se
evaporara en baño María para acelerar el proceso, y al momento de su total
evaporación, se obtuvieron 8.8g de cristales de paracetamol (Education, 2024). Se
podría haber realizado una recristalización para aumentar la pureza del fármaco.
Además, se prepararon cromatoplacas correspondientes para la identificación del
fármaco, utilizando acetona como disolvente, gel de sílice como fase estacionaria y se
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realizaron distintas pruebas respecto a la fase móvil, utilizando 7:3 hexano-acetato de
etilo, 7:3 cloroformo-metanol y solamente acetato de etilo al 100% como fase móvil,
sin obtener los resultados esperados. Por lo tanto, se necesitaban más pruebas con la
fase móvil para lograr un buen resultado. Debido al tiempo que llevó la extracción, no
logramos realizarlas.
Una vez purificado el compuesto se comprobó el punto de fusión del fármaco y se
continuó realizando, sin éxito, cromatografía del mismo. El punto de fusión obtenido
estuvo en el rango de 167-172 °C, comprobando que la extracción del paracetamol
puro se realizó exitosamente. De acuerdo con la Comisión de Farmacopea Británica,
el punto de fusión del paracetamol se encuentra entre 168-172 °C (British
Pharmacopoeia Commission, 2022). En nuestro caso, el punto de fusión pudo haber
bajado ligeramente debido a la presencia de impurezas en el fármaco (Education,
2024).
Por otro lado, se retomó la elaboración de cromatoplacas, aunque se complicó debido
a la poca cantidad de gel de sílice, ya que esté no estaba bien diluido. Esto resultó en
placas gruesas y llenas de grumos, que interfirieron con los resultados. Se probó como
fase móvil 9:1 hexano-acetato de etilo, 9:1 cloroformo-metanol y 8:2 cloroformo
-metanol, sin obtener los resultados esperados.
En la esterificación hubo problemas. Inicialmente se planeó trabajar con paracetamol
como exceso de alcohol y dietilglicina como ácido carboxílico para la síntesis del
éster, lo que nos hubiera dado un compuesto muy cercano al propacetamol (en caso de
que llegara a hidrolizar). Sin embargo, debido a que no se consiguió dietilglicina, se
optó por sustituir el reactivo con glicina. Esta reacción resultaría en un compuesto
muy similar a lo que se esperaba obtener, derivando en un éster al que solamente le
harían falta dos grupos etilo debido al aminoácido utilizado en la reacción.
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Figura 1. Mecanismo de esterificación de paracetamol y glicina para producir éster de 4-(acetilamino)fenilo de
glicina, precursor de propacetamol.
Al replantear la esterificación por la sustitución de la dietilglicina con glicina durante
la práctica de laboratorio, no se realizó la extracción del producto de interés de la
reacción de esterificación, por lo tanto, tampoco se realizó la identificación del
mismo mediante cromatografía.
En la última práctica no fue necesario realizar una extracción de la reacción de
esterificación debido a que la reacción se evaporó y cristalizó en cristales de un color
amarillo, la evaporación posiblemente se pudo haber visto favorecida por las altas
temperaturas en CDMX que iban de 33-40° C aproximadamente.
La reacción se comprobó mediante cromatografía de capa fina utilizando como
cámara de elución 7:3 acetato de etilo-metanol. Una muestra de paracetamol y los
cristales de la esterificación fueron disueltos en metanol para su aplicación en
cromatoplaca como reacción estándar, comparando paracetamol con el producto de la
esterificación. En ambas aplicaciones se calculó un RF de 0.74, ya que ambos
compuestos eluyeron a la misma distancia, lo que quiere decir que los cristales
amarillos obtenidos de la esterificación efectivamente era paracetamol con posibles
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impurezas. El factor de retención alto nos indicó además que ambos compuestos no
son nada polares.
Basándonos en el punto de fusión obtenido del producto de la esterificación, que fue
entre 162-179°C, se dedujo que la reacción se revirtió, ya que el punto de fusión
coincide con el del paracetamol extraído.
