Cáncer

Introducción:

En un organismo sano, las células trabajan de manera coordinada y cooperativa. Adoptan un

comportamiento "altruista" para mantener el equilibrio del tejido y del organismo en general.
Un mecanismo clave en este proceso es la apoptosis o muerte celular programada, que
elimina células dañadas o innecesarias, evitando que afecten la funcionalidad del tejido.

Sociedad cancerosa

Cuando una célula desarrolla una mutación "egoísta", puede romper la coordinación con el
resto del tejido. Estas células pueden adquirir ventajas competitivas por recursos y espacio
dentro del tejido, proliferando a expensas de las células sanas y alterando el equilibrio del
organismo. Este es un paso clave en el desarrollo del cáncer.

Selección Natural-Cáncer-Microevolución

El desarrollo del cáncer sigue los principios de la selección natural. Si una célula adquiere una
mutación que le otorga una ventaja en crecimiento o supervivencia, esta se multiplica y
sobrevive mejor que las células sanas. Con el tiempo, este proceso selecciona aquellas células
que favorecen la progresión tumoral.

El cáncer es un proceso de microevolución dentro del organismo. A medida que las células
mutadas proliferan, sufren más cambios genéticos que pueden conferirles nuevas ventajas
adaptativas. Esto permite la evolución de poblaciones celulares más agresivas y resistentes a
tratamientos.

Características de las células tumorales (benignas y malignas):

Las células cancerosas se dividen sin control debido a la evasión de los mecanismos normales
de regulación del ciclo celular. Esto permite su proliferación descontrolada dentro del tejido
afectado.

Las causas principales del crecimiento incontrolado en el cáncer incluyen:

- Estimulación excesiva del ciclo celular (protooncogén es un gen que regula el crecimiento
celular, pero si muta se convierte en oncogén, estimulando excesivamente la proliferación
celular, favoreciendo el desarrollo del cáncer)

- Reducción de los frenos del ciclo celular

- Bloqueo de la apoptosis (cuando un gen inductor de apoptosis se inactiva, las células dañadas
no mueren y continúan dividiéndose, por ejemplo, cuando un gen supresor de tumores muta y
se inactiva, el control sobre la división celular se pierde. Un ejemplo es la mutación del gen
p53, que normalmente regula la respuesta a daños en el ADN).
Tumores Benignos vs Malignos y nomenclatura

Un tumor benigno o neoplasia se caracteriza por su crecimiento localizado dentro de la

membrana basal, sin invadir tejidos vecinos. En cambio, un tumor maligno rompe esta barrera,
permitiendo la invasión de otros tejidos y facilitando la metástasis, la propagación del cáncer a
diferentes partes del cuerpo. La ruptura de la membrana basal marca la transición de un tumor
benigno a uno maligno, ya que permite la diseminación de células cancerosas. A nivel
estructural, un conducto normal presenta células organizadas, mientras que en un tumor
benigno hay un crecimiento descontrolado pero contenido. En contraste, en un tumor maligno,
las células se multiplican agresivamente y pierden la organización, lo que contribuye a su
capacidad invasiva.

Según su origen celular, los tumores se dividen en carcinomas (85%), que derivan de células
epiteliales; sarcomas (1%), que se originan en tejido conjuntivo o muscular; leucemias (8%),
provenientes de células hematopoyéticas; y tumores del sistema nervioso (2%).

Un ejemplo de progresión tumoral es el adenoma de próstata, un tumor benigno que puede

evolucionar a adenocarcinoma, caracterizado por crecimiento descontrolado y capacidad
invasiva. La progresión tumoral implica distintos cambios celulares, desde células normales con
crecimiento regulado, pasando por displasia, donde se observan alteraciones en la forma y
tamaño celular sin invasión, hasta el carcinoma invasivo, que pierde el control del crecimiento
celular y adquiere la capacidad de invadir tejidos circundantes. Dentro de los tumores
malignos, los sarcomas surgen del tejido conectivo o muscular, como el sarcoma de fémur,
mientras que los carcinomas derivan de células epiteliales. Un carcinoma invasivo es
especialmente agresivo, ya que ha perdido la organización celular normal y puede diseminarse
con facilidad, facilitando la metástasis.

Características propias de tumores malignos

Las células cancerosas evitan los mecanismos de autodestrucción celular, incluso cuando
presentan daños graves en su ADN. Esto les permite seguir dividiéndose sin control y acumular
nuevas mutaciones que favorecen su proliferación descontrolada. Además, activan la
telomerasa, una enzima que evita el acortamiento de los telómeros, lo que les permite
dividirse de manera ilimitada. Esto las hace esencialmente "inmortales", contribuyendo a su
agresividad y resistencia a tratamientos. Por otro lado, las células sanas dejan de dividirse
cuando alcanzan una densidad determinada, un fenómeno conocido como inhibición por
contacto. Sin embargo, las células cancerosas ignoran esta señal y continúan proliferando sin
restricciones, lo que contribuye a la formación de tumores y su crecimiento agresivo.

