COVID-19

ENFERMEDADES INFECCIOSAS

Unidades docentes
OBJETIVOS

• Antecedentes y el origen del virus

• Conocer la estructura del virus y su mecanismo de infección
• Comprender la fisiopatología de esta infección y las manifestaciones
clínicas secundarias
• Identificar las herramientas diagnósticas y su utilidad
• Conocer el manejo terapéutico
• Conocer la transmisión y las estrategias de prevención
2019-nCoV

COVID-19

SARS-CoV-2

Nature 617, 233-234 (2023)

Nature 616, 225-226 (2023)
 https://covid19.who.int/. Acceso 3 diciembre 2023
https://ourworldindata.org/grapher/cumulative-deaths-and-cases-covid-19?facet=none Accesso 11 diciembre 2023
ORIGEN DEL SARS-COV-2

Una enfermedad zoonótica es una enfermedad que puede

transmitirse entre animales y seres humanos.
Lu R. Lancet. 2020 Feb 22;395(10224):565-574)
Bean, A., et al. Nat Rev Immunol 2013; 13, 851–861
ZOONOTIC TRANSMISSION OF SARS-COV2

Fase de la transmisión de la zoonosis:

Reservorio ! Hospedador intermediario ! Ser humano

Francian, A. (2023) BioRender.

Jonathan E. Pekar et al. ,.Science 2022; 377,960-966
La importancia de las zoonosis
Natural reservoir hosts and susceptible hosts involved in transmission
of a selection of emerging zoonotic viral diseases

2020

Modificada de: Bean, A., et al. Nat Rev Immunol 2013; 13, 851–861
ESTRUCTURA DEL VIRUS
SPIKE - Proteína S,
Se une al receptor del huésped ACE2, incluye dos subunidades S1 y S2:
*Activa JNK,
- S1 determina el rango de hospedador del virus y el tropismo celular
ERK y CCL2
mediante dominio de unión al receptor (RBD)
- S2 interviene en la fusión virus-membrana celular mediante HR1 y HR2
NUCLEOCAPSID - Proteína N
* Activa AP-1, JNK y
Se encarga de la unión al genoma del ARN y a los complejos
p38 MAPK
de transcripción, producción y señalización de IFN tipo I
MEMBRANE- Proteína M
Responsable del transporte transmembrana de nutrientes,
de la liberación de yemas y de la formación de la envoltura.

ENVELOPE- Proteína E
Responsable de la envuelta, ensamblaje y liberación viral * Activa p38 MAPK

RNA Genome Virus de RNA de sentido positivo, con envoltura

ACE2: Angiotensin-converting enzyme 2 ; JNK: Janus Kinasa; ERK: extracellular signal–regulated kinase ; p38 MAPK: p38 mitogen-activated protein kinases

ACS Infectious Diseases 2022 8 (9), 1758-1814 . Alanagreh, L. et al.. Pathogens 2020, 9, 331.
Guo Y et al. Military Medical Research (2020) 7:11
J. Biol. Chem. (2020) 295(37) 12910–12934
Mecanismo de entrada del virus SARS-CoV-2:
Proteina S y su papel en la infección
The molecular virology of coronaviruses

La proteína S del SARS-CoV-2 se une al receptor ACE2 del huésped y posteriormente es

escindida en los sitios S1/S2 y S29 por la proteasa TMPRSS2.
Esto provoca la activación del dominio S2 e impulsa la fusión de las membranas del virus
y del huésped.
Hartenian, E., The Journal of Biological Chemistry,2020; 295(37), 12910–12934.
MECANISMO DE INFECCIÓN

• En el tejido pulmonar normal ECA2 se

expresa en las células epiteliales
alveolares tipo I y II (83% de las células
alveolares tipo II expresan ECA2)
• La unión del SARS-CoV-2 con el receptor
ECA2 ocasiona una elevada expresión del
receptor pudiendo ocasionar las lesiones
a nivel de las células alveolares

Gupta A. Nat Med. 2020 Jul;26(7):1017-1032.

REPLICACION VIRAL

1. Glicoproteínas S del virión se unen al receptor celular ACE2 y

entran en las células diana a través de una vía endosomal.
2. Tras la entrada del virus en la célula huésped, el ARN viral se
libera en el citoplasma.
3. ORF1a y ORF1ab se traducen para producir las poliproteínas
pp1a y pp1ab, que son escindidas por las proteasas de la RTC.
4. Durante la replicación, la retrotranscriptasa impulsa la
producción de copias de ARN de longitud completa (-) del
genoma y las utiliza como plantillas para genomas de ARN de
longitud completa (+).
5. Durante la transcripción, se produce un conjunto anidado de
ARNs subgenómicos (sgRNAs)
6. Producción de las proteínas estructurales del SARS-CoV-2
7. Ensamblaje de nucleocápsides en el citoplasma
8. Formación virión maduro en el lumen del compartimento
intermedio del retículo endoplásmico Golgi.
9. Los virus se liberan de las células infectadas por exocitosis.

