vii.

Enfermedades por micobacterias

Mycobacterium tuberculosis
251 Daniel W. Fitzgeral, Timothy R. Sterling y David W. Haas

ESQUEMA DEL CAPÍTULO

Microbiología ingeridas por los macrófagos alveolares para • Normalmente se requieren al menos 6 meses
• Los seres humanos son los únicos reservorios posteriormente ser transportados por los vasos de tratamiento.
de Mycobacterium tuberculosis. linfáticos a los ganglios linfáticos regionales. • La isoniazida (INH) es la piedra angular
• El microorganismo es un bacilo aeróbico, ácido- • Se produce una diseminación prealérgica del tratamiento, la rifampicina, el segundo
alcohol resistente con una pared celular con un alto oculta por vía linfohematógena desde la parte tuberculostático más importante, ocasiona
contenido en lípidos de elevado peso molecular. apical de los pulmones hacia cualquier parte. muchas interacciones fármaco-fármaco; la
• En medios sólidos son necesarias de • Los granulomas se forman cuando pirazinamida es fundamental en los protocolos
3 a 8 semanas para un crecimiento visible. la concentración de antígeno es pequeña de 6 meses.
• Se estima que se requieren y la hipersensibilidad del tejido alta. • En las tablas 38-3 y 38-5 se muestran
10.000 microorganismos/ml para que un frotis • La edad influye en la probabilidad y el patrón los ajustes necesarios en las dosis de los
del esputo sea positivo. de la enfermedad. antirretrovirales durante el tratamiento
• Produce una necrosis incompleta con la presencia • La tuberculosis en SIDA avanzado se caracteriza de la tuberculosis. En la tabla 38-2 se indica
de un material caseoso acelular (necrosis caseosa). por una localización en los campos pulmonares el momento en el cual iniciar el tratamiento
• Las cavidades pulmonares contienen un medio o inferior, la ausencia de cavitación, antirretroviral durante la tuberculosis.
número de microorganismos muy elevado. el aumento de procesos extrapulmonares • Es fundamental el tratamiento observado
y una prueba de tuberculina negativa. directamente (TOD).
Epidemiología
• Las pruebas de susceptibilidad son importantes
• M. tuberculosis infecta a un tercio Prueba de tuberculina cutánea y prueba
para dirigir el tratamiento.
de la población mundial, con 8,7 millones de liberación de interferón g
• Con una quimioterapia adecuada, los pacientes
de nuevos casos descritos cada año. • Para detectar infecciones latentes
se convierten en no infecciosos en las dos
• Casi todas las infecciones se deben por M. tuberculosis se define una prueba
primeras semanas.
a la inhalación de núcleos de microgotas. de tuberculina positiva por la induración.
• El tratamiento de las TB-XDR normalmente
• Las claves de la infección de las personas que • Las pruebas cutáneas están recomendadas
se asocia con malos resultados.
son negativas a la prueba de la tuberculina son en personas con alto riesgo de desarrollar
• La bedaquilina se ha aprobado recientemente
el contacto estrecho y la infectividad de la fuente. tuberculosis y en aquellas con posibles
como tratamiento para las TB-MDR.
• El factor de riesgo más importante para la enfermedades latentes que puedan ser tratadas
progresión de la tuberculosis activa es el si la prueba es positiva. Tratamiento de las infecciones latentes
síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). • La prueba cutánea es negativa en al menos • En los Estados Unidos, está ampliamente
• Los países con una alta incidencia de SIDA el 20% de los casos de tuberculosis activa. difundido el uso de un tratamiento de 9 meses
son los que tienen los porcentajes de casos • Se pueden emplear pruebas de liberación con INH para los casos latentes.
de tuberculosis más altos. de interferón g en lugar de pruebas cutáneas. • Un protocolo de doce semanas con una
• Las resistencias farmacológicas pueden Diagnóstico dosis semanal de INH más rifapentina es tan
ser primarias o secundarias. • El cultivo es la prueba ideal. efectivo como 9 meses de INH. Para adultos
• Las tuberculosis resistentes a múltiples • Los caldos de cultivo líquidos necesitan de una a con pesos por encima de 50 kg, la dosis
fármacos (TB-MDR) son aquellas resistentes tres semanas para detectar los microorganismos. de ambos fármacos es de 900 mg una vez
tanto a isoniazida como a rifampicina. • Las pruebas de amplificación de ácidos a la semana.
• Las tuberculosis ultrarresistentes o nucleicos tienen una sensibilidad y una Prevención
extensamente resistentes (TB-XDR) son las que especificidad similar a la de los cultivos. • El diagnóstico de los casos y su tratamiento
muestran resistencias a isoniazida, rifampicina, • Tres muestras de esputo aumentan la sensibilidad. son los métodos más eficaces en el control
una fluoroquinolona y un fármaco inyectable • Una radiografía con un infiltrado parcheado o de la tuberculosis.
de segunda línea. nodular en los ápices pulmonares es altamente • Los pacientes hospitalizados con infección
• La transmisión de las TB-XDR suponen sugestiva, sobre todo si el infiltrado es cavitado. VIH y síntomas respiratorios deberían ser
una inmensa preocupación. • La tuberculosis pulmonar puede aparecer en tratados en habitaciones aisladas con presiones
Inmunología y patogénesis personas con radiografías de tórax normales. negativas. El personal sanitario debe utilizar
• La infección necesita una respuesta inmune Tratamiento (v. tablas 38-7 y 38-8) mascarillas N95.
de base celular. • Se recomiendan los regímenes multifármaco, • El uso durante la infancia de vacunas
• Los núcleos de microgotas alcanzan los que normalmente comienzan con al menos con el bacilo de Calmette-Guérin en países
espacios aéreos terminales donde son cuatro fármacos activos. con una incidencia alta disminuye el riesgo.

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 2943.e1

PALABRAS CLAVE
aminoglucósidos; bacilo ácido-alcohol resistente (BAAR); baci­
lo Calmette-Guérin (BCG); bedaquilina; etambutol; fluoroquinolonas;

Capítulo 251 Mycobacterium tuberculosis

isoniazida (INH); máscaras N95; Mycobacterium bovis; pirazinami­
da (PZA); rifampicina (RMP); tratamiento observado directamente (TOD);
tuberculosis; tuberculosis ultrarresistente o extensamente resisten­
te (TB-XDR); tuberculosis multirresistente (TB-MDR)

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El término tuberculosis describe un amplio abanico de entidades clínicas hecho aumentar la carga global de tuberculosis. Al igual que en Estados
causadas por Mycobacterium tuberculosis (o, con menos frecuencia, por Unidos, surgió y se diseminó la tuberculosis MDR (TB-MDR). En res-
Mycobacterium bovis). Es la segunda causa, por detrás únicamente del puesta a ello, la OMS trabajó diligentemente durante la última década
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), de muerte en el mundo por para ampliar los servicios de tratamiento de la tuberculosis, como los
un solo microorganismo infeccioso. En 1993, la Organización Mundial programas de ciclos cortos de tratamiento observado directamente
de la Salud (OMS) declaró a la tuberculosis como emergencia de salud (TOD). Paralelamente fue aumentando la disponibilidad en todo el
pública global, y sigue suponiendo un problema de salud pública global mundo de medicaciones de segunda línea, como las fluoroquinolonas,
inmenso. Puede afectar prácticamente a cualquier órgano, pero sobre todo siendo un programa de TOD funcional el requisito previo para el acceso
a los pulmones, y de forma típica se asocia a la formación de granulomas. a descuentos en el precio de los fármacos2.
Con la generalización de fármacos de segunda línea se hizo inevitable
HISTORIA la selección de M. tuberculosis resistente a fármacos de primera y segun-
Existen indicios de tuberculosis vertebral en el neolítico, la época pre- da línea. El primer caso de tuberculosis ultrarresistente o extensamente
colombina y en los primeros vestigios egipcios. Sin embargo, la tuber- resistente (XDR) (definida como aquella tuberculosis resistente al menos
culosis no se convirtió en un problema importante hasta la revolución a INH, RMP, una fluoroquinolona y un aminoglucósido) apareció en
industrial, cuando las condiciones de hacinamiento favorecieron su el año 2001 en Kwazulu-Natal (Sudáfrica)3,4 y en el 2013 ya se había
propagación. En los siglos xvii y xviii, la tuberculosis provocó una descrito en al menos 84 países de todo el mundo. Aunque la aplicación
cuarta parte de todas las muertes de adultos en Europa. Antes de que de los principios establecidos de salud pública para la tuberculosis, res-
se descubriesen los antimicrobianos, la piedra angular del tratamiento paldada por una financiación generosa, puede controlar a la larga esta
era el reposo al aire libre en sanatorios especializados. Los regímenes en difícil situación6, la inmensidad de este reto es abrumadora.
estas instituciones probablemente resultaron beneficiosos para los casos
diagnosticados antes de la cavitación, pero tuvieron pocas consecuencias MICROBIOLOGÍA
sobre la enfermedad cavitada. Cuando quedó claro que la cavitación era El complejo M. tuberculosis abarca, al menos, siete especies del género
el episodio central de la tuberculosis pulmonar progresiva, la mayor Mycobacterium, familia Mycobacteriaceae y orden Actinomycetales, que
parte de los tratamientos se centraron en el cierre de la cavidad. son las causas de la tuberculosis en los seres humanos y de la enfermedad
La era moderna de la tuberculosis comenzó en 1946 con la demostra- zoonótica. Las especies del complejo M. tuberculosis comparten el 99,9%
ción de la eficacia de la estreptomicina (STM). En 1952 se comercializó de identidad en las secuencias y probablemente evolucionaron a partir de
otro fármaco, la isoniazida (INH), que convirtió a la tuberculosis en una un único ancestro clonal7. La especie de M. tuberculosis desencadena la
enfermedad curable en la gran mayoría de los pacientes; y la adminis- inmensa mayoría de los casos de tuberculosis humana. Mycobacterium
tración complementaria de la rifampicina (RMP) en 1970 permitió africanum causa tuberculosis en África oriental, donde es la responsable
lograr una terapia combinada aún más eficaz. Gracias a la cobertura de más del 50% de los casos8. Mycobacterium canetti es una etiología
farmacológica se pudo resecar satisfactoriamente el tejido tuberculoso, extremadamente rara de tuberculosis en la zona del cuerno de África.
si bien con este tratamiento rara vez era necesaria la resección. El reposo M. bovis es responsable de la enfermedad en el ganado vacuno y se dise-
en cama y la terapia de colapso pulmonar no añadían nada a la quimio- mina a los seres humanos a través del contacto con los animales y por
terapia; los pacientes tratados dejaban rápidamente de ser contagiosos y el consumo de leche no pasteurizada. Una investigación en un grupo
finalmente desaparecieron los sanatorios especializados. La duración de de seis casos de tuberculosis en Reino Unido demuestra que M. bovis
la quimioterapia disminuyó progresivamente desde los casi 2 años antes puede transmitirse de un ser humano a otro7. Mycobacterium caprae,
de la disponibilidad de RMP hasta los 9 meses con la administración otro patógeno del ganado caprino y vacuno, Mycobacterium microti, un
conjunta de INH y RMP y los 6 meses cuando se empezaron a utilizar patógeno de los roedores, y Mycobacterium pinnipedii, un patógeno de las
politerapias con INH, RMP y pirazinamida (PZA). Gracias a la INH se focas, pueden ser causa de tuberculosis zoonótica en los seres humanos.
comprobó la utilidad de tratar a los pacientes asintomáticos portadores Avances en análisis genéticos, incluida la secuenciación completa del
de bacilos tuberculosos basándose en pruebas de tuberculina positivas. ADN, han aportado luz en la filogenética del complejo M. tuberculosis10.
En [Link]., los casos declarados de tuberculosis han ido disminu- Estos estudios demuestran que M. tuberculosis y M. africanum, las dos
yendo casi de forma anual desde que empezaron a realizarse estadísticas etiologías predominantes en los procesos en los seres humanos, se divi-
precisas. No obstante, en 1985 empezó a aumentar la incidencia debido den posteriormente en seis líneas filogenéticas, que son Indo-oceánica,
principalmente a la aparición de infecciones en individuos infectados Este asiático, Este de África y de la India, Euroamericana, Oeste de África I
simultáneamente con VIH. Desafortunadamente, en algunas grandes y Oeste de África II. Éste es un campo de estudio muy cambiante, que
ciudades los programas de control de la tuberculosis no estaban pre- usa diferentes nomenclaturas. Por ejemplo, la línea del Este asiático
parados para controlar este problema emergente. Algunos factores se denomina frecuentemente cepa Beijing. Existen datos que indican
relacionados con la tuberculosis como la drogadicción, la falta de hogar que las diferentes líneas tienen diferentes virulencias y también diferente
y la infección por VIH predisponen a la reactivación de una tuberculosis capacidad para generar resistencias, aunque son necesarios más estudios
antigua, a la adquisición y la propagación de una nueva infección y, para aclarar la importancia de estas diferencias.
como consecuencia del escaso cumplimiento terapéutico, al desarrollo y Los seres humanos constituyen el único reservorio para M. tubercu-
diseminación de cepas farmacorresistentes. En estos grupos de población losis, aunque numerosos animales son sensibles a la infección11. Algunos
aparecieron brotes epidémicos de tuberculosis resistentes al menos a investigadores han postulado que un ancestro de M. tuberculosis infectó a
INH y RMP (esto es, resistentes a múltiples fármacos [MDR]) que se los homínidos en África oriental hace 3 millones de años, y desde entonces
propagaron a personas VIH-negativas, como los profesionales sanitarios. ha evolucionado conjuntamente con su huésped humano12. Se trata de un
Muchos brotes se debieron a la cepa Beijing, mientras que en la ciudad bacilo aerobio inmóvil, no formador de esporas, con un contenido elevado
de Nueva York dominaba la «cepa W». de lípidos de alto peso molecular en la pared celular. Su crecimiento es
Los programas terapéuticos fracasaron a menudo por la resistencia lento, con un período de generación de 15-20 horas, comparado con el
farmacológica, por la falta de cumplimiento terapéutico y por la trans- tiempo inferior a la hora de los patógenos bacterianos más comunes, y
misión nosocomial de M. tuberculosis. No obstante, desde 1992, la el crecimiento visible tarda entre 3 y 8 semanas en un medio sólido. El
incidencia de tuberculosis en [Link]. ha vuelto a descender y en el año microorganismo tiende a crecer en grupos paralelos, produciendo colonias
2012 alcanzó los valores más bajos de la historia1. Esto certifica el éxito características en forma de cuerdas serpenteantes. Al contrario que en el
que puede lograrse con la intensificación de los esfuerzos diagnós- resto de las bacterias, una porción génica muy grande de M. tuberculosis
ticos, terapéuticos y preventivos y con el control de la inmunodepresión codifica enzimas implicadas en la lipogénesis y la lipólisis.
inducida por el VIH por los nuevos antirretrovirales. Se ha desarrollado un amplio abanico de técnicas de laboratorio
Desafortunadamente, la situación global no ha resultado tan satis- para diagnosticar la tuberculosis activa. Ninguna prueba es perfecta
factoria. La pandemia del VIH dio alas al incremento en la incidencia de por separado y, desafortunadamente, algunos diagnósticos en los que
casos de tuberculosis en los países con recursos limitados, especialmente todavía confían los médicos se desarrollaron hace más de 100 años. En
en el África subsahariana. La escasez de recursos y la fragilidad de las la tabla 251-1 se muestran las ventajas y las limitaciones de algunos
infraestructuras, junto con la mayor prevalencia de VIH/SIDA, han métodos.

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TABLA 251-1 Comparación de pruebas utilizadas en el diagnóstico de la tuberculosis activa

PREGUNTA AL LABORATORIO
CLÍNICO PRUEBAS DIAGNÓSTICAS VENTAJAS LIMITACIONES

Capítulo 251 Mycobacterium tuberculosis

¿Existen micobacterias en una muestra Cultivo en medio sólido (de Método de referencia para aislar El crecimiento visible tarda entre
clínica? Lowenstein-Jensen con base de huevo M. tuberculosis; detecta entre 10 y 3 y 8 semanas
o de Middlebrook con base de agar) 100 microorganismos/ml; muestra
la morfología de las colonias,
detecta infecciones mixtas, permite
cuantificar el crecimiento, proporciona
microorganismos para identificación
de especies, identificación de cepas
y test de sensibilidad
Cultivo en caldo líquido Sensibilidad y especificidad similares No muestra la morfología de las colonias,
a los medios sólidos; los sistemas no detecta cultivos mixtos ni cuantifica
automatizados disminuyen la carga de el crecimiento
trabajo; proporciona microorganismos
para identificación de especies,
identificación de cepas y test de
sensibilidad; detecta crecimiento
en 7-21 días
Tinción ácido-alcohol resistente Resultados en el día; tecnología simple; Menos sensible que el cultivo, requiere
barato 10.000 microorganismos/ml; no puede
distinguir M. tuberculosis de otras
micobacterias
Amplificación de ácidos nucleicos Resultados en el día; sensibilidad Requiere técnicas de laboratorio
(p. ej., reacción en cadena de la intermedia entre la tinción ácido- avanzadas; no puede distinguir
polimerasa [PCR]) alcohol resistente y el cultivo; los microorganismos muertos de
identifica microorganismos los viables; sigue siendo necesario
como miembros del complejo el cultivo para la identificación de
M. tuberculosis especies, la identificación de cepas
y la sensibilidad
Amplificación de ácidos nucleicos La sensibilidad se aproxima a la del Equipo caro, detecta bacilos muertos y
con GenExpert MTB/RMP cultivo, necesita 100 minutos, detecta se necesita el cultivo para realizar otras
mutaciones resistentes a la rifampicina pruebas de sensibilidad
Detección de antígenos urinarios Posibilidad como análisis de diagnóstico Sensibilidad muy baja en situaciones
(p. ej., ELISA, mediante LAM) inmediato o de cabecera, sensibilidad diferentes a SIDA avanzado
relativamente alta en pacientes con
SIDA avanzado (<50 linfocitos T
CD4/mm3)
¿Pertenece la micobacteria aislada Amplificación de ácidos nucleicos (V. arriba) (V. arriba)
de la muestra clínica al complejo
M. tuberculosis? (Mycobacterium
tuberculosis, Mycobacterium
bovis, Mycobacterium bovis-BCG,
Mycobacterium africanum, M. microti
o Mycobacterium canetti)
Sondas de ácidos nucleicos Resultados disponibles en 2 horas; Requiere al menos 105 microorganismos;
la sensibilidad y la especificidad se más útil para cultivos puros, no
aproximan al 100%; no requiere directamente sobre muestras clínicas;
amplificación no puede distinguir entre miembros
del complejo M. tuberculosis
Análisis de p-nitroacetil- Proporciona la identificación preliminar La necesidad de cultivos dobles
aminohidroxipropiofenona (NAP) de M. tuberculosis incrementa los costes
BACTEC
Cromatografía líquida de alta resolución Resultados en el día; la sensibilidad Requiere tecnología HPLC; sólo es útil
(HPLC) y la especificidad se aproximan al para cultivos puros
100%; puede distinguir M. bovis-BCG
de otros miembros del complejo
M. tuberculosis
¿A qué especie del complejo Morfología de las colonias y pruebas Método clásico para la identificación Supone mucho tiempo y trabajo
M. tuberculosis pertenece bioquímicas (test de niacina, catalasa de especies de M. tuberculosis
la micobacteria aislada? termosensible, reducción de nitrato,
resistencia a PZA, etc.)
Análisis genómico por PCR Puede distinguir rápidamente entre Todavía no está comercializado con este
especies del complejo M. tuberculosis propósito
¿Representan la misma cepa los Determinación del genotipo mediante Los CDC ofrecen la tipificación gratis Pruebas sofisticadas que sólo están
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

diferentes aislados de M. tuberculosis? análisis del polimorfismo de longitud de cepas a través del National disponibles en centros especializados
del fragmento de restricción (RFLP), Tuberculosis Genotyping and
oligonucleótidos espaciadores Surveillance Network
(spoligotyping) y análisis de
unidades micobacterianas repetitivas
intercaladas
¿Es resistente a fármacos la micobacteria Método de las proporciones en agar Cuantifica la proporción de Requiere 8 semanas
M. tuberculosis aislada? microorganismos farmacorresistentes
Método BACTEC líquido Resultados en 5-14 días No cuantifica la proporción de resistencia
Pruebas moleculares para detectar Permite detectar en el día la resistencia Necesita validarse en varios campos
mutaciones cromosómicas asociadas farmacológica; las más prometedoras clínicos y todavía no está aprobada
a resistencia farmacológica son para las mutaciones resistentes a por la FDA
rifampicina

BCG, bacilo de Calmette-Guérin; CDC, Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades; ELISA, ensayo enzimo inmunoadsorbente; FDA, Food and Drug
Administration; LAM, lipopolisacárido lipoarabinomannan; PCR, reacción en cadena de la polimerasa; SIDA, síndrome de inmunodeficiencia adquirida.

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Tinción ácido-alcohol resistente utilizar conjuntamente medios líquidos y sólidos, inoculando al menos
El término bacilos ácido-alcohol resistentes es prácticamente sinónimo un cultivo de medio sólido19.
de micobacteria, aunque Nocardia y algunos otros microorganismos Los sistemas comerciales automatizados de caldos líquidos facilitan
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

presentan gran variabilidad en esta característica. En la tinción de Ziehl- notablemente el cultivo de las micobacterias. Monitorizan el crecimiento
Neelsen, un frotis fijado recubierto con carbolfucsina se calienta, se aclara micobacteriano detectando la producción de CO2 o el consumo de
y se decolora con ácido-alcohol y posteriormente se contrasta la tinción O2 a través de indicadores radiométricos, fluorométricos o colorimé-
con azul de metileno. La tinción de Kinyoun es una modificación en la tricos. El más utilizado es el sistema BACTEC con tubo de indicador de
que no es necesario el calentamiento. Los microorganismos adoptan crecimiento micobacteriano (MGIT) (Becton Dickinson Microbiology
la forma de bacilos arrosariados ligeramente doblados de 2-4 mm de largo Systems, Sparks, MD), que detecta crecimiento en 1-3 semanas mediante
por 0,2-5 mm de ancho. En el esputo a menudo se sitúan en paralelo, o bien un método fluorométrico20,21.
dos microorganismos se pegan por los extremos para formar una «V». Se Se ha desarrollado un análisis nuevo aún no comercializado de caldo
necesitan aproximadamente 10.000 microorganismos/ml de esputo para líquido en el cual se cultivan las micobacterias en un medio líquido
que el frotis sea positivo y la detección de al menos 10 microorganismos sobre una placa de múltiples pocillos y, a continuación, se examinan
en un portaobjetos es óptima; la detección de un único microorganismo en microscópicamente en busca de su aspecto característico en cuerdas
un portaobjetos es sumamente sospechosa. La sensibilidad del frotis de serpenteantes. Los antimicrobianos añadidos al medio permiten com-
esputo de bacilos ácido-alcohol resistentes, cuando se compara con el probar simultáneamente la sensibilidad. Los resultados preliminares
cultivo, es del 60%13. La sensibilidad es notablemente menor en la enfer- demuestran que este análisis de observación microscópica de la sensibi-
medad no cavitada y en la infección por VIH. La sensibilidad aumenta lidad a fármacos (MODS) proporciona resultados en 7-10 días, con una
aproximadamente un 10% mediante la recogida de una segunda muestra sensibilidad y una especificidad similares a las de los sistemas de caldos
de esputo, y un 2% con una tercera14. El procesamiento del esputo con líquidos comercializados22. Antes de que su uso pueda generalizarse,
hipoclorito sódico y la concentración antes de la tinción aumenta también será necesario estandarizar este método de cultivo y de sensibilidad
la sensibilidad15. La mayoría de los laboratorios estadounidenses utilizan farmacológica prometedor, barato y rápido.
actualmente tinción de fluorocromo con auramina fenólica o auramina-
rodamina, un paso de decoloración con ácido-alcohol ligeramente modi- Amplificación de los ácidos nucleicos
ficado, contrastando la tinción con permanganato potásico. Como las Los estudios de amplificación de ácidos nucleicos son otra técnica para
micobacterias se observan fácilmente con objetivos de bajo aumento la detección directa de M. tuberculosis en muestras clínicas. El GeneX-
de 20× y 40×, la microscopia de fluorescencia requiere menos tiempo pert MTB-RMP (Cepheid, Sunnyvale, CA) es una prueba molecular
por parte del técnico y puede aumentar la sensibilidad sobre los frotis de automática para la detección de M. tuberculosis con una sensibilidad y
bacilos ácido-alcohol resistentes convencionales16. Los adelantos en los una especificidad similar a la del cultivo23. Es sencilla de realizar y se
microscopios con diodos emisores de luz (LED) ultrabrillantes pueden tienen los resultados en 100 minutos. Usa una reacción en cadena de la
incrementar la solidez de la tecnología para usarla en entornos con escasos polimerasa (PCR) amplificada a tiempo real de un gen de M. tuberculo-
recursos17. En 2011 la OMS recomendaba que la microscopia de fluores- sis. El análisis de tres esputos mediante GeneXpert MTB-RMP tuvo una
cencia tradicional fuera reemplazada por la microscopia LED y que ésta sensibilidad media del 98% comparada con la prueba de referencia, el
fuera una alternativa a la microscopia Ziehl-Neelsen clásica18. cultivo. La sensibilidad fue del 99,8% cuando los cultivos y los frotis eran
Cualquier líquido o material biológico puede examinarse directamente positivos y del 90,2% cuando el cultivo era negativo y el frotis positivo24.
(p. ej., líquido pleural, líquido cefalorraquídeo [LCR], orina, líquido La prueba permite detectar de modo simultáneo resistencias a la rifam-
de lavado gástrico), si bien los líquidos poco densos se examinan mejor picina (véase «Pruebas de sensibilidad farmacológica», más adelante).
después de sedimentarlos mediante centrifugación. Los frotis positi- Del mismo modo puede utilizarse en muestras no respiratorias (p. ej.,
vos procedentes de material de aspiración gástrica concentrado suelen líquido pleural, LCR, orina, aspirados con aguja fina). Se necesitan más
deberse a M. tuberculosis y son especialmente importantes en los niños estudios para determinar su importancia en el diagnóstico de procesos
pequeños, ya que de ellos resulta sumamente difícil recoger esputos. extrapulmonares. La prueba ha sido aprobada por la OMS y se está
utilizando rápidamente en países endémicos con alta incidencia. Hay
estudios en marcha para conseguir su aprobación por la Food and Drug
Métodos de cultivo para M. tuberculosis
Administration (FDA) estadounidense.
El cultivo es el método de referencia para detectar micobacterias en
Existen al menos dos técnicas de amplificación comercializadas y
muestras clínicas. Las muestras de esputo o de tejido deben someterse
aprobadas por la FDA: el Amplified M. tuberculosis Direct Test (Gen-
a una descontaminación inicial para eliminar los microorganismos no
Probe, San Diego, CA), cuya diana es el ARN ribosómico, y el test de
micobacterianos de crecimiento rápido y a una licuefacción para que los
M. tuberculosis AMPLICOR (Roche Diagnostic Systems, Basilea, Suiza),
descontaminantes puedan acceder a los microorganismos no micobacte­
cuya diana es el ADN. La sensibilidad de la amplificación de ácidos
rianos y a los nutrientes del medio y puedan sobrevivir las micobac­
nucleicos es intermedia entre la tinción ácido-alcohol resistente y los
terias. La descontaminación y la licuefacción se suelen llevar a cabo con
cultivos. En el caso de muestras con frotis positivo, la sensibilidad y la
N-acetil-l-cisteína como mucolítico en una solución de hidróxido sódico
especificidad de la amplificación de ácidos nucleicos superan el 95%. En
al 1%. Las micobacterias están relativamente bien protegidas durante
los casos con frotis negativo, la sensibilidad ha oscilado entre el 40% y
este procedimiento gracias a su pared celular rica en ácidos grasos. Sin
el 77%, mientras que la especificidad permanece por encima del 95%25.
embargo, los tejidos y líquidos normalmente estériles como el líquido
En el diagnóstico de la tuberculosis la amplificación de ácidos nucleicos
cefalorraquídeo (LCR) o el líquido pleural no deben descontaminarse,
complementa, pero no reemplaza, el juicio clínico, los frotis ácido-alcohol resis-
ya que se produciría una cierta pérdida de la viabilidad micobacteriana.
tentes y el cultivo26. En los casos de esputo con frotis ácido-alcohol resistente
A continuación se neutraliza y se centrifuga la muestra y el sedimento
positivo, una amplificación de ácidos nucleicos positiva indica la presencia del
se inocula en el medio de cultivo.
complejo M. tuberculosis y confirma una tuberculosis activa. Cuando el grado
Se pueden utilizar tres tipos de medio para el cultivo de las micobac-
de sospecha clínica de tuberculosis pulmonar es alto pero el frotis ácido-alcohol
terias: medio con base de huevo (p. ej., Lowenstein-Jensen), medio con
resistente es negativo, una prueba de amplificación de ácidos nucleicos positiva
base de agar sólido (p. ej., Middlebrook 7H11) y caldo líquido (p. ej.,
tiene un valor predictivo alto de tuberculosis y permite instaurar precozmente
Middlebrook 7H12). Los medios de cultivo se convierten en selectivos
el tratamiento. Las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos funcionan
para las micobacterias añadiendo antibióticos. También existen medios
peor cuando el índice de sospecha clínica para tuberculosis es bajo, en cuyo
no selectivos, en los que el crecimiento es más rápido. El crecimiento es
caso la frecuencia de pruebas con falsos positivos puede aproximarse a la de
más rápido en presencia de dióxido de carbono al 5-10%. Los cultivos de
verdaderos positivos27.
caldos líquidos requieren un período de incubación de 1-3 semanas para
poder detectar microorganismos, mientras que en los medios sólidos se
necesitan 3-8 semanas. Sin embargo, los cultivos sólidos permiten exa- Identificación de especies
minar la morfología de las colonias, detectar cultivos mixtos y cuantificar de micobacterias
el crecimiento. Además, algunas cepas de micobacterias puede que sólo Una vez que se ha identificado la presencia de micobacterias en una
crezcan en medios sólidos. Por dichas razones, los expertos sugieren muestra clínica, es necesaria la identificación de la especie para llegar al
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diagnóstico clínico y con fines epidemiológicos. Así, por ejemplo, identi- expresa como proporción resistente. Para la mayoría de los fármacos,
ficar la especie puede ser importante en los pacientes inmunocomprome- la resistencia es importante cuando el crecimiento en los medios que
tidos expuestos al riesgo de desarrollar infecciones micobacterianas no contienen fármaco supera el 1% del control; una resistencia del 6-10%