Finalmente, el cáncer puede propagarse a otros órganos a través de la metástasis, un proceso

mediante el cual las células cancerosas se desprenden del tumor primario y viajan por el
torrente sanguíneo o linfático para colonizar nuevos tejidos afectando a posibles órganos
vitales.

Metástasis

La formación de un tumor maligno es un proceso progresivo que ocurre en varias etapas. En

primer lugar, el tejido normal mantiene un equilibrio en la división celular, asegurando que las
células se reproduzcan de manera regulada y organizada. Sin embargo, cuando ocurre una
alteración en este equilibrio, se puede desarrollar displasia, que se caracteriza por un
crecimiento anormal de las células con cambios en su tamaño y forma, aunque sin invadir la
lámina basal. Si este crecimiento anormal continúa, se llega a la etapa de carcinoma in situ, en
la cual las células proliferan de manera descontrolada, pero aún no han atravesado la lámina
basal. Finalmente, en la fase de carcinoma maligno, las células cancerosas rompen la lámina
basal y comienzan a invadir otros tejidos, lo que permite su diseminación y el desarrollo de
metástasis.

Primero, en la invasión local, las células tumorales atraviesan la lámina basal y penetran en el
tejido conjuntivo circundante. Posteriormente, en la intravasación, estas células ingresan a los
vasos sanguíneos o linfáticos para ser transportadas a otros órganos. Durante la circulación, las
células cancerosas viajan a través del torrente sanguíneo o linfático, aunque menos de 1 de
cada 1000 células sobrevive en este ambiente hostil debido a la acción del sistema
inmunológico y a la falta de soporte celular. Luego, en la etapa de extravasación, las células
tumorales logran escapar de los vasos sanguíneos en un nuevo tejido y, finalmente, en la
proliferación en el órgano secundario, se multiplican y forman un tumor metastásico.

En la metástasis, las células tumorales deben atravesar varias etapas: primero pierden su
adhesión a la matriz extracelular (de esta adhesión se encargan las integrinas) o para que las
células cancerosas logren atravesar la lámina basal, se producen enzimas proteolíticas, como la
colagenasa de tipo IV, que degradan la matriz extracelular y facilitan su migración hacia otros
tejidos. Además, estas células pueden adherirse a la laminina, una proteína de la lámina basal,
mediante receptores específicos, lo que les permite anclarse y progresar en su invasión. Este
proceso es crucial para el desarrollo de metástasis y representa un punto clave en la progresión
del cáncer.

Una vez que las células metastásicas colonizan un nuevo órgano, necesitan oxígeno y
nutrientes para sobrevivir y proliferar. Para ello, inducen la revascularización, un proceso en el
cual se forman nuevos vasos sanguíneos en el tumor metastásico, permitiendo su crecimiento
y expansión. La angiogénesis es un mecanismo clave en la progresión tumoral, ya que facilita el
suministro de nutrientes a las células cancerosas y les permite continuar con su proliferación
incontrolada.

Epigenética:

La epigenética estudia los cambios en la expresión génica que no alteran la secuencia del ADN,
pero pueden heredarse y ser influenciados por factores ambientales y del estilo de vida. A
diferencia de la herencia genética, que supone cambios en la secuencia del ADN, la herencia
epigenética se basa en modificaciones de la cromatina que regulan la expresión de genes sin
cambiar su estructura.

Estos procesos explican, por ejemplo, por qué gemelos idénticos, a pesar de compartir el
mismo ADN, pueden presentar diferencias en rasgos físicos y enfermedades debido a
modificaciones epigenéticas. Un mecanismo clave es la modificación de histonas, donde se
añaden grupos químicos a las colas de las histonas, regulando la compactación del ADN.
Cuando el ADN está compactado alrededor de histonas, los genes son inaccesibles y están
inactivos, mientras que si está menos condensado, los genes son transcribibles y activos. La
metilación del ADN, por su parte, generalmente silencia genes al impedir la unión de factores
de transcripción.
En el cáncer, los patrones de metilación pueden alterarse significativamente. Muchas células
cancerosas presentan hipometilación, lo que incrementa la transcripción de genes
involucrados en la proliferación celular. Esta hipometilación favorece el desarrollo tumoral, ya
que permite la activación de genes oncogénicos. Como estrategia terapéutica, la modificación
del patrón de metilación podría utilizarse para restaurar la regulación normal de genes
supresores de tumores. Además, la metilación del ADN también se ha relacionado con el
envejecimiento, ya que fallos en este proceso pueden contribuir a la acumulación de
mutaciones y disfunción celular.