Alanagreh, L. et al.. Pathogens 2020, 9, 331.

FISIOPATOLOGíA: INTERACCIÓN CON LAS CELULAS DEL
HUESPED

1. Daño celular directo mediado por el virus

2. Desregulación de la SRAA como consecuencia de la regulación a la baja de la ACE2 relacionada con la entrada
viral ! disminución de la escisión de angiotensina I y angiotensina II
3. Daño de las células endoteliales e inflamación endotelial
4. Desregulación de la respuesta inmunitaria e hiperinflamación causadas por la inhibición de la señalización del
interferón por el virus

Gupta A. Nat Med. 2020 Jul;26(7):1017-1032.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Periodo incubación 5-6 días

La carga viral alcanza su máximo en la 1ª semana

de la infección y disminuye gradualmente a partir
de entonces

La respuesta de anticuerpos aumenta

gradualmente y suele ser detectable el día 14

Infección leve Infección grave

- Mortalidad +

Cevik M et al. BMJ 2020;371:m3862

SÍNTOMAS INICIALES
Cefalea
Congestión o
rinorrea, pérdida del Clinical Characteristics of the Study Patients, According to Disease Severity
gusto o del olfato Tos, odinofagia

Disnea o dificultad
Astenia, para respirar
mialgias, fiebre
o escalofríos
Náuseas o
vómitos, diarrea

Síntomas más frecuentes:

Fiebre, astenia y tos
JAMA. 2020;323(20):2089-2090.
N Engl J Med 2020; 382:929-936
N Engl J Med 2020; 382:1708-1720
OTROS SÍNTOMAS Y
COMPLICACIONES

Receptores ACE2 se expresan mayoritariamente en los

neumocitos tipo II, aunque en menor medida también
se expresan en corazón, riñón, intestino y endotelio

Yang Li et al. Signal Transduct Target Ther. 2020 Jul 25;5(1):128.

Gupta, A. et al. Nat Med. 2020 Jul;26(7):1017-1032
ALTERACIONES RADIOLOGICAS

Patrón intersticial reticular Opacidades alveolares Opacidades periféricas Consolidación

periféricas bilaterales bilaterales bilaterales y difusas

Los hallazgos radiológicos más comunes son las opacidades del espacio aéreo
(consolidaciones y/u opacidades en vidrio deslustrado), que suelen ser bilaterales,
periféricas y localizadas principalmente en los campos inferiores.

Radiología. 2021;63:56-73.
PROGRESIÓN CLÍNICA

A medida que progresa la enfermedad, con disminución de la respuesta viral y aumento de la

respuesta inflamatoria del huésped, los síntomas aumentan y la afectación sistémica es mayor

Physiol Rev 2020; 100: 1455–66.

FACTORES DE RIESGO

• La edad avanzada es el principal factor de

riesgo de enfermedad grave por COVID-19
(marcada por la necesidad de hospitalización,
cuidados intensivos y ventilación mecánica).

• Más de 95% de las muertes por COVID-19

ocurre en personas >45 años y más de 80% de las
muertes ocurren en personas > 65 años

https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/clinical-care/underlyingconditions.html. Access 11 diciembre 2023

J Med Virol. 2020 Jun;92(6):577-583.
DIAGNÓSTICO
Técnicas moleculares (NAAT) Técnicas detección Antígeno Pruebas de anticuerpos

OLD D Detecta la presencia de Inmunoensayos que detectan la Detectan Ac IgM e IgG

G AR
ND ARN viral presencia de Ag virales contra el virus
STA
• Infección actual por SARS-
• Infección pasada y/o
• Infección actual por SARS- CoV-2
vacunación
CoV-2 • Muestras del tracto
• Muestras de suero/plasma o
• Muestras del tracto respiratorio superior o saliva
sangre total
respiratorio superior o saliva • Mejores resultados primeros
• Detectables 1-2 semanas
• Método referencia 5-7 días de los síntomas
después de la infección o la
• Resultados: suelen estar • Autotest
vacunación.
disponibles en 24 horas. • Resultados: en 15-30 min, sin
• Resultados: en 24 horas
necesidad de laboratorio.
CUANTIFICACIÓN PCR

• El umbral del ciclo -Cycle threshold- (CT)

hace referencia al número de ciclos en un
ensayo de RT-PCR necesario para
amplificar el ARN viral para alcanzar un
nivel detectable.
• El valor de CT puede indicar el nivel CT Carga Viral
relativo de ARN viral en una muestra
17-24 Carga viral elevada
• La carga viral del SARS-CoV-2 es 24-35 Moderada carga viral
inversamente proporcional a los valores de
Ct, y un valor de Ct más bajo corresponde ≥36 Resultado no diagnostico
a una carga viral elevada, lo que indica un
mayor nivel de infecciosidad

Viruses. 2021 Aug; 13(8): 1459.

