TEMA 0: INTRODUCCIÓN

FUNCIÓN DEL SISTEMA INMUNE

La inmunología hace referencia a la protección frente a enfermedades, específicamente a infecciones.

La respuesta inmune depende del ciclo vital del microorganismo, es decir, extracelular o intracelular.

INMUNOVIGILANCIA FRENTE A TUMORES:

El sistema inmune es una barrera frente al desarrollo de tumores. Las células tumorales expresan una
serie de proteínas que son reconocidas como extrañas, Ag. Esto activará al sistema inmune lo que se
denomina Inmunovigilancia.

Si todo va bien las células del sistema inmune se activan y viajan hacia donde se encuentre el tumor.

El sistema inmune está presente en todos los organismos pluricelulares pero el de los vertebrados es
mucho más complejo.
RAMAS DE LA RESPUESTA INMUNE:

Existen dos ramas: la inmunidad innata y la inmunidad adquirida. Todos los pluricelulares tienen la
innata, la adquirida solo los vertebrados.

 INMUNIDAD INNATA: todos nacemos con ciertos componentes de esta respuesta. La

respuesta es inespecífica. Suele ser la primera línea de defensa. Cuando un microorganismo
entra por segunda, tercera vez.. la respuesta suele ser igual que en la primera.

 ADQUIRIDA O ADAPTATIVA: cada individuo tiene diferentes características en la respuesta

adaptativa en función del microorganismo. Individuos de la misma especie respondemos al
mismo microorganismo de forma diferente. La repuesta si es específica.
Si un organismo entra por segunda, tercera, cuarta vez… dará una mejor respuesta que en la
primera, siendo más específica y eficaz. Esta respuesta es la que realmente acaba con la
infección.

Ambas inmunidades son muy importantes y necesarias. La innata es muy rápida y retrasa el proceso de
la infección e inicia y modula que tipo de inmunidad adquirida se requiere. La adquirida por el contrario
es una respuesta muy lenta.

COMPLEJIDAD EN LA RESPUESTA INMUNE:

Si la respuesta innata no es suficiente, se inicia la respuesta

adaptativa. Suelen iniciarse las dos.

Se activan diferentes células (células dendríticas, macrófagos,

linfocitos B cooperan entre sí con los linfocitos T). Los
linfocitos T son los reguladores de la inmunidad. Los Ac
pueden ayudar a la función de otros tipos celulares.

Encontramos flechas bidireccionales porque es muy complejo

(se activan mutuamente), en diferentes momentos la misma
célula puede hacer cosas diferentes.
Esta complejidad se hará notoria a lo largo de los temas.

Los seres unicelulares no tienen respuesta innata,

pero si tienen ciertos sistemas de defensa. A
medida que fueron formando seres pluricelulares,
algunas de las células se fueron especializando y
algunas de estas serían precursoras de células
fagocíticas. A medida que subimos en la escala
evolutiva, solo los vertebrados tienen respuesta
adaptativa (tienen sistema linfático además).

Las plantas sí que tienen sistema inmune. Las

bacterias no tienen sistema inmune, solo tienen los
organismos pluricelulares.

FAGOCITOSIS:

Cuando los microorganismos entran en nuestro organismo, en primer lugar actúa la respuesta innata.
Para ello, el microorganismo debe entrar en contacto con el sistema inmune. La piel es una barrera de
primer orden y cuando hay una herida o lesión supone una vía de entrada para los microorganismos.

Las bacterias entran y ahora comienzan a trabajar las células fagocíticas (macrófagos, neutrófilos)
realizando la fagocitosis. Emiten pseudópodos y vierten a los microorganismos enzimas oxidantes y
digestivas a través de unas vacuolas donde estaban almacenadas.

Las células fagocíticas viajan por el torrente sanguíneo y no solo matan a la bacteria, sino que emiten
mensajeros para aumentar la capilaridad, atraer más fagocitos, otras células, etc.
A parte de la fagocitosis, dentro de la respuesta innata también es muy importante el sistema de
complemento.

SISTEMA DE COMPLEMENTO:

El complemento es un sistema de proteínas presente en el plasma y los tejidos y se activan encascada.

Tienen diferentes funciones, son capaces de eliminar, lisar y son fundamentales en el mecanismo de
inflamación. El complemento también contribuye en el proceso de fagocitosis.

RESPUESTA ADAPTATIVA:

Mediada por linfocitos, en especial los B y T. Es una respuesta muy compleja y específica con un único
receptor para un Ag, tanto para los linfocitos B como los T. A pesar de ello, existen billones de linfocitos
T y B con receptores diferentes, clones, por lo que al final se reconoce una amplia gama o abanico de Ag.

Si un microorganismo entra por primera vez, la respuesta adaptativa tarda días (1 semana) en activarse.

Primero se activan los linfocitos T y más tarde, solo si es necesario, se activan los linfocitos B.

 Linfocito B: tiene lugar el reconocimiento por unión de un Ag a su receptor. A continuación, los

linfocitos B se diferencian a plasmoblastos y comienzan a proliferar, se diferenciarán en
plasmocitos = células plasmáticas que son quienes producirán los Ac, en torno 7 días dura este
proceso.

 Linfocitos T: tienen un sistema de reconocimiento diferente. Reconocen al Ag si se lo ha

preparado una célula diferente que ha pillado el Ag. Tras el reconocimiento del Ag comenzará
la fase proliferativa generando clones y obteniendo finalmente las células T efectoras, a los
7días también.
INICIACIÓN DE LA RESPUESTA ADAPTATIVA - PRESENTACIÓN DE ANTÍGENO POR MOLÉCULAS MHC:

La respuesta innata, además de fagocitar, también puede iniciar la respuesta adaptativa.

La célula fagocítica (macrófago, por ejemplo) fagocita una bacteria y formará el fagosoma digiriendo al
microorganismo por las vacuolas mencionadas antes. Además de fagocitar, rompe sus proteínas en
péptidos, de 10-20 aa que formaban parte de las proteínas del microorganismo, los cuales por unas vías
metabólicas son introducidas en moléculas MHC. Es decir, asocia los péptidos del microorganismo a
unas proteínas MHC (complejo mayor de histocompatibilidad). Este complejo MHC y péptido se
expresará en la superficie de la célula de modo que será reconocido por los linfocitos T que se unirán y
permitirá su posterior activación.

En el hombre se denominan HLA.

TIPOS DE LINFOCITOS T:

Hay 3 linfocitos T: helper, citotóxicos y reguladores.

- Los linfocitos Th (helper) van a ayudar a otras células a hacer su función. Cuando se inicia la
respuesta adaptativa, estas células potencian la acción de la respuesta innata.
- Los linfocitos Tc (citotóxicos) matan directamente a las células propias (nuestras) infectadas.
Importantes para impedir el desarrollo de tumores.
- Los linfocitos Tr (reguladores) regulan el sistema inmune (disminuyen o acaban la respuesta
inmune) pues la complejidad del sistema inmune es increíble y requiere la activación e
inhibición de un montón de sistemas que tienen que ir coordinados.

RESPUESTA ADAPTATIVA  LINFOCITOS B:

Los linfocitos B son las células productoras de los anticuerpos.

los linfocitos B tienen un determinados anticuerpo en su superficie (BCR). Cuando se activan, se

convierte en una célula plasmática que secreta los anticuerpos al medio.

En primer lugar, los antígenos se unirán a unos receptores que son anticuerpos expuestos en los
linfocitos B.

Los Ac secretados por las células plasmáticas reconocen microorganismos por la porción terminal y
tienen funciones por sí mismas o induciendo a otros tipos celulares.

ANTICUERPOS:
Los anticuerpos tienen dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras. Tiene 2 sitios de unión. Un
determinado anticuerpo solo
reconoce un determinado antígeno.
El epítopo es la parte del antígeno
que es reconocida por el anticuerpo
o TCR.
La respuesta normalmente es
policlonal. La interacción resulta Ag-
epítopo y quedan pegados antígeno
y anticuerpo. Se verá con más detalle
a lo largo de la asignatura.

TIPOS DE INTERACCIÓN ANTÍGENO-

ANTICUERPO:

Resulta muy importante la interacción pues deben quedar bien pegados los complejos resultantes. Si no
se pegan bien la respuesta inmune no va a ser la adecuada.

 Enlaces de hidrógeno.
 Enlaces electrostáticos.
 Van der Waals.
 Hidrofóbicos.

OJO no hay enlaces covalentes.

Afinidad del anticuerpo por el antígeno, depende de la unión.

TEMA 1: CONCEPTOS BÁSICOS. CÉLULAS Y ÓRGANOS DEL SISTEMA
INMUNITARIO
Recordatorio tema 0…  RAMAS DE LA RESPUESTA INMUNE:

Existen dos ramas: la inmunidad innata y la inmunidad adquirida.

Todos los pluricelulares tienen la innata, la adquirida solo los vertebrados.

 Inmunidad innata: todos nacemos con ciertos componentes de esta respuesta. La

respuesta es inespecífica. Es la primera línea de defensa si el microorganismo entra por
primera vez y esta respuesta suele ser igual si entra una segunda, tercera…

 Adquirida o adaptativa: cada individuo tiene diferentes características en la respuesta

adaptativa en función del microorganismo. La repuesta si es específica.Si un organismo
entra por segunda, tercera, cuarta vez… dará una mejor respuesta siendo más específica y
eficaz. Esta respuesta es la que realmente acaba con la infección.

Ambas inmunidades son muy importantes y necesarias. La innata es muy rápida y retrasa el proceso de
la infección e inicia y modula que tipo de inmunidad adquirida se requiere. La adquirida por el contrario
es una respuesta muy lenta.
HEMATOPOYESIS

Todos los tipos celulares surgen de la hematopoyesis teniendo lugar en la médula ósea en el individuo
adulto, a excepción de los linfocitos T que se forman en el timo.

Surgen a partir de una célula madre hematopoyéticas o stem que surgen durante nuestra vida
embrionaria y están toda la vida por lo que están en continua división hacia más células madre (se
autorregeneran) y, de vez en cuando se diferencian hacia un estadio mieloide o bien linfoide.

Estos tipos celulares salen de la medula ósea una vez diferenciadas y van al torrente sanguíneo y
linfático y podrán pasar a los tejidos en determinadas condiciones.

La hematopoyesis sufre una velocidad de procesamiento en condiciones patológicas. Este esquema en

realidad es más complejo y no es tan restrictivo como se observa.

Hay una serie de mediadores, las citocinas, que intervienen en la hematopoyesis, son los factores
hematopoyéticos.

CÉLULAS DENDRÍTICAS

Fueron descritas sobre todo por Ralph Steinman ganador del

Premio Nobel de Medicina en 2011 por «su descubrimiento de
las células dendríticas y su papel en la inmunidad adaptativa». El
pobre cuando fue anunciado ganador del Nobel había fallecido.

Surgen de la médula ósea. Pueden proceder de la estirpe

mieloide, pero también pueden proceder del linaje linfoide.

Hay varias:

 Células Langerhans, están en la piel y son muy

importantes en la epidermis.
  Células dendríticas intersticiales, están en todos los tejidos.
 Células dendríticas mieloides que surgen por diferenciación de los monocitos. A veces cuando
los monocitos pasan a tejidos, se convierten en este tipo de células dendríticas.
 Células dendríticas linfoides que proceden del linaje linfoide. Son la fuente principal de los
interferones en infección viral.

COMPONENTES CELULARES EN SANGRE PERIFÉRICA

En el torrente sanguíneo se encuentran a niveles específicos. No es tan importante los números sino las
proporciones en las que se encuentra las diferentes células.

El componente mayoritario son los glóbulos rojos.

En condiciones normales la mayoría dentro de los leucocitos son los neutrófilos

seguidos de los monocitos, eosinófilos y basófilos.
LINAJE MIELOIDE EN SANGRE PERFIFÉRICA

Las células del linaje mieloide participan en la respuesta innata: los monocitos, basófilos, eosinófilos y
neutrófilos.

Son también llamados leucocitos polimorfonucleares o granulocitos, los basófilos, eosinófilos y

neutrófilos pues presentan un núcleo con varios lóbulos que contienen gránulos que son afines a
diferentes colorantes:

- los eosinófilos son afines por colorantes ácidos como la eosina

- los basófilos afines por colorantes básicos
- los neutrófilos que tendrán proteínas que se tiñen por colorantes ácidos y otras por colorantes
básicos

MONOCITOS Y MACRÓFAGOS

Los monocitos surgen en la médula ósea y acabarán circulando por el organismo en sangre.
Son grandes con un núcleo arriñonado.

Cuando pasan a los tejidos, se diferencian a macrófagos (monocitos activados, M) y ya

emiten seudópodos en su membrana, son más activas metabólicamente (más vesículas,
mitocondrias…) y fabricaran muchas proteínas y mediadores de la respuesta inmune
(“fábricas de producción de cosas”), tienen un núcleo más redondeado.

Son las células de mayor tamaño. Conforman el 10% de los leucocitos en sangre.

Los macrófagos están por todos los tejidos, pero predominan en hígado y bazo donde hay
un continuo trasiego de componentes circulando por sangre.

Los macrófagos tienen una función también muy importante de “basurero”. Los macrófagos
son células fagocíticas. Se les dice que forman el sistema fagocítico mononuclear porque
adquieren particularidades funcionales según el órgano en el que se encuentren (todos estos
son macrófagos!):

- células de Kupffer en hígado

 - células de microglía en SNC
- osteoclastos en tejido óseo

Las funciones son fundamentalmente de fagocitosis y otra de presentación de antígeno (APC). La

respuesta innata va a iniciar la respuesta adaptativa a través de la presentación de antígenos y los
macrófagos realizan esta tarea. Las proteínas de la bacteria se convierten en péptidos. Una vez
destruido el microrganismo se presentan los Ag (péptidos de la bacteria en HLA) a los linfocitos T para
iniciar la respuesta adaptativa. Función APC = célula presentadora de antígenos.

NEUTRÓFILOS

Son los más abundantes en sangre. Presentan lóbulos y citoplasma con gránulos sin un
color definido, tienen proteínas con afinidad por colorantes ácidos y básicos.

Constituyen el 60-75% de los leucocitos.

Son fundamentales. La inmensa mayoría de los neutrófilos (> 90%) están en la medula
ósea. Mientras los monocitos y macrófagos tienen una vida media muy larga, los
neutrófilos solo duran unas pocas horas (vida muy breve), están en sangre, pero pueden
estar en tejidos.

Constituyen la función fagocítica principal, rápida!! (debido al gran número de

neutrófilos). Son los “fagocitos profesionales”. Bien hay otras células con esta capacidad
como macrófagos, pero esta función la realizan fundamentalmente los neutrófilos, son
muchos y lo hacen muy bien.

En una infección en la que nuestra defensa es la fagocitosis, los neutrófilos en sangre

suben rápidamente, son atraídos al sitio de la infección y se ponen a fagocitar y destruir
los agentes infecciosos.

En la fagocitosis, les ocurre como a las abejas, los neutrófilos se mueren tras ella. Por ello, se requiere
de tantos neutrófilos.

Se podría concluir que uno de los estados más graves de un individuo es el estadio de neutropenia
(niveles de neutrófilos bajos en sangre).

BASÓFILOS Y MASTOCITOS

Se suelen estudiar conjuntamente pues son muy parecidos en cuanto al contenido de sus
gránulos.

Se pueden diferenciar en que los basófilos se forman en la médula ósea, pero pasan por sangre y
pueden pasar por tejidos eventualmente. Los mastocitos siempre están en los tejidos (mucosa y
piel). Los basófilos que pasan a tejidos siguen siendo basófilos, no es que se diferencien en mastocitos
(OJO).

Se caracterizan porque tienen gránulos con un mismo contenido. Los basófilos son PMN (lobulado) y los
mastocitos tienen un núcleo más redondeado e importantes en mucosas (orificios de entrada del
organismo, respiratoria, digestiva…) y tejido conectivo, es decir, zonas de continuo trasiego
inmunológico.

Uno de los componentes más importantes de sus gránulos citoplasmáticos es la histamina. Estos tipos
celulares son los efectores más importantes en las alergias donde actúa la histamina de mediador. Estas
células se activan por una serie de receptores cuando llegan antígenos. Por tanto, son mediadores de la
respuesta alérgica. Tienen función fagocítica pero la más importante es la de liberación de la histamina
mencionada.

EOSINÓFILOS

Están presentes en un número muy escaso, aunque no les quita importancia. Son
PMN (núcleo lobulado y citoplasma granulado) y se tiñen con colorantes ácidos,
eosina. Son terriblemente peligrosas y reactivas. Son atraídas quimio tácticamente
por histamina (producida por basófilos y mastocitos).

En condiciones normales no se necesitan y están en niveles muy bajos en sangre y

tejido conectivo. Se encuentran en niveles tan bajos porque son bombas volátiles.
Tienen gránulos con componentes muy reactivos.

Se encuentran en sangre y tejido conectivo y cuando son necesarios tiene lugar una
eosinofilia y pasan más hacia los tejidos atraídos por la histamina, componente
liberado por los basófilos y mastocitos. La alergia se trata de una de las situaciones
donde hay altos niveles de eosinófilos (asma).

Pero también realizan función defensiva frente a helmintos a pesar de su pequeño

tamaño comparado con el gusano. En este contexto frente a helmintos se activan en
primer lugar los basófilos y mastocitos liberando histamina y, los eosinófilos se ven
atraídos quedando el helminto rodeado de muchos eosinófilos, los cuales le echan
contenido de sus gránulos al patógeno haciendo agujeros al organismo (exocitosis).
Lo pueden realizar otras células, pero las especializadas son los eosinófilos.

También tienen capacidad fagocítica pero no es su función principal.

LINAJE LINFOIDE

LINFOCITOS GRANDES G RANULARES (LGL) O NATURAL KILLER

Pertenecen a la respuesta innata pero son linfocitos (provienen del linaje linfoide)!!

- Población heterogénea con morfología linfoide

- 5-10% de linfocitos
- Citotoxicidad
 - Defensa frente a tumores y microorganismos intracelulares: virus, algunas bacterias…

Proceden del linaje linfoide. Están a caballo entre la respuesta innata y adaptativa. Se llaman así porque
son linfocitos y porque tienen gránulos y prácticamente toda su célula es núcleo.

Por origen pertenecen a la respuesta adaptativa, pero por función intervienen en respuesta innata. Se
les llama NKs, su función es la citotoxicidad natural.

La citotoxicidad es una función que permite eliminar microorganismos intracelulares, por ejemplo, un
virus replicándose en una célula, por una serie de receptores van a reconocer que una célula nuestra
está infectada y las NK le echan el contenido de sus gránulos destruyendo la célula infectada. Natural
significa innata y es rápida.

Por otro lado, nos defienden del inicio de los tumores, pues estos expresan una serie de proteínas que
las NK reconocen acabando por destruirlas.

LINFOCITOS B

Células que producen los anticuerpos, las proteínas

solubles presentes en sangre.

El receptor BCR (el anticuerpo) está presente en la

superficie del linfocito B. Tenemos billones de linfocitos B
con un BCR diferente, por lo que se denominan clones.

Al conjunto de receptores lo llamamos repertorio de

receptores o reconocimiento.

LINFOCITOS T

Formados en el timo. Su receptor es el TCR. Este receptor está formado por una cadena α y otra β. estos
son por tanto linfocitos T α-β, que son la mayoría.

Realmente hay dos tipos de linfocitos T, pues hay otros que tienen una cadena γ y otra δ (en clase si no
dice nada estará hablando del α-β, son diferentes funcionalmente). Los segundos son muy escasos, sus
receptores no tienen mucha variabilidad (se parecen bastante). Pertenecen más bien a la respuesta
innata y los primeros (los linfocitos T α-β) a la adaptativa.

Hay millones con capacidad de reconocimiento única como los B, pero los TCR γ-δ tienen una
variabilidad en los receptores escasa.
SISTEMA LINFÁTICO

Se llama así porque circula por la linfa y hay una serie de órganos linfáticos o linfoides. Son una serie de
filtros por donde entran una serie de vasos aferentes y de los que salen otros vasos linfáticos
eferentes.

Este sistema linfático:

- Recoge el plasma intersticial y como no todos los componentes se emplean los arrastra al
sistema linfático (sistema linfático y sanguíneo están conectados) los devuelve al sistema
sanguíneo recirculando los materiales, etc.
Es decir, llega la sangre a los tejidos, no todos sus componentes son absorbidos por las células.
Por lo que arrastran en la linfa todo el material no utilizado. El sistema linfático converge con el
sanguíneo, por lo que se vuelve a recircular.
- Otra función es la de drenaje y limpieza de tejidos (células muertas…). La basura celular origina
inflamación. Por lo que arrastra todo esto y lo lleva a los órganos linfáticos, y por el torrente
sanguíneo llega al bazo, donde los macrófagos actúan con su función fagocítica.
- Inician la respuesta adaptativa, los macrófagos actuando como células presentadores de
antígenos. Presentan péptidos de un microorganismo fagocitado al linfocito T. Esto ocurre en
los órganos linfáticos.
ÓRGANOS DEL SISMTEMA LINFÁTICO

Se puede realizar una CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA en un orden más estructurado a menos sería:

a) Tejido encapsulado y bien estructurado (bazo, timo, nódulos linfáticos…).

b) Tejido no encapsulado pero bien estructurado (amígdalas, placas de Peyer…) no tienen la capsula
de tejido conectivo, pero sí están macrófagos, linfocitos, etc.

c) Tejido linfoide difuso: mucosa de los tractos respiratorio, digestivo… Hay ciertas células del
sistema inmune.

Se puede realizar una CLASIFICACIÓN FUNCIONAL:

a) Órganos primarios o centrales: medula ósea y timo.

b) Órganos secundarios o periféricos: nódulos linfáticos, bazo, MALT (tejido linfoide asociado a
mucosas).

DISTRIBUCIÓN DE LOS ÓRGANOS DEL SISTEMA LINFÁTICO

Por todo el organismo tenemos los vasos linfáticos. Los nódulos

linfáticos que ya conocemos y los órganos linfoides: el bazo, placas
de Peyer en el intestino, el timo encima del corazón, glándulas que
tenemos en la boca, etc.

Los nódulos linfáticos no se encuentran distribuidos

uniformemente, hay zonas donde el acúmulo es más notorio, en la
zona del cuello por ejemplo pues es una zona de alta entrada de
microorganismos y se requerirá una mayor vigilancia, al igual que en
el sistema digestivo.
El apéndice (órgano linfoide) también es un componente del sistema inmune. Cuando tenemos
apendicitis es por una reacción exagerada del sistema inmune y se necrosa. No es ningún problema pues
tenemos muchos nódulos linfáticos.

Cuando tenemos una infección, los nódulos linfáticos aumentan de tamaños, también el bazo.

Los órganos linfoides son los órganos de vigilancia regional (fundamentalmente los nódulos linfáticos).
Todos los antígenos que entran por la zona cercana llegan a ese nódulo, donde son procesados,
eliminados y a veces se inicia la respuesta adaptativa.

El bazo es el órgano de vigilancia sistémico. Filtra y procesa todo lo que viene por sangre. El órgano se
puede extirpar en algunos casos como en traumatismos, etc. Tienen una susceptibilidad mayor a
morirse por infecciones.
ESTADÍOS DE LA HEMATOPOYESIS

Tiene lugar en la médula ósea pero también en otras estructuras.

 En la fase embrionaria la hematopoyesis tiene lugar en el saco vitelino y es fundamentalmente

de glóbulos rojos pues no es problema al estar protegidos del sistema inmune de la madre.
 Después de los primeros meses la hematopoyesis se va al hígado y al bazo.
 Cuando nacemos tiene lugar en la médula ósea, en los huesos. La hematopoyesis no se da igual
en todos los huesos, en los huesos largos dura hasta los 25 años y después la hematopoyesis
tendrá lugar en el cráneo, pelvis, costillas, vertebras, esternón… A medida que envejecemos,
incluso a edades avanzadas, tenemos cierta hematopoyesis.

La donación de medula ósea habitualmente se hacía obteniéndose de la parte final de la pelvis. Ahora se
hace por aféresis (se separan los componentes de la sangre).

EL TIMO

Los linfocitos T se forman en el timo, es donde se completa la maduración de los linfocitos T.

Está formado por tres estructuras: capsula, corteza y médula. Está encapsulado y bilobulado. Cuando se
están formando en él, los linfocitos precursores a los T, que vienen de la medula ósea pero se
encuentran ahora en el timo, se denominan los timocitos.

El timo involuciona a partir de la pubertad. La producción de linfocitos T es muy escasa. Se producen en

los primeros años de vida, por lo que indica que tienen una vida media muy larga.

Por ello la timectomía en neonato lleva a inmunodeficiencia y si tiene lugar en adulto no tiene
consecuencias pues todos sus linfocitos ya se han formado. Si me quitan el timo ya de adulto, no nos
enteramos. Si un niño nace sin timo es una inmunodeficiencia gravísima incompatible con la vida.
NÓDULOS LINFÁTICOS

Encargados de la vigilancia regional.

Entran vasos linfáticos aferentes y salen vasos linfáticos eferentes. Es un órgano encapsulado, bien
estructurado. La cápsula de tejido conectivo a veces penetra a lo que se llama trabécula, que crean
como compartimentos en el órgano.

Siguiendo de fuera a dentro:

- CAPSULA
- CORTEZA: rica en linfocitos B
- Las pelotas son CENTROS GERMINALES. Se forman cuando hay una infección, es decir, cuando
los linfocitos B y otros se están activando.
- ÁREA PARACORTICAL: rica en linfocitos T y células dendríticas (CDs).
- MÉDULA: muy rica en macrófagos, eliminan todo lo que viene para que no se escape nada.
La peor situación que te puedes encontrar es que el microorganismo o agente infeccioso pase a
sangre, ya que en poco tiempo se encuentra recirculando por el organismo.

El contenido de la linfa que entró por el vaso linfático aferente se filtrará y saldrá por el vaso linfático
eferente.

Entran los vasos linfáticos aferentes y sale solo uno eferente. El eferente puede ser el aferente del
siguiente órgano linfático. Si el microorganismo pasa a sangre, el órgano que se va a encargar de él es el
bazo.
EL BAZO

Encargado de la vigilancia sistémica. Tiene nódulos linfáticos, pero no son importantes.

Fundamentalmente lo importante es que filtra sangre  arteria y vena esplénica. Es fundamentalmente
una bolsa y filtro de sangre.

Órgano encapsulado, bien estructurado, con trabéculas. Se divide en dos partes:

- La PULPA ROJA: formada por la sangre, es decir, fundamentalmente glóbulos rojos y

macrófagos eliminando también microrganismos que vienen por sangre.
- La PULPA BLANCA: con glóbulos blancos (PAL, zona marginal, folículo).

La arteria esplénica entra dentro del bazo y se divide en arterias más pequeñas llamadas arteriolas, las
cuales están cubiertas por una vaina de glóbulos blancos (leucocitos, linfocitos B y T…), es lo que se
llama vaina perioarteriolar (PAL). Por fuera del PAL está la zona marginal, donde hay un gran número
de linfocitos B. Todo esto se encuentra inmerso en sangre.

Los centros germinales son linfocitos B activados. Solo se encuentran si hay infección.

El bazo se puede extirpar, patologías, traumatismos… No es esencial en el 1er mundo pues disponemos
de fármacos, etc. pero si puede haber complicaciones en cuanto a infecciones en un futuro.

TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A MUCOSAS (MALT)

 tubo digestivo, pulmones, tracto urogenital,…

 predomina tejido difuso
 autonomía funcional

La mucosa intestinal es un área “conflictiva”.

TEMA 2: RESPUESTA INNATA
BARRERAS DE DEFENSA

El primer paso es que un microorganismo tiene que superar una serie de barreras para interaccionar con
el sistema inmune. Las hay físicas, químicas y biológicas.

 En la física la más importante es la piel, pero hay otras como las pestañas, pelitos de la nariz,
cilios, moco, estornudo…
 Las químicas, por ejemplo, en el tracto digestivo gracias al pH ácido, las lágrimas, saliva con una
serie de enzimas (lisozima…), en la piel con ácidos grasos.
 Dentro de las barreras biológicas tenemos la flora comensal del tracto digestivo pues ocupan
un espacio biológico que no puede ser ocupado por microorganismos nocivos.
RESPUESTA INNATA

Supongamos que estas barreras son superadas, entonces comenzara la respuesta innata. Esta respuesta
condiciona la respuesta adaptativa posterior.

Es rápida y universal y coopera con la respuesta adaptativa, es decir, está siempre presente. Cuando se
activa la respuesta adaptativa, la respuesta innata sigue funcionando.

El componente celular de la respuesta innata más importante es el sistema fagocítico pero también hay
otro componente, los linfocitos NK que veremos más adelante. Son células de las respuestas innata
funcionalmente.

Tampoco nos podemos olvidar del componente humoral conformándolo el sistema del complemento y
otros sistemas de contacto que son proteínas que se activan en cascada.

 COMPONENTE CELULAR:
o Sistema fagocítico:
 Polimorfonuclear (neutrófilos).
 Mononuclear (monocito/macrófagos). Muy abundantes en hígado y bazo.
o Linfocitos NK.

 COMPONENTE HUMORAL:
o Sistema del complemento.
o Sistemas de “contacto”.

 SISTEMA FAGOCÍTICO MONONUCLEAR MONOCITO/MACRÓFAGOS:

o Macrófagos M1: están relacionados con la defensa frente a microorganismos
“inflamación”.
o Macrófagos M2: en el “remodelado”.

Por ejemplo, cuando tenemos una herida, en primer lugar hay una inflamación y cuando termina la
infección se regenera el tejido y se cicatriza que es a lo que se llama remodelado, donde ya están
presentes los macrófagos M2 que sintetizan componentes de regeneración, proteínas que estimulan la
cicatrización por fibroblastos…

En esta asignatura se estará hablando casi todo el tiempo de los M1.

SISTEMA FAGOCÍTICO POLIMORFONUCLEAR:

Conformado por los neutrófilos (fagocitos profesionales), eosinófilos y basófilos con capacidad de
fagocitar. La principal capacidad fagocítica la tienen los neutrófilos (son muchas, y su aparato celular es
muy bueno), no los macrófagos.

Viajan por sangre pero pueden pasar a tejidos cuando por ejemplo hay una respuesta inflamatoria.

En una infección necesitamos muchas más de estas células. Una bacteria tiene una alta capacidad de
dividirse y no van a actuar únicamente los macrófagos. Estas células comentadas irán hacia la infección,
siguiendo un orden de reclutamiento: 1º neutrófilos muy numerosos 2º llegada de más monocitos 3º
otros granulocitos según necesidad 4º linfocitos (r. adaptativa) finalmente.

Llegan hacia donde está el microorganismo y lo más importante ahora es el reconocimiento de lo propio
frente a lo extraño por medio de receptores. Los receptores de las células de la respuesta innata son
distintos a los de la adaptativa.

ORDEN DE RECLUTAMIENTO:

1. Neutrófilos.
2. Macrófagos.
3. Otros granulocitos.
4. Linfocitos (cuando se inicia la r. adaptativa).

RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO (I)

Las células de la respuesta innata tienen muchos tipos de receptores, bien de manosa, de glicano… que
reconocen PATRONES (estructuras moleculares conservadas y comunes a grupos de microorganismos),
y son necesarios para su supervivencia.

Por ejemplo CD14 reconoce el lipopolisacárido (LPS) de las gram (-). Con solo ese receptor ya se puede
reconocer a todas las bacterias gram (-). Lo mismo puede aplicarse a otra serie de receptores que
presentes que reconozcan a todas la gram (+), por ejemplo, etc. Quizás una célula no reconozca a todas
las células pero si podrá reconocer a una gran mayoría.

Fagocitosis: Se reconoce la bacteria – la célula emite seudópodos – fagocitosis – se engloba en una

vacuola digestiva – llegada de lisosomas y otros gránulos – enzimas y otros componentes destruyen la
bacteria.
Sin embargo, hay ocasiones en las que enfermamos a causa de estos microorganismos. Se debe a que el
microrganismo ha sido capaz de escapar del sistema inmune. Si una bacteria es capaz de evadirse de los
receptores nos producirá patología.

Las bacterias encapsuladas (con capsula glucídica) no son reconocidas por estos receptores. El sistema
inmune tiene otros receptores para reconocer casos como este.

RECONOCIMIENTO POR OPSONIZACIÓN

Fundamental también en reconocimiento. En la imagen se ve una bacteria que puede tener, por
ejemplo, sistemas de protección frente a los receptores anteriores, por ejemplo las bacterias
encapsuladas (capsula glucídica que impide el reconocimiento) de modo que no reconoceríamos el
microorganismo. Pero, tenemos otro sistema de reconocimiento (al final todos se complementan). En
este caso, el microorganismo se recubre de otras proteínas, las opsoninas (se pegan, las más
importantes en el hombre son los anticuerpos y
proteínas del complemento) .

La bacteria produce las proteínas C3b, que es una

proteína del complemento, y los anticuerpos
(pertenece a la r. adaptativa  por lo que se
complementa la respuesta innata y adaptativa).

Las células fagocíticas como tienen receptores para

anticuerpos y para C3b del complemento, ya puede
la célula fagocitar el microorganismo al poner agentes
microbicidas en fagocitos.
Mecanismos de eliminación del patógeno:

 LISOSOMAS: Cuando la célula fagocítica fagocita un microorganismo, la vacuola que se forma

se llama fagosoma. Hacia este viaja un componente celular llamado lisosomas. El lisosoma
fusiona la membrana con el fagosoma, formando el fagolisosoma. Los lisosomas tienen un
componente ácido muy importante, con hidrolasas ácidas (proteasas, nucleasas…) en todas las
células.
 Además, los gránulos de un neutrófilo también fusionan sus membranas con el fagosoma y le
echan su contenido de proteínas.
 En las membranas del fagosoma (vacuolas) actúa una enzima muy importante llamada NADPH
OXIDASA (consume oxigeno molecular y produce agentes tóxicos y reactivos). Esta enzima
también se encuentra en las mitocondrias, encargada de respiración celular. En este caso, en
las células fagocíticas, el consumo brutal de oxígeno molecular para formar compuestos
oxidantes y muy reactivos se llama estallido respiratorio.
 Los neutrófilos emplean MIELOPEROXIDASA introduciendo halógenos (productos muy tóxicos).
 Otro componente que también participa en el estadillo es la iNOS (SINTETASA DEL ÓXIDO
NÍTRICO INDUCIBLE). Sintetiza NO (compuesto toxico y reactivo) cuando hay un
microorganismo.
 Las defensinas son péptidos que se pegan a las paredes del microorganismo, son catiónicos y
destruyen la membrana.
RECEPTORES DE ACTIVACIÓN

Hay un grupo de receptores los Toll-like (TLRs). Históricamente las proteínas Toll se encontraron en la
mosca y tenían que ver con su respuesta inmune. Los seres humanos también tenemos estos receptores
y están muy conservados en los vertebrados, es decir, son muy importantes.

Estos receptores suelen ser dímeros en la membrana de las células de la respuesta innata.

 TLR4 es un receptor del lipopolisacárido (LPS) bacteriano. Así que no solo interviene CD14 en
el reconocimiento de LPS. Por una parte, tras producirse la fagocitosis, este receptor también
por su parte intracelular envía señales al núcleo y se comienza a sintetizar y secretar una serie
de mensajeros inmunológicos, citocinas…

 Hay un conjunto de receptores, estructuralmente muy parecidos con 7 segmentos

transmembrana y están acoplado a proteínas G.
o receptor de N-formylmetionilo. Los ligandos de estos receptores son péptidos formil-
metionilados (resulta que en las bacterias la 1ª metionina la tiene modificada con un
grupo formil), por lo que tenemos capacidad de reconocimiento de bacterias.
o anafilotoxinas: C5a,… (agentes mediadores)
o quimiocinas: IL-8,… Hay otros ligandos, como las quimiocinas  grupo de citocinas
que interviene en la quimiotaxis
o mediadores lipídicos: prostaglandinas, PAF,…
LA RESPUESTA INNATA INICIA LA RESPUESTA ADAPTATIVA

Piel – brecha en la piel – como nuestra piel está recubierta de microrganismos típicamente bacterias –
penetran en la epidermis (primera capa).

En la epidermis tenemos un componente celular importante, las células de Langerhans (células

dendríticas) con capacidad fagocítica (pero su función por excelencia no es la fagocitosis). Tiene
receptores de patrones y TLR4.

Tras unión de la bacteria, se activa la célula de Langerhan y viaja por los vasos linfáticos al nódulo
linfático regional donde lleva empaquetado dentro al bicho, los destroza, y va a su zona, al área
paracortical rica en linfocitos T y células dendríticas. Es allí, en el nódulo, donde la célula dendrítica se
comporta como célula presentadora de antígeno que se lo presentará al linfocito T el cual se activará –
inicio respuesta adaptativa.
EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Hace muchos años se descubrió (Jules Bordet) en un suero de animales inmunizados unas proteínas que
se pegaban al antígeno, lo que es el anticuerpo hoy día. Casi inmediatamente, este señor se encontró
que en este suero existía una actividad diferente a los anticuerpos pero que ayudabaa la respuesta
inmune. Se trataba del complemento.

El complemento en un montón de proteínas (más de 20) que viajan por plasma en condiciones
normales. Estas proteínas se activan en cascada por proteólisis (son unas proteínas inactivas que se van
activando  “zimógenos”). Son producidas por varias células, una fuente son los hepatocitos,
macrófagos…

Hay 3 vías de activación del complemento y convergen en la VÍA TERMINAL O LÍTICA.

1. ACTIVACIÓN POR LA VÍA CLÁSICA:

Las proteínas del complemento se denotan por una C y un número. La activación por la vía clásica
requiere la presencia de anticuerpos.