Capítulo 251 Mycobacterium tuberculosis

tuberculosas, en localidades donde es posible la transmisión de M. bovis o más indica que el fármaco no añadirá nada a la politerapia. También
desde los animales al ser humano, o en los pacientes con cáncer de se pueden usar sistemas de caldo líquido, como BACTEC, que pro-
vejiga que reciben tratamiento estimulador inmunitario con bacilo porcionan resultados en 5-14 días, aunque no aportan datos sobre la
de Calmette-Guérin (BCG). Esta identificación suele constar de dos proporción de microorganismos resistentes32,33.
pasos: en primer lugar se identifican las micobacterias como miembros Como ya se ha mencionado, el método MODS parece ser un método
del complejo M. tuberculosis (M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum, barato y rápido para el cultivo y las pruebas de sensibilidad farmaco-
M. microti, M. canetti, M. caprae y M. pinnipedii) o como especies de lógica22.
micobacterias no tuberculosas (MNT). Posteriormente, y en caso nece- Se están desarrollando pruebas moleculares para detectar mutaciones
sario, pueden identificarse las especies individuales dentro del complejo cromosómicas asociadas a resistencia farmacológica micobacteriana24,34-37.
M. tuberculosis. Las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos, el Las pruebas más prometedoras son las de la resistencia a RMP, que
crecimiento en medios antibióticos selectivos, las sondas de ácidos predicen resultados terapéuticos pobres y constituyen un marcador
nucleicos y la cromatografía líquida de alta resolución se utilizan para secundario para tuberculosis MDR. Las pruebas detectan mutaciones
situar a las micobacterias dentro del complejo M. tuberculosis29. Cada en el gen 81-bp ropB, que codifica la subunidad b de la polimerasa de
una de ellas tiene sus ventajas y sus limitaciones, que se detallan en la ARN y que guarda relación con una resistencia a RMP mayor del 96%.
tabla 251-1. La identificación de cada especie dentro del complejo es La resistencia a INH es más compleja y está codificada por múltiples
un reto mayor. M. tuberculosis crece lentamente, carece de pigmento, genes, como el gen katG de la peroxidasa catalasa, el gen inhA implicado
produce niacina, reduce los nitratos, tiene una actividad catalasa débil en la biosíntesis de los ácidos grasos, el gen ahpC, el gen oxyR y el gen
que se pierde calentando hasta 68 °C a un pH de 7,0, no muestra resis- kasA38. También se han identificado mutaciones asociadas a la resistencia
tencia monofarmacológica a PZA, es resistente a la hidracida del ácido a PZA, etambutol (EMB), STM y fluoroquinolonas.
tiofen-2-carboxílico y prefiere condiciones aerófilas. Otros miembros La prueba GeneXpert MTB-RMP a tiempo real descrita con ante-
del complejo muestran patrones diferentes en estas pruebas. El análisis rioridad identifica el 98% de los casos que son resistentes a rifampicina
de deleción genómica basado en la reacción en cadena de la polimerasa mediante cultivo así como el mismo porcentaje de los que son sensi-
(PCR), que se aprovecha de la secuencia genómica completa disponible bles. El antibiograma se realiza de modo simultáneo a la detección del
de M. tuberculosis, también puede identificar especies del complejo microorganismo en muestras de esputo y los resultados se obtienen
M. tuberculosis30. en dos horas. Se han comercializado dos análisis de sondas lineales:
el INNO-LiPA Rif. TB kit (Innogenetics, Zwijndrecht, Bélgica), que
Determinación del genotipo detecta resistencia a la RMP en aislados de cultivos, y el Genotype
de M. tuberculosis MYBDRplus assay (Hain Lifescience, Nehren, Alemania), que detecta
La caracterización de una cepa concreta de M. tuberculosis es importante resistencia a INH y RMP en aislados de cultivos y en muestras de
con fines epidemiológicos, como el seguimiento de la transmisión de esputo 39,40. La OMS recomendó recientemente la generalización
una persona a otra, la distinción entre una reinfección exógena y una de este tipo de análisis41.
reactivación endógena en los casos de tuberculosis recurrente, y la
identificación de contaminación cruzada de los cultivos en el labora- EPIDEMIOLOGÍA
torio. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades Consideraciones generales
(CDC) ofrecen una tipificación de cepas gratuita mediante el National M. tuberculosis infecta a un tercio de la población mundial y ocasiona
Tuberculosis Genotyping Service basado en tres métodos de tipificación 8,7 millones de casos nuevos de tuberculosis y aproximadamente 1,4 mi­
estandarizados: el análisis del polimorfismo de longitud del fragmento de llones de muertes cada año5. La tuberculosis es la segunda causa de
restricción (RFLP), la tipificación de oligonucleótidos espaciadores (spo- muerte en todo el mundo por un agente infeccioso único, por detrás
ligotyping) y el análisis de unidades micobacterianas repetitivas inter- únicamente del VIH42. La inmunodepresión asociada a la infección por
caladas (MIRU)31. En el RFLP, los fragmentos de ADN producidos por VIH es un factor de riesgo para la tuberculosis; se producen 0,4 millones
la endonucleasa de restricción pvu II se separan por electroforesis y se de fallecimientos por tuberculosis en individuos infectados por VIH.
visualizan utilizando una sonda dirigida a una secuencia de ADN repe- La tuberculosis farmacorresistente está emergiendo a nivel global, con
titiva, la secuencia de inserción (IS) 6110. Dado que existen numerosas una prevalencia de 630.000 de casos nuevos de tuberculosis MDR en
copias de la IS6110 en el cromosoma de la mayoría de los aislados de 2011. Los dos factores esenciales para la rapidez de su propagación son
M. tuberculosis, y en localizaciones sumamente variables, los aislados con las condiciones de hacinamiento y una población con escasa resistencia
patrones de RFLP idénticos representan la misma cepa. La tipificación natural. En el siglo xix, la tuberculosis era responsable de más de un 25%
de oligonucleótidos espaciadores detecta variabilidad en la región direc- de todas las muertes de adultos en Europa, eliminando aquellos con la
tamente repetida (DR) en el genoma de M. tuberculosis. Hay regiones resistencia natural más baja. Antes del cambio de siglo se estableció una
directamente repetidas de una secuencia de 36 pares de bases conserva- tendencia descendente. Los epidemiólogos pensaron que la enfermedad
da, separadas con varias secuencias espaciadoras. Es posible distinguir desaparecería finalmente basándose en la suposición de que el 5% de las
cepas diferentes de M. tuberculosis por la presencia o la ausencia de 43 es­ infecciones acababa en enfermedad pulmonar cavitada activa (esto es,
paciadores exclusivos. Cada combinación de espaciadores posible se se volvían contagiosas). De este modo, cada caso cavitado infectaría a
designa por un código numérico exclusivo que identifica a una cepa 20 personas para mantener la incidencia43. En Holanda, en los primeros
espoligotipo única. En el análisis MIRU se analizan doce secuencias de años del siglo xx, un caso contagioso producía solamente 13 infecciones
nuevas43. El decremento anual en la morbimortalidad secundaria a la
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ADN diferentes, cada una de las cuales puede estar repetida en tándem en
el genoma de M. tuberculosis. El número de repeticiones en tándem para tuberculosis era aproximadamente del 5% en los países desarrollados
cada una de las doce secuencias (o loci) viene determinado por la PCR gracias a la mayor resistencia residual natural en aquellos que sobre-
para crear un código de 12 números. Cada código se corresponde con vivían a la infección y a unas condiciones de vida menos favorables
una cepa MIRU exclusiva. para la propagación de los microorganismos por vía aérea. Esta tasa de
descenso prácticamente se duplicó después de la generalización de la
Pruebas de sensibilidad farmacológica quimioterapia.
Las pruebas de sensibilidad farmacológica para los aislados de M. tuber- En las décadas de 1980 y 1990 la elevada incidencia de tuberculosis
culosis son de gran importancia para guiar el tratamiento. En [Link]., el en África, Asia, Europa del Este y Sudamérica, la simultaneidad de
método de proporción de agar es el que se utiliza con más frecuencia. las epidemias por VIH y los brotes epidémicos de tuberculosis MDR
El método de concentración absoluta y el método de proporción de demostraron que las predicciones sobre la desaparición de la tuber-
resistencia se utilizan con menos frecuencia. El método de proporción culosis eran prematuras. A pesar de ello, se ha avanzado mucho a la
de agar compara el crecimiento de inóculos adecuadamente diluidos hora de reducir el número de nuevos casos, que en los últimos años
en medios con fármaco con el crecimiento en medios sin fármaco y se está descendiendo.

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Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas 2948

FIGURA 251-1 Número de casos de tuberculosis declarados en Estados Unidos según el país de origen entre 2000 y 2012. Las tasas son por
100.000 habitantes. Los datos del año 2012 son todavía provisionales. (Adaptado de los Centers for Disease Control and Prevention. Trends in Tuberculosis—
United States, 2012. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2013;62:201-205.)

Tendencias recientes de morbilidad astilleros con una tuberculosis cavitada fue el origen de 21 casos activos
y mortalidad subsiguientes y de 697 infecciones tuberculosas nuevas. En el examen
En Estados Unidos la incidencia ha ido disminuyendo cada año durante retrospectivo, el paciente que actuó de fuente había solicitado repetida-
20 años consecutivos desde los 10,5 casos por cada 100.000 habitantes mente atención médica por tos, dolor de garganta y ronquera durante los
en 1992 hasta los 3,2 por cada 100.000 habitantes en 2012, momento en 8 meses previos a que se le diagnosticase y tratase la tuberculosis. Este
el cual se alcanzó el registro más bajo1. La tasa de tuberculosis entre las informe resalta la necesidad de la vigilancia en cualquier clase social, y
personas nacidas en otros países es 11 veces mayor que en los nacidos no solamente en aquellas con índices de tuberculosis altos conocidos.
en Estados Unidos y en la actualidad representan dos terceras partes de La prevalencia de pruebas de la tuberculina cutánea (PTC) positivas
todos los casos declarados en este país (fig. 251-1). Esto refleja una inmi- en reclutas de la Armada estadounidense aporta una visión general
gración creciente desde países con una prevalencia elevada, especialmen- de las tendencias de la infección de tuberculosis latente a lo largo del
te México, Filipinas, Vietnam, India y China, que son responsables de tiempo y de los factores de riesgo para la infección. Desde 1958 a 1969,
más de la mitad de los casos de tuberculosis en individuos nacidos en más de 1 millón de reclutas de la Armada se sometieron a la PTC, y se
el extranjero44. El genotipo de las cepas sugiere que la tuberculosis entre encontró una positividad del 5,2%. En los años ochenta y noventa, la
los nacidos en el extranjero se debe a una reactivación de una infección tasa de reactividad a la tuberculina descendió hasta aproximadamente
latente adquirida antes de su llegada a Estados Unidos. Además, el ries- el 1,5% de los reclutas nuevos. La prevalencia era mayor en los de raza
go disminuye según la duración de la residencia, lo que indica que la negra (5%), en los de origen hispano (5%) y en los de origen asiático y
mayoría de las infecciones se habían adquirido antes de la inmigración45. oriundos de islas del Pacífico (26%) que en los de raza blanca (0,8%).
La tuberculosis también se ha concentrado en ciertas minorías étni- La positividad a la tuberculina tenía una prevalencia 10 veces mayor
cas y raciales y en poblaciones desatendidas médicamente, apareciendo entre los reclutas nacidos en el extranjero50-52. En un estudio realizado
a menudo en forma de microepidemias por contacto. En el año 2012, en personal civil de [Link]. no institucionalizado, la prevalencia de la
las tasas en la población de raza negra y los hispanos eran 6-7 veces reactividad a la tuberculina entre las personas de 25-74 años disminuyó
más altas que en los individuos de raza blanca no hispanos; la tasa en de un 14,4% en el año 1972 a un 5,6% en el año 200053.
los individuos de origen asiático era 25 veces mayor que en los de raza La mayoría de los inmigrantes conservan los índices de positividad a
blanca. Una serie de brotes ha afectado a zonas pobres de las ciudades, la tuberculina y de tuberculosis de sus países de origen (v. tabla 251-2)54,55.
alcohólicos, drogadictos por vía intravenosa, personas sin hogar, inmi- Otros grupos, como los drogadictos por vía intravenosa, los pacientes
grantes que trabajan en granjas y reclusos. con nefropatías terminales o diabetes, los trabajadores sociales en países
La distribución por edades de la tuberculosis refleja el grado de endémicos, los residentes en instituciones para personas sin hogar y, en
transmisión mantenida en una población concreta. La enfermedad en menor medida, los residentes de asilos, muestran índices de morbilidad
ancianos suele deberse normalmente a la reactivación de una infección que superan notablemente a los de la población general56-58,59-64.
adquirida previamente, mientras que la tuberculosis en niños pequeños A escala global, la tuberculosis tiene un impacto devastador en las
indica una transmisión activa mantenida en la comunidad. A este res- naciones en vías de desarrollo; así, sólo 12 países son responsables del
pecto, el 75% de los casos infantiles en Estados Unidos se debía a que 70% de los casos (tabla 251-3)5. En 1993, la OMS declaró la tuberculosis
habían estado en contacto con sus padres procedentes de otros países o una emergencia de salud pública global e intensificó la adopción de
porque antes habían residido fuera del país46. iniciativas importantes para abordar el problema. Uno de los ejes cen-
La tuberculosis en [Link]. es más frecuente en regiones geográficas y trales de esta estrategia es la puesta en marcha de un ciclo corto de
grupos demográficos donde el SIDA tiene más prevalencia, en particular TOD65. En China, el acceso a un TOD se ha ampliado desde un 31%
en individuos de raza negra e hispanos urbanos de 25-45 años47. Las per- de los casos de tuberculosis en 2001 a un 80% en 200566. También se han
sonas con tuberculosis activa son VIH-positivas con mayor frecuencia hecho progresos espectaculares en India, el país con la cifra más alta de
que la población general. Aproximadamente el 11% de todos los casos casos de tuberculosis67,68.
de tuberculosis en Estados Unidos se producen en pacientes infectados Más de 30 millones de personas en todo el mundo viven actualmente
simultáneamente con VIH1. con VIH/SIDA69. Por tanto, el potencial de interacción continuada
A pesar de la epidemiología predominantemente urbana, se han entre SIDA y tuberculosis sigue siendo inmenso. En algunos países en
producido también brotes de tuberculosis amplios en comunidades vías de desarrollo, donde la mayoría de las personas son portadoras de
pequeñas48,49. Un brote bien estudiado comenzó en una población cos- bacilos tuberculosos antes de la edad adulta, la prevalencia de infec-
tera de Maine en 1988, donde no se había declarado en los 3 años ante- ción por VIH se convierte en el único determinante de la coinfección.
riores ningún caso de tuberculosis49. Sin embargo, un trabajador de los La situación es actualmente peor en el África subsahariana, donde
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 2949

TABLA 251-2 Tasas de casos de tuberculosis TABLA 251-4 Circunstancias epidemiológicas

declarados en inmigrantes según el país de origen: en las que una persona expuesta tiene más riesgo
estratificado según el momento de su entrada de infectarse con Mycobacterium tuberculosis

Capítulo 251 Mycobacterium tuberculosis

en Estados Unidos farmacorresistente*
TASA BRUTA (POR 100.000 • Exposición a una persona con una tuberculosis farmacorresistente conocida.
PERSONAS-AÑOS)* • Exposición a una persona con tuberculosis activa que se ha sometido
previamente a un tratamiento para la tuberculosis (fracaso del tratamiento o
Entrada Entrada recaída) y cuyos resultados a las pruebas de sensibilidad se desconocen.
PAÍS en [Link]. ≤2 años en [Link]. >2 años • Exposición a personas con tuberculosis activa procedentes de zonas geográficas
Somalia 889 179 en las que hay una prevalencia alta de resistencia farmacológica.
• Exposición a personas que siguen teniendo frotis de esputo positivos después
Etiopía y Eritrea 562 82
de 2 meses de quimioterapia combinada.
Vietnam 319 47 • Viaje a un área geográfica de prevalencia alta de resistencia farmacológica.
Camboya 307 65 *Esta información debe usarse para decidir la conveniencia de añadir o no un cuarto
Filipinas 283 38 fármaco (habitualmente etambutol [EMB]) en niños con tuberculosis activa, no para
inferir la necesidad empírica de un régimen terapéutico de segunda línea.
Ecuador 194 31
De los Centers for Disease Control and Prevention. Treatment of tuberculosis.
Haití 189 40 American Thoracic Society, CDC and Infectious Diseases Society of America.
Honduras 177 28 MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2003;52(RR-11):1-88.
Perú 159 32
Guatemala 111 21
India 106 33
China 74 26 o secundaria, lo que apunta a la aparición de resistencia después de haber
El Salvador 73 11 recibido tratamiento antituberculoso. En la tabla 251-4 se enumeran los
México 52 14
factores de riesgo para la infección de una tuberculosis farmacorresis-
tente. Las cepas resistentes, al menos a INH y RMP, se denominan MDR
Corea 40 19
(resistentes a múltiples fármacos). Las cepas resistentes al menos a INH,
Todos los nacidos 75 16
en el extranjero
RMP, una fluoroquinolona y un aminoglucósido se definen como XDR
(ultrarresistentes o extensamente resistentes)70.
*Datos proporcionados para los 15 países de nacimiento más frecuentemente La OMS ha publicado con regularidad desde 1994 las tasas de resis-
publicados.
Adaptada de Cain KP, Benoit SR, Winston CA, MacKenzie WR. Tuberculosis among tencia farmacológica global71-73. La tasa de resistencia primaria en
foreign born persons in the United States. JAMA 2008;300;405-412. [Link]. a cualquier tuberculostático se ha mantenido estable en torno
al 12%, mientras que la de la tuberculosis MDR es aproximadamente
del 1%73. De modo global, el 3,7% de los nuevos casos y el 20% de las
tuberculosis previamente tratadas son MDR. En 2011, había una esti-
TABLA 251-3 Casos estimados de tuberculosis mación de prevalencia de 630.000 casos de tuberculosis MDR en el
entre los países que suponen el 70% de los casos mundo. Algunos de los denominados «puntos calientes» se encuentran
declarados en todo el mundo, 2011 en Estonia, la provincia de Henan (China), Letonia y las regiones rusas
de Ivánovo y Tomsk, donde las tasas superaban el 5%72-75.
TASA POR 100.000
PAÍS CASOS HABITANTES
El factor de riesgo más importante para la tuberculosis farmaco-
rresistente es el tratamiento tuberculostático previo. Otros indicios
India 3.100.000 249
adicionales que aumentan la probabilidad de resistencia farmacológica
China 1.400.000 104
son la infección adquirida en regiones donde la resistencia es prevalente
Indonesia 680.000 281 y el contacto conocido con un caso farmacorresistente. En un estudio
Pakistán 620.000 350 realizado en el sur de California se registró resistencia en el 71% de
Bangladesh 620.000 411 los pacientes con tuberculosis que previamente habían sido tratados
Filipinas 460.000 484 y padecían enfermedad cavitada76. De sumo interés es la transmisión
Sudáfrica 390.000 768 de la tuberculosis XDR (TB-XDR)70. Se han declarado brotes de este
República del Congo 350.000 512 tipo de tuberculosis en 84 países y se estima que el 9% de las TB-MDR
Vietnam 290.000 323 son TB-XDR. En un brote en Sudáfrica, todos los casos se producían
Nigeria 280.000 171 en individuos infectados simultáneamente con VIH, y el 98% de ellos
Birmania 240.000 506 falleció3.
Etiopía 200.000 237
Rusia 180.000 124
Forma de transmisión
Casi todas las infecciones por M. tuberculosis se deben a la inhalación de
Adaptada de World Health Organization: Global Tuberculosis Database 2012.
Disponible en [Link]
núcleos de microgotas, es decir, partículas infecciosas procedentes
de una persona con tuberculosis pulmonar aerosolizadas por la tos, los
estornudos o al hablar, que se secan mientras se transmiten por el aire,
la incidencia de tuberculosis ha aumentado en paralelo a la del VIH. permanecen suspendidas durante períodos prolongados y alcanzan las
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La incidencia de tuberculosis aumentó más del doble entre 1990 y 2005, vías respiratorias terminales. Un acceso de tos puede producir 3.000
de 149 a 343 por cada 100.000 habitantes. En 2011, el 80% de los casos núcleos de microgotas infecciosas, la misma cifra que una conversación
mundiales de tuberculosis con positividad al VIH estaban en África. durante 5 minutos, mientras que el estornudo genera un número muy
Se calcula que del 30% al 40% de todos los fallecimientos por SIDA superior. Como consecuencia, el aire de una habitación ocupada por
en África se deben a la tuberculosis. El aumento proporcional de los una persona con tuberculosis pulmonar puede permanecer conta-
tratamientos antirretrovirales y la integración del VIH y la tuberculosis gioso incluso 30 minutos después de que ésta la abandone. Aunque
en los programas de salud prometen disminuir el impacto de estas en teoría un núcleo de microgota puede ser suficiente para establecer
epidemias conjuntas. una infección, normalmente se necesita una exposición prolongada e
inóculos aerosolizados múltiples. La capacidad de transmisión de las
Tuberculosis farmacorresistente diferentes cepas de M. tuberculosis es sumamente variable48, pero la
La tuberculosis farmacorresistente plantea un desafío inmenso para el infección no suele producirse de puertas afuera, ya que M. tuberculosis
control de la enfermedad. La resistencia a los tuberculostáticos puede ser es destruido por la luz ultravioleta. Las gotas de gran tamaño en las
primaria, es decir, que ya está presente antes de instaurar el tratamiento y secreciones respiratorias y en los fómites no tienen importancia en
se debe a la transmisión de cepas de M. tuberculosis farmacorresistentes, la transmisión, por lo que es innecesario adoptar medidas especiales
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para los utensilios de cocina y la ropa de cama. Otros modos de trans- de que la infección se convierta en enfermedad activa son la época de
misión son raros. Antiguamente era frecuente la infección por M. bovis la lactancia, desde los 15 a los 25 años y la vejez. (El efecto de la edad
por el consumo de leche contaminada. Se ha descrito la inoculación sobre la progresión de la enfermedad se describe en «Influencia de la
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

cutánea de M. tuberculosis por la contaminación de una abrasión en edad en la infección tuberculosa».)

anatomopatólogos y personal de laboratorio (tuberculosis verrugosa), La probabilidad de desarrollar la enfermedad activa varía con la
así como la transmisión venérea. Aunque en la mayoría de los casos la intensidad y la duración de la exposición. Las personas con exposi-
fuente es pulmonar, la aerosolización de microorganismos durante ciones intensas están expuestas a un riesgo más alto de infección, pero
la irrigación de lesiones cutáneas o en autopsias ha ocasionado la trans- también de enfermedad79. El grado de positividad de la tuberculina
misión a profesionales sanitarios77,78. tiene cierto valor pronóstico. La malnutrición, la insuficiencia renal
y la inmunodepresión favorecen la progresión de la infección hacia
la enfermedad activa, si bien el factor con más peso es el SIDA. De
Riesgo de infección
los drogadictos por vía intravenosa VIH-positivos y con prueba de la
Los determinantes más importantes de infección de las personas con
tuberculina positiva en una población con tratamiento con metadona,
una prueba de tuberculina negativa son la intimidad del contacto y
un 8% al año adquiría una tuberculosis activa86. Parece probable que la
la capacidad infecciosa de la fuente. Los casos con frotis positivos son
tuberculosis activa pueda desarrollarse finalmente en todas las personas
sumamente contagiosos; los que solamente son positivos en el cultivo
con SIDA con pruebas de la tuberculina positivas a menos que se ins-
lo son mucho menos. El grado de positividad del esputo y el patrón de
taure un tratamiento profiláctico, que aparezca otra complicación mortal
la tos son importantes. En comparación con el sarampión, donde un
del SIDA o que se invierta la inmunodepresión inducida por el SIDA
caso infectará al 80% de los contactos casuales sensibles, la capacidad
con tratamiento antirretroviral.
infecciosa de la tuberculosis solamente es moderada en la mayoría de
las ocasiones.
La morbilidad de la tuberculosis en una población está determinada
Transmisión institucional
tanto por el riesgo de infección como por el riesgo de adquirir la enferme- de la tuberculosis
dad activa una vez infectado. En Holanda, en la década de 1970, el 50% Hospitales
de los contactos de un mismo grupo familiar entre 0 y 14 años de edad Se sabe desde hace mucho tiempo que la tuberculosis es un riesgo al que
de casos con frotis positivos se volvía positivo para la tuberculina, pero están expuestos los profesionales sanitarios. Sin embargo, con el descenso
sólo el 5% lo hizo cuando el caso inicial era positivo para el cultivo de los índices de enfermedad y la mayor confianza en la quimioterapia,
pero negativo para el frotis43. En [Link]. se infectaba aproximadamente los programas hospitalarios de control de la tuberculosis se dejaron de
el 27% de los contactos familiares de los casos con frotis positivo, aunque utilizar. Se comunicaron epidemias de tuberculosis nosocomial a peque-
la incidencia puede aumentar hasta el 80% en ambientes cerrados79. Un ña escala en unidades de cuidados intensivos, pero en general se prestó
estudio epidemiológico a gran escala en San Francisco desde 1991 hasta poca atención a este problema. Sin embargo, a comienzos de la década
1996 calculó que el 17% de los casos de tuberculosis activa nuevos se de 1980 se produjeron numerosos brotes explosivos de tuberculosis en
originaba de casos iniciales con frotis negativo y cultivo positivo. pacientes con SIDA en unidades y centros de asistencia especializados de
Los pacientes infectados por VIH y con tuberculosis pulmonar no [Link]. y Europa87-91. En el primer brote comunicado en una unidad
parecen ser más contagiosos que los casos con VIH negativo, ya que de pacientes VIH-positivos, el caso inicial presentó fiebre, tos, una
tienen cultivos negativos con más frecuencia que las personas VIH radiografía de tórax normal y frotis ácido-alcohol resistente negativo,
negativas con tuberculosis. En un estudio a gran escala en la República pero un cultivo de esputo positivo para M. tuberculosis88. El 39% de
Democrática del Congo, los contactos familiares de pacientes VIH- otros pacientes con SIDA de la misma unidad adquirió una tuberculosis
positivos con tuberculosis pulmonar no tenían más probabilidades de activa en los primeros 60 días. Entre los factores principales que con-
infectarse por M. tuberculosis que los contactos familiares de pacientes tribuyen a estos brotes están: 1) demoras en el diagnóstico, en especial
tuberculosos VIH-negativos80 Un metaanálisis de seis estudios en pro- en pacientes con SIDA con neumopatía no cavitada; 2) ventilación
fesionales sanitarios expuestos respalda esta conclusión81. con presión negativa inadecuada en las salas de hospitalización; 3) uso
de procedimientos generadores de aerosoles como broncoscopias, in­
Influencia de la quimioterapia ducción de esputos y tratamientos con pentamidina aerosolizada; 4) pro­
gresión rápida hacia tuberculosis infecciosa activa en un porcentaje
en la transmisión de la infección
elevado de pacientes con SIDA expuestos secundariamente, y 5) en el
Los pacientes que reciben la quimioterapia apropiada dejan de ser con-
caso de la tuberculosis MDR, una infectividad prolongada a pesar de
tagiosos rápidamente a medida que cede la tos y disminuye la concen-
un tratamiento antituberculoso106. Los profesionales sanitarios también
tración de microorganismos en el esputo. El tiempo necesario para dejar
están expuestos a este riesgo. Los pacientes con SIDA y tuberculosis
de ser contagiosos depende de la carga de microorganismos del paciente,
pueden ser sumamente contagiosos en ausencia de cavitación e incluso
pero hay indicios indirectos de que esto se produce en un intervalo de 2 se­
con una radiografía de tórax normal88,89.
manas en los pacientes con tuberculosis farmacosensible82. Así pues, el
método más eficaz para el control de la tuberculosis es la identificación y
el tratamiento del caso. Como consecuencia de los brotes de tuberculosis Albergues para los «sin techo»
MDR, los CDC establecieron en 1994 una serie de criterios estrictos La malnutrición, la drogadicción parenteral, el alcoholismo y el hacina-
para sacar a los pacientes del aislamiento respiratorio, entre los que se miento aumentan el riesgo de reactivación endógena de una infección
incluyen en la actualidad tres frotis de esputo consecutivos negativos en antigua y la adquisición de una infección nueva (exógena) en los resi-
muestras obtenidas con, al menos, 8 horas de diferencia83. dentes de los albergues para los «sin techo»57. Una revisión de casos entre
1994 y 2003 demostró que el 6% de los casos de tuberculosis en Estados
Riesgo de progresión desde la infección Unidos se producía en personas sin techo, de los que el 87% eran varones
hasta la enfermedad activa y el 34% eran VIH-positivos, y que tenían un patrón prácticamente uni-
En general, aproximadamente el 3-4% de los individuos infectados versal de alcoholismo y drogadicción93. La extraordinaria frecuencia de
adquiere una tuberculosis activa durante el primer año tras la conversión infección por VIH y tuberculosis en los varones sin techo ha promovido
de la tuberculina, y posteriormente lo hace un 5%84. Estos cálculos están la instauración de medidas de salud pública emprendedoras, entre las
basados en exposiciones intensas durante los períodos vitales sensibles que se incluye la identificación de los casos activos y la administración
a la enfermedad. Las personas infectadas con inóculos pequeños o de una quimioterapia eficaz supervisada.
durante períodos resistentes a la enfermedad probablemente están
expuestas a un riesgo mucho menor85, mientras que el riesgo de pro- Prisiones
gresión en las personas inmunocomprometidas es mayor. En un estudio La incidencia de tuberculosis es muy superior en las personas encarce-
de 12.876 adolescentes no vacunados, el 10,4% de los que presentaron ladas que en la población general94. Las poblaciones de riesgo alto, como
una conversión de la tuberculina adquirió una tuberculosis clínica, de los varones jóvenes de raza negra e hispanos, los drogadictos por vía
los cuales el 54% lo hizo durante el primer año y el 78% durante los 2 pri­ parenteral y las personas infectadas por VIH, son las más representadas
meros años43. Los tres períodos de la vida con mayor probabilidad en la población de las prisiones95. Aunque la mayoría de los casos de estas
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instituciones se debe a reactivación de infecciones antiguas, los brotes modo la eficacia de las enzimas bactericidas. Además, al permanecer en
de tuberculosis MDR han demostrado que también se pueden producir el interior del fagosoma, el microorganismo no desencadena respuestas
infecciones nuevas (exógenas). Aunque resulta difícil por razones obvias, intensas de linfocitos T citotóxicos CD8+ a través de la vía proteosómica