Diagnostics 2021, 11, 1091.
VARIACIÓN ESTIMADA EN EL TIEMPO DE LAS PRUEBAS DIAGNÓSTICAS
PARA LA DETECCIÓN DE LA INFECCIÓN POR SRAS-COV-2 EN RELACIÓN CON
LA APARICIÓN DE LOS SÍNTOMAS

Sethuraman. JAMA. 2020;323:2249.

TRATAMIENTO Y MANEJO
El tratamiento debe estar dirigido a la Viral Lifecycle and Potential Drug Targets
fase de evolución la enfermedad

Nirmatrelvir
Nirmatrelvir
Molnupiravir

Remdesivir

Enfermedad leve-modera! tratamiento antiviral

Enfermedad grave !tratamiento inmunomodulador

Modified from: JAMA, 2020; 323(18):1824-1836).

Cell Rep Med. 2022 Feb 11;3(3):100549
https://covid19.seimc.org/wp-content/uploads/2023/09/SEIMC-Recomendaciones-COVID-01-09-2023.pdf. Acceso 29 Noviembre 2023
https://covid19.seimc.org/wp-content/uploads/2023/09/SEIMC-Recomendaciones-COVID-01-09-2023.pdf. Acceso 29 Noviembre 2023
PREVENCIÓN Y CONTROL
Principales modos de transmisión de persona a persona del SARS-CoV-2
La transmisión puede ser por El contacto indirecto por
contacto directo de partículas >1 meter distance partículas infecciosas
infecciosas aerotransportadas depositadas en fómites
<5 µm diameter
depositadas en gotitas representa otra vía potencial
Suspended in air
respiratorias y aerosoles de transmisión viral.

>5 µm diameter
Fomites (?)
Environmental
Stability
Orina/heces:
ARN encontrado en
ambos; virus vivo
cultivado a partir de
pocos especímenes Puntos de entrada:
Ojos, nariz o boca
<1 meter distance
Modificada de: Ribero da Silva et al. ACS Infect. Dis. 2022, 8, 1758−1814
Galbadage. Front Public Health. 2020;8:163. WHO. Scientific Brief. July 9, 2020
SARS-COV-2: VIABILIDAD EN AEROSOL Y EN SUPERFICIE

Hours Hours Hours Hours Hours

Doremalen NV et al. N Engl J Med 2020; 382:1564-1567

ESTRATEGIAS DE CONTROL
DE LA INFECCIÓN
Manténgase al menos a 1 metro de distancia de los demás, aunque no
parezcan estar enfermos.
Utilice una mascarilla correctamente ajustada cuando no sea posible el
distanciamiento físico o cuando se encuentre en lugares mal ventilados.
Elija espacios abiertos y bien ventilados en lugar de cerrados. Abra una
ventana si está en el interior.
Lávese las manos regularmente con agua y jabón o límpieselas con un
desinfectante de manos a base de alcohol.

Cúbrase la boca y la nariz al toser o estornudar.

Si se encuentra mal, quédese en casa y aíslese hasta que se recupere.

Vacúnese cuando disponga de la vacuna.

https://www.who.int/health-topics/coronavirus#tab=tab_2. Accesso 12 diciembre 2023

 PROTECCIÓN
ESTRATEGIAS DE CONTROL
DE LA INFECCIÓN
VENTILACIÓN
+
CADA
INTERVENCIÓN
TIENE DEFECTOS:
MÚLTIPLES
ACCIONES MEJORAN
LA PROBABILIDAD
DE EXITO.
DISTANCIA SOCIAL +
2m
+
https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/prevent-getting-sick/images/poor-ventilation-good-ventilation_1.png Acceso 13 diciembre 2023
VACUNAS

Tipos de vacunas
Astra Zeneca
• Utilizan un virus o una bacteria
J&J/Janssen
enteros

• Utilizan sólo las partes del germen Nuvaxovid® - Novavax

que activan el sistema inmunitario Bimervax® - HIPRA

• Utilizan el material genético que Comirnaty® - Pfizer–BioNTech

proporciona las instrucciones para Moderna
fabricar proteínas específicas y no el
virus entero.

https://www.who.int/news-room/feature-stories/detail/the-race-for-a-covid-19-vaccine-explained Acceso 13 diciembre 2023

https://www.government.nl/topics/coronavirus-covid-19/dutch-vaccination-programme/safety-and-development-of-vaccines Acceso 13 diciembre 2023
COMO FUNCIONAN LA VACUNAS mRNA?