Además de la metilación del ADN y las modificaciones de histonas, los microARNs (miRNAs)
juegan un papel crucial en la regulación epigenética. Estas pequeñas moléculas de ARN
(aproximadamente 22 nucleótidos) regulan la expresión génica al unirse a moléculas de mRNA
específicas, bloqueando su traducción o promoviendo su degradación. Se generan en el núcleo
como precursores, se procesan con la enzima Dicer y luego son exportados al citoplasma
donde se integran en el complejo RISC, con la proteína Argonauta facilitando la unión del
miRNA al mRNA objetivo. Si el miRNA tiene una complementariedad total con su mRNA diana,
induce su degradación rápida, pero si la complementariedad es parcial, reduce la traducción y
lo transfiere a los cuerpos P para su eventual degradación o almacenamiento.

Inactivación Génica (Genética y Epigenética)

La inactivación génica es el proceso mediante el cual un gen pierde su capacidad de expresión.

Puede ocurrir de dos formas principales: por mutaciones en la secuencia de ADN (inactivación
genética) o por modificaciones epigenéticas (inactivación epigenética). En el primer caso, la
alteración en los nucleótidos del ADN es heredada por las células hijas, lo que provoca la
inactivación del gen en varias generaciones celulares. En el caso de la inactivación epigenética,
el gen es silenciado sin que su secuencia de ADN se vea afectada, generalmente a través de dos
mecanismos: la compactación del ADN en heterocromatina, que impide su acceso a la
maquinaria de transcripción, y la metilación del ADN, que bloquea la expresión del gen al
modificar químicamente los nucleótidos de citosina.

Un ejemplo relevante de inactivación epigenética es la inactivación del cromosoma X en

células femeninas. Este proceso ocurre durante el desarrollo temprano del embrión y permite
equilibrar la expresión de genes ligados al cromosoma X entre hombres (XY) y mujeres (XX). La
inactivación es aleatoria en cada célula, lo que significa que puede inactivarse el cromosoma X
materno o paterno. Una vez que una célula inactiva un cromosoma X, todas sus células hijas
heredarán el mismo patrón de inactivación.

El mecanismo principal de este proceso es la transcripción del RNA XIST, un ARN no codificante
que recubre el cromosoma X seleccionado para la inactivación, promoviendo su compactación
en heterocromatina. Este silenciamiento se mantiene a través de modificaciones epigenéticas
como la metilación del ADN, que impide la unión de factores de transcripción, y la
hipoacetilación de histonas H3 y H4, lo que refuerza la compactación de la cromatina e impide
la expresión génica. En resumen, la inactivación del cromosoma X es un ejemplo clave de cómo
los mecanismos epigenéticos pueden regular la expresión génica sin alterar la secuencia del
ADN.

Dificultad del tratamiento contra el cáncer

Los tumores presentan heterogeneidad genética, lo que dificulta su tratamiento. Dentro de un
mismo tumor pueden existir células con distintas mutaciones, lo que genera resistencia a
ciertos tratamientos y la necesidad de terapias combinadas y personalizadas. Por esta razón, el
estudio de la diversidad genética en los tumores es crucial para el desarrollo de terapias
dirigidas. A lo largo de la vida, un ser humano experimenta aproximadamente 10¹⁶ divisiones
celulares, con una tasa de 10⁻⁶ mutaciones por gen en cada división. Como resultado, cada
gen ha sufrido alrededor de 10¹⁰ mutaciones a lo largo de la vida de una persona. Sin embargo,
una sola mutación no es suficiente para originar cáncer; se requieren múltiples mutaciones
acumuladas en genes clave para que una célula se vuelva cancerosa.

El crecimiento de los tumores sigue un patrón progresivo. Un tumor es visible en radiografía

cuando alcanza 10⁸ células, es palpable con aproximadamente 10⁹ células, y cuando llega a
10¹² células, el paciente suele fallecer debido a la carga tumoral. La velocidad de progresión
tumoral varía según el tipo de cáncer. Por ejemplo, el cáncer de pulmón tarda entre 10 y 20
años en desarrollarse, mientras que las leucemias inducidas por la radiación en Hiroshima y
Nagasaki tardaron aproximadamente 5 años en manifestarse.

Para la detección temprana y el seguimiento del cáncer, se utiliza la biopsia líquida, una técnica
que permite analizar ADN tumoral circulante (ctDNA), células tumorales circulantes (CTCs) y
otros biomarcadores en fluidos como la sangre. Esta técnica es clave en la medicina de
precisión, ya que permite identificar mutaciones específicas en el ADN tumoral y personalizar
los tratamientos. Entre los biomarcadores que se pueden detectar mediante biopsia líquida se
incluyen ctDNA, CTCs, microARNs (miRNAs) y antígenos tumorales como CEA. La biopsia
líquida es útil en la detección de mutaciones en distintos tipos de cáncer, como el cáncer de
ovario (mutaciones en BRCA1 o BRCA2) y el cáncer de mama (mutación en PIK3CA).

Tratamientos contra el cáncer:

Radioterapia y quimioterapia

La radioterapia y la quimioterapia son tratamientos esenciales contra el cáncer. Mientras que

la radioterapia utiliza radiación para la destrucción selectiva de células cancerosas, la
quimioterapia emplea compuestos químicos que bloquean la división celular, frenando el
crecimiento tumoral. Para que la quimioterapia sea efectiva, es clave realizar un estudio
diferencial, que permite conocer la biología específica de cada tipo de célula tumoral y aplicar
tratamientos más precisos.