Capítulo 251 Mycobacterium tuberculosis

se ha indicado la prioridad sanitaria de los servicios preventivos y cura- de presentación del antígeno. El microorganismo secreta también una
tivos de las prisiones. Además, los presos viven en alojamientos cerrados cantidad abundante de superóxido dismutasa, catalasa, tioredoxina y
que favorecen la transmisión y la adquisición. El hacinamiento podría otros antioxidantes que detoxifican a las especies de oxígeno reactivas
ser uno de los factores principales para la transmisión en las prisiones, generadas por los fagocitos. Los antioxidantes microbianos no sólo pro-
si bien este problema puede contrarrestarse tratando eficazmente los porcionan una protección directa contra los oxidantes generados por el
casos de infección tuberculosa latente95. La transmisión en las prisiones huésped, sino que también suprimen las respuestas inmunitarias precoces
y las cárceles también puede servir de reservorio para la propagación a mediadas por los oxidantes necesarias para una presentación eficiente del
la comunidad, especialmente en las poblaciones urbanas. antígeno, como la activación y la apoptosis de los macrófagos100. Todo
ello garantiza la supervivencia continuada del microorganismo en el
Control de la transmisión nosocomial interior de la célula del huésped e interfiere en el desarrollo de respuestas
La transmisión de la tuberculosis en los ambientes sanitarios ha genera- de adaptación intensas por parte de los linfocitos T. El descubrimiento
do una preocupación justificada. En los inicios de la epidemia de SIDA reciente de estos mecanismos patógenos ha impulsado una serie de
se comunicaron índices de conversión de la tuberculina de hasta un estrategias racionales para el desarrollo de vacunas (v. «Vacunación»).
50% en profesionales sanitarios que trabajaban en salas con pacientes Los microorganismos se replican sin restricciones durante semanas,
VIH-positivos89. Las demoras en el diagnóstico y en la instauración del tanto en el foco inicial como en los focos metastásicos linfohemató-
tratamiento son críticas, tanto para la evolución como para la conta- genos. A la larga sobreviene el desarrollo de inmunidad celular. La
giosidad92,96. La situación del VIH de los pacientes puede desconocerse hipersensibilidad tisular es florida en comparación con otras infecciones
al ingreso, la tuberculosis no merece a menudo una consideración intracelulares, impulsada quizás por la actividad adyuvante de los lípidos
inicial, con frecuencia no se envía un número de muestras de esputo micobacterianos.
suficiente para su examen (tres) y las tinciones ácido-alcohol resis- Todas las personas tienen una población original de linfocitos, y
tentes del esputo pueden ser negativas. Además, el cuadro clínico de la fundamentalmente linfocitos T CD4+ portadores de receptores ab de
tuberculosis extrapulmonar o diseminada puede resultar confuso. Por linfocitos T, capaces de reconocer antígenos micobacterianos que han
tanto, la tuberculosis debe tenerse en cuenta en cualquier paciente VIH- sido procesados y presentados por los macrófagos en el contexto del
positivo con síntomas pulmonares subagudos o crónicos o síntomas complejo mayor de histocompatibilidad de clase II. Cuando el linfocito
compatibles con tuberculosis extrapulmonar. Los métodos de cultivo se encuentra con el antígeno de esta manera, se activa y prolifera, pro-
rápido y los métodos de PCR pueden acelerar el diagnóstico. duciendo un clon de linfocitos reactivos similares. Los linfocitos T, a su
Los pacientes VIH-positivos hospitalizados con síntomas respirato- vez, producen numerosas proteínas secretoras diferentes (linfocinas),
rios deben quedar ingresados en habitaciones de aislamiento con presión que atraen, retienen y activan a los macrófagos al lado del antígeno. Los
negativa (de modo que el aire fluya desde el pasillo hacia la habitación macrófagos activados acumulan grandes concentraciones de enzimas
y se evacue con garantías al exterior) con seis cambios de aire por hora. líticas y metabolitos reactivos que aumentan notablemente su competen-
Los procedimientos para estimular la tos, como la inducción del esputo cia bactericida micobacteriana, pero que pueden ocasionar necrosis tisu-
o la broncoscopia, deben llevarse a cabo en salas con presión negativa o lar si son liberados en los tejidos circundantes. Los macrófagos activados
en cabinas especiales. La utilización de mascarillas de protección, con también secretan una serie de moléculas reguladoras (factor de necrosis
una formación y una adaptación adecuadas, reduce aún más el riesgo tumoral a [TNF-a], factor de crecimiento derivado de las plaquetas,
y están recomendadas por los CDC. También se aconseja la radiación factor transformador del crecimiento-b y factor de crecimiento de fibro-
ultravioleta del aire, ya sea impulsada por un ventilador a través de una blastos), que junto con las proteínas secretoras linfocitarias (interferón g,
cámara de radiación o dirigiendo el haz de rayos ultravioleta hacia las factor inhibidor de la migración), determinan el carácter de la respuesta
zonas más altas de la habitación para evitar la radiación directa sobre clínica y anatomopatológica. Las células epitelioides, características del
el personal. Los CDC han publicado una extensa serie de pautas para granuloma tuberculoso, son macrófagos intensamente estimulados. Las
controlar la transmisión de la tuberculosis en los diferentes ambientes células gigantes de Langhans se componen de macrófagos fusionados
sanitarios97. orientados alrededor del antígeno tuberculoso con los múltiples núcleos
en posición periférica, lo que representa la variedad más satisfactoria de
INMUNOLOGÍA respuesta tisular del huésped. Los linfocitos T citotóxicos CD8+ también
La tuberculosis es el prototipo de las infecciones que requieren una res- se generan durante la infección, y son capaces de lisar directamente los
puesta inmunitaria celular para su control (v. cap. 6). En una respuesta fagocitos mononucleares infectados.
inmunitaria eficaz frente a M. tuberculosis se liberan linfocitos CD4+, Cuando la población de linfocitos activados alcanza un cierto tama-
interleucina 12 (IL-12), interferón g y factor de necrosis tumoral ño se manifiesta la reactividad cutánea tardía frente a la tuberculina,
(TNF) 98. Por otro lado, M. tuberculosis se ha adaptado a la inmunidad del generalmente en las 3-9 semanas posteriores a la infección inicial. Al
huésped y probablemente la respuesta inmune de base celular es la res- mismo tiempo, se produce una mejoría de la actividad microbicida de
ponsable del daño tisular, de la formación de las cavidades pulmonares y los macrófagos. Las características anatomopatológicas de la tuberculo-
de su propia transmisión mediante aerosoles. La secuenciación completa sis son el resultado del grado de hipersensibilidad y de la concentración
del genoma de este organismo indica que los 491 epítopos principales de local de antígenos. Cuando la carga de antígenos es pequeña y la hiper-
los linfocitos T expresados por el genoma micobacteriano están muy sensibilidad tisular alta, la organización de los linfocitos, los macrófagos,
bien conservados, lo que hace pensar que el agente ya no evoluciona para las células gigantes de Langhans, los fibroblastos y los capilares da
evitar la respuesta del sistema inmune sino que más bien ha alcanzado lugar a la formación de granulomas. Los focos caracterizados por los
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un equilibrio con él99. tubérculos duros resultantes se denominan proliferativos o productivos

Después de la inhalación inicial y de la inoculación los pequeños y constituyen una reacción tisular satisfactoria con contención de la
inóculos inhalados se multiplican libremente en los espacios alveolares infección, curación con fibrosis eventual, encapsulamiento y forma-
o en el interior de los macrófagos alveolares. Al entrar en los macrófa- ción de cicatriz. Cuando tanto la carga del antígeno como el grado de
gos se desencadenan interacciones con receptores del complemento, hipersensibilidad son altos, las células epitelioides y las células gigantes
receptores de manosa y receptores Fc. En la respuesta inmune inicial son escasas o están totalmente ausentes; los linfocitos, los macrófagos
participan macrófagos alveolares, neutrófilos y otros factores innatos. La y los granulocitos están presentes de forma menos organizada; y la
influencia bacteriostática de los macrófagos alveolares sobre los bacilos necrosis tisular puede estar presente, lo que constituye una variedad
intracelulares probablemente es mínima. de reacción tisular que se ha denominado exudativa. En ausencia de
M. tuberculosis utiliza diversas estrategias para sobrevivir en el interior necrosis, las lesiones exudativas pueden cicatrizar por completo, pero
de los fagosomas de los macrófagos mientras demora o impide que se puede que persista cierto grado de necrosis tisular. La necrosis en la
pongan en marcha respuestas inmunitarias eficaces. La ureasa micobac- tuberculosis suele ser incompleta, lo que da lugar a un material acelular
teriana ayuda a prevenir la acidificación del fagosoma, limitando de este sólido o semisólido denominado caseoso por su consistencia parecida a

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la del queso. El ambiente químico y la tensión de oxígeno en el material de la tuberculina antigua, que se convirtió en el reactivo de elección en
caseoso sólido tienden a inhibir la multiplicación microbiana. Sin muchas zonas. En 1941 se adoptó un lote único grande como estándar
embargo, la necrosis caseosa es inestable, especialmente en los pulmo- biológico (PPD-S) que sirve de referencia para el resto de preparados
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

nes, donde tiende a licuarse y a supurar a través del árbol bronquial, que se elaboran en la actualidad. Una dosis de unidades de tuberculi­
produciendo una cavidad tuberculosa y proporcionando condiciones na 5 (UT) de PPD equivale a 0,0001 mg de proteína PPD-S en 0,1 ml de
en las que las poblaciones bacterianas alcanzan títulos sumamente altos. solución106.
Las cavidades pueden contener de 107 a 109 microorganismos, frente a
los valores de 102 a 104 en las zonas de necrosis caseosa101. El material Dosis
infeccioso desprendido desde la cavidad da origen a focos exudativos La sensibilidad y la especificidad de una dosis de 5 UT derivaban de
nuevos en otras partes del pulmón (diseminación broncógena). Un corte poblaciones en las que se conocía con precisión la incidencia de tuber-
transversal de una cavidad pulmonar muestra todas estas reacciones culosis. Una dosis de 5 UT separa claramente los grupos con 100% de
anatomopatológicas, desde la menos a la más satisfactoria en términos infección, como los pacientes de los sanatorios, de los grupos con una
de contención de la infección. La cavidad central, que contiene una incidencia de tuberculosis muy baja, como los lactantes procedentes de
miríada de bacilos, está rodeada de una capa de material caseoso con ambientes no contagiosos. En el primero, las reacciones de la tuberculina
un número de microorganismos menor, una capa más periférica de alcanzaban un máximo de 16-17 mm; en los últimos se desencadenaban
macrófagos y linfocitos escasamente organizada e incluso un número reacciones de 0-5 mm.
menor de microorganismos, una zona que incluso se sitúa más peri-
féricamente con células epitelioides y células gigantes en las que el Aspectos técnicos
contenido bacteriano es bastante bajo y, más en la periferia, una capa La prueba de la tuberculina se realiza inyectando intradérmicamente
libre de bacilos de fibrosis encapsulada. 5 UT de PPD en 0,1 ml de solución, normalmente en la cara anterior
Cuando el grado de hipersensibilidad es sumamente bajo, la reac- del antebrazo, con una aguja biselada corta del calibre 26-27 G (prueba
ción tisular puede ser inespecífica y consiste en unos pocos leucocitos de Mantoux) dirigiendo el bisel hacia arriba. Es necesario realizar
polimorfonucleares y células mononucleares con una cifra ingente de una inyección precisa que provoque un habón blanquecino y elevado
bacilos tuberculosos; dicha situación recibe el nombre de tuberculosis de unos 6-10 mm. Las inyecciones más profundas pueden drenarse
arreactiva102. El espectro inmunológico desde esta hipersensibilidad por el flujo vascular, lo que da lugar a falsos negativos. La pérdida
florida hasta una reacción tisular escasa o inespecífica es similar al que de potencia que se produce cuando se absorbe el PPD en superficies
se observa en la lepra y se recapitula en las personas infectadas por VIH cristalinas se evita añadiendo detergente polisorbato 80 (Tween 80).
por el descenso en el recuento de linfocitos T CD4+. La tuberculina en solución estabilizada con Tween es fotosensible y
La inmunidad mantenida posterior a una infección natural se debe debe conservarse refrigerada. La reacción cutánea se suele leer entre
probablemente a la persistencia de bacilos tuberculosos viables en los 48 y 72 horas después. Una prueba positiva se define por el diámetro
tejidos que constituyen un refuerzo in vivo. En las personas con posi- de la induración, no por el eritema, en respuesta a la inyección de
tividad frente a la tuberculina, los focos endógenos pueden reactivarse 5 UT. El diámetro deberá medirse a través del antebrazo, pero también
repetidamente, por lo que es necesario realizar una vigilancia de los se puede medir comprobando la reacción tangencialmente frente a
linfocitos T CD4+ activos para mantener la quiescencia103. Sin embargo, un fondo luminoso. Otra opción consiste en utilizar un bolígrafo
la reactivación de la enfermedad puede originarse desde estos lugares de punta redonda para trazar una línea que vaya desde 1 a 2 cm por
de refuerzo. En los modelos murinos de inmunidad protectora contra la fuera de la reacción cutánea hasta el centro de la misma. El bolígrafo
tuberculosis, los linfocitos T CD4+ y las citocinas interferón g y TNF-a se levanta cuando se percibe resistencia, y el procedimiento se repite
son esenciales. No obstante, la activación de los monocitos humanos con en la dirección opuesta, midiendo la distancia entre los dos extremos
TNF-a, sin interferón g, inhibe más eficazmente la replicación intracelu- de la línea.
lar de M. tuberculosis. Por el contrario, la producción y bioactivación del
factor transformador del crecimiento-b ejerce una influencia contraria, Prueba de la tuberculina dirigida
favoreciendo la supervivencia y la multiplicación bacterianas104,105. En Las normas de la American Thoracic Society y de los CDC sobre la
los seres humanos, una respuesta eficaz contra M. tuberculosis tiende a prueba de la tuberculina cutánea recomiendan realizar una prueba de
seguir un patrón Th1 con una expresión preferencial de interferón g, la tuberculina dirigida a personas expuestas a un riesgo alto de desa-
interleucina 2 (IL-2) e IL-12. rrollar tuberculosis y a aquellas en las que se prescribirá tratamiento
Cuando los macrófagos de pacientes con tuberculosis establecida por una infección latente si el resultado de la prueba es positivo 107.
se encuentran con M. tuberculosis producen citocinas que modulan Entre éstas están las personas expuestas a un riesgo alto de infección
la actividad de los linfocitos T CD4+. Estas células son esenciales para reciente (p. ej., inmigrantes recién llegados, trabajadores sanitarios,
que la actividad bactericida de los macrófagos sea óptima. Las citocinas contactos con tuberculosis) y las personas con procesos clínicos que
coestimuladoras elaboradas por los macrófagos (IL-1, TNF-a e IL-6) aumentan el riesgo de tuberculosis, independientemente de la edad
activan los linfocitos T CD4+ e inducen la producción de interferón g. (p. ej., VIH/SIDA, trasplantes de órganos). Se desaconseja realizarla
Sin embargo, los macrófagos también producen citocinas (factor trans- en personas expuestas a un riesgo bajo. La prueba inicial también
formador del crecimiento-b e IL-10) que deprimen la producción de se recomienda en personas cuyas actividades puedan suponerles un
interferón g, inhiben la blastogénesis y bloquean la actividad de la mayor riesgo de exposición, como los empleados de centros sanitarios
IL-12. Los antígenos micobacterianos pueden favorecer la expresión y de correccionales.
de citocinas inhibidoras, y se ha planteado que la supresión de las res-
puestas de los linfocitos T CD4+ puede contribuir a la inmunodepresión,
Interpretación
a la desactivación de la función efectora de los macrófagos y a la pro-
Se han recomendado tres valores de corte para definir las reacciones
gresión de la enfermedad en la tuberculosis103.
positivas en función de la sensibilidad y la especificidad a las pruebas
Se han identificado diferentes antígenos de M. tuberculosis inmuno-
de la tuberculina; son 5 mm, 10 mm y 15 mm (v. «Tratamiento de la
dominantes, como ESAT-6 y el antígeno 30-kD (u 85B)103. Sin embargo,
infección tuberculosa latente»)107. El valor de corte de 5 mm se emplea
se desconoce cuáles son los antígenos de M. tuberculosis necesarios para
en las personas inmunocomprometidas y en los contactos recientes
inducir una inmunidad protectora, y actualmente no existen marcadores
de pacientes con tuberculosis activa. El valor de corte de 10 mm se
secundarios en seres humanos validados para dicha inmunidad.
utiliza para otros grupos de alto riesgo. El valor de 15 mm se utiliza
para los grupos de riesgo bajo, si bien las normas para la prueba de la
PRUEBA DE LA TUBERCULINA tuberculina dirigida sugieren que no se deberían realizar pruebas en
CUTÁNEA (PTC) este grupo de riesgo bajo. El 90% de las personas con una induración de
La PTC se utiliza para saber si un individuo está infectado por M. tuber- 10 mm y prácticamente el 100% de las que desarrollan una induración
culosis. La tuberculina de Koch (tuberculina antigua) era un extracto mayor de 15 mm frente a la inyección de 5 UT están infectadas por
de un cultivo de bacilos tuberculosos hervido. En 1934, Siebert elaboró M. tuberculosis. Las induraciones de menos de 10 mm pueden deberse
un precipitado proteico simple (derivado proteico purificado [PPD]) a reacciones cruzadas provocadas por la infección con otras especies
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de micobacterias o a una vacunación previa con BCG. Sin embargo, TABLA 251-5 Tasas anuales de conversión
incluso las reacciones de 5 a 10 mm son sospechosas de infección de la tuberculina (de positiva a negativa)
tuberculosa en áreas geográficas sustancialmente libres de otras mico- por grupos de edad en el Condado de Victoria

Capítulo 251 Mycobacterium tuberculosis

bacterias, como la zona noreste de [Link]., y entre las personas con una (Canadá), 1959-1962
probabilidad alta de tuberculosis, como las personas infectadas por VIH
y los contactos con casos activos108,109. A menos que la inmunización REACTIVOS
sea muy reciente, las reacciones positivas a la tuberculina no deben POSITIVOS AL NÚMERO DE TASA DE
GRUPOS REPETIR LA PRUEBA REVERSIONES REVERSIÓN
atribuirse al BCG110. DE EDAD AL CABO DE 1 AÑO A NEGATIVO (%)
0-19 99 22 22,2
Efecto de la reactivación
20-39 200 16 8,0
La tuberculina no puede sensibilizar a una persona no infectada, pero
puede reestimular una hipersensibilidad remota que se ha deteriorado. 40-59 525 25 4,8
Este efecto de reactivación (una prueba de la tuberculina positiva des- 60 en 377 34 9,0
adelante
pués de una negativa) se desarrolla en los días siguientes a la primera
Total 1.201 97 8,1
inyección y puede ser persistente. Esto genera problemas de interpre-
tación, ya que el resultado negativo de una prueba que se sigue de un De Grzybowski S, Allen EA. The challenge of tuberculosis in decline: A study
based on the epidemiology of tuberculosis in Ontario, Canada. Am Rev Respir Dis.
resultado positivo aproximadamente al cabo de 10 semanas puede ser 1964;90:707-720.
consecuencia de una infección reciente o de un efecto de reactivación.
Este problema se soslaya repitiendo la prueba en los pacientes que no
han reaccionado entre 1 y 3 semanas después de la prueba inicial. Si el
resultado de la segunda prueba es positivo, indica una reactivación más Prueba de la tuberculina e infección
que una conversión reciente de la tuberculina. por el virus de la inmunodeficiencia
humana
Reacciones falsas positivas Durante la infección por VIH, la reactividad de la tuberculina disminuye
y falsas negativas a medida que lo hace el recuento de linfocitos T CD4+. Un estudio de
Los resultados falsos positivos representan una infección micobacteria- pacientes con tuberculosis activa demostró una induración de 10 mm
na no tuberculosa. Los falsos negativos aparecen en al menos el 20% de o más en respuesta a 5 UT solamente en el 60% de las personas con
las personas con tuberculosis activa conocida. En un estudio, el 25% infección por VIH y en el 35% de las que tenían SIDA115. Una induración
de 200 pacientes con tuberculosis activa no era reactivo a 5 UT, y el de 5 mm en personas con infección por VIH es suficiente para justificar
10% tampoco lo era a 250 UT111. La mayoría de los resultados falsos el tratamiento de una infección tuberculosa latente (v. «Tratamiento
negativos en pacientes con tuberculosis se atribuye a una enfermedad de la infección tuberculosa latente en personas con infección por el
general y se positivizan al cabo de 2-3 semanas de un tratamiento virus de la inmunodeficiencia humana»)116. No se recomienda realizar
efectivo. La malnutrición proteica disminuye todas las reacciones de pruebas simultáneas de anergia cutánea con antígenos ubicuos, como
hipersensibilidad tardía cutáneas. La sarcoidosis puede dar lugar a el virus de la parotiditis, el toxoide tetánico y Candida. Debido a la falta
resultados falsos negativos de la prueba de la tuberculina. Las infec­ de estandarización y de reproductibilidad, así como a la variabilidad
ciones virales concurrentes (como la infección por VIH-1 con <200 lin­ del riesgo de padecer tuberculosis entre las personas anérgicas, la aner-
focitos T CD4 +/mm 3), la vacunación con vacunas de virus vivos gia cutánea no predice una infección, y la reactividad a los antígenos
(sarampión, viruela), la enfermedad reticuloendotelial y el tratamiento de control, pero no a la PPD, no excluye una infección tuberculosa
con corticoides pueden dar lugar a reacciones de tuberculina con (v. «Tratamiento de la infección tuberculosa latente»). Dos estudios
falsos negativos. Los intentos para relacionar pruebas de la tuberculina fueron incapaces de demostrar que 6 meses de tratamiento preventivo
negativas con una anergia generalizada (p. ej., respuestas de las pruebas con INH administrado a personas anérgicas VIH-positivas disminuyen
cutáneas negativas a la parotiditis, Candida y toxoide tetánico) no han notablemente los índices de tuberculosis117,118.
sido clarificadores, y ya no se recomiendan estas pruebas de anergia
(v. «Prueba de la tuberculina e infección por el virus de la inmuno- Determinación de la liberación
deficiencia humana»)112. La fiabilidad de la lectura de la reactividad de interferón g para la infección
entre diferentes observadores puede variar hasta en 3 mm, lo que latente por M. tuberculosis
genera cierta incertidumbre en la clasificación de la induración si ésta La FDA ha aprobado 2 pruebas que determinan la liberación de inter-
se encuentra próxima al valor de corte113. Los resultados de la prueba ferón g para la detección de infecciones latentes por M. tuberculosis.
de la tuberculina son negativos durante las 3-9 semanas posteriores a Estas pruebas miden la respuesta inmune de base celular frente a
la infección inicial. antígenos de M. tuberculosis en sangre completa. La prueba de la tuber-
culina tiene sus limitaciones, como los resultados falsos positivos por
Variantes de la reactividad la exposición a micobacterias ambientales o por la inmunización con
a la tuberculina («tardía») BCG, así como la variabilidad del observador para la colocación y
Se ha descrito una variante infrecuente de la respuesta a la tuberculi- la lectura de la prueba. A diferencia de la PTC, no es necesaria una
na (la denominada reactividad tardía) entre inmigrantes procedentes visita de seguimiento para valorar la induración de la piel. Los CDC
de Indochina. Consiste en una induración de menos de 10 mm a las recomiendan el uso de estas determinaciones de interferón g en lugar
48-72 horas, que aumenta a más de 10 mm cuando la prueba cutánea de las PTC para detectar infecciones por M. tuberculosis y en casos de
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se lee de nuevo a los 6 días. estudios científicos119.

La prueba Quantiferon-TB (QFT-G) (Cellestis Limited, Carnegie,
Pérdida de reactividad a la tuberculina Victoria, Australia) cuantifica la liberación de interferón g desde los
A principios del siglo xx, la positividad a la tuberculina de por vida linfocitos en sangre incubada durante toda la noche con tres antígenos
se mantenía por una reexposición frecuente a bacilos tuberculosos o de M. tuberculosis, la diana antigénica excretora temprana o ESAT-6
por una enfermedad activa continuada. Sin embargo, una prueba de la (early secretory antigen target-6), la proteína 10 del filtrado de cultivo o
tuberculina positiva se negativizará a menos que sea reestimulada por CFP-10 (culture filtrate protein-10) y el TB7.7. Estas tres proteínas están
un inóculo aerosolizado nuevo o por una infección persistente. En un ausentes en el BCG y en la mayoría de las otras especies micobacterianas
estudio de tuberculina, el 8,1% de los reactivos positivos se convertían no tuberculosas. La sangre debe ser analizada en las 12 horas posteriores
en negativos verdaderos cuando se repetía la prueba al cabo de un a su recogida. La FDA estadounidense ha aprobado la QFT-G, y los CDC
año (tabla 251-5)114. La prueba puede repetirse con seguridad en las han establecido unas normas para su aplicación en la detección de la
personas con antecedentes de una prueba cutánea positiva. Dos pruebas tuberculosis latente119. Según los CDC, la QFT-G puede usarse en todos
negativas con una diferencia de una semana (para descartar el efecto de los casos en los que la prueba de la tuberculina se use y se interprete de
reactivación) indican una negatividad verdadera. la misma manera.
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El ELISPOT también detecta respuestas de los linfocitos T frente a los una obstrucción bronquial con atelectasias distales o pueden erosionar
antígenos de M. tuberculosis ESAT-6, CFP-10120. En una investigación hacia el interior del bronquio y diseminar la infección distalmente.
de un brote escolar de tuberculosis a gran escala en Reino Unido, el Por otra parte, y de forma típica en niños, en aquellos que se infectan
a una edad avanzada58 y en los pacientes con SIDA121, el foco primario
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

ELISPOT obtuvo un grado de coincidencia del 89% con la PTC y se co­

rrelacionaba mejor con la exposición a un caso inicial que la prueba de puede convertirse en una zona de neumonía progresiva, la denominada
la tuberculina. Actualmente se comercializa un ELISPOT para detectar enfermedad primaria progresiva, que se puede cavitar y diseminar a
la infección por M. tuberculosis, el [Link] (Oxford Immunotec, través de los bronquios. También, de forma típica en los más jóvenes,
Oxford, Reino Unido). la diseminación linfohematógena prealérgica puede progresar directa-
Hay pocos datos relativos a las pruebas para determinar la liberación mente hacia una tuberculosis miliar hiperaguda debido a que el material
de interferón g en niños menores de cinco años. En este grupo el riesgo de caseoso alcanza directamente el torrente sanguíneo, ya sea desde el com-
una progresión rápida hacia un proceso diseminado grave es más alto. plejo primario o desde el foco metastásico en caseificación en la pared
Además se necesitan 5 ml de sangre para realizar el análisis, lo que podría de una vena pulmonar (foco de Weigart). La diseminación hematógena
ser excesivo para los niños pequeños. Por ello los CDC recomiendan en los muy pequeños se sigue a menudo, en cuestión de semanas, de
precaución cuando se utilicen estas pruebas de liberación en niños una meningitis tuberculosa. En los adolescentes y los adultos jóvenes se
menores de cinco años119. puede romper el foco primario subpleural, y se vierten bacilos y antíge-
nos hacia el espacio pleural para dar lugar a una pleuresía serofibrinosa
PATOGENIA con derrame. Sorprendentemente, la consecuencia más importante de
Los núcleos de microgotas aerotransportadas que contienen bacilos la diseminación linfohematógena prealérgica es la siembra de las áreas
tuberculosos alcanzan los espacios respiratorios terminales donde posteroapicales de los pulmones, donde la enfermedad puede progresar
comienzan a multiplicarse. El foco inicial suele ser subpleural y estar sin interrupción o tras un período latente de meses o años, dando lugar
en la zona intermedia del pulmón (porciones inferiores de los lóbulos a una tuberculosis pulmonar del adulto o a una tuberculosis reactivada
superiores y porciones superiores de los lóbulos inferior y medio), (reinfección endógena).
donde la mayor magnitud del flujo aéreo favorece el depósito de los
bacilos. (Muy rara vez se desarrollan focos iniciales extrapulmonares Tuberculosis primaria (infancia)
en abrasiones cutáneas, el intestino, la orofaringe o los genitales, y todas y de reinfección (adulto)
ellas se asocian a adenopatías regionales.) Los términos tradicionales tuberculosis pulmonar primaria o de la
El foco pulmonar inicial es típicamente único, aunque en el 25% infancia y tuberculosis pulmonar de reinfección o del adulto surgieron
de los casos puede haber focos múltiples. Las bacterias son ingeridas de las observaciones radiológicas de comienzos del siglo xx, cuando
por los macrófagos alveolares, que pueden ser capaces de eliminar un se pensaba que la infección inicial (primaria) en la infancia era uni-
número pequeño de bacilos. No obstante, la multiplicación bacteriana versal122. Las radiografías de los niños demuestran característicamente
tiende a continuar sin impedimentos, destruyendo a los macrófagos. Los adenopatías hiliares o mediastínicas de gran tamaño con neumonitis
linfocitos y monocitos transportados por vía hematógena son atraídos poco notoria en los campos pulmonares inferior o medio, mientras
hacia el foco, y los últimos se diferencian hacia macrófagos, que ingieren que en los adolescentes y los adultos lo habitual eran los infiltrados
los bacilos liberados desde las células en degeneración, y lentamente se apicales o subapicales, a menudo cavitados y sin adenopatías hiliares.
desarrolla una neumonitis. Los macrófagos infectados son transportados Estas diferencias clínicas y radiográficas se deben a factores inmunoló-
por el sistema linfático hasta los ganglios linfáticos regionales (hiliares, gicos relacionados con la edad. Si bien muchas infecciones primarias en
mediastínicos y, a veces, supraclaviculares o retroperitoneales), pero en los adolescentes y los adultos simulan una infección primaria en la
el huésped sin inmunidad pueden diseminarse por todo el cuerpo por infancia, en otros individuos de este grupo de edad el foco metastásico
vía hematógena. Durante esta diseminación linfohematógena prealér- pulmonar posteroapical progresa en cuestión de semanas hacia una
gica oculta, algunos tejidos favorecen la retención y la multiplicación neumopatía «del adulto», mientras que el foco inicial en el campo pul-
de los bacilos. Entre ellos están los ganglios linfáticos, los riñones, las monar inferior y las adenopatías hiliares progresan sin ser detectadas.
epífisis de los huesos largos, los cuerpos vertebrales y las áreas meníngeas
yuxtaependimarias próximas al espacio subaracnoideo, pero sobre TUBERCULOSIS PULMONAR
todo las áreas posteroapicales de los pulmones. Antes del desarrollo de CRÓNICA
hipersensibilidad (reactividad a la tuberculina), los microbios crecen sin Localización apical
impedimentos, tanto en el foco inicial como en los focos metastásicos, En los adultos, la localización apical de la tuberculosis pulmonar se
proporcionando el nido para la enfermedad progresiva subsiguiente en ha atribuido en ocasiones al ambiente hiperoxigénico de los vértices
los ápices pulmonares y en localizaciones extrapulmonares, de forma pulmonares y a la naturaleza aerobia del bacilo tuberculoso. Una teoría
precoz o tras un período de latencia variable. más plausible la atribuye al defecto del flujo linfático en los vértices
pulmonares, especialmente en los vértices posteriores, donde el efecto
Evolución de la primoinfección de bombeo del movimiento respiratorio es mínimo. Este defecto del flujo
La positividad a la tuberculina aparece entre 3 y 9 semanas después de linfático podría favorecer la retención de antígenos bacilares y, cuando
la infección y marca el desarrollo de la inmunidad celular y la hiper- sobreviene la hipersensibilidad, la necrosis tisular. La localización pos-
sensibilidad tisular. En la mayoría de los casos, la infección se controla, teropical con tendencia a la cavitación y la progresión son características
siendo el resultado positivo de la prueba cutánea el único indicio de de la tuberculosis en los adolescentes y los adultos. Por el contrario,
infección. En una minoría de casos, la concentración de antígeno en la infección contraída a una edad avanzada ocasiona a menudo una
el complejo primario, que consiste en el foco pulmonar inicial (foco de neumonía del lóbulo inferior difícil de encuadrar que se asemeja a la
Ghon) y los ganglios linfáticos regionales de drenaje, habrá alcanzado un infección primaria progresiva de la infancia58.
tamaño suficiente como para que la hipersensibilidad produzca necrosis
y una calcificación radiográficamente visible, lo que produce el complejo Reinfección endógena
de Ranke (focos parenquimatosos y mediastínicos calcificados). Con frente a exógena
mucha menor frecuencia, los focos metastásicos pulmonares apicales y En los países con un grado de contagio bajo, la práctica totalidad de los
subapicales contienen un número suficiente de bacilos que suscitan la casos de tuberculosis activa en dichos pacientes refleja la reactivación de
aparición de necrosis al comenzar la hipersensibilidad, lo que produce focos latentes122. Sin embargo, cuando el contagio es alto, la reinfección
depósitos cálcicos diminutos (focos de Simon) en los que pueden persis- exógena puede ser más frecuente43,123. El flujo de aire en las zonas pos-
tir bacilos viables. teroapicales del pulmón es bajo, pero, cuando los núcleos de las micro-
El comienzo de la hipersensibilidad a la tuberculina puede asociarse gotas inhaladas alcanzan estas zonas, lo que es más probable cuando
a eritema nodoso o queratoconjuntivitis flictenular (una inflamación los valores de contagiosidad son altos, se favorecerá la multiplicación
unilateral grave de un ojo), aunque estas manifestaciones son inusuales de los bacilos por los mismos factores locales que promueven la multi-
en [Link]. El complejo primario puede progresar. En los niños, las plicación de los microorganismos transmitidos por vía hematógena.
adenopatías hiliares o mediastínicas de gran tamaño pueden ocasionar Esta teoría está respaldada por un estudio realizado en India en el que
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se demostraba que la enfermedad entre los familiares que habían tenido
contacto con casos activos era más común en los individuos de edad
media o avanzada, de los que se tenía la certeza de haber sido infectados
previamente124, y por los datos de epidemiología molecular57. Las exposi-

Capítulo 251 Mycobacterium tuberculosis

ciones repetidas por vía inhalatoria a los bacilos tuberculosos mantienen
grados de hipersensibilidad tisular y de inmunidad celular altos, lo que
dificulta aún más la sobreinfección; sin embargo, la sobreinfección se
puede producir cuando el inóculo aerotransportado es grande, o en los
huéspedes inmunocomprometidos.