En la imagen se ve la membrana de un microorganismo con anticuerpos pegados a las proteínas

expresadas en la superficie de la célula.

Hay dos isotipos IgG e IgM que activan la vía del complemento por la vía clásica.

Las proteínas C1q, C1r y C1s van circulando por plasma y C1q reconoce al anticuerpo unido al antígeno
de la membrana del microorganismo y se pega a los anticuerpos. Cuando se pega a 2 anticuerpos
(tienen que estar a una distancia determinada), C1 sufre una cambio conformacional que activa C1r,
una serín proteasa que a su vez corta y activa a C1s (otra serín proteasa), la cual a su vez corta y activa a
la proteína C4. Esta proteína C4 ronda por el plasma, y se generan dos fragmentos C4  C4a (fragmento
pequeño) + C4b (fragmento grande). El fragmento grande 4b expone un enlace químico tioéster muy
reactivo el cual hará que C4b se pegue mediante enlace covalente a la membrana del microorganismo.

Hay otra proteína del complemento que va circulando por plasma, proteína C2, la cual también por C1s
es cortada y se generan dos fragmentos: C2  C2a (pequeño) + C2b (grande). El fragmento grande C2b
se une a la C4b anterior pegada en el microorganismo y en conjunto adquieren función de enzima
(C4bC2b  convertasa de C3 de la vía clásica), la cual se encargará de cortar otra proteína del
complemento, la proteína C3, que es la más abundante en sangre. Esta enzima es muy potente, corta
mucha.

Se vuelven a generar dos fragmentos, C3  C3a (pequeño) + C3b (grande). El fragmento grande C3b
expone un enlace tioéster muy reactivo de modo que acabarán por unirse muchas proteínas C3b a la
membrana de la convertasa de C3. Es decir, la enzima C4bC2b se recubre u opsoniza de moléculas C3b.
Se forma un complejo final conocido como la convertasa de C5 de la vía clásica C4b-C2b-C3b que
activará a C5 para iniciar la vía lítica o terminal. C3 es la proteína más abundante del complemento y
empieza a cortar sin control y la bacteria se opsoniza de fragmentos de C3b.

Para la respuesta se necesitan anticuerpos y no todos los anticuerpos pueden activar el complemento
por esta vía. Solo lo hacen los anticuerpos IgG y IgM este último se encuentra formando un pentámero
pegados por enlace covalentes. Uno de los dos activa mejor el complemento, el IgM.

 IgG: necesita 2 anticuerpos a determinada distancia.

 IgM: con que haya una molécula, ya puede activar la respuesta por la vía clásica. Activa mejor el
complemento porque la IgG tiene menos sitios de unión. Es la primera oleada de anticuerpos
que se forman. La IgM está formada por pentámeros. Cuando viene una bacteria se pega y
sufre un cambio conformacional, que permite que C1 se pegue y comienza lo visto
anteriormente.

En el hombre hay 5 isotipos de anticuerpos: IgM, IgG, IgA, IgE. Esto lo hacen la IgG (más importante en
sangre) y el otro es el IgM.
 2. ACTIVACIÓN POR VÍA LECTINAS

Solo se diferencia de la vía clásica en el inicio.

En esta vía no hay proteínas C pero son parecidas. Son la MBL (lectina que se
une a manosa) a lo que sería C1q en la vía clásica (manose binding lectine). La
manosa es un azúcar típico en las paredes de los microorganismos. MBL es una
proteína de reacción de fase aguda.

MASP-1 y MASP-2 (serin proteasas asociadas a MBL) son lo que en la vía

clásica son la C1r y C1s. El mecanismo en análogo a la vía clásica pero con estas
proteínas.

La peculiaridad de esta vía es que NO necesita anticuerpos. Se pega a la

membrana de microorganismos al reconocer residuos de manosa. Es una vía
puramente innata.

3. ACTIVACIÓN POR VÍA ALTERNATIVA

Esta vía amplifica la presencia de un residuo de C3b en muchos.

Como sabemos C3 es la proteína del complemento más abundante en plasma. Pues bien,
infrecuentemente y espontáneamente, C3 se autoactiva (formándose un estado intermedio C3*) y se
expone con un enlace tioéster muy reactivo, pegándose a la membrana del microorganismo.

A continuación, llega el factor B (otra proteína más del complemento), que se pega a C3b. Después
viene el factor D (serín proteasa) que cortará al complejo B, liberando un fragmento grande (Bb) y otro
pequeño (Ba). El fragmento grande Bb estará formando complejo con C3b (C3bBb  con función
enzimática de convertasa de C3 de la vía alternativa).

Tras unirse la properdina o Factor P con el complejo C3bBb, se estabiliza el complejo y se activa dicha
convertasa, que romperá miles de fragmentos de C3, liberando C3b que acabarán por opsonizar la
célula.
La vía alternativa necesita mecanismos de regulación para que esto solo ocurra en la membrana del
microorganismo.

El complemento no se activa sin microorganismo, bien se activa por anticuerpos como es en la vía
clásica; bien por las lecitinas que se unen a la manosa de las bacterias; o bien por la vía alternativa. Se
pueden activar a la vez las tres vías.

Podría ocurrir que la vía alternativa se activará en células nuestras pero esta vía está muy regulada para
que no ocurra de modo que…

 REGULACIÓN VÍA ALTERNATIVA:

Resulta que va flotando por ahí otra proteína, el factor P = properdina que se pega a la convertasa
C3bBb (estabiliza, permite que todo siga adelante) para que se dé la activación en el último paso de la
vía alternativa (la opsonización por C3b).

Si por mala suerte este C3b provenía de nuestras células, hay un sistema de inactivación.

Resulta que hay otras 2 proteínas del complemento, CR1 que se expresa en la superficie de nuestras
células (no en todas) y también el factor H que está pegado a C3b. Las dos proteínas hacen lo mismo y
pueden actuar a la vez  son cofactores del factor I, que es una proteasa que inactiva.

Nos salvamos por la unión de CR1 y/o H a C3b. El factor I (es inactivador) es una proteasa que (cuando
están unidos CR1 y/o H a C3b) degrada e inactiva a C3b (iC3b = fragmento inactivado) por lo que no se
podrá formar la convertasa de la vía alternativa.

En una célula nuestra el factor P no se pega. En nuestra membrana no hay factor P, hay CR1 o factor H.
  FORMACIÓN DE CONVERTASAS DE C5

Ahora la vía clásica y alternativa siguen un camino común. Se les pega a ambas vías un fragmento de
C3b y ahora es un complejo enzimático diferente y ahora se denomina convertasa de C5.

En la vía alternativa forma un complejo trimolecular C3b-Bb-C3b (la de la vía clásica, C4b-C2b-C3b)
resultando una enzima convertasa de C5, y unido a la properdina como factor estabilizante, que va al
sustrato C5, cortándose en un fragmento grande (C5b) y otro pequeño (C5a).

Todos los fragmentos pequeños comentados tienen una función de anafilotoxinas (poderosos agentes
inflamatorios) son los fragmentos C3a, C4a y C5a (el 5 tiene 100 veces más potencia)!!!

4. VIA TERMINAL

Se van uniendo otras proteínas (C5b, C6, C7, C8, C9). Finalmente se forma como un complejo insertado
en la membrana. Las paredes están formadas por C9. Forman un agujero en la membrana del patógeno
 complejo de ataque a membrana (MAC), que provoca la muerte del microorganismo.

Es esencial para ciertas infecciones de bacterias como Neisseria.

FUNCIONES BIOLÓGICAS DEL COMPLEMENTO

Se le atribuyen: lisis, quimiotaxis por las anafilotoxinas atrayendo leucocitos al lugar de infección,
opsonización ayudando a fagocitosis y contribución a la inflamación.

Función principal del complemento: ayudar a la fagocitosis.

Quimiotaxis: hacer llegar los leucocitos al foco de la infección (anafilotoxinas). Si hay un defecto, no hay
leucocitos.
TEMA 3: CITOCINAS Y ADHESIÓN
CITOCINAS COMO MEDIADORES DE LA INMUNIDAD

Son los mensajeros de la respuesta inmune. Son unas proteínas pleiotrópicas, es decir, que actúan
sobre en diferentes receptores en diferentes en tejidos realizando diferentes funciones y muchas veces
actúan en sinergia.

Se producen en leucocitos pero también en otros tipos celulares que parece que no tienen nada que ver
con la respuesta inmune como endotelios, queratinocitos…

También, una misma citocina puede tener funciones diferentes en diferentes tipos celulares.

MECANISMOS DE ACCIÓN

La forma más sencilla de actuar es un mecanismo paracrino en el que por ejemplo un macrófago u otra
célula produce citocinas actuando en receptores de células próximas.

Un mecanismo difícil de entender es el autocrino en el que una célula extrañamente produce citocinas
para darse así mismo el mensaje.

El otro posible mecanismo es el endocrino donde la fuente de citocinas proveniente de alguna célula
viaja por torrente sanguíneo hasta que llegan a una célula o tejido distante.
PROTEÍNAS DE FASE AGUDA

Un efecto endocrino de ciertas citocinas es provocar la síntesis de proteínas de la fase aguda. Son
proteínas expresadas por los hepáticos en la fase aguda de una infección.

Estas proteínas son proteínas que están en plasma y que aumentan sus niveles mucho durante la fase
aguda de una infección.

Resulta que en este mecanismo las citocinas que viajan por el torrente sanguíneo llegan a los
hepatocitos aumentado la expresión de estas proteínas. Algunas de ellas ya los conocemos como MBL
que es una proteína presente en sangre en condiciones normales pero aumenta en infección aguda.

Otros ejemplos de proteínas de la fase aguda son la proteína C reactiva (PCR) que es un parámetro
utilizado en clínica dado que monitoriza con precisión el curso de una infección; el fibrinógeno que da
lugar a la mallas de fibrina con importancia en la formación de coágulos; proteínas del complemento; …

Todas estas proteínas de fase aguda se elevan porque son necesarias para el reconocimiento y
destrucción de microorganismos.
CLASIFICACIÓN ESTRUCTURAL

Las citocinas se clasifican según al receptor al que se unen, todo por motivos estructurales. Por
ejemplo, (no saber los nombres) hay una familia de receptores de clase I (citocinas, hematopoyetina); de
clase II para el interferón y otras citocinas; otros receptores que son los receptores de la superfamilia de
la inmunoglobulinas (con aspecto globular, producido por un puente disulfuro, aunque diga
inmunoglobulinas no quiere decir que únicamente sea para los anticuerpos pues hay citocinas que
presentan este dominio de inmunoglobulina); receptores de citocina TNFα (Fas; se unen a receptores
formando trímeros); receptores de las quimiocinas (con siete segmentos transmembrana acopladas a
proteínas G).

RESPUESTA INNATA: PRODUCCIÓN DE CITOCINAS POR MACRÓFAGOS

Las citocinas involucradas en la respuesta innata (que no quiere decir que no actúen en la adaptativa
pero fundamentalmente actúan en la innata):

La respuesta innata se inicia con la entrada del microorganismo y el primer tipo celular que empieza a
actuar es el macrófago, que es fuente fundamental de citocinas dentro de la respuesta innata. Los
macrófagos engloban al microorganismo reconociéndolo por los patrones (tema anterior), se activan y
sintetizan citocinas. Entre las citocinas más importantes que sintetizan los macrófagos:

 TNFα (factor de necrosis tumoral α) que activa otros componentes del sistema inmune
provocando la necrosis de tumores, de ahí su nombre. Es un mediador fundamental en la
respuesta inflamatoria.
 Hay otras citocinas como IL-1, IL-12 y los interferones, muy importantes sobre todo los
interferones tipo 1 (IFN-α, -β) como barrera antiviral y los interferones tipo 2 (IFN-γ) que
también tienen acción antiviral pero realmente su función principal es regular otros funciones
inmunitarias (inmunomodulador). El IFN-γ lo veremos en la respuesta adaptativa. El tipo 1 es el
antiviral.
Luego la respuesta innata comienza así, los macrófagos fagocitan el microorganismo, se activan y
producen citocinas con diversidad funcional.

EFECTOS SISTÉMICOS (TNFΑ, IL-1, IL-6)

En primer lugar, en una infección cuando está presente lo que conocemos como una inflamación local
los niveles de citocinas en sangre serán normales (realmente bajos) y cuando no hay inflamación más
bajos aún pero siguen siendo bajos en ambos casos.

En caso de que la infección fuese a más, los niveles de citocinas aumentan porque los leucocitos los
producen y entonces comenzamos a tener efectos sistémicos a causa de la TNFα, IL-1 y IL-6.

Dentro de estos efectos sistémicos tendrá lugar la síntesis de proteínas de fase aguda, aparición de
fiebre por la llegada de citocinas al hipotálamo estimulando síntesis de prostaglandinas e
incrementado la temperatura y el otro efecto sistémico es que ciertas citocinas llegan a la médula ósea
donde se da la hematopoyesis estimulando allí la llegada de linfocitos, macrófagos, movilidad de
neutrófilos… lo que se necesite. Todos estos efectos sistémicos ocurren a cantidades moderadas de
citocinas.

El problema viene cuando, en ciertos microrganismos como las bacterias Gram – más frecuentemente
hace que aumenten los niveles de citocinas sistémicas exageradamente y es lo que conocemos como
sepsis. Los niveles de citocinas llegan a ser mucho más elevados de lo normal.

- En el hígado se produce la estimulación de ciertas células a unos niveles anormales impidiendo

la liberación de glucosa entrando en hipoglucemia y por lo tanto se tirará de lípidos y otros
sustratos (problemático).
 - Otro aspecto de estos altos niveles es la interacción con el sistema de coagulación con la
consecuente formación de trombos. Estos no dejan de tener una función defensiva para
impedir que el microrganismo no escape en un capilar (no pase a sangre y se disemine), pero
bien es un problemón si se da en algún vaso importante.
- También estos exagerados niveles de citocinas actuarán en los vasos sanguíneos provocando
vasodilatación - bajada de la tensión sanguínea - corazón bombea menos pudiendo dar lugar
a colapso cardiorrespiratorio. Son de las cosas más graves que pueden ocurrir, se llama choque
séptico. Provoca gasto bajo.
* Se produce hipotensión a nivel sistémico debido a esa vasodilatación de los vasos sanguíneos.
* El síndrome de bajo gasto cardíaco, como su nombre lo indica, comprende un conjunto de
signos y síntomas determinados por la incapacidad del sistema cardiovascular de satisfacer la
demanda metabólica tisular debido a un bajo volumen minuto. La insuficiencia cardíaca con
bajo gasto cardíaco, en la que el corazón bombea menos sangre de lo normal

La sepsis es causada típicamente por bacterias gram negativas.

Esto viene a ser un ejemplo de lo que sabemos de la tormenta de citocinas y su relación con la actual
pandemia por SARS-CoV2 en la que el virus no nos mata entre comillas, nos mata la exacerbada
respuesta inflamatoria que da a unos altos niveles sistémicos de citocinas excepcionales.
MOLECULAS DE ADHESION

Se expresan en la superficie de nuestras células y permite la adhesión o interacción con otras células,
etc. Son proteínas que regulan las interacciones entre células y las células y su entorno (matriz
extracelular, epitelio, etc.). Fundamentales.

Las moléculas de adhesión son muy importantes y realizan funciones como el tráfico celular (HOMING),
maduración leucocitaria, función efectora, extravasación leucocitaria…

Se puede inducir su expresión también. Las moléculas de adhesión, en muchos casos su expresión, está
regulada por citocinas.

CLASIFICACIÓN DE MOLÉCULAS DE ADHESIÓN

Una familia que conocemos son las INTEGRINAS. Las integrinas son familias de proteínas y varias
comparten la cadena β pero con cambios en la cadena α.

Las integrinas leucocitarias se expresan en leucocitos. LFA-1 se expresa en todos los glóbulos blancos.

Los ligandos de las integrinas interaccionan con un grupo de proteínas que tienen en su porción unos
dominios globulares con puentes disulfuro (superfamilia de las INMUNOGLOBULINAS). Se trata de
proteínas de adhesión que pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas.

Integrinas cuyo ligandos son las

inmunoglobulinas 

La familia de las DIRIGINAS/MUCINAS. Son

proteínas altamente glucosiladas. Se expresan en la pared de los vasos sanguíneos. Sus ligando son las
selectinas, que tienen una serie de dominios proteicos pero el importante es el dominio terminal que es
de tipo de lectina con capacidad de reconocer glicoproteínas.

Las diriginas son los ligandos de otro grupo de proteínas llamadas SELECTINAS. Tienen un dominio
terminal de lectina (que reconoce azucares).

Las diriginas, cuyo ligandos son las selectinas.

EXTRAVASACIÓN DE LEUCOCITOS, EN ESPECIFICO DE NEUTROFILOS

Infección – células fagocíticas – fagocitosis - liberación de citocinas y sustancias que activan la cara
interna del endotelio de forma que al final el neutrófilo atraviesa la capa del endotelio y pasa al tejido.

A nivel celular es muy similar para todos los leucocitos. En primer lugar, infección – el macrófago
produce citocinas – las citocinas actúan en el vaso sanguíneo – gracias a las fibras musculares pegadas al
endotelio hace que la luz del vaso se haga más grande – el flujo de sangre baja su velocidad. Podemos
concluir que una función de las citocinas es disminuir el flujo de sangre.

A continuación, se empiezan a producir en la cara interna del endotelio las selectinas. Pues resulta que
los neutrófilos que viajan por sangre tienen los ligandos para las selectinas, las diriginas. Entonces un
neutrófilo cuando llega, se acerca a la cara interna del endotelio y se pega por su ligando a la selectina
mediante una interacción débil. Esto significa que el neutrófilo se va a despegar, pero se vuelve a pegar
a la siguiente selectina que está al lado, que nuevamente al ser una unión débil se despega, de modo
que el neutrófilo no para de dar vueltas por la cara interna. Esto se conoce como rodamiento de modo
que el neutrófilo se está quedando en la cara interna del endotelio.
Además, el neutrófilo tiene más proteínas, receptores, etc. y resulta que una de las proteínas de
adhesión que expresa el neutrófilo es el LFA-1 (integrina leucocitaria más expresada de leucocitos). Esta
se pega a su correspondiente ligando ICAM-1, una proteína de adhesión expresada en la cara interna
del endotelio.

Tiene además un receptor de la IL- 8, que es una quimiocina que en respuesta a una infección se
expresa.

Resulta que esta adhesión LFA-1 con ICAM-1 no es muy fuerte pero cuando el neutrófilo interacciona
con IL-8, se da una señal que provoca un cambio conformacional de modo que la interacción LFA-1 y
ICAM-1 va a ser sólida y el neutrófilo se queda pegado a la cara interna y no seguirá dando vueltas.

A continuación, se da la DIAPÉDESIS (células sanguíneas, especialmente fagocitos, atraviesan la pared

intacta de los capilares sanguíneos, como parte de una respuesta inflamatoria ante algún daño celular
por microbios, agentes físicos o químicos). El neutrófilo comienza a mover el citoesqueleto y a secretar
proteasas para degradar y poder llegar al otro lado del endotelio vascular, que es donde está la
infección.

Las moléculas de adhesión colaboran en el internamiento y una vez dentro del tejido hay quimiocinas y
el neutrófilo se verá atraído también por IL-8. Por un gradiente de quimiocinas, la misma IL-8, se acerca
a la infección.

1- Unión débil mediante selectinas a mucinas: rodamiento

2- Interacción fuerte LFA-1 a ligandos
3- Neutrófilo atraviesa paredes endotelio por diapédesis
4- Migración por gradiente de quimiocinas a donde está la infección
TEMA 4: ESTRUCTURA RECEPTORES
Vamos a hablar de la respuesta adaptativa, por lo que hablaremos del linfocito B (con su receptor BCR) y
el linfocito T (con su receptor TCR).

RECEPTORES DE LINFOCITOS

Serán los receptores de la respuesta adaptativa.

 En los LINFOCITOS T el receptor será el TCR donde se unirá el antígeno procesado por la célula
presentadora de antígeno a través de la molécula MHC, en el humano HLA.
 En los LINFOCITOS B el receptor BCR es el anticuerpo que reconocerá al microorganismo tal
como es en el caso del linfocito T se ha tenido que procesar una proteína del microorganismo y
se le presenta por otra célula y además carece de estructura 3ia.

Conclusión: BCR -> reconoce proteínas (estructura tridimenional); TCR -> reconoce péptidos (estructura
lineal).

ESTRUCTURA DEL BCR

Fue un auténtico hito cuando se descubrió la estructura.

Tiene una serie de dominios de inmunoglobulina, globulares mantenida por puentes disulfuro mediante
enlaces covalentes entre cisteínas. Tiene dos cadenas pesadas y dos ligeras que se unen entre ellas por
puentes disulfuro.

El receptor puede estar glucosilado y hay dos zonas de reconocimiento al antígeno (para un mismo
antígeno), antigen binding site.

Los sitios de reconocimiento están formados por un dominio variable de la cadena pesada (VH) y un
dominio variable de la cadena ligera (VL).

Hay una región de flexibilidad (región bisagra) para que tengan una mayor libertad, abrir o cerrar los
brazos del anticuerpo, así pueden ajustarse más para la unión al antígeno.
Si nos fijamos hay un dominio variable y otro constante (C). Todos los anticuerpos entre ellos son
parecidos en su región constante, pero si recordamos los receptores BCR son específicos y un anticuerpo
solo reconoce un antígeno. Por ello los dominios variables de ahí su nombre son los que tienen
variabilidad en su composición de aminoácidos.

Los dominios H (cadena pesada) y los dominios L (cadena ligera).

El receptor BCR puede estar suelto o insertado al linfocito B.

ISOTIPOS DE INMUNOGL OBULINAS

En el hombre hay 5 isotipos de anticuerpo: 5 tipos Ig: IgG, IgE, IgD, IgM y IgA. ¿Por qué hay 5 isotipos?
Porque los anticuerpos además de ser el receptor de la célula B también son secretados y tienen
diferentes funciones entre ellos.

¿Qué es lo que define el isotipo de Ig? La secuencia de aminoácidos de la cadena pesada.

Hay dos tipos de cadena ligera ĸ y λ, un anticuerpo tendrá o las dos ĸ o las dos λ.

Los IgM forman pentámeros y los IgA a veces está en forma monomérica (en plasma) y a veces forman
dímeros (en mucosas). La más abundante en plasma es la IgG.
REGIONES DE LA HIPER VARIABILIDAD EN EL D OMINIO V DE LA CADEN A LIGERA (VL)

El dominio V de la cadena ligera, también hay dominio variable de la cadena pesada.

Si hacemos un estudio de la secuencia génica del dominio variable (se aplica también a la región
variable de la cadena pesada, es exactamente igual) de la cadena ligera y hacemos un diagrama. El
dominio globular tiene 120 aa.

El diagrama es variabilidad vs el residuo aminoacídico. Analizando su variabilidad no se observa mucha

pero hay 3 zonas (picos) cuya variabilidad se dispara y cambia mucho esta zona en la secuencia
aminoacídica entre los diferentes anticuerpos. A estas zonas se les llama regiones hipervariables: HV1,
HV2, HV3.

Estas 3 regiones también se les llama CDRs: regiones determinantes de complementariedad, ya que son
las regiones que complementan al antígeno.

¿Por qué estas posiciones cambian tanto? Si nos fijamos en la estructura esas 3 regiones están
expuestas hacia fuera pues son las regiones que interaccionarán con los aminoácidos de los antígenos.
TCR (RECEPTOR DE LA CELULA T)

El TCR reconoce a la vez péptido más la molécula HLA = MHC.

El TCR está compuesto de una cadena α y otra β con un puente disulfuro que las une, una región
transmembrana y regiones con dominio de Ig y algún carbohidrato unido a alguna región. Se les
denomina TCR α-β, es el convencional.

Tambien pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas. El TCR y BCR están glicosilados. De nuevo,
tiene 3 regiones de hipervariabilidad.

Asimismo tiene dominios variables y constantes. Cada TCR es diferente, porque tiene que reconocer una
combinación de HLA y de péptido. Por eso mismo, los dominios que interaccionan con el pedido y HLA
tienen que ser variables.

La parte del TCR que reconoce péptido (distinto según el microorganismo) y con mucha especificidad
serán las regiones α y β en las zonas, al igual que en el receptor BCR, supervariables. Los dominios
constantes inferiores no se observan con esa variabilidad y solo tienen función estructural.

Hay otro tipo de linfocitos T con cadena TCR γδ que estructuralmente en lo que podemos decir los
mismo pero las cadenas son algo distintas. Son proteínas diferentes, con una cadena gamma y otra
delta.

El TCR SIEMPRE es un receptor de membrana, solo hay uno.

MHC (COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILID AD)

La APC (célula presentadora de antígeno) fagocita el microbio. Produce péptidos que se (PEDIR LUCIA)

Hay una 3ª proteína fundamental para conocer la respuesta adaptativa. Son las MHC = HLA. Se encargan
de mostrar los péptidos del microrganismo al linfocito T dando lugar al inicio de la respuesta
adaptativa.
Hay dos tipos de moléculas MHC parecidas pero con importantes diferencias:

 ESTRUCTURA MHC CLASE I.

Constan de dos dominios, el dominio α, el dominio β2 microglobulina y un dominio intracitoplasmático.

El péptido (antígeno) estará asociado al MHC como sabemos. El péptido se mete en un agujerito, que
denominamos “bolsillo” o “hendidura”.

Las moléculas HLA siempre tienen péptidos, no están vacías. El dominio alfa 3 y beta 2 tienen estructura
globular con un puente disulfuro similar a los dominios variables que hemos visto.

 La cadena α tiene 3 dominios, α1, α2 y α3. Pueden tener diferentes cadenas alfa.
 La β2 microglobulina es invariable (todas las beta2 tienen la misma microglobulina) en todas
las moléculas HLA clase I.

Ambas interaccionan mediante enlaces no covalentes.

En 3D el dominio α3 y el domino β2 microglobulina tienen la misma estructura que el dominio Ig de los

anticuerpos. En cambio, en la parte de arriba de la proteína vemos que los dominios de arriba forman
donde se aloja el péptido y dos paredes correspondientes. Esta zona de alojamiento del péptido se ha
formado por α1 y α2. Es la hendidura o el bolsillo. Tiene unas paredes con estructura en alfa hélice. El
fondo del bolsillo tiene estructura plana.

En esta parte los aminoácidos del antígeno estarán interaccionando con los aminoácidos de los
dominios de las regiones α1 y α2 y estas regiones deberán ser supervariables. Al ser regiones
supervariables se les ha denominado dentro de la estructura del MHC como la región polimórfica.

El TCR interacciona con aminoácidos de la molécula HLA y aminoácidos del péptido.

Si determinados aminoácidos del péptido interaccionan con determinados aminoácidos de HLA. Por lo
que HLA tiene que tener diferentes aminoácidos para poder interaccionar con los diferentes péptidos.
Aquí no las llamamos regiones hipervariables, lo denominamos regiones polimórficas.
  ESTRUCTURA CLASE MHC CLASE II:

Aquí no hay β2 microglobulina sino que hay una cadena β y otra α.

- El dominio 1 de la cadena α y β conformarán la región polimórfica supervariable al ser la zona

donde se une el péptido. α1 y β1 forman el bolsillo.
- Los dominios inferiores, constantes, tendrán una función estructural. Son el dominio 2 de la
cadena β y α con estructura de Ig.

CARACTERÍSTICAS DE LOS PÉPTIDOS

En realidad hemos visto que las dos clases de MHC son parecidas pero tienen diferencias funcionales.

Los péptidos que se introducen en las moléculas de MHC I

son pequeñitos (8-10 aa) mientras que los de clase II son
más grandes (13-24 aa) y los extremos de los péptidos se
salen incluso de la estructura.

La molécula interacciona con ciertos aminoácidos del

péptido, en el caso de MHC I por aminoácidos en los
extremos terminales. En clase II los extremos del péptido
están fuera de la molecula, del bolsillo, por lo que las
interacciones del péptido tienen que ser con aminoácidos
en posiciones intermedias de la molécula MHC.
EXPRESIÓN PROTEÍNAS MHC
Las moléculas MHC clase I y II no se expresan por igual en todas las células.

- Las moléculas HLA clase I se expresan en todas las células, excepto en las células sin núcleo,
como los eritrocitos que no son nucleados.
- En cambio, las HLA clase II solo se expresan en linfocitos B, macrófagos y células dendríticas y
es muy importante. Esto se debe a que hay dos tipos de presentación antigénica.

RECONOCIMIENTO DEL A NTÍGENO POR LINFOCITOS T

Hay dos tipos de linfocitos T en los αβ. Cuando salen del timo, los linfocitos pueden expresar en su
superficie una molécula CD8 o una CD4.

 Hay un tipo que expresa en su superficie CD8 a los que llamamos linfocitos T CD8. Cuando
reconocen al péptido presentado por los MHC clase I, CD8 interacciona con la región constante
de la molécula MHC clase I. Esto se debe a que interacciona con partes no polimórficas de HLA
1.
 Hay otros tipos de linfocitos T que expresan CD4, los linfocitos T CD4. Solo reconocen péptidos
cuando son presentados por HLA clase II. CD4 interacciona en la región constante (partes no
polimórficas) de los MHC clase II.

Estas CD4 y CD8 resulta que provocan una activación del linfocito T, son coactivadores, por tanto, pero
hay más factores que juegan en esta activación.

Los linfocitos T CD4 y CD8 son funcionalmente diferentes y son necesarios para iniciar la respuesta
adaptativa con diferentes modalidades según el tipo de activación, según el ciclo vital de un
microrganismo pues no es lo mismo una bacteria
extracelular que un virus que se replica en el interior
de las células o un parásito.

Según la molécula del microorganismo que

interaccione con el sistema inmune habrá vías
metabólicas diferentes de procesamiento del
microrganismo.
TEMA 5: FUNCIÓN DEL SISTEMA MHC
PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA

Recordamos que MHC es donde se deposita el péptido de la proteína procesada que se presentará al
sistema inmune, linfocito T, para que se active e inicie la respuesta adaptativa.

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC)

Las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad son proteínas propias que están presentando
péptidos a linfocitos y son esenciales para activar los linfocitos T: células fundamentales de la respuesta
inmune que regulan todo el organismo.

A estas proteínas se les llama Complejo Mayor de Histocompatibilidad o MHC porque cuando se
empezaron a realizar trasplantes, no se sabía por qué se producían rechazos en algunas ocasiones, así
que se investigó y se descubrió este sistema de genes que ha conservado el nombre.

En el hombre se les llama también HLA o Antígenos Leucocitarios Humanos, se llama así por motivos
históricos, pues cuando se empezaron a estudiar estas proteínas se creyó que sólo estaban en
leucocitos, pero hoy se sabe que es mentira, están en todas las células con núcleo.

Hay dos tipos de proteínas MHC:

 CLASE I: tienen una cadena α y otra β2-microglobulina que es invariante, de modo que la
hendidura o bolsillo donde se introduce el péptido pertenece a la cadena α. Dentro de ellas hay
3 subtipos: HLA-A, HLA-B y HLA-C.

 CLASE II: tienen una cadena α y otra β y las dos son variables y formaban la hendidura. Se
distinguen tres subtipos: HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR.
ANTIGENOS LEUCOCITARIOS HUMANOS (HLA)

Las moléculas de HLA clase I son de 3 tipos HLA-A, HLA-B y HLA-C. Son muy parecidas pero con algunas
diferencias. Lo mismo para las moléculas HLA clase II, HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR.

Los genes de las moléculas HLA están en el brazo corto del cromosoma 6, menos el gen que codifica
para la β2-microglobulina que está en otro cromosoma. Por tanto, hay una región llamada HLA clase I
donde están los genes para la cadena α de HLA-A, HLA-B y HLA-C, otra HLA clase II donde están los
genes para la cadena α y β de HLD-DP, HLD-DQ y HLA-DR y muchos más genes fundamentales en MHC
que no veremos.

Curiosamente entre medias hay una región llamada clase III. Aquí, hay una serie de genes que no tienen
nada que ver con las moléculas HLA pero como están en esa zona se les denomina así pero no tiene
nada que ver con la presentación de péptidos, es una nomenclatura histórica. Los genes de la región
clase III codifican para el factor B, C2, C4, lo que son proteínas del complemento, también TNFα citocina
fundamental de la repuesta innata, HSP-70 proteína de choque térmico.
POLIMORFISMO DEL SISTEMA HLA

Hay ciertos genes con polimorfismos pero en el sistema HLA es con mucho el sistema génico más
polimórfico conocido. Las proteínas del MHC son un carnet de identidad y todas las células lo expresan
(excepto anucleadas). Este polimorfismo se manifiesta a dos niveles:

 NIVEL 1: POLIMORFISMO DE SECUENCIA. Los diferentes humanos tenemos secuencias

diferentes en cada gen: diferentes alelos. Además, para un mismo individuo puede haber una
secuencia diferente en un haplotipo (genes que hay en un cromosoma y en cada persona hay 2
haplotipos, 2n) y otra en el otro tipo, es decir, los alelos del mismo cromosoma del mismo
individuo son diferentes también.

 NIVEL 2: POLIMORFISMO GÉNICO. Esto es varios genes por haplotipo: hay 3 moléculas de Clase
I y otras tres de Clase II por lo que tenemos varios genes por haplotipo y como se ha dicho, los
genes que ay en un haplotipo son diferentes a los genes que hay en otro (hay 3 genes en un
cromosoma y otros 3 en otro para cada clase) aumentando enormemente la variabilidadEn
primer lugar, tenemos dos tipos HLA, clase I y II y además dentro de ellos HLA-A/B/C; HLA-
DP/DQ/DR con diferencias entre ellos.

Por otra parte hay un nivel de polimorfismo, el de secuencia, incluso en el mismo individuo hay
variantes en el mismo gen pues hablando de HLA no hablamos de un gen hablamos de un haplotipo que
es el conjunto de genes en un cromosoma, todos tenemos 2. El alelo del gen o locus A puede ser rosa
pero para el haplotipo 2 puede ser azul y se trata de dos proteínas diferentes y así para el locus B, C, DR,
DP y DQ.
HLA CLASE I

Esta clase engloba como sabemos la HLA A, B y C.

La β2-microglobulina del complejo HLA es la región invariante, codificada en el cromosoma 15. El

bolsillo o hendidura se forma por el dominio 1 de la cadena α y el domino 2 de la misma cadena y aquí
hay zonas que tienen una enorme variabilidad entre las diferentes moléculas HLA, aquí está la clave. La
cadena α es polimórfica y su gen se localiza en la región HLA.

Las moléculas HLA clase I son más polimórficas y esta variabilidad está en la hendidura, en los sitios de
interacción de la molécula con el péptido dado que cuando se introduce el péptido en la hendidura
aminoácidos del péptido interaccionan con aminoácidos de la hendidura. Hay muchos péptidos
diferentes y cada molécula HLA puede introducir un solo péptido, pero reconoce a varios similares.

Los puntos corresponden a aminoácidos de la molécula que forman el bolsillo y que cambian mucho
entre las diferentes HLA. Si comparamos los alelos HLA de una población veremos que hay una parte
que es muy parecida pero hay otra zona que varía muchísimo pues se debe a esas zonas. La razón de
esta variabilidad de cambio de aminoácidos se debe que es donde interacciona HLA con los péptidos.

En HLA-A hay del orden de 2365 alelos para la cadena α, para HLA-B hay 3005 alelos y para HLA-C hay
del orden de 1848 alelos para la misma cadena.

Los HLA clase I son las más polimórficas. Se expresan en todas las células excepto en eritrocitos y alguna
otra.
HLA CLASE II

Incluye los subtipos HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR. Aquí no hay cadena invariante, sino una cadena β y otra
α de modo que las paredes del bolsillo están formadas por cadena α y la cadena β y, por tanto, ambas
tienen que ser polimórficas.

Se observa otro patrón aquí pues vemos que HLA-DR en la cadena α en el dominio 1 que forma una
parte del bolsillo es poco polimórfico (HLA-DRα). Esto quiere decir que la mayor parte de las
interaccionar tendrán lugar con el dominio 1 de la cadena β que es polimórfica.

HLA-DR es la más polimórfica de las clase II y tiene una cadena α y dos cadenas β en alelos diferentes
dando dos proteínas diferentes en un haplotipo (puede haber más de un gen DRB en un haplotipo).

En un haplotipo tenemos:

 DP: un gen para la cadena α y otro gen para la cadena β.

 DQ: un gen para la cadena α y otro gen para la cadena β.
En DP y DQ las dos cadenas son polimórficas.
 DR: podemos tener hasta 2 genes para β (un solo para α) así que un individuo con este
haplotipo, podría tener 3 DR diferentes.

Como tenemos dos haplotipos (2α y 2β) con esta dotación genética, puede tener 4 moléculas diferentes
de DQ, ya que tiene 2 genes cadenas DQβ en cada haplotipo que se pueden combinar con la cadena
DQα.
EXPRESIÓN DE MOLÉCULAS HLA

Si tenemos la máxima variabilidad, puede haber hasta 6 moléculas HLA clase I (dos por cada subtipo)
diferente, pero una célula no tiene 6 proteínas únicamente, sino montones de estos 6 tipos de
moléculas.

A cada molécula solo le cabe un péptido, pero una determinada molécula puede introducir péptidos
diferentes, aunque deben ser muy parecidos para que se establezcan las mismas interacciones (deben
de ser iguales en los aminoácidos que están interaccionando) Si hay 6 tipos de moléculas clase I y cada
una puede presentar varios péptidos, la capacidad de presentación es brutal.

Pero además de clase I, las células dendríticas, linfocitos B y macrófagos expresan las de clase II y
aunque solo puede haber 6 moléculas diferentes de clase I; de clase II, puede haber 12,13,14… es decir,
muchísimas más y todas están presentando péptidos.