• Las vacunas de ARNm inyectan ácido nucleico

que codifica el antígeno.

• El desarrollo de las vacunas de ARNm es más

rápido, ya que evita las laboriosas tareas de
tareas de inactivar virus o aislar proteínas

• Una célula inmunitaria percibe las proteínas S

recién sintetizadas como si el cuerpo hubiera
sido infectado ! Se inicia una secuencia de
acontecimientos que da lugar a la creación de
anticuerpos y otras defensas.

https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/risk-comms-updates/update45-vaccines-developement.pdf?sfvrsn=13098bfc_5 Access 12 diciembre 2023

COMO FUNCIONAN LA VACUNAS
BASADAS EN PROTEINAS?
• Las vacunas de subunidades incluyen sólo las partes de
un virus que mejor estimulan su sistema inmunitario.
• Este tipo de vacuna COVID-19 contiene proteínas S
inofensivas.
• Una vez que tu sistema inmunitario reconoce las
proteínas S, crea anticuerpos. Si más adelante te
infectas con el virus COVID-19, los anticuerpos
combatirán el virus.
• La respuesta inmunitaria puede ser más débil que la
que está provocada por otros tipos de vacunas. Para
solucionar este problema las vacunas de subunidades a
veces se suministran junto con los adyuvantes
(sustancias que estimulan el sistema inmunitario) y
también podrían ser requeridas las dosis de refuerzo.

https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/coronavirus/in-depth/different-types-of-covid-19-vaccines/art-20506465 Acceso 13 diciemnbre 2023

EFECTIVIDAD Y DESAFIOS

Factores que influyen en la eficacia de las vacunas

• factores relacionados con el huésped, como la edad, la presencia de
afecciones médicas subyacentes (por ejemplo, diabetes, cáncer) y
antecedentes de infección previa
• factores relacionados con la vacuna, como el tipo de vacuna y el
tiempo transcurrido desde la vacunación.
• factores relacionados con el patógeno, como la variante o variantes
del virus en circulación

https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/effectiveness/how-they-work.html Acceso 13 diciembre 2023

VARIANTES DEL VIRUS

https://ourworldindata.org/grapher/covid-variants-area?time=2020-05-11..latest&country=~ESP Acceso 13 diciembre 2023

¿COMO SE PRODUCEN LAS VARIANTES? TASA DE MUTACION
Comparative genetic diversity among select viral pathogens

Tasa de mutación :
virus RNA > virus DNA > bacteria > humanos

El ritmo de cambio del genoma del SARS-

CoV-2 se ha se ha estimado en 1,87 x10-6
sustituciones de nucleótidos por sitio y día

Gago, S. Extremely High Mutation Rate of a Hammerhead Viroid. Science 2009, 323(5919), 1308–1308
Rausch J. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Oct 6; 117(40): 24614–24616.
TIPO DE VARIANTES

• Variante bajo monitorización (VUM)

• Linajes con impacto potencial en las medidas médicas disponibles basadas en el análisis de
datos de secuencias genéticas.
• Linajes que anteriormente presentes pero que ya no se detectan.
• Linajes con un número inusualmente elevado de mutaciones antigénicas Y presencia en
varios países con fechas de recogida en un plazo de 4 semanas.
• Variante de interés (VOI)
• Neutralización reducida por Ac generados contra una infección o vacunación previas.
• Reducción de la eficacia de los tratamientos aprobados por la FDA o de las pruebas de
diagnóstico.
• Aumento previsto de la transmisibilidad o de la gravedad de la enfermedad.
• Variante de preocupación (VOC)
• Aumento de la transmisibilidad.
• Enfermedad más grave (por ejemplo, aumento de hospitalizaciones o muertes).
• Reducción significativa de la neutralización por los anticuerpos generados durante la
infección o vacunación previas.
• Reducción de la eficacia de los tratamientos o las vacunas, o fallos en la detección
diagnóstica.

https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/variants/index.html Acceso 13 dicienbre 2023

MAJOR MUTATION OF - +
THE SPIKE PROTEIN IN
THE VOCs AND VOIs

+
-
TRASMISIBILIDAD EFICACIA

Andre M. Biology (Basel) . 2023 Sep 21;12(9):1267.

IMPACTO EN LA SALUD PÚBLICA

https://ourworldindata.org/grapher/cumulative-deaths-and-cases-covid-19?facet=none Accesso 11 diciembre 2023

BIBLIOGRAFIA

HARRISON. PRINCIPIOS DE MEDICINA INTERNA, 21ED.

CAPÍTULO 199: Infecciones respiratorias virales comunes incluida la
COVID19