Influencia de la edad en la infección

tuberculosa
Muchas de las mejores descripciones clínicas de la tuberculosis proceden
de la era previa a los antimicrobianos, cuando la infección se producía en
las primeras etapas de la vida y la inmunidad celular se mantenía gracias
a una exposición frecuente a los bacilos tuberculosos. Sin embargo, en
los países industrializados, la infección aparece con mayor frecuencia
a edades más avanzadas, y la inmunidad celular puede disminuir en
ausencia de reestimulación. Como consecuencia, los patrones clínicos
han variado. En una época, la mayoría de los pacientes eran adoles-
centes y adultos jóvenes con cavitación en los vértices pulmonares. En
los países desarrollados, la incidencia de tuberculosis (casos por 100.000 ha­
bitantes) actualmente es mayor en las personas de edad avanzada, en
las que la hipersensibilidad es menos manifiesta y en las que las manifes-
taciones clínicas pueden ser diferentes y más sutiles. La hipersensibilidad FIGURA 251-2 Radiografía de tórax en la que se aprecia una linfa-
y la inmunidad celular probablemente pierden energía con la edad denopatía hiliar derecha notable y una opacidad del lóbulo inferior
(v. «Epidemiología»). en una mujer de 58 años con tuberculosis primaria.

Infección durante la lactancia

y la infancia
La infección en los lactantes acaba a menudo en enfermedad, con pro-
gresión local y diseminación (enfermedad miliar y meníngea). Cuanto
más joven es el paciente, mayor es el riesgo de progresión de la enfer-
medad hasta los 5 años. A partir de esta edad y hasta la pubertad, es una
época de resistencia relativa a la progresión de la enfermedad, aunque
no para la infección. Cuando la enfermedad se manifiesta, suele ser una
tuberculosis pulmonar de tipo infantil. Se pueden afectar los ganglios lin-
fáticos, los huesos y, con menor frecuencia, otros focos extrapulmonares
progresivos, pero en este grupo de edad la tuberculosis confinada a los
pulmones suele curar espontáneamente. El pronóstico a corto plazo de
estos casos es bueno aunque no se traten, pero la frecuencia de recaídas
es alta con la tuberculosis cavitada crónica cuando llega la época de la
adolescencia y de la edad adulta, ya que en estos períodos la sensibilidad
a la enfermedad es mayor125.
FIGURA 251-3 Porcentaje de reacciones a tuberculina positivas por
edad en áreas seleccionadas de Estados Unidos en 1979. (De los Cen-
Infección en la adolescencia ters for Disease Control and Prevention [CDC], Tuberculosis Control Division.
y en los adultos jóvenes Tuberculosis in the United States, 1979. Atlanta, Ga., CDC, 1981, pp 4-31.)
La enfermedad clínica que se desarrolla después de una infección en la
adolescencia o en los adultos jóvenes se puede parecer a la infección de
la infancia (neumonitis de los campos pulmonares inferiores, adenitis
hiliar), pero la calcificación hiliar y parenquimatosa es menor (fig. 251-2). presumiblemente a la menor tendencia hacia la necrosis tisular125,126. Un
Esto es lo que suele suceder en razas de piel oscura y en pacientes inmuno­ estudio demostró la progresión desde la infección hasta la tuberculosis
comprometidos, como aquellos con VIH122. En raras ocasiones, el cavitada en el 23% de los pacientes infectados entre los 15 y los 19 años,
cuadro radiológico es mixto; las características de la afección infantil en el 13% de los infectados entre los 20 y los 24 años, en el 4% de
disminuyen mientras va progresando la afección crónica del lóbulo los infectados entre los 25 y los 29 años y solamente en el 2% de los
superior (adulto). Sin embargo, la enfermedad en este grupo de edad infectados a partir de los 30 años. La progresión se produjo en 3 meses
aparece primero con frecuencia como una tuberculosis crónica del en muchos de ellos y en un año en la mayoría127. (Los ancianos no se
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lóbulo superior sin las características clínicas de la afección infantil. La incluyeron en el estudio.)
tendencia hacia la cavitación apical poco tiempo después de la infección
inicial aparece al poco de superar la pubertad y es notable en los adultos Infección en personas de edad
jóvenes107. Como la mayoría de las personas jóvenes en los países indus- avanzada
trializados son negativas a la tuberculina (fig. 251-3), la mayor parte de Las infecciones adquiridas en los años previos pueden progresar en los
los casos de tuberculosis pulmonar en los adolescentes y los adultos ancianos, ya que la edad compromete la inmunidad, lo que produce la
jóvenes se debe más a infecciones recientes que a una progresión tardía afectación posteroapical típica. Los estudios de tuberculosis en asilos,
de infecciones durante la infancia. sin embargo, han demostrado que los pacientes de edad avanzada a
menudo muestran una prueba de tuberculina negativa, bien porque no
Infección en los adultos se infectaron nunca o bien porque las infecciones antiguas se resolvieron
de mediana edad por completo, con una pérdida de la hipersensibilidad tisular. Estas
La infección adquirida cuando el adulto es de mediana edad tiene un personas con tuberculina negativa son sensibles a una infección nueva
pronóstico a medio plazo, y probablemente a largo plazo, mucho mejor y, si esto sucede, adquieren una enfermedad activa con una frecuencia
que la adquirida durante la adolescencia o a partir de los 20 años, debido similar a la de los adolescentes. Normalmente se trata de una neumonitis
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inclasificable escasamente resuelta en los lóbulos medio e inferior o en nodoso o queratoconjuntivitis flictenular. Las manifestaciones clínicas
los segmentos anteriores de los lóbulos superiores, acompañada a veces de la primoinfección dependen de la edad del paciente. Lo más habitual
de derrame pleural e imitando a una infección primaria en los niños, es que en los niños sea sintomática debido a la tendencia a la linfadenitis
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

salvo por la menor intensidad de las linfadenopatías hiliares y medias- regional extensa relacionada con la edad. Esta última puede comprimir
tínicas58. La mortalidad secundaria a la tuberculosis es más frecuente los bronquios principales ocasionando una tos «perruna» o la atelectasia
a partir de los 65 años, incluso con un diagnóstico y un tratamiento de un segmento o un lóbulo, o bien puede romperse hacia un bronquio,
precoces. sembrando la infección a distancia y ocasionando una neumonía. En los
muy pequeños existe una tendencia a la diseminación linfohematógena
Tuberculosis hematógena tardía progresiva con afectación miliar y meníngea. Con menos frecuencia, y
La tuberculosis crónica probablemente se asocia siempre a episodios de nuevo con mayor incidencia en los lactantes, la progresión local de la
abortivos recurrentes de diseminación hematógena. Sin embargo, cuan- neumonía inicial da lugar a una enfermedad primaria progresiva que se
do el envejecimiento u otros factores comprometen la inmunidad celular, puede diseminar a través del árbol bronquial o el torrente sanguíneo. Sin
dichos episodios pueden, progresivamente, volverse más frecuentes, embargo, la mayoría de las infecciones durante el período de resistencia
y se produce el síndrome, sutil y a menudo mortal, de tuberculosis relativa de la infancia (entre los 5 y los 12 años) no suelen ser progresivas,
generalizada hematógena tardía o progresiva. sino que curan mediante involución y encapsulación125. La progresión,
en caso de que acontezca, suele producirse en focos metastásicos extra-
Factores predisponentes pulmonares o con el desarrollo de tuberculosis pulmonar posteroapical
El estrés general, la salud deteriorada y la malnutrición favorecen la cuando el paciente llega a la pubertad o es un adulto joven.
progresión de la infección. El tratamiento con corticoides u otros inmuno­
depresores compromete las defensas del huésped, al igual que las Tuberculosis pulmonar posprimaria
enfermedades hematopoyéticas y reticuloendoteliales, especialmente (del adulto)
las neoplasias. El desarrollo de tuberculosis en los pacientes con tras- La infección primaria en los adolescentes y los adultos: 1) puede aparecer
tornos mieloproliferativos puede generar confusión, ya que la tubercu- sin síntomas ni signos, 2) puede producir un complejo primario típico
losis diseminada puede dar lugar a anemia aplásica, trombocitopenia, o 3) puede dar lugar a una tuberculosis pulmonar crónica típica sin
leucopenia y reacciones leucemoides que pueden simular una leucemia. un complejo primario demostrable. Cualquier infiltrado neumónico,
Sin embargo, la mayoría de los pacientes con tuberculosis y con datos y en especial si se asocia a una adenopatía hiliar o mediastínica, puede
hematológicos que sugieren una leucemia padecerán ambas enfermeda- representar una infección primaria. Estas lesiones pueden sufrir casei-
des. Los inhibidores biológicos del TNF-a (p. ej., infliximab, etanercept ficación, licuefacción y diseminación broncógena, como la tuberculosis
y adalimumab) que se utilizan para tratar la artritis reumatoide y otras pulmonar crónica clásica.
enfermedades inflamatorias aumentan la probabilidad de reactivación La tuberculosis pulmonar posprimaria en los adultos suele ser asi-
de la tuberculosis, tanto en forma de enfermedad diseminada como métrica y se caracteriza por caseificación, fibrosis y, frecuentemente,
extrapulmonar128,129. formación de cavidades. Comienza como un foco de neumonitis en
La gastrectomía, las derivaciones yeyunoileales o las nefropatías la cara posterior subapical de un lóbulo superior, habitualmente por
terminales son factores de riesgo para la progresión (v. «Tratamiento debajo de la clavícula o la primera costilla (fig. 251-4). Una localización
de la infección tuberculosa latente»). Las enfermedades víricas, par- menos frecuente es el vértice del lóbulo inferior, donde puede quedar
ticularmente en los niños, pueden predisponer a la progresión de la oscurecida por el corazón y el hilio en la radiografía de tórax. La res-
infección. Los procesos pulmonares locales destructivos, como los puesta inflamatoria en el huésped sensibilizado produce un exudado
abscesos pulmonares, los carcinomas, la histoplasmosis cavitada y las alveolar rico en fibrina que contiene una mezcla de células inflamatorias.
resecciones pulmonares, se siguen en ocasiones de activación de focos Las radiografías seriadas pueden poner de manifiesto un aumento o
pulmonares previamente quiescentes. El desarrollo de tuberculosis ósea un descenso progresivo de la intensidad y, a veces, una regresión com-
y articular después de una lesión traumática y la tuberculosis hemató- pleta. No obstante, si el proceso se acelera, se desarrolla una zona de
gena generalizada tardía tras traumatismos importantes ilustran que
el equilibrio entre el huésped y la infección puede verse alterado por
factores generales y trastornos físicos locales.

Tuberculosis en el síndrome
de inmunodeficiencia adquirida
Las primeras descripciones de tuberculosis en el SIDA destacaron el
alto riesgo de reactivación de una infección remota como consecuencia
del compromiso progresivo de la inmunidad celular. En estudios reali-
zados en haitianos, donde todos probablemente se habían infectado
con M. tuberculosis en la infancia, el SIDA se asociaba al desarrollo
de tuberculosis en el 60%64. Estudios posteriores en pacientes VIH-
positivos con tuberculina positiva de programas clínicos de metadona
en Nueva York demostraron que la tuberculosis activa se desarrollaba
anualmente en el 8%86.
Como se señaló en «Epidemiología», los pacientes infectados por
VIH no sólo están predispuestos a la reactivación de una infección
remota sino también a la progresión rápida de una infección adquirida
recientemente87,88. No está claro si el SIDA aumenta la sensibilidad a
la adquisición de una infección nueva. Los tratamientos con antirre-
trovirales recuperan la funcionalidad del sistema inmune y disminuyen
el riesgo de tuberculosis, aunque no hasta los niveles de individuos
VIH-negativos130.

TUBERCULOSIS PULMONAR
Tuberculosis primaria en la infancia
El foco inicial de la tuberculosis en los niños aparece con mayor frecuen-
cia en las zonas intermedias pulmonares, aunque puede desarrollarse FIGURA 251-4 Radiografía de tórax en la que se muestra un infil-
en cualquier zona. En el momento de la conversión de la tuberculina trado apical derecho en una paciente con una tuberculosis pos-
pueden aparecer brevemente fiebre y fatiga y, en raras ocasiones, eritema primaria moderadamente avanzada.
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necrosis caseosa rodeada de células epitelioides, tejido de granulación farmacológico, los focos caseosos sólidos rodeados de tejido fibroso
y, finalmente, fibrosis. Ésta puede detenerse por el espesamiento de la contráctil se detienen alguna vez. Sin embargo, en estas lesiones siempre
zona caseosa, encapsulación fibrosa y curación. La caseificación, no obs- persisten bacilos viables y pueden reactivarse más adelante. Antes de la

Capítulo 251 Mycobacterium tuberculosis

tante, tiende a licuarse y a drenar hacia el árbol bronquial, diseminando quimioterapia nunca se producía una curación franca de las cavidades
el contenido de bacilos por la tos. La cavidad no se cierra debido a persistentes, si bien algunas cavidades grandes de paredes gruesas en
la cápsula fibrosa y a la falta de elasticidad del pulmón circundante. lóbulos fibróticos encogidos podían persistir durante años con sínto-
Dicha cavidad pulmonar favorece la multiplicación de los bacilos hasta mas mínimos y un grado de contagiosidad alto (tuberculosis fibroide
títulos enormes, con valores de 5-6 log superiores a los de las lesiones no crónica). Gracias a la quimioterapia, las cavidades pueden resolverse o
cavitadas. La naturaleza progresiva de la tuberculosis pulmonar se debe cicatrizar, pero permanecen abiertas, a veces incluso con una reepiteli-
a: 1) la tendencia de los focos caseosos apicales a licuarse, 2) las concen- zación completa. El riesgo principal de estas cavidades persistentes es la
traciones enormes de microorganismos en las cavidades pulmonares sobreinfección por microorganismos como Aspergillus o micobacterias
resultantes y 3) la diseminación del material rico en bacilos a través no tuberculosas.
del árbol bronquial. La progresión desde un infiltrado mínimo hasta
una enfermedad cavitada bastante avanzada puede producirse en unos Tuberculosis endobronquial
pocos meses (fig. 251-5). y del lóbulo inferior
La tos convierte en aerosoles las secreciones contagiosas de la cavi- Estos términos no son apropiados para la variante habitual de la tuber-
dad, de modo que éstas se pueden distribuir ampliamente por todo el culosis pulmonar crónica que afecta al vértice de los lóbulos inferiores.
pulmón (diseminación broncógena). Finalmente se desarrollan focos En los adultos, la tuberculosis del campo pulmonar inferior describe tres
nuevos que, a su vez, pueden sufrir caseificación, fibrosis y curación o procesos diferentes pero a menudo asociados: 1) neumonía progresiva
descamación, y dar lugar a cavidades nuevas. El segmento o el lóbulo del lóbulo inferior en ancianos infectados recientemente, 2) tuberculosis
donde se sitúa la cavidad inicial es normalmente el que primero se afecta endobronquial, a menudo con colapso y consolidación parenquimatosa,
con una enfermedad con focos dispersos, mientras que el vértice contra­ y 3) tuberculosis como complicación del SIDA. Estos procesos difieren
lateral es el segundo en verse afectado, a menudo con una enfermedad radiográficamente de la tuberculosis posprimaria y los dos primeros
progresiva. La diseminación broncógena puede establecer focos de tienen un contenido bacteriano bajo.
infección en el lóbulo inferior y en las porciones anteriores del lóbulo
superior, lo que genera un polimorfismo intrincado en la radiografía Enfermedad progresiva del lóbulo inferior
de tórax, pero cuya naturaleza no es progresiva y cura con fibrosis. Es en personas de edad avanzada
posible que se produzca una diseminación hematógena desde un foco La infección tuberculosa en personas de edad avanzada ocasiona con
pulmonar establecido, pero suele limitarse por la trombosis induci­ frecuencia una neumonitis inespecífica no resuelta en los lóbulos inferior
da por la hipersensibilidad. y medio o en los segmentos anteriores de los lóbulos superiores, parecida
Las secreciones altamente contagiosas procedentes de una cavi- a la infección primaria en la infancia, salvo por la menor afectación de
dad casi siempre ocasionan cierto grado de inflamación y ulceración los ganglios hiliares y mediastínicos79. El diagnóstico de tuberculosis
endobronquial, que puede adquirir proporciones amplias. La laringitis debe considerarse siempre en cualquier neumonitis que no se resuelve
tuberculosa ulcerativa es una extensión de este proceso, al igual que la o que lo hace lentamente en un paciente de edad avanzada.
enfermedad local a lo largo de las vías respiratorias altas, la boca, el oído
medio y el aparato digestivo. Tuberculosis endobronquial
Los mecanismos de curación son los mismos, ya sea de forma Antiguamente eran frecuentes las lesiones endobronquiales superficiales
espontánea o bajo la influencia de la quimioterapia. Sin tratamiento procedentes de secreciones infecciosas, que en ocasiones se diseminaban
hasta la laringe y más allá provocando atelectasias obstructivas con
colapso pulmonar. Estas lesiones superficiales respondían rápidamente
a la quimioterapia. Actualmente, la causa más frecuente de la afectación
endobronquial es la rotura de una adenopatía adyacente hacia el interior
del árbol bronquial o, menos frecuentemente, por la diseminación
directa desde una tuberculosis parenquimatosa131. La radiografía de
tórax muestra típicamente un colapso o una consolidación pulmonar,
si bien puede ser normal hasta en un 20% de los casos. Los resultados
del frotis de esputo suelen ser negativos, pero el resultado del lavado
bronquial es con frecuencia positivo131.
Los hallazgos broncoscópicos habituales son edema de la mucosa,
ulceración y estrechamiento, pero en el 30% de los casos se puede apre-
ciar un tejido de granulación voluminoso que simula un carcinoma
broncógeno. La afectación endobronquial suele ser habitual en la tuber-
culosis del campo pulmonar inferior132, y las úlceras endobronquiales
producen algunas veces frotis de esputo positivos con radiografías de
tórax normales. Puede haber cavidades parenquimatosas de gran tama-
ño, asociadas en ocasiones a niveles hidroaéreos por una obstrucción
intermitente y un drenaje deficiente. En pacientes con SIDA se han
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observado casos de perforación bronquial por adenopatías tuberculosas

con formación de una masa endobronquial y consolidación en el lóbulo
inferior.
Los ganglios calcificados pueden erosionar hacia el interior del árbol
bronquial y dar lugar a hemoptisis, expectoración de material calcificado
(litoptisis) o diseminación de bacilos previamente latentes. La neumoni-
tis atelectásica resultante, con o sin afectación activa nueva, se observa
con mayor frecuencia en el segmento anterior del lóbulo superior y en
el segmento medial del lóbulo medio.

Tuberculosis pulmonar en el síndrome

FIGURA 251-5 Radiografía de tórax que muestra una tuberculosis de inmunodeficiencia adquirida
pulmonar cavitada apical bilateral bastante avanzada en una mujer La tuberculosis descrita por primera vez en individuos con SIDA avan-
etíope de 32 años. zado se caracterizaba por su localización en los campos pulmonares
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TABLA 251-6 Manifestaciones clínicas

de la tuberculosis activa en las fases inicial
y tardía de la infección por VIH*
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

FASE INICIAL FASE TARDÍA

Prueba de la tuberculina Normalmente positiva Normalmente negativa
Adenopatía Frecuente Inusual
Distribución pulmonar Lóbulo superior Lóbulo medio e inferior
Cavitación A menudo presente Típicamente ausente
Enfermedad extrapulmonar 10-15% de los casos 50% de los casos
*Con fines prácticos, las fases inicial y tardía pueden definirse como recuentos
de linfocitos T CD4+ mayores de 300 células/mm3 y menores de 200 células/mm3,
respectivamente.
VIH, virus de la inmunodeficiencia humana.

inferior o medio, su ausencia de cavitación, la incidencia notablemente

aumentada de afectación extrapulmonar y, normalmente, por resultados
negativos de la prueba de la tuberculina133,134. Se asemejaba clínicamen-
te a la tuberculosis de la infancia, salvo por el resultado negativo de
la prueba de la tuberculina y por la menor afectación de los ganglios
hiliares y mediastínicos. En un estudio posterior de tuberculosis en
pacientes menos graves en clínicas de tuberculosis que ignoraban estar
infectados por VIH se observó un cuadro clínico que no difería de la FIGURA 251-6 Radiografía de tórax que muestra tuberculomas
tuberculosis por reactivación ordinaria en pacientes VIH-negativos, pulmonares bilaterales múltiples en un varón asintomático polaco
con una afectación apical, a menudo cavitada, y positividad de la prue- de 35 años.
ba de la tuberculina. El cuadro clínico de la tuberculosis durante la
infección por VIH está determinado por el grado de inmunodepresión
(tabla 251-6). Aunque las personas con VIH pueden presentar síntomas a medida que crece la población de bacilos comienzan a aparecer sínto-
similares a los encontrados en personas VIH negativos, también pueden mas constitucionales inespecíficos como anorexia, astenia, pérdida de
tener cuadros atípicos o incluso ser asintomáticos135. peso, escalofríos, fiebre y sudores nocturnos. Suele haber tos productiva.
Las personas con infección por VIH también pueden adquirir una Esta tos reiterativa o persistente para aclarar las secreciones suele ser
infección nueva procedente de gente de su entorno, un riesgo que se leve y se tolera bien, aunque puede volverse latosa cuando la afectación
observó por primera vez entre pacientes con SIDA en fase avanzada bronquial es extensa. El esputo mucopurulento es inespecífico y tanto la
que convivían en salas y domicilios de pacientes VIH-positivos. El cua- tos como la expectoración pueden ser ignoradas por los pacientes con
dro clínico de dichos pacientes podía consistir en una enfermedad no bronquitis crónica. La hemoptisis secundaria a la descamación caseosa o
cavitada, difusa y rápidamente progresiva que a menudo era mortal87,88. a la erosión endobronquial suele ser menor, pero denota una enfermedad
No está claro si las personas infectadas por VIH son más propensas a avanzada. Una hemoptisis masiva súbita secundaria a la erosión de una
infectarse después de la exposición a M. tuberculosis que las personas arteria pulmonar por una cavidad avanzada (aneurisma de Rasmussen)
no infectadas por dicho virus, pero, una vez infectadas, tienen más era un episodio terminal ocasional en la época previa a la quimioterapia,
probabilidades de progresar a una enfermedad activa. Las personas pero rara vez se ve en la actualidad. En la enfermedad inactiva, una
infectadas por VIH no parecen tener más probabilidades de trans- hemoptisis activa puede deberse a una sobreinfección por Aspergillus
mitir la micobacteria tuberculosa que las personas no infectadas por el de las cavidades residuales (aspergiloma). El dolor torácico suele ser
virus81, pero la enfermedad tuberculosa, y por tanto la transmisión de secundario a la extensión de la inflamación hasta la pleura parietal. La
M. tuberculosis, puede producirse incluso cuando el caso inicial tiene afectación pleural próxima a una cavidad establecida tiende a provocar
una radiografía de tórax normal o un esputo con tinción ácido-alcohol una sínfisis de ambas pleuras, parietal y visceral, sin derrame (pleuresía
resistente negativa136-138. seca). La pleuresía serofibrinosa con derrame a menudo es un episodio
Es importante tener en cuenta la tuberculosis en individuos VIH- posprimario precoz, pero puede complicar una tuberculosis pulmonar
positivos con insuficiencia respiratoria en la unidad de cuidados intensi- crónica. Raras veces el dolor torácico conduce al descubrimiento de un
vos. Los pacientes pueden presentar síndrome de dificultad respiratoria empiema tuberculoso. Los síntomas se limitan en ocasiones al foco de la
del adulto o un síndrome séptico con fracaso multiorgánico. El diagnós- enfermedad, como las úlceras faríngeas dolorosas, las úlceras indolentes
tico se puede establecer rápidamente mediante tinción y cultivo de e incurables de la boca o la lengua, la ronquera y la disfagia secundarias
esputo y/o sangre. a afectación laríngea, la otitis media tuberculosa, los síntomas digestivos
secundarios a ulceración entérica, perforación o formación de masas, o
Tuberculomas el dolor anal que se debe a la formación de fístulas o de abscesos peri-
Se pueden desarrollar lesiones redondeadas asintomáticas a medida rrectales tuberculosos. La tuberculosis del lóbulo inferior secundaria a
que se encapsulan los residuos parenquimatosos de la infección inicial la perforación de una adenopatía bronquial puede asociarse a litoptisis
o de una lesión caseosa del lóbulo superior (fig. 251-6). Normalmente (expectoración de cálculos) y produce característicamente síntomas de
son lesiones estáticas, pero las grandes se pueden cavitar para producir afectación endobronquial grave con tos enérgica y a menudo hemoptisis.
una nueva diseminación de la enfermedad. En algunas personas se
produce una fibrosis excesiva con residuos caseosos o granulomatosos de Exploración física
pequeño tamaño que se rodean de capas concéntricas de tejido fibroso, Los hallazgos físicos son inespecíficos (generalmente infravaloran la
a veces con una calcificación central o concéntrica que imita a los his- magnitud de la afectación) y pueden estar ausentes a pesar de la exten-
toplasmomas. La mayoría de estas lesiones son estables y su importancia sión de la enfermedad. La matidez con un frémito disminuido puede
radica solamente en que pueden confundirse con un cáncer. indicar un engrosamiento pleural o la presencia de líquido. Los crepi-
tantes pueden apreciarse únicamente cuando el paciente respira después
Síntomas de un acceso de tos corto (crepitantes postusígenos) y pueden persistir
La infección por M. tuberculosis suele ser asintomática, aunque algu- algún tiempo después de la curación por la distorsión permanente de
nas personas pueden presentar un período de síntomas relativamente las vías respiratorias de pequeño calibre. En las lesiones grandes pueden
breve139,140. Las primeras fases de la tuberculosis son asintomáticas, y pue- oírse signos de consolidación con bronquios abiertos (pectoriloquia en
de descubrirse accidentalmente en una radiografía de tórax. No obstante, susurros, murmullo vesicular tubular). El murmullo vesicular hueco a
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distancia que se escucha sobre las cavidades se denomina murmullo o primera hora de la mañana. Aunque en la mayoría de los contextos es
soplo anfórico, como el ruido que se produce al soplar por la boca de suficiente con dos muestras de esputo, se recomiendan tres para lograr
una jarra (ánfora). una mayor sensibilidad. La aspiración del contenido gástrico, obtenida