En el caso de la leucemia mielógena crónica (LMC), un biomarcador importante es el

cromosoma Filadelfia (Cr Ph), resultado de la translocación t(9;22) (q34;q11), donde los genes
Bcr (cromosoma 22) y Abl (cromosoma 9) se fusionan para formar el oncogén Bcr-Abl. Esta
proteína de fusión tiene actividad tirosina quinasa constitutiva, promoviendo proliferación
celular incontrolada y bloqueando la apoptosis, lo que facilita la progresión de la enfermedad.

Una de las estrategias más eficaces para tratar la LMC es el uso de inhibidores de tirosina
quinasa, como Imatinib (Gleevec), que bloquean la actividad de Bcr-Abl y reducen la
proliferación celular. En su estado activo, Bcr-Abl usa ATP para fosforilar proteínas sustrato,
activando señales de proliferación y supervivencia, lo que conduce a leucemia. Sin embargo,
cuando Gleevec se une al sitio activo de Bcr-Abl, impide la unión de ATP y bloquea la
fosforilación de proteínas, deteniendo así la señal de proliferación celular. La principal
diferencia entre Bcr-Abl activo y bloqueado es que, en el primer caso, la proteína sigue
enviando señales de proliferación, mientras que, en el segundo, la ausencia de estas señales
detiene el desarrollo de la leucemia. Al inhibir específicamente la actividad de Bcr-Abl, Gleevec
permite controlar la enfermedad sin afectar células normales. Si la actividad de Bcr-Abl no se
bloquea, las señales de proliferación celular y supervivencia continúan activas, facilitando la
expansión descontrolada de células leucémicas. Por el contrario, al inhibir Bcr-Abl con Gleevec,
se bloquea la proliferación celular y se evita el avance de la enfermedad, permitiendo un
tratamiento efectivo contra la LMC.

Las terapias dirigidas permiten tratar el cáncer de manera más precisa, atacando mecanismos
específicos de proliferación y resistencia celular. Por ejemplo: 1el crecimiento de ciertos tipos
de cáncer de mama puede depender de los estrógenos para inhibir su desarrollo, se utilizan
fármacos como el tamoxifén y bloqueantes de estrógenos, que reducen la estimulación
hormonal de las células tumorales, 2los anticuerpos monoclonales dirigidos contra Her2
bloquean su actividad, reduciendo el crecimiento del tumor (receptor tirosina quinasa Her2,
asociado al factor de crecimiento epidérmico (EGF), está sobreexpresado en ciertos tipos de
cáncer de mama), 3inhibidores de VEGFR bloquean la formación de estos vasos en cánceres
como el de riñón o colon, limitando el suministro de oxígeno y nutrientes al tumor,
4
tratamientos contra la resistencia a fármacos, ya que reducen la posibilidad de que células
mutantes sobrevivan porque desarrollan resistencia múltiple a los fármacos (MDR) debido a la
amplificación de genes que expulsan los fármacos fuera de la célula.

Inmunoterapia para el cáncer

Las células T son un tipo de glóbulos blancos que identifican y atacan células extrañas al
cuerpo, incluidas las células cancerígenas, las cuales presentan antígenos en su superficie. Las
células presentadoras de antígenos (APC) exponen estos antígenos a las células T mediante
receptores, activando así la respuesta inmunitaria.

Sin embargo, el sistema inmunológico cuenta con receptores que pueden acelerar o frenar esta
respuesta. Uno de estos es el CTLA-4, un inhibidor que reduce la activación de las células T.
Para contrarrestarlo, la terapia Anti-CTLA-4 bloquea este receptor, permitiendo que las células
T ataquen las células cancerosas. De manera similar, el receptor PD-1 también limita la
activación inmunitaria. La terapia Anti-PD-1 bloquea este receptor, activando la respuesta del
sistema inmune contra el cáncer. El objetivo de la inmunoterapia contra el cáncer es
desbloquear las barreras que suprimen la respuesta inmunitaria, permitiendo que las células T
reconozcan y destruyan eficazmente las células tumorales. Al inhibir CTLA-4 y PD-1, se mejora
la capacidad del sistema inmunológico para combatir el cáncer.