Una molécula HLA determinada puede presentar una familia de péptidos que obviamente deben ser
parecidos en ciertas cosas. Lo común en los péptidos serán los aminoácidos que pueden interaccionar
con los aminoácidos de la hendidura y el resto de los aminoácidos del péptido no importantes pueden
cambiar.

Esto permite que se reconozca al péptido del microorganismo y puede venir el microorganismo que sea
que habrá una molécula con capacidad de presentación. HLA tiene una expresión codominante, es decir,
todas se expresan por igual y ninguna es más importante que otra, ya que todas tienen la misma
potenciabilidad de activar al linfocito T.
GENERACIÓN DE POLIMO RFISMO

El sistema es tan polimórfico porque lo que necesita el organismo es la capacidad de presentación de

péptidos más importante posible. Este polimorfismo se ha originado en: (MECANISMOS DE
DIVERSIFICACION)

 Mutaciones puntuales.
 Recombinaciones genéticas: “Si desarrollamos dos genes incorrectos, el individuo muere”
 Conversión génica (importancia evolutiva...) Se han ido manteniendo en la evolución porque
permite al individuo sobrevivir (conversión génica: un gen adquiere un trocito del otro pero el
otro se mantiene como esta y es importante porque si el gen es esencial para la vida podemos
seguir viviendo gracias al otro gen que se mantuvo intacto.

Estos cambios se han ido fijando por presión evolutiva, deriva genética…

A escala evolutiva, los microorganismos continuamente están mutando y cambiando, por lo tanto, el
sistema HLA ha ido evolucionando a escala darwiniana y la variabilidad deriva de esa “lucha” evolutiva
entre el microorganismo y el sistema HLA.

Siempre habrá una lucha entre la variabilidad del microrganismo y la del sistema HLA de modo que
intente escapar de su reconocimiento.

DISTRIBUCIÓN DEL POLIMORFISMO HLA

Se dice que los loci (posición de un gen en el cromosoma) están en desequilibrio de ligamento, es decir,
en una determinada población, la frecuencia de ciertos haplotipos y alelos es muy superior a lo que
sería lo esperable. Esto sucede porque nos defienden mejor de grupos de microorganismo y por eso es
superior a otros haplotipos en frecuencia. Claro, un haplotipo no va a cambiar si es eficaz contra un
microorganismo.

Habrá frecuencia de ciertos haplotipos pero siempre hay que mantener algo de variabilidad para
protegernos de la variabilidad de los macroorganismos.
Los loci HLA están en desequilibrio de ligamiento:

 Asociación de determinados alelos confieren protección frente a determinados

microorganismos: así, en determinadas poblaciones, los haplotipos que se defienden mejor
contra los microorganismos que afectan a ese lugar, estas personas sobreviven y las que no, se
muere. Por eso, los haplotipos no tan buenos tienen frecuencias más bajas.
 Distinto haplotipos en grupos de población diferentes: la frecuencia de haplotipos no es la
misma. Hay distribución de diferentes haplotipos porque en términos evolutivos permite
sobrevivencia.
 Mejor protección de ciertos haplotipos, pero conservando la variabilidad: un haplotipo bueno
no lo tiene el 100% de la población porque si de repente viene un nuevo microorganismo que
ha cambiado y no tenemos nuevos genes, nos moriríamos.

TIPOS DE PRESENTACIÓ N ANTIGÉNICA

Hay 2 tipos de presentaciones: activaciones de Linfocitos T CD4 y activación de Linfocitos T CD8.

Los linfocitos T CD4 son activados con péptidos a clase II y los linfocitos T CD8 con péptidos presentados
por la clase I. Esto es importante, porque le dice al organismo cómo tiene que ser la respuesta en
función el tipo de agresión, ya que los linfocitos T CD4 tienen funciones diferentes a los linfocitos T CD8.

Los péptidos se acoplan a las de clase I o II porque hay 2 rutas metabólicas diferentes, es decir, hay 2
formas de cargar péptidos en moléculas HLA. Una carga péptidos en HLA clase I y otra en HLA clase II:

 VÍA CITOSÓLICA: los péptidos a partir de los cuales se van a generar las proteínas, están en el
citoplasma de las células, es decir, el microorganismo tiene las proteínas en el citoplasma
(citosol) que es el caso de cuando nos infecta un virus, este empieza a copiar sus proteínas y
aparecen en el citoplasma. Esta vía metabólica capta las proteínas del citoplasma, la célula las
procesa, las corta y las une en las HLA-1 según se están creando en el RE (igual que otra
proteína) y finalmente, se expresan fuera de la célula con el péptido. Así, se activan linfocitos T
CD8, que precisamente son la principal defensa antiviral. De esta forma, el propio virus le dice
al sistema inmune cómo tiene que atacarle.

 VÍA ENDOCÍTICA: las proteínas del microorganismo son axógenas y la célula las coge y las
mete dentro en una vacuola, las rompe en péptidos y las introduce en las moléculas MHC que
se están formando, pero en las de clase II y se activarán linfocitos T CD4 que son
funcionalmente diferentes a las CD8.
CONCEPTO DE RESTRICCIÓN MHC

¿Qué ocurre cuando no hay bicho como es en estado normal? Nuestras moléculas HLA presentarán
péptidos de proteínas propias y nuestros linfocitos T están educados para que cuando se presenten
péptidos de células propias no se active el linfocito, pero cuando hay una infección, las nuevas
moléculas HLA que se están formando, comienzan a presentar péptidos que no los conocen y entonces
sí se activan. La respuesta adaptativa está basada en el reconocimiento de lo propio y no pasa nada,
cucando algo es diferente, hay activación.
TEMA 6: DIVERSIDAD DE RECEPTORES
LOS LINFOCITOS B PRODUCEN LOS ANTICUERPOS

Los linfocitos B con receptor BCR, el anticuerpo, son producidos en la medula ósea y circulan por el
organismo. Cada uno es un clon con receptor distinto que cuando se activa, prolifera hasta que llegan a
un estadio terminal, la célula plasmática, cuya única función es la producción de anticuerpos.

HIPOTESIS CLONAL

Macfarlane Burnet, Premio Nobel en 1957 formuló dicha hipótesis que intenta explicar porque tenemos
la capacidad de generar anticuerpos diferentes para reconocer prácticamente todo.

La hipótesis de selección clonal establece que una célula B individual expresa receptores específicos del
antígeno distinto, determinados antes de que el anticuerpo se encuentre con el antígeno.

Decía que había unas células que ya expresaban en superficie el receptor adecuado para ese antígeno. O
sea, teníamos un montón de células con receptores diferentes para reconocer diferentes antígenos.
Bien, decía que estas células sufrían una expansión clonal produciéndose un montón de células iguales
al tipo inicial.

Ya hay una gran cantidad de linfocitos en el cuerpo antes de cualquier infección. La entrada de un
antígeno en el cuerpo produce la selección de un solo tipo de linfocito, que es el que produce el tipo de
anticuerpo capaz de unirse al antígeno. Puesto que solamente se selecciona uno de entre todos los tipos
de linfocitos, este se clona y reproduce masivamente para asegurar que haya suficiente cantidad de
anticuerpos para inhibir y prevenir la infección.

La explicación a que haya tantos tipos de

células productoras de proteínas
diferentes es que haya varios mecanismos:
el primero, el sistema génico de las
inmunoglobulinas, que es uno de los más
complejos, más elegantes y mejor
conocidos.

ORGANIZACIÓN DE LOS GENES DE

LAS INMUNOGLOBULINAS

Le sirvió la descripción de esta organización el Premio Nobel a S. Tonegawa que trabajó en el MIT.

Los genes de las Ig son especiales y complejos, y se encuentran en exones.

Hay dos CADENAS LIGERAS como sabemos: kappa y landa. El gen de la cadena kappa está dividida en
exones V (variable), J (joining) y C (constante). El gen de la cadena landa nos encontramos exones V, J y
C también.

Los genes de las CADENAS PASADAS además de presentar estos exones para V, J y C, hay otros exones
de por medio: los D (diversidad). Se encuentran en medio de los exones V y J.

Aunque sean los mismos tipos de exones, los que codifican para cadenas ligeras se encuentran en genes
distintos que los que codifican para cadenas pesadas.

Hay una cadena pesada por cada isotipo (IgA, IgG…).

Estos genes no pueden pasar a proteínas por la disposición que tienen. El genoma está así en todas las
células excepto en los linfocitos B. Hay que pasar unos procesos de recombinación somática (el ADN se
recombina y va a permitir que los genes se pueda copiar a proteínas). Los linfocitos B lo hacen cuando se
están formando, es decir, en la medula ósea.

Los progenitores B tienen que hacer una serie de cambios en las proteínas para que se puedan formar.
Los procesos que vamos a ver a continuación son independientes de antígeno y tiene lugar en la medula
ósea donde se producen los linfocitos B.
REORGANIZACIÓN DE LOS GENES DE LA CADENA LIGERA

Todos los progenitores de los linfocitos B pasan por este estadio, progenitor linfocito B “inmaduro”.
Todas las células en este momento expresan una IgM en el primer momento.

La reorganización genética ocurre dentro de la medula ósea, antes de que salgan al exterior.

Si tiene una IgM tiene que haber reorganizado sus genes, vamos a la explicación: Lo primero que se
produce cuando se forma una célula B es la recombinación somática.

- De una forma totalmente aleatoria e independiente el exón V se recombina con un exón J

formándose uno mixto VJ y los intrones de por medio se eliminan. Esto lo hace cada célula de
forma aleatoria.
- Ahora que VJ está a una distancia adecuada del C se puede producir la proteína de la
inmunoglobulina: transcripción. El último exón está codificado en parte por un exón V y parte
por uno J.
- Maduración, traducción.

EN AUSENCIA DE ANTÍGENOS. DE MANERA INDEPENDIENTE A QUE HAYA ANTIGENOS O NO. SE HACE

SIEMPRE.

Esto se produce una vez en la vida en la medula ósea y no vuelve a ocurrir más para esa célula.
REORGANIZACIÓON DE L OS GENES DE LA CADENA PESADA

El proceso es exactamente igual con alguna modificación por presencia del exón D.

Cada célula aleatoriamente recombina D y J a exón mixto DJ – intrones eliminados (exón mixto DJ) –
recombinación DJ y V – exón mixto VDJ (distancia optima a exón C) – transcripción – maduración –
traducción.

En este caso hay 2 mecanismos de recombinación somática:

1) Un exón D se pega a un J y se pierde todo el ADN que había en el medio.

2) Un exón V se pega a un DJ y se forma un exón mixto VDJ cerca de los genes que codifican para
la parte constante. Como están cerca, ahora se puede expresar la proteína.

MECANISMO DE RECOMBI NACIÓN SOMÁTICA (CADENA LIGERA)

Las flechitas corresponden a secuencias repetitivas que están en los intrones y se denominan señales
de recombinación somática (RSS). Entre dos secuencias repetitivas hay un espaciador.

El exón V se va a pegar de manera aleatoria a J. Se forma un intermedio de recombinación en el que las

secuencias repetitivas se aparean, formándose un loop. La célula intenta solucionarlo, de manera que
viene toda la maquinaria de recombinación. Reconocen al intermedio y corta el ADN que queda en
medio, formándose un círculo de recombinación, que se destruye.

Viene una ligasa que une el exón V al J, formándose el exón VJ. Si es la cadena pesada seria un D a un J.

Justo antes de que la ligase forme el exón mixto, actúan unas enzimas para destruir algún nucleótido o
añadirlo para unir V y J y aquí se puede producir una gran variedad en VJ. A veces, el sistema mete más
nucleótidos en el V1 (3 nucleótidos) luego la secuencia final de la proteína será: V1+1 aminoácido + J.
(1aminoácido=3 nucleótidos). Aumenta la diversidad.
En este proceso de recombinación intervienen proteínas, entre ellas una que solo se expresa en
linfocitos B y T cuando se produce este mecanismo, llamadas proteínas o genes RAG (gen activador de
recombinación  hay 1 y 2). Son proteínas esenciales de este mecanismo de recombinación.

GENERACION DE DIVERSIDAD EN IGS

Como cada linfocito B tiene sus genes fragmentados en trozos llamados exones, y cada progenitor
expresa IgM iniciales diferentes por lo que podemos hablar de varios niveles de diversidad en las
inmunoglobulinas:

 REORGANIZACIÓN GENÓMICA (V,D,J): los genes se dividen en exones, que se combinan entre
ellos.
 UNIÓN IMPRECISA EN LAS JUNTAS V (D) J: se pueden introducir o eliminar nucleótidos a partir
de la secuencia inicial, lo que determina cambios en la secuencia y, por lo tanto, cambios en la
proteína.
 COMBINACIÓN ALEATORIA DE CADENAS PESADAS CON LAS LIGERAS

Estos 3 procesos son realizados de forma independiente de antígeno, es decir, sin que haya
microorganismo. Los realizan los linfocitos T y B.
11
Con este tipo de sistema se dice que un organismo puede generar más de 10 tipos de receptores
(clones diferentes), lo que permite tener anticuerpos frente a cualquier proteína que entre. Esta
respuesta no sabe qué va a tener que actuar, así que genera anticuerpos y luego ya reaccionará con lo
que tenga que reaccionar.

Los mecanismos de diversidad comentados los comparten BCR y TCR. Sin embargo, el BCR contiene otro
más que no contiene el TCR, conocido como HIPERMUTACIÓN SOMÁTICA y que ya es antígeno
dependiente, es decir, cuando el linfocito B se ha encontrado con el antígeno y se ha activado. Solo
ocurre si hay una infección, etc.
ACTIVACIÓN Y DIFERENCIACIÓN DE LINFOCITOS B

Los linfocitos B inician su maduración en la médula ósea y la concluyen en el tejido linfoide periférico.
Durante este proceso los linfocitos van adquiriendo receptores para antígeno que son inmunoglobulinas
formadas por cadenas pesadas y ligeras.

Cuando salen de la medula ósea, justo antes de la salida al torrente sanguíneo, los linfocitos B se
denominan linfocitos B vírgenes, coexpresan IgM e IgD.

Son los linfocitos B vírgenes (naive) que reconocerán al antígeno – proliferación - diferenciación -
anticuerpos.

Es en único estadio en el que expresan 2 isotipos diferentes, por lo que expresa también cadenas
pesadas distintas. Sin embargo estos dos Ac reconocen el mismo antígeno a pesar de no ser la misma
proteína.

- Presentan la misma cadena ligera.

- Cadena pesada: las cajas de exones de [gM e IgD están muy próximas y al principio de la cadena
por splicing alternativo, una célula puede copiar ambas proteínas con el mismo exón mixto para
las dos. Por eso la capacidad de reconocimiento es la misma, porque viene dada por los exones
mixtos que en este caso son iguales.

La reorganización de genes se da en la médula ósea y no cambia durante la vida del LB.

El paso final es la célula plasmática que va a secretar el anticuerpo que tiene en superficie.

Una célula plasmática expresa aquel anticuerpo que tiene en superficie. Solo podría secretar por tanto
IgM e IgD. Para secretar IgG, tiene que expresar primero en superficie IgG.
Proceso explicado de Internet:

Primero ocurre una recombinación somática al azar de los segmentos génicos V y J en cadenas ligeras y
de los segmentos V, J y D en las cadenas pesadas. Además se producen mutaciones que aumentan la
diversidad. Posteriormente, las regiones variables se agregan a las regiones constantes para generar un
mRNA que es traducido a cadenas pesadas o ligeras. La expresión de estas cadenas en citoplasma o
membrana de los linfocitos B determina su estado de diferenciación y su capacidad de responder a
antígeno.

La célula madre (1) da origen a linfocitos denominados pre-B (2) los que presentan cadenas pesadas mu
con regiones constantes y variables en el citoplasma y por lo tanto no responden a antígeno.
Posteriormente, estas células comienzan a sintetizar cadenas livianas kappa o lambda que se asocian
con las cadenas mu para ser expresadas en la membrana citoplasmática como receptor idiotípico y se
denominan linfocitos B inmaduros (3). En esta etapa se puede inducir un estado de tolerancia
inmunológica (4) cuando estos linfocitos contactan un antígeno. Además, en esta fase de su maduración
se determina la región variable de la inmunoglobulina que sintetizará en el futuro ese linfocito B
particular. En otras palabras, adquiere su especificidad. Estos linfocitos salen a la periferia y continúan
su maduración al iniciar la síntesis de cadenas delta originanado linfocitos B maduros (5) los que
expresan IgM e IgD de la misma especificidad en su membrana. Estos linfocitos son inmunocompetentes
de manera que al contactar antígeno proliferan activamente amplificando el clon correspondiente.
Luego se diferencian a células plasmáticas las que secretan grandes cantidades de inmunoglobulinas.
Algunas células B activadas sufren variación isotípica expresando otras clases de cadenas pesadas tales
como gamma, alfa o epsilon antes de diferenciarse a células plasmáticas. También pueden sufrir
aumento en la afinidad por el antígeno que las activó. Otros linfocitos B activados, quedan como células
de memoria después de la estimulación antigénica (6). Se ha postulado que los linfocitos B maduros que
no contactan antígeno en un plazo determinado, mueren espontáneamente (7), lo que significa que el
pool de células B sufre permanentemente un activo recambio.

COEXPRESIÓN DE IGM E IGD EN LINFOCITOS B VÍRGENES/NAIVE

Estos dos receptores (IgM e IgD), siendo proteínas diferentes, reconocen el mismo antígeno. Esta
misma capacidad de reconocimiento se debe a su estructura del gen. Solo cambia la cadena pesada.

Vamos a los genes: (cuando los linfocitos B forman los exones mixtos la reorganización permanece
durante toda la vida del linfocito).

Los dos anticuerpos tienen la misma cadena

ligera. A nivel genómico tenemos el exón mixto
VDJ que está cerca de los exones de la porción
constante de la cadena pesada de la IgM y IgD.

Para expresar dos cadenas pesadas diferentes

se forma un mensajero muy grande, se procesa
dando lugar a cadena pesada de la IgM y la
cadena pesada de IgD. Sufre un splicing
alternativo y el exón mixto se pega a la región
de IgM génica o IgD, pero VDJ, en cualquier
caso, será semejante.
MECANISMOS DE SWITCHING

Es necesario un mecanismo de recombinación a nivel de ADN, que no es la recombinación somática.

Este mecanismo se denomina cambio de isotipo (cambia la expresión del anticuerpo en superficie).

El linfocito B cambia las IgM e IgD a IgG por el mecanismo de switching.

Delante de las cajas C hay unas secuencias S (secuencias de recombinación llamadas secuencias de
cambio/switching). Es decir, este mecanismo es parecido al de recombinación somática.

El cambio de isotipo solo se produce DESPUES DE LA ACTIVACION DEL LINFOCITO B. El linfocito B ya se

ha encontrado con el antígeno y se ha activado.

Entonces en la cadena pesada tenemos el exón mixto VDJ cerca de la parte constante de la IgM (μ) y de
la IgD ( ). No se podría crear un ARNm con otros exones como habíamos visto antes porque están muy
lejos. Por lo tanto, lo que hay que hacer es acercar el exón variable a la parte constante de interés.

Esto se hace con un mecanismo de recombinación que no se llama mecanismo de recombinación

somática, aunque es similar. A grandes rasgos, pasa algo parecido: se forma una burbuja en el ADN que
cortan, ligan y dan esplendor al ADN, y acabamos con un exón VDJ cercano a las partes que nos
interesa, y el ADN que está en medio se queda formando un bucle y es desprendido. Ya se puede
copiar la cadena pesada de la IgG. Cambia el isotipo pero la capacidad de reconocimiento es la misma,
nunca cambia.

La cadena γ es la cadena pesada de la IgG y la que se encuentra para traducir es la Cγ1. Ahora el linfocito
expresa IgG1, que reconoce siempre al mismo antígeno. La recombinación en este caso es dirigida,
porque el linfocito selecciona el isotipo 1 que sabe que va a funcionar bien contra ciertos
microorganismos.

Además, puede expresar, por ejemplo, IgA, mientras tenga el ADN y no lo haya eliminado con el
switching.

En esta maquinaria de recombinación no actúa RAG. Aquí hay una enzima llamada AID: citidina
Deaminasa Inducible por Activación, que es imprescindible para hacer el cambio de isotipo. Es esencial
en este proceso.

El cambio de isotipo para tener el que se necesite: IgA, IgG… quiere decir que este mecanismo aquí no
es aleatorio. Es dirigido por antígeno y, por tanto, será por unas citocinas.

Vamos a la región genómica: exón VDJ cercano a la región (caja) Cγ1 que podrá producir IgG1; también
podría generarse otro isotipo: switching VDJ + Cγ2b; otro switching…

Una persona que no tiene AID: no tiene mecanismo de recombinación y solo puede producir IgM lo que
sería una persona con inmunodeficiencias.
*Vamos a poner el ejemplo con IgG. Los exones de cadena ligera y pesada son iguales, por lo que tienen
la misma capacidad de reconocimiento.

La cadena ligera no cambia pero la pesada sí, formando otra proteína. El mecanismo que lo hace posible
se denomina switching o cambio de isotipo. Este proceso no es aleatorio, ocurre fuera de la médula
ósea después del contacto con el Ag por lo que el cambio es dirigido.

El cambio de isotipo lo que permite es acercar en la cadena de las regiones constantes al exón

VDJ. Se forma entonces un loop y de forma selectiva se elimina acercando el exón mixto, por ejemplo, a
Cy1 que codifica para IgG (ocurre de igual manera para cualquier otra inmunoglobulina). AID es la
enzima esencial para este mecanismo tenga lugar (citidina Deaminasa Inducible por Activación).

El isotipo lo definen las cajas y el reconocimiento del exón mixto.

GENES DEL RECEPTOR DEL LINFOCITO T (TCR ALFA,BETA)

- La región genómica de la cadena alfa hay un montón de exones V, exones J y exón C. Similar a
la cadena ligera de los anticuerpos.
- La región genómica de la cadena beta: exones V, exones J, exones D y exones C.

Para que se forme el TCR hay que reducir la distancia entre los exones.

Los linfocitos T solamente cuando se forman en el timo tienen que recombinar estas regiones.
Exactamente igual a lo visto antes. Son mecanismos de recombinación somática en los que RAG es
esencial (RAG 1 y 2).

La cadena alfa se forma un exón mixto VJ, cerca de C. Ya se puede formar la proteína.

En la cadena beta también hay dos mecanismos de recombinación somática: se forma el exón VDJ
finalmente.

La cadena alfa consta de muchos exones V y J y una caja para los exones C. La cadena beta además de lo
anterior, tiene intercalados exones D.

En los LT ocurre prácticamente igual que en los LB, a través de estrategias de recombinación somáticam
generando variabilidad. En este caso es más simple la maduración posterior ya que solo hay un receptor
de LT, mientras que para LB hay 5 porque sus funciones son muy diversas.

ESTUDIAR QUE CODIFICA PARA CADA PARTE DEL ANTICUERPO

GENERACION DE DIVERSIDAD EN EL TCR

 La reorganización genómica (V,D,J) de cada progenitor surge de una forma aleatoria. Las
regiones se dividen en exones VDJ.
 El segundo mecanismo causante de diversidad es por la unión imprecisa en las juntas V(D)J. Se
pueden introducir o eliminar nucleótidos, por lo que la secuencia de la proteína va a ser
diferente.
 El último mecanismo de diversidad es la combinación de cadenas α y β.

Es antígeno independiente. El linfocito T no tiene hipermutación somática.

No tiene cambio de isotipo, porque siempre es un receptor en superficie.

TEMA 7: ONTOGENIA LINFOCITOS
Acordaros que habíamos visto que en la hipótesis clonal se había descrito que de alguna forma en los
linfocitos (para los B y T) generaban de una forma aleatoria independiente de antígeno una gran
diversidad de receptores diferentes.

TOLERANCIA EN LA RESPUESTA ADAPTATIVA

Los receptores de la respuesta innata reconocen patrones, pero los receptores de linfocitos T y B no
están preparados para reconocer algo concreto, sino que hay millones de clones de linfocitos T y cada
una de las células reconoce algo diferente. Por eso, si tenemos millones de clones de B y de T puede ser
que algunos de estos receptores reconozcan proteínas nuestras .

Si esta diversidad de receptores se producía de una forma aleatoria no es descabellado pensar que
algunos de estos receptores deberían ser autorreactivos, con capacidad de reconocer proteínas propias
lo cual no es adecuado. Desde el primer momento se dijo que los clones autorreactivos deberían
eliminarse antes de salir de la médula ósea en linfocitos B y del timo en linfocitos T.

En la médula ósea y en el timo, se forman muchos receptores, de los cuales se eliminan aquellos clones
autorreactivos. Las no reactivas saldrían al torrente sanguíneo / periferia.

En condiciones normales el sistema se tolera a sí mismo, no se ataca.

ONTOGENIA DE LINFOCITOS B

La ontogenia de linfocitos B (médula ósea) y T (timo) es similar. Los linfocitos T se forman en la médula
ósea, al menos en el individuo adulto.

El estroma es las células que tapizan las oquedades de los huesos. Estas células ofrecen ayuda a las
células progenitoras de linfocitos B.
Cuando una célula va a ser linfocito B, la célula stem ya ha recibido señales para la maduración, objetivo
de linfocito B. El primer estadio de la célula que va a ser linfocito B se llama progenitor pro-B que está
en el estroma (células de las oquedades de los huesos) que proporciona alimento, señales, etc.

Para que sigan su proceso que son citocinas. Una serie de citocinas se encargará de que sigan con su
maduración y estas células no expresan aún el receptor BCR. Este progenitor pro-B con la ayuda de IL-7
(citocina, factor de crecimiento fundamental para la maduración de LB) y otras interleucinas, pasa al
siguiente estadio que es progenitor pre-B. Ni Pro-B ni pre-B expresa receptor IgM y es aquí donde
algunos de estos receptores serán autorreactivos y por tanto, esos linfocitos son eliminados por
selección clonal de forma que solo algunos van a salir a la periferia (los no reactivos).

En este proceso de maduración es muy importante la IL-7 tanto para el desarrollo de linfocitos B como
T.

Por último, se produce la reorganización de los genes de las Ig llegando al estadio naive B
cells/immature B cells que ya expresan una IgM (si recuerdas del anterior tema) y es aquí cuando se
produce esta selección clonal según tengan receptores autorreactivos o no.

Vemos el orden cronológico o de maduración: STEM CELL – PROGENITOR PRO-B el cual no expresa
receptor porque sus regiones genómicas aún no se han reorganizado y no se pueden expresar las
proteínas.

A continuación comienza la reorganización de las cadenas pesadas cuya recombinación será en cada
progenitor y de una manera aleatoria e independiente de antígeno y ahora si comienza la expresión de
la proteína (la cadena ligera aún no se puede expresar porque no se ha reorganizado): se pega el exón D
al exón J y luego el exón V al exón DJ formando un exón mixto VDJ que ya puede expresar una proteína
de la cadena pesada de la IgM pasando a PRE-B.
La Pre-B expresa un receptor pre-B formado por la cadena pesada de la IgM cuyos genes ya se han
reorganizado pero no se ha reorganizado la región genómica de la cadena ligera, por eso, este receptor
tiene una cadena ligera falsa e invariante (todos los progenitores pre B expresan la misma cadena ligera
falsa). Este es el estadio progenitor pre-B que expresa el receptor pre-B (cadena pesada de la IgM y
cadena ligera invariante). Se trata de un receptor expresado a muy baja densidad.

En este estadio con dicho receptor los progenitores comienzan a comprobar que la proteína
sintetizadas es funcional (no sabemos si la conformación es productiva). Las células pre-B no son
iguales porque cada progenitor tiene una cadena pesada diferente. De modo que los progenitores con
la proteína funcional reciben una señal de supervivencia y los progenitores sin proteína funcional se
mueren.

Sin embargo, se gasta mucha energía en la síntesis de estas células que, además son millones por lo que,
si esa célula pre-B no funciona bien, es decir, no es productiva, los progenitores con cadena pesada
productiva siguen adelante y es ahora cuando comienza la reorganización de la cadena ligera para dar
otro exón VJ productivo y nuevamente, si es productiva esta cadena ligera, llegamos al IMMATURE B
CELL que ya expresa una cadena pesada y ligera convencional. Estos expresan IgM convencional con
cadena ligera capa o landa (la que se haya organizado primero). Todos los progenitores B en este
estadio, expresan IgM, pero cada uno se une a algo diferente. Estos linfocitos B comenzarán a
comprobar si reconocen proteínas propias (si el receptor es autorreactivo).

En caso de que no reconozcan nada coexpresan IgD que sale a la periferia como naive B-cell (son los
LINFOCITOS B MADUROS, VÍRGENES O NAIVE y son los que están recirculando por el organismo,
entrando en los órganos linfoides, etc.).

Si el progenitor no es correactivo, coexpresa IgD y a la periferia. Si el receptor es autorreactivo y

reconoce proteínas multivalentes se da una señal de activación (expansión clonal) muy fuerte
muriéndose dicho progenitor y, por tanto, no llega a la periferia.
ELIMINACIÓN DE CLONES AUTORREACTIVOS

En la médula ósea se expresan muchísimas proteínas. Se emplea una gran disponibilidad metabólica
para producir muchas proteínas para exponerlas a los linfocitos.

Los linfocitos B inmaduros, si no son autorreactivos, expresan la IgD y salen de la médula ósea como
linfocitos B.

Se puede paliar la eliminación del linfocito autorreactivo:

 MOLECULAS MULTIVALENTES: En primer lugar, la IgM se une a una proteína propia que se
expresa en todas nuestras células y en gran cantidad como son las moléculas HLA . Si el receptor se
une a una molécula HLA (multivalentes), es autorreactivo y como se une mucho porque hay muchas
proteínas HLA en la membrana de las células, da una señal muy fuerte y ese progenitor B se muere
por apoptosis.
Pero en biología hay que conseguir el máximo trabajo con el mínimo gasto energético, luego hay un
proceso para recuperar esos linfocitos B autorreactivos (mecanismo de rescate): los progenitores
autorreactivos comienzan a reorganizar los genes de las cadenas ligeras como vía de escape y
generan otra cadena ligera la cual es posible que cambie la capacidad de reconocimiento y el
receptor deje de ser autorreactivo y, por tanto, podrá ir a la periferia. Hemos salvado el clon
(aunque muchas mueren también). Esto se llama edición del receptor y ocurre especialmente si el
antígeno se muestra de una forma multivalente que causará un envió de señales muy intenso.

 MOLÉCULAS SOLUBLES: Otro caso puede ser el que un progenitor reconozca proteínas propias
solubles en plasma. La señal no es tan fuerte y no induce apoptosis. Aquí entran en un estado de
anergia (significa que ese progenitor se activa de una forma anómala de modo que la célula,
aunque vea el antígeno, no puede activarse y los linfocitos B anérgicos están inactivados o
“atontados”, van por ahí circulando por el torrente sanguíneo, pero no darán problemas, sí que los
darán en caso de autoinmunidad). Las células pierden la capacidad de respuesta funcional y ya
pueden salir de la médula ósea. Se debe a una reducción de la expresión del receptor del antígeno,
como también un bloqueo de las señales del receptor para ese antígeno (que sería nuestra propia
proteína soluble). Es una forma, por tanto, de inactivarse sin destruir esa célula. Así, hay
progenitores B autorreactivos que están en anergia y en condiciones normales, están desactivados y
no son reactivos.

 MOLECULAS BAJA AFINIDAD: Los receptores tienen muy baja afinidad, es decir, técnicamente
son autorreactivos pero técnicamente se comportan como si no lo fuesen al pegarse tan mal. Hay
otro caso en el que la célula tiene receptores autorreactivos pero cuya afinidad es mala y se pegan
muy mal las proteínas (aunque el receptor reconozca a proteínas propias, se une tan mal, que se
despega otra vez, y por eso, se comportan como no autorreactivos). Luego estos linfocitos no llegan
a activarse y también pueden salir a la periferia, pero no hay problema porque no se activan.
ONTOGENIA DE LINFOCITOS T

Es parecida a los linfocitos B pero con alguna diferencia.

Tiene lugar en el timo (órgano bilobulado, encapsulado, bien estructurado que está encima del corazón
y a partir de la pubertad comienza a evolucionar) a partir de progenitores de la medula ósea. Allí hay
ciertos progenitores que se forman en médula ósea y van al timo para su maduración. Hay dos tipos de
TCR y por tanto, dos tipos de linfocitos T:

 Los linfocitos TCRαβ que tienen una cadena α y otra β.

 Los linfocitos TCRγδ que tienen una cadena γ y otra δ, los cuales son muy poco frecuentes,
excepto en ciertas localizaciones.

Los timocitos son los progenitores de linfocitos T en el timo.

Los primeros linfocitos T formados, en la fase fetal, son los TCRγδ y cuando nacemos e incluso algo antes
ya se forman los TCRαβ los cuales ya van a ser mayoritarios.

Los TCRγδ:

 Aparecen primero y en el momento de nacer, su formación es muy poquita. Después los

mayoritarios serán los TCRαβ que representan la inmensa mayoría, están por todas partes y
son responsables de la mayor parte de la respuesta adaptativa, mientras que los TCRγδ son
ahora los otros, los raros.
 No presentan restricción MHC y reconocen con su receptor a su antígeno directamente sin su
presentación, como si fuesen linfocitos B y su antígeno.
 Los Tγδ y sus diferentes clones no tienen una gran variabilidad en los receptores, pues son
bastante parecidos, no hay un amplio repertorio.
 Parece que son la defensa frente a ciertos microorganismos. Tienen la característica de que
sus receptores reaccionan muy rápido y quieren parecerse más a la respuesta innata.
Los TCRαβ:

 Son los mayoritarios en sangre.

 Maduración de gran complejidad.

ONTOGENIA DE TCR ALF A,BETA

Pueden ser CD4 o CD8 como sabemos.

Los progenitores, los timocitos, cuando comienzan su proceso de maduración no expresan el TCR ni
CD4 ni CD8 porque no se han reorganizado sus genes (son las CÉLULAS DOBLE NEGATIVA), al igual que
en la maduración de los linfocitos B no se expresaba el BCR desde el inicio.

Primero comienza a reorganizarse la región genómica de la cadena β, que resulta que son los exones V,
D y J, lo que recuerda a la cadena pesada de las inmunoglobulinas y ocurre lo mismo: en el primer
mecanismo de recombinación somática se forma el exón mixto DJ y en el segundo mecanismo de
recombinación somática se forma el exón VDJ.

Cuando comienza el proceso de maduración hacia linfocitos T tiene lugar la reorganización de genes del
TCR y, por alguna causa, algunos timocitos reorganizan rápidamente unos genes para expresar un
receptor para el TCRγδ y se van a la periferia, pocos.

En la ontogenia de los TCRαβ, los timocitos reorganizan la cadena β de modo, que ya puedan expresar la
cadena β, pero no la α convencional, y al igual que pasaba en maduración B expresan un PRE-TCR que
expresa la cadena  con una determinada reorganización productiva y una cadena α falsa, invariante
(pTα). Este paso sirve para ver si la organización es productiva, para que el progenitor siga adelante o
muera.

Los progenitores que no tienen TCR funcional mueren y los que si consiguieron una reorganización
productiva continúan. Estas células que han progresado comienzan a reorganizar sus genes para
expresar la cadena α convencional, es decir, TCR convencional ya. Aquí, los timocitos expresan a la vez
CD4 y CD8, son DOBLES POSITIVOS. Es el único momento en la vida del linfocito T donde se expresan
ambas proteínas.
Estos timocitos dobles positivos, tienen que pasar por un proceso de selección que se llama selección
positiva, ya que el reconocimiento de antígeno entre linfocitos B y T es diferente, ya que los primeros
“ven” al antígeno directamente, pero los T “ven” al péptido del microorganismo asociado a las MHC
propias porque en cualquier proceso de reconocimiento debe reconocer MHC propio más el péptido
que sea.

 SELECCIÓN POSITIVA EN TIMOCITOS “DOBLES POSITIVOS”:

Por el concepto de restricción MHC, este receptor tiene que reconocer a la vez péptido + HLA propio,
además de tener una buena conformación, etc.

Pasan por un proceso de selección positiva y resulta que en el timo las células APC (células
presentadoras de antígenos) con todas las células del organismo expresan HLA y péptidos de proteínas
propias y se va a estudiar a ver si reconocen HLA + péptido. Si reconocen es buena señal porque
reconoce HLA y por señal de supervivencia progresarán dichos timocitos.

Los que no reconocen HLA + péptido se mueren por inanición: no se le da señal de supervivencia
(comida) y muere (de hambre). Así, todos los timocitos que no reconocen MHC propio se mueren.
  SELECCIÓN NEGATIVA (ELIMINACIÓN CLONAL) DE TIMOCITOS “POSITIVOS
SENCILLOS”:

Los timocitos que han progresado tienen un último paso y ya expresan solo CD4 o CD8. En estos
progenitores hay que ver si sus receptores son autorreactivos y se consigue por selección negativa.

En la médula estos linfocitos se les presentan antígenos y si el receptor no es autorreactivo ya sale a la

periferia como linfocito T naive/maduro y aquel que tenga receptor autorreactivo típicamente muere
por apoptosis (en linfocitos B era algo diferente).

Todos los timocitos en un principio serían autorreactivos pues tienen que reconocer péptido + HLA
propio y luego en la selección negativa se eliminan los autorreactivos, pero claro para llegar al segundo
paso era necesaria esa autorreactividad.