Capítulo 251 Mycobacterium tuberculosis

a primera hora de la mañana para conseguir una muestra del espu­
Hallazgos radiográficos to tragado durante la noche, es una opción cuando no se genera esputo.
La radiografía de tórax constituye el eje del diagnóstico, de la determina- La especificidad de la aspiración gástrica disminuye por la presencia de
ción de la extensión y del carácter de la enfermedad, y de la evaluación micobacterias no tuberculosas, pero en los niños puede ser mayor que
de la respuesta al tratamiento. Ciertos patrones son sumamente suges- en los adultos. La inducción del esputo mediante aerosoles de suero
tivos, aunque no diagnósticos, de tuberculosis. Un infiltrado parcheado salino hipertónico también es una alternativa eficaz en los pacientes
o nodular en las áreas apicales o subapicales posteriores de los lóbulos ambulatorios, con un rendimiento equiparable al de la fibrobroncos-
superiores o del segmento superior de un lóbulo inferior es altamente copia145. La tuberculosis pulmonar en los pacientes con SIDA a menudo
sospechoso de una tuberculosis crónica precoz, y especialmente si es no está cavitada, por lo que la carga de bacilos puede ser menor que en
bilateral o si se asocia a la formación de cavidad (v. fig. 251-4). Las las personas con seronegatividad para el VIH. La elevada prevalencia
cavidades pueden apreciarse mejor en la tomografía computarizada de tuberculosis con frotis negativo en las personas infectadas por VIH
(TC) o la resonancia magnética (RM). En las radiografías la cavitación infravalora la importancia de la obtención del cultivo del esputo, incluso
en el segmento apical del lóbulo inferior puede quedar oscurecida por en entornos con pocos recursos138. Los frotis de esputo positivos indican
la sombra cardíaca y, en la proyección lateral, por la columna dorsal. con mucha mayor probabilidad M. tuberculosis que M. avium, incluso
Los niveles hidroaéreos son infrecuentes en la tuberculosis del lóbulo en zonas donde ambas enfermedades son frecuentes146. La prueba de
superior (menos del 10%), pero aparecen con mayor frecuencia en las amplificación de ácidos nucleicos, anteriormente descrita, puede propor-
cavidades del lóbulo inferior. La diseminación broncógena fresca por cionar una distinción rápida entre las dos infecciones en las secreciones
el vertido reciente del contenido de una cavidad infecciosa adopta la respiratorias con frotis positivo. (En el apartado «Microbiología» se
apariencia de infiltrados múltiples, discretos, blandos y esponjosos, comentan pruebas adicionales en el diagnóstico como son la amplifica-
o de un infiltrado confluente próximo a una cavidad o en los campos ción de ácidos nucleicos y los antígenos urinarios de M. tuberculosis).
pulmonares medio o inferior en el mismo lado o en el contrario. Estas Una reacción a la tuberculina o una determinación de interferón g
últimas variedades de diseminación rara vez progresan, y curan con- negativas no descartan una tuberculosis; puede haber anergia en el
fluyendo en lesiones más discretas con bordes regulares. contexto de una enfermedad activa111,147,148. La prueba de la tuberculina
La cronicidad y las características histológicas se pueden calcular y la determinación de interferón g no son sensibles en las personas
mediante la radiografía de tórax. Las lesiones granulomatosas suelen ser inmunocomprometidas, como las infectadas por VIH con un recuento
pequeñas, nodulares y de bordes definidos, lo que indica la presencia de de linfocitos T CD4+/mm3 <100148,149. La formación de granulomas en
pocos microorganismos y una buena respuesta del huésped. Las lesiones el examen histológico, incluso con bacilos ácido-alcohol resistentes,
exudativas (neumónicas) suelen ser blandas y de bordes poco claros y son sigue siendo solamente una prueba de presunción sólida, ya que se
más inestables. Las cicatrices fibróticas tienen márgenes bien definidos y pueden encontrar hallazgos similares con otras micobacterias distintas
tienden a contraerse. La caseificación ocasiona un aumento de la densi- a la tuberculosa. Pueden verse granulomas en ausencia de bacilos ácido-
dad. Las lesiones exudativas en fase de curación primero disminuyen de alcohol resistentes en otras enfermedades infecciosas (p. ej., histoplas-
tamaño y se vuelven menos densas para, a continuación, a medida que se mosis) y otras causas no infecciosas (p. ej., sarcoidosis, enfermedad
desarrolla la cicatrización, definirse más claramente. Las características autoinmunitaria). El diagnóstico definitivo se establece mediante cultivo
radiográficas de la tuberculosis del lóbulo inferior son inespecíficas. Otros e identificación de la especie.
patrones pueden ser una neumonía escasamente resuelta, atelectasias,
lesiones en masa y cavidades de gran tamaño con niveles hidroaéreos; los Fibrobroncoscopia
errores diagnósticos iniciales son la norma. La neumonía asociada a ade- Debería considerarse la fibrobroncoscopia diagnóstica con biopsia
nopatía hiliar siempre debe sugerir una tuberculosis primaria, indepen- transbronquial y lavados bronquioalveolares cuando las pruebas de
dientemente de los campos pulmonares afectados y de la edad del paciente. esputo sean poco concluyentes y siga habiendo una elevada sospecha
La tuberculosis pulmonar puede aparecer además en personas con una de tuberculosis. En los pacientes con SIDA y tuberculosis pulmonar pero
radiografía de tórax normal; hasta el 6% de las personas con tuberculosis con frotis negativos, la broncoscopia sólo proporciona un diagnóstico
pulmonar seronegativas para el VIH y el 22% de las seropositivas para el rápido (basado en el frotis y en las características histológicas) en un
VIH tiene una radiografía de tórax normal136,141-143. tercio de los casos150-152. Así pues, una tinción ácido-alcohol resistente
negativa en la broncoscopia no descarta una tuberculosis, aunque dichos
Otros datos de laboratorio casos son ciertamente menos contagiosos.
La enfermedad avanzada se caracteriza por anemia normocítica normo-
crómica, hipoalbuminemia e hipergammaglobulinemia. El recuen- Tuberculosis diagnosticada en la autopsia
to de leucocitos suele ser normal, pero puede oscilar entre 10.000 y Desde 1985 a 1988, el 5,1% de todos los casos de tuberculosis declarados
15.000 células/mm3. Muchos pacientes VIH-negativos con tubercu- en [Link]. se diagnosticó en el momento de la muerte153. Habitualmente,
losis activa tienen un recuento de linfocitos T CD4+ mucho menor de el paciente era de edad avanzada y presentaba enfermedades subyacen-
500 células/l, que se normaliza tras el tratamiento144. En menos del 10% tes. En este grupo se incluyen tanto procesos pulmonares no resueltos
de los casos se observa monocitosis. La hematuria y la piuria debe- como tuberculosis extrapulmonar, y en particular una afectación miliar
rían sugerir una tuberculosis renal coexistente. La hiponatremia con y meníngea crónica. La razón habitual del fracaso en el diagnóstico de
características de secreción inadecuada de la hormona antidiurética la tuberculosis en este contexto es que no se ha buscado.
es característica de la meningitis tuberculosa, pero también aparece en
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la afectación pulmonar aislada. La hiponatremia también debe sugerir Tuberculosis y cáncer

una enfermedad de Addison secundaria a tuberculosis suprarrenal. La Se ha calculado que entre el 1% y el 5% de los pacientes tuberculosos
hipercalcemia también se detecta durante la tuberculosis pulmonar, también padece cáncer, y la mayoría son varones fumadores. Es posible
habitualmente durante las primeras semanas del tratamiento. que el cáncer surja en cicatrices tuberculosas, y está confirmado que puede
erosionar focos tuberculosos antiguos latentes, que activan la enfermedad.
Diagnóstico Sin embargo, en muchos pacientes las enfermedades se sitúan anatómica-
A menudo se puede establecer un diagnóstico de presunción sólido mente a distancia. No predomina ningún tipo de célula cancerosa.
basándose en el patrón radiográfico. Un frotis de esputo positivo, habi- Cuando la tuberculosis y el cáncer coexisten, a menudo resulta difícil
tual cuando la afección es extensa, proporciona evidencias adicionales diagnosticar este último, pero debe tenerse en cuenta en los varones
para respaldarlo. Sin embargo, un cáncer o un absceso pulmonar intercu- fumadores de cierta edad con tuberculosis, por lo que se deben realizar
rrentes, particularmente en los vértices, pueden erosionar un foco latente estudios citológicos del esputo. Existen determinadas características
y ocasionar un vertido breve de bacilos tuberculosos sin causar enfer- radiográficas que sugieren la coexistencia de un cáncer, como la pro-
medad activa. La mejor muestra de esputo para el diagnóstico es la de gresión de una zona mientras el resto de la lesión regresa, una lesión en

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masa de gran tamaño (>3 cm) mezclada con una enfermedad infiltra- de cohortes y casos y controles se comprobó que la combinación de
tiva, la presencia de adenopatías hiliares en una tuberculosis pulmonar PZA con INH y RMP aumentaba apreciablemente el riesgo de hepato­
crónica del adulto y las atelectasias postobstructivas154. toxicidad165. Además, se han registrado lesiones hepáticas graves y
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

muertes entre adultos VIH-positivos tratados con un ciclo corto de

TRATAMIENTO RMP más PZA para una infección tuberculosa latente166. Parece que
DE LA TUBERCULOSIS el efecto beneficioso de la PZA se limita a los 2 primeros meses en los
Antes de que se dispusiese de fármacos eficaces, el 50% de los pacientes regímenes que contienen tanto INH como RMP167. Entre sus efectos
con tuberculosis pulmonar activa moría en el transcurso de 2 años y secundarios están hiperuricemia, poliartralgias no gotosas leves que
solamente se curaba el 25%155. Gracias a la quimioterapia, el tratamiento responden a antiinflamatorios no esteroideos y gota. M. bovis muestra
satisfactorio se convirtió en un objetivo razonable en todos los adultos. una resistencia uniforme a PZA168.
En la práctica, los fallos se producen por la existencia de resistencias
farmacológicas o por regímenes inapropiados y, lo más importante, por Etambutol (EMB)
la falta de cumplimiento del tratamiento. Es por esta razón por lo que la El etambutol forma parte de los regímenes terapéuticos iniciales hasta
responsabilidad de un tratamiento adecuado ha pasado a depender del que se conozcan los resultados del antibiograma y se haya descartado
médico y de los departamentos sanitarios más que del paciente, lo que la resistencia a otros fármacos de primera línea, momento en el cual
resalta la importancia del TOD156. se interrumpe su administración. Se administra a una dosis diaria de
15-20 mg/kg. El riesgo de toxicidad ocular es bajo a una dosis de 15 mg/kg,
Tuberculostáticos pero debería valorarse mensualmente la agudeza visual y la discrimina-
En el capítulo 38 se proporciona información adicional sobre la dosis y ción de los colores, comparando estas determinaciones con una basal
la farmacología de los tuberculostáticos. de referencia.

Isoniazida (INH) Estreptomicina (STM)

Constituye la piedra angular del tratamiento y debe incluirse en todos La estreptomicina, el primer tuberculostático importante, pronto fue
los regímenes a menos que la cepa de M. tuberculosis sea resistente a sustituida por la INH como piedra angular del tratamiento. Su actividad
INH. En ocasiones se incluye INH en el régimen cuando la cepa de es similar a la del EMB cuando cualquiera de los fármacos se adminis-
M. tuberculosis es resistente a una concentración baja de INH pero tra junto con INH, RMP y PZA. Su utilización está limitada por las
sensible a concentraciones mayores y existe una resistencia a otros relativamente elevadas tasas de resistencia (particularmente en los países
tuberculostáticos (aunque no se considere con una actividad completa). con una incidencia elevada), la necesidad de administración parenteral,
El efecto adverso más importante de la INH es la hepatitis, cuyo riesgo la nefrotoxicidad y la ototoxicidad.
aumenta con la edad y con la presencia de hepatopatías previas. En
contadas ocasiones da lugar a una hepatitis mortal157. Fluoroquinolonas
Aunque la experiencia con estos fármacos no es amplia, su actividad
Rifampicina (RMP) in vitro y sus resultados clínicos favorables sugieren que algunas fluoro-
Es el segundo tuberculostático en importancia. Su complicación más quinolonas, y en particular las de última generación, como ofloxacino
importante es la hepatitis, que normalmente es colestásica. Aunque el y moxifloxacino, son tuberculostáticos eficaces169-171. Sin embargo, no
riesgo de hepatitis es menor con RMP que con INH158,159, aparece con deben utilizarse como tratamiento de primera línea, sino más bien
más frecuencia en los regímenes que contienen tanto INH como RMP reservarse para los pacientes con intolerancia a fármacos de primera
que en aquellos que contienen únicamente INH160. línea o con una tuberculosis farmacorresistente, como parte de un
Un aspecto que debe tenerse en cuenta es que la RMP, al inducir las régimen de politerapia bien diseñado. Actualmente se están llevando a
citocromo-oxidasas hepáticas P-450, provoca numerosas interaccio- cabo estudios clínicos para estudiar el potencial de las fluoroquinolonas
nes entre fármacos. Algunos ejemplos de fármacos cuyas concentraciones como tuberculostáticos de primera línea.
están disminuidas en presencia de rifampicina son la warfarina, los
anticonceptivos hormonales, los antimicóticos de tipo azol, la metadona, Bedaquilina
los corticoides, la ciclosporina, tacrolimús, los inhibidores de la trans- La bedaquilina (Sirturo) es una diazilquinolina. Su mecanismo de acción
criptasa inversa no nucleósidos y los inhibidores de la proteasa del se basa en la inhibición de la adenosina trifosfato sintetasa. Tiene una
VIH-1. Esto puede dar lugar a valores subóptimos de estos fármacos, lo potente actividad frente a M. tuberculosis. En personas con TB-MDR los
que obliga a aumentar sus dosis o a usar otro tuberculostático diferente porcentajes de conversión de los cultivos de esputo a los dos meses habían
a RMP. La interacción entre la RMP y los inhibidores de la proteasa del mejorado en los pacientes que recibieron bedaquilina más tratamiento ópti-
VIH-1 puede dar lugar a valores subóptimos de dicho inhibidor, con mo si se comparaban con aquellos que sólo habían recibido el tratamiento
un control inadecuado de la replicación viral y la aparición de virus previo (48% de conversión frente al 9%, respectivamente) 172. Las posibles
farmacorresistentes. En este contexto, la RMP puede reemplazarse por toxicidades son náuseas y aumento del segmento QT. La vida media de
rifabutina, que posee una actividad tuberculostática equiparable, aunque eliminación terminal es de 164 días; en un estudio casi todos los pacientes
una actividad inductora enzimática más débil161. En las tablas 38-3 y 38-5 tuvieron concentraciones plasmáticas detectables 96 semanas después de
se muestran los ajustes necesarios en los fármacos antirretrovirales en la última dosis173. En diciembre de 2012, la FDA americana aprobó su uso
los pacientes en tratamiento frente a la tuberculosis. para el tratamiento de la TB-MDR pero con una advertencia en recuadro
negro debido al mayor número de muertes en el grupo de pacientes de la
Rifapentina (RPT) bedaquilina si se comparaba con los del grupo del tratamiento convencional
La rifapentina es un antibiótico de la familia de la rifamicina con una óptimo. En futuros ensayos debe vigilarse estrechamente la seguridad. Los
semivida larga que permite una administración semanal162. Puede usarse datos de seguridad y eficacia que actualmente están disponibles se limitan a
en personas con seronegatividad para el VIH en la fase de continuación 24 semanas de tratamiento. La dosis recomendada es de 400 mg una vez al
del tratamiento para la tuberculosis no cavitada con un frotis negativo día durante dos semanas, seguida de 200 mg tres veces por semana durante
al cabo de 2 meses de tratamiento156. No debería usarse en personas 22 semanas, por vía oral y administrada con alimento para maximizar la
infectadas por VIH por el riesgo elevado de resistencia adquirida a la absorción. Su elevado coste puede ser un impedimento para su empleo. Se
rifamicina163. ha publicado una guía provisional para su uso174.

Pirazinamida (PZA) Fármacos de segunda línea

Es un componente esencial de los regímenes de 6 meses. Los primeros Estos fármacos son menos eficaces y/o más tóxicos que los de primera
estudios de PZA utilizando dosis altas registraron grados de hepato­ línea. Entre ellos figuran la etionamida, la cicloserina, la terizidona
toxicidad graves, por lo que se dejó de utilizar. A las dosis recomendadas (disponible fuera de Estados Unidos), la amikacina, la kanamicina, la
actualmente, la PZA se asocia a tasas de hepatotoxicidad y exantema capreomicina, la tiacetazona, el ácido paraaminosalicílico (PAS) y otros
más altas que otros fármacos de primera línea164. En análisis recientes fármacos descritos en el capítulo 38.
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Fármacos de tercera línea continuación» podían administrarse de dos a tres veces por semana, lo
Estos fármacos tienen incluso menos actividad contra M. tuberculosis que facilitaba el TOD81. A continuación se demostró que ni la STM ni
que los de segunda línea y suelen administrarse solamente como tra- el EMB mejoraban los resultados de los regímenes basados en tres fár-

Capítulo 251 Mycobacterium tuberculosis

tamiento complementario en personas con tuberculosis XDR. Por lo macos (INH, RMP y PZA) durante los 2 primeros meses de tratamiento
general no se han sometido a un estudio sistemático para el tratamiento intensivo cuando la cepa aislada era completamente sensible178. El régi-
de la tuberculosis. Entre ellos están la amoxicilina-ácido clavulánico, la men de tres fármacos durante 6 meses es perfectamente aceptable para
claritromicina, la clofazamina y el linezolid. las infecciones farmacosensibles. Sin embargo, y debido a las inquietudes
que suscitan las resistencias, casi siempre se complementan con EMB
Fármacos en desarrollo hasta conocer los resultados del antibiograma. Una fase de continuación
Existen muchos fármacos que están siendo estudiados, entre ellos de 6 meses con INH y EMB obtiene resultados inferiores a una fase de
oxazolidinonas (p. ej., sutezolid [Pfizer] y AZD5847 [AstraZeneca]), continuación de 4 meses con INH y RMP182.
nitroimidazoles (p. ej., delaminid [Otsuka] y PA-0824 [Global Alliance
for TB Drug Development]) y diaminas (p. ej., SQ-109 [Sequella]) 175. Regímenes convencionales basados
en isoniazida y rifampicina
Selección de un régimen farmacológico La combinación de INH (5 mg/kg; máximo de 300 mg), RMP (10 mg/kg;
Antes de que existiese la RMP, se obtenían resultados excelentes en máximo de 600 mg), PZA (25 mg/kg) y EMB (15 mg/kg) adminis-
infecciones farmacosensibles con INH más PAS o EMB administrados trados una vez al día por vía oral debería instaurarse en las personas
de 18 a 24 meses, «reforzados» en el caso de enfermedad extensa con con sospecha de tuberculosis156,183. El tratamiento puede administrarse
STM durante las primeras 6-12 semanas. Los índices de recaída eran a diario durante todo el ciclo terapéutico o bien cambiarse a una terapia
inaceptablemente altos con los ciclos más cortos. Sin embargo, la demos- intermitente una vez transcurridos los 14 primeros días de la terapia.
tración de que la eficacia de la RMP era similar a la de la INH alentó La terapia intermitente debería suministrarse bajo supervisión directa.
la realización de estudios de regímenes terapéuticos más breves. En Estos 4 fármacos deberían mantenerse durante 2 meses; el EMB pue-
estudios definitivos, las infecciones farmacosensibles respondían con de suspenderse una vez conocidos los resultados del antibiograma,
la misma eficacia a 9 meses de INH y RMP que a regímenes de 18-24 me­ sabiendo que el microorganismo es sensible a los 3 fármacos restantes.
ses sin RMP176,177. Más tarde se demostró el buen funcionamiento Al cabo de 2 meses puede interrumpirse la administración de PZA y
de los regímenes de 6 meses basados en un ciclo intensivo inicial de 2 me­ EMB, manteniendo la INH y la RMP hasta completar 6 meses de tratamien-
ses, denominado «fase bactericida», con INH, RMP, PZA y STM o to. Los CDC, la American Thoracic Society (ATS), la Infectious Diseases
EMB, seguido de una «fase de continuación» con INH y RMP durante Society of America (IDSA)156 y la OMS184 han avalado varios regímenes
4 meses más178-180. También se estableció que los fármacos de la «fase de terapéuticos. En las tablas 251-7 y 251-8 se presentan varios protocolos

TABLA 251-7 Regímenes farmacológicos para la tuberculosis pulmonar con cultivo positivo
por microorganismos farmacosensibles
FASE INICIAL FASE DE CONTINUACIÓN
Intervalo de dosis
Intervalos y dosis* Intervalos y dosis*† total (duración
Régimen Fármacos (duración mínima) Régimen Fármacos (duración mínima) mínima)
1 INH 7 días/semana en 56 dosis 1a INH/RMP 7 días/semana en 126 dosis 182-130 (26 semanas)
RMP (8 semanas) o 5 días/semana (18 semanas) o 5 días/semana
PZA en 40 dosis (8 semanas)‡ en 90 dosis (18 semanas)‡
EMB
1b INH/RMP Dos veces por semana 92-76 (26 semanas)
en 36 dosis (18 semanas)#
§
1c INH/RPT Una vez por semana 74-58 (26 semanas)
en 18 dosis (18 semanas)
2 INH 7 días/semana en 14 dosis 2a INH/RMP Dos veces por semana 62-58 (26 semanas)
RMP (2 semanas), luego dos veces en 36 dosis (18 semanas)#
PZA por semana en 12 dosis
EMB (6 semanas) o 5 días/semana
en 10 dosis (2 semanas)‡ y, a
continuación, dos veces por
semana en 12 dosis (6 semanas)
2b§ INH/RPT Una vez por semana 44-40 (26 semanas)
en 18 dosis (18 semanas)
3 INH Tres veces por semana en 24 dosis 3a INH/RMP Tres veces por semana 78 (26 semanas)
RMP (8 semanas) en 54 dosis (18 semanas)
PZA
EMB
4 INH 7 días/semana en 56 dosis 4a INH/RMP 7 días/semana 273-195 (39 semanas)
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RMP (8 semanas) o 5 días/semana en 217 dosis (31 semanas)

EMB en 40 dosis (8 semanas)‡ o 5 días/ semana
en 155 dosis (31 semanas)‡
4b INH/RMP Dos veces por semana en 118-102 (39 semanas)
62 dosis (31 semanas)#
*Cuando se utiliza el tratamiento observado directamente pueden administrarse los fármacos 5 días/semana y ajustar el número de dosis necesarias en función de ello.
Aunque no hay estudios que hayan comparado dosis durante 5 o 7 días, la experiencia acumulada indica que ésta podría ser una práctica eficaz.
†
Los pacientes con cavitación en la radiografía de tórax inicial y cultivos positivos al finalizar los 2 meses de tratamiento deberían recibir una fase de continuación de 7 meses
(31 semanas; ya sea 217 dosis [diarias] o 62 dosis [dos veces por semana]).
‡
El régimen de 5 días por semana debe administrarse siempre mediante tratamiento observado directamente.
#
No recomendado para pacientes infectados por VIH con recuentos de linfocitos T CD4+ <100 células/mm3.
§
Las opciones 1c y 2b deberían usarse solamente en pacientes VIH-negativos con frotis de esputo negativos en el momento de completar los 2 meses de tratamiento y sin
cavitación en la radiografía de tórax inicial. El tratamiento debería ampliarse otros 3 meses en los pacientes que empezaron dicho régimen en los que se detectó un cultivo
positivo en la muestra obtenida al segundo mes.
EMB, etambutol; INH, isoniazida; PZA, pirazinamida; RMP, rifampicina; RPT, rifapentina.
Adaptada de los Centers for Disease Control and Prevention. Treatment of Tuberculosis. American Thoracic Society, CDC and Infectious Diseases Society of America.
MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2003;52(RR-11):1-88.

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TABLA 251-8 Medicaciones de primera línea frente a la tuberculosis

FÁRMACO Y DOSIS PRINCIPALES SEGUIMIENTO
(MÁXIMA) REACCIONES ADVERSAS RECOMENDADO PRESENTACIONES COMENTARIOS
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

Isoniazida* (INH)
Diariamente Aumento de las enzimas Enzimas hepáticas basales. Comprimidos ranurados: El riesgo de hepatitis aumenta con
N: 10-15 mg/kg (300 mg) hepáticas, neuropatía Repetirlas mensualmente si 50 mg, 100 mg y 300 mg la edad y el consumo de alcohol.
A: 5 mg/kg (300 mg) periférica, hepatitis, las concentraciones basales Jarabe: 50 mg/5 ml La sobredosis puede ser mortal.
Una vez a la semana exantema, efectos sobre son anómalas, si hay factores Solución acuosa (i.v./i.m.): Los antiácidos que contienen
N: No recomendado el SNC, aumento de las de riesgo de hepatitis o puede no estar disponible aluminio reducen la absorción.
A: 15 mg/kg (900 mg) concentraciones de fenitoína si aparecen síntomas de La piridoxina (vitamina B12) puede
Dos veces a la semana y de disulfiram reacciones adversas reducir la neuritis periférica y los
N: 20-30 mg/kg (900 mg) efectos sobre el SNC.
A: 15 mg/kg (900 mg)
Tres veces a la semana
N: No recomendado
A: 15 mg/kg (900 mg)
Rifampicina* (RMP)
Diariamente Hepatitis, fiebre, Los CDC no recomiendan de Cápsulas: 150 mg y 300 mg Pacientes en tratamientos con
N: 10-20 mg/kg (600 mg) trombocitopenia, modo rutinario pruebas de Jarabe: puede formularse en metadona necesitarán incrementar
A: 10 mg/kg (600 mg) síndrome similar a la gripe, seguimiento. Sin embargo, las farmacias a partir de las la dosis de metadona (una media
Una vez a la semana malestar gastrointestinal, muchos médicos continúan cápsulas del 50%) para evitar los síntomas
N: No recomendado insuficiencia renal. Reduce las prescribiendo un hemograma, Solución acuosas (i.v./i.m.): asociados a la retirada de los
A: No recomendado concentraciones de muchos un recuento de plaquetas y puede no estar disponible opiáceos. Interacciona con muchos
Dos veces a la semana fármacos como metadona, enzimas hepáticas basales. fármacos, lo que provoca un
N: 10-20 mg/kg (600 mg) warfarina (Caoumadin), Deben repetirse si las descenso en las concentraciones
A: 10 mg/kg (600 mg) píldoras anticonceptivas, concentraciones basales son de uno de ellos o de los dos. Puede
Tres veces a la semana teofilina, dapsona, anómalas, si hay factores hacer más complicado el control
N: No recomendado ketoconazol, IP INNRT. Tiñe de riesgo para hepatitis o de la glucemia en diabéticos. Está
A: 10 mg/kg (900 mg) de naranja las secreciones si aparecen síntomas de contraindicado en pacientes que
(esputo, orina, sudor, reacciones adversas estén tomando IP y algunos INNRT.
lágrimas) y puede teñir de Las mujeres que estén tomando
modo permanente las lentillas píldoras anticonceptivas necesitan
blandas utilizar métodos «mecánicos» para
evitar embarazos mientras tomen
rifampicina
Pirazinamida (PZA)
Diariamente Malestar gastrointestinal, Tabletas ranuradas: 500 mg Puede complicar el control de
N: 15-30 mg/kg (2 g) hepatotoxicidad, la diabetes mellitus. Tratar los
A: 15-30 mg/kg (2 g) hiperuricemia, artralgias, aumentos de ácido úrico sólo si
Una vez a la semana exantema, gota (raro) aparecen síntomas. La principal
N: No recomendado razón por la que los pacientes con
A: No recomendado TB tienen malestar GI
Dos veces a la semana
N: 50 mg/kg (2 g)
A: 50-70 mg/kg (4 g)
Tres veces a la semana
N: No recomendado
A: 50-70 mg/kg (3 g)
Etambutol† (EMB)
Diariamente Disminuye la discriminación Pruebas basales de Tabletas: 100 mg y 400 mg La neuritis óptica puede ser unilateral;
N: 15-20 mg/kg (1.000 mg) entre el color rojo y el verde, agudeza visual y de color. evaluar cada ojo por separado.
A: 15-25 mg/kg (1.600 mg) disminuye la agudeza visual Mensualmente en los No recomendado en niños
Una vez a la semana pacientes que toman demasiado pequeños como para
N: No recomendado >15-25 mg/kg, para aquellos no poder hacer un seguimiento
A: No recomendado que toman el EMB durante de la visión a menos que existan
Dos veces a la semana más de dos meses y en los resistencias. Usar la dosis más baja
N: 50 mg/kg (2,5 g) pacientes con insuficiencia posible dentro del rango (excepto
A: 50 mg/kg (4 g) renal en pacientes con resistencias
Tres veces a la semana farmacológicas). EMB debería
N: No recomendado interrumpirse inmediatamente y de
A: 25-30 mg/kg (2.400mg) modo definitivo si aparecen signos
de toxicidad visual
Rifabutina (RBT)
Diariamente Hepatitis, fiebre, trombocitopenia, Enzimas hepáticas basales. Cápsulas: 150 mg Pacientes en tratamientos con
N: No recomendado neutropenia, leucopenia, Repetir si las concentraciones metadona pueden necesitar
A: 5 mg/kg (300 mg) síntomas similares a la gripe, basales son anómalas, si hay incrementar la dosis de metadona
Una vez a la semana hiperuricemia. Tiñe de color factores de riesgo de hepatitis para evitar los síntomas asociados
N: No recomendado naranja las secreciones (esputo, o si aparecen síntomas de a la retirada de los opiáceos.
A: No recomendado orina, sudor, lágrimas) y puede reacciones adversas Interacciona con muchos fármacos,
Dos veces a la semana teñir de manera permanente lo que provoca un descenso en
N: No recomendado las lentillas blandas. Reduce las concentraciones de uno de
A: 5 mg/kg (300 mg) las concentraciones de ellos o de los dos. Puede hacer
Tres veces a la semana muchos fármacos como más complicado el control de
N: No recomendado metadona, warfarina, píldoras la glucemia en diabéticos. Las
A: 5 mg/kg (300 mg) anticonceptivas, teofilina, mujeres que estén tomando
dapsona, ketoconazol, PL e píldoras anticonceptivas necesitan
INNRT. Cuando se aumentan utilizar métodos «mecánicos»
las concentraciones de para evitar embarazos mientras
rifabutina pueden aparecer tomen rifabutina. Combinado
artralgias, uveítis y leucopenias con IP y INNRT las dosis varían
graves significativamente

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TABLA 251-8 Medicaciones de primera línea frente a la tuberculosis (cont.)

