UMG

FACULTAD DE MEDICINA – PATOLOGÌA I

DRA. LESLIE RODAS
DRA. MIURIL LOPEZ
 GENES Y ENFERMEDAD.

 MUTACIONES.

 TRASTORNOS MENDELIANOS.

 BASES MOLECULARES Y BIOQUÍMICAS DE LOS TRASTORNOS MONOGÉNICOS

(MENDELIANOS).
https://www.youtube.com/watch?v=uiCrjZ-0eQk
• La frecuencia de enfermedades genéticas se estima 670 por 1000.

• Errores genotípicos menos graves pueden permitir un desarrollo

embrionario completo y el nacimiento con vida.

• Las perdidas en el embarazo en el segundo trimestre (50%) se asocian

a una alteración cromosómica incompatible con la vida.

• Un 1 % aproximadamente de todos los recién nacidos presentan una

alteración cromosómica evidente y 5% de los individuos menores de
25 años desarrollan una enfermedad grave con un componente
genético importante.
• Trastornos Hereditarios: Se originan en los padres de una persona y se
transmiten por la línea germinal a través de las generaciones, por lo
que son familiares.

• Congénito: solo indica «que se nace con». Algunas enfermedades

congénitas no son genéticas (p. ej., la sífilis congénita).

• No todas las enfermedades genéticas son congénitas; por ejemplo,

los pacientes con enfermedad de Huntington empiezan a presentar
manifestaciones de este cuadro a partir de la tercera o cuarta década
• Trastornos relacionados con mutaciones de un gen único con efectos
amplios:
• Estas mutaciones producen la enfermedad o predisponen a sufrirla, y con
algunas excepciones, como las hemoglobinopatías, no existen en la población
normal.

• Estas mutaciones y sus trastornos asociados son muy penetrantes, de modo

que la presencia de la mutación se asocia a la enfermedad en un elevado
porcentaje de los pacientes.

• Dado que estos cuadros se deben a mutaciones de un solo gen, en general

siguen el clásico patrón de herencia mendeliana y se llaman también
trastornos mendelianos o monogénicos.
• Trastornos multigenicos complejos (Enfermedades de herencia
multifactorial):
• Son mucho más frecuentes que los dos grupos previos.

• Se deben a interacciones entre múltiples formas variantes de los genes

(polimorfismos) y factores ambientales.

• Solo cuando existen varios de estos polimorfismos en un individuo se produce la

enfermedad, y por eso se habla de multigénico o poligénico.

• A diferencia de los genes mutantes de efectos amplios, que son muy penetrantes y
dan lugar a trastornos mendelianos, cada uno de estos polimorfismos tiene un efecto
pequeño y tiene una baja penetrancia.

• Dentro de este grupo se incluyen ateroesclerosis, diabetes mellitus, hipertensión y

enfermedades autoinmunitarias. Incluso los rasgos normales, como la talla o el peso,
vienen controlados por polimorfismos de varios genes
• Trastornos cromosómicos:

• Se deben a alteraciones estructurales o numéricas de los autosomas y

cromosomas sexuales.

• Igual que las enfermedades monogénicas, son infrecuentes, pero muestran

una elevada penetrancia.
• DEFINICIÒN: Son cambio permanente del ADN.

• Las mutaciones que afectan a las células germinativas se transmiten a

la descendencia y dan lugar a trastornos hereditarios.

• Las mutaciones que se originan en las células somáticas no son causa

de enfermedades hereditarias, pero sí tienen importancia en la
aparición de cánceres y algunas malformaciones congénitas.
• Una mutación puntual es un cambio en el que una base única es
sustituida por otra diferente.
• Puede modificar el código de un triplete de bases y condicionar la
sustitución de un aminoácido por otro en el producto génico.
• Estas mutaciones modifican el significado de la
secuencia de la proteína codificada, es frecuente
llamarlas mutaciones de sentido erróneo. Conservadora

• Cuando el aminoácido sustituido es

bioquímicamente similar al original, normalmente
da lugar a pocos cambios en la función de la
proteína, la mutación se llama mutación de sentido
erróneo «conservadora».

• Por otro lado, una mutación de sentido erróneo «no

conservadora» sustituye el aminoácido normal por
otro muy distinto bioquímicamente.

• Cuando se cambia un codón de un aminoácido por

otro que termina una cadena o codón de
terminación (mutación sin sentido).
• Los efectos deletéreos también se
pueden asociar a mutaciones que no
afectan a los exones.

• La transcripción del ADN se inicia y

re g u l a m e d i a nte u n a s s e c u e n c i a s
promotoras y potenciadoras.