CAR-T

La terapia de células CAR-T es un tratamiento innovador contra el cáncer en el que se

modifican genéticamente las células T del paciente para mejorar su capacidad de atacar células
cancerosas. Este tratamiento se utiliza principalmente en casos de leucemias, linfomas y
mieloma múltiple resistentes o en recaída. El proceso comienza extrayendo sangre del
paciente para obtener sus células T, las cuales son modificadas en el laboratorio mediante la
inserción de un receptor quimérico de antígeno (CAR), diseñado para reconocer antígenos
específicos en las células malignas. Luego, estas células CAR-T se cultivan hasta obtener
millones de copias y posteriormente se infunden en el paciente. Una vez en el organismo, las
células CAR-T se unen a los antígenos diana en la superficie de las células cancerosas y las
destruyen.
CRISPR/Cas

El sistema CRISPR/Cas (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) es un

mecanismo de defensa inmune adaptativo en bacterias que protege contra infecciones virales y
plásmidos mediante tres etapas: adquisición, expresión e interferencia. En la fase de
adquisición, cuando un virus infecta la bacteria, un fragmento de su ADN es incorporado en el
locus CRISPR como un nuevo espaciador. Luego, en la fase de expresión, se transcribe el Pre-
crRNA, que posteriormente se procesa en crRNA funcional, el cual actúa como guía para dirigir
a las proteínas Cas en la defensa celular. En la fase de interferencia, si un nuevo ADN invasor
coincide con una secuencia almacenada en CRISPR, las proteínas Cas lo identifican y lo cortan,
evitando la infección.

Factores del cáncer:

Introducción:

La carcinogénesis es el proceso por el cual una célula normal se transforma en cancerosa

debido a factores genéticos, ambientales y de estilo de vida. Este proceso está estrechamente
relacionado con la mutagénesis, ya que las mutaciones en el ADN pueden inducir el desarrollo
del cáncer.

La constitución genética influye en la carcinogénesis, ya que algunas personas tienen

predisposición genética a ciertos tipos de cáncer debido a mutaciones heredadas en genes
supresores de tumores o protooncogenes.

Los factores ambientales que pueden inducir el cáncer incluyen: carcinógenos químicos
(ejemplo: radio para el osteosarcoma, aflatoxinas producidas por el hongo Aspergillus pueden
metabolizarse en aflatoxina-2,3-epóxido que se une a la guanina en el ADN, provocando
mutaciones y cáncer hepático), radiaciones ionizantes (ejemplo: rayos X, radiación ultravioleta)
o no ionizantes (ondas de radio y microondas) y virus oncogénicos.

Oncogenes y tumores supresores de genes

La proliferación celular excesiva puede originarse por tres causas independientes. En primer
lugar, la excesiva estimulación del ciclo celular ocurre cuando un proto-oncogén sufre una
mutación y se convierte en oncogén, lo que provoca una proliferación celular descontrolada. En
segundo lugar, la reducción del freno del ciclo celular se produce cuando una mutación en un
gen supresor de tumores elimina los mecanismos que regulan el crecimiento celular,
permitiendo la división sin restricción. Finalmente, el bloqueo de la apoptosis es consecuencia
de una mutación en un gen inductor de apoptosis.

Los proto-oncogenes son genes que estimulan la división celular y el crecimiento normal de las
células. Sin embargo, cuando un proto-oncogén sufre una mutación, se convierte en un
oncogén, lo que provoca una sobreexpresión de señales de proliferación celular, favoreciendo
el desarrollo de cáncer.

Los genes supresores de tumores tienen la función de frenar o

inhibir la división celular, regulando el crecimiento celular y
previniendo la formación de tumores. Si un gen supresor de tumores sufre una mutación,
pierde su función, eliminando los frenos del ciclo celular, lo que permite la proliferación
descontrolada de células y favorece el desarrollo de cáncer. Ojo, se necesitan dos mutaciones.

Accidentes de protooncogenes a oncogenes

Los principales accidentes genéticos en los cromosomas son: mutación puntual o deleción en la
secuencia codificante, mutación en regiones reguladores del gen, amplificación génica y
reordenamiento cromosómico.

Las mutaciones puntuales o deleciones en la secuencia codificante pueden generar una

proteína hiperactiva o disfuncional, que aunque se produzca en cantidades normales, tiene una
actividad anormalmente alta, promoviendo la proliferación celular descontrolada. Las
mutaciones en regiones reguladoras de un proto-oncogén pueden provocar una
sobreproducción de la proteína normal, lo que aumenta su actividad y contribuye al
crecimiento celular excesivo.

Un reordenamiento cromosómico puede convertir un proto-oncogén en oncogén de dos

formas. En primer lugar, la fusión con una secuencia reguladora altamente activa puede
aumentar significativamente la transcripción del gen, lo que provoca una sobreactivación en la
producción de la proteína normal, favoreciendo la proliferación celular descontrolada. En
segundo lugar, el proto-oncogén puede fusionarse con otro gen transcripcionalmente activo,
lo que da lugar a una proteína de fusión hiperactiva con nuevas propiedades oncogénicas.

La translocación Bcr-Abl es una reorganización cromosómica en la que el gen Bcr, ubicado en el

cromosoma 22, se fusiona con el gen Abl, ubicado en el cromosoma 9, formando el gen de
fusión Bcr-Abl. Como resultado, se inicia la transcripción, en la cual se sintetiza un mRNA de
fusión Bcr-Abl, que contiene una región poliadenilada. Posteriormente, en la etapa de
traducción, este mRNA es utilizado para la síntesis de la proteína de fusión Bcr-Abl, la cual
posee una actividad tirosina-cinasa constitutiva. Esta actividad aberrante conduce a la
proliferación celular descontrolada, favoreciendo el desarrollo de la leucemia mieloide crónica
(LMC).