FÁRMACO Y DOSIS PRINCIPALES SEGUIMIENTO
(MÁXIMA) REACCIONES ADVERSAS RECOMENDADO PRESENTACIONES COMENTARIOS

Capítulo 251 Mycobacterium tuberculosis

Rifapentina (RPT)
Solamente una vez por Hepatitis, trombocitopenia, Enzimas hepáticas, hemograma Comprimidos (recubiertos): Véanse las interacciones
semana neutropenia, leucopenia, y plaquetas basales. Repetir 150 mg farmacológicas con la rifampicina
N: No está aprobado su uso hiperuricemia, síndrome si los valores basales están Indicaciones: pacientes con TB
en niños similar a la gripe. Reduce alterados, si hay factores pulmonar VIH negativos, no
A: 10 mg/kg (600 mg) las concentraciones de de riesgo de hepatitis o cavitadas, no embarazadas,
(Los datos indican que dosis muchos fármacos como si aparecen síntomas de con organismos sensibles y
de 900 mg de RPT es metadona, warfarina, píldoras reacciones adversas cultivos negativos a los dos
bien tolerada y los CDC anticonceptivas, teofilina, meses (dos cultivos negativos
están recomendando dapsona, ketoconazol, PL e consecutivos). Administrada
esta dosis más alta en INNRT. Cuando se aumentan una vez a la semana con
tuberculosis latentes) las concentraciones de INH durante la fase de
rifabutina pueden aparecer continuación del tratamiento
artralgias, uveítis y leucopenias
graves. Tiñe de color naranja
las secreciones (esputo, orina,
sudor, lágrimas) y puede teñir
de manera permanente las
lentillas blandas
*Se recomienda la combinación de fármacos en las situaciones especiales en las cuales un paciente es incluido en un protocolo de automedicación: IsonaRif contiene INH, 150 mg,
RMP, 300 mg; Rifamate contiene INH, 150 mg, RMP, 300 mg; Rifater contiene INH 50 mg, RMP, 120 mg y PZA, 300 mg.
†
En 2003, los CDC recomendaban una dosificación basada en rangos de peso para PZA y EMB. Después de revisar los datos disponibles, el Maryland TB Expert panel
recomendaba que podían utilizarse los rangos de dosis previamente recomendados, avisando de que se debía utilizar la dosis más baja posible que estuviera dentro del rango.
A, adulto; CDC, Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades; i.m., intramuscular; i.v., intravenoso; INNRT: inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa;
IP, inhibidores de las proteasa; N, niños; SNC, sistema nervioso central; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana.

terapéuticos bien estudiados156. Como alternativa en las personas con Regímenes de menos de 6 meses
enfermedad farmacosensible puede administrarse INH y RMP a diario en casos de enfermedad
durante los 2 primeros meses, seguido de 7 meses de terapia diaria o dos con afectación mínima
veces por semana156,185. Cuando se administra dos veces por semana, la La magnitud de la enfermedad se puede cuantificar por el contenido
dosis de RMP sigue siendo la misma, pero la de INH se incrementa hasta micobacteriano del esputo, siendo los casos con enfermedades más
15 mg/kg (máximo de 900 mg). El riesgo de recaída es alto en las personas graves aquellos con frotis y cultivos de esputo positivos, mientras que
con una cavidad en la radiografía de tórax inicial y con cultivos de esputo los casos con frotis de esputo negativo y cultivo positivo representarían
positivos al cabo de 2 meses de tratamiento286; la INH y la RMP deberían un grado intermedio, y los casos con frotis y cultivo de esputo negati-
mantenerse durante otros 3 meses (ciclo total de 9 meses) para disminuir vos representarían los casos menos intensos. Se han obtenido buenos
el riesgo de recaída156. resultados en pacientes con una tuberculosis poco extendida con un
En las personas con resistencia o intolerancia a la INH puede usarse tratamiento de cuatro meses191. Se recomienda un ciclo de tratamiento
un régimen de 6 meses de RMP, PZA y EMB. Los resultados de todos de 4 meses (2 meses de INH, RMP, PZA y EMB, seguido de 2 meses de
los regímenes de 6 meses en pacientes con resistencia inicial a la RMP INH y RMP) en las personas con seronegatividad para el VIH con una
son malos y, en dichos casos, probablemente se necesiten ciclos de 18-24 me­ tuberculosis con cultivo negativo156. En las personas con seropositividad
ses, como antes de que la RMP estuviera disponible287. para el VIH y una tuberculosis con cultivo negativo se recomienda un
Cuando se desarrolla una hepatitis (definida como un aumento de las régimen de 6 meses.
transaminasas 5 veces mayor que el límite superior independientemente
de los síntomas, o 3 veces mayor del límite normal en personas con sín-
tomas de hepatitis) en pacientes que reciben INH y RMP, asociados o no Comprimidos combinados
a PZA, es preciso interrumpir la administración de todos los fármacos de dosis fijas
hasta que se normalicen los valores de las transaminasas y se resuelvan Existen preparados con una dosis fija que contienen 150 mg de INH y
los síntomas. Los fármacos pueden reintroducirse con posterioridad 300 mg de RMP, o 50 mg de INH, 120 mg de RMP, 300 mg de PZA
con precaución de forma escalonada monitorizando los valores séricos y 200 mg de EMB. Con ellos se evita que el paciente se olvide de tomar uno
de las transaminasas. Si las personas son intolerantes a INH, puede de los medicamentos y que tome una monoterapia, con el consiguiente
administrarse un régimen de RMP, PZA y EMB para completar un descenso en el riesgo de resistencia. Los preparados combinados de dosis
ciclo de 6 meses. En caso de que fuesen intolerantes a RMP, podría fijas son particularmente útiles cuando no puede llevarse a cabo un TOD.
mantenerse un régimen más prolongado (18-24 meses) basado en INH
y al menos un fármaco acompañante (p. ej., EMB y, posiblemente, una Tratamiento de la tuberculosis
fluoroquinolona). resistente a múltiples fármacos
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Sorprendentemente, los estudios de quimioterapia durante 6 meses

Tratamiento observado directamente con 4 fármacos demostraban que la resistencia inicial a INH o STM
La falta de cumplimiento del tratamiento antituberculoso a lo largo de no comprometía el desenlace, pero los resultados eran bastante malos
todo el ciclo pautado, con el desarrollo consiguiente de tuberculosis (>50% de falta de conversión o recaída) cuando había resistencia inicial
farmacorresistente y de tasas bajas de curación de la tuberculosis y de a la RMP187. En un metaanálisis reciente, el fracaso del tratamiento y la
finalización del tratamiento, ha suscitado la recomendación del TOD recaída eran sustancialmente más altos en presencia de una resistencia
siempre que sea posible156. Es interesante señalar que el TOD es rentable, farmacológica inicial192.
especialmente cuando se consideran los gastos asistenciales de los casos Al iniciar el tratamiento de una tuberculosis resistente tanto a INH
de TB-MDR que van a evitarse188. Como se observan todas las dosis, se como a RMP se deben realizar pruebas de sensibilidad para los fár-
mejora el cumplimiento y se minimiza la probabilidad de que surjan macos de segunda línea e instaurar un tratamiento individualizado
resistencias. La capacidad del TOD obligatorio para controlar la resis- en función de las pruebas del antibiograma. En ciertas situaciones se
tencia farmacológica en una comunidad está bien demostrada189,190. En emplean regímenes estandarizados con fármacos de segunda línea. Si
algunos casos, los pacientes recalcitrantes deben retenerse para que se prescribe un régimen subóptimo, pueden surgir resistencias a otros
finalicen el tratamiento. fármacos y perder la oportunidad de éxito terapéutico. En un estudio
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realizado en Denver (Colorado), la conversión negativa del cultivo de de 4 meses, se considera un fracaso del tratamiento. Entre sus causas
esputo solamente se produjo en la mitad de 171 pacientes VIH-negativos están la resistencia farmacológica, la falta de cumplimiento terapéutico
con tuberculosis MDR, a pesar de la administración prolongada de y los defectos de absorción de los tuberculostáticos. Deben realizarse
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

regímenes cuidadosamente seleccionados (en los que no se incluían pruebas de sensibilidad y considerar la administración de al menos
fluoroquinolonas)193. En un estudio de seguimiento realizado en la mis- dos medicamentos nuevos a los que el microorganismo fuese sensible
ma institución, la tasa de éxito a largo plazo fue del 75%194. En un estudio al comienzo del tratamiento, al menos hasta conocer los resultados del
realizado en Letonia, el 66% de los pacientes con tuberculosis MDR antibiograma. La adición de un solo fármaco aumenta el riesgo de que
completó el tratamiento o se curó195. Por el contrario, en dos informes aparezca una resistencia al medicamento añadido. Debería garantizarse
a menor escala de Nueva York y San Francisco entre pacientes con el cumplimiento terapéutico, y han de analizarse los valores séricos del
seronegatividad para el VIH se observó remisión en la práctica totalidad fármaco para valorar la absorción.
de los pacientes VIH-negativos tratados por una tuberculosis MDR196,197. A los pacientes que reciben INH, RMP y PZA se les debe preguntar
En un estudio reciente en Bangladesh se encontró que al menos 9 meses mensualmente acerca de la aparición de síntomas de hepatitis, y se
de tratamiento con gatifloxacino, clofazimina, etambutol y pirazinamida deben monitorizar los valores de las transaminasas en las personas
suplementada con protionamida, kanamicina y dosis altas de isoniazida sintomáticas. En los individuos con anomalías previas de las transami-
durante una fase intensiva inicial de 4 meses conseguía unos porcentajes de nasas hepáticas, los laboratorios deben monitorizarlas con regularidad,
curación sin recaídas del 88% 198. En un estudio de los CDC el 38% sobre todo al comienzo del tratamiento. Los pacientes que reciben EMB
de las TB-MDR eran resistentes a pirazinamida, lo que hace que su deben ser revisados a intervalos regulares para descartar la aparición de
importancia en casos de tuberculosis MDR sea limitada199. En los casos síntomas visuales, valorando mensualmente la agudeza visual (escala
de tuberculosis resistentes a INH y RMP pero sensibles a fluoroquinolo- de Snellen) y la discriminación de colores rojo-verde. En los que reciben
nas, siempre se debe administrar un fármaco de esta última clase junto STM se debe examinar el equilibrio y la audición de frecuencias altas,
con otros medicamentos a los cuales sea sensible el microorganismo. En monitorizando estrechamente la función renal.
estos casos, los porcentajes de conversión de los cultivos de esputo a La recaída después del tratamiento adecuado de infecciones farmaco-
los dos meses mejoraban al añadir bedaquilina172. El riesgo de fracaso sensibles es sumamente infrecuente (2% al 5%). No es necesario realizar
terapéutico aumenta si el bacilo de M. tuberculosis aislado también es un seguimiento prolongado de los pacientes tratados correctamente,
resistente a las fluoroquinolonas200,201. El fármaco de elección puede salvo en el caso de una enfermedad inusualmente extensa, una respuesta
ser levofloxacino en lugar de ofloxacino, aunque el moxifloxacino es el bacteriológica lenta al tratamiento, la sospecha de un cumplimiento
que posee la actividad in vitro más intensa contra M. tuberculosis. Los terapéutico defectuoso, una enfermedad resistente a múltiples fármacos
fármacos acompañantes pueden ser aminoglucósidos (STM, kanamicina o en los pacientes de alto riesgo con enfermedades intercurrentes. En
o amikacina) o capreomicina, etionamida y cicloserina196,202-204. Los contextos de incidencia elevada, 12 meses adicionales de INH una vez
fármacos inyectables son particularmente importantes para que los resul- completado el régimen de 6 meses con RMP disminuyen la tasa de recu-
tados sean buenos. rrencia de la tuberculosis entre los pacientes infectados por VIH209,210.
No obstante, dicha práctica no se realiza a menudo por limitaciones
Tratamiento de la tuberculosis logísticas.
ultrarresistente o extensamente
resistente Algoritmo terapéutico
El tratamiento de la tuberculosis ultrarresistente o extensamente resis- Un comité de los CDC, la American Thoracic Society y la Infectious
tente (XDR), la cual se define como aquella resistente a INH, RMP, Diseases Society of America ha publicado un algoritmo que contiene los
cualquier fluoroquinolona y al menos a uno de los tres fármacos de principios anteriores pero que también tiene en cuenta la importancia
segunda línea inyectables (amikacina, kanamicina o capreomicina) 70 de la cavitación sobre la duración del tratamiento (fig. 251-7)156. Debido
es complicado y suele asociarse a resultados malos. El riesgo de fracaso al riesgo elevado de recaída entre las personas con cavitación pulmonar
terapéutico y de mortalidad ha sido mayor que en los pacientes con en la radiografía de tórax y la positividad del cultivo de esputo después
tuberculosis MDR en algunas series205,206, aunque no en todas207. Se de 2 meses de tratamiento186, se recomienda que el tratamiento se amplíe
recomienda el tratamiento con al menos 5 fármacos a los que el microor- hasta un total de 9 meses en dichos pacientes.
ganismo sea sensible. En un estudio con 41 pacientes con tratamientos
refractarios para TB-XDR la linezolida se relacionó con conversión de Retratamiento
los cultivos de esputos, pero el 82% de los pacientes tuvo efectos adversos La tuberculosis recurrente puede deberse a una recaída (misma cepa de
clínicamente significativos atribuibles a este producto208. M. tuberculosis que en el episodio original) o a una reinfección (cepa
de M. tuberculosis diferente). Pueden usarse técnicas de genotipificación
Evolución del tratamiento y duración (RFLP, MIRU y tipificación de oligonucleótidos espaciadores) para dis-
de la observación tinguir las cepas de M. tuberculosis. En los casos de retratamiento es
Antes de instaurar el tratamiento deben enviarse al menos tres muestras fundamental un juicio clínico basado en la experiencia y comprobar la
de esputo y, si fuese posible, muestras obtenidas mediante broncos- sensibilidad a todos los fármacos de primera y segunda línea156. Algunas
copia para la realización de frotis, cultivo y GeneXpert (el cual está generalidades relativas al retratamiento son:
ampliamente disponible en países desarrollados pero cuyo uso en 1. En un paciente con tuberculosis farmacosensible que recibe un
[Link]. no está aprobado por la FDA). En los pacientes con sospecha TOD basado en la rifamicina, la recaída se debe probablemente a
de tuberculosis, el tratamiento debe instaurarse inmediatamente; unos un microorganismo farmacosensible. Dichos pacientes suelen res-
pocos días de tratamiento antituberculoso no interferirán en el diagnós- ponder de nuevo al régimen inicial.
tico bacteriológico. Si los cultivos son negativos y no hay diagnósticos 2. Si el cumplimiento terapéutico ha sido irregular, sobre todo si el
alternativos, la respuesta clínica y radiográfica a la terapia a los 2 meses paciente no ha recibido un TOD, probablemente se deba a la pre-
del tratamiento es compatible con un diagnóstico de tuberculosis. Las sencia de microorganismos resistentes.
radiografías de tórax periódicas son de utilidad, aunque no es preciso 3. Cuando se sospecha una resistencia farmacológica, el régimen tera-
realizarlas mensualmente. Al mes de instaurar el tratamiento, deben péutico debe consistir en INH, RMP, PZA, EMB, una fluoroquino-
obtenerse tres cultivos de esputo mensualmente para monitorizar la lona y un fármaco inyectable (p. ej., capreomicina) en espera de los
conversión negativa del esputo o, si los cultivos de esputo se mantienen resultados del antibiograma.
positivos, para detectar el fracaso del tratamiento y la posibilidad de 4. La capreomicina o la amikacina pueden reemplazar a la STM. La
que haya surgido una resistencia farmacológica. Los cultivos de los kanamicina es menos eficaz y más tóxica y se emplea como último
esputos deberían negativizarse al cabo de 2 meses. En una minoría de recurso. No suele haber resistencia cruzada entre capreomicina y
pacientes, los frotis siguen siendo positivos una vez que los cultivos se STM, amikacina o kanamicina, pero la amikacina y la kanamicina
negativizan. Los frotis positivos esporádicos durante períodos prolon- suelen tener resistencia cruzada.
gados representan presumiblemente bacilos inactivos liberados desde 5. La tuberculosis resistente a INH y RMP (esto es, tuberculosis MDR)
focos caseosos. Cuando los cultivos siguen siendo positivos al cabo debería tratarse con una fluoroquinolona, etionamida (o protionamida),
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Capítulo 251 Mycobacterium tuberculosis

FIGURA 251-7 Algoritmo de tratamiento para la tuberculosis. En los pacientes con un índice de sospecha alto o con una tuberculosis probada
se debe instaurar el tratamiento con isoniazida (INH), rifampicina (RMP), pirazinamida (PZA) y etambutol (EMB) durante los dos primeros meses. Se debe
repetir el frotis y el cultivo una vez completados los dos meses de tratamiento. Si en la radiografía inicial no se apreciaban cavidades o el frotis ácido-alcohol
resistente es negativo al completar los dos meses de tratamiento, la fase de continuación del tratamiento debe consistir en INH y RMP diarias o dos veces
por semana durante 4 meses para completar un total de 6 meses de tratamiento. Si existía una cavitación en la radiografía de tórax inicial y el cultivo al
completar los dos meses de tratamiento es positivo, la fase de continuación debe prolongarse hasta 7 meses (para un total de 9 meses de tratamiento). Si el
paciente padece una infección por VIH y el recuento de linfocitos T CD4+ es menor de 100/mm3, la fase de continuación debe consistir en INH y RMP diarias
o tres veces por semana. En los pacientes no infectados por VIH, sin cavitación en la radiografía de tórax y con frotis ácido-alcohol resistentes negativos
al completar los dos meses de tratamiento, la fase de continuación puede consistir en INH y rifapentina (RPT) una vez por semana, o INH y RMP a diario o
dos veces por semana, hasta completar 6 meses de tratamiento (parte inferior). BAAR, bacilos ácido-alcohol resistentes; RxT, radiografía de tórax. (De los
Centers for Disease Control and Prevention. Treatment of tuberculosis. American Thoracic Society, CDC and Infectious Diseases Society of America. MMWR
Morb Mortal Wkly Rep. 2003;52[RR-11]:1-88.)

PZA y probablemente un agente inyectable junto con cicloserina o con interacciones afectan a la elección del tratamiento (y a la idoneidad de
PAS si no se pudiese con esta última. La fase intensiva del tratamiento las dosis) para ambas enfermedades. Hay páginas de Internet sumamente
debe durar 8 meses y el tratamiento en conjunto, 20 meses204,211,212. valiosas que proporcionan asesoramiento e información extensos con
6. La tuberculosis resistente a INH, RMP, un fármaco inyectable y una respecto a las opciones terapéuticas para la tuberculosis asociada al VIH,
fluoroquinolona (esto es, tuberculosis XDR) debería tratarse durante con medidas para controlar y evitar las interacciones farmacológicas y
la fase intensiva del tratamiento con al menos cuatro tuberculos- cuyo mantenimiento corre a cargo del Department of Health and Human
táticos de segunda línea que inicialmente sean tan eficaces como Services161 y de los CDC161a. Estas páginas se actualizan periódicamente y
PZA207,212. Puede necesitarse resección quirúrgica. Se necesita un deberían consultarse de forma rutinaria, ya que continuamente aparecen
ciclo de tratamiento prolongado, pero se desconoce la duración interacciones y antirretrovirales nuevos. En el capítulo 38 se incluyen
óptima. tres tablas de las páginas de Internet de los CDC acerca del uso conjunto
de los antirretrovirales con rifampicina y rifabutina.
Otras formas de tratamiento Las rifamicinas interaccionan ampliamente con numerosos inhibi-
El reposo en cama no influye en el resultado cuando se administra una dores de la proteasa del VIH y con inhibidores de la transcriptasa inversa
quimioterapia eficaz. La resección todavía tiene importancia en la recu- no análogos de los nucleósidos161. Entre las rifamicinas, la RMP es la que
peración de pacientes en los que fracasa el tratamiento y que padecen mayor número de interacciones presenta; la rifapentina, una cantidad
una enfermedad localizada y resecable y en la resistencia farmacológica similar214 y la rifabutina, la que menos. La RMP está contraindicada
extensa. en la mayoría de los pacientes que reciben un inhibidor de la proteasa
(saquinavir, indinavir, nelfinavir, fosamprenavir, atazanavir, darunavir,
Corticoides tipranavir) o algún inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de
Los corticoides, junto con los tuberculostáticos, mejoran los resultados nucleósidos, etravirina y rilpivirina. La RMP también disminuye las
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neurológicos y la mortalidad en las personas con meningitis tuberculosa, concentraciones de nevirapina, por lo tanto, no se aconseja la utilización
así como los resultados y la mortalidad de las personas con pericarditis conjunta de ambos productos. El maraviroc puede usarse junto con
tuberculosa. Por dicho motivo, en estas situaciones se recomienda un RMP si se aumenta la dosis del primero hasta 600 mg dos veces al día.
tratamiento con corticoides. Sin embargo, para el resto de manifes- El raltegravir puede administrarse junto con RMP sin variar la dosis.
taciones clínicas de la tuberculosis, un tratamiento complementario de La interacción farmacocinética de RMP con saquinavir-ritonavir y
corticoides de larga duración no aporta beneficios a largo plazo y, por lopinavir-ritonavir puede vencerse aumentando las dosis del inhibidor
tanto, carece de importancia terapéutica213. de la proteasa215,216. Sin embargo, varios estudios en voluntarios sanos
tuvieron que interrumpirse prematuramente cuando los individuos
Tratamiento de la tuberculosis que recibían RMP desarrollaron rápidamente una hepatotoxicidad
en pacientes infectados por el virus marcada al añadir lopinavir reforzado con ritonavir215, saquinavir216
de la inmunodeficiencia humana o atazanavir217. La rifabutina puede usarse junto con inhibidores de la
El tratamiento de la tuberculosis asociada al virus de la inmunodeficien- proteasa modificando convenientemente la dosis240,241. Desafortunada-
cia humana se complica por una serie de interacciones farmacológicas mente, la rifabutina no está disponible actualmente en muchos países
importantes entre los tuberculostáticos y los antirretrovirales. Estas de recursos limitados.
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La RMP disminuye modestamente las concentraciones plasmáticas los síntomas del SIRI paradójico suelen ser autolimitados y duran una
de efavirenz y en mayor medida de nevirapina. Sin embargo, entre media de 2 meses229,230, la morbilidad puede ser sustancial y se han
los pacientes que recibían protocolos multifármacos, RMP aumenta publicado algunos casos de mortalidad. En un ensayo clínico, un ciclo
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

paradójicamente las concentraciones de efavirenz, al enlentecer los de 4 semanas de prednisona mejoró los síntomas y redujo la necesidad de
metabolizadores CYP2B6218. No parece afectar a la eficacia antiviral del hospitalización231. Las reacciones paradójicas, como la hipertrofia de
efavirenz y se puede administrar simultáneamente. La dosis de efavirenz los ganglios linfáticos o los tuberculomas cerebrales, rara vez afectan
puede mantenerse en los 600 mg/día. Han surgido dudas importantes a los individuos VIH-negativos o a los individuos VIH-positivos sin
acerca de la administración conjunta de RMP y nevirapina. En varios tratamiento antirretroviral. En un estudio, las reacciones paradójicas
estudios a pequeña escala se han demostrado respuestas clínicas y viro- afectaban al 36% de los pacientes infectados por VIH con tratamiento
lógicas favorables, pero la toxicidad es mayor que cuando se administra para la tuberculosis y el VIH, pero solamente al 2% de los pacientes
RMP con efavirenz219. En las personas con tuberculosis simultánea en el VIH-negativos y al 7% de los infectados por VIH sin tratamiento anti-
momento de empezar con el tratamiento antirretroviral, el fracaso para rretroviral224. Las reacciones paradójicas que aparecen después de ins-
lograr la supresión virológica era más habitual en las personas tratadas taurar un tratamiento antirretroviral suelen ser más graves y es más
con nevirapina que con efavirenz (administrados ambos con RMP)220. probable que afecten a varios órganos. En pacientes previamente sanos
La RMP disminuye las concentraciones de raltegravir hasta un 40% estas reacciones paradójicas pueden confundirse con infecciones no
teniéndose que aumentar la dosis a 800 mg dos veces al día haciéndose controladas.
un seguimiento exhaustivo de la respuesta virológica. No es necesario Nuestros conocimientos sobre el SIRI enmascarado son menores. En
ajustar la dosis de raltegravir cuando se administra con rifabutina. contextos de recursos limitados, la tuberculosis se diagnostica con fre-
RMP baja las concentraciones de maraviroc hasta un 64%. Aunque es cuencia durante los meses iniciales del tratamiento antirretroviral, pero
preferible no administrar conjuntamente esos fármacos, el maraviroc los mecanismos subyacentes son variables232. Algunos casos representan
debería incrementarse hasta una dosis de 600 mg dos veces al día. una tuberculosis nueva o progresiva secundaria a una inmunodeficiencia
A pesar de esta impresionante lista de interacciones, no se recomienda persistente, otros reflejan una tuberculosis activa que estaba presente
retrasar el tratamiento de la tuberculosis ni evitar un tratamiento antirre- pero sin diagnosticar antes de comenzar el tratamiento antirretroviral
troviral potente. Como el resto de tuberculostáticos carece de las interac- y otros, una tuberculosis subclínica que estaba realmente enmascarada
ciones sustanciales que presentan las rifamicinas, se podría considerar un por el restablecimiento de respuestas inmunitarias robustas frente a
protocolo alternativo con INH, STM, PZA y EMB. Sin embargo, en las M. tuberculosis. Recientemente se han publicado definiciones de con-
personas infectadas por VIH, los regímenes que no están basados en la senso para facilitar la investigación del SIRI asociado a la tuberculosis
rifamicina pueden ser menos eficaces que los basados en ella. en entornos con recursos limitados227.
Las resistencias adquiridas frente a la rifampicina en recaídas de Se ha evaluado el momento óptimo para la instauración del trata-
tuberculosis prácticamente sólo se ven en pacientes con SIDA en fases miento antirretroviral en las personas con tuberculosis infectadas por
avanzadas que reciben tratamiento tuberculostático intensivo, como VIH en tres ensayos diferentes232-235. Entre las personas con menos de
una vez a la semana INH más rifapentina o INH dos veces a la semana 50 linfocitos T CD4+ el comienzo del tratamiento antirretroviral dentro
más rifabutina163,221. Por lo tanto los CDC recomiendan que las perso- de las 2 a 4 semanas de iniciar el tratamiento tuberculostático estaba
nas infectadas por VIH con menos de 100 linfocitos T CD4+/mm3 no relacionado con un aumento de la supervivencia libre de SIDA si se com-
deberían tratarse con regímenes administrados una o dos veces por paraba con un retraso en el comienzo de los antirretrovirales. Entre los
semana. Estos pacientes deberían recibir un tratamiento diario durante individuos con más de 50 linfocitos T CD4+ iniciar el protocolo con
la fase intensiva, y dosis diarias o tres dosis semanales durante la fase los antivirales de 8 a 12 semanas después del comienzo de los tuberculos-
de continuación222. táticos se relacionaba con un menor riesgo de SIRI y de efectos adversos
Los pacientes con enteropatía asociada al VIH puede que no respon- sin que aumentara el riesgo de SIDA o de muerte234,235.
dan a la quimioterapia por una absorción inadecuada de los fármacos
por vía oral, y en contadas ocasiones puede ser preciso una monitori- Duración del tratamiento
zación farmacocinética223. La duración del tratamiento tuberculostático viene determinada por
el riesgo de recaídas. En varios estudios relativamente pequeños se
Síndrome inflamatorio han señalado tasas de recaídas comparables en personas con y sin
infección por VIH después de 6 meses de tratamiento con rifampi-
de reconstitución inmunitaria cina. La recomendación actual, basada en estos datos, es mantener el
El síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (SIRI) se debe al
tratamiento durante el mismo tiempo, independientemente del estado
restablecimiento rápido de las respuestas inmunitarias frente a patógenos
de infección por VIH156,183. Sin embargo, en estudios de observación
oportunistas, especialmente a M. tuberculosis. La mayoría de las veces
más recientes se han observado tasas de recurrencia mayores en los
se ha descrito en pacientes sometidos a tratamiento antirretroviral.
individuos infectados por VIH que en los no infectados y que reciben
Se caracteriza por la instauración de una terapia antirretroviral viro-
un tratamiento de 6 meses de duración236,237. Un metaanálisis reciente
lógicamente eficaz en los 3 meses previos (el período de recuperación
encontró que el tratamiento antirretroviral disminuye el riesgo de
inmunitaria más rápido), el deterioro clínico con inflamación exagerada
recaídas de tuberculosis, el tratamiento basado en una dosis diaria
y ausencia de una explicación alternativa como resistencia farmacológi-
de rifampicina durante 8 meses o más en la fase intensiva estaba asocia-
ca, la hipersensibilidad farmacológica, otras infecciones o un linfoma.
do con unos mejores resultados238. En el único ensayo clínico que com-
El SIRI asociado a la tuberculosis abarca dos categorías principales:
paraba tratamientos tuberculostáticos de 6 meses de duración frente
1) comienzo en pacientes que ya están tratándose para tuberculosis
a otros de 9 meses en personas VIH positivas, el riesgo de recurrencia
(denominado SIRI paradójico) y 2) comienzo en pacientes con una
de la tuberculosis era menor en el grupo que recibió el tratamiento
tuberculosis previamente no tratada ni reconocida (denominado SIRI
más largo, pero los porcentajes de mortalidad no variaban; todos los
enmascarado). Durante el SIRI paradójico, los pacientes han estado
pacientes recibieron tratamiento frente a la tuberculosis tres veces por
respondiendo típicamente al tratamiento tuberculoso pero desarro-
semana y a ninguno se le administró antirretrovirales239. En entornos
llan manifestaciones recurrentes, nuevas o agravadas como fiebre, tos,
con una incidencia de tuberculosis alta como Haití, la ampliación de
aumento de tamaño de ganglios linfáticos o anomalías radiográficas
12 meses de INH una vez completados los 6 meses de un régimen con
una vez comenzado el tratamiento con antirretrovirales224,225. Estos
RMP lograba una reducción de la tasa de recurrencia de tuberculosis
pacientes muestran respuestas intensas de los linfocitos T en sangre pe­
en los adultos infectados por VIH209.
riférica al derivado proteico purificado y un aumento de las citocinas
proinflamatorias226. El SIRI paradójico es más probable que aparezca
en pacientes con SIDA en fases avanzadas, tuberculosis diseminada y Otras circunstancias de tratamiento
extrapulmonar, una respuesta inmunológica y virológica buena a los especiales
antirretrovirales y en aquellos que inician el tratamiento con antirre- Infancia
trovirales poco después de comenzar con los tuberculostáticos227,228. La tuberculosis pulmonar en la infancia debe tratarse con INH, RMP
Las frecuencias mencionadas oscilan entre un 8% y un 43%227. Aunque y PZA durante 2 meses, seguidos de INH y RMP durante 4 meses.
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La imposibilidad de monitorizar la agudeza visual limita la utilización
de EMB en los niños muy pequeños, si bien puede administrarse cuando TABLA 251-9 Criterios de positividad
la carga de bacilos es alta y/o se sospecha resistencia farmacológica156. a la tuberculina por grupos de riesgo

Capítulo 251 Mycobacterium tuberculosis

REACCIÓN REACCIÓN REACCIÓN
Embarazo DE INDURACIÓN DE INDURACIÓN DE INDURACIÓN
≥5 MM ≥10 MM ≥15 MM
El tratamiento no debe demorarse durante el embarazo. En la tubercu-
Personas VIH-positivas Inmigrantes recientes Personas sin factores
losis farmacosensible, el régimen de elección es INH, RMP y EMB. La (en los 5 años previos) de riesgo para
STM no se debe utilizar durante el embarazo por la toxicidad del octavo procedentes de países tuberculosis
par craneal en el feto. Aunque las organizaciones internacionales reco- con una prevalencia alta
miendan la PZA de forma rutinaria, su utilización no se ha recomendado Contactos recientes Drogadictos por vía
en [Link]. por la escasez de datos sobre teratogenia156. con paciente con intravenosa
tuberculosis
Cambios fibróticos Residentes y empleados
Uremia y nefropatía terminal en la radiografía de de entornos con alto
No es preciso ajustar las dosis de INH y RMP en la insuficiencia renal, tórax compatibles riesgo de hacinamiento
pero deberían administrarse después de la diálisis, además de añadir con tuberculosis (prisiones y cárceles,
rutinariamente suplementos de piridoxina. En los pacientes con un previa asilos, hospitales y otras
instalaciones sanitarias,
aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min y en los sometidos a residencias para pacientes
hemodiálisis, el EMB debe utilizarse a una dosis de 15-25 mg/kg y la con SIDA y albergues
PZA a una dosis de 25-35 mg/kg, administrando ambos fármacos tres para personas sin techo)
veces por semana (después de la diálisis en los pacientes con hemo- Pacientes con trasplante Niños de menos de 4 años
diálisis). La monitorización bioquímica de la hepatotoxicidad durante de órganos y o lactantes, niños y
otros pacientes adolescentes expuestos
la insuficiencia renal puede complicarse por valores de transaminasas inmunodeprimidos a adultos de alto riesgo
anormalmente bajos en la uremia. (que reciben el
equivalente de
≥15 mg/día
Hepatopatía de prednisona durante
En la mayoría de los pacientes con hepatopatías no es necesario ajustar al menos 1 mes)
las dosis ni la elección de los tuberculostáticos, pero es imprescindible SIDA, síndrome de inmunodeficiencia adquirida; VIH, virus de la inmunodeficiencia
monitorizar de cerca los valores de las transaminasas y de la bilirrubina. humana.
En las personas con intolerancia a la INH por hepatotoxicidad se puede Adaptada de los Centers for Disease Control and Prevention. Targeted tuberculin
utilizar un régimen de RMP, PZA y EMB de 6 meses. Si puede tolerarse la testing and treatment of latent tuberculosis infection. American Thoracic Society.
MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2000;49(RR-6):1-51.
PZA únicamente durante 2 meses, la RMP y el EMB deberían adminis-
trarse durante un total de 12 meses156. En las personas con tubercu-
losis extensa y una hepatitis grave, que no deberían someterse a una
interrupción prolongada del tratamiento, pueden utilizarse regímenes Regímenes farmacológicos
«puente» con EMB, una fluoroquinolona y STM hasta que pueda ins- El régimen de elección para el tratamiento de la infección tuberculosa
taurarse un régimen estándar156. Las hepatopatías preexistentes (p. ej., latente en los adultos y los niños consiste en 9 meses de INH a una dosis
infección por el virus de la hepatitis C) pueden complicar la detección de de hasta 300 mg/día, independientemente del estado del VIH107. Aunque
hepatotoxicidad farmacológica; en consecuencia, la supervisión clínica su eficacia es del 90%, ésta se ve condicionada por unos porcentajes bajos
y bioquímica debe ser asidua. de cumplimiento. Cuando sea necesario se puede usar un tratamiento
intermitente supervisado de la infección tuberculosa latente con INH
(15 mg/kg; hasta 900 mg) dos veces por semana. Los suplementos de
Pacientes con tratamiento 10-50 mg/día de piridoxina se recomiendan para prevenir la neuro-
inmunodepresor patía periférica en los mayores de 65 años, las mujeres embarazadas y
La tuberculosis que se desarrolla durante un tratamiento inmuno­ las madres lactantes, las personas con diabetes mellitus, insuficiencia
depresor por otras enfermedades debe tratarse con los mismos regímenes renal crónica o alcoholismo, los pacientes tratados con antiepilépticos
utilizados para tratar a los huéspedes inmunocompetentes. No es nece- y en aquellos con malnutrición. Un protocolo de 3 meses de una dosis
sario interrumpir el tratamiento inmunodepresor. Dada la creciente semanal de INH más rifapentina en adultos bajo observación directa
predisposición a la tuberculosis entre las personas que reciben un inhi- es tan eficaz como 9 meses de INH241. La dosis semanal de ambos fár-
bidor del TNF-a (p. ej., etanercept, inflixamab), puede resultar útil una macos para adultos que pesen más de 50 kg es de 900 mg. Este protocolo
puesta en común entre todo el equipo multidisciplinario del paciente es una alternativa igual de eficaz que 9 meses de INH para personas
(p. ej., reumatólogo, gastroenterólogo, neumólogo y especialista en de 12 años de edad o mayores que estén en riesgo de progresión de
enfermedades infecciosas) para determinar la estrategia terapéutica una infección latente a una tuberculosis activa, esto incluye a personas
más racional. VIH positivas que no estén recibiendo tratamiento antirretroviral242. Es
importante excluir tuberculosis activa en pacientes VIH. Son discutibles
Tratamiento de la infección tuberculosa los datos sobre tolerabilidad y eficacia de este régimen en niños con
latente edades entre los 2 y los 11 años243. Una opción aceptable en las personas
Poco después de la aparición de la INH, su aplicación se extendió con intolerancia a la INH o en las que se presupone una infección resis-
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rápidamente en [Link]. para tratar no sólo a las personas con enfer- tente a INH consiste en 4 meses de RMP (10 mg/kg, con un máximo de
medad activa (como parte de la terapia combinada), sino también a 600 mg)107. Este régimen se tolera bien158,159, aunque no se ha estudiado
aquellas con infección por M. tuberculosis, para prevenir la progresión su eficacia. Las tasas de tuberculosis en un estudio de un régimen de
hacia una tuberculosis activa. Por el contrario, muchos otros países 3 meses de RMP eran comparables a un régimen de 6 meses de INH,
han empleado una estrategia de prevención de la tuberculosis basada pero todavía son relativamente altas en conjunto244. En los niños se
fundamentalmente en la vacunación con BCG al nacer, más que en un recomienda un ciclo de 6 meses de RMP240.
tratamiento de una infección tuberculosa latente. La estrategia vigente en Un régimen de 2 meses de una combinación diaria de RMP/PZA es
[Link]. se basa en realizar la prueba de la tuberculina (o un análisis de tan eficaz como un régimen diario durante 12 meses de INH en adultos
liberación del interferón g) solamente en personas con un riesgo alto infectados por VIH245. Desafortunadamente, el entusiasmo inicial de este
de progresión a una tuberculosis activa, tratando posteriormente a todas régimen de 2 meses se desvaneció cuando se publicaron varios casos de
las personas con una prueba positiva, independientemente de la edad. hepatopatía grave y muerte, sobre todo en individuos VIH-negativos166.
En la tabla 251-9 se resumen los criterios de positividad a la tuberculina Este régimen ha dejado de recomendarse246.
y los grupos para los que está indicado el tratamiento de la infección Se desconoce el tratamiento óptimo de la infección tuberculosa latente
tuberculosa latente107,240. cuando hay resistencia, tanto a INH como a RMP (esto es, tuberculosis
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MDR). Se han recomendado regímenes de PZA más EMB o una fluo- resultados negativos a la prueba de la tuberculina, que debe repetirse a
roquinolona durante 6-12 meses, pero estos regímenes se toleran mal y los 3 meses. Si se produce la conversión de la segunda prueba cutánea,
nunca se ha estudiado su eficacia107. debería completarse un ciclo de 9 meses; en caso de que fuese negativa
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

se suspendería el tratamiento con INH.