La esterificación presenta el principio de reversibilidad, lo que explica que el
mecanismo es exactamente inverso al de la hidrólisis del éster, en las mismas
condiciones Caglieri & Macaño, 2010). El equilibrio de la reacción se desplazó hacia
la hidrólisis del éster, ya que al no haber neutralizado el producto de la esterificación,
se conservó el HCl en el medio acuoso que hidroliza la amina del éster, más aún
cuando se dejó almacenada la reacción durante dos semanas y evaporando. Algo útil
hubiera sido haber almacenado la reacción cubriendo el frasco con papel aluminio.
En el caso hipotético de haber extraído el éster de 4-(acetamino)fenilo de glicina de
manera correcta, para llegar al propacetamol se planteó realizar una alquilación al
grupo amina y añadirle los dietiles, pero esto no podría ser posible debido a que en la
molécula también se encuentra una amida, que reacciona de forma similar a la amina
puesto que una es predecesora de la otra (PCC Group, 2023), lo que provocaría que el
grupo amida también se alquile.
Por esto se propone primero realizar una acetilación a la glicina, para que desde antes
de la reacción de esterificación ya se pueda realizar con dietilglicina como se planeó
originalmente, también se pensó en proteger la amina, aunque el posible problema de
realizar la protección sería la formación de una nueva amida (Grupos Protectores de
Aminas | ORGÁNIC CHEMISTRY, s. f.), y cuando se va a desproteger la amina
original, terminaríamos hidrolizando la amida que ya se tenía en la molécula. Es por
ello que reiteramos que la mejor opción para trabajar era realizando una alquilación a
la glicina, para así poder obtener la dietilglicina. Esta alquilación se puede realizar con
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yoduro de etilo mediante un mecanismo de sustitución nucleofílica bimolecular, en
condiciones muy específicas para evitar la formación de una sal de amonio.
Se podría realizar con 3 equivalentes del yoduro de etilo, usar un disolvente aprótico
como el DMSO y que se lleve a cabo la reacción a temperatura ambiente. También se
debe monitorear constantemente la reacción posiblemente con cromatografía en capa
fina para detener la reacción cuando se obtenga una amina terciaria.
Figura 2. Mecanismo de alquilación de la glicina con tres equivalentes de yoduro de etilo.
Ya que realmente se tenía dietilglicina, ésta podía hacerse reaccionar con paracetamol
en una esterificación en ácido clorhídrico, como se tenía planeado originalmente,
resultante de esta propacetamol; 2-(dietilamino)acetato de 4-acetamidofenilo,
recordando que aún existía el riesgo de que la amina se hidrolice por el catalizador
ácido.
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Figura 3. Mecanismo de esterificación de aminoácidos, con dietil glicina y paracetamol, para la obtención de
propacetamol.
Teniendo en cuenta la posible hidrólisis de la amida, se procedería a llevar a cabo una
acetilación, añadiendo nuevamente a la molécula un grupo acetilo, esto sería llevado a
cabo con nuestro compuesto hidrolizado y anhídrido acético, utilizando como
catalizador piridina, ya que se si utilizara un ácido como catalizador seguiría
existiendo el riesgo de una nueva hidrólisis o un bajo rendimiento.
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Figura 4. Mecanismo de reacción de acetilación, en caso de hidrólisis del grupo amida del propacetamol.
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Conclusiones
Al obtener momentáneamente un éster de 4-(acetilamino)fenilo de glicina un
precursor del propacetamol que regresó finalmente a paracetamol mediante la reacción
reversible de la esterificación, o sea la hidrólisis de ésteres.
Se concluyó que para haber sintetizado propacetamol exitosamente se debe hacer la
alquilación de la glicina previo a la esterificación con el paracetamol, una vez
obtenido el producto esterificado se debió haber detenido la reacción neutralizando y
extrayendo el producto antes de su cristalización.
Posteriormente de la obtención de propacetamol como puede ocurrir el riesgo de que
la amida se haya hidrolizado durante la esterificación se puede llevar a cabo una
acetilación para obtener un mayor rendimiento.
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