La amplificación génica ocurre cuando un proto-oncogén se multiplica en exceso, lo que

aumenta la producción de su proteína, favoreciendo la proliferación celular incontrolada. Tiene
dos manifestaciones citogenéticas de la amplificación genética son: región de marcaje
homogéneo y cromosomas dobles diminutos.

Oncogenes

Los proto-oncogenes son genes que codifican proteínas esenciales para la regulación del ciclo
celular y la proliferación celular. Sin embargo, cuando estos genes mutan, pueden convertirse
en oncogenes, promoviendo un crecimiento celular incontrolado y favoreciendo el desarrollo
del cáncer.

Cuando estos genes sufren mutaciones, se pueden generar alteraciones oncogénicas. Por
ejemplo, las mutaciones en Ras pueden impedir su inactivación, lo que mantiene activas las
señales de proliferación celular. De manera similar, cuando un receptor de factor de
crecimiento muta, puede permanecer constitutivamente activo, enviando señales
proliferativas sin necesidad de un ligando, como ocurre con erb-B (receptor de EGF).
Mutaciones en proteínas de señalización como Raf pueden mantener la vía de proliferación
activada incluso sin un estímulo externo. Además, existen oncogenes que regulan el ciclo
celular y la apoptosis, como Ciclina D1, que promueve la progresión del ciclo celular, y Bcl2,
que inhibe la apoptosis al bloquear la acción de las caspasas, permitiendo la supervivencia de
células dañadas.

Otra vía por la cual los proto-oncogenes pueden transformarse en oncogenes es mediante
alteraciones en quinasas y fosfatasas. Las quinasas, al activar proteínas mediante fosforilación,
pueden volverse hiperactivas si mutan, promoviendo el crecimiento celular descontrolado. En
contraste, las fosfatasas, que normalmente inhiben estas vías, pueden perder su función
debido a mutaciones, impidiendo la detención del ciclo celular y favoreciendo la proliferación.
Las quinasas Cdk (quinasas dependientes de ciclina), esenciales para la progresión del ciclo
celular, están reguladas por fosfatasas activadoras como Cdc25 y quinasas inhibidoras como
Wee1. Cuando estas rutas de control se desregulan, la célula pierde su capacidad de detener la
división celular de manera adecuada, facilitando la transformación maligna.

Finalmente, los factores de transcripción nuclear como Myc, Fos y Jun juegan un papel crucial
en la regulación de la expresión génica. Su sobreexpresión o mutación puede activar genes
involucrados en el crecimiento celular, contribuyendo a la proliferación descontrolada y al
desarrollo del cáncer.

Genes supresores de tumores

Los genes supresores de tumores (oncosupresores) son fundamentales para regular el ciclo
celular, reparar el ADN dañado e inducir apoptosis cuando es necesario. Su inactivación por
mutaciones puede provocar la proliferación celular descontrolada y el desarrollo de cáncer.
Existen diferentes tipos de genes supresores de tumores, entre ellos los factores inhibidores
del crecimiento celular, como DCC, cuya ausencia se ha relacionado con el cáncer de colon.
También existen receptores de factores inhibidores, como TGF-β, que reciben señales para
frenar el ciclo celular. En cuanto a la señalización intracelular, proteínas citoplasmáticas como
Neurofibromina (NF1) inactivan a Ras, una proteína clave en la proliferación celular. Sin
embargo, cuando NF1 muta, Ras permanece activa, promoviendo el crecimiento celular
descontrolado. Además, algunos factores de transcripción como p53 y Rb juegan un papel
crucial en la regulación del ciclo celular y la apoptosis. p53 actúa como un "guardián del
genoma", activando la apoptosis en células con daño irreparable en el ADN, mientras que Rb
regula la transición G1/S en el ciclo celular, deteniendo la proliferación celular inadecuada.

Retinoblastoma (Rb)

El gen Rb es un gen supresor de tumores que desempeña un papel crucial en la regulación del
ciclo celular. Su función principal es inhibir la transición de la fase G1 a la fase S, evitando la
proliferación descontrolada de las células. El estado de este gen puede estar activo o inactivo.
Cuando está activo, se une a E2F, un factor de transcripción clave, bloqueando la expresión de
genes necesarios para la fase S, lo que impide la proliferación celular. Mientras que cuando
esté inactivo, Rb es fosforilado, se desactiva, liberando E2F y permitiendo la transcripción de
genes que favorecen la entrada a la fase S, lo que promueve la proliferación celular.