Riesgo de hepatotoxicidad Para valorar el riesgo de los profesionales sanitarios expuestos inad-
por isoniazida durante el tratamiento vertidamente a la tuberculosis, Stead revisó 33 brotes en hospitales y
de la infección tuberculosa latente asilos investigados previamente109. En estas instalaciones, al descubrir
El empleo de INH se relaciona con un aumento en el riesgo de hepato- que se habían producido exposiciones, debería haberse elaborado una
toxicidad; en un estudio clínico reciente este riesgo fue del 2,7% en un lista de todo el personal expuesto, así como de los resultados de sus
régimen de 9 meses de duración241. Otro estudio del Public Health Ser- pruebas cutáneas, antes de la exposición. En los que no reaccionan se
vice de [Link]. observó que la incidencia de hepatitis probable asociada debería repetir la prueba a las 8 semanas de la exposición para dar tiem-
a INH aumentaba con la edad: por cada 1.000 personas las tasas eran po a la conversión de la prueba cutánea. Sin embargo, si la exposición es
de 0 por 1.000 para los menores de 20 años, de 3 por 1.000 entre 20 y particularmente intensa, o en los profesionales sanitarios VIH-positivos,
34 años, de 12 por 1.000 entre 35 y 49 años, de 23 por 1.000 entre 50 el tratamiento profiláctico debe instaurarse incluso antes de repetir la
y 64 años, y de 8 por 1.000 para los mayores de 64 años157. La incidencia prueba. La terapia puede interrumpirse más tarde en las personas VIH-
en los bebedores habituales de alcohol también era alta (26,5 por 1.000). negativas si la prueba de la tuberculina sigue siendo negativa97.
Esta cifra en los ancianos era falsamente baja debido al escaso número
de individuos en la muestra. Una experiencia mucho más amplia regis- Tratamiento de la tuberculosis
traba hepatitis en el 4,6% de los pacientes mayores de 65 años247. Un pulmonar quiescente sin terapia previa
estudio europeo a gran escala mencionaba una incidencia de hepatitis Los pacientes con una prueba de la tuberculina positiva y lesiones
de 520 por 100.000 habitantes; esta cifra era de 280 por 100.000 para fibróticas en el lóbulo superior y los pacientes que hayan padecido una
los menores de 35 años y de 770 por 100.000 para los mayores de 54 años. tuberculosis activa antes de someterse a tratamiento farmacológico están
La mayoría de las hepatitis se desarrollan en los tres primeros me­ expuestos a un riesgo alto de desarrollar tuberculosis253. El tratamiento es
ses, y el riesgo de muerte, una vez desarrollada la hepatitis clínica, es el mismo que para las infecciones latentes (véase el comentario anterior).
considerable157,248. La monitorización bioquímica probablemente evite El riesgo de recaída es menor cuanto más tiempo haya transcurrido con
algunas muertes, ya que existe una fase subclínica de al menos varias una lesión estable.
semanas. Byrd y cols. registraron una elevación de las concentraciones
séricas de transaminasas en el 18,3% de los pacientes que tomaban Tratamiento de los individuos
INH, pero ninguna muerte en la población monitorizada bioquími- con infección reciente
camente. Muchos pacientes con hepatitis bioquímica grave podrían El período de mayor riesgo para el desarrollo de una enfermedad activa
pasar desapercibidos monitorizando exclusivamente los síntomas249. son los 2 primeros años después de la infección por M. tuberculosis. La
Por el contrario, una clínica de salud pública sólo mencionó 11 casos de mayoría de las autoridades recomiendan tratar la infección tuberculosa
hepatotoxicidad clínica y ninguna muerte entre más de 11.000 personas latente en cualquier persona en la que se sepa que ha sido infectada en
que recibieron INH durante un período de 7 años250. Según estas y otras los últimos 2 años, independientemente de la edad. Esto se confirma
consideraciones clínicas, actualmente se recalca la importancia de la mediante la conversión de la PTC o por la determinación de liberación
monitorización de los signos y síntomas de los efectos adversos, con de interferón g de negativo a positivo en esos 2 años.
una evaluación rápida en caso de que aparezcan. Las recomendaciones
actuales aconsejan realizar una monitorización analítica de referencia Tratamiento de la infección tuberculosa
y de seguimiento de rutina solamente en las personas con infección por latente en personas con infección
VIH, en las mujeres embarazadas y en el puerperio, y en las personas con por el virus de la inmunodeficiencia
hepatopatía crónica o que beben alcohol habitualmente107. humana
Snider y Caras analizaron 177 casos de hepatitis mortal de diferentes En la época previa a la terapia antirretroviral sumamente activa, los dro-
fuentes251 y calcularon una incidencia de 14 por 100.000 de los que gadictos por vía parenteral con una prueba de la tuberculina negativa y
comenzaron el tratamiento y de 23 por 100.000 de los que completaron un VIH positivo presentaban un riesgo anual de tuberculosis activa
el tratamiento. El 69% eran mujeres con un agrupamiento alrededor del de aproximadamente un 8%86. Como se señala en la tabla 251-10, los
embarazo. Sin embargo, numerosos expertos están de acuerdo en que
no se debe demorar el tratamiento de la infección tuberculosa latente
durante el embarazo si la infección se adquirió recientemente o si las
mujeres eran VIH-positivas107. TABLA 251-10 Tuberculosis miliar
ESTUDIO
Tratamiento de los contactos Maartens Kim y
de los casos activos Biehl265 Munt266 y cols.267 cols.268
El estudio de contacto del Public Health Service de [Link]. demostró que Número de casos 69 68 109 38%*
el tratamiento de la infección tuberculosa latente disminuía la incidencia Promedio de edad 51 50 — 60%*
de tuberculosis subsiguiente entre los contactos de los casos activos de Etnia minoritaria 85% 87% 94% 79%*
1.550 a 610 casos por 100.000, lo que supone una reducción del 61% en Factores predisponentes 15% 31% 42% 66%*
10 años252. En aquellos que no tenían tuberculosis cuando se comenzó el
Semanas de síntomas 2-16 3-24 1-52 —
estudio, los valores fueron de 510 y 150 por 100.000, sin y con quimio-
Meningitis 17% 19% 22% —
profilaxis, respectivamente, lo que supone una reducción del 59%. Los
cálculos del riesgo a los contactos en algunos estudios a menor escala Tuberculina positiva 61% 84% 43% 28%
son mucho mayores. La eficacia profiláctica de un año de tratamiento Radiografía miliar 93% 97% — 91%*
con INH es de aproximadamente el 70%, y la mayoría de los fracasos se Otros focos de 32% 23% — —
tuberculosis
debían a la falta del cumplimiento terapéutico253. La profilaxis con INH
también puede fracasar en las infecciones farmacorresistentes. Parece Frotis de esputo positivo — 39% 33% (21/64) 36% (12/33)
improbable que la monoterapia profiláctica con INH genere una resis- Médula diagnóstica† — 20% 41% (9/22) 9% (2/22)
tencia subsiguiente al fármaco en los contactos con una posología fiable. Biopsia transbronquial — — 76% (39/51) 62% (5/8)
diagnóstica‡
El tratamiento de la infección tuberculosa latente está indicado en
la mayoría de las personas con positividad a la prueba de la tuberculina *Este porcentaje incluye patrones alveolares intersticiales y difusos.
†
La médula es diagnóstica si se observan granulomas caseosos o bacilos
(induración de 5 mm) después de un contacto con un caso activo. El ácido-alcohol resistentes.
tratamiento con INH debería instaurarse en los niños menores de ‡
La biopsia transbronquial es diagnóstica si se observan granulomas o bacilos
5 años que hayan tenido un contacto íntimo con un caso activo pero con ácido-alcohol resistentes.

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CDC recomiendan que una reacción a la tuberculina mayor de 5 mm El efecto de la vacunación con BCG sobre la reactividad de la
o una determinación de liberación de interferón g positiva serán una tuberculina depende de la edad a la que se realizó la vacunación y del
indicación para el tratamiento de una infección tuberculosa latente en intervalo transcurrido hasta la prueba cutánea. En un estudio realizado

Capítulo 251 Mycobacterium tuberculosis

personas con infección por VIH conocida o sospechada en las que se en Montreal, los niños vacunados una vez con BCG antes de cumplir
haya descartado una tuberculosis activa107. su primer año de vida mostraban una prevalencia del 7,9% de pruebas
Las pruebas de anergia en las personas inmunocomprometidas son de la tuberculina positivas al cabo de 10-25 años, comparable a los que
poco fiables y el tratamiento de la tuberculosis latente en las personas nunca recibieron BCG256. La prevalencia de positividad de las pruebas
anérgicas infectadas por VIH no disminuye el riesgo de tuberculo- de la tuberculina era del 18% en los vacunados de entre 1 y 5 años de
sis117,118. Por eso, los CDC no recomiendan desde el año 1997 realizar edad y del 25,4% en aquellos vacunados a partir de los 5 años. Aunque
pruebas de anergia de rutina en las personas VIH-positivas con riesgo la reactividad de la tuberculina disminuye después de la vacunación
de desarrollar tuberculosis (v. «Prueba de la tuberculina e infección por del lactante, una prueba cutánea posterior puede provocar un efecto de
el virus de la inmunodeficiencia humana»)254. reactivación, lo que supone una fuente potencial de confusión. Resulta
interesante el hecho de que no existe relación entre la reactividad a la
Infección por M. tuberculosis tuberculina después de la vacunación con BCG y la protección frente al
en personas con factores de riesgo desarrollo de tuberculosis activa110.
adicionales La BCG intravesical, utilizada para tratar el cáncer de vejiga, es una
Se aconseja tratar la infección tuberculosa latente en los individuos con causa rara de granuloma miliar en el hígado o el pulmón, abscesos
infección por M. tuberculosis que proceden de grupos con una incidencia de en el psoas u osteomielitis257-259. Estas micobacteriosis responden al
tuberculosis conocida alta, como los inmigrantes de países en vías tratamiento con INH y RMP.
de desarrollo, los drogadictos por vía parenteral, las personas sin techo, El desarrollo de una vacuna mejor para la tuberculosis es absoluta-
los presos y los residentes de instituciones sanitarias de larga estan- mente prioritario260. Algunos candidatos son vacunas de subunidades
cia107. También se han propuesto argumentos para tratar la infección donde se expresan antígenos inmunodominantes mediante vectores vira-
tuberculosa latente en pacientes después de una gastrectomía o una les o se formulan con adyuvantes. Las vacunas vivas atenuadas tienen la
intervención de derivación yeyunoileal para la obesidad. Existe ventaja potencial de inducir respuestas ante un abanico de antígenos más
una incidencia sumamente creciente de tuberculosis en los pacientes amplio, y la vacuna actual contra la tuberculosis (BCG) se ha modificado
sometidos a diálisis renal crónica61 y en los pacientes con trasplante para producir cantidades mayores de antígenos inmunodominantes.
renal. Se ha recomendado realizar tratamiento en los pacientes con infec- La Aeras Fundation es una organización sin ánimo de lucro situada
ción latente y silicosis, así como en aquellos con trastornos mieloprolife- en Rockville, Maryland, dedicada al desarrollo y prueba de nuevos pro-
rativos y neoplasias hematológicas, y en especial cuando se administran ductos candidatos a ser vacunas de la tuberculosis. Hay seis productos
corticoides. Un tratamiento prolongado con dosis de corticoides altas que están siendo sometidos a ensayos clínicos, inicialmente con el obje-
indudablemente predispone a la activación de una tuberculosis latente. tivo de impulsar la vacunación con BCG en neonatos: MVA85A (Ag85A
Los individuos con infección latente que están recibiendo anticuerpos expresado por el virus vacunar Ankara modificado), Aeras-402 (ade-
monoclonales anti-TNF-a (p. ej., infliximab, etanercept o adalimumab) novirus que expresan Ag85B y TB10.4), M72F (una fusión de Rv1196
deberían recibir tratamiento para una infección tuberculosa latente128. y Rv0125 liberado en el adyuvante AS01), H56 (una fusión de Ag85B,
Esta terapia inmunodepresora puede iniciarse antes de completar el ESAT-6, y Rv2660 liberado en el adyuvante IC31), ID93 (una fusión de
tratamiento con INH. Rv1813, Rv2608, Rv3619, y Rv3620 liberado en el adyuvante GLA-SE) e
Hybrid-4 (una fusión de Ag85B y TB10.4 liberada en el adyuvante IC31).
Mujeres embarazadas En el primer ensayo de eficacia de vacunas de tuberculosis llevado
Como el tratamiento con INH para una infección tuberculosa latente a cabo en lactantes durante cerca de 50 años, se incluyeron más de
puede asociarse a un ligero incremento en el riesgo de hepatitis materna, 2.700 niños (la administración de la vacuna se realizó cuando eran
deben extremarse las medidas de precaución con respecto a la hepato- neonatos), 1.399 recibieron dosis de recuerdo de MVA85A dentro de
toxicidad inducida por la INH. los seis meses posteriores a recibir la BCG. Aunque MVA85A se toleró
bien e inducía una respuesta inmunitaria de base celular modesta, desa-
El problema de los asilos fortunadamente no ofrecía protección significativa frente al desarrollo
Uno de los análisis principales de Stead y cols. demostraban que el 3,8% de la tuberculosis261.
de los varones y el 2,3% de las mujeres cuya prueba de la tuberculina Los adelantos en los conocimientos de las vías del huésped para
era positiva al ingreso en asilos adquirían una enfermedad activa, y que presentar los antígenos de los patógenos intracelulares y los mecanismos
esta incidencia podía disminuirse hasta 10 veces si se trataba la infección por los que M. tuberculosis suprime la presentación del antígeno han
tuberculosa latente247. El tratamiento de la infección tuberculosa latente impulsado el desarrollo de nuevos y eficaces candidatos de vacunas vivas
era claramente beneficioso en los pacientes cuya prueba de la tuberculina atenuadas. El Stop TB Partnership actualiza regularmente un documento
se convertía después del ingreso, desarrollándose enfermedad activa en online en el que se describen estos productos262.
el 11,6% de los varones y el 7,6% de las mujeres sin tratamiento de la
infección tuberculosa latente, mientras que esta cifra disminuía hasta
un 0,2% con tratamiento. TUBERCULOSIS EXTRAPULMONAR
La tuberculosis extrapulmonar puede dividirse en tres grupos según la
Vacunación patogenia. El primero consiste en focos mucosos superficiales secunda-
La BCG, una vacuna viva atenuada obtenida a partir de una cepa de rios a la propagación de secreciones pulmonares contagiosas a través de
M. bovis, se utiliza en los niños pequeños en gran parte del mundo. La los aparatos respiratorio y digestivo. Dichas lesiones eran complicaciones
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mayoría de los indicios indican que la vacunación de los niños con BCG prácticamente inevitables de la afectación pulmonar cavitada extensa,
consigue una reducción de la incidencia de tuberculosis de hasta un pero actualmente son raras. El segundo grupo consiste en focos esta-
60-80%255. Su utilización es razonable en situaciones de gran prevalencia, blecidos por propagación contigua, como el que procede de un foco
mayores que las que existen actualmente en [Link]. y en la mayoría subpleural hacia el espacio pleural. Y el tercer grupo consiste en focos
de los países industrializados. Únicamente se debe administrar a las establecidos por diseminación linfohematógena, ya sea en el momento
personas con prueba de la tuberculina negativa. Esta vacuna no previene de la infección primaria o, con menor frecuencia, desde focos pulmo-
la infección, pero suele impedir la progresión a enfermedad clínica y es nares o extrapulmonares crónicos establecidos.
sumamente eficaz para prevenir la enfermedad diseminada en los niños
pequeños. El riesgo de infección diseminada por BCG después de la Síndrome de inmunodeficiencia
vacunación en lactantes nacidos de madres VIH-positivas es pequeño. adquirida y tuberculosis extrapulmonar
La BCG no se debe administrar a personas con infección conocida por Antes de 1985, los casos de tuberculosis pulmonar en [Link]. disminuían
VIH. La vacunación con BCG previa no modifica las normas para la cada año, mientras que el número de casos extrapulmonares permanecía
interpretación de la prueba de la tuberculina cutánea, y en particular si estable en torno a 4.000 casos anuales. El porcentaje de casos secun-
han transcurrido al menos 10 años desde la vacunación. darios a afectación extrapulmonar aumentó posteriormente, debido
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principalmente a la coinfección por VIH. A diferencia de los pacientes
sin SIDA, la afectación pulmonar y extrapulmonar concomitante es
muy frecuente en los pacientes con SIDA y tuberculosis. Desde 1992,
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

los casos de tuberculosis pulmonar y extrapulmonar asociados al VIH

han disminuido en [Link].263. Existen ciertas características que dis-
tinguen la tuberculosis extrapulmonar asociada al SIDA. La frecuencia
de enfermedad diseminada (más de un foco de afectación o enfermedad
hematógena progresiva) es alta, de hasta un 38% en algunas series, y
se han observado variantes con una progresión rápida con infiltrados
pulmonares difusos, insuficiencia respiratoria aguda y coagulación
intravascular diseminada. La pleuritis tuberculosa, cuando aparece, suele
ser bilateral y forma parte del proceso diseminado. Las linfadenopatías
viscerales, tanto mediastínicas como abdominales, son frecuentes, y la
detección de adenopatías con atenuación central escasa en la TC con
contraste sugiere el diagnóstico. También se han descrito abscesos en
hígado, páncreas, próstata, bazo, tórax, pared abdominal y otras partes
blandas. Entre 1995 y 2007 de los 320 casos de tuberculosis extrapulmo-
nar recibidos en el Grady Memorial Hospital en Atlanta, la coinfección
con VIH se relacionó con un descenso en la probabilidad de que la pleura
fuese una localización extrapulmonar. Entre los pacientes VIH positivos
con tuberculosis extrapulmonar, aquellos con menos de 100 linfocitos T
CD4+/mm3 tenían más posibilidades de tener tuberculosis del sistema
nervioso central (SNC), meníngea y/o diseminada264. Parece que la
tuberculosis extrapulmonar predice un mayor riesgo de desarrollar un
SIRI paradójico cuando se instaura una terapia antirretroviral (v. «Sín- FIGURA 251-8 Detalle de una radiografía de tórax (zona intermedia
del pulmón izquierdo) que muestra incontables nódulos de 0,5-1 mm
drome inflamatorio de reconstitución inmunitaria»)227. típicos de tuberculosis miliar.
Comentarios generales
sobre el tratamiento
de la tuberculosis extrapulmonar Los síntomas generalizados de fiebre, anorexia, debilidad y pérdida
Los focos extrapulmonares suelen responder al tratamiento con más de peso son inespecíficos. La cefalea, cuando aparece, puede indicar
rapidez que la tuberculosis pulmonar cavitada debido a la menor carga meningitis; el dolor abdominal puede deberse a peritonitis; y el derrame
de microorganismos en los primeros. En la mayoría de los casos provo- pleural puede ser una consecuencia de una pleuritis. Los datos de la
cados por microorganismos farmacosensibles se aconseja una terapia exploración física suelen ser inespecíficos, pero una búsqueda cuidadosa
con regímenes de cuatro fármacos (INH, PZA, RMP y EMB) durante de erupciones cutáneas, fístulas, masas escrotales y adenopatías puede
2 meses, seguidos de 4 meses con INH y RMP. Entre las excepciones acelerar la realización de una biopsia diagnóstica. Un infiltrado miliar
están la afectación ósea y articular (6-9 meses) y la meningitis tubercu- en la radiografía de tórax es el dato de mayor utilidad y la razón habitual
losa (9-12 meses, aunque se desconoce la duración óptima)156. En las por la que se sospecha una tuberculosis miliar (fig. 251-8). Desafortu-
personas con tuberculosis pericárdica o del sistema nervioso central nadamente, muchos pacientes, y en particular los ancianos, sucumben
(SNC) se recomienda complementar el tratamiento con corticoides. a la tuberculosis miliar antes de que la radiografía de tórax muestre
una imagen anormal269. El recuento de leucocitos suele ser normal y
Tuberculosis miliar la anemia es la regla. Es frecuente la hiponatremia con datos analíticos
El término tuberculosis miliar se utilizó por primera vez para describir de secreción inadecuada de hormona antidiurética, en particular en
el parecido de las lesiones anatomopatológicas con las semillas de mijo, la meningitis266. Hay que descartar que la enfermedad de Addison sea
pero actualmente se emplea para describir cualquier tuberculosis hema- una causa de hiponatremia. Las elevaciones de la fosfatasa alcalina y
tógena diseminada progresiva. La tuberculosis miliar puede dividirse a las transaminasas son frecuentes, y se puede demostrar la presencia de
grandes rasgos en tres grupos: 1) tuberculosis miliar aguda asociada hipoxia, hipocapnia y deterioro de la capacidad de difusión pulmonar.
a una reacción tisular enérgica y de características histológicas típicas; En la mayoría de los casos puede combinarse la positividad de los culti-
2) tuberculosis miliar críptica, una enfermedad más prolongada con datos vos de esputo, el contenido gástrico, la orina y el LCR, pero los frotis del
clínicos sutiles y una respuesta histológica atenuada, y 3) tuberculosis no esputo y de las secreciones pulmonares por separado sólo son positivos
reactiva caracterizada por un formidable número de microorganismos, en menos de un tercio de los casos. El diagnóstico inmediato se consigue
una respuesta tisular escasamente organizada y a menudo un cuadro a veces examinando diferentes tejidos (adenopatías, masas escrotales
clínico séptico o tifoideo102. cuando están presentes, biopsia hepática o muestras de médula ósea).
Los hemocultivos micobacterianos también pueden ser positivos. La
Tuberculosis miliar habitual (aguda) biopsia transbronquial es un método excelente para obtener muestras de
En la época previa a la quimioterapia, la tuberculosis miliar aparecía tejido y debe realizarse sin demora cuando se sospecha el diagnóstico270.
poco tiempo después de una infección primaria en los niños o los adultos La demostración de granulomas en fase de caseificación o de bacilos
jóvenes o bien como un hecho terminal de una tuberculosis orgánica ácido-alcohol resistentes es prácticamente diagnóstica.
crónica no tratada. En los niños, la afectación es aguda o subaguda, con Es obligado establecer el diagnóstico con rapidez. No obstante, el
fiebre alta intermitente, sudoración nocturna y escalofríos esporádicos. tratamiento debe instaurarse inmediatamente cuando el grado de sos-
Hasta en dos tercios de los afectados aparece derrame pleural, peritonitis pecha clínica es alto, ya que la mortalidad secundaria a la tuberculosis
o meningitis. La enfermedad en los adultos jóvenes suele ser más crónica miliar suele deberse en gran medida a demoras en el tratamiento. La res-
e inicialmente menos grave. Sin embargo, actualmente se observa con puesta puede ser rápida o tardar varias semanas. La tuberculosis miliar
mayor frecuencia en individuos de edad avanzada, a menudo con enfer- fulminante puede asociarse a hipoxia refractaria grave y a coagulación
medades o procesos subyacentes que pueden confundir el diagnóstico. intravascular diseminada.
Cuatro series de gran tamaño en la era de la quimioterapia265-268
han recalcado la frecuencia de la tuberculosis miliar en grupos raciales Tuberculosis miliar críptica
minoritarios, así como la importancia de procesos subyacentes, como y tuberculosis generalizada tardía
alcoholismo, cirrosis, neoplasias, embarazo, afecciones reumatológicas (hematógena crónica)
y tratamiento con inmunodepresores (tabla 251-10)265-268. No suele La tuberculosis orgánica crónica probablemente se asocia siempre a
haber antecedentes de tuberculosis y el comienzo a menudo es sutil. una siembra intermitente y no progresiva desde el torrente sanguíneo.
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En algunos individuos, en especial cuando la edad u otros factores páncreas, el músculo psoas con o sin afectación vertebral, el mediastino,
comprometen la inmunidad, este proceso es continuo y produce una el cuello, la pared torácica, la pared abdominal y la próstata150,274,275. El
tuberculosis hematógena progresiva mucho tiempo después de la primo­ diagnóstico suele establecerse mediante TC o ecografía y se confirma
infección271. El término tuberculosis miliar críptica suele describir

Capítulo 251 Mycobacterium tuberculosis

mediante aspiración por aguja o catéter. La respuesta clínica a la qui-
a pacientes ancianos con tuberculosis miliar en los que el diagnóstico mioterapia y el drenaje suele ser buena. Un absceso puede aparecer o
es confuso por la normalidad de la radiografía de tórax, la negatividad reaparecer durante la terapia y responder a una aspiración repetida.
de los resultados de la prueba de la tuberculina y, a menudo, por las
enfermedades subyacentes confusas a las que se atribuyen erróneamente Tuberculosis del sistema nervioso
los síntomas272; este término también se ha aplicado a la tuberculosis central (SNC): meningitis tuberculosa
miliar diagnosticada en la autopsia269. Esta entidad suele deberse a la rotura de un tubérculo subependimario
Los focos responsables de la tuberculosis generalizada tardía suelen hacia el espacio subaracnoideo más que a una propagación hematógena
ser clínicamente silentes, como, por ejemplo, renales, genitourinarios, directa. La meningitis que complica una afección miliar suele desarro-
óseos o adenopatías viscerales271. En ocasiones aparecen focos pulmo- llarse varias semanas después de haber debutado la enfermedad. En la
nares crónicos, pero rara vez son la única fuente. El cuadro clínico se infancia, la meningitis es un episodio posprimario precoz, y el 75% de
caracteriza con frecuencia por fiebre de origen desconocido, a menu- estas personas presentan un complejo primario activo simultáneo, derra-
do con una radiografía de tórax normal y un resultado negativo de la me pleural o tuberculosis miliar. Los focos subependimarios pueden
prueba de la tuberculina. La fiebre puede estar ausente, y en una serie permanecer quiescentes indefinidamente antes de romperse. La rotura
el diagnóstico sólo se estableció antes del fallecimiento en el 15% de los se puede deber a traumatismos craneoencefálicos o asociarse a una
casos271. La tuberculosis generalizada tardía puede asociarse a anomalías depresión general de la inmunidad del huésped como consecuencia de
hematológicas importantes. alcoholismo u otros factores.