Esto no se entiende, porque si han pasado la selección positiva, es que han reconocido péptidos de
proteínas propias y por tanto, todos reconocen péptidos de proteínas propias, por eso, técnicamente
todos los linfocitos T serían técnicamente autorreactivos, pero cuando llegamos a la selección negativa,
lo que hace que este progenitor muera y antes no, no se sabe por qué ocurre. Puede ser la diferencia de
señal, en la que aquellos receptores con una respuesta muy fuerte serian los autorreactivos y morirían,
los otros saldrían a la periferia. Por eso, hay importantes diferencias funcionales entre linfocitos B y T.

La maduración de los linfocitos T en el timo se da desde las capas externas hacia las internas. Esto
linfocitos T que salen del timo son los linfocitos T convencionales αβ. La inmensa cantidad de
progenitores que comienza la maduración son eliminados: lo que supone un inmenso gasto energético y
aun así salen millones de clones diferentes de T y de B.
RECIRCULACIÓN LINFOCITARIA

Los linfocitos T y B recirculan por el torrente sanguíneo y hay diferentes señales que les hacen entrar y
salir de los órganos linfoides. “Pasean” por el torrente sanguíneo, entran a los órganos linfoides y si no
hay antígeno, salen de los órganos linfoides y pasan a otros al recibir una señal de supervivencia, pero si
hay antígeno, los reconocen en los órganos linfoides.

En el caso de los LINFOCITOS B VÍRGENES, el 5-10%, se renuevan diariamente, por lo que la capacidad
de reconocimiento cambia cada día. En el caso de los T, el intercambio es más limitado. El timo
involuciona a partir de la pubertad y genera pocos linfocitos T a partir de este momento, de modo que,
la inmensa mayoría de los linfocitos T se forman antes de la pubertad, por lo que los linfocitos T tienen
una vida media larga. En los linfocitos B la supervivencia es variable, pero en los T no, y forman una
capacidad de reconocimiento T, que es bastante constante una vez después de la pubertad.
TEMA 8: INMUNIDAD CELULAR
RECIRCULACIÓN LINFOCITARIA

Si entra un microorganismo se debe encontrar al linfocito que tenga el receptor adecuado para la
activación. Los linfocitos B y T van circulando y entrando en los órganos linfoides porque el sistema
linfático está arrastrando continuamente los microorganismos a los órganos linfoides que es donde se
producirá el encuentro microorganismo (antígeno) - linfocito T con receptor adecuado.

TRÁFICO DE LINFOCITO S T POR ÓRGANOS LINFOIDES

Supongamos que no hay infección. Hablaremos como órgano linfoide del nódulo linfático, como
ejemplo.

El linfocito T virgen que viaja al torrente sanguíneo entrará por la arteria al órgano linfoide y se va a su
zona, la zona paracortical. Es llevado por citocinas hasta el nódulo linfático. Cuando la arteria entra en el
nódulo linfático, se divide en vasos especializados llamados vénula endotelial (HEV).

El linfocito T que va circulando inicia una extravasación de este mismo vaso para pasar de la circulación
sanguínea al órgano. En esta extravasación interviene una serie de proteínas de adhesión (no igual que
la de los neutrófilos) para acabar realizando la diapédesis y viaje hacia la zona paracortical.

Las células dendríticas de esta zona, como no hay infección, le presentan péptidos de proteínas propias
y dicho linfocito T no se activará. Eso sí, recibe una señal de supervivencia, unas citocinas (no muy bien
entendidas), y este linfocito T saldrá por el vaso linfático eferente y se dirigirá otro órgano linfoide.

¿QUÉ OCURRE SI HAY INFECCIÓN?

Los linfocitos vírgenes entran igual, se van a su zona, el área paracortical.

El microorganismo entra por los vasos linfáticos aferentes de dos formas:

 EMPAQUETADO, es decir fagocitado y ese fagocito lo lleva presentando en su MHC los

péptidos del microorganismo.
 LIBRE: un microorganismo es arrastrado por la linfa y llega al nódulo linfático, pero en el área
paracortical además de linfocitos T también hay células dendríticas que lo fagocitan, rompen en
péptidos y presentan esos péptidos asociados a MHC.

El área paracortical era rica en dos tipos de células: los linfocitos T y las APC. Si hay microorganismo, el
MHC se lo presentan a los linfocitos T y se produce su activación. Se darán una serie de pasos que darán
lugar a los linfocitos T efectores. Estos salen al torrente y son llevados a donde está la infección para
realizar su función.
ACTIVACIÓN DE LINFOC ITOS T

Órgano linfoide – a su zona paracortical. El microorganismo es llevado por la linfa, de forma libre o
empaquetado por APC hacia el órgano linfoide atravesando a través de los vasos linfáticos aferentes
hacia la zona paracortical (zona azul). Entonces se produce la activación del linfocito T. Dicha activación
provocará que comiencen a expresar una serie de proteínas , salen por el vaso eferente (linfocitos
efectores) y viajan hacia el sitio de infección.

CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENO (APC)

Son las CÉLULAS DENDRÍTICAS, MACRÓFAGOS Y LINFOCITOS B. Son las células que pueden expresar
HLA clase I o II. Las 3 APCs no presentan el antígeno exactamente igual.

El linfocito B, que tiene un receptor único, puede reconocer solo un antígeno diferente. Todos juntos
pueden reconocer muchos antígenos. En cambio, un macrófago o una célula dendrítica, que tienen
receptores de patrones, pueden reconocer a muchísimos antígenos.

Las células dendríticas y macrófagos pueden presentar antígenos particulados (grandes antígenos, como
una bacteria), pero los linfocitos B presentan mejor pequeños complejos de proteínas solubles,
pequeños antígenos (toxinas, Ag solubles, virus).

La principal APC, la profesional, son las células dendríticas. Tienen la mejor capacidad de presentación
de antígenos, son APC profesionales.
ACTIVACIÓN DE LINFOC ITOS T

Cuando un linfocito T virgen llega al APC, y el TCR es el adecuado, se produce una señal de activación y
en parte activa al linfocito T. Es decir, si el TCR reconoce el MHC y el péptido.

La activación del linfocito T requiere 2 señales:

 A TRAVÉS DEL TCR. El TCR reconoce adecuadamente la combinación de HLA y péptido. Esto
solo no es suficiente.
 A TRAVÉS DE PROTEÍNAS ACCESORIAS: Los linfocitos T expresan una proteína que es CD28 y
su ligando es B7, que se expresa en las células APC.
B7 puede tener 2 isoformas: B7.1 y B7.2, también se pueden denominar CD80/CD86. Esta señal
es fundamental, porque es un mecanismo de seguridad, para que solo se active ese linfocito B.
El APC solo expresa B7 si hay infección en el APC.

Hay solo 1 linfocito T con exactamente ese receptor (son clones, las células son únicas). Con una célula
no hacemos nada, por lo tanto, el primer paso después de la ACTIVACIÓN, expresa la citocina IL-2 y
comienza una FASE PROLIFERATIVA (está varios días dividiéndose) y al cabo del tiempo tenemos
muchos linfocitos T exactamente iguales con el mismo receptor. La fase proliferativa está inducida por
la citocina IL-2.

Clínicamente la fase proliferativa coincide con el endurecimiento y crecimiento de los ganglios.

¿Por qué necesitan esta segunda señal? Se trata de un mecanismo de seguridad pues no pueden
activarse los linfocitos T en caso de que no haya infección. Las APC no expresan B7 en condiciones
normales. Las APC solo expresan B7 si han fagocitado
primero el microorganismo.

Cuando ya tenemos mucho linfocitos T iguales, el linfocito T

empieza a expresar CTLA-4, cuyo ligando también es B7 y
en este caso, CD28 está vacío. CTLA-4 tiene una avidez o
afinidad por B7 es bastante más grande que la de CD28. La
señal de CTLA-4 por B7 es de inhibición para la división
celular, es decir dejan de dividirse. Se producen cambios y
podemos entrar a la diferenciación de linfocitos efectores.
La APC (dendrítica, macrófago, linfocito B) – fagocita el microorganismo – lo destruye – sus péptidos los
mete en las HLA. Cuando viene un linfocito T con el TCR adecuado que reconozca dicho HLA + péptido
da una señal de activación.

CD4+ y CD8+ son moléculas que ayudan a la activación del linfocito T.

En el caso de los linfocitos T vírgenes esta señal es necesaria pero no suficiente y necesitamos otra señal
además del reconocimiento. La primera señal HLA + péptido y esta segunda señal viene a que expresan
los linfocitos T CD28 que se une a B7 de APC. Se trata de una señal coactivadora. Esta proteína tiene dos
isoformas la B7.1 y la B7.2 o también llamadas CD80 y CD86.

Linfocitos T con este receptor TCR, que haya reconocido APC + péptido, solo existe uno. Lo primero que
pasa tras esta activación (en esta área paracortical) es el comienzo de expresión y síntesis de IL-2 para
acabar por usarla ellas mismas y den comienzo a una fase proliferativa que dura varios días. La célula en
este momento comienza a expandir su propio clon. Llegará un momento que tengamos ya el suficiente
arsenal y tienen que dejar de dividirse.

FINAL DE LA FASE PROLIFERATIVA

Cuando ya hay suficientes células se comienza a expresar en la superficie del linfocito T CTLA- 4. CTLA-4
también es un receptor para B7 y en la imagen se ve que CD28 ya no está pegado a B7 esto ha ocurrido
porque CTLA-4 es más afín al receptor B7 y por así decirlo esta segunda señal es de inhibición de
división.

TIPOS DE LINFOCITOS T EFECTORES

Los linfocitos T αβ vírgenes son de dos tipos: los que expresan CD8+ y los que expresan CD4+.

 Los CD8+ cuando se activan, se diferencian a un determinado tipo celular llamado LINFOCITOS
T CITOTÓXICOS O CTM. Estos linfocitos T citotóxicos reconocen péptidos presentados por HLA
clase I. Nos defienden de ciertas infecciones intracelulares.
 En el caso de las CD4+ cuando se activan, pueden diferenciarse a dos linfocitos T efectores, Th1
o Th2. Su función principal (T HELPER) es ayudar a otros tipos celulares a realizar sus funciones.
Producen una serie de citocinas que ayudan a células diferentes. Reconocen péptidos
presentados por HLA clase II.
o Las Th1 dentro de sus funciones es ayudar a los macrófagos para potenciar su función.
o Las Th2 ayudan a los linfocitos B a la producción de anticuerpos.
ACTIVACIÓN DE LINFOC ITOS T VÍRGENES

Realmente existe una 3ª señal en la activación pues siempre hay CITOCINAS que típicamente están
producidas por la misma APC que activan este linfocito T, en función del microorganismo que está
procesando.

En presencia de estas señales un linfocito T CD4+ puede diferenciarse a Th1 o Th2.

 DIFERENCIACIÓN DE LINFOCITO T VIRGEN A TH1

Para que el linfocito T virgen se diferencie a Th1 juegan diferentes citocinas y estas dependen del tipo de
infección. Cuando hay agresiones intracelulares, como virus y bacterias intracelulares, las células de la
respuesta innata en su programa celular se encargan de producir mucho IL-12. Las NK, también de la
respuesta innata, también producen IL-12 pero además IFNγ.

La citocina predominante IL-12 provoca un programa molecular de diferenciación que deriva en la

diferenciación a Th1, expresadora de muchas citocinas.

Th1 también sintetiza IFNγ que favorece no solo la diferenciación a Th1, sino que se encarga de inhibir
la diferenciación a Th2. Favorece que si se activan otros linfocitos T vírgenes al lado sea hacia Th1. Es
decir, se potencia esa misma dirección.

Solemos decir que las Th1 regulan la respuesta “celular”  regulan otras células.
  DIFERENCIACIÓN DE LINFOCITO T VIRGEN A TH2

La respuesta de tipo Th2 tiene lugar con otros microorganismos. Cuando entran otro tipo de
microorganismos diferentes a los anteriores resulta que las células dendríticas y otras como los
linfocitos T NKT y mastocitos producen mucha IL-4.

En contexto de mucha IL-4 se induce un programa de diferenciación a Th2 con un patrón de citocinas
diferente y también, estas a su vez, sintetizan IL-4. IL-4 inhibe Th1.

Este tipo de respuesta Th2 se le denomina “humoral” (anticuerpos).

Esto no quiere decir que en respuesta a un microorganismo exista una respuesta única restringida a Th1
o a Th2.

Sin embargo un linfocito T CD4+ no solo puede diferenciarse a Th1 o Th2.

 También puede tener lugar la activación de los linfocitos T vírgenes a linfocitos T reguladores
(iTreg) que producen TGF-β, una citocina supresora que hace disminuir la actividad pues en
determinados momentos es necesario disminuir la respuesta inmunitaria. Suprime y regula la
respuesta inmune, sintetizando citocinas supresoras (TGF-beta). Para inducir esta respuesta se
necesitan las citocinas IL-2 y TGF-beta.
 Las Th 17 son otro tipo de Th y la citocina fundamental que sintetizan es IL-17 y son muy
importantes en la respuesta inflamatoria y ayudan a la función de neutrófilo. Sus niveles están
 muy aumentados en cualquier tipo de enfermedad inflamatoria (Th17=inflamación). Para que
se de esta diferenciación se necesitan las citocinas IL-6 y TGF-beta.

*SARA:

Hay más de 2 señales (APC Y linfocitos T) que vienen dadas por citocinas. Estas citocinas, que están
siendo producidas por células de la repuesta innata, que según la respuesta innata, hay un patrón de
citocinas que va a contribuir a la diferenciación de linfocitos T.

La cd4 se van a activar siempre (son las primeras) porque regulan muchas funciones, entonces son muy
importantes. Las cd8 se activarán según la importancia.

DIFERENCIACIÓN DE LINFOCITO T VIRGEN A Th1:

Las funciones reguladas por linfocitos Th1, se produce cuando hay infecciones por microorganismos
intracelulares, por ejemplo infección por virus y bacterias intracelulares. En este caso, la respuesta
innata, está produciendo unas citocinas, cuyos niveles han aumentado mucho (primero va la respuesta
innata) y una citocina muy importante es el interferón-gamma (IFN-gamma). Cuando hay este tipo de
infecciones hay mucho interferón gamma (producido por NKs activados) y IL-12. Hay una serie de
señales y se produce la diferenciación del linfocito T a Th1 (que tienen un patrón de citocinas diferentes
que son las que necesitan para ayudar a otras funciones). Esta Th1 produce más interferón gamma, y si
al lado se activa más clones de linfocitos t cd4 vírgenes, también serán Th1. Esto hace que si se activan
más clones también sean del mismo tipo.

IFN-gamma inhibe respuesta de Th2, luego si se activa Th1, no se va a activar Th2.

Th1: reguladoras de la respuesta celular.

DIFERENCIACICÓN DE LINFOCITO T VIRGEN A Th2:

Aquí se produce por otro tipo de organismos (parásitos) y como son otros microorganismos, la
respuesta innata y sus citocinas son diferentes. La más importante es la IL-4 producida por linfocitos T
NKT (tipo de linfocitos T que expresan receptores que están en la serie NK), mastocitos…. Cuando se
activa CD4 en presencia de IL-4 se genera una célula efectores sdiferente, que es la Th2 (generan
diferentes citocinas IL4, IL3, IL5…). Esta célula necesita y produce IL-4 y si se activan más clones de Th2
serán iguales, y por tanto, la IL-4 también inhibe Th1.
Las Th2 son las reguladoras de la respuesta humoral.
INMUNIDAD CELULAR EN LA RESPUETA ADAPTATIVA

Tenemos los CD8+ de función citotóxica (solo se activan a veces) y los CD4+ (se activan siempre)
pudiendo ser Th1 (colaboradores en la inmunidad celular) o Th2 (colaboradores en la inmunidad
humoral).

Siempre que se activa la vía adaptativa se activan linfocitos T. Los CD4+ son los primeros en activarse en
la respuesta adaptativa normal y los citotóxicos pueden activarse o no según el microorganismo. Los
CD4+ se activan e irán a Th1 o Th2.

Los citotóxicos reconocen péptidos presentados por moléculas HLA clase I y la función de estas células
va a ser destruir nuestras células que tengan algún tipo de agresión intracelular como virus.

FUNCIÓN DE LINFOCITOS T CD8+ CITOTÓXICOS

Se denominan también CTLs, Tc o T CD8+.

Eliminan células nuestras que tienen algún problema, como que esté infectada por un virus.

Una de las funciones más importantes de ellos es la respuesta antiviral, es muy vigorosa y la más fuerte
frente a ellos.

Cuando se inicia la infección viral por primera vez, lo primero que actúa es la respuesta innata y su
primer mecanismo frente a infección viral corresponde a la producción de IFN α + IFN β (interferones
tipo 1) con función antiviral. Inician la expresión de genes antivirales.

Posteriormente comienza el primer componente celular de la respuesta innata  las NK. Su potencia es
mayor cuando hay alto niveles de citocinas, como los interferones producidos anteriormente. La función
NK se ve incrementada debido en parte a citocinas y en parte a citocinas IFN tipo 1 que activan las NK.
Hacen disminuir la carga viral dentro el organismo. Retrasa la infectividad viral.

Típicamente, se necesita una segunda ayuda que vienen a ser los linfocitos T citotóxicos (CTLs) de la
respuesta adaptativa. Aquí realmente es cuando se tiene capacidad de acabar con la infección.

Estos linfocitos alcanzan sus niveles óptimos en una semana, por ello es fundamental la respuesta innata
de modo que limita la replicación viral hasta que llega la caballería, los linfocitos T citotóxicos.

La respuesta innata, típicamente no suele

acabar con la infección viral, pero sí la
retrasa hasta que llega la respuesta
adaptativa. La respuesta adaptativa es una
respuesta lenta, tarda una semana.

La diana de los CTLs no son solo virus,

también bacterias intracelulares y también
como principal defensa para el desarrollo
del cáncer. Otras dianas: Tumores,
Bacterias intracelulares…
MECANISMO EFECTOR DE LA RESPUESTA CTL

Sucede lo mismo para Th1 y Th2 este mecanismo.

En primer lugar, se da la activación en los órganos linfoides de los linfocitos T vírgenes CD8+, para el
caso de las CTL, que reconoce péptidos de moléculas HLA clase I. Inmediatamente comenzará la fase
proliferativa mediante IL-2 y estos linfocitos T se diferencian a la célula efectora, los linfocitos T
citotóxicos.

Los linfocitos T citotóxicos expresan una serie de proteínas y vías metabólicas que les da su función. Una
vez formados y diferenciados los CTLs tienen que viajar hacia donde está la infección y debe saber allí
que célula es la infectada y cual no. El CTL allí con su TCR reconocerá el péptido del microorganismo
presentado por HLA clase I, es decir, se da una nueva presentación antigénica y aquí no se necesita la
segunda señal, ¿por qué? Porque si ya se activaron en órganos linfoides ya tenemos la certeza de que
existe infección entonces no será necesaria la segunda activación en la zona de la infección.

La presentación en la periferia o fase efectora solo requiere una señal, ya que ya ha detectado
previamente en la primera (activación)!!

FASE EFECTORA

Va hacia el tejido, van a ser atraídos (se pega a sus ligandos una determinada célula), y nuevamente,
este linfocito T para hacer su función citotóxica (se carga solo la célula que tiene problemas), hay una
nueva presentación antigénica.

La diferencia entre ambas presentaciones antigénicas es que en la fase efectora solo hay una señal y
solo necesita que el receptor reconozca al microorganismo y ya puede hacer su función.
El CTL tiene que ver con su TCR donde se encuentra el problema. El CTL se acerca a una célula e
imaginamos que a una célula sana. Por una serie de moléculas de adhesión (sin chapar nombres), la
célula con su TCR comienza a ver que péptidos están siendo presentados por HLA de clase I de la célula
sana. Lo que ocurrirá es que esta célula presentará proteínas propias y el linfocito está educado para no
activarse - se suelta de las moléculas de adhesión – llega a la célula infectada – reconocimiento péptidos
presentados por HLA clase I, en este caso, péptidos del microorganismo – SINAPSIS. Tendrá lugar la
“sinapsis” – citotoxicidad – se suelta a por otra célula infectada.

El linfocito T efector en su maduración adquiere la expresión de determinadas proteínas de adhesión:

integrinas como LFA-1, ICAM de la superfamilia de las inmunoglobulinas, etc. Y así cuando el linfocito T
efector llega a la periferia, lo primero que hace es un acercamiento a la célula y comienza a unirse por
sus proteínas de adhesión y con su TCR empieza a mirar qué péptido hay en el MHC presentado por la
célula. Si ese péptido son proteínas propias no va a hacer nada pues está educado para reconocer
proteínas propias, entonces se suelta de las proteínas de adhesión y se va a mirar a otra célula.

Cuando llega a una célula infectada, se une con sus proteínas de adhesión de igual forma y el TCR
comienza a ver si hay microorganismo y si detecta.

FORMACION DE LA SINAPSIS

En primer lugar, se da la adhesión y si con su TCR observa que tiene bicho (presenta péptidos del
microorganismo), se produce la sinapsis. Toda la maquinaria de la fase efectora se polariza y se dirige
al sitio de sinapsis. Estos CTL durante la diferenciación del linfocito T a citotóxico desarrolla unas
vacuolas con cierto contenido de proteínas (lisosomas especializados). La estructura cambia debido al
citoesqueleto, que dirigen todos los componentes hacia la zona de contacto o sinapsis.

En segundo lugar, se hará el chequeo del péptido presentado por HLA y como no son propios (célula
infectada presenta péptido de microorganismo) provoca que se dirijan las vacuolas hacia la sinapsis
conseguido por ayuda del citoesqueleto. Solamente en la sinapsis (no es un contacto pero casi) se libera
el contenido efector de las vacuolas de manera localizada, las citolisinas (lisarán), que matarán la
célula a la que se ha dirigido. Esto se denomina focalización de la respuesta (el linfocito citotóxico solo
matan a una célula, lo hacen célula a célula).
Las citolisinas son lisosomas especializadas y hay una serie de proteínas que solo están en esa franja y
solo se liberan a esa célula.

La sinapsis es importante para que solo mate a la célula dirigida y no pueda escaparse el contenido hacia
otro lugar que no sea su diana fisiológica.

MECANISMOS DE CITOTO XICIDAD POR CTLS

CITOLISINAS: En el hombre hay dos tipos de citolisinas fundamentales: las perforinas y las granzimas.

Las PERFORINAS son proteínas que polimerizan en la membrana de la célula atacada y generan un
agujero por donde podrá salir agua, componentes celulares, proteínas… Lógicamente, se ve afectada la
homeostasis celular. Son homólogos estructurales a C9, porque hacen lo mismo (agujeros en
membranas).

Esta perforina tiene un parecido al complejo de ataque a membrana que viene del complemento. De
hecho son homólogos estructurales. La diferencia entre ambos es que en este caso los agujeros se
forman en nuestras células y en el complejo de ataque a membrana del complemento se generaba en el
microorganismo.

Las GRANZIMAS son las otras proteínas importantes. Las granzimas son serin proteasas (cortan en
residuos de serina).

La granzima B es la más conocida. Entra en la célula atacada por los agujeros formados por perforinas.
Dentro de la célula activan por proteólisis unas proteínas que están inactivas primeramente, las
caspasas (intervienen en la apoptosis). Una vez activadas las caspasas comienzan a destruir nuestras
células por apoptosis y muerte celular.

Las pro-caspasas son inactivas en condiciones normales pero se activan para hacer cosas y cuando se
activan dan lugar a las caspasas.

Este mecanismo no es exclusivo de los CTLs.

MECANISMO DE CITOTOXICIDAD VÍA FAS

Cuando las células tienen un ataque o agresión intracelular, empiezan a expresar una proteína que se
denomina Fas = CD95 (cuando tienen estrés, virus…).

Además de las perforinas y granzimas, la proteína Fas es una proteína que típicamente no se expresa en
nuestras células. Fas tiene pegado en la porción intracelular una procaspasa (caspasa inactiva). Cuando
Fas interacciona con su ligando (FasL o CD95L) se forma un trímero de Fas (3 Fas) y cada uno de ellos
tiene su procaspasa 8 y debido al ligando, se produce un cambio conformacional y la procaspasa que se
activa a caspasa y formará la apoptosis y muerte celular.

Las células que expresan el ligando FasL son nuestras CTL. Este mecanismo no es exclusivo de CTL, hay
muchos mecanismos celulares que lo inducen (para que lo induzcan tienen que tener el ligando de Fas).

Puede ocurrir que sin infección se exprese Fas y no tiene porqué suponer problema si Fas no
interacciona con su ligando FasL,

Las células con infección viral comenzarán a expresar Fas de modo que interaccionará con FasL de las
CTL. Dicha unión provocará la activación de Fas que activará la proCaspasa a caspasa para iniciar la
apoptosis.
“INMUNIDAD CELULAR” EN LA RESPUESTA ADAPTATIVA (FUNCIÓN TH1)

Aquí hablamos ya de linfocitos T CD4+ que reconocen a través de su TCR péptidos presentados por HLA
clase II.

Las TH1 son reguladoras de la inmunidad celular.

- Tienen una función importante de ayudar a los macrófagos, pero no es su única función (CD8
clase I, CD4 clase II que estas últimas se activan siempre).
- Los linfocitos T citotóxicos necesitan Th1 para activarse. Las Th1 producen citocinas como IL2 y
IFN, que potencian la acción citotóxica.
Los linfocitos T Th1 también ayudan a los CTL por lo que la función citotóxica no se da por sí
misma, sino por un contexto en el que se han activado ya las Th1.
- Las NK también son activadas por Th1 (para potenciar en este caso la respuesta inmune) pero
ya sabíamos que las NK ya venían actuando antes de que entrasen en juego las Th1. Las células
NK son también citotóxicas y pueden matar directamente pero si hay Th1 por el medio, la
función de las NK va a ser más potente.

Pero la función más representativa es ayudar a los macrófagos que si son de la respuesta innata pero
para ello están los Th1 ayudando.

TH1 POTENCIA LA FUNCIÓN MACROFÁGICA

Resulta que tenemos una función macrofágica con problemas en la que los macrófagos destruyen
microorganismos por fagocitosis, pero por alguna razón no es suficiente.

Paralelamente se inicia la respuesta adaptativa Th1 que son atraídos al lugar de la infección, donde
parece que no dan abasto los macrófagos. Se atraen Th1 – paso previo adhesión – sinapsis -
acercamiento – focalización de la respuesta.

El macrófago tiene que presentar péptidos del microorganismo al Th1. Para la ayuda por linfocitos Th1
se requiere una doble activación (2 señales) del macrófago.

 Por un lado, el linfocito Th1 produce IFNγ (citocina más activadora de los macrófagos) para
unirse a su receptor que tienen los macrófagos.
 Por otro lado la segunda activación viene a ser por el contacto receptor-ligando. Los linfocitos
Th1 expresan CD40L (ligando). CD40 es una proteína que expresa los macrófagos cuando
tienen microorganismo.
Los macrófagos al recibir estas dos señales comienzan a sobreactivarse, de modo que si había algún tipo
de problema inicial para combatir el microorganismo ahora los mecanismos destructivos son mucho
más importantes. Otra vez nos reafirmamos de la importancia de la respuesta adaptativa.

Sin embargo hay ocasiones en la que no es suficiente para los macrófagos y sucede sobre todo en cierta
infecciones como con micobacterias de la lepra y tuberculosis por ejemplo. En este caso, parasitan el
macrófago y tienen excelentes mecanismo de evasión que ni con la ayuda Th1 se logra acabar con la
infección y es aquí cuando tenemos una infección crónica pero no tiene por qué ser por bicho, sino por
cualquier cosa en la que no se pueda deshacer el macrófago, por ejemplo, partículas en el caso de los
mineros con la silicosis. A raíz de esto se forman los granulomas.

FORMACION DE GRANULOMAS

En los GRANULOMAS (formaciones histológicas con mayor o menor gravedad, cuya formación se debe
a que las Th1 con los macrófagos no son capaces de acabar la infección. Se produce cuando la infección
es crónica, esto ocurre en la tuberculosis, o la lepra). Los granulomas son la última vía.

Un granuloma es la localización del agente infeccioso. = Los granulomas son localizaciones de la

respuesta inflamatoria localizada.

Los macrófagos infectados están dentro de los granulomas. El microorganismo no se puede eliminar
pero tampoco pueden diseminarse (están localizados en el granuloma). En tuberculosis se forman los
granulomas en alveolos. Alrededor del granuloma están los Th1 realizando el proceso que acabamos de
aprender.

- Algunos macrófagos se llaman epitelioides (macrófagos con el bicho dentro y que tienen un
mecanismo tan desaforado que están intentando acabar con el bicho pero no pueden) debido
al tamaño que alcanzan. Las células adquieren una morfología anómala que recuerda a las
células epiteliales.
- Por otro lado, las células gigantes multinucleadas son macrófagos que han fusionado sus
membranas.
Los macrófagos secretan citocinas, proteasas, etc. En esta marabunta, los macrófagos están liberando
sustancias que no liberarían antes y provocan la destrucción del tejido (daño tisular), como fibrosis (los
granulomas se forman en los alveolos pulmonares, provocan fibrosis y dificultades para respirar en el
caso de tuberculosis).

La silicosis de los mineros es que respiran polvo de sílice. Los macrófagos fagocitan este polvo y su
aparato metabólico no está preparado para acabar con ello. Se forman granulomas, dando problemas
respiratorios.
TEMA 9: LINFOCITOS NK
RESPUESTA INNATA O ADAPTATIVA

Hay células que están a caballo entre la respuesta innata y la respuesta adaptativa. En el caso de los
linfocitos NK se da el caso al igual que en linfocitos Tγδ (son linfocitos T, pero funcionalmente
pertenecen más a la respuesta innata ya que tienen una respuesta rápida).

Las NK están un poco a caballo entre la respuesta innata y adaptativa. Las NK proceden del linaje
linfoide. Los linfocitos T y B pertenecen a la respuesta adaptativa. Las NK funcionalmente pertenecen a
la respuesta innata.

Los linfocitos NK también se llaman linfocitos grandes granulares (LGLs). Son células que van circulando
por la periferia y pueden pasar a tejidos. Representan el 5-10% de los linfocitos en periferia. Son las
responsables de la citotoxicidad “natural” = respuesta innata. Estas células se van a parecer en ciertos
casos a las CTL.

Eliminan células nuestras que están siendo atacadas y son importantes en respuesta antiviral, agresión
con bacterias intracelulares y son la primera barrera celular frente a la aparición de tumores.

Como todas las células su labor se potenciada en respuesta a citocinas y también estas cuando están
activadas, las NK secretan citocinas y una de estas que secreta es el IFN-γ.
FUNCIÓN ANTIVIRAL TEMPRANA

Cuando un virus entra por primera vez, la primera respuesta antiviral, innata, es el aumento de IFN tipo
1 importantes y la primera función celular la tienen las NK, que a medida que aumenta la
concentración de citocinas su función se ve incrementada, y rápidamente comienzan a matar células
infectadas por virus descendiendo la carga viral notablemente y luego los CTL en respuesta adaptativa,
en su apogeo, eliminan la infección viral junto a anticuerpos que tardan algo más en salir.

Vemos en el diagrama que quedarán linfocitos T de memoria, y los linfocitos B comienzan a producir
anticuerpos aunque no tengamos ya la infección viral. Los anticuerpos permanecen durante un
determinado tiempo. Si el mismo virus entra posteriormente es muy posible que ya tengamos
anticuerpos, por lo que sucederán otra serie de cosas.

MECANISMO DE CITOTOXICIDAD

Las NK reconocen y destruyen las células infectadas, por medio del contenido de los gránulos. Son
similares a las CTL.

Se trata del mismo grupo de proteínas que en el caso de las CTL. Una de estas proteínas son las
perforinas que polimerizaban en la membrana de la célula diana y forma poros. El otro componente de
destrucción son las granzimas también de las CTL que eran serin proteasas que activan mecanismos
inductores de apoptosis en las células diana (proCaspasa  caspasa  apoptosis).
MECANISMOS DE RECONOCIMIENTO DE LAS CÉLULAS NK

El mecanismo de citotoxicidad es parecido a las CTL. La diferencia radica en los mecanismos de

reconocimiento.

Hay dos fundamentalmente:

1) DEPENDIENTE DE ANTICUERPO “citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC):

lo que indica que debe haber previamente anticuerpo y no puede iniciarse en los primeros días
de respuesta frente a un virus que entra por primera vez. Por tanto, se da en respuestas
secundarias… Se trata de un tipo de función muy importante que también realizan otros tipos
celulares. No es exclusivo de NK.
2) INDEPENDIENTE DE ANTICUERPOS: vía receptores de NKs que solo se expresan en las NKs.
El mecanismo de reconocimiento específico de las NK se debe a una serie de receptores
complejos (“receptores de NKs”) y mal conocidos que son independientes de anticuerpo
(función innata pura). Van a estar implicados estos receptores en activaciones e inhibiciones.

CITOTOXICIDAD CELULA R DEPENDIENTE DE ANT ICUERPO (ADCC)

El virus expresa proteínas que se insertan en la membrana y si nuestra célula expresa estas proteínas
no propias se activa la respuesta adaptativa, linfocitos T y formación de anticuerpos (típicamente IgG),
que reconocerían antígenos virales. Al igual se aplica en el caso de tumores…

Las NK y otros tipos celulares como macrófagos y células dendríticas, expresan en su superficie
receptores (FcR) para la fracción cristalizable del anticuerpo (Fc=fracción cristalizada, fracción terminal
y constante de los anticuerpos). Por lo que una NK gracias a dicho receptor tiene capacidad de
reconocimiento específico a cierto anticuerpo (zona Fc).

Se trata de CD16 (FcRγ): receptor de la Fc de la cadena gamma (pesada) de la IgG. Por lo tanto este
mecanismo se produce cuando se producen anticuerpos IgG. Ahora la célula reconoce a la célula
infectada donde está pegado el anticuerpo al que se ha unido la NK por su receptor Fc. A continuación
se le verterá el contenido de los gránulos y muere la célula.

Estos mecanismos confieren capacidad de reconocimiento especifico a células que son de la respuesta
innata (NK por ejemplo).

Necesita anticuerpos por lo que solo funciona a veces.

RECEPTORES DE RECONO CIMIENTO POR NKS
Este sistema es específico de las NKs (permite tener capacidad de reconocimiento específico). Se debe a
una serie de receptores activadores e inhibidores. Resulta que tenemos poblaciones con receptores NK
inhibidores, otros activadores, otras activadores e inhibidores… el caso es que no se expresan por igual
(no son los mismos). Hay una gran complejidad de receptores y ligandos.

Si un ligando interacciona con el receptor activador de NK mata a la célula. En el caso de receptores

inhibidores si se une su ligando (MHC clase I) le está diciendo a la NK, no mates (la señal de inhibición
predomina). La expresión de receptores es de una gran complejidad al igual que también de la expresión
de ligandos.

- Si la célula NK tiene receptores activadores y hay ligando para el receptor activador  mata a
la célula.
- Ambos tipos (además de los activadores, hay receptor inhibidor y ligando para el receptor
inhibidor): la célula NK no mata.

El ligando del receptor inhibidor son moléculas de MHC clase I. Uno de los receptores mejor conocidos
son los KIR (immune receptor killer, MHC clase I = inmunorreceptor de célula NK), unos de ellos son
activadores y otros inhibidores.

 Supongamos que no hay infección. La NK puede interaccionar con su ligando (receptor

positivo) y la célula puede no morir. Esto se debe a que presenta receptores inhibidores y se le
une su ligando. Uno de los más conocidos son los KIR y su ligando más conocido son MHC/HLA
clase I que típicamente dicha señal de inhibición hará que finalmente no mate la NK.
 Otra situación. Resulta que una célula tiene un problema. La NK tiene receptores activadores e
inhibidores y la otra célula en problemas tiene ligando para receptor activador. En este caso,
no hay ligando (no expresa MHC clase I) para unirse a receptor inhibidor. Aquí se va a producir
la muerte celular. Esta situación se denomina “missing self” . No hay señales inhibidoras por lo
que mata.
 Otro caso. Una célula con problema y resulta que si expresa HLA clase I pero resulta que
expresa muchos ligandos de receptores activadores importantes (señal muy fuerte) y a pesar
de la señal de inhibición, la señal de activación es dominante por lo que hay muerte celular.
Este mecanismo se puede producir con proteínas de choque térmico HSF-1 que inducen la
expresión de ligandos. También se ha visto en infecciones por CMV (citomegalovirus) que en
ciertas situaciones inducen la expresión de ligandos en la célula atacada. En otras situaciones
donde la célula se ve atacada por radiaciones ionizantes y agentes alquilantes también se
produce este mecanismo.
 En estos casos la célula produce un ligando llamado MIC que normalmente no se expresa en
nuestras células. Es ligando de un receptor activador de la NK. Induce muerte incluso si hay
señal de inhibición (domina la señal activadora).
MIC es un homologo estructural de la GLA clase I que carece de la beta2inmunoglobulina. Se
conocen como HLA clase I no clásicas. Se expresan muchos ligandos de MIC (receptor
activador).
No todas las NK expresan el receptor KIR y no todas las celullas no expresan HLA clase I.

En estos 3 casos se da estrés celular (cualquier cosa anormal en la célula). En estas situaciones se
expresa un ligando MIC que es un homólogo estructural de moléculas HLA clase I (no clásica). Le falta
para ser HLA clase I, la β2 microglobulina, no presentan péptidos, no se expresa en condiciones
normales y se unirá a un receptor activador, NKG2D (no saber). La célula NK mata.

MIC A y MIC B son moléculas HLA clase I no clásicas. Son ligandos de estos receptores de NK.
RECEPTORES NK HUMANOS
Los hay con dominio de inmunoglobulina y otros receptores con dominio de tipo lectina (no saber). Es
decir, estructuralmente hay 2 tipos de receptores NK:

- Superfamilia de la Ig
- Dominios de leptina

Para que un receptor sea activador/inhibidor deberá llevar una porción en su zona intracelular un
motivo de señalización ITAM (receptor activador) o un motivo ITIM (receptor inhibidor).