En individuos sanos, ambas copias del gen Rb están funcionales, lo que permite un control
adecuado del ciclo celular y previene la proliferación incontrolada de células en la retina. En
una célula sana, si una de sus copias del gen Rb es inactivada, la otra copia sigue funcionando
y regula el ciclo celular, evitando el desarrollo del tumor
El retinoblastoma hereditario es un tipo de cáncer ocular que ocurre cuando una persona
hereda una copia mutada del gen Rb y una mutación somática inactiva la copia funcional, lo
que resulta en la proliferación celular descontrolada y la aparición de múltiples tumores en
ambos ojos.

El retinoblastoma no hereditario es una forma esporádica de la enfermedad en la que una

célula necesita dos mutaciones espontáneas en ambas copias del gen Rb dentro de la misma
línea celular, lo que da lugar a la formación de un único tumor en un ojo.

Regulación del Ciclo Celular: p16 y Ciclina D1-Cdk4

Para que una célula no prolifere, la proteína p16 inhibe la acción del complejo Ciclina D1-Cdk4,
manteniendo Rb en su estado activo y bloqueando la transcripción de genes de la fase S lo que
impide la proliferación celular. Para inducir la proliferación celular, p16 debe estar ausente o
inactiva, lo que permite que el complejo Ciclina D1-Cdk4 fosforile e inactive a Rb, activando así
a E2F y promoviendo la fase S así como la proliferación celular.

Cáncer de colón

El cáncer de colon involucra dos tipos principales de genes: los genes supresores de tumores y
los proto-oncogenes. Los genes supresores de tumores regulan el crecimiento celular y la
reparación del ADN; cuando se mutan, pueden llevar a un crecimiento celular descontrolado.
Un proto-oncogén, por otro lado, es un gen que normalmente regula el crecimiento y la
división celular, pero cuando se activa de manera anormal, se convierte en un oncogén que
contribuye al crecimiento y división desordenado (cáncer). Un ejemplo de proto-oncogén es K-
Ras, que afecta la señalización de tirosina-cinasa en los receptores celulares y está mutado en
el 40% de los casos de cáncer de colon. Entre los supresores de tumores, Apc es uno de los más
afectados, con mutaciones presentes en más del 80% de los casos así como el gen p53 juega un
papel clave en la respuesta al daño en el ADN y está mutado en el 60% de los casos de cáncer
de colon.

p53

La proteína p53 es un supresor de tumores que regula el ciclo celular, previniendo la

proliferación descontrolada de células con daño en el ADN.. Entre los eventos que pueden
activar p53 se encuentran señales hiperproliferativas, daño en el ADN, acortamiento de los
telómeros e hipoxia. En una célula con p53 funcional, la detección de daño en el ADN lleva a la
detención del ciclo celular para intentar repararlo. Si la reparación no es posible, la célula
activa apoptosis para evitar la acumulación de mutaciones y el desarrollo de tumores. Debido
a su papel en la vigilancia y reparación del ADN, p53 es conocido como el "guardián del
genoma"
1
El daño en el ADN, causado por agentes como los rayos X, activa las quinasas ATM/ATR, que a
su vez activan las quinasas Chk1/Chk2, lo que lleva a la fosforilación de p53. Este proceso evita

1
Mdm2: promueve la ubiquitinización y degradación de p53 en los proteosomas, evitando su
activación en condiciones normales
su degradación mediada por Mdm2, estabilizando p53 y permitiéndole actuar como un factor
de transcripción.

Cuando p53 se estabiliza y activa, se une a la región reguladora del gen p21, promoviendo su
transcripción y la producción de mRNA p21. La proteína p21 es un inhibidor de Cdk (quinasas
dependientes de ciclinas) y su función es detener la progresión del ciclo celular. Se une a los
complejos Cdk-G1/S y Cdk-S, inactivándolos y bloqueando la progresión del ciclo celular.

Si p21 no está presente, los complejos Cdk-G1/S y Cdk-S permanecen activos, lo que permite
que la célula avance en el ciclo celular sin detenerse a reparar el ADN dañado, lo que puede
llevar a la acumulación de mutaciones y favorecer el desarrollo de enfermedades como el
cáncer.

Por otro lado, cuando p53 no es funcional o está mutado, las células dañadas no pueden
reparar su ADN ni activan apoptosis, lo que favorece la división celular descontrolada y el
desarrollo de cáncer.

Retrovirus oncogénicos

Los retrovirus oncogénicos son virus de ARN que pueden insertar su material genético en el
ADN de la célula huésped, alterando su regulación, promoviendo la transformación maligna
(activando oncogenes o inactivando genes supresores de tumores, lo que favorece la
proliferación celular descontrolada).

El ciclo de infección de un retrovirus comienza con la adhesión del virus a la célula huésped,
seguida por su entrada mediante endocitosis, formando una vesícula revestida.
Posteriormente, el virus es transportado en un endosoma donde ocurre el desensamblaje de la
cápside, liberando su ARN viral en el citoplasma. Después de esta liberación, el ARN viral sufre
replicación, generando nuevas copias del genoma viral, y traducción, permitiendo la síntesis de
proteínas virales. La traducción de las proteínas virales ocurre en los ribosomas de la célula
huésped, donde se sintetizan proteínas estructurales y enzimáticas esenciales para la
formación de nuevos virus. Las proteínas de la envoltura viral son glicosiladas en el retículo
endoplasmático y en el complejo de Golgi, y posteriormente son insertadas en la membrana
plasmática de la célula huésped. Luego, las copias de ARN viral y las proteínas de la cápside se
ensamblan en la membrana plasmática, formando nuevas nucleocápsides.