• Las mutaciones o deleciones puntuales

que afectan a estas secuencias
reguladoras pueden interferir en la
unión de los factores de transcripción y
condicionar así una reducción muy
i m p o r ta n te o i n c l u s o l a a u s e n c i a
completa de la transcripción.
• Las mutaciones puntuales dentro de
intrones pueden ocasionar una
separación defectuosa de las secuencias
intermedias.

• Esto interfiere a su vez en el

procesamiento normal de los transcritos
de ARNm iniciales y condiciona un
fracaso en la formación del ARNm
maduro.

• Por tanto, no tiene lugar la traducción y

no se sintetiza el producto génico.
• Tienen dos posibles efectos sobre la secuencia
codificada:
1. Si el número de pares de bases afectados es tres
o múltiplo de tres, la pauta de lectura permanece
intacta y se sintetiza una proteína anómala que
pierda o gane uno o más aminoácidos.

2. Si el número de bases codificantes afectadas no

es múltiplo de tres, el l o da rá l uga r a una
alteración de la pauta de lectura de la cadena de
ADN, produciendo lo que se denomina mutación
con desplazamiento de la pauta de lectura.
• La consecuencia habitual es la
incorporación de un número variable
de aminoácidos incorrectos, seguido
del truncamiento en relación con un
codón de terminación prematura.
• Estas pueden ser cambios del número
de copias (amplificaciones o deleciones)
o translocaciones que generan pérdida
o ganancia de función aberrante de las
proteínas.

• Como las mutaciones, los cambios Cromosoma Philadelfia -linfoma

estructurales pueden producirse en la

línea germinal o ser adquiridos en
tejidos somáticos.
 ELABORACIÓN DE UN CARIOTIPO:

https://www.unioviedo.es/A.Roca/anexos/NOMENCLATURA_DE_LA_
CITOGENETICA_HUMANA.pdf
• Son alteraciones en genes que no
codifican proteínas, sino que producen
t ra n s c r i to s , l o s l l a m a d o s A R N n o
codificantes (ARNnc), que realizan
importantes funciones reguladoras.

• Aunque existen numerosas familias de

ARNnc, las dos más importantes:
• los micro-ARN (miARN)
• ARN largos no codificantes (ARNlnc),

Emerging roles of novel small non-coding regulatory RNAs in immunity and cancer:
DOI: 10.1080/15476286.2020.1737442
• Estas mutaciones se caracterizan por la
amplificación de una secuencia de tres
nucleótidos.

• Aunque la secuencia específica de

nucleótidos que se amplifica es distinta en
diversas enfermedades, casi todas las
secuencias afectadas comparten los
nucleótidos guanina (G) y citosina (C).

• Característica distintiva de las mutaciones

por repetición de trinucleótidos es su
carácter dinámico (es decir, el grado de
amplificación aumenta durante la
gametogenia).
En el síndrome del cromosoma X frágil (SXF),
que es el prototipo de este grupo de procesos,
muestra entre 250 y 4.000 repeticiones en
tándem de la secuencia CGG dentro de la
región reguladora de un gen llamado retraso
mental familiar 1 (FMR1).

En las poblaciones normales, el número de

repeticiones es pequeño, con un promedio de
29.

Estas expansiones de las secuencias de

trinucleótidos impiden la expresión normal del
gen FMR1, lo que ocasiona discapacidad
intelectual.
• Estas mutaciones se caracterizan por la
amplificación de una secuencia de tres
nucleótidos.

• Aunque la secuencia específica de

nucleótidos que se amplifica es distinta
en diversas enfermedades, casi todas
las secuencias afectadas comparten los
nucleótidos guanina (G) y citosina (C).
• Son consecuencia de mutaciones de genes únicos con efectos extensos.

• Genes deletéreos o letales: están sometidos a procesos de mutación y

otros procesos de reorganización que provocan un cambio en la
expresión fenotípica de estos, se presentan en diferentes formas con
unas variaciones en su secuencia denominadas alelos.

• Se estima que todos los individuos portan varios genes deletéreos, la

mayoría son recesivos y no determinan por ello efectos fenotípicos
graves. Un 80-85% de estas mutaciones son familiares y el resto son
mutaciones de nueva aparición (de novo).
La drepanocitosis se debe a una sustitución de la
hemoglobina normal (HbA) por la hemoglobina S (HbS). ANEMIA DE CELULAS FALCIFORMES:

Cuando un individuo es homocigótico para el gen

mutante, toda la hemoglobina será del tipo S anormal e
incluso con una saturación de oxígeno normal, el
trastorno se expresa por completo.

E n l o s h e t e ro c i g o t o s s o l o u n p o r c e n t a j e d e l a
hemoglobina es de tipo HbS (el resto es HbA) y solo se
forman drepanocitos en circunstancias excepcionales,
como cuando el paciente se expone a concentraciones
de oxígeno bajas.