IMPORATNCIA DE LA FUNCIÓN NK

Los T citotóxicos son muy poderosos e importantes pero son respuesta adaptativa y las NK son
respuesta innata.

Situación anómala en la que no se expresan moléculas de HLA clase I: Resulta que puede ocurrir que un
virus puede interferir en nuestra maquinaria y hacer que no se exprese HLA clase I provocando la no
hay respuesta CTL. Esto lo hacen virus herpes, CMV, tumores… Pero si vienen las células NK no tendrán
la señal de inhibición (HLA clase I era inhibidora) y matarán a la célula infectada. El virus se escapa de la
acción de las células citotóxicas al haber inhibido la expresión de HLA clase I. Al no haber HLA clase I, la
célula NK mata.

Citotoxicidad natural (NKs) vs citotoxicidad específica (CTLs) se complementan (si no actúa una, actúa
la otra, son más potentes las CTLs que las NKs). Las NK no son tan potentes y puede haber maniobras de
evasión frente a NK.

 Anomalías en expresión MCH-1:

o Infección viral, herpes…
o Tumores…
TEMA 10: RESPUESTA HUMORAL
RESPUESTA HUMORAL EN RESPUESTA ADAPTATIVA

Los linfocitos B necesitan la ayuda de un tipo de linfocito T. Ambos linfocitos T y B se activan por su
cuenta.

Los linfocitos T CD4 se activan y se convierten en linfocitos T helper.

- Los Th1 ayudan a macrófagos y ayudan frente a infecciones intracelulares.

- Las Th2 nos ayudan por ejemplo frente a parásitos extracelulares.
- Los Th17 nos ayudan frente a infecciones frente a hongos y bacterias extracelulares.
- Las Tfh o T helper folicular son las que veremos hoy. Van a ayudar a linfocitos B en la
producción de anticuerpos en órganos linfoides. La citocina importante es la IL-21.

Efectivamente la función principal de las Tfh es ayudar a los linfocitos B vírgenes hasta su estadio final,
la célula plasmática que no tienen receptor y lo único que hace es secretar anticuerpos al medio.
Los linfocitos B vírgenes están recirculando y entran en los órganos linfoides a ver si hay bicho. Entran
por la arteria (dividida en vénulas endoteliales) al nódulo linfático y allí van a su zona, la corteza. En
condiciones normales si no hay infección no pasa nada.

Cuando hay infección:

 En el área paracortical, se produce la activación del linfocito T a través de las células APC
(presentadoras de antígenos). Se diferencia a un tipo de linfocito T efector, en este caso
Tfh.
 Los linfocitos B vírgenes en el camino hacia su zona también se activan por su cuenta.
Reconoce al antígeno, se pega con su receptor y endocita al antígeno. Se forma un
endosoma y se produce la destrucción del antígeno en péptidos. El linfocito T expresa estos
péptidos del microorganismo a sus moléculas HLA clase II.
 El linfocito T helper ve con su TCR y ve que el linfocito B está presentando péptidos del
bicho. Es decir, llega el linfocito T activado previamente que comprueba que se trata del
mismo antígeno con el que se activó previamente con la APC célula dendrítica.

Esta cooperación se da en la interfase entre el área paracortical y la corteza.

Evidentemente los linfocitos B y T se han activado con el mismo antígeno/proteína. ¿Pero reconocerán
exactamente lo mismo? No, pues el TCR reconoce péptidos mientras que BCR reconoce proteínas en su
estado natural. Reconocen el mismo antígeno pero no la misma proteína.
FUNCIÓN DE LOS LINFO CITOS TFH

El linfocito Tfh ayuda mediante contactos y citocinas.

 El linfocito B expresa CD40 y el linfocito Tfh expresa el ligando de C40. Continúan el proceso de
activación. Ambos factores provocan la activación del linfocito B.
Se produce la expansión clonal (fase proliferativa mediada por IL-21).
A continuación, citocinas, … hasta la diferenciación a célula plasmática.
 El Tfh produce IL-4, 5 y 6.

PRIMERA RESPUESTA DE ANTICUERPOS

Se produce la activación de linfocitos T y B, la cooperación, etc. Lo que primero ocurre en la frontera

entre el área paracortical y corteza es que están las células presentadoras de antígenos con un montón
de linfocitos T y un montón de linfocitos B (proliferación de ambas). Esto es lo que denominamos foco
primario.

Llega un momento que alguno de los linfocitos B se va hacia la medula y se diferencia a célula
plasmática, empezando a producir anticuerpos. Siempre los primeros anticuerpos que sintetizan las
células plasmáticas son IgM.

Esta respuesta se dice que es de baja afinidad (los anticuerpos se pegan mal al antígeno).

Si la infección se elimina muy rápidamente acaba aquí el proceso, pero normalmente no sucede. Esto
sucede en los primeros días y duran unos días también.
FORMACIÓN DE CENTROS GERMINALES

Algunos de estos linfocitos B que han proliferado viajan a la corteza y empiezan a proliferar a lo bestia.
Esto forma los centros germinales. Estos centros tienen dos partes importantes:

- Zona oscura: La densidad celular es muy grande. Están dividiéndose las células. Ocupada por
linfocitos B proliferando intensamente (centroblastos). También sucede en esta zona oscura la
hipermutación somática.
- Zona clara: Las células no están dividiéndose. Encontramos linfocitos Tfh, linfocitos B que ya no
proliferan (centrocitos) y células dendríticas foliculares (no tienen nada que ver con las células
dendríticas, no expresan HLA clase II).

En los centros germinales es donde se dan los procesos de activación: la hipermutación somática (zona
oscura) y el cambio de isotipo (zona clara). El resultado es la diferenciación de alguno de linfocitos B a
célula plasmática que ya produce anticuerpos los cuales se pegan mejor, IgG, IgM…, pues ya tuvo lugar
el cambio de isotipo.

Estas células plasmáticas viajan a la medula ósea y se quedan años y sobre todo, si hay una
reestimulación.

HIPERMUTACIÓN SOMÁTI CA (ZONA OSCURA)

Formación del exón VDJ para cadena pesada y exón VJ de la cadena ligera y que si no cambia siempre
tendrá la misma capacidad de reconocimiento de antígeno.

Solamente en estos linfocitos B y en los exones VDJ y VJ se activa una maquinaria de mutación. La tasa
de mutación es brutal.

Se produce en cada linfocito B estas mutaciones y de una manera aleatoria e independiente a pesar de
que sean iguales, cada uno hace lo que les da la gana.

El nuevo receptor en superficie ahora tiene mutaciones. Cambia el código de lectura. Cambian los
aminoácidos justo en el sitio de unión con el antígeno. Al haber mutado el receptor del linfocito B, ya no
se pega igual  se puede pegar mejor o peor.
Las células dendríticas foliculares tienen pegado en sus brazos el antígeno. Este antígeno se lo están
mostrando, no presentando pues no son APC, a los linfocitos B con sus mutaciones peculiares.

Aquel linfocito B que se pega mejor sobrevive y el resto que se pegan peor, se mueren por apoptosis y
los macrófagos se los comen. El que ha sobrevivido , prolifera y nueva ronda de hipermutación
somática. Vuelve a mutar, vuelve a seleccionarse el mejor clon, vuelve a proliferar….

Esto es lo que se llama maduración de la afinidad (tenemos linfocitos B cuyo receptor se pega cada vez
mejor). Son rondas de hipermutación somática y selección de aquellos linfocitos B que se pegan mejor.

Existe una enzima esencial, la AID (esencial para los 2 procesos: hipermutación somática y cambio de
isotipo).

Por una serie de señales inducidas por Tfh, acabamos teniendo linfocitos B, con el isotipo adecuado y
que se pega mejor. Se derivará finalmente en una célula plasmática. Estas viajan a la medula ósea que
produce anticuerpos de gran afinidad.

*El cambio de isotipo, que ya vimos lo que era, también se produce en la zona clara.

*La mutación origina cambios en nucleótidos de ADN.

FUNCIONES DE LOS ANTICUERPOS

1. FUNCION DE NEUTRALIZACION (IgG, IgA)

Todo organismo para entrar en una célula e infectarnos, tiene que pegarse a unos receptores de la
célula. Los anticuerpos neutralizantes se pegan al patógeno para que este no se pueda unir a la célula y
no produzca problemas. Es una de las funciones más importantes, pues proporciona:

- Defensa contra toxinas: tétanos, difteria…

- Reduce infectividad viral…
- Bloqueo de la adherencia bacteriana…

La realizan fundamentalmente las IgG en la periferia y la IgA en el tracto digestivo, en mucosas en

general.

2. ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO (IgG, IgM)

Otra función importante es la activación del complemento por la vía clásica donde la pueden realizar la
IgG e IgM, siendo la activación del complemento mucho mejor en el caso de la IgM (procede
fundamentalmente del foco primario, los primeros momentos).
 3. RECONOCIMIENTO “ESPECÍFICO” MEDIANTE RECEPTORES FCR

La parte terminal de los anticuerpos se denomina fracción cristalizable y hay una serie de receptores Fc
que se pegan a la fracción cristalizable que se localiza en la parte constante.

Estos receptores se llaman FcRγ si se pegan a la fracción cristalizable γ (a la IgG por tanto), FCRɛ (se pega
a la IgE), FCRα (se une a IgA) y la R es de receptor que va seguido de un número: 1,2, o 3 porque hay
varios receptores.

Están formados por dominios globulares con puente disulfuro, que es una estructura de tipo globulina,
por lo que estas proteínas estructuralmente pertenecen a la familia de las inmunoglobulinas.

Estas proteínas se expresan en muchas células como macrófagos, linfocitos, neutrófilos, etc. Se pegan al
anticuerpo, y este macrófago, ya tiene función de recomponer antígenos. (Las Fc se unen a la bacteria y
permiten que pueda ser reconocida por un macrófago que antes no las reconocían).

Es decir, confieren capacidad de reconocimiento a células que antes no la tenían.

Se pueden expresar a veces cuando hay citocinas, es decir cuando hay una infección.

FUNCIONES MEDIADAS POR RECEPTORES FCR:

 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo (ADCC).

 Opsonización y fagocitosis.
 Activación de mastocitos y basófilos por unión de IgE (FcεRI)
TEMA 11: OTROS ASPECTOS DE LA RESPUESTA ADAPTATIVA
TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A MUCOSAS (MALT)

En este tipo de órgano linfoide predomina el de tejido linfoide difuso, no hay capsula ni zonas
estructuradas específicas. En el tubo digestivo, pulmones, tracto urogenital…

Tenemos un montón de bacterias comensales (flora comensal) que no destruimos. ¿Cómo es posible?
Esta mucosa intestinal es un área “conflictiva”.

Tienen autonomía funcional, que significa que los linfocitos B y T que se activan en una determinada
localización se quedan ahí.

MALT EN LA MUCOSA DI GESTIVA

Tenemos una inmensa cantidad de nódulos mesentéricos (linfáticos) debido a que hay que procesar
una gran cantidad de antígenos en esta zona. En estos nódulos se encuentra una gran concentración de
linfocitos (poblaciones específicas de linfocitos T) (γδ) que recordamos que su función se dirigía más a la
respuesta innata y puede ser la razón por la que estén aquí – actuarían como una primera barrera.

IgA es el isotipo más abundante en su forma dimérica en el organismo, pero en sangre es la IgG. La
distribución de IgA es mayoritaria en mucosas y forma dímeros, en sangre tiene forma monomérica. La
función principal del IgA es la función neutralizante.

Los linfocitos reciben el nombre de intraepiteliales (IELs). Nos referimos fundamentalmente a los
linfocitos T. Los γδ son muy frecuentes en el tracto digestivo. No significa que sean más abundantes que
los .

MUCOSA INTESTINO DEL GADO

Los componentes de la flora comensal normalmente se quedan sobre la capa de moco y no pasan a las
células, no causando normalmente problemas. Que la flora comensal no nos produzca enfermedad se
debe a que los microorganismos no atraviesan la mucosa, pero esto es muy simplista, hay más
mecanismos (linfocitos T reguladores, que disminuyen la respuesta inmune contra componentes de la
respuesta comensal y otros que permiten la tolerancia de los componentes de la flora comensal).

Si los microorganismos pasan la barrera epitelial serán arrastrados por los vasos linfáticos, bien enteros
o procesados por células dendríticas/por la linfa e irán al nódulo mesentérico y allí se activarían los
linfocitos B y T.
En la mucosa hay linfocitos intraepiteliales y fundamentalmente son T y muchos de ellos (γδ). Cuando
una bacteria intenta penetrar rápidamente la destruyen (son la primera barrera de linfocitos T).

Los linfocitos B activados van a la lámina propia, ya diferenciado a célula plasmática que produciría IgA.
Esta IgA atraviesa la capa epitelial y se dirige al lumen por mecanismos de transporte específico.

Las placas de Peyer es un órgano linfoide no encapsulado, y solo se encuentra en el intestino delgado.
Sobre estas células se encuentran las células M cuya función es actuar como una sonda que recogen el
antígeno (cogen cosas del lumen y lo pasan a las placas de Peyer) y lo llevan a la placa de Peyer, donde
también se activan los linfocitos T y B.

- Si se activan los linfocitos T, se convierten en linfocitos intraepiteliales.

- Si se activan los linfocitos B, se diferencia a célula plasmática. Estas células se quedan aquí, no
van a la medula ósea. Producen el isotipo IgA fundamentalmente. La IgA atraviesa la capa de
tejidos.

La respuesta inmune se inicia cuando el antígeno atraviesa la barrera. La IgA impide que el antígeno
atraviese la barrera.
TRANSFERENCIA DE IGA
Las células plasmáticas producen la IgA en la lámina propia.

La IgA en sangre esta formando monómeros, pero en mucosas típicamente se encuentra formando
dímeros.

Las células de la mucosa con su borde en cepillo, tienen un receptor poli-Ig (estructuralmente tiene
dominios de Ig, se llama así porque también permite el transporte de IgM). A este receptor se une la IgA
y una vez unida, se produce una vesícula, y esa vesícula con la IgA es liberada al lumen produciéndose
la endocitosis y se libera hacia la luz. Pero en la célula hay un ambiente bastante agresivo proteasas, … y
el receptor se degrada ,excepto una parte que es bastante resistente y se encuentra rodeando la IgA.
Este trozo del receptor es el “componente secretor” que conforma a la IgA de resistencia a los
ambientes hostiles. La función del componente secretor es proteger y dar estabilidad a la IgA (dura más
tiempo).

La IgA también se encuentra en otras secreciones como saliva, lagrimas, sudor, leche materna, etc.
Por la leche materna le aporta al neonato linfocitos… pero también IgA, la cual se queda en el tracto
digestivo del neonato. Toda la IgA que tenemos al nacer proviene de la madre.

El receptor poli-Ig para acceder al lumen también lo utiliza la IgM que también tendrá adherido, por el
mismo mecanismo, el componente secretor. Es decir, la IgM se exporta igual.
SISTEMA INMUNE EN LA PIEL

La piel es una delgadísima capa epitelial, formada por la epidermis y dermis. Para una increíble cantidad
de infecciones.

La respuesta inmune de la piel es bastante parecida a la respuesta en el tracto digestivo. También hay
autonomía funcional.

Continuamente se está desescamando, las capas y células de arriba se van perdiendo, perdiendo así los
agentes que estaban colonizando (microorganismos).

Las células de Langerhans, un tipo de células dendríticas, son muy importantes en la epidermis. Van a
captar cualquier tipo de organismo que entren por aquí.

En la dermis ya no tenemos células de Langerhans. Las células que normalmente captan son los
macrófagos. Estarían todos los otros componentes celulares que conocemos. Aquí encontramos:
linfocitos T y también γδ, mastocitos, células dendríticas…

RESPUESTA HUMORAL INDEPENDIENTE DE CÉLULAS T (TI)

Los linfocitos B necesitan la ayuda de los linfocitos Th2 y conforma la respuesta T-dependiente (TD)
generando todos los diferentes anticuerpos.
Sin embargo, hay ciertos antígenos que pueden activar directamente los linfocitos B sin necesitar
ayuda de linfocitos T. Es la respuesta T-independiente (TI=timo-independiente).

Esta respuesta secreta solo IgM (activa el complemento por la vía clásica y tiene baja afinidad) y
tampoco madura su afinidad. No se forman centros germinales, no hay cambio de isotipo, no hay
maduración.

Esta respuesta es importante porque será muy rápida y quiere recordarnos más a la respuesta innata.
La otra tardaba (respuesta lenta) una semana, sin embargo, en este caso es una respuesta rápida y
rápidamente se generan los anticuerpos. Quizás no prevenga la infección pero la retrasa hasta que llega
“la caballería”.

Estos IgM como sabemos, se pegan pero no lo mejor posible (es una respuesta de baja calidad pero
rápida).

El lipopolisacárido de las bacterias activa esta vía.

Hay dos tipos de respuesta T independiente:

 Producida por linfocitos B en la zona marginal del bazo (entre la pulpa blanca y pulpa roja, en
la interfase). Se activan rápidamente los Linfocitos B y producen células plasmáticas de vida
media corta (a diferencia de las de la medula ósea que tienen vida larga). Los antígenos que
típicamente activan esta vía son polisacáridos y lípidos (antígenos no proteicos). Los LB de la
zona marginal parece que son esencialmente similares a los LB normales.
 Producida por linfocitos B “raros”. No se encuentran en la zona marginal, sino que se
encuentran en cierto tipo de localizaciones como mucosas y en la cavidad peritoneal. Estos
linfocitos B producen una respuesta inmune con células plasmáticas de vida media corta.
Responden frente a antígenos no proteicos. Son raros porque a parte de estar en esas
localizaciones, parece que su origen es diferente al resto, podrían originarse durante la vida
fetal y se mantendrían durante toda nuestra vida.
También produce una serie de anticuerpos raros llamados “anticuerpos naturales”. Están antes
de que entre el antígeno. Un caso típico son los anticuerpos de los grupos sanguíneos. Es una
respuesta rápida.

Estos anticuerpos naturales (natural=respuesta innata) producidos por la respuesta T

independiente son anticuerpos presentes antes de la entrada del antígeno y conforman una
defensa rápida frente a ciertos microorganismos. Son los anticuerpos del grupo ABO.

Si expreso las proteínas del grupo A expreso los anticuerpos del grupo B. ¿Por qué tengo
anticuerpos frente a B? En las primeras etapas vamos reaccionando frente alérgenos, etc.
(cuyas proteínas son parecidas) y se generan anticuerpos que se pegan mal pero en una
transfusión, por ejemplo, o con ciertos microorganismos se pegan.

Los anticuerpos naturales se forman por inmunización de los linfocitos B raros frente a
componentes de la zona comensal, componentes alérgicos, etc. Los anticuerpos son
polirreactivos (se puede pegar a ciertos Ag diferentes). Normalmente no pasa nada. Cuando
entran ciertos microorganismos, el microorganismo tiene componentes parecidos a los
componentes de la zona comensal o alérgico. Se pegan mal. Accidentalmente se pegan a
ciertos microorganismos y generan una respuesta inmune. Es mejor tener una respuesta
rápida, aunque está sea mala.
MEMORIA INMUNOLÓGICA

Primero respuesta innata y después respuesta adaptativa con la activación de linfocitos T y B vírgenes. A
continuación, expansión clonal y alrededor de la semana, si el microorganismo entra por primera vez, se
forman las células efectoras y eliminan el microorganismo.

Cuando se ha eliminado el microorganismo los linfocitos B y T activados deben ser eliminados porque
suponen un peligro su alta cantidad. Los clones mueren fundamentalmente por un proceso de
apoptosis vía Fas. Comienzan a expresar Fas, las procaspasas se activan y producen la muerte celular.

Los únicos que quedan vivos, son los linfocitos T y B de memoria, que regulararán la respuesta
inmunológica si el mismo antígeno entra otra vez.

Memoria inmunológica: característica fundamental de la respuesta adaptativa.

 Respuesta más vigorosa (especifica) por parte del organismo

 Diferencias cuantitativas y cualitativas
 Mediada por linfocitos de memoria
 Linfocitos T de memoria surgen antes que los linfocitos B

Se trata de la base del efecto profiláctico de las vacunas.

 Linfocito B con IgM e IgD  linfocito B virgen.

 Linfocito B con IgG  linfocito B de memoria.

Se ha centrado fundamentalmente en la memoria de linfocitos B.

MEMORIA DE LINFOCITO S B

En respuesta primaria tenía lugar la activación de los B vírgenes y se formaba el foco primario y, a partir
de él, se formaban las primeras células plasmáticas de vida media corta (la infección activa en este
momento) y la respuesta se trataba de anticuerpos de tipo IgM. Si la IgM es suficiente para acabar con
la infección, acaba aquí el proceso, pero normalmente no es así y comenzaba la formación de los
centros germinales donde allí comenzaban a formarse linfocitos B con cambio de isotipo y maduración
de la afinidad. Sintetizando así anticuerpos de otro tipo diferente a IgM (IgG).

Las células plasmáticas que salían de los centros germinales ahora son de vida larga y recordamos que se
quedaban produciendo anticuerpos en la médula ósea durante mucho tiempo, décadas incluso.

Cuando acaba la infección, solo nos quedamos con estas células plasmáticas (que iban a la medula ósea)
y con los linfocitos B de memoria que se forman en algún momento en estos centros germinales.

FORMACIÓN DE CENTROS GERMINALES

Cuando el linfocito B de memoria, en una segunda respuesta al antígeno (respuesta secundaria), se

cruza con dicho antígeno ya conocido comienza un proceso de activación (OJO no se activan los
linfocitos B vírgenes, sino que se activan los linfocitos B de memoria!!) y empieza a formarse nuevos
centros germinales como en la respuesta primaria y nuevamente, comienzan nuevas rondas de
maduración de la afinidad de las células y eventualmente sufrir un cambio de isotipo si es necesario
(IgG/IgA…). Finalmente, se generan nuevas células plasmáticas productoras de nuevos anticuerpos.

Estos anticuerpos, de esta segunda respuesta, han pasado por más rondas de maduración de la afinidad
y son funcionalmente mejores que los IgG (por ejemplo. También se aplica a cualquier otro isotipo) de la
primera respuesta al microorganismo. Además, el pico de la segunda respuesta se alcanza a los 3 días,
en vez de a los 7, y es mucho más vigorosa en cuanto a cantidad de anticuerpos (figura). En la respuesta
secundaria, a pesar de que es fundamentalmente IgG también se pueden producir IgM, de hecho habrá
algún linfocito B de memoria que produzca IgM.
Las células plasmáticas de esta segunda respuesta van a la médula ósea y desplazan a las células
plasmáticas que había antes (pues estas son mejores, tienen mejores anticuerpos  nuevas rondas de
maduración de la actividad). Cuando acaba la infección se quedan estas células plasmáticas en la
médula ósea y linfocitos B de memoria nuevos que tienen mejores receptores de respuesta, etc.

Diferencias fundamentales:

- Los linfocitos B vírgenes en segunda respuesta no se activan, solo linfocitos B de memoria.

- La respuesta es más rápida y más abundante (mejor).
- No se producen IgM primero.

REGULACIÓN DE LA ACTIVACIÓN DE LINFOCITO S B

Los linfocitos B vírgenes además de expresar su IgM e IgD, expresa también FcγRII (receptor de la
fracción de la cadena γII  de la IgG).

Suponemos respuesta primaria (no se han generado anticuerpos) – reconocimiento y activación del
linfocitos B vírgenes – foco primario - …

Suponemos segunda respuesta, el B virgen expresa su IgM e IgD igualmente. Las células plasmáticas
refugiadas en médula ósea ya producen anticuerpos como sabemos, sobre todo IgG.

Como los linfocitos B vírgenes expresan el receptor FcγRII se pega la IgG pegada al antígeno y el
antígeno también se pega a la IgM de este B virgen. La unión antígeno + IgG + B virgen manda señales
de inhibición para que no se active el linfocito B virgen (solo se van a activar los linfocitos B de
memoria que tienen otro sistema. Este mecanismo, también sirve para en la misma respuesta primaria
dejar de activar B vírgenes (si ya tenemos IgG, por supuesto).

Sin embargo, este mecanismo puede traer consecuencias.

EFECTOS INDESEADOS DE LA MEMORIA INMUNOLÓGICA

Se denominó “pecado original antigénico”.

Se va a explicar con el virus de la gripe, por ejemplo, que cambian su cubierta y, por tanto, nunca
tendremos una respuesta secundaria frente a este microorganismo.

En una primera etapa se crean los anticuerpos neutralizantes frente a proteínas de la cubierta del virus
en una primaria respuesta, por ejemplo anticuerpos frente a 4 proteínas A, B, C y D. Los niveles de
anticuerpos al tratarse de una respuesta primaria no serán muy altos, 100 por ejemplo, – hemos
eliminado la infección – nos quedamos con linfocitos B de memoria – viene el año que viene el virus y
entra en nuestro organismo y como cambia su cubierta al tratarse del virus de la gripe mantiene 2
proteínas que son exactamente iguales, A y C, y como generamos antiguamente una respuesta B de
memoria montamos dicha respuesta de memoria rápida consiguiendo una alta cantidad de anticuerpos
frente a dichas proteínas y hemos conseguido el objetivo de la respuesta secundaria, especificidad y
vigorosidad. Pero frente a las otras 2 proteínas B y D la respuesta de anticuerpos es nula, los anticuerpos
frente a las proteínas B y D sintetizadas el año pasado en la respuesta primaria ahora no sirven.

Suponemos que hemos acabado este año también con la infección – viene el año que viene otra vez y ha
cambiado sus proteínas excepto la A qué es exactamente igual pero no tenemos respuesta frente B, C y
D. En este caso, solo respondería nuestro sistema inmune de forma vigorosa y específica a la proteína A.

A lo largo de los años hemos visto que al ser un virus muy “cambiante” no sirve apenas la llamada
“respuesta secundaria”. Además, el problema del mecanismo de inhibición de los linfocitos B vírgenes
trae un problema. Pues en un principio, en la respuesta secundaria por ejemplo tenemos IgG compatible
con las proteínas A y C pero no en B y D y, como tenemos IgG para combatir con afinidad por las
proteínas A y C también ejercerán su labor, estas IgG anti A y C, inhibiendo la activación de los B
vírgenes para desarrollar una respuesta de anticuerpos frente a las proteínas B y D que este año dejaron
de servir los anticuerpos generados en la respuesta primaria.

Solo se activan los de memoria porque hay una señal de inhibición de nuevos linfocitos B vírgenes (da
igual por tanto E, F). Mientras que se mantenga la cubierta antigénica de la primera vez siempre
tendremos linfocitos de memoria, pero si no tendrá que comenzar la respuesta primaria otra vez
(inconveniente).
FORMACIÓN DE LINFOCITOS B MEMO RIA

Hay dos linfocitos B responsables de la memoria inmunológica:

 Las células plasmáticas de vida larga en médula ósea.

 Los linfocitos de memoria formados en el centro germinal también que expresan una serie de
proteínas que demuestran que está preactivada.

MEMORIA INMUNOLÓGICA EN LINFOCITOS T

Se forman en el timo, que a partir de la pubertad comienza a

involucionar. La mayor parte de los linfocitos T se producen en
los primeros años de vida.

Cuando nacemos todo son linfocitos T vírgenes, y a medida que

pasan los años vamos acumulando linfocitos T de memoria.

A edades avanzadas gran parte de los T memoria están dirigidos

frente a unos pocos microorganismos, no frente a todos. Si viene
otro nuevo bicho, no podemos montar una respuesta primaria y
tampoco tenemos memoria inmunológica frente a ese.

TIPOS DE LINFOCITOS T DE MEMORIA

 TEM: efectores circulantes  Linfocitos T de memoria que se han quedado y están recirculando
por el organismo por si aparece de nuevo el antígeno.
 TRM: memoria residentes  Residen en ciertos tejidos. Por ejemplo, en la piel, en el tracto
digestivo, etc. Linfocitos T de memoria que están preparados para responder a ciertos bichos
que entran por esos tejidos. Son sobre todo de tipo citotóxico.
 TCM: memoria central  Proceden de la activación de linfocitos T vírgenes, pero se quedan en
los órganos linfoides donde se activaron. Esos linfocitos T si entra el antígeno por ahí
rápidamente se activan e inician una respuesta T de memoria.

* Que estén en un lugar u otro depende de citocinas y proteínas de adhesión. Las diferentes poblaciones
se pueden diferenciar por la diferente expresión de receptores de quimiocinas y de proteínas de
adhesión.
TEMA 12: INMUNIDAD FRENTE A PATÓGENOS. MECANISMOS DE
EVASIÓN
INMUNIDAD FRENTE A PATÓGENOS

El sistema inmune tiene una gran capacidad de eliminar patógenos a través de la existencia y puesta en
marcha de varios “niveles de actuación”:

1. Ruptura de las barreras fisicoquímicas

2. Puesta en marcha de la respuesta innata
3. Puesta en marcha de la respuesta adaptativa (que es la que acaba con el patógeno)

En este tema se van a repasar algunos conceptos ya vistos en temas anteriores.

CURSO DE UNA INFECCI ÓN (AGUDA) TÍPICA

Entra el microorganismo y cuando supera el umbral de acción, comienza la respuesta inmune a actuar.
Cuando el nivel de antígeno es elevado se pone en marcha la respuesta adaptativa y además quedará
una memoria inmunológica una vez se ha deshecho del patógeno para cuando vuelva a entrar el
microorganismo.

RESPUESTA INMUNE FRE NTE A PATÓGENOS

Los patógenos pueden ser responsables de infecciones extra (bacterias, hongos, parásitos) o
intracelulares (virus y bacterias), para las que la respuesta inmune debe ser diferente.
BARRERAS FISICO-QUIMICAS: EL MODELO DE LA PIEL

Están en todas las posibles puertas de entrada, pero nos vamos a centrar en la piel porque es la que
mayor superficie tiene (mayor contacto con el exterior) y su papel es fundamental.

 BARRERAS FÍSICAS: epitelio plano, poliestratificado (muchas capas de protección),

queratósico (la primera capa es de queratina) y está en continua renovación.
 BARRERAS QUÍMICAS:
o glándulas sebáceas (secreción de grasas)
o glándulas sudoríparas (secreción de IgA, proteínas bactericidas y bacteriostáticas)

BARRERAS FÍSICO-QUÍMICAS: EL MODELO DEL APARATO RESPIRATORIO

COMPOSICIÓN DE LAS SECRECIONES EXTERNAS (BARRERAS QUÍMICAS)

Se van a producir o secretar elementos fundamentales de la barrera química (secreciones externas) que
van a ser excretadas a la luz del tubo digestivo, respiratorio, etc. Su composición varia un poco pero su
acción antimicrobiana es similar. Frente a bacterias y hongos tenemos anticuerpos IgA, lisozima y
lactoferrina; y con actividad exclusiva antivírica tenemos interferones antivirales tipo I y III.

 Tienen actividad frente a

bacterias/hongos:
o Anticuerpos de
tipo IgA
o Lisozima
o Lactoferrina
  Tienen actividad frente a virus:
o Interferones antivirales (tipo I y III)

- INTERFERONES ANTIVIRALES IFN-I: Efectos biológicos derivados de su interacción con el IFNRI

o Inhiben la síntesis de proteínas  inhiben la replicación vírica
o Inducen la expresión de HLA-I  Facilita el reconocimiento por parte del SI (linfocitos
T CD8)
o Activan a las células NK

RESPUESTA INNATA = INMEDIATA, INESPECÍFICA

BACTERIAS EXTRACELULARES

Participan elementos solubles (proteínas asociadas a la activación del complemento) y elementos

celulares (fagocitosis).

 Primera línea de defensa innata “humoral”: Activación del complemento

 Primera línea de defensa innata “celular”: Activación de la fagocitosis

Todos estos elementos contribuyen a producir la inflamación que va a atacar al patógeno.

1. SISTEMA DEL COMPLEMENTO:

1. PROTEÍNAS ACTIVADORAS DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO: Tienen como finalidad la
destrucción del microorganismo (lisis del microorganismo extracelular). Se activan por 3 vías diferentes
(vía clásica, de las lectinas y la vía alternativa) que convergen en una vía común  Generación del
complejo de ataque a la membrana, se forman poros, lisis del microorganismo por fenómenos
osmóticos (entra agua).
Se genera C3 en la vía común. Luego genera otra serie de proteínas (complejo de ataque a la membrana
= MAC). Quedan otras proteínas por la membrana etc. que son responsables de la inflamación,
fagocitosis, opsonización…

2. PROTEÍNAS REGULADORAS (INHIBIDORAS) DEL COMPLEMENTO

3. RECEPTORES DE LAS PROTEÍNAS DEL SIST. COMPLEMENTO

2. FAGOCITOSIS
Las células responsables de llevar a cabo la fagocitosis son: granulocitos neutrófilos, células dendríticas,
monocitos y macrófagos.

Tienen receptores a través de los cuales se reconocen microorganismo o partes de estos a fagocitar, o
bien se reconoce la fracción Fc de las Ig para actuar en conjunto. Son una serie de receptores de
elementos conservados de unos microorganismos a otros. Se trata de reconocimiento a partes
comunes. Por ejemplo receptores de manosa (frecuente en la membrana de bacterias), receptores de
glicano, receptores de inmunoglobulinas y receptor “carroñero”.

Como consecuencia, se produce la endocitosis y se genera una vesícula primaria de fagocitosis. Después
hay actividad oxidativa intensa para degradar los componentes de ese microorganismo.
Tiene 2 vías diferentes esta degradación:

- Células presentadoras de antígenos (CPA): trocean lo que fagocitan, lo reducen a secuencias

lineales de aminoácidos, que se ensamblan en moléculas presentadoras de antígenos de clase II
y se los presentan a los linfocitos T. Los fagocitos que actúan como células presentadoras de
antígenos tienen la capacidad de activar la respuesta especifica.
- Granulocitos macrófagos: se come y destruye, no actúa como célula presentadora de antígeno.
Por tanto, después de fagocitar al patógeno, se produce la función efectora que va a ser diferente según
el tipo de fagocito:

 células dendríticas y monocitos-macrófagos que van a actuar como células presentadoras de

antígenos (HLA)
 granulocitos neutrófilos solo fagocitan y destruyen el patógeno
 otros granulocitos como los eosinófilos, basófilos y mastocitos no van a fagocitar propiamente
microrganismos, pero la función de los eosinófilos es fundamental para la eliminación de
parásitos (helmintos) hacia los que van a liberar por exocitosis el contenido de sus gránulos.

En resumen los fagocitos tienen dualidad funcional:

1) Fagocitosis propiamente dicha

2) Activación del sistema inmune: mediante mediadores que inducen la respuesta inflamatoria y
presentación de Ag a los linfocitos T (conexión con la respuesta especifica).

RESPUESTA FRENTE A VIRUS/BACTERIAS INTRA CELULARES

Los elementos más importantes van a ser: interferones antivirales, que son sustancias solubles
producidas dentro de los leucocitos principalmente por la célula dendrítica linfoplasmocitoide y que
induce su producción de forma inmediata en cuanto se detecta un elemento vírico cualquiera; y la
activación de células NK, que es la respuesta más importante de las dos.
Las células NK reconocen a las células infectadas por virus para promover su destrucción directa
mediante mecanismos de citotoxicidad.

Las células NK se ven potenciadas por los propios interferones antivirales que acabamos de ver, deben
reconocer a la célula a destruir por medio de MECANISMOS DE RECONOCIMIENTO. Los receptores
presentes en la membrana de las células NK son: receptores para IgG y receptores inhibidores y
activadores, que van a unirse a la célula diana y dependiendo del ligando reconocido van a activar o a
inhibir su destrucción. Estos receptores que actúan por parejas, de manera que uno de los componentes
transmite una señal de inhibición, el otro de activación y en función del balance final la célula NK va a
activarse o no.
Los receptores inhibidores reconocen en la célula moléculas HLA clase I. Si tiene bien sus moléculas la
célula NK no se la va a cargar. Sin embargo, si la célula no tiene molécula HLA clase I o la tiene alterada,
o es diferente a lo que piensa que debería haber, la célula NK va a destruir gracias a que predomina el
efecto activador de su par de receptores.

Las células NK se activan cuando:

1. Las células infectadas por virus que inhiben la expresión de HLA clase I
2. La célula tampoco expresa HLA clase I o es anormal en células tumorales
3. En un trasplante alogénico. Viene de un sujeto de la misma especie pero genéticamente no es
igual.
El ligando del receptor inhibidor es HLA-1 y el ligando del receptor activador es algo de virus.

Si no se produce la interacción predomina el efecto activador.

La FUNCIÓN EFECTORA DE LAS CÉLULAS NK es preferentemente inducir una citotoxicidad directa sobre
la célula diana a través de la exocitosis de sus gránulos, la secreción de gramzimas y perforinas para
destruir la célula y la secreción de otras citocinas de patrón Th1 como TNFα o INFγ, que también
potencian su actividad destructora, pero sin una interacción directa de las NK.

- TNF induce la apoptosis de la célula diana

- INFy produce la activación de la respuesta específica. Las células T tienen receptores para INFy
y hace que se orienten hacia un patrón de citocinas de patrón Th1 y la activación de linfocitos T
CD8.

RESPUESTA ADAPTATIVA = ESPECIFICA, DEPENDIENTE DE LINFOCITOS

FRENTE A BACTERIAS EXTRACELULARES

Intervienen los linfocitos T CD4 y los linfocitos B (estos producen anticuerpos). En la mayoría de
ocasiones los linfocitos B necesitan de la ayuda de los T. Estos T están dentro del compartimiento de los
linfocitos T CD4.