Posteriormente, el proceso de gemación permite la liberación de los virus hijos, donde

adquieren su envoltura a partir de la membrana plasmática y salen de la célula huésped listos
para infectar nuevas células.

Integración del material genético de un retrovirus en DNA humano

El proceso que permite que un retrovirus integre su material genético en el ADN humano se
llama transcripción inversa. Esta es llevada a cabo por la enzima transcriptasa inversa, que
convierte el ARN viral en ADN, permitiendo su integración en el cromosoma de la célula
huésped.

Cuando el retrovirus entra en la célula huésped, pierde su envoltura, liberando su ARN y la

transcriptasa inversa en el citoplasma celular. La transcriptasa inversa convierte el ARN viral en
ADN mediante la síntesis de una doble hélice ADN/ARN y luego una doble hélice ADN/ADN.
El ADN viral es transportado al núcleo celular, donde se integra en el cromosoma de la célula
huésped, convirtiéndose en parte del ADN celular. Una vez integrado, el ADN viral es transcrito
para producir múltiples copias de ARN viral.

Las copias de ARN viral generadas en la célula huésped son traducidas en diversas proteínas
virales fundamentales para la formación de nuevos viriones y posteriormente ensambladas.
Entre estas proteínas se encuentran GAG, que conforma la cápside viral, proporcionando
estructura y protección al material genético del virus; ENV, que es responsable de la envoltura
viral, facilitando la entrada del virus a nuevas células mediante la interacción con receptores
específicos; y POL, que codifica la transcriptasa inversa, una enzima esencial para la conversión
del ARN viral en ADN.

Genes en un retrovirus transformante (sarcoma de Rous)

Los retrovirus oncogénicos son virus capaces de insertar oncogenes transformantes en el ADN
de la célula huésped, promoviendo su transformación en una célula cancerosa. Su estructura
genética incluye genes esenciales como gag (proteína de la cápside), pol (transcriptasa inversa)
y env (proteínas de la envoltura), además de un oncogén transformante, como src. El gen src
es un oncogén derivado de un proto-oncogén celular (c-src), que codifica una quinasa
involucrada en la señalización del crecimiento celular. Su activación descontrolada puede
inducir cáncer.

Virus DNA (papilomavirus / carcinoma cérvix)

El Papilomavirus humano (HPV) es un virus de ADN que infecta células epiteliales y, en algunos
casos, puede inducir la formación de tumores malignos, como el carcinoma de cérvix. En una
infección controlada, el ADN viral se mantiene en el núcleo de la célula huésped y se replica
junto con el ADN celular sin integrarse en el genoma, lo que puede provocar un crecimiento
benigno o verrugas. Sin embargo, cuando hay una integración accidental del ADN viral en el
genoma de la célula huésped, se altera la regulación celular, favoreciendo la transformación
maligna.

En una célula normal, la proteína Rb regula la proliferación celular al unirse a los factores de
proliferación celular, manteniéndolos inactivos y bloqueando la proliferación descontrolada.
Por otro lado, la proteína p53 funciona como un freno de seguridad, regulando la transcripción
del gen p21, lo que bloquea el ciclo celular y previene el crecimiento desregulado.

Cuando un virus de ADN infecta una célula y produce las proteínas virales E6 y E7, estas
inactivan p53 y Rb, lo que provoca proliferación celular descontrolada. La proteína viral E7 se
une a Rb, liberando el factor de proliferación celular y activando la transcripción de la ciclina E,
promoviendo la división celular. Por otro lado, la proteína viral E6 inactiva p53, impidiendo la
activación del gen p21, eliminando el freno celular y permitiendo una proliferación sin control.

Virus oncolíticos

Los virus oncolíticos son virus diseñados o seleccionados para infectar y destruir
selectivamente células tumorales sin afectar células sanas. El mecanismo de acción de los virus
oncolíticos se basa en su capacidad de reconocer y unirse a receptores específicos tumorales.
Una vez dentro de la célula cancerosa, los virus se replican de manera condicionada, lo que
provoca la lisis celular. Después de la lisis de la célula tumoral, las partículas virales liberadas
pueden infectar otras células cancerosas cercanas, propagando el efecto destructivo dentro
del tumor y contribuyendo a su eliminación progresiva conocido como mecanismo de
dispersión de los virus oncolíticos. Además de su acción citotóxica directa, los virus oncolíticos
activan la respuesta inmune. La lisis celular libera antígenos tumorales, lo que estimula el
sistema inmunológico y facilita la eliminación de células cancerosas remanentes.