E ste c u a d ro s e l l a m a ra s go d re p a n o c í t i c o p a ra
distinguirlo de la anemia drepanocítica florida.
• La mayoría de las mutaciones en genes autosómicos determinan una expresión
parcial en el heterocigoto y expresión completa en el homocigoto.

• Aunque los rasgos mendelianos suelen describirse como dominantes o

recesivos, en algunos casos los dos alelos de un par de genes contribuyen al
fenotipo, proceso llamado codominancia.
• Un solo gen mutante puede
ocasionar muchos efectos finales, lo
que se llama pleotropismo.

• Las mutaciones en diversos loci

genéticos pueden dar lugar al mismo
rasgo, lo que se llama
heterogeneidad genética.
• Las mutaciones que afectan a genes
aislados se heredan por uno de tres
mecanismos de herencia:

• AUTOSÓMICO DOMINANTE

• AUTOSÓMICO RECESIVO

• LIGADO AL CROMOSOMA X
• Se manifiestan en estado
heterocigótico, de forma que al
menos un progenitor del caso
índice suele estar afectado; se
afectan tanto hombres como
mujeres y ambos pueden
transmitir el cuadro.

• Cuando una persona afectada

tiene descendencia con una no
afectada, cada uno de sus hijos
tienen una probabilidad del 50%
de sufrir la enfermedad.
• En todos los trastornos autosómicos dominantes, cierto porcentaje de los
pacientes no tienen padres afectados.

• Estos pacientes deben su enfermedad a mutaciones nuevas en el óvulo o

el espermatozoide del que derivan. Sus hermanos no estarán afectados ni
tendrán un riesgo aumentado de sufrir la enfermedad.

• Se producen muchas mutaciones de novo en células germinativas de

padres relativamente mayores.
• Las características clínicas se pueden modificar
m e d i a nte va r i a c i o n e s d e l a p e n et ra n c i a y l a
expresividad.

• Algunos individuos heredan el gen mutante, pero su

fenotipo es normal. Esto se llama penetrancia
incompleta. La penetrancia se expresa en términos
matemáticos. Por tanto, una penetrancia del 50%
indica que un 50% de los portadores de un gen
expresan el rasgo.

• A diferencia de la penetrancia, si un rasgo se

encuentra en todos los individuos que son portadores
del gen mutante, pero la expresión es distinta en los
individuos, se habla de expresividad variable.
• En muchos cuadros, la edad de aparición
se retrasa; los síntomas y signos pueden
no aparecer hasta la edad adulta.

Enfermedad de
Huntington
• Los mecanismos moleculares de los trastornos autosómicos dominantes
dependen de la naturaleza de la mutación y del tipo de proteína afectada.

• La mayoría de las mutaciones inducen una disminución de la producción de

un producto génico o dan lugar a una proteína disfuncional o inactiva.

• Que dicha mutación origine una enfermedad dominante o recesiva

depende de si la copia remanente del gen es capaz de compensar la pérdida.
• Muchas enfermedades autosómicas dominantes
derivadas de mutaciones perjudiciales se incluyen en
un reducido número de patrones familiares:

1. Enfermedades implicadas en la regulación de las vías

metabólicas complejas sometidas a inhibición mediante
retroalimentación. (Receptores de membranas como LDL).

2. Proteínas estructurales esenciales, como el colágeno y los

elementos del citoesqueleto de la membrana del eritrocito.
• Por ejemplo en la Osteogénesis imperfecta hay deficiencia en la
producción de una de las tres cadenas que sintetizan colágeno. En
este caso, el alelo mutante se llama dominante negativo, porque
altera la función de un alelo normal.
• Menos frecuentes que las mutaciones con
pérdida de función son las de ganancia de
función, que pueden adoptar dos formas.

• Algunas producen aumento de la función

normal de las proteínas, por ejemplo, con
un exceso de actividad enzimática.

• En otros casos, las mutaciones generan

una nueva actividad sin relación alguna
con la función normal de las proteínas
afectadas.
• Los rasgos autosómicos recesivos
representan el grupo más amplio de
trastornos mendelianos.

• Se producen cuando mutan los dos

alelos de un locus genético
determinado.
• Estos procesos se caracterizan por:

1. El rasgo no suele afectar a los padres del individuo afectado, aunque los
hermanos pueden sufrir la enfermedad.

2. Los descendientes tienen una probabilidad del 25% de presentar el rasgo (el
riesgo de reaparición es del 25% en cada embarazo.

3. Si el gen mutante aparece con baja frecuencia en la población, existe una

elevada probabilidad de que el individuo afectado (probando) sea hijo de una
pareja consanguínea.
• Las siguientes características se suelen aplicar a la mayoría de los trastornos
autosómicos recesivos y los distinguen de los autosómicos dominantes:

• La expresión del defecto suele ser más uniforme que en los dominantes.

• Es frecuente la penetrancia completa.