Las células más importantes aquí van a ser los linfocitos T CD4+, los linfocitos T colaboradores.
Reconocen los antígenos a través de TCR y forman la sinapsis inmunológica para que además de
producir la interacción entre el antígeno y el linfocito se produzca la activación de estos últimos, para
que pueda madurar y proliferar para acabar con la infección.
 - Interacción de linfocitos T CD4 y la célula presentadora de antígeno.
- Generación de la sinapsis inmunológica. Las moléculas dispersas por la membrana se polarizan
en torno al elemento receptor de la célula T, que reconoce específicamente el péptido de HLA
II. También se produce la interacción del correceptor . Es importante tener en cuenta que sin
las moléculas coactivadoras de la sinapsis inmunológica (CD58, CD80/86…), la célula no se
activaría y entraría en anergia (teoría de la segunda señal inmunológica).

Una vez se produce el reconocimiento y activación del linfocito, se pasa a la fase de proliferación para
la expansión clonal (la que más dura, de 5-7 días para que a partir de un linfocito se produzcan una gran
cantidad de efectivos  por eso tenemos que tener la respuesta innata actuando) y finalmente se
diferenciarán en Th2, que son células efectoras de generación de citocinas.

Los Th2 van a actuar contra patógenos extracelulares y va a secretar unas citocinas concretas que son
IL4, CCL17 y CCL22, entre otras.

 La IL-4 es fundamental para que los linfocitos B produzcan las células plasmáticas que van a
secretar los anticuerpos “respuesta humoral”.
 Pueden generar otras citocinas como la IL-5, que es importante para las infecciones de
parásitos helmintos, ya que potencia la activación de los eosinófilos que van a actuar contra
ellos.
Los anticuerpos eliminaran a las bacterias extracelulares, por diferentes mecanismos, que necesitan las
células de la respuesta inmediata. Generalmente no actúan de manera directa, salvo en:

- La neutralización. Todos los anticuerpos tienen esa actividad, pero sobre todo la IgA.
- Las demás funciones de los anticuerpos son funciones en las cuales el anticuerpo actúa como
puente para que otras células actúen y eliminen las bacterias.
o Opsonización: Los fagocitos tienen receptores para inmunoglobulinas.
o Citotoxicidad para células NK: Tienen receptores para IgG
o Desgranulación de mastocitos: tienen receptores para la IgE
o Activación del complemento

Además, se van a generar células T de memoria que van a hacer que van a hacer que en el próximo
contacto con el mismo antígeno se produzca una respuesta más vigorosa y rápida. A partir de cualquier
fase de la respuesta se pueden ir generando.
RESPUESTA FRENTE A VIRUS/BACTERIAS INTRACELULARES

Ocurre cuando es un patógeno intracelular y cuando la célula presentadora de antígeno (CPA) produce
IL-12, entre otras.

En esta respuesta se va a producir una diferenciación de CD4+, hacia células Th1 que va a secretar las
citocinas adecuadas para la activación de las células que van a llevar a cabo la eliminación del virus o
bacteria intracelular. Producen IL-2 e IFNγ para activar células NK y linfocitos T citotóxicos, y además IFN
activa también a los macrófagos. Esta es la llamada “respuesta celular”.

 Generan IL-2 e IFNγ que activan a linfocitos T citotóxicos y NK

 Generan IFNγ para que activen macrófagos

Los linfocitos T CD8+ se van a activar también en esta respuesta (directa o indirectamente). De manera
directa se forma sinapsis CD8 con el péptido ensamblado en moléculas HLA clase I.

Al igual que los CD4+ van a producir una sinapsis inmunológica, reconocimiento, activación y
finalmente proliferación para generar células efectoras.
Diferenciación de la célula T CD8+ a célula efectora: Tienen capacidad de matar por
sí mismas. Los MECANISMOS EFECTORES:

- Citotoxicidad mediada por citolisinas (parecido a NK)

- Inducción de apoptosis mediada por Fas-FasL
- Secreción de citocinas Th1
Las citotóxicas también generan memoria, que producen una respuesta rápida y eficaz en otro contacto
con el antígeno.
RESPUESTA FRENTE A PARASITOS

Siempre hay que tener en cuenta que hay una activación intensa de eosinófilos en varios niveles.

MECANISMOS DE EVASIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE EN BACTERIAS

Los microorganismos tienen mecanismos de evasión de la respuesta inmune.

1. ANTES DE LA RESPUESTA

- Variación antigénica: sobre todo en estructuras de fijación (pili de E. coli).

- Incremento de invasividad: secretan hialuronidasa (destruye la protección de las barreras
físicas).
- Aquellos que penetran por vía mucosa pueden secretar proteasas que degradan IgA. (N.
Meningitidis, H. influenzae, S. pneumoniae)

2. CUANDO SE INICIA LA RESPUESTA SOLUBLE SOBRE TODO Y SE ACTIVA EL COMPLEMENTO

- Bacterias que resisten a la lisis por el mecanismo osmótico e inserción en membrana de

proteínas del complemento
- Inactivación de proteínas que se activan del complemento como C3a y C5a (S. pyogenes, S.
agalactiae)

3. CUANDO SE INICIA LA RESPUESTA INNATA

- Inhiben la fagocitosis (debido a características de su cápsula)

- Supervivencia en célula fagocítica: Si se fagocitan pero evitan que la célula que se la come la
vaya a degradar. (Mycobacterium, L. monocytogenes)
- Inducción de apoptosis en células SMM/fagocíticas: Una vez dentro del fagocito inducen la
muerte de este.
MECANISMOS DE EVASIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE EN VIRUS

 INHIBICIÓN DEL RECONOCIMIENTO

o Inhibición de la presentación antigénica (HSV = virus del herpes simple y otros de la
familia): disminuyen la expresión en la membrana de moléculas de HLA clase I para
evitar tener que colocar los péptidos y alertar a las células citotóxicas. Mecanismo de
escape a células T citotóxicas.
o Mutación genética (virus influenza, HIV y SARS COV 2): es más intensa en el de la
gripe y VIH.
 ALTERACIÓN DE LOS MECANISMOS DE DEFENSA
o Inhibición de la vía de IFN-I: vía de los interferones antivirales. Inhiben la transmisión
de la señal. (HCV, Zika, Dengue, Ebola, rotavirus)
o Fijación de C3b (HSV)
o Inmunosupresión (CMV): inducen esta inmunosupresión. Afecta al propio sistema
inmune.
o Evasión de linfocitos TCD8+ y células NK
TEMA 13: REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE. INHIBICION DE LA
RESPUESTA Y TOLERANCIA INMUNOLOGICA
MECANISMOS DE INHIBICIÓN DEL SISTEMA INMUNE

¿Cuándo se deben poner en marcha los mecanismos de inhibición del sistema inmune?

1. Cuando se controla la infección (resolución favorable): pues ya no son necesarios

mantener activos unos mecanismos que pueden ser perjudiciales y generar una lesión en el
propio cuerpo.
2. Cuando no se controla la infección tras un tiempo de respuesta inmune infructuosa: el
sistema inmune no es capaz de controlar la infección y como va a producir más daño en los
tejidos que solución ante la infección, se ponen en marcha estos mecanismos de inhibición.

LINFOCITOS B:

 Desaparición del antígeno (no se reclutan nuevas células)

 Mecanismos específicos de las células B:
o Mecanismo competitivo:
Consiste en que al final de una respuesta inmune hay una gran cantidad de Ac unido a
Ag y estos, están siendo neutralizados por lo que no van a poder reclutar nuevas
células por reconocimiento especifico (BCR), porque existe una afinidad mayor del Ag
por el Ac que por el BCR de los linfocitos B por eso, se unen competitivamente al Ac y
no al BCR
Tienen más afinidad por el Ag que los receptores que forman parte de la célula B.
o Inhibición de las células B naive: Por medio de una señal que impide que los linfocitos
B se especialicen.

 Red idiotipo-antiidiotipo:
Como sabemos, el idiotipo es la zona que interacciona con el antígeno. Al final de la respuesta
se generan muchos anticuerpos con el mismo idiotipo, pero esto supone una
sobrerrepresentación proteica que implica la respuesta del sistema inmune creando
anticuerpos frente al idiotipo sobrerrepresentado, el antiidiotipo. Al final también va a haber
una expansión clonal, que supone la sobrerrepresentación del antiidiotipo que va a tener que
ser neutralizada por un 2º antiidiotipo. Así se genera una red muy grande hasta que al final se
consigue el equilibrio y la eliminación de la proteína sobrerrepresentada al principio.
LINFOCITOS T:

 Desaparición del antígeno (no se reclutan nuevas células)

 Red idiotipo-antiidiotipo: en este caso en vez de tratarse de anticuerpos nos encontramos con
receptores TCR.
 Linfocito T CD8+: destrucción del agente extraño y de la célula que lo presenta, como va a
destruir la célula que presenta al antígeno (HLA clase I) inhibe la respuesta en el sentido de que
no van a ser reclutados más CD8+. Si es una CPA → ↓ células presentadoras
 Citocinas, se inhiben recíprocamente los linfocitos Th1 y Th2, pues cuando uno disminuye,
también lo hace el otro.

MECANISMOS EXTRINSEC OS DE INHIBICION DEL SISTEMA INMUNE

1. SISTEMA NERVIOSO: hay células del sistema nervioso productoras de IL-1 y otras citocinas.

2. SISTEMA ENDOCRINO: destacan las hormonas esteroideas que inhiben la respuesta inmune (en
situaciones de estrés, hay cierta inmunosupresión).

MECANISMOS DE GENERACIÓN DE TOLERANCIA INMUNOLÓGICA

Se producen durante la formación de linfocitos en el órgano linfoide correspondiente (timo y medula

ósea) para educar a los linfocitos para que no respondan a las proteínas propias. Es decir, se consigue
que no haya respuesta.

Tiene que estar formada antes de que se produzca cualquier respuesta. La respuesta inmune tiene que
actuar frente a los antígenos extraños, pero a su vez, debe presentar autotolerancia frente a los
antígenos propios y mantener así el equilibrio para el buen funcionamiento del sistema inmune.

Estos mecanismos también van a depender tanto de los linfocitos T como de los B, deben presentar
tolerancia a dos niveles, en el órgano linfoide primario (timo y medula ósea respectivamente) que es la
más importante, “mecanismos de inducción de tolerancia central” y a nivel periférico, en los tejidos,
que es lo que explica que, aunque los linfocitos salgan del órgano central respeten a las proteínas del
resto del cuerpo. Los mecanismos de tolerancia periférica van a ser diferentes también en linfocitos T y
en B.
LINFOCITOS T

1. TOLERANCIA CENTRAL: En el timo.

2. TOLERANCIA PERIFÉRICA: Para los linfocitos que se escapan de la tolerancia central.
a. Deleción clonal
b. Anergia clonal
c. Ignorancia inmunológica
d. Células T reguladoras

GENERACIÓN DE TOLERA NCIA CENTRAL

Constituye lo que llamamos selección negativa en el timo. Primero ocurre la selección positiva, que
tiene como objetivo seleccionar aquellos linfocitos que son funcionantes. Va a inducir apoptosis a
aquellos timocitos no viables por medio de interacciones de baja afinidad/avidez con células del propio
timo.

Aquellos timocitos con un TCR viable, van a ir hacia la médula del timo y aquí se unen a través de
interacciones de alta afinidad/avidez con HLA. Si la unión es efectiva, se produce su apoptosis ya que si
este timocito saliera a la periferia se uniría con moléculas propias del organismo (selección negativa). La
mayoría de los linfocitos T destruidos en este proceso son CD8+ ya que son los que reconocen
mayoritariamente células propias (HLA).

 Selección positiva: Ocurre en la corteza del timo. Solo se seleccionan aquellos TCR que sean
capaces de reconocer molécula HLA propia.
 Selección negativa: De todos los timocitos funcionantes, hay que eliminar aquellos que
reconocen proteína propia. Ocurre en la medula del timo. Elimina los clones autorreactivos.

Así se asegura que la mayoría de los linfocitos que salen a la periferia sean autotolerantes, pero algunos
se escapan y por ellos necesitamos unos mecanismos de tolerancia periférica.
TOLERANCIA PERIFÉRICA
1. DELECIÓN O ELIMINACIÓN CLONAL T

En una respuesta normal, se produce una interacción entre la célula T y una célula HLA clase II que se
une al CD4+, es necesaria una coestimulación (por ejemplo, con CD28 y CD80), eso lleva a la célula T
activada a producir la expansión clonal y generar Th1 y Th2.

Deleción clonal: Cuando el linfocito T en la periferia reconoce un péptido propio que está presente en
muy altas concentraciones pone en marcha mecanismos para inducir su propia muerte.

En aquellos casos en los que los antígenos tienen muy alta concentración (hay que tener en cuenta que
los autoantígenos tienen mucha concentración, ya que son proteínas propias), las células T interpretan
esta gran cantidad de antígeno como si fuesen autoantígenos y se induce la expresión tanto en linfocitos
T como en APC de parejas de moléculas implicadas en muerte celular (Fas y FasL) y esto va a llevar a la
apoptosis inducida por activación motivada por la presencia crónica de antígenos.

No es un mecanismo especifico, sino que se pone en marcha cuando hay una sobreexpresión de
antígeno, da igual que sea propio o extraño.
2. ANERGIA CLONAL

Supone que se va a producir la incapacitación funcional del linfocito T autorreactivo, pero sin
desaparecer físicamente se produce en ausencia de actividad coestimuladora de células que presentan
proteínas especificas de tejido y en el caso de las CD8+, cuando hay ausencia de ayuda por parte de
CD4+. Ocurre siempre que haya reconocimiento sin estimulación.

Lo que no sabemos es el por qué no se eliminan estos linfocitos T en anergia y si estos vuelven a formar
parte del “pool” de los linfocitos inmunocompetentes una vez “reeducados”.

 Ausencia de actividad coestimuladora de las células que presentan proteínas específicas de

tejido
 Tolerancia de las células T CD8+: ausencia de ayuda por parte de los linfocitos T CD4+

3. IGNORANCIA INMUNOLÓGICA

A diferencia de los dos anteriores (que son mecanismos activos  hay reconocimiento pero no
respuesta), es un mecanismo pasivo. Hay circulando por el cuerpo un linfocito que reconoce una
molécula, pero nunca se encuentra con esta molécula.

Ocurre cuando hay una barrera anatómica y funcional (separan el linfocito T de la CPA). Son
especialmente evidentes en los órganos inmunoprevilegiados (SNC, globo ocular y testículo), que son
órganos que se encapsulan en el desarrollo embrionario antes de que estén plenamente formados los
linfocitos, por lo que no se ponen en contacto cuando deben generar tolerancia. Es decir, son órganos
cuyo desarrollo tiene lugar en un tiempo diferente en el embrión con respecto al sistema inmune y por
tanto se aíslan antes de que el sistema inmune aprenda a desarrollar tolerancia.

También ocurre con la propia integridad del sistema linfoide.

La ignorancia también ocurre cuando hay una concentración extremadamente baja de antígeno. Induce
a la probabilidad de que sean ignorados por el sistema inmune por aceptación como algo propio.
Es decir se produce en 3 ocasiones:

 Separación física:
o Integridad del sistema linfoide
o Órganos inmunoprivilegiados (SNC, globo ocular, testículo)
 Concentración extremadamente baja de antígeno

Contrapartida: Cuando se encuentra con niveles muy bajos de Ag extraños o cuando se encuentra con
patógenos con tropismo exclusivo por tejidos periféricos (como Papilomavirus) también puede ser
ignorados por el sistema inmune.

4. CELULAS T REGULADORAS

Determinadas subpoblaciones de células T que regulan e inhiben la acción de otras células T. Son los
linfocitos T reguladores, de los que conocemos dos tipos dentro de los linfocitos T CD4. Los linfocitos T
reguladores inhiben a los linfocitos T específicos que son los que interaccionan.

 Inducidas en la periferia a partir de un CD4 naive: Inhiben los linfocitos, que responden por
medio de secreción de citocinas inhibidoras como IL-10 o TGF para que no se activen.
 Generados en el timo como linfocito T regulador. Actúan directamente uniéndose al péptido
frente al cual otra célula es reactiva, desplazando a la otra célula T reguladora.
LINFOCITOS B

1. TOLERANCIA CENTRAL: En la médula ósea.

2. TOLERANCIA PERIFÉRICA:
a. Deleción clonal
b. Anergia clonal

TOLERANCIA CENTRAL E N LINFOCITOS B

En su órgano linfoide primario (medula ósea), tenemos varios mecanismos que hacen que adquieran
tolerancia hacia proteínas propias.

1. Selección negativa:

 *autoantígeno+↑↑ (p.e. Ag multivalente)  APOPTOSIS

Esto ocurre cuando un linfocito B inmaduro que expresa en la membrana IgM pero no expresa
todavía IgD, reconoce un antígeno multivalente (se va a unir a muchos de sus receptores BCR), a
diferencia de un antígeno soluble (solo se une a un BCR), el linfocito B genera una señal muy
grande y peligrosa y se va a inducir su apoptosis  interpreta que si eso se lo encontrase en la
periferia, induciría una activación muy grande del linfocito B sin ser ayudado por CD4.

 [autoantígeno] bajas  ANERGIA

Si reconoce en la medula ósea un antígeno propio no repetitivo, soluble (interacción con un único
BCR), se produce la incapacitación celular como célula B anergica.
2. Edición del receptor: reordenamientos secundarios. Se reemplaza el receptor autorreactivo por otro,
producto de un reordenamiento posterior.

Solo para los precursores de linfocitos B. Se va a producir la recombinación de los genes para la
generación del BCR. Ese BCR resultante puede ser o no autorreactivo.

Si reconoce una molécula propia, a los linfocitos B se les da una segunda oportunidad para que puedan
reordenar y generar un BCR no autorreactivo. Si vuelve a ser autorreactivo  selección negativa.

TOLERANCIA PERIFERICA
1. DELECIÓN CLONAL

2. ANERGIA CLONAL

Ambos mecanismos, para Ag comunes, ocurre por falta de ayuda de los linfocitos T CD4+.

 En OLS: APOPTOSIS in situ en la zona T

 ANERGIA tras exposición a Ag solubles  DELECIÓN (apoptosis)

Para Ag-T independientes (que pueden responder sin la ayuda de CD4). Hay mecanismos de apoptosis
pero no se conocen.
TEMA 14: AUTOINMUNIDAD Y ENFERMEDADES AUTOINMUNES
INMUNOPATOLOGÍAS:

Cuando el sistema inmune está disminuido se denomina inmunodeficiencia.

Sin embargo, cuando hay un exceso inadecuado de respuesta del sistema inmune puede ser frente a
diferentes tipos de antígenos:

- Frente a autoantígenos (el mismo sujeto forma la respuesta contra sus propias proteínas) 
enfermedades autoinmunes
- Frente a antígenos considerados como inocuos para la mayor parte de la población, pero para
el sujeto se produce una respuesta inadecuada (son los alergenos)  alergias
- Frente a antígenos llamados aloantígenos (procedentes de otro sujeto de la misma especie) 
rechazo de injerto o rechazo de trasplantes

AUTOINMUNIDAD

Como hemos visto en el tema anterior, es necesario que exista un equilibrio entre el reconocimiento y
ataque a lo externo, y el reconocimiento y tolerancia de lo propio, esto último es lo que
denominábamos autotolerancia.

La autoinmunidad es el resultado de la ruptura de los mecanismos de autotolerancia.

Para que haya autoinmunidad se requieren una serie de requisitos:

- Que haya presentes clones de linfocitos autorreactivos (Th) en la regulación de la respuesta

(sobre todo cuando son autorreactivos CD4+)
- Debe darse la activación (evitando la anergia). Es decir, se necesita que estos clones se activen.
Los mecanismos que inducen la activación son dos:
o los factores ambientales como las infecciones (se han evidenciado enfermedades
autoinmunes en casos de infección)
o la predisposición genética
FACTORES AMBIENTALES QUE PROM UEVEN ACTIVACIÓN DE CLONES DE LINFOCITOS
AUTORREACTIVOS: INFE CCIONES

1. MIMETISMO MOLECULAR

El sistema inmune confunde un antígeno de una bacteria con un antígeno propio. Hay una producción
de respuesta linfoide por una reacción cruzada. Hay una homología muy elevada entre una proteína
propia y un epítopo de un antígeno concreto, lo que se induce es la producción de reactividad cruzada
entre estas proteínas debido a su gran parecido.

Un ejemplo de esto es LA FIEBRE REUMÁTICA (poco frecuente actualmente). Los niños tenían una
infección de vías respiratorias altas producidas por ciertos microorganismos que activaban al sistema
inmune (estreptococos), creando clones de linfocitos (como todas las infecciones hasta aquí).

Pero una vez termina la infección, continua presentando dichos clones y estos, tienen reactividad
cruzada con el cuerpo porque los Ag de los Estreptococos causantes de la enfermedad se parecen a los
Ag presentes en las válvulas cardiacas y las articulaciones.

Actualmente tratamos con antibióticos la infección y así reducimos la clonalidad de los linfocitos que
producen esta enfermedad autoinmune.

Otras enfermedades posibles: Esclerosis múltiple, diabetes.

2. INFECCIÓN INTERCURRENTE

En una determinada zona del cuerpo se produce una infección por un determinado microorganismo,
que aumenta la actividad de la zona produciendo citocinas proinflamatorias, HLA y otras señales
activadoras de linfocitos… Si en la zona de la entrada del microorganismo hay linfocitos autorreactivos
podrían activarse por el ambiente de citocinas proinflamatorias y demás.
 3. UNIÓN DEL PATÓGENO A PROTEÍNAS PROPIAS

El patógeno actúa como un hapteno (que no es capaz de inducir una respuesta inmune como tal) para
permitir la respuesta de lo propio. Cuando este Ag patógeno entra no es capaz de inducir una respuesta
pero si se una a proteínas propias va a adquirir capacidad inmunogénica capaz de activar clones
autorreactivos que van a atacar no solo al patógeno sino también a la proteína del cuerpo que está
unida a él.

 Hapteno: molécula con capacidad de ser reconocida por el sistema inmune pero que no va a
generar ningún tipo de respuesta. Cuando se unen a otras moléculas del sujeto, el complejo
que forma adquiere capacidad inmunogénica (activa al sistema inmune).

Una de las enfermedades que podrían explicarse por este mecanismo es la NEFRITIS INTERSTICIAL.

4. SUPERANTIGENOS

Un superantigeno es una molécula con capacidad de activar a una gran cantidad de células T. Se va a
unir al TCR pero no por la zona variable, sino por una zona que tienen en común un 2% de las células T.
Si en estos linfocitos hay autorreactivos, se produce la enfermedad autoinmune.

Ag con capacidad de inducir una respuesta muy intensa por una activación policlonal de células T
autorreactivas.

Por ejemplo, TOXINAS COMO LA ESTAFILOCÓCICA que va a producir activación policlonal de muchas
células T.

5. RUPTURA DE LA BARRERA CELULAR O TISULAR

Sabemos que en los órganos inmunoprivilegiados existen Ag propios que no contactan con ninguna
célula, pero en el caso de una ruptura en estos órganos se van a liberar y van a activar al sistema inmune
para el cual nunca han sido expuestos y por tanto no son tolerantes hacia ellos.

Por ejemplo, cuando hay una ruptura a nivel de la BHE o del globo ocular, en este último caso tenemos
la OFTALMÍA SIMPÁTICA que es una enfermedad autoinmune en la que los linfocitos actúan contra el
propio ojo. Se produce una ruptura de la barrera a ese nivel, se ponen en contacto los autoantígenos
con células no tolerizadas.
FACTORES DE PREDISPO SICIÓN GENÉTICA

Son dos los factores genéticos que influyen en el riesgo de padecer una enfermedad autoinmune:

 DOTACIÓN DE MOLÉCULAS HLA:

Las moléculas HLA presentan antígenos. No todas las HLA tienen la misma capacidad de presentar
bien los antígenos, si no se presentan bien los antígenos durante la selección de los linfocitos, es
más probable que estos se escapen a los mecanismos de tolerancia.

Por ejemplo, los sujetos que tienen cierto alelo HLA clase 1 B (el B27 en este caso) tienen casi 90
veces más de riesgo de tener espondilitis anquilosante que los que no lo tienen.

Otros sujetos, mayormente mujeres, que tienen HLA DR2 tienen 5 veces mayor riesgo para tener
esclerosis múltiple que aquellas que no lo tienen.

Lo mismo para otras enfermedades como diabetes mellitus (DMID) que aquellos que tienen los
alelos HLA de clase 2 (DR3 y DR4) presentan 25 veces mayor probabilidad de sufrirla que los que
no.

 EL SEXO

El sexo también es un determinante para desarrollar este tipo de enfermedad sobre todo en
mujeres jóvenes en edad fértil (seguramente sea un factor hormonal), como vemos en esclerosis
múltiple o en lupus.

Estos son los factores que determinan que en una persona que tenga clones autorreactivos, se produzca
la enfermedad autoinmune.
CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES AUTOINM UNES DE ACUERDO AL MECANISMO DE
LESIÓN TISULAR (CLASIFICACIÓN INMUNOPATO GÉNICA)
Esto se refiere al mecanismo final a través del cual se va a producir la lesión tisular.

1. MEDIADAS POR ANTICUERPOS (reacciones tipo II): autoAc contra autoAg de la superficie
celular o de la matriz extracelular.

Anticuerpos que se unen al antígeno (autoantígeno), que puede ser una proteína de la matriz
extracelular o uno de la superficie celular.

En la ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNE el autoAg es una proteína de la membrana de los hematíes

(Rh) y hay autoAc frente a los autoAg. Ambos se unen y como consecuencia de esta unión, se da una
respuesta inmune como si no fuese algo propio.

- Por un lado, se da fagocitosis de hematíes unidos a los Ac

- Además, para los que no se fagocitan se va a producir la activación del complemento que va a
provocar la lisis de los hematíes por mecanismo osmótico.

Esto va a producir la reducción del número de los hematíes, dando lugar a la anemia. Además la
hemolisis es producida por el propio sistema inmune y por esto también es autoinmune.

En otras enfermedades autoinmunes como la ENFERMEDAD DE GRAVES (hipertiroidismo) se produce la

activación de la célula diana. Tenemos Ac frente al receptor de TSH (aumento de hormonas tiroideas), se
promueve la activación porque la unión es interpretada como una señal de la activación por parte de
TSH. En este caso no hay ruptura sino aumento de secreción.

Las pacientes jóvenes tienen autoAc que se unen al receptor de la TSH de las células de la glándula
tiroides (este receptor une la hormona hipofisaria, que activa la producción de hormonas tiroideas). En
este caso se produce una estimulación del receptor (interpreta que lo que está unido al receptor es la
hormona que produce su activación).

MIASTENIA GRAVIS: Se producen AutoAc frente a los receptores de Ach. Se internalizan los receptores
de acetilcolina por lo que no hay contracción muscular.
 2. MEDIADAS POR INMUNOCOMPLEJOS (reacciones tipo III):

Lo que lesiona los tejidos es el depósito del inmunocomplejo autoAc-autoAg al depositarse en la

membrana basal de los vasos, se produce vasculitis que es responsable de la lesión y los síntomas.

Por ejemplo, en el LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO, los autoAg son restos de proteínas nucleares
(histonas, DNA…) ante los que se producen autoAc que van a producir los complejos Ag-Ac en la sangre
y como consecuencia, se van a depositar en la pared de los vasos más pequeños produciendo vasculitis y
una mayor lesión en zonas como glomérulo renal, piel, articulaciones…

Los autoAg son restos de histonas y otras proteínas del núcleo que se encuentran por ahí. Se produce la
unión formándose el complejo Ag-Ac, que se van a depositarse en los pequeños vasos produciendo una
vasculitis. Se depositan en sitios como los capilares como en el glomérulo renal, articulaciones, sitios del
sistema nervioso, etc. Una vez depositados los complejos, se genera una reacción inflamatoria.
 3. MEDIADAS POR CÉLULAS T (reacciones tipo IV): el mecanismo efector directo es el linfocito
T.

Por ejemplo, la DIABETES MELLITUS INSULÍN-DEPENDIENTE (DMID), el autoAg es una proteína presente
en la membrana de las células β de los islotes pancreáticos (páncreas endocrino). Las células β producen
insulina.

Se generan linfocitos T citotóxicos cuyo TCR interacciona con una molécula que está en la célula β del
páncreas. El linfocito induce la muerte por citotoxicidad de esta. Por ello tienen un déficit de insulina,
pero no de glucagón y otros.

Como consecuencia se va a producir una destrucción de estas células, que va a reducir inevitablemente
la producción de insulina ya que está directamente relacionada con estas células pancreáticas. Por
causas poco conocidas, aunque sabemos que son de predisposición genética, los linfocitos T citotóxicos
van a destruir a estos autoAg presentes en las células β, dando lugar a la diabetes.

Otra enfermedad de este tipo es la ENFERMEDAD EXPERIMENTAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE (EAE),

en este caso los linfocitos T CD4 de patrón Th1 van a atacar al autoantígeno, y destruyen la mielina
productora de los síntomas de la enfermedad.

La ARTRITIS REUMATOIDE es un mecanismo mixto.

CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES AUTOINM UNES DE ACUERDO CON LA
LOCALIZACIÓN DEL AUTOANTÍGENO
 ÓRGANO ESPECÍFICAS: el autoAg está restringida a un órgano del cuerpo,
independientemente de si tiene una manifestación sistémica o no.

Dirigidas frente a proteínas (autoAg) del sistema endocrino, sistema neuromuscular, piel y sistema
hematopoyético.

 NO ÓRGANO ESPECIFICA: cuando no está restringido a un órgano.

TRATAMIENTO DE LAS E NFERMEDADES AUTOINMUNES

Lo ideal sería poder eliminar de manera selectiva los clones de linfocitos autorreactivos o inducir a la
tolerancia antígeno-específica. Aún estamos muy lejos de esto, pues es muy complicado identificar a los
linfocitos T que actúan en cada enfermedad.

La realidad actual es SUPRIMIR DE FORMA INESPECÍFICA EL SISTEMA INMUNE con inmunosupresores,

antiinflamatorios o la inhibición de células T activadas. Generamos una situación de inmunodeficiencia
farmacológica. La contra de esto es que estamos inhibiendo tanto las autorreactivas como el resto del
sistema inmune produciendo la inmunodeficiencia del sujeto.

 Fármacos inmunosupresores: CMF, AZT

 Antiinflamatorios: AINEs, corticoides
 Inhibición de las células T activadas: CyA

También existen TRATAMIENTOS “SINTOMÁTICOS” como la aportación de insulina en diabetes o de

hormonas tiroideas en hipotiroidismo.
TEMA 15: INMUNODEFICIENCIAS
INMUNODEFICIENCIAS

Las inmunodeficiencias son anomalías cualitativas y/o cuantitativas por defecto de uno o varios
elementos del sistema inmune.

Las características generales comunes:

 Mayor susceptibilidad a padecer infecciones

 Mayor susceptibilidad a desarrollar neoplasias
 Mayor incidencia de fenómenos atópicos (alérgicos) y autoinmunes

Se pueden clasificar en:

 inmunodeficiencias congénitas o primarias (raras)

 inmunodeficiencias secundarias o adquiridas (más frecuentes)

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

Son inmunodeficiencias raras (1/10.000 nacidos vivos) (excluidas déficit de IgA e isotipos IgG) que
engloban más de 300 tipos de enfermedades o síndromes diferentes, la mayoría asociados a defectos
genéticos hereditarios.

Las características generales de este tipo de inmunodeficiencia son:

 Mayor susceptibilidad a padecer infecciones recurrentes y persistentes (producidas por

gérmenes oportunistas  se aprovechan de la situación de inmunodeficiencia): en sujetos con
sistema inmune en buen estado no produciría infección.
o Déficit de anticuerpos: Si el paciente sufre infecciones causadas por microorganismos
extracelulares habrá que sospechar que este tiene déficit de algún elemento
fundamental en la defensa frente a las infecciones extracelulares. Como ya sabemos
este tipo de infecciones, son eliminadas a través de la respuesta humoral, por lo que
es posible que exista un déficit de anticuerpos.
o Defectos graves de linfocitos T. Si el paciente sufre infecciones recurrentes y
persistentes por microorganismos intracelulares, habrá que sospechar que hay un
déficit de la respuesta celular (defectos graves de linfocitos T). Los linfocitos B son
dependientes muchas veces de los linfocitos T, por lo que un defecto en linfocitos T
supondrá la aparición de inmunodeficiencias combinadas.
o Defectos en los fagocitos. La presencia de infecciones de bacterias que requieren una
fagocitosis para su eliminación (Staphylococcus, Streptococcus, Pseudomona y otras
bacterias G-) nos hará pensar que el paciente sufre defectos en los fagocitos.
o Déficit de proteínas del complemento. Característicamente se asocia a infecciones
causadas por Neisseria que requieren la
actividad de SC para ser destruidas.

 Inicio en edades tempranas de la vida (en el

primer año)
 Existencia de antecedentes familiares: ya que
 son hereditarios genéticos

CLASIFICACIÓN DE LA OMS/UISI (2019) de las inmunodeficiencias

primarias:

1. Defectos congénitos del número o función de los fagocitos Respuesta innata

2. Defectos de la inmunidad innata
3. Déficit congénitos del sistema del complemento
4. Inmunodeficiencias combinadas de la inmunidad celular y humoral
5. Síndromes de inmunodeficiencia combinada Respuesta específica
6. Deficiencias predominantemente de anticuerpos (+ frecuente)

7. Enfermedades con desregulación inmunológica

8. Enfermedades autoinflamatorias Enfermedades nuevas y
9. Fallos medulares difíciles de clasificar
10. Fenocopias de defectos congénitos de la inmunidad

La clasificación de estas inmunodeficiencias se incluye en muchos grupos diferentes (+ de 300), hay que
tener en cuenta que cualquier parte del sistema inmune anteriormente comentado es susceptible de
condicionar una inmunodeficiencia.

Aquellas que se refieren a la afectación de la “respuesta innata” son, los defectos congénitos del
número o función de los fagocitos, los defectos de la inmunidad innata propiamente dicha y el déficit
congénito del sistema del complemento.

Aquellos condicionados por la rama linfoide, afectada la “respuesta específica”, son inmunodeficiencias
combinadas de la inmunidad celular y humoral, síndromes de inmunodeficiencia combinada y
deficiencias predominantemente de anticuerpos.

Otras son muy raras como las enfermedades con desregulación inmunológica, enfermedades
antiinflamatorias, fallos medulares y fenocopias de defectos congénitos de la inmunidad.

1. DEFECTOS CONGÉNITOS DEL NÚMERO O FUNCIÓN DE LOS FAGOCITOS

o Se incluyen aquellas en las que hay un déficit de la formación de los fagocitos porque hay
afectación de los genes (se suele saber el gen o proteína y la herencia).
o Hay otras que afectan a la movilización y migración de los fagocitos.
o También puede que una vez fagociten a las bacterias, tengan problemas en la actividad
microbicida.
2. DEFECTOS CONGÉNITOS DE LA INMUNIDAD INNATA

3. DÉFICIT CONGÉNITOS DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO: Se han descrito defectos para todos los
componentes del complemento (tanto la vía clásica, como la alternativa como la común). Recordad que
en estos casos se producen infecciones importantes por Neisseria, sobre todo cuando las moléculas
afectadas son las de la vía común.

4. INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS: son ya inmunodeficiencias de linfocitos (afectadas la rama de

los linfocitos B y también la de los T) son las más graves.

5. SÍNDROMES DE INMUNODEFICIENCIA COMBINADA

6. DEFICIENCIAS PREDOMINANTEMENTE DE ANTICUERPOS:

En ellas, están afectadas principalmente los linfocitos B. Dentro de este grupo encontramos las
inmunodeficiencias primarias más comunes como pueden ser la deficiencia de algunos isotipos de
inmunoglobulinas como el déficit selectivo de IgA o el déficit de subclases de IgG. No son
inmunodeficiencias graves, no siempre son sintomáticas porque otro tipo de isotipos suplen las
funciones de estas.

La inmunodeficiencia más grave y frecuente en este grupo es la ID variable común, el gen afectado no se
conoce.

Las de color azul son los déficits selectivos de IgA y de isotipos de IgG. Es decir, no va a ocurrir un cambio
de isotipo a subclases de IgA e IgG.
ASPECTOS GENERALES SOBRE EL TRATAMIENTO

 Hay que hacer uso precoz de antibióticos o antimicóticos para que cuanto antes se controle la
infección.
 Cuando hay déficit de anticuerpos se administra Ig intravenosas, con intención de controlar la
infección. La vida media de las IgG es de 3 semanas.
 Como tratamiento para curar la inmunodeficiencia aportamos el gen deficitario.
o Se usa el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos con la finalidad de
que al aportar células progenitoras se reconstruya el sistema inmune. Es lo que
conocemos como “trasplante de médula ósea”. Aportamos progenitores
hematopoyéticos de un donante sano y los introducimos en el paciente
inmunodeficiente.
o También se ha investigado la terapia génica con la finalidad de aportar el gen
deficitario mediante vectores inocuos, aunque no se ha podido aplicar de manera
sistemática.
 Otros:
o ADA bovina-PEG → SCDI: Déficit de ADA
o IL2-PEG → IDVC

INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS O ADQUIRIDAS

Se curan solas si se cura la enfermedad base que está produciendo la inmunodeficiencia.

 1. Administración de fármacos inmunosupresores
2. Exposición a radiaciones
3. Infecciones crónicas, infección por VIH
4. Estados de malnutrición y déficit proteínicos o vitamínicos
5. Insuficiencia renal crónica
6. Hepatopatías crónicas y otras enfermedades metabólicas
7. Neoplasias malignas
8. Depresión
9. Edad (vejez o prematuridad)

VIH = VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA

Es un retrovirus. Está formado por 3 partes (dentro a

fuera):

- NUCLEOCÁPSIDE: tiene el genoma viral (una

única molécula de ARN monocatenario) y la
transcriptasa inversa.
- CÁPSIDE ICOSAÉDRICA:
- MEMBRANA LIPOPROTEICA: Gp-41 (sirve
para engancharse a la membrana
lipoproteína) y la Gp-120. Son imprescindibles
para la penetración.

El VIH infecta a los linfocitos T CD4+ es esta la razón de la inmunosupresión profunda que se produce en
la infección por VIH. Es capaz de infectar los linfocitos por que el virus tiene un receptor cuyo ligando es
el CD4+.

El virus además de receptor necesita correceptores, estos correctores son receptores que la célula
utiliza como receptores de quimiocinas.

Sabemos que necesita dos receptores de membrana de las células a las que infecta. La célula diana debe
tener CD4 y correceptores CCR5 y CXCR4 (pertenecen a los receptores de quimiocinas) para que pueda
entrar el virus dentro de la célula.

 En la infección primaria necesita CCR5 como correceptor. Esto significa que infecta linfocitos T,
células dendríticas y macrófagos.
 En la infección más tardía necesita como correceptor la molécula CXCR4. Infectan por tanto a
los linfocitos T activados.

CICLO BIOLÓGICO
La vía de transmisión es sexual y vía vertical.

Los virus se encuentran en la sangre, estos interaccionan a través de las glicoproteínas 120 y 41 con el
correceptor y receptor (respectivamente) de linfocitos. Esto va a promover un fenómeno de fusión de la
membrana lipídica del virus con la membrana lipídica de la célula. Permitiendo así la entrada de la
nucleocápside vírica.
En este punto, se produce la liberación del RNA monocatenario por la acción de varias enzimas.
Empieza a actuar la transcriptasa inversa, que transforma la cadena de ARN en una molécula simple de
DNA. Se produce la duplicación del material genético. Se transloca al núcleo, donde tiene lugar la
integración del genoma del virus (doble cadena de DNA) con el genoma de la célula huésped.

Una vez el material genético del virus está integrado, ocurre la síntesis proteica celular (que incluye
también la síntesis de proteínas víricas).

Puede pasar mucho tiempo de incubación (hasta 10 años), hasta que se activan los linfocitos T. Este
proceso de síntesis proteica se puede activar tras años de la infección (incluso 10 años), puesto que los
linfocitos T requieren de activación para replicarse. La activación del linfocito ocurrirá tras la exposición
a un ambiente de citocinas abundante o por interacción con su Ag.

Tras la síntesis proteica se ensamblan las componentes y

en la salida de este de la célula huésped, se lleva parte de
su membrana lipídica (de la célula infectada, por eso
decimos que es igual a la membrana de la célula humana).
El virus ya formado continuará su ciclo de infección a
otras células.

MECANISMOS DE DEPLECIÓN DE LINFOCITOS T CD4 EN LA INFECCIÓN POR EL VIH

1. EFECTO CITOPÁTICO DIRECTO

2. MECANISMOS INDIRECTOS: INDUCCIÓN DE APOPTOSIS
o Gp-120 al unirse a CD4 de los linfocitos T no infectados: apoptosis .
o Otras proteínas víricas implicadas en la inducción de apoptosis de células T CD4+ por el
VIH-1: tat, vpr y nef .
o LT CD8 (CTL) específicos del VIH-1: lisis de los LT CD4 que expresan péptidos víricos en
HLA-1
3. ALTERACIONES EN LA HOMEOSTASIS LINFOCITARIA
o Redistribución linfocitaria (reclutamiento de LTCD4 en ganglios linfáticos)
o Bloqueo en la regeneración linfocitaria
o Hiperactivación y agotamiento del sist. inmune (inmunosenescencia)

MECANISMOS DE EVASIÓN DEL VIH A LA RESPUESTA DEL SISTEMA INMUNE

A parte de esta depleción de CD4, el VIH ha desarrollado numerosos mecanismos de evasión del sistema
inmune producidos fundamentalmente por la gran capacidad de mutación que este tiene.

1. VARIABILIDAD GENÉTICA:

Elevada tasa de error de la transcriptasa inversa y durante la retrotranscripción.

2. ESCAPE A LA RESPUESTA DE LOS CTL (linfocitos T citotóxicos)

  Mutaciones puntuales en los epítopos de péptidos víricos que interaccionan con las
moléculas HLA-I del individuo.
 Inhiben la expresión de moléculas HLA-I inducido por la propia proteína viral nef.

3. ESCAPE A LA ACCIÓN DE LOS AC NEUTRALIZANTES

Por exclusión oligomérica (debida a su estructura en forma de trímero) y enmascaramiento

entrópico (debido al plegamiento de la proteína)

4. RESERVORIOS VIRALES

TRATAMIENTO DEL VIH

La terapia antirretroviral ha transformado al SIDA en una enfermedad crónica, ya que se ha reducido
drásticamente la mortalidad.

Se emplean terapias triples combinadas que tienen como objetivo inhibir la transcriptasa inversa.
También se pueden emplear conjuntamente para evitar la entrada del virus mediante antagonistas de
CCR5 o inhibidores de la fusión.
TEMA 16: INMUNIDAD FRENTE A TUMORES
CÁNCER

Conjunto de células que proliferan de manera no controlada, acumulando una serie de errores
genéticos.

El tumor surge a partir de una célula que sufre un evento oncogénico (muchas veces desconocido).
Aunque sabemos que afecta al material genético celular para formar una célula oncogénica con gran
capacidad proliferativa, que da lugar a células hija. El tumor además de estar constituido por células
tumorales, está constituido por un microambiente en el que tienen un papel fundamental las células del
sistema inmune.

Las células del SI, al menos al inicio del crecimiento del tumor tratan de bloquear este crecimiento
eliminando las células tumorales, para ello interaccionan con ellas. Esta es la base de la teoría de
vigilancia antitumoral postulada por P. Ehrlich.

Vigilancia antitumoral:

- Se producen proteínas aberrantes y antígenos asociados a tumores

- Desarrollo de respuesta adaptativa: presentación antigénica a células T y B
- Activación linfocitaria conduce a una respuesta en citocinas y humoral efectora. Se intenta
resolver el proceso tumoral produciendo citocinas citotóxicas o produciendo anticuerpos
específicos de esas proteínas asociadas a tumor
INMUNIDAD ANTI-TUMORAL: EVIDENCIAS

 Tumores sin manifestaciones clínicas en autopsias

En la mayoría de los tumores existe un período subclínico de desarrollo y evolución desde la

transformación neoplásica hasta la transformación maligna. En este periodo hay una proliferación de las
células neoplásicas pero todavía no han alcanzado una cantidad de importante de mutaciones. Por ello,
es importante potenciar una respuesta inmunológica para poder resolverlo.

Primero hay un periodo inicial de proceso reactivo, tras la que surge un periodo de inestabilidad
genética que lleva en último término a la transformación de la célula en una célula oncogénica
(transformación neoplásica). Después hay una enorme inestabilidad genética y cromosómica
(transformación maligna).

 Respuesta inflamatoria e infiltrados linfoides en tumores (TIL)

En muchos tumores se observa la presencia de TIL compuestos por células T CD8+ citotóxicos que son
las células más eficaces en la eliminación del tumor. A veces son específicas del tumor, pero
funcionalmente deficientes (son insuficientes para resolver el tumor por número escaso o porque no
estén todavía bien diferenciados).

 Algunos tumores muestran regresiones espontaneas

 En sujetos inmunodeficientes hay una mayor frecuencia de desarrollo de tumores

Muchas veces la aparición de tumores está relacionada con la transformación de la célula como
consecuencia de una infección vírica en esta.

Por ejemplo, en las inmunodeficiencias primarias es común el desarrollo de linfomas favorecido por la
infección previa del EBV (virus de Epstein-Barr). Este modelo también aparece en otras
inmunodeficiencias, asociadas por ejemplo a la inmunosupresión para un trasplante.

Otro ejemplo es la aparición de cáncer de cuello de útero por la acción del virus del papiloma humano.
También determinados linfomas condicionados por el virus herpes. En la tabla inferior vemos los
ejemplos más característicos.
  En niños y mayores de 60 años también hay mayor frecuencia de procesos neoplásicos
o En niños hay una gran necesidad de desarrollo y proliferación celular (predisposición +
errores). Hay muchos reordenamientos en médula que aumentan la probabilidad. Hay
muchas leucemias linfoides entre otras.
o En ancianos el microambiente inflamatorio no permite una buena vigilancia tumoral
(inmunodeprimidos frente al desarrollo de tumores). Incremento de probabilidad de
transformación neoplásica/maligna. A medida que aumenta la edad, la actividad del SI
disminuye (inmunosenescencia).

INMUNIDAD ANTITUMORAL

ANTÍGENOS TUMORALES

Los antígenos tumorales son reconocidos como extraños por el sistema inmune.

 AG ESPECÍFICOS DE TUMOR (TSA): Cada tumor produce una serie de proteínas aberrantes y
tiene unos antígenos específicos.
 AG ASOCIADOS A TUMOR (TAA): En muchos tumores de distinto tipo hay antígenos comunes.

La evolución del tumor está asociada al reclutamiento y activación de células de la respuesta inmune
innata (presentadoras de antígenos e inflamatorias) y específica (linfocitos B y T).
1. TSA (antígeno específico del tumor). Si sólo se expresan en células tumorales. Es decir, la presencia
de estos antígenos es indicativo de células tumorales.

 Como ya sabemos, una célula tumoral puede aparecer por mutaciones en ciertos genes que
provoca la aparición de oncogenes o la eliminación de genes supresores de tumor. Se puede
deber también a alteraciones genéticas por intercambio del material genético. Estas
mutaciones, por tanto van a generar nuevas proteínas. Nuevas proteínas (oncoproteínas) que
el sistema inmune reconoce como extrañas, puesto que el SI no ha aprendido a ser tolerante
frente a ellas. Conlleva a proliferación incontrolada de células aberrantes y resistencia a
apoptosis. Ej.: Ras, p53, bcr/abl.

 Ag glicolipídico y glicoproteico alterados. Ocurre lo mismo que en el caso anterior.

o Ej.: GM2, GD2, GD3 (Aparecen en melanomas).
o Mucinas alteradas (CA-125, CA-19-9, MUC-1) Cánceres mucinosos (de mama y
ováricos)

2. TAA (antígeno asociado del tumor). Si se expresan tanto en células tumorales y células normales. Lo
único que en las células tumorales el patrón de e presión varía respecto a las células normales.

 Proteínas víricas de tipo oncogénico. Por ejemplo, las células de un linfoma transformadas
como consecuencia de la infección de una célula por el virus EBV, expresan en su membrana
péptidos fruto de la degradación de proteínas víricas. Si en cambio, una célula no es tumoral,
pero está infectada con este virus, también expresará en su membranas péptido víricos. El SI
reconocerá estos péptidos. Como comprobamos en este ejemplo, se trata de moléculas que
son e presadas por células tumorales pero también por células normales.
o EBV (linfoma), HPV (Ca.cervical), HTLV-I (ATLL)

 Proteínas fetales. CEA (antígeno carcinoembrionario) o AFP (alfafetoproteína) son antígenos

presentes en células normales, pero solo durante un período concreto de la diferenciación
(período embrionario). De modo que tras el nacimiento y en el adulto, ya no están presentes en
células normales. Hay algunos tipos tumorales en los que las células vuelven a un estado de
“desdiferenciación” y pueden volver a expresar estas proteínas. Es un indicativo de tumor en el
adulto.

 Expresión aberrante de proteínas normales. Las células tumorales expresan de forma muy
elevada una proteína que en células normales está muy por debajo. El SI reconoce los
antígenos pero en menor medida que cuando que se produce la expresión de nuevos
antígenos, ya que se ha podido producir un fenómeno de tolerancia previo.
o Expresión incrementada en tirosinasa.
o Expresión ectópica: MAGE.
RESPUESTA INMUNE FRE NTE A ANTÍGENOS TUMO RALES

INMUNIDAD ESPECÍFICA
Tiene las características de cualquier respuesta inmune. La inmunidad específica antitumoral se basa
en la acción de linfocitos T y anticuerpos.

Respecto a LINFOCITOS T intervienen los linfocitos T CD4+ (Th1) que colaboran con las células T CD8+
citotóxicas. La respuesta celular llevada a cabo por estos tipos celulares es la respuesta más importante
en la lucha contra el tumor.

Respecto a los ANTICUERPOS responsables de la respuesta humoral, presentes en suero y tienen una
eficacia antitumoral bastante limitada.

La ruta de HLA-I es una ruta endógena. Sin embargo, las moléculas de HLA-II aparecen en células
presentadoras de antígenos profesionales, que estimulan a T CD4+.

INMUNIDAD INNATA
Utilizan los mecanismos de defensa que utilizarían frente a cualquier tipo de antígeno. Distinguimos
principalmente:

 CÉLULAS NK: tienen un papel muy importante en la vigilancia tumoral.

o Actúan cuando el HLA-I está ausente o inalterado, predomina su acción citotóxica.
o También en ADCC (las células NK reconocen inmunocomplejos de los tumores).
o También actúan ante la acción de citocinas (IFN γ , TNF α).
 MACRÓFAGOS: provocan la lisis directa de células tumorales, secretan TNFα , inducen a
apoptosis a células tumorales y provocan efectos vasculares.
 CÉLULAS PRESENTADORAS DE AG. Se encargan de la presentación antigénica a linfocitos T
citotóxicos.
MECANISMOS DE ESCAPE TUMORAL A LA RESPUES TA INMUNE

Estos mecanismos de escape tumoral permiten al tumor crecer.

1. ALTERACIÓN DE LA PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS TUMORALES.

Las células primordiales son los linfocitos T citotóxicos y Th1, se trata de células que necesitan la
presentación antigénica por parte del HLA. En caso de inhibir la expresión de HLA-I, estas células no
podrán reconocer las zonas donde pueden atacar, “se quedan ciegas” y no pueden actuar.

 En la inhibición de HLA-I no se podrá presentar antígenos a los LT CD8+.

 Pérdida/modulación de e presión de antígenos tumorales. Son capaces de internalizar los
antígenos tumorales para que el sistema inmune no los reconozca.
 Ausencia de la expresión de HLA-II y moléculas coestimuladoras (afectará a los LT CD4+). La
ausencia de la expresión HLA-II no es tan esencial puesto que el HLA-II solo aparece en las
células presentadoras de antígenos, y los tumores más prevalentes son los tumores de colon,
pulmón, próstata… Ninguna de las células cancerígenas presentes en estos tumores presenta
HLA-II nunca, por lo que no es tan importante.

2. INHIBICIÓN DE LA RESPUESTA.

 Mediante la secreción de citocinas y proteínas inmunosupresoras por parte del tumor.

o Ej.: TGF β (citocina inmunosupresora) es secretada en grandes cantidades por
melanomas. Se está inmunosuprimiendo constantemente la respuesta inmune.
 Inducción de tolerancia inmunológica (Células T CD4+/CD25/Foxp3+). Las células Treg
favorecen la tolerancia. Algunos tumores aprovechan y favorecen el desarrollo de las células
Treg. El sistema inmune está engañado.

INMUNOEDICIÓN: Se selección variantes tumorales resistentes a la inmunidad efectora y el tumor

produce un ambiente inmunosupresivo, que dará lugar a metástasis.
En la imagen inferior, vemos como la respuesta inmune inicialmente tiende a eliminar las células
tumorales. Pero a medida que estas proliferan, el SI tiende a fomentar la tolerancia inmunológica
gracias entre otras cosas, al microambiente creado en la zona tumoral (por acción de diferentes células
como las T reguladoras, células mieloides supresoras, macrófagos polarizados hacia un patrón de
respuesta inflamatoria).

A medida que el tumor crece, se produce un equilibrio entre la respuesta inmune y el crecimiento
tumoral que favorece la evasión del SI por parte del tumor, permitiendo que este aumente de tamaño.

Según este esquema deducimos que el tratamiento por inmunoterapia será más eficaz en la primera
etapa de la formación del tumor. Es difícil de detectar, porque normalmente en este punto aún no hay
manifestaciones clínicas.
INMUNOTERAPIA ANTI-TUMORAL

INMUNOTERAPIA ACTIVA

INMUNOTERAPIA ACTIVA. Supone una activación o potenciación del sistema inmunológico del
paciente con la finalidad de que este acabe con el tumor.

 ACTIVACIÓN DE LA RESPUESTA INESPECÍFICA. Consiste en la administración de un antígeno en

una zona determinada, este actúa de forma inespecífica estimulando el ataque del SI al tumor.
Por ejemplo, en el cáncer de vejiga se administra BCG (bacilo de calmette-Guèrin) en el interior
del tumor. Esto va a inducir una respuesta inmune que va a aumentar las citocinas en su
interior y el ataque del SI que va a acabar también con las células tumorales. Otros ejemplos
son levamisol y corynebacterium parvum.

 ACTIVACIÓN ESPECÍFICA (VACUNACIÓN ANTI-TUMORAL). Inoculación de antígenos tumorales

para tratar de obtener una respuesta contra ellos. A este mecanismo se le denomina
vacunación anti-tumoral. Tratamos de proteger al paciente frente a un tipo de tumor. Podemos
utilizar:

o Antígenos víricos. Cuando el virus está provocado por un tumor. (Hay otros más
frecuentes).
o Antígenos tumorales con/sin células presentadoras de antígenos (CPA) (DC). Tras una
intervención quirúrgica se retiran en el laboratorio los antígenos del tumor y luego se
le administran con la finalidad de protegerlo. Cuando lo administramos sin CPA
suponemos que en el interior del paciente, estas moléculas serán captadas por APC
del paciente. Cuando se administra con APC estas células han sido expuestas al
antígeno y activadas in vitro.
o Células tumorales con/sin CPA

INMUNOTERAPIA PASIVA

INMUNOTERAPIA PASIVA. El fármaco administrado ya tiene esa capacidad antitumoral.

Generalmente se producen de manera ex vivo anticuerpos, que después se inoculan a los pacientes.
Común en leucemias y linfomas de linfocitos B.

Se puede dividir en diferentes tipos:

 TERAPIA DE ANTICUERPOS MONOCLONALES. Fue la primera en utilizarse, en los años 90. Se

diferencian:
o anticuerpos monoclonales monoespecíficos (ej.: anti-CD20  rituximab)
o anticuerpos monoclonales biespecíficos (anti-CD3/CD19  blinatumomab).

Hay diferentes anticuerpos monoclonales según la naturaleza de estos (Ac quiméricos, humanizado y
humanos). El mecanismo de acción también puede variar:

o Lisis mediada por complemento.

o Activación de la fagocitosis, células NK...
o Ac unido a radioisótopos.
o Ac unido a fármacos/tóxicos
o Ac unido a enzima.
Los anticuerpos biespecíficos son anticuerpos sintéticos (de no serlo no podrían presentar doble
especificidad). La acción de estos se basa en la unión de una parte de este anticuerpo con un linfocito T
y otra parte con la célula tumoral, facilitando la interacción entre los linfocitos T citotóxicos y las células
tumorales para que estos actúen. De esta forma se genera memoria inmunológica.

 TERAPIA CELULAR. Administración de células para combatir el tumor. En este caso, se trataría
de inmunoterapia mixta (tiene parte de activa y de pasiva).
o TERAPIA GÉNICA. Administración de moléculas co-estimuladoras, citocinas…
o LINFOCITOS AUTÓLOGOS EXPANDIDOS IN VITRO (TIL, LAK).
o TRASPLANTE ALOGÉNICO. Se genere una buena hematopoyesis.
o CAR-T CELLS. Se están obteniendo muy buenos resultados. A un linfocito T se le coloca
como receptor la parte de un anticuerpo que reconoce específicamente a un antígeno
tumoral (“receptor quimérico”). En las sucesivas generaciones se han colocado
también moléculas co-estimuladoras para favorecer la acción de los linfocitos T.
La ventaja de este linfocito T es que es capaz de reconocer los antígenos tumorales
presentes en la célula sin necesidad de requerir el HLA-I como ocurriría en caso de que
el LT tuviera su TCR habitual.

o También se utilizan anticuerpos frente a antígenos presentes en las células T para

mejorar la actividad de estas. En las fases tumorales de un tumor, los linfocitos T son
defectuosos, están exhaustos. SE utilizan sobre todo CTLA4 (ipilimumab) y PD1-PD1
ligando 1. También hay un tipo de terapia que combina ambos.

 ADMINISTRACIÓN DE CITOCINAS. IFN α

 ESTIMULACIÓN/BLOQUEO DE LOS “FRENOS” DE LOS LT CITOTÓXICOS.
TEMA 17: ALERGIA E HIPERSENSIBILIDAD
ALERGIA

La ALERGIA es una respuesta inmune específica frente a sustancias extrañas no infecciosas,

inofensivas para el organismo (se trata de antígenos no dañinos en la mayoría de la población,
denominados alérgenos) en individuos sensibilizados. Es una respuesta “específica” porque está
mediada por linfocitos T.

CARACTERÍSTICAS GENE RALES

1. En el primer contacto no hay reacción clínica visible (no hay síntomas), es lo que denominamos fase
de sensibilización. Es en este momento cuando se genera memoria contra este antígeno. Es decir, se
generan células de memoria específicas de ese antígeno.

2. En el segundo contacto y los siguientes, se pone en marcha la reacción contra este tipo de antígenos,
lo que provoca la aparición de reacción alérgica, con manifestación clínicas que pueden agravarse en
cada exposición como consecuencia de un reclutamiento cada vez mayor de linfocitos B o T que son
responsables de estas reacciones alérgicas.

Además de los alérgenos hay otras moléculas capaces de poner en marcha las reacciones de
hipersensibilidad. Por tanto, las reacciones de hipersensibilidad ocurren igual independientemente del
tipo de antígeno.

Si recordamos, en el tema de autoinmunidad había un tipo de autoinmunidad que podía estar

provocada por hipersensibilidad de tipo II, tipo III o tipo IV (que viene a ser lo mismo). Lo único que
cambia, es que en el caso de las enfermedades autoinmunes el origen se debe a una reacción contra un
antígeno propio, y en el caso de las alergias el daño está causado por un antígeno exógeno (que solo
provoca reacción en ciertas personas). En este caso, además de estos tres tipos hay reacciones de
hipersensibilidad de tipo I.

Dependiendo del mecanismo patogénico:

 REACCIÓN DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I: Interviene la IgE. Especifica de la alergia.

 REACCIÓN DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO II: Mediada por IgG.
 REACCIÓN DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO III: Mediadas por complejos Ag-Ac que se
depositan en los tejidos, causando lesión.
En las de I, II y III son los anticuerpos los responsables de producir la lesión.
 REACCIÓN DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV: mediadas por linfocitos T.
Las de tipo II, III y IV se producen frente a distintos antígenos, no solo frente a alergenos,
también frente a autoAg, xenoantígenos (virus, bacteria…).
1. REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I

Se trata del grupo de reacciones más amplio, y cada vez más habituales en la población. Este tipo de
reacciones se debe principalmente a la acción de la IgE, es decir, que está mediada por antígenos
solubles. Esto va a condicionar la actividad de los mastocitos. Si recordamos, los mastocitos tienen una
actividad proinflamatoria muy grande. Como consecuencia de la activación de los mastocitos, se va a
producir la desgranulación de estos (a partir del segundo contacto) y la liberación del contenido de estos
gránulos va a ser lo que provoque las manifestaciones clínicas habituales.

Las reacciones de hipersensibilidad de tipo I también se denominan hipersensibilidad inmediata, alergia

atópica o atopia. Se denominan de hipersensibilidad inmediata por que la reacción aparece tras unos
segundo o minutos de contacto con el alérgeno.

Los sujetos alérgicos, también conocidos como atópicos (fuera de los normal) tienen una predisposición
genética muy fuerte a desarrollar intensas respuestas mediadas por IgE frente a alergenos.

Uno de los ejemplos más típicos es la alergia al polen, normalmente gramíneas (alergia estacional). En
primavera, ocurre la polinización. Cuando una persona sale a la calle, y esta primera vez respira el polen,
las pequeñas partículas llegan hasta los alvéolos, zona en la que los macrófagos alveolares las
internalizan para “limpiar los pulmones”. Una vez internalizadas, las van a procesar (partir en pequeños
péptidos) e incorporar en sus moléculas HLA-II. A continuación, van a presentar este péptido alergénico
a los linfocitos T CD4+ fuertemente polarizados hacia un patrón Th2 (con gran capacidad de activación
de linfocitos B). Secretan citocinas de patrón Th2, como la IL-5 y la IL-4. La IL-4 hace que el linfocito B
internalice mediante endocitosis el péptido.
Los linfocitos B se activan, por la gran capacidad de estos para interaccionar con el alérgeno. Como
consecuencia de esta interacción, los linfocitos B se van a diferenciar y van a producir inmunoglobulinas
de isotipo E (muy específicas contra el alérgeno). Cambia la IgM por IgE. Se diferencia a una célula
plasmática, que secreta la IgE en forma de anticuerpo.

Las IgE se producen como consecuencia de la secreción de citocinas (IL-4 e IL-13) por parte del LTh2.
Además de estas citocinas, el Th2 es capaz de producir IL-5, que es la responsable de la activación de
eosinófilos en las reacciones de hipersensibilidad cronificadas. De hecho, cuando un sujeto presenta una
eosinofilia, hay que pensar en posibles respuestas alérgicas o en infecciones parasitarias.

En esta primera interacción como vemos, no hay respuesta, no hay manifestaciones clínicas. Es la fase
de sensibilización.

En cambio, la segunda vez que el sujeto está expuesto al antígeno ya va a tener IgE circulando
específicas de éste. Por esta razón, va a ser capaz de unirse de forma muy rápida con su antígeno. El
complejo Ag-Ac se va a unir a su receptor de alta afinidad para la IgE presente en la membrana de los
mastocitos. Se unen a través de la fracción Fc del anticuerpo.

Como consecuencia de la interacción con el receptor, el mastocito se va a activar, desgranulándose y

liberando al exterior su contenido que es el responsable de las manifestaciones clínicas. En la tabla
inferior vemos los principales componentes de los granulocitos.
 Componentes de los gránulos de los mastocitos.

 Destacan principalmente la histamina y la heparina. La histamina, tiene un efecto biológico

inmediato. Provoca un aumento de la permeabilidad vascular y la contracción de la
musculatura lisa bronquial. La permeabilidad vascular es un fenómeno proinflamatorio muy
intenso que favorece la aparición de edema, si se produce de forma extrema causa
hipotensión. La contracción de la musculatura lisa bronquial el bloqueo de la llegada de aire a
los pulmones.
 Las citocinas de patrón Th2  favorecen la acción de linfocitos Th2.

Arriba se pone como ejemplo la hipersensibilidad al polen, afectando a nivel del sistema respiratorio.
Pero se puede producir en otros tejidos (a pesar de que la secreción de componentes sea los mismos):
PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA HIPERSENSIBILIDAD TIPO I

PRINCIPALES TRATAMIE NTOS DE LA HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I

Uno de los tratamiento más utilizados son los antihistamínicos, que tienen como finalidad inhibir los
efectos de los mediadores sobre receptores específicos. Actúan concretamente, sobre los mediadores
mastocitarios. Es muy común también la administración de antiinflamatorios para inhibir la síntesis de
los mediadores.

Un tratamiento menos convencional sería tratar de revertir la sobreactivación de los linfocitos Th2 para
volver al equilibrio normal. Para ello se utiliza la administración de citocinas. Más recientemente se
utilizado también la inyección de péptidos o antígenos (a los que el sujeto es alérgico) a través de la
vacunación. De este modo se trata de reeducar al sistema inmune para que sea tolerante ante estas
sustancias.
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO II

Son reacciones de hipersensibilidad provocadas también por anticuerpos, pero en este caso en lugar de
ocurrir por las IgE, ocurre por las IgG.

Lo habitual es que las IgG se unan a un antígeno celular o de la matriz extracelular, o a un receptor
presente en la membrana celular. Se va a producir una respuesta de hipersensibilidad en horas. Necesita
más tiempo que las reacciones de hipersensibilidad tipo I.

Uno de los ejemplos más característicos de este tipo de hipersensibilidad es el de alergia a los
medicamentos (que no están producidas por el mecanismo de hipersensibilidad de tipo 1). De tal forma
que el medicamento se une a la membrana de hematíes, de células, de plaquetas… Esto genera un
neoantígeno, ya que el fármaco actúa como un hapteno. El fármaco al unirse a la membrana celular
pasa a ser un antígeno con capacidad inmunogénica, que es reconocido por las IgG. Los IgG se unen al
neoantígeno. Los efectos son exactamente los mismos a los que se producen con la unión de un
anticuerpo a un antígeno. Por lo tanto, se va a producir la activación del complemento por la vía clásica,
se va a favorecer la fagocitosis por parte de células con capacidad fagocítica… Se va a producir la
destrucción del fármaco al que está unido el anticuerpo de IgG.

También sucede con la anemia (membrana de los hematíes).

La activación de estos mecanismos requiere su tiempo, por esta razón el tiempo para que se produzca
este tipo de activación es mayor.

3. REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO III

Mediada por anticuerpos que se unen a sus antígenos (solubles). En este caso, las manifestaciones
clínicas están causadas por la acumulación de los complejos Ag-Ac en los pequeños vasos, produciendo
una vasculitis en la que se desencadena el mismo mecanismo que en las enfermedades autoinmunes
con este mismo mecanismo. Pero ahora, contra un antígeno exógeno y no endógeno. En ocasiones se
puede producir también la activación de mastocitos en los vasos sanguíneos, produciendo también una
reacción inflamatoria que provoca un daño. Los órganos más vascularizados y con capilares más
pequeños son los más afectados.
4. REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV

Es la única reacción de hipersensibilidad que se produce por medio de células y no de anticuerpos. El

mecanismo esta mediado por linfocitos T (aunque en las anteriores también intervienen los linfocitos
T), pero en este caso el mecanismo efector final son los linfocitos T.

Puede producirse por medio de 3 tipos de células:

 LINFOCITOS TH1. Suele provocar dermatitis de contacto. Un ejemplo típico de dermatitis de

contacto provocadas por este mecanismo ocurre en personas con alergia a metales. En
contacto d la piel con el metal, la piel absorbe las moléculas metálicas, y las APC lo captan. A
continuación, las APC se lo van a presentar a los linfocitos Th1 que van a inducir una respuesta
inflamatoria local y extravasación para atraer a células del sistema inmune. Aparece en
consecuencia edema.

 LINFOCITOS TH2.
 LINFOCITOS T CITOTÓXICOS. Lo que ocurre es que cuando se activan contra un antígeno matan
a la célula que tiene el antígeno. Este tipo de reacciones son responsables por ejemplo de las
dermatitis de contacto (también aparecen en las mediadas por linfocitos th1)
TEMA 18: RESPUESTA INMUNE FRENTE A TRASPLANTES
RESPUESTA INMUNE FRENTE A TRASPLANTES

Concepto: colocar células/órgano/tejidos de un sujeto (donante) en otro generalmente diferente

(receptor = huésped).

Los trasplantes constituyen un sistema en alza tanto en el

sistema sanitario español como en el de todo mundo. Es una
práctica rutinaria ya desde hace tiempo y son practicados cada
vez con más frecuencia. Algunos ejemplos destacables son:
trasplante de riñón, de hígado, de pulmón, de células
hematopoyéticas, de corazón…

Uno de los inconvenientes para el trasplante es la posible

respuesta inmune del receptor frente a la órgano
trasplantado, lo que provoca lo conocido como un rechazo del
injerto. En la actualidad, esto no supone una verdadera
limitación pero sí es un factor a tener en cuenta. Es una
respuesta mediada por linfocitos.

RECHAZO DEL INJERTO

El rechazo al injerto que se produce, es debido a una respuesta inmune específica. Es decir, que tiene
las características de una respuesta mediada por linfocitos T, que son los que integran la actividad
específica y los que, en última instancia provocan el rechazo del órgano. Para poner de manifiesto que el
rechazo al injerto se debía a una respuesta inmune específica mediada por linfocitos T se realizaron
diferentes experimentos que se muestran en la diapositiva inferior.
TIPOS DE INJERTO

1. AUTOTRASPLANTE. Nos encontramos en esta situación cuando el donante y el receptor son el

mismo sujeto. Esto se utiliza por ejemplo en personas quemadas (en las que se trasplanta piel de una
zona sana a la zona quemada), en el trasplante de médula ósea o en el trasplante sanguíneo (deportistas
de élite). Este tipo de trasplante se acepta siempre, nunca hay rechazo.

2. TRASPLANTE SINGÉNICO. Hablamos de trasplante singénico cuando el donante y el receptor son

individuos diferentes, de la misma especie, pero genéticamente idénticos. Esta situación se da cuando
el trasplante se realiza entre gemelos univitelinos (una situación bastante rara en humanos). El
trasplante es aceptado puesto que no hay diferencias genéticas entre ellos, tienen exactamente la
misma información genética.

3. ALOTRASPLANTE. Se trata del trasplante entre dos individuos genéticamente diferentes. Este es el
trasplante más frecuente en clínica y el que se realiza en transfusiones sanguíneas, trasplante pulmonar,
óseo… Este trasplante de forma normal, se rechaza. Puesto que el receptor y el donante son muy
diferentes genéticamente.

4. XENOTRASPLANTE. Es el trasplante que se realiza entre individuos de diferente especie. Al igual

que en el caso del alotrasplante, el trasplante realizado se rechaza. Se debe a que genéticamente el
donante y el receptor son muy diferentes.

Desde el punto de vista clínico, el xenotrasplante no está tan desarrollado como el alotrasplante puesto
que este presenta muchos más problemas de rechazo hiperagudo. Por lo que esta no es una práctica
que se realice normalmente.

MO=médula ósea

 Tejidos del propio individuo: TX autólogo o auto-trasplante

 Tejidos de otro individuo de la misma especie: TX alogénico o alo-trasplante
 Tejidos de un individuo de la misma especie, genéticamente idéntico: Iso-trasplante
 Tejidos de un individuo de otra especie: Xeno-trasplante
ANTÍGENOS ASOCIADOS AL RECHAZO FRENTE A TRASPLANTES

AGS MAYORES DE HISTO COMPATIBILIDAD: MOLECULAS HLA

En primer lugar, hay que ser consciente de cuáles son las moléculas asociadas al rechazo del trasplante.
Las principales moléculas que intervienen en esta respuesta son las del complejo mayor de
histocompatibilidad. Denominadas así, por que en los primeros trasplantes experimentales en ratones
se vió que están eran las moléculas responsables.

En los humanos, se denomina principalmente complejo HLA (antígeno leucocitario humano). Tampoco
esta es una nomenclatura muy acertada puesto que, como ya sabemos, el HLA no está presente sólo en
los leucocitos si no que está presente en todas las células.

En humanos, todos los genes relacionados con el complejo HLA están codificados en el brazo corto del
cromosoma 6. Estos genes, son extremadamente polimórficos. Este es el mayor problema, puesto que
es el causante de que el HLA varíe mucho entre individuos y sea muy difícil encontrar dos sujetos con un
HLA compatible.
Recordamos, que hay dos clases de HLA (clase I y clase II).

Las células no presentadoras de antígenos, solamente expresan en su membrana el HLA-I, dentro de la

clase I tenemos diferentes clases: clase A, B y C. Hay que saber, que la expresión de los alelos HLA es
codominante en todas las células. Es decir, que en todas nuestras células se expresarán el alelo
heredado de la madre y el heredado del padre. Es decir, que cada individuo tendrá un HLA propio
exclusivo. Es un verdadero código de barras, lo que dificulta enormemente el encontrar individuos
compatibles.

Las moléculas responsables del rechazo son aquellas codificadas por genes polimórficos, expresados de
forma codominante en el injerto.

La probabilidad de supervivencia del injerto disminuye al aumentar las diferencias en HLA entre el
donante y receptor. En el gráfico de la derecha, vemos como cuando no hay ninguna diferencia (línea 0)
la supervivencia es larga y como cuando van aumentando el número de diferencias (1,2, 3 y 4) va
disminuyendo el porcentaje de vivos a lo largo del tiempo. Esto se debe al sistema de
alorreconocimiento del sistema inmune.
SISTEMA DE ALORRECON OCIMIENTO
El sistema de alorreconocimiento es la forma mediante la que el sistema inmune reconoce la presencia
de un HLA diferente en el órgano trasplantado (debido a la diferencia genética de la que hablabamos
antes).

Hoy en día, sabemos que existen dos mecanismos a través de los cuáles nuestro sistema inmune realiza
este reconocimiento:

*En color rojo, se representa el órgano trasplantado y las células exógenas, y en azul el órgano propio y
las células propias.*

Izquierda: La célula del órgano trasplantado está presentando antígenos a la del órgano del receptor. El
linfocito T reconoce el péptido del donante ensamblado en una molécula HLA no propia y que viene en
una célula presentadora de antígeno.

1. MECANISMO DE RECONOCIMIENTO DIRECTO.

Hay que saber que en todos los órganos trasplantados (o en la inmensa mayoría) hay células del sistema
inmune del individuo donante. Por la ubicuidad de este y la necesidad de estar presente en todos los
órganos para poder llevar a cabo su acción.

Por lo tanto, cuando trasplantamos un órgano/tejido a un individuo, en el órgano también habrá células
presentadoras de antígenos. Esas células presentadoras de antígeno e presan en su membrana
moléculas HLA del donante y otras del propio órgano, que serán presentadas a los linfocitos T del
individuo receptor. Este linfocito T reconocerá el antígeno y además, moléculas de HLA e traño. Esto es
lo que se conoce como mecanismo de reconocimiento directo.