• La enfermedad comienza en fases tempranas de la vida.

• Aunque existen mutaciones de novo asociadas a trastornos recesivos, es raro detectarlas

clínicamente. Pueden pasar varias generaciones antes de que los descendientes de esta
persona se emparejen con otro heterocigoto y tengan descendientes afectados.

• Muchos genes mutados codifican enzimas. En los heterocigotos se producen cantidades

similares de enzimas normales y defectuosas. En general, el «margen de seguridad»
natural asegura que las células que tienen la mitad de la dotación normal de la enzima
puedan funcionar con normalidad.
• Los trastornos autosómicos
recesivos incluyen casi todos
los errores congénitos del
metabolismo.
• Se relacionan con el cromosoma X y casi todos son recesivos.

• Existen varios genes en la región masculina específica del cromosoma Y, todos

ellos relacionados con la espermatogenia. Los hombres con mutaciones de los
genes ligados a Y suelen ser infértiles y por eso no existe ninguna herencia
ligada al cromosoma Y.
• La herencia recesiva ligada al cromosoma X es responsable de un
pequeño número de trastornos clínicos bien definidos.

• El cromosoma Y no es homólogo en su mayor parte del cromosoma X,

por lo que los genes mutantes del cromosoma X no tienen alelos
correspondientes en el cromosoma Y.

• Por eso, se dice que los hombres son hemicigóticos para los genes
mutantes ligados al cromosoma X y estos trastornos se expresan en los
hombres.
• Se deben a alelos dominantes
asociados a enfermedad en el
cromosoma X y se transmiten por
la mujer heterocigótica afectando a
la mitad de sus hijos y la mitad de
sus hijas, y por un padre afectado a
todas sus hijas y ninguno de sus
descendientes masculinos, siempre
y cuando la mama no este afectada.
• Los trastornos mendelianos se deben a alteraciones de un solo gen.

• El defecto genético puede condicionar la formación de una proteína anormal o

una reducción en la fabricación del producto del gen.

• El patrón de herencia de la enfermedad se relaciona con el tipo de proteína

implicada por la mutación.

• Los mecanismos implicados en los trastornos monogénicos se clasifican en

cuatro grupos:
1. defectos enzimáticos y sus consecuencias
2. defectos de los receptores de la membrana y los sistemas de transporte.
3. alteraciones de la estructura, función o cantidad de las proteínas no enzimáticas.
4. mutaciones que de terminan reacciones infrecuentes frente a fármacos.
• Las mutaciones pueden determinar
la síntesis de una enzima con una
menor actividad o una cantidad
reducida de una enzima normal.

• En ambos casos se produce un

bloqueo metabólico.
• Las consecuencias bioquímicas de un defecto
enzimático en este tipo de reacción pueden ser
fundamentalmente tres:

1. Acumulación del sustrato, según el lugar del

bloqueo, que se puede asociar a la acumulación
de uno o ambos productos intermedios.

Una acumulación excesiva de sustratos complejos

dentro de los lisosomas como consecuencia de la
deficiencia de enzimas responsables de su
degradación es responsable de un grupo de trastornos
que se suelen denominar enfermedades por depósito
lisosómico.
• Las consecuencias bioquímicas de un defecto
enzimático en este tipo de reacción pueden ser
fundamentalmente tres:

2. Un defecto enzimático puede ocasionar un bloqueo

metabólico con reducción del producto final, que
puede ser necesario para una función normal. Por eje.
albinismo = deficiencia de melanina por una ausencia
de tirosinasa

3. Incapacidad de inactivar un sustrato lesivo para los

tejidos. Por eje. Enfisema Pulmonar = deficiencia de
a.1-antitripsina sérica, que inactiva a la elastasa.
• Las sustancias con actividad biológica
tienen que ser transportadas de forma
activa a través de la membrana celular.

• En algunos casos, el transporte se

realiza por la endocitosis mediada por
receptor.

• Defectos en este transporte puede ser

la hipercolesterolemia familiar (HF) y la
Fibrosis quística.
• Los defectos genéticos que determinan alteraciones de las proteínas no
enzimáticas suelen tener amplios efectos secundarios.

• Se pueden ver en hemoglobinopatías (drepanocitosis, talasemias) y

osteogénesis imperfecta.
• Algunas deficiencias enzimáticas
de origen genético solo se ponen
de manifiesto cuando el individuo
afe c ta d o s e ex p o n e a c i e r to s
fármacos.

• Este campo especial de la genética,

llamado farmacogenética.
 TAREA: Leer en su libro capítulo 5 los distintos
tipos de ejemplos de enfermedades monogénicas.

GRACIAS POR SU ATENCIÒN!!!

Continuaremos la próxima semana con…

TRASTORNOS MULTIGÈNICOS COMPLEJOS