¿Pero cómo ocurre esto si se supone que los linfocitos T se seleccionan para que sean capaces de
reconocer antígenos solamente en HLA propio?
Esta situación se da como respuesta a un mecanismo de reconocimiento cruzado, que se explica a
continuación. De esta manera existe cierta complementariedad entre el TCR y la molécula HLA del
donante.

El linfocito T es capaz de reconocer el aloantígeno por el establecimiento de una especie de

reconocimiento por reacción cruzada. Es decir, el TCR es capaz de interaccionar con el HLA alogénico
debido a que éste es muy parecido al HLA propio y activarse de la misma forma que lo hace con el HLA
propio.

Lo que ocurre a continuación, es que hay una respuesta inmune contra el antígeno presentado de la
misma forma que se establece una respuesta inmune frente a cualquier antígeno.
Ejemplo:

1. Colocamos un injerto de piel de un individuo en otro.

2. Las células de Langerhans presentadoras de antígenos
migran al ganglio linfático donde ocurre la presentación
antigénica a los linfocitos T (por reconocimiento cruzado
del HLA).
3. Migración hacia el injerto de los linfocitos T con función
efectora.
4. Rechazo del injerto.

Cada molécula de HLA halogénico es reconocida directamente por muchos TCR diferentes, hasta del 2
% del repertorio. Lo que implica una respuesta de millones de células que induce a una respuesta
inmune muy intensa debido a diferentes factores:

 La propia naturaleza polimórfica del HLA: HLA alogénico diferente del HLA propio en múltiples
residuos aminoácidos, cada uno de los cuales puede ser reconocido por un TCR.
5
 Célula alogénica > 10 copias de HLA y cada una puede formar un complejo con un TCR
diferente (proteínas polimórficas).
 Los aloantígenos se expresan en la membrana de la célula alogénica con una densidad mucho
mayor a los péptidos infecciosos.

2. MECANISMO DE RECONOCIMIENTO INDIRECTO

Mecanismo de reconocimiento indirecto que no es más que una respuesta inmune normal frente a lo
extraño. Lo que ocurre es que las células presentadoras de antígenos propias son capaces de fagocitar
restos celulares del tejido injertado. Estos fragmentos son expuestos en su HLA como antígenos y los
linfocitos T lo reconocen (esta vez interaccionando con el HLA propio). Los linfocitos T generan una
respuesta inmune de la misma forma que lo harían frente a cualquier péptido infeccioso.
ANTÍGENOS MENORES DE HISTOCOMPATIBILIDAD

Las moléculas HLA son los principales responsables del rechazo al injerto.

Existen otros antígenos que intervienen a menor escala y con menor velocidad, tardan más en provocar
una respuesta. Pero también es importante considerarlos.

 Grupos sanguíneos (p.ej.: ABO, Rh)

 Proteínas de genes codificados en el Cr.Y  Quiere que decir que si el donante y el receptor
son de diferente sexo y el donante es el varón, habrá algunas proteínas codificadas por el gen Y
que no estén presentes en la mujer y que puedan provocar rechazo.
 Polimorfismos genéticos  Para multitud de proteínas hay un gran polimorfismo, es decir,
aunque se trate del mismo tipo de proteínas estas tienen diferencias entre ellas en la secuencia
de aminoácidos.

TIPOS DE RECHAZO FRENTE A TRASPLANTES

 RECHAZO DEL INJERTO O RECHAZO HABITUAL. El individuo es el que rechaza el órgano.

 EICH (ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED (RECEPTOR)). Es un tipo de rechazo en el que
es el órgano/injerto el que rechaza al receptor. Es más raro.
Para que se produzca se deben de dar dos condiciones:
o Que el sujeto esté inmunodeprimido. Sus células T no tienen en absoluto capacidad
de respuesta.
o En el injerto hay una gran cantidad de células del SI del donante.

Este tipo de respuesta ocurre sobre todo en el trasplante de células hematopoyéticas (médula
ósea). Puesto que los sujetos están inmunodeprimidos por el propio tratamiento (ej.:
quimioterapia) o por la propia enfermedad, y junto al injerto de médula van las células del
sistema inmune.
 El mecanismo se basa en que el SI del donante reacciona frente a los antígenos del receptor.

SUBTIPOS CLÍNICOS DE RECHAZO FRENTE A TRA SPLANTES

1. TIPO HIPERAGUDO: Ocurre una respuesta inmediata, incluso según el cirujano está colocando el
órgano. Además, esta respuesta es de una gran intensidad. Está causado por una sensibilización previa.
Es decir, el sujeto que recibe el trasplante tiene anticuerpos preformados frente a proteínas presentes
en el injerto.

 En los primeros trasplantes, esto ocurría porque había una incompatibilidad grande en el grupo
sanguíneo. Por la presencia de anticuerpo IgM preexistentes: Ac anti-ABO. Por ejemplo, si un
donante era grupo A y el receptor era grupo B. Actualmente esto no resulta un problema en el
trasplante alogénico (sabemos el grupo sanguíneo de donante y receptor) pero sí en el
xenotrasplante.
 Actualmente lo que sí resulta un problema es la existencia de Ac de tipo IgG frente a
aloantígenos proteínicos como anti-HLA o anti-Ag endoteliales.
Por esta razón, es necesario hacer un estudio exhaustivo del donante y el receptor antes de realizar el
trasplante. Algunas CAUSAS DE PRE-SENSIBILIZACIÓN son:

 Transfusiones de sangre múltiples

 Embarazos previos, sobre todo en mujeres con más de 3 hijos. Puesto que siempre hay un paso
de moléculas del feto a la madre
 Trasplantes previos: no es raro. Ocurre cuando se hace un primer trasplante en el que el sujeto
rechaza el injerto y este se vuelve a someter a un nuevo trasplante del órgano.

MECANISMO DEL RECHAZO: en el momento en el que los vasos sanguíneos del órgano y el sujeto
receptor entran en contacto (anastomosis), cuando hay anticuerpos previos pre-formados estos se
unirán a su antígeno rápidamente.

Como consecuencia de la interacción Ag-Ac se va a

producir la activación del sistema del complemento, la
activación de células fagocíticas, activación del sistema
de coagulación y de la trombosis (como consecuencia
de la activación de SC). Esto va a provocar la formación
de coágulos que en última instancia va a provocar el
bloqueo del flujo sanguíneo y necrosis, estropeando el
órgano. Se pone negro en el momento en el que se
coloca el órgano y se tiene que volver a quitar.

Esta situación, en el momento actual no ocurre porque

tenemos la posibilidad de mirar cuáles son los
anticuerpos que están preformados.
2. TIPO AGUDO: Es el que se pone en marcha como consecuencia de la generación de respuesta
inmune primaria contra las estructuras del órgano. Tarda semanas, normalmente más de dos (que es
lo que se tarda en responder ante una infección normalmente). Este aumento en el tiempo de inicio, se
suele deber a que el paciente está inmunodeprimido muchas veces a consecuencia del trasplante.

En la siguiente imagen vemos el mecanismo que se activa como consecuencia del rechazo agudo del
injerto. Se trata de una respuesta fundamentalmente Th1. Como vemos se produce la misma respuesta
que se produciría frente a una infección, pero en este caso mucho más fuerte por la mayor presencia
antigénica en el tejido que en una infección.

Debido a la citotoxicidad de una celula T que se activa.

3. TIPO CRÓNICO: Es el mecanismo más importante en la actualidad (no se puede prevenir). Lo que
ocurre es que tras años en los que el órgano ha funcionado bien, empieza a haber una respuesta
inmune contra él que hace que falle. La intensidad es progresiva, cada vez va a peor y acaba por
estropear el órgano. La causa hoy en día es desconocida, es el menos conocido razón por la cual no lo
podemos prevenir.

Se produce un daño progresivo en el que no solo intervienen factores inmunológicos si no también

factores no inmunológicos. Factores dentro de los cuáles englobamos por ejemplo, la propia
medicación que se le da al sujeto.

PROGRESO DEL DAÑO EN EJEMPLO DE RIÑÓN:

 LESIÓN INICIAL: daño túbulo-intersticial (isquemia, reperfusión post-isquemia, Necrosis tubular

aguda, rechazo agudo subclínico, nefrotoxicidad por tratamiento inmunosupresor).
 MANTENIMIENTO: daño microvascular y glomerular (CyA, hipertensión, hiperplasia vascular
fibrointimal ¿inmune?, glomerulonefritis recurrente).
 ADEMÁS: isquemia cortical, inflamación crónica persistente, senescencia replicativa, fibrosis,
altura estructural del órgano → FALLO DE LA FUNCIÓN RENAL

PREVENCIÓN DEL RECHAZO FRENTE A TRASPLANTES

Somos capaces de tratar de prevenir cualquier tipo de rechazo a excepción del rechazo crónico.

 PREVENCIÓN DEL RECHAZO HIPERAGUDO  DIAGNÓSTICO DE SENSIBILIZACIÓN HUMORAL

o Historia clínica y antecedentes. (Si ha habido transfusiones, embarazos, trasplantes
previos…)
o Tipificación del grupo sanguíneo ABO
o Test cruzado. Estudio in vitro en el laboratorio en el que se pone de manifiesto la
presencia de anticuerpos preformados en el plasma del sujeto receptor. Si hay
presencia de anticuerpos, se contraindica el injerto.
 PREVENCIÓN DEL RECHAZO AGUDO.
o Tipaje HLA. Es necesario conocer cuáles son los alelos expresados en cuanto a tipos A,
B o C tanto del donante como del receptor. Es decir, es necesario un diagnóstico de
compatibilidad entre el donante y el receptor.
 PREVENCIÓN DEL RECHAZO AGUDO Y CRÓNICO (en la medida de lo posible).
o Cultivo mixto linfocitario. Consiste en mezclar in vitro el suero del receptor con
células del donante (antes del trasplante). Se ve que es lo que ocurre a nivel celular y si
hay signos de que las células del receptor atacan a las del donante se contraindica el
injerto.
TRATAMIENTO

 Lo ideal sería realizar una INMUNOSUPRESIÓN ESPECÍFICA en la que se induzca tolerancia

frente al órgano del donante. Estamos muy lejos de conseguir este objetivo.

 INMUNOSUPRESIÓN INESPECÍFICA. Es el mecanismo utilizado normalmente. Se utilizan

fármacos para provocar la inmunosupresión completa para que no se ataque al órgano. Esto,
obviamente tienen muchas complicaciones. Se utilizan fármacos como corticoides, AZT,
ciclosporina/tacrolimus, rapamicina/sirolimus, Anticuerpos anti-CD3.

 Se puede realizar un TRATAMIENTO PREVENTIVO DE COMPLICACIONES, de infecciones

que pudieran aparecer a causa de la inmunosupresión.

EVOLUCIÓN DE LOS TRASPLANTES.

 Supervivencia >70% a los 5:

o Trasplante de precursores hematopoyéticos
o Trasplante de riñón.
o Trasplante de córnea. Se acepta en el 100% de los casos
o Trasplante de corazón
 Supervivencia <70% a los 5 años:
o Trasplante de páncreas
o Trasplante de hígado
o Trasplante de pulmón
o Trasplante de intestino
TEMA 19: VACUNACIÓN Y POTENCIACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE
POTENCIACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE

Podemos potenciar la respuesta inmune de dos formas:

1. RESPUESTA INMUNE INESPECÍFICA

 Moduladores de la respuesta biológica

2. RESPUESTA INMUNE ESPECÍFICA

 Vacunación

1. RESPUESTA INMUNE INESPECÍFICA  ADYUVANTES

Los adyuvantes o coadyuvantes son agentes inmunomoduladores o modificadores de la respuesta

biológica.

Son inductores/facilitadores de la respuesta inmune frente a distintos antígenos, no relacionados con el

coadyuvante. Potencian la respuesta inmune de manera inespecífica. Es decir, provocan un aumento de
distintas vertientes de la respuesta inmune de forma habitualmente inespecífica y que no dan
reacción cruzada con antígenos.

- Agentes exógenos: no sintetizamos

- Agentes endógenos: sí sintetizamos y producimos

Lo que hacemos es inocular al sujeto un compuesto (de diferente naturaleza y origen) que tiene como
finalidad motivar una respuesta inespecífica para el tratamiento de alguna patología.

Hay varias dianas de acción y efectos múltiples sobre la respuesta inmediata (SMM, NK) y la respuesta
linfoide ( linfocitos T y B).

MECANISMOS DE ACCIÓN:

 Captación de Ag por CPA.

 Secreción de citocinas.
o Adhesión vascular
o RI específica e inespecífica
 Inmunidad inmediata.

El mecanismo de acción de los coadyuvantes es muy diverso, se va a producir una respuesta múltiple y
no directamente sobre el antígeno sobre el que queremos actuar. Por ejemplo, cuando administro
agentes que lo que provocan es una reacción inflamatoria, aparece una reacción que no actúa
directamente sobre el antígeno, no es específica frente a él, pero que sí le afecta.
UTILIDAD:

 Componentes de vacunas: A pesar de que las vacunas sí que generan una respuesta específica
frente a un determinado antígeno, se utilizan para aumentar la inmunogenicidad de la vacuna.
 Inmunoterapia inespecífica de cáncer.
 Inmuno-estimuladores en inmunodeficiencias.

Los factores inmunomoduladores, obviamente, igual que cualquier fármaco se ven afectados por la
dosis, la vía de entrada y la pauta de administración. Estos son los FACTORES MODULADORES.

TIPOS DE MODIFICADORES DE LA RESPUESTA BIOLÓGICA

1. AGENTES EXÓGENOS. Son aquellos que no están producidos por el ser humano. Hay una gran lista
de factores que se utilizan de forma inespecífica. Algunos ejemplos:

 HIDRÓXIDO DE ALUMINIO. Muy utilizado como coadyuvante de vacunas, puesto que potencia
la respuesta frente a toxoides bacterianos (por ejemplo frente a la difteria o el tétanos).

 BACILO DE CALMETTE-GUERIN (BCG: mycobacterium bovis atenuado). Bacilo del que ya

hemos hablado y que se utiliza en el tratamiento inespecífico contra el cáncer. Este bacilo se
inocula en el interior del tumor vesical del paciente, lo que genera una gran respuesta
inflamatoria que irá seguido de una respuesta específica contra el tumor. No se dirige contra
antígenos de células cancerígenas directamente, pero la reacción contra las células provocada
ayuda en la lucha contra el tumor.

Otros ejemplos de modificadores importantes:

 Coadyuvante de Freund (micobacterias + aceite mineral). Sin uso humano (granulomas).

 Muramil-dipéptido (pared de G-; estimula SMM y vía citocinas, también linfocito T y B). Tiene
un uso limitado (pirógenos, somnolencia).
 Lipopolisacárido (membrana e terna de bacterias G-).
o Estímulo SMM y respuesta B timo-independiente
o Activación de vía alterna del complemento (endotoxina).
 Dimicolato de trehalosa (componente de la pared de M.tuberculosis)
o Aumento de resistencia a infecciones
 Bestatina (derivado de leucina):
o Aumento de respuesta B a a Ag no relacionados no relacionados.
 Polisacáridos (Ej.: dextrano)
o Ag B (T B (T-independiente) y estímulo macrofágico
o Modulador de respuesta biológica en atopia
 Tuftsina (aminoácido 289-292 de IgG)
o Estímulo de neutrófilos y SMM.
 Derivados imidazólicos (Ej.: Levamisol, cimetidina).
o Activación de SMM, respuesta T y B
 Liposomas y surfactantes:
o Facilitan la captación de antígeno en CPA
2. AGENTES ENDÓGENOS. Si que están producidos por humanos. No están directamente producidos
por los humanos si no que se generan en laboratorio de forma recombinante para utilizarlos. Algunos
ejemplos:

 IL-2: Actividad LAK (Carcinoma renal y melanoma)

 GM-CSF y G-CSF. Sustancia fundamental en la producción de monocitos, neutrófilos,
granulocitos. Se utiliza para potenciar la producción de neutrófilos en pacientes que los tienen
bajos (ya sea genético o neutropenia causada por otros factores).
 IFN γ: Potencia la respuesta inmunológica y se utiliza en la enfermedad granulomatosa crónica
y lepra.
 IFN antivirales (IFN α, IFN β).
o Infecciones (VHB y VHC, HPV, Herpes Zóster, Covid-19 (aunque no han sido muy
eficaces)
o Neoplasias (Ej.: tricoleucemia)
 Otras citocinas (IL12, TNF α, TL1β)

RESPUESTA INMUNE ESPECÍFICA: VACUNACIÓN

VACUNACIÓN:

 Se trata de la inducción/modulación de la respuesta inmune frente a un antígeno extraño de

forma específica, de tal forma que se genere una protección frente a él.
 Modulación de la respuesta inmune especifica frente a un Ag concreto.

CARACTERÍSTICAS: Tienen las características de una respuesta inmune específica por lo tanto:

 Respuesta inmune específica frente al antígeno/antígenos. Células linfoides específicas contra

el antígeno.
 Memoria inmunológica.

La mejor respuesta es aquella que depende de células T (RI timo-dependiente). RI humoral y/o celular
con células memoria y/o efectoras. En este tipo de respuesta intervienen tanto células T como células B
para la generación de una respuesta eficaz.
TIPOS DE VACUNAS

Las más
inmunogénicas

Vacunas de ARN COVID-19

Las vacunas subunidad a partir del microorganismo o el toxoide lo generamos a partir de la toxina. Las
vacunas peptídicas se obtienen péptidos a partir de la secuencia conocida de aminoácidos.

1. ATENUACIÓN DE VIRUS Y BACTERIAS (utilizado en vacunas vivas): para que no haya infección, solo
protección.

o Cepas naturales atenuadas del microorganismo. Por ejemplo, el BCG se ha utilizado durante
mucho tiempo en la vacunación contra la tuberculosis porque existe una reactividad cruzada
entre el BCG y el antígeno de Mycobacterium. Esto ya no se utiliza.
o Cepas no patógenas de microorganismos relacionados
o Cepas atenuadas en cultivo. Seleccionamos las cepas no patogénicas.

Complicación: reversión del fenotipo in vivo.

2. INACTIVACIÓN DE MICROORGANISMOS Y TOXINAS (utilizado en vacunas muertas).

o Tratamiento térmico
o Tratamiento químico
o Mutagénesis dirigida. “Hace que la misma célula vaya induciendo su muerte”.
3. VACUNAS SUBUNIDAD

Selección del antígeno mediante:

 Mecanismo de purificación
 Síntesis mediante tecnología recombinante

4. TOXOIDE

5. VACUNAS PEPTÍDICAS

6. VACUNAS DE ÁCIDOS NUCLEICOS: Obtención de vacunas de ADN:

 Modelo:
o Inyección intramuscular de microproyectiles de oro recubiertos de plásmidos
 Características:
o Ausencia de integración genómica
o Ausencia de multiplicación en la célula
o Presentación de péptidos del Ag de interés
o Ausencia de reacciones autoinmunes

ELABORACIÓN DE VACUN AS
1. IDENTIFICACIÓN DE ANTÍGENOS INMUNOPROTECTORES.

Para cada infección hay que detectar los antígenos más inmunogénicos (capacidad de generar una
respuesta inmune, y que sea protectora). En el SARS-COV2 fue la proteína de la espícula.

Dentro de la primera etapa también es necesario tener en cuenta cuáles son las enfermedades
infecciosas de las que es importante generar una vacuna. Por ejemplo, en el caso que estamos
viviendo ahora por la infección SARS-CoV2 es necesario generar una vacuna para atajar con el
problema de salud pública que conlleva la Covid-19. En esta primera fase, habría que identificar los
antígenos capaces de inducir una respuesta inmunogénica, y que además, esta sea duradera.

2. PRODUCCIÓN DE LA VACUNA EN EL LABORATORIO.

3. CONTROL DE PUREZA/ESTERILIDAD DEL PREPARADO, primero se probaría en animales.
4. EVALUACIÓN DE CAPACIDAD INMUNOGÉNICA Y PROTECTORA (modelo de infección).
5. EVALUACIÓN DE EFECTOS COLATERALES Y TÓXICOS.
6. CONTROL DE EFICACIA E INOCUIDAD (ensayos clínicos en humanos). Pasando por las fases
I, II, III y IV. Ver si los efectos secundarios que produce son asequibles y la eficacia que tiene
la vacuna.

Los puntos en los que se invierte más tiempo son del 3 al 6.

FACTORES DE RESPUESTA
A la hora de la elaboración de vacunas, es muy importante tener en cuenta los distintos factores de
respuesta porque estos influyen en la capacidad de respuesta del sistema inmune. Factores de
respuesta más importantes:

 INMUNOGENICIDAD: Los diferentes elementos no tienen la misma capacidad inmunogénica en

el individuo. Esto se debe a:
o La estructura bioquímica de las moléculas.
 Las moléculas más inmunogénicas son proteínas ricas en tirosina.
 Los lípidos/ácidos nucleicos tienen una capacidad inmunogénica muy baja.
 Las sustancias inorgánicas también (a no ser que se trate de un individuo
alérgico).

Según esto, deducimos que durante el período de producción de una vacuna, debemos de
tratar que las moléculas presentes en ella, sean principalmente proteínas y sobre todo,
proteínas ricas en tirosina.

o Vía de administración: No es lo mismo una administración parenteral que una oral.

 La vía menos eficaz de todas es la vía intravenosa puesto que rápidamente se
produce un aclaramiento de los antígenos, por lo que el SI no tiene tiempo de
generar una respuesta inmune contra ellos. No da tiempo al reconocimiento.
 La vía oral muchas veces no es eficaz debido a la existencia de la barrera del pH
ácido del estómago. Muy pocas bacterias son capaces de aguantar a este pH.
 Vías parenterales: Subcutánea, intradérmica, intramuscular. Son las vías más
importantes puesto que en ellas se generan unos reservorios que liberarán
lentamente el antígeno, lo que favorece la generación de una respuesta inmune
eficaz.
o Dosis de inmunógeno
Las dosis bajas no presentan respuesta puesto que estarían por debajo del umbral de
activación del sistema inmune.
A medida que aumentamos la dosis, aumenta la respuesta hasta un cierto nivel. Por
encima del cual, aunque aumentemos la cantidad de antígeno, no se va a producir
respuesta si no que incluso se va a producir una disminución de la respuesta.
La disminución de la respuesta se justifica porque a niveles elevados, el sistema inmune
empieza a tolerar el antígeno. Desde el punto de vista práctico, esto se interpreta como
que es necesario buscar una dosis intermedia para obtener la mejor respuesta.
Si damos una dosis muy baja se ponen en marcha los mecanismos de tolerancia.

o Protocolo de administración. Se refiere fundamentalmente a las dosis de recuerdo

necesarias. Algo fundamental a tener en cuenta, y que es reflejo de la mayor capacidad de
generación de memoria que tiene nuestro sistema inmune.
Como vemos en la siguiente imagen, a medida que hay más contacto con el
microorganismo se genera mayor respuesta inmune, y además con mayor especificidad
frente al antígeno. Es necesario, dar dosis de memoria para que aumente la capacidad de
reclutamiento de nuestro sistema inmune.
o Como hemos mencionado al principio del tema, también es importante la administración
de coadyuvantes junto a la vacuna con la finalidad de potenciar la inmunogenicidad del
antígeno. Algunos ejemplos:
TEMA 20: FÁRMACOS INMUNOMODULADORES
DEFINICIÓN Y CARACTERÍSTICAS GENERALES

FÁRMACOS INMUNOMODULADORES: Aquellos fármacos con capacidad para modular la respuesta

inmunológica, con la finalidad de obtener un efecto beneficioso para el paciente.

CARACTERÍSTICAS GENERALES:

 EFECTO DIRECTO SOBRE LAS CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE, produciendo diferentes efectos
sobre ellas. Unos pretenden suprimir la respuesta, otros pretenden amplificarla. Estos efectos
se llevan a cabo mediante la interferencia en las rutas de activación/diferenciación/replicación
celular o inducción de muerte celular.
 Estos fármacos en general, NO TIENEN UNA ACCIÓN CLONO-ESPECÍFICA. Es decir, que a
excepción de algunos, lo que hacen de forma general es suprimir la respuesta inmune en su
totalidad. Esta inespecificidad trae como consecuencia que se vean afectadas también
respuestas beneficiosas contra agentes infecciosos.

CLASIFICACIÓN

1. AGENTES INMUNOSUPRESORES
2. AGENTES INMUNOESTIMULANTES
3. INMUNOGLOBULINAS COMO AGENTES TERAPEUTICOS

FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES

AGENTES INMUNOSUPRESORES. Aquellos agentes farmacológicos que inducen una

inmunosupresión a través de la reducción o inhibición de la respuesta inmune.

CLASIFICACIÓN:

 Fármacos que interfieren la transmisión de señales

 Fármacos que inhiben la división celular
 Glucocorticoides
 Nuevos fármacos

1. FÁRMACOS QUE INTERFIEREN EN LA TRANSMISI ÓN DE LA SEÑAL

*Recordamos que tras la interacción del TCR con el complejo péptido-HLA se activa una vía de
transducción de señales, que sigue tres caminos diferentes. Cada uno de estos caminos tiene como
objetivo primordial la activación de 3 factores de transcripción que favorecen la trascripción del gen de
la interleucina 2 (IL-2) y el receptor de alta afinidad de la interleucina 2.

A través de la interacción de IL-2 con su receptor de alta afinidad, se va a producir un efecto autocrino
sobre la misma célula y sobre células similares también activadas. La finalidad de la interacción es
favorecer la multiplicación celular y que se produzca la e pansión clonal. Generando así “un ejército”
contra el agente a eliminar. *
Dentro de este grupo de fármacos, cada uno de ellos puede interferir en diferentes niveles de la
transmisión de la señal. Según esto:

 INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA
o CICLOSPORINA A (CSA). Se obtiene del hongo Hypocladium inflatum gams. Se ha empleado
en el rechazo de trasplantes y en enfermedades autoinmunes.
o TACROLIMUS. Macrólido que se obtiene de la fermentación del hongo Streptomyces
tsukubaensis. Se emplea en el
tratamiento del rechazo a
trasplantes.

Ambos fármacos inhiben la acción del

complejo calcineurina-calmodulina, que se
encarga de desfosforilar NFAT para que este
llegue hasta el núcleo y active la
transcripción. Lo que hacen estos fármacos
es unirse a una inmunofilina. En el caso de
la ciclosporina por ejemplo, se une a la
ciclofilina A. El complejo fármaco-proteína
se une a la calcitonina impidiendo que esta
se una a la calmodulina y que no puedan
desfosforilar NFAT para que se active. Así se
inhibe la activación de esta célula.
  INHIBIDORES DE LAS ENZIMAS TOR
o SUROLIMUS (RAPAMICINA). Se trata de un macrólido lipofílico que se obtiene del hongo
Strefitomyces hygroscofiicus. Se emplea en la profilaxis y tratamiento del rechazo de
trasplantes fundamentalmente. Aunque también puede resultar útil en la profilaxis de
enfermedades autoinmunes como la diabetes.
Estructuralmente es similar a tacrolimus, pero el mecanismo de acción es diferente

El mecanismo de acción se basa en la unión de sirolimus a la inmunofilina FKBP12, este complejo inhibe
a TOR1 y TOR2 impidiendo que la señal de transmisión enviada tras la interacción de IL-2 con su
receptor de alta afinidad sea enviada al núcleo, la célula se queda en fase g1 y en consecuencia no se
produce la división celular. Se podría considerar que este fármaco está un poco “a caballo” entre los
fármacos que interfieren en las rutas de transmisión de señales y los que inhiben la división celular.
2. FÁRMACOS QUE INHIBEN LA DIVISIÓN CELULAR

Dentro de estos encontramos:

 LOS QUE INHIBEN LA SÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS. Se evita la formación de nucleótidos para

que la célula no pueda dividirse.
O INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE PURINAS.
 Azatioprina. Análogo de purina (molécula sintética derivada de la 6MP). Se
utiliza en la prevención de rechazo a trasplante renal (aunque es poco utilizado
actualmente). Actualmente, se utiliza más en las enfermedades autoinmunes
graves (como artritis reumatoide grave) y otras muchas enfermedades
autoinmunes que no se controlan con el tratamiento de primera línea.
 Micofenolato mofetil (MFM). Inhibe la síntesis de guanosina. Se utiliza para
evitar el rechazo de órganos, para la prevención y el tratamiento de EICH
(enfermedad de injerto contra huésped).

*Efecto final: inhibición de la síntesis de DNA y RNA, afectando fundamentalmente a la fase S

del ciclo celular.

o INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE PIRIMIDINAS. Tienen un mecanismo similar a los

anteriores. Algunos ejemplos:
 Leflunomida. Inhibidor competitivo de la enzima limitante en la síntesis de
pirimidinas (DHODH*). Bloquea la transición de la fase G1 a la fase S celular
impidiendo la división.
 Brequinar sódico. Bastante empleado en clínica.
 Malonotrilamidas.

 FÁRMACOS QUE INTERFIEREN CON LOS ÁCIDOS NUCLEICOS YA FORMADOS. Se utilizan

mucho como citostáticos en el tratamiento contra el cáncer.
o Ciclofosfamida. Agente alquilante citotóxico empleado inicialmente como anticanceroso, y
después también para el tratamiento de enfermedades autoinmunes graves. Lo que
depende para que se utilice como antineoplásico o como inmunomodulador es la dosis
utilizada. En las enfermedades autoinmunes se utiliza solo cuando el tratamiento con
glucocorticoides no es eficaz.

El mecanismo de acción utilizado se basa en el establecimiento de enlaces covalentes con las

macromoléculas; proteína, RNA y DNA provocando la muerte celular.

o Antifolatos (metotrexate). Antineoplásicos. Actualmente se emplea también en el

tratamiento de la psoriasis y la AR (enfermedades autoinmunes).
MTX: es un análogo estructural del ácido fólico, interfiere con el metabolismo de éste y
en consecuencia, inhibiendo la síntesis de RNA y DNA.
3. GLUCOCORTICOIDES

Hormonas que regulan diversos procesos fisiológicos en las células nucleadas, y también intervienen en
la diferenciación de órganos y tejidos.

Debido a sus efectos antiinflamatorios e inmunosupresores, se usan ampliamente como agentes

terapéuticos de primer línea en trasplante de órganos y enfermedades autoinmunes, inflamatorias y
en el tratamiento de alergias.

MECANISMO DE ACCIÓN: los glucocorticoides atraviesan en la célula a través de la membrana

plasmática y llegan hasta su receptor citoplasmático. Cuando el glucocorticoide interacciona con su
receptor se produce la liberación de una serie de partes, las HSP90. Estas se traslocan al núcleo, lugar
donde afecta a la transcripción génica.
EFECTOS DE LOS CORTICOIDES EN LA TRANSCRIPCIÓN GÉNICA:

Su acción antiinflamatoria y antilinfocitarios se deben a la inhibición de la transcripción de numerosas

citocinas que vemos en la tabla superior, quimiocinas, enzimas inflamatorias...

4. NUEVOS FÁRMACOS.

Es un grupo amplio. Solamente destacamos tres, se trata de fármacos con un mecanismo de acción muy
diferente:

 DESOXISPERGUALINA (DSG). Inhibidor del factor de transcripción NF-kβ . Su acción

dependería del bloqueo en la producción de anticuerpos, del procesamiento antigénico y de la
supresión de la expresión de los receptores para la IL-2.
 ESTATINAS (LOVASTATINA). Inhibe indirectamente la interacción de LFA-1 con ICAM1, al
unirse a LFA-1. Se plantea su uso en psoriasis, AR y trasplante.
 Otros: calcitriol, ésteres del ácido fumárico, administración exógena de IL-4, IL-10 y IL-11,
CTLA4Ig recombinante, etc.
AGENTES INMUNOESTIMULANTES

Pretenden estimular la respuesta inmune. Esto resulta útil en personas que presenten diferentes
inmunodeficiencias. Se han conseguido resultados prometedores en determinadas situaciones clínicas
pero aún poco desarrollados y que no inducen una estimulación inmune adecuada puesto que son
estimulantes inmunitarios inespecíficos.

La información disponible es escasa y es necesario realizar más estudios clínicos controlados.

Algunos ejemplos son: timoestimulina, glicofosfopeptical, inosina pranobex, palmidrol, procodazol,

extracto de Polypodium leucotomos y lisozima.

INMUNOGLOBULINAS COMO AGENTES TERAPÉUTICOS. INMUNOTERAPIA.

Los anticuerpos utilizados pueden ser poli o monoclonales, y se pueden utilizar con las siguientes
finalidades:

 Como agentes inmunosupresores

 Como elementos de reposición en inmunodeficiencias (cuando el individuo carece de todos o
algunos isotipos)
 Como tratamiento anti-tumoral (AcMo)

AGENTES INMUNOSUPRESORES

1. PACIENTES TRASPLANTADOS

Es útil en pacientes trasplantados, es una de las primeras inmunoterapias llevada a cabo. Consiste en un
ANTICUERPO ANTI-CD3 (OKT3). Concretamente, se trata de un anticuerpo murino contra la cadena
epsilon de CD3.

Su mecanismo de acción por lo tanto, consiste en la inhibición de la actividad de los linfocitos T que
expresan la molécula CD3+.

En el momento actual ya no se utilizan anticuerpos de origen murino. Además, estos anticuerpos

presentan una serie de limitaciones que son; efectos secundarios (fiebre, escalofríos, etc) y la
generación de anticuerpos contra OKT3.
2. ENFERMEDADES INFLAMATORIAS/AUTOINMUNES (IGIV)

 Trombopenias: PTI, trombopenia asociada a infección por VIH

 Vasculitis: síndrome de Kawasaki
 Síndrome de Guillain-Barre
 Dermatomiositis/ polimiositis
 Prevención de las complicaciones de la infección por CMV

Mecanismos propuestos (no está claro): inhibición del daño mediado por C’, bloqueo del receptor de
IgG de los fagocitos, alteración de la función de las células NK, neutralización de superantígenos,
interacción con autoanticuerpos y receptores de las células B y T por los anticuerpos antiidiotípicos que
contiene la Ig intravenosa, disminución y solubilización de complejos inmunes, modulación de la
producción de citocinas y de sus antagonistas, disminución de la activación endotelial y de la expresión
de moléculas de adhesión, disminución de la capacidad proliferativa de los linfocitos, aumento del
catabolismo de la IgG, inducción de anticuerpos antiidiotípicos contra autoanticuerpos, selección del
repertorio de las células T, etc.

3. ACMO EN INMUNOTERAPIA EN OTRAS ENFERMEDADES DE BASE INMUNOLÓGICA O

LESIÓN MEDIADA POR ACTIVACIÓN DEL SISTEMA INMUNE. Se recurre a esto cuando no es eficaz
el tratamiento de primera línea con glucocorticoides.

 Artritis reumatoide. Se están utilizando anticuerpos antagonistas de TNF α y de IL1. Lo que

están haciendo es bloquear la señal de estas moléculas generalmente a nivel de receptor.
 Enfermedad de Crohn. Antagonistas de TNF α .
 Espondilitis anquilosante. Antagonistas de TNF α .
 Hemoglobinuria paroxística nocturna. No es una enfermedad inflamatoria ni autoinmune y
además, no se conocen bien los factores causantes de la enfermedad. Pero sí se sabe que hay
una activación del sistema del complemento que provoca la destrucción de los hematíes. Por
esta razón, se están utilizando anticuerpos humanizados anti-C5a.

INMUNOGLOBULINAS EN LA INMUNOTERAPIA DE LAS INMUNODEFICIENCI AS

Se obtienen de mezclas de plasmas (3.000 a 10.000 donantes): Composición: IgG (mayoritaria), IgM, IgA
(inmunidad pasiva). Indicación: inmunodeficiencias de defectos graves de la producción de IgG o de
anticuerpos mediados por este isotipo.

La aparición de anticuerpos anti IgG, mediados por IgE pueden provocar reacciones anafilácticas muy
graves.

Elementos de reposición en inmunodeficiencias (cuando el individuo carece de todos o algunos de los

isotipos). Se utiliza naturalmente en las inmunodeficiencias humorales en las que el paciente tiene
carencia de todos o varios isotipos de inmunoglobulinas.

Simplemente son elementos de reposición. Es decir, en estos sujetos lo que se hace es inyectar las
inmunoglobulinas procedentes de mezclas de plasmas. La composición suele ser de IgG
mayoritariamente, IgM e IgA (inmunidad pasiva).
Están indicadas en inmunodeficiencias que cursan con defectos graves en la producción de Ig, se suelen
utilizar en pacientes con infecciones en conjunto con antibacterianos. Teniendo en cuenta que tienen
una vida media de tres semanas, al cabo de este tiempo serán eliminadas. Si queremos prolongar más
su acción será necesario realizar una segunda reposición en el paciente.

COMO TRATAMIENTO ANTITUMORAL

Sabemos que este es un campo en expansión. En el momento actual se están utilizando una gran
cantidad de anticuerpos monoclonales que reconocen antígenos tumorales presentes en las células
tumorales y las eliminan.

Estos anticuerpos no son solo dirigidos frente a una proteína tumoral en cuestión (monoclonales) si no
que en los últimos años están surgiendo numerosas variaciones como son los anticuerpos biespecíficos.

Los anticuerpos biespecíficos, como su nombre indica tienen dos especificidades. Un ejemplo es el
Blinatumomab. Se trata de un parte específica que reconoce el antígeno tumoral y la otra parte
específica que reconoce el linfocito T. De tal forma, que facilita la aproximación del linfocito T a la célula
tumoral para su eliminación.

Otro mecanismo utilizado en el tratamiento antitumoral, es estimular/bloquear los “frenos” de los

linfocitos T citotóxicos que en el contexto del cáncer están muy afectados. Se trata de modular la acción
de los linfocitos T para ponerlos en una posición óptima para que responda frente al tumor.