Tuberculosis no reactiva Características anatomopatológicas

El aspecto histológico de esta variedad infrecuente de tuberculosis La afectación meníngea es más evidente en la base del cerebro. En los
hematógena diseminada se caracteriza por una necrosis inespecífica casos de larga duración, una masa gelatinosa se puede extender desde la
con neutrófilos en fase de desintegración y un número enorme de baci- protuberancia hasta los nervios ópticos, siendo más sobresaliente en
los tuberculosos120. En el caso típico no existen granulomas ni células la proximidad del quiasma óptico. En los casos más crónicos, el tejido
epitelioides, aunque los casos intermedios tienen zonas de tuberculosis fibroso puede encajonar los nervios craneales. La vasculitis de las arterias
más típicas. Los hallazgos anatomopatológicos macroscópicos se carac- y venas locales puede dar lugar a aneurismas, trombosis e infartos hemo-
terizan por abscesos blandos de un tamaño variable, desde diminutos rrágicos focales. Los vasos perforantes hasta los ganglios basales y la
hasta 1 cm, que siempre afectan al hígado y al bazo, normalmente a la protuberancia son los que se afectan con más frecuencia, ocasionando
médula ósea, con frecuencia a los pulmones y los riñones, y nunca a trastornos del movimiento o infartos lacunares; la afectación de las
las meninges. El cuadro clínico puede consistir en una sepsis abruma- ramas de la arteria cerebral media puede desencadenar hemiparesia.
dora, con esplenomegalia y un moteado difuso discreto en la radio-
grafía de tórax. Son frecuentes las anomalías hematológicas importantes Manifestaciones clínicas
(v. «Tuberculosis miliar y anomalías hematológicas»). La enfermedad habitual comienza con pródromos de malestar, cefalea
intermitente y febrícula, que se siguen en el transcurso de 2-3 semanas
Tuberculosis miliar y anomalías de cefalea prolongada, vómitos, confusión, meningismo y signos neu-
hematológicas rológicos focales. El espectro clínico es amplio; oscila desde una cefalea
Algunos pacientes con tuberculosis generalizada tardía y la mayoría de crónica o cambios psíquicos sutiles hasta una meningitis grave y súbita
los que padecen una tuberculosis no reactiva tienen anomalías hema- que evoluciona a coma. La fiebre puede estar ausente, y el recuento de
tológicas importantes, como leucopenia, trombocitopenia, anemia, leucocitos en sangre periférica suele ser normal. Habitualmente hay una
reacciones leucemoides, mielofibrosis y policitemia273. Las reacciones anemia leve y es frecuente que haya hiponatremia como consecuencia de
leucemoides pueden sugerir una leucemia aguda, aunque la mayoría una secreción inadecuada de hormona antidiurética. Casi en el 75%
de los pacientes en los que coexiste una tuberculosis hematógena con de los casos hay indicios de tuberculosis extrameníngea concomitante276,
un cuadro clínico de leucemia tienen ambas enfermedades. Se debe siendo el dato más sugestivo la presencia de sombras miliares en la radio-
considerar la tuberculosis diseminada cuando una pancitopenia se grafía de tórax. Sin embargo, en muchos casos no hay pistas clínicas ni
asocia a fiebre y pérdida de peso o como etiología de otros trastornos histológicas que sugieran una tuberculosis.
hematológicos confusos. La piedra angular del diagnóstico es el examen del LCR. El recuento
de células oscila entre 0 y 1.500/mm3; las concentraciones de proteí-
Tuberculosis hepática primaria nas suelen estar elevadas, y la concentración de glucosa del LCR es
En raras ocasiones, la tuberculosis miliar puede imitar una colangitis característicamente baja. Suelen predominar los linfocitos, aunque
con fiebre, trastornos de las pruebas funcionales hepáticas sugestivas de un 25% de los casos muestra pleocitosis de polimorfonucleares, habi-
enfermedad obstructiva y datos escasos de enfermedad hepatocelular. tualmente al principio de la enfermedad. Para identificar los bacilos es
El diagnóstico se establece mediante biopsia hepática. preciso examinar una gran cantidad de líquido de punciones lumbares
repetidas. En un estudio, la tinciones del sedimento revelaron bacilos
Tuberculosis miliar en el SIDA ácido-alcohol resistentes en el 37% de los casos en el examen inicial,
En los pacientes con SIDA, el 10% con tuberculosis y el 38% con tuber- pero en el 90% cuando se examinaron líquidos procedentes de cuatro
culosis extrapulmonar padecen una afectación miliar150,274. Se caracteriza punciones lumbares de gran volumen276. Los datos atípicos iniciales,
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por síntomas constitucionales y brotes de fiebre héctica. La radiografía de como pleocitosis de polimorfonucleares, glucosa normal o incluso
tórax es anormal en el 80% y puede consistir en un moteado miliar típico. índices completamente normales del LCR, evolucionan con el tiempo a
La prueba de la tuberculina sólo es positiva en el 10% de los pacientes150. una predominancia de células mononucleares más típica con hipoglu-
El frotis de esputo únicamente es positivo en el 25% de los casos274, pero corraquia. Se han comercializado equipos para detectar M. tuberculosis
los cultivos de numerosos materiales serán positivos, como la sangre en en muestras respiratorias mediante técnicas de amplificación (véase
un 50-60% de los casos. Las biopsias durante la vida muestran un aspecto cap. 16) que pueden usarse en el LCR. En conjunto, la sensibilidad
histológico tuberculoso típico pero con microorganismos que se tiñen de la PCR en el LCR es baja. A menudo se realizan cultivos del LCR
más intensamente que en la tuberculosis miliar sin VIH. En los casos para M. tuberculosis, pero la PCR del LCR solamente es positiva en
mortales, por el contrario, el cuadro histológico corresponde a menudo el 60-90% de las muestras de LCR que a la larga se positivizan en el
a una tuberculosis no reactiva150. cultivo277,278.
Se han descrito abscesos de diferentes partes blandas y órganos vis- En los pacientes con meningitis, la TC o la RM pueden poner de
cerales en pacientes con SIDA y tuberculosis, normalmente con otras manifiesto lesiones redondeadas, supuestamente tuberculomas, arac-
pruebas de afectación diseminada. Pueden afectar al hígado, el bazo, el noiditis basilar, infarto cerebral o hidrocefalia (fig. 251-9).

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Meningitis tuberculosa vertebral

En casos raros, la tuberculosis ocasiona una meningitis vertebral con
o sin afectación intracraneal. En los casos avanzados, la médula puede
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

quedar completamente encajonada en un exudado gelatinoso. Un tuber-

culoma intramedular o una masa granulomatosa extradural pueden
ocasionar síntomas sin afectación meníngea. La compresión medular
o radicular provoca dolor, hipotonía de los esfínteres vesical o rectal,
hipoestesia, anestesia, parestesias en el territorio de la raíz nerviosa
o parálisis. El bloqueo subaracnoideo puede dar lugar a un aumento
importante de las concentraciones de proteínas en el LCR, con o sin
células.

Pleuresía tuberculosa
(pleuresía serofibrinosa con derrame)
Tipos de pleuresía tuberculosa
Pleuresía posprimaria precoz con derrame
Cuando la infección se produce en los primeros años de vida aparece
una pleuresía o pleuritis tuberculosa con derrame a las pocas semanas
o meses de la primoinfección. Se debe a la rotura de un componente
subpleural de gran tamaño de la infección primaria y a la propagación de
material antigénico contagioso hacia el espacio pleural, con inflamación
y siembra de focos sobre la pleura parietal y visceral. Antiguamente afec-
taba principalmente a los adolescentes y los adultos jóvenes, y rara vez a
FIGURA 251-9 Múltiples densidades corticales cerebrales en la TC las personas de edad avanzada. El pronóstico inmediato era excelente;
de un paciente con meningitis tuberculosa. el derrame se resolvía en varios meses hasta en un 90% de los casos.
Sin embargo, los estudios realizados en soldados de la Segunda Guerra
Mundial (antes de la quimioterapia) demostraban que el 65% recaía
con tuberculosis orgánica crónica en los 5 años siguientes280. La pleu-
ritis serofibrinosa posprimaria precoz con derrame indica infecciones
El pronóstico depende de la edad, de la duración de los síntomas y de primarias cuantitativamente grandes con un pronóstico relativamente
los defectos neurológicos. La mortalidad es más alta en los menores de malo a largo plazo.
5 años (20%), en los mayores de 50 años (60%) o en los que la enfermedad
lleva presente más de 2 meses (80%)276. Los pacientes sin deterioro Tuberculosis pulmonar crónica complicada por pleuresía
neurológico y cognitivo, signos neurológicos focales o hidrocefalia al con derrame
comienzo del tratamiento, tienen probabilidades de recuperarse, pero A diferencia de los primeros estudios280, se ha observado una creciente
aproximadamente la mitad de los pacientes estuporosos o con hemiplejía proporción de pleuritis con derrame desde principios de la década
o paraplejía fallecen, o se recuperan con defectos neurológicos focales de 1980 en personas de edad avanzada con tuberculosis pulmonar
residuales graves276. La infección simultánea con el VIH no parece alterar crónica, a menudo con otras enfermedades como cirrosis o insuficiencia
las manifestaciones clínicas y analíticas ni el pronóstico de la meningitis cardíaca congestiva a las que se atribuía erróneamente el derrame. En
tuberculosa, salvo por la mayor probabilidad de lesiones en masa en el un estudio, la mitad de los casos de pleuritis se producía en personas
sistema nervioso central279. con una tuberculosis pulmonar crónica establecida281.

Tratamiento Tuberculosis miliar complicada por pleuresía con derrame

En presencia de inflamación de las meninges, tanto las concentraciones Los derrames pleurales aparecen en el 10-30% de los casos de tuber-
de INH como de PZA en el LCR igualan a las de la sangre. La RMP atra- culosis miliar265,267. Pueden asociarse a otros focos extrapulmonares
viesa la barrera hematoencefálica peor, aunque sigue siendo adecuada. progresivos y a afectación de otras membranas serosas. Los casos con
En algunos casos se prolonga el tratamiento con PZA más allá de los tuberculosis pleural (a veces bilateral), peritoneal y pericárdica coexis-
2 primeros meses gracias a su excelente capacidad de penetración en tentes han recibido el nombre de poliserositis tuberculosa.
el SNC, aunque su actividad después del segundo mes de tratamiento
es incierta. La dosis de RMP se incrementa en ocasiones porque su Manifestaciones clínicas y diagnóstico
capacidad de penetración en el SNC es baja, sobre todo con la adminis- de la pleuresía tuberculosa
tración simultánea de corticoides. Por lo demás, las dosis son similares La presentación clínica puede ser de grado bajo y sutil o abrupta y
a las de la tuberculosis pulmonar. grave, y se confunde fácilmente con una neumonía bacteriana aguda.
La mayor parte de las autoridades recomiendan administrar com- Es frecuente la presencia de tos y dolor torácico pleurítico, y la fiebre
plementos de corticoides en la meningitis tuberculosa, sobre todo en puede ser alta. El derrame no suele ser masivo y casi siempre es unila-
los estadios 2 (indicios neurológicos objetivos) y 3 (estupor-coma), teral, salvo cuando se asocia a tuberculosis miliar. En dos tercios de los
comenzando por una dosis de prednisona de 60-80 mg/día. Esta dosis casos el líquido pleural contiene normalmente entre 500 y 2.500 leu-
puede reducirse gradualmente tras una o dos semanas e interrumpirse cocitos/mm3, con más de un 90% de linfocitos. Sin embargo, en el
al cabo de 4-6 semanas en función de los síntomas. Los síntomas y las 38% de los casos de una serie predominaban los neutrófilos, y el 15%
anomalías del LCR pueden sufrir un rebote transitorio al ir reduciendo la presentaba más de un 90% de neutrófilos en la primera paracentesis282.
dosis de corticoides. Si se desarrolla una hidrocefalia sintomática puede Las toracocentesis repetidas muestran un cambio hacia un predominio
resultar beneficiosa una derivación ventricular. linfocítico. El número de células mesoteliales, características de los
derrames neoplásicos, es escaso o nulo, los eosinófilos rara vez están
Tuberculomas presentes y menos del 10% de los derrames son serosanguinolentos.
Los tuberculomas intracraneales son lesiones ocupantes de espacio La concentración de proteínas del líquido pleural suele superar los
que pueden manifestarse en forma de crisis convulsivas. Lo habitual 2,5 g/dl, la de glucosa suele ser moderadamente baja comparada con
es que sean múltiples, y en los estudios de imagen aparecen en for- los valores séricos, pero rara vez es menor de 20 mg/dl, y el pH casi
ma de masas avasculares con edema circundante. Los corticoides siempre es de 7,3 o menor, e incluso puede bajar hasta 7,0. Se ha suge-
disminuyen el edema y reducen los síntomas, y la quimioterapia rido que la elevación de los valores de adenosina desaminasa (ADA)
impide la propagación de la infección en los casos diagnosticados en en el líquido pleural puede ser sumamente sensible y específica de
la intervención. pleuritis tuberculosa283,284. La asociación de una elevación de los valores
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de ADA en el líquido pleural con otros procesos (p. ej., neoplasias) La pericarditis con derrame suele diagnosticarse rápidamente con los
limita su utilidad diagnóstica en los países con una prevalencia de datos de las exploraciones física y radiográfica, pero a menudo resulta
tuberculosis baja285, aunque los valores en dichos procesos rara vez difícil establecer que la etiología es tuberculosa. El resultado de la prueba
superan los valores de corte para la tuberculosis 386,287. Un líquido

Capítulo 251 Mycobacterium tuberculosis

de la tuberculina puede ser negativo y no existen indicios de tuberculosis
pleural sanguinolento sugiere una tuberculosis o una neoplasia. En extrapericárdica. En las zonas endémicas a menudo se establece correc-
el caso habitual de una pleuritis posprimaria precoz con derrame, la tamente un diagnóstico de presunción290,291. En [Link]., sin embargo,
tinción ácido-alcohol resistente del sedimento del líquido rara vez es muchos casos se etiquetan erróneamente al principio como pericarditis
positiva, mientras que el cultivo es positivo en el 25-30% de los casos, la idiopática, urémica o reumatoide292.
biopsia pleural con aguja demuestra granulomas en el 75% y el cultivo En los casos de compromiso hemodinámico está indicada una
de una muestra de biopsia con aguja puede ser positivo incluso en el pericardiocentesis (que se realiza idealmente en una sala de cateteris-
25% de los casos con pleuritis inespecífica en el examen histológico. mo cardíaco). No obstante, como la pericardiocentesis es una prueba
Los casos que complican una tuberculosis pulmonar crónica suelen que comporta un cierto riesgo, y dado que el 90% de las pericarditis
tener con mayor frecuencia frotis pleurales ácido-alcohol resistentes agudas en [Link]. son idiopáticas (presumiblemente virales) y ceden
positivos (50%) y cultivos positivos (60%), pero es menos probable espontáneamente en cuestión de 2-3 semanas, algunas autoridades
(25%) que se demuestre la existencia de granulomas en la biopsia están en contra de una pericardiocentesis precoz. Si no mejora una vez
pleural. Puede ser necesario repetir la biopsia pleural para establecer el transcurrido ese tiempo, se puede practicar una ventana pericárdica
diagnóstico, mientras que una biopsia pleural pequeña a cielo abierto subxifoidea. Esto proporciona líquido y tejido para diagnóstico, aunque
o una toracoscopia son diagnósticas en la práctica totalidad de los en algunos casos la biopsia sólo pone de manifiesto una inflamación
casos. Los frotis de esputo o de líquido gástrico rara vez son positivos inespecífica290,291. El líquido de la pericarditis tuberculosa muestra
en los casos posprimarios precoces, mientras que los cultivos son muchas de las características del líquido pleural tuberculoso, siendo
positivos en el 25-33% de los casos. Por el contrario, el frotis de esputo raros los frotis ácido-alcohol resistentes positivos, mientras que los
es positivo en el 50% y el cultivo es positivo en el 60% de los casos cultivos son positivos en aproximadamente el 50% de los casos. Un
de «reactivación»281. La tuberculosis a menudo no se considera como líquido sanguinolento sugiere tuberculosis o una neoplasia. La utilidad
causa del derrame pleural en las personas de edad avanzada con otras de la determinación de la adenosina desaminasa en el líquido pericárdico
enfermedades como cirrosis o insuficiencia cardíaca congestiva282. es dudosa, pero la PCR para M. tuberculosis puede ser diagnóstica,
Cuando un derrame pleural complica una tuberculosis miliar, los datos aunque su sensibilidad es baja.
asociados a esta última afección son los que dominan el cuadro clínico.
Tratamiento
Tratamiento El tratamiento antibiótico es el mismo que para la tuberculosis pulmo-
Los derrames pleurales posprimarios precoces se resuelven espontá- nar. En un estudio a gran escala realizado en Sudáfrica, la administración
neamente en 2-4 meses. La quimioterapia no acelera la resolución, pero de corticoides (60 mg/día durante 4 semanas, 30 mg/día durante 4 se­
previene la activación de la enfermedad en cualquier parte del cuerpo, manas y 15 mg/día durante 2 semanas) disminuía la mortalidad desde
lo que sucederá en el 65% de los casos280. La terapia es la misma que la el 11% en los controles hasta el 4% en los casos tratados. La necesidad
descrita para la tuberculosis pulmonar. No es necesario realizar múltiples de pericardiectomías también fue mucho menor en los pacientes a los
toracocentesis una vez establecido el diagnóstico e instaurado el trata- que se administraron corticoides (30% en los controles frente al 11% en
miento. Una minoría de casos cura con fibrosis pleural. El tratamiento los pacientes tratados con corticoides). Por tanto, se aconseja el trata-
con corticoides acelera la mejoría sintomática y la absorción de líquido, miento complementario con corticoides en la pericarditis tuberculosa.
pero no se han demostrado beneficios a largo plazo y, por tanto, no se El drenaje quirúrgico a través de una ventana pericárdica subxifoidea
recomienda. al principio no disminuía ni la mortalidad ni la necesidad eventual de
pericardiectomía, si bien proporcionaba tejido diagnóstico y obviaba la
Empiema tuberculoso necesidad de pericardiocentesis recurrentes. Sin embargo, la mortalidad
y fístula broncopleural de dicho procedimiento se acercaba al 2%290,293.
El empiema tuberculoso se produce cuando una cavidad de gran tamaño La pericardiectomía suele indicarse cuando el deterioro hemodiná-
se rompe hacia el espacio pleural. Esta afectación, a menudo catas- mico persiste durante 6-8 semanas, si bien no debería esperarse tanto
trófica, suele asociarse a la formación de fístulas broncopleurales y pus tiempo. No obstante, aproximadamente dos tercios de los pacientes
franco. Antes de que se dispusiera de tuberculostáticos, el empiema evolucionan bien sin necesidad de cirugía.
tuberculoso casi siempre conducía a una muerte rápida. Actualmente,
esta posibilidad es muy rara en los pacientes tratados con quimioterapia. Tuberculosis esquelética: enfermedad
de Pott (espondilitis tuberculosa)
Pericarditis tuberculosa Un tercio de los casos de tuberculosis esquelética afecta a la columna
La pericarditis tuberculosa suele deberse en la mayoría de los casos a como consecuencia de focos hematógenos antiguos, enfermedades
la extensión desde un foco contiguo de infección, habitualmente desde contiguas o propagación linfática desde una pleuritis tuberculosa. El foco
los ganglios mediastínicos o hiliares, aunque también desde la columna, más precoz se sitúa en el ángulo anterosuperior o inferior del cuerpo
el pulmón o el esternón. Con menos frecuencia aparece durante una vertebral. Suele propagarse hasta el disco intervertebral y a la vértebra
tuberculosis miliar. Puede desarrollarse durante el transcurso de adyacente, produciendo el cuadro radiográfico clásico de acuñamiento
una terapia farmacológica, por lo demás eficaz. La pericarditis tubercu- anterior de dos cuerpos vertebrales adyacentes con destrucción del dis-
losa en pacientes con SIDA es una complicación rara en [Link]., pero, co intermedio y desarrollo de una prominencia vertebral dolorosa a la
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en dos series del África subsahariana, la inmensa mayoría de los casos palpación. La ubicación más frecuente de este trastorno es la columna
de pericarditis exudativa eran tuberculosos y casi todos eran pacientes torácica inferior, seguida de la columna lumbar (fig. 251-10).
VIH-positivos288,289. En los países endémicos, la enfermedad de Pott suele producirse en
niños mayores y adultos jóvenes, pero en los países desarrollados se ha
Manifestaciones clínicas y diagnóstico convertido en una enfermedad de las personas de edad avanzada294. A
El comienzo puede ser abrupto, similar al de la pericarditis idiopática menudo no hay indicios de la existencia de otros focos de tuberculosis y
aguda, o bien insidioso, parecido al de la insuficiencia cardíaca conges- de síntomas generalizados, y las primeras molestias se limitan a dolor o
tiva. Puede haber síntomas de infección o de compromiso cardiovas- rigidez de espalda, con una radiografía inicialmente normal, de manera
cular. Algunos casos pueden debutar como una pericarditis constrictiva que el diagnóstico se puede retrasar hasta que aparecen signos de
crónica y confundirse con cirrosis asociada a ascitis. Hasta un 39% de los la enfermedad avanzada como parálisis, deformidad o formación
casos presentan derrame pleural, proporcionando una muestra adecuada de fístulas. Los bacilos son escasos, y el frotis y el cultivo del pus o del
de líquido y tejido diagnósticos290,291. La ecocardiografía demuestra la tejido solamente son positivos en la mitad de los casos. Las pruebas
existencia de derrame cuando está presente y puede poner de manifiesto histológicas revelan granulomas con o sin caseificación en el 75% de
loculaciones múltiples sugestivas de tuberculosis. los casos.

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los casos297, a menudo sin síntomas generales o tuberculosis extraes-
quelética, localizándose con más frecuencia en la cadera o la rodilla.
Los antecedentes traumáticos eran habituales, los cuales se seguían en
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

semanas o meses de la aparición de una inflamación progresiva indolen-

te. Informes más recientes sugieren un cambio hacia una población más
envejecida con un cuadro clínico diferente, con más síntomas generales,
afectación poliarticular y formación de abscesos periarticulares298. La
tuberculosis puede ocasionar tenosinovitis de la mano, artritis de la
muñeca y síndrome del túnel del carpo. La confusión clínica se produce
cuando la tuberculosis sobreinfecta articulaciones previamente afectadas
con otras artritis.
La manifestación más precoz de la artritis tuberculosa es el dolor,
que puede preceder a los signos de inflamación y a los cambios radio-
gráficos en semanas o meses. La radiografía puede mostrar inicialmente
tumefacción de partes blandas, pero más tarde pone de manifiesto
osteopenia, destrucción ósea periarticular, engrosamiento perióstico y
finalmente destrucción del cartílago y el hueso. En los casos crónicos a
menudo se desarrollan abscesos fríos y fístulas de drenaje.
En ausencia de tuberculosis extraarticular coexistente, el diagnós-
tico requiere casi siempre una biopsia. Las características histológicas
compatibles con tuberculosis justifican la instauración de quimioterapia,
aunque otras infecciones crónicas (micóticas, micobacterias no tuber-
culosas) pueden ocasionar cuadros clínicos e histológicos idénticos. En
los casos precoces, la quimioterapia prolongada consigue una resolución
FIGURA 251-10 Resonancia magnética en la que se aprecia una completa. La cirugía sólo es necesaria cuando una inestabilidad articular
destrucción extensa de los cuerpos vertebrales de L1 y L2 y del dis- grave requiere un procedimiento de fusión, y únicamente después de
co intermedio con extensión posterior en un varón paquistaní con que haya fracasado el tratamiento quimioterápico.
enfermedad de Pott. La osteomielitis tuberculosa puede afectar a cualquier hueso, como
las costillas, el cráneo, las falanges, la pelvis y los huesos largos299. Otras
causas de osteomielitis de las costillas son raras, y la tuberculosis es
la causa infecciosa más frecuente de lesiones osteomielíticas únicas o
Manifestaciones clínicas
múltiples en las costillas. La osteomielitis tuberculosa fuera del cuerpo
Formación de abscesos y fístulas
vertebral se presenta como un absceso frío, con tumefacción y eritema
En el 50% o más de los casos se forman abscesos fríos paravertebrales,
y dolor moderados.
en algunos aparecen después de haber iniciado el tratamiento y en otros
puede que sólo sean visibles mediante TC o RM. El pus, limitado por
revestimientos ligamentosos tensos, puede disecar los planos tisulares Tuberculosis genitourinaria:
hasta grandes distancias manifestándose en forma de masas o de fístulas tuberculosis renal
de drenaje en el espacio supraclavicular, por encima de la cresta ilíaca Los focos corticales renales asintomáticos pueden aparecer durante
posterior en el triángulo de Petit, o en la ingle, las nalgas o incluso la fosa cualquier variedad de tuberculosis. Un estudio de autopsias de tuber-
poplítea. El absceso puede propagar la infección a cuerpos vertebrales culosis pulmonar revelaba la existencia de focos renales insospechados
a distancia, a veces sin afectar a las vértebras intermedias. Los abs- en el 73% de los casos, habitualmente bilaterales; el 25% de los casos de
cesos epidurales o del psoas pueden complicar también una espondilitis tuberculosis miliar tiene cultivos de orina positivos300. Los focos corti-
tuberculosa. cales tienden a ser estables a menos que penetren en la médula, donde
una serie de factores locales favorecen la aceleración de la infección. La
Paraplejía de Pott mayoría de los pacientes tiene indicios de afectación extragenitourinaria
En aproximadamente la mitad de los casos, la debilidad o la parálisis de concomitante, habitualmente pulmonar y con frecuencia inactiva. En
las extremidades inferiores está presente o se desarrolla una vez que se los huéspedes normales, el intervalo entre la infección y la nefropatía
ha instaurado el tratamiento, debido quizás a aracnoiditis y vasculitis294. activa suele ser de años, y a veces de décadas. Predominan los síntomas
Con menor frecuencia, se deberá a compresión de la médula por una locales, mientras que la destrucción tisular avanzada puede aparecer
masa inflamatoria o más raramente por presión en el absceso que produ- mucho antes de establecerse el diagnóstico.
ce cambios isquémicos en la médula subyacente. Puede producirse una En la tabla 251-11 se presentan las características clínicas de dos
trombosis inflamatoria de la arteria vertebral anterior, y la inestabilidad series amplias de casos301,302. La piuria estéril es típica de la tuberculosis
vertebral marcada puede dar lugar a una compresión medular brusca. renal, pero los cultivos positivos para patógenos bacterianos de rutina
pueden conducir a un diagnóstico erróneo, a veces durante años. La
Tratamiento pielografía intravenosa suele ser anormal. Los primeros hallazgos son
Un ciclo de tratamiento de 6-9 meses con INH y RMP es, al menos, tan inespecíficos, pero los cambios posteriores pueden ser más sugestivos,
eficaz como los regímenes de 18 meses con INH más PAS y etambu- como necrosis papilar, estenosis ureterales, uréteres calcificados, «en
tol295,296. El desbridamiento quirúrgico o la resección complementaria sacacorchos» o arrosariados, hidronefrosis, cavitación parenquimatosa
del hueso afectado junto con un procedimiento de injerto óseo no mejo- macroscópica y autonefrectomía. La calcificación focal es especialmente
raban los resultados si se comparaba con una terapia exclusivamente sugestiva. La afectación clínica suele ser unilateral, aunque los cambios
a base de tuberculostáticos. Por dicho motivo, las recomendaciones microscópicos probablemente siempre son bilaterales. El cultivo de
actuales son tratar la tuberculosis vertebral con un régimen de 6-9 meses tres muestras de orina matutinas para micobacterias establece el diag-
con INH y RMP, con PZA y EMB durante los 2 primeros meses156. En nóstico en el 80-90% de los casos. Cuando existe una anomalía renal
los pacientes que no responden al tratamiento, en aquellos con com- pero los urocultivos son negativos, los estudios citológicos y el cultivo
presión medular asociada a defectos neurológicos o en los que presentan del material obtenido mediante aspiración con aguja fina pueden ser
inestabilidad vertebral puede ser necesario practicar una intervención diagnósticos. Una quimioterapia, por lo demás eficaz, puede dar lugar
quirúrgica. a cicatrización y obstrucción ureteral, y es raro que se necesite actuar
quirúrgicamente.
Tuberculosis osteoarticular periférica La hipertensión no es característica de la tuberculosis renal, y la
Los informes más antiguos describían la artritis tuberculosa periférica función renal suele preservarse. Sin embargo, una entidad infrecuente
como una monoartritis crónica lentamente progresiva en el 90% de denominada nefritis intersticial tuberculosa puede dar lugar a insuficiencia
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TABLA 251-11 Características clínicas endometriales pueden ser positivos, el diagnóstico suele establecerse
de la tuberculosis renal en dos series de pacientes mediante el examen de la muestra extirpada durante la intervención.
La respuesta a la quimioterapia es excelente y sólo se necesita la cirugía
ESTUDIO

Capítulo 251 Mycobacterium tuberculosis

en el caso de abscesos tuboováricos residuales grandes.
CARACTERÍSTICAS
CLÍNICAS Simon y cols.301 Christensen302 Tuberculosis gastrointestinal
Número de pacientes 102 78 Antes de que se dispusiera de una quimioterapia eficaz, el 70% de los
Predominancia de síntomas 61% 71% pacientes con enfermedad pulmonar avanzada desarrollaban tubercu-
genitourinarios losis gastrointestinal al tragar secreciones contagiosas, y normalmente
Lumbalgia y dolor en flanco 27% 10% presentaban diarrea y dolor abdominal. La mayoría de los casos actuales
Disuria, frecuencia 31% 34% probablemente se deben a la deglución de secreciones respiratorias,
Síntomas constitucionales 33% 14% pero la demostración radiográfica de tuberculosis pulmonar es menos
Orina anormal, sin síntomas 5% 20% frecuente y el diagnóstico se establece inesperadamente por cirugía o
Análisis de orina anormal 66% 93% endoscopia306.
Pielografía intravenosa anormal 68% 93% Puede afectarse cualquier parte del sistema digestivo, desde la boca
Tuberculina positiva 88% 95% hasta el ano. Las úlceras de la boca o la orofaringe que no curan o la
Radiografía de tórax anormal 75% 66%
falta de curación de los huecos que quedan tras extracciones dentarias
pueden deberse a tuberculosis. La afectación esofágica se debe con
Tuberculosis pulmonar activa 38% 7%
más frecuencia a una adenopatía caseosa adyacente que da lugar a
Otras afectaciones extrapulmonares 5% 20%
antiguas o activas estenosis con obstrucción o a la formación de fístulas traqueoesofágicas,
Cultivo de orina positivo
y raramente a hematemesis mortal por una fístula aortoesofágica. La
afectación gástrica puede ser ulcerativa o hiperplásica y puede ocasionar
Para tuberculosis 80% 90%
una obstrucción pilórica. La afectación duodenal aislada puede dar
Para patógenos de rutina 45% 12%
lugar a síntomas de úlcera péptica u obstrucción. La afectación del
Epididimitis, orquitis 19% 17%
intestino delgado puede provocar perforación, obstrucción, fístulas
Prostatitis crónica 6% 6% enteroentéricas o enterocutáneas, hemorragia masiva o malabsorción
grave. En esta localización, las lesiones con frecuencia son múltiples. La
zona ileocecal es la localización más típica de la tuberculosis entérica
y produce dolor, anorexia, diarrea, obstrucción, hemorragia que puede
renal303. Se caracteriza por granulomas intersticiales y riñones de tamaño
ser grave y, a menudo, una masa palpable. Los datos clínicos, radio-
normal, habitualmente en presencia de tuberculosis extrarrenal activa. Se
gráficos, endoscópicos e incluso quirúrgicos pueden sugerir carcinoma.
han detectado bacilos ácido-alcohol resistentes pero no se han cultivado
El diagnóstico suele establecerse mediante colonoscopia. En un estudio
en muestras de biopsia renal, y la disfunción renal responde a tratamiento
de 50 casos se observó afectación ileocecal, con o sin afectación de otras
corticoideo pero no a la terapia tuberculostática exclusivamente. No se
áreas en 35 de ellos, una afectación colónica segmentaria aislada en 13, y
sabe si la nefritis intersticial tuberculosa se debe realmente a una infección
en 2 casos se diagnosticó una pancolitis que inicialmente se confundió
tuberculosa.
con una colitis ulcerosa. Sólo se demostraron pruebas de tuberculosis
pulmonar en 18 casos307. La respuesta de la tuberculosis gastrointestinal
Tuberculosis genital masculina
a la quimioterapia es excelente. Una vez establecido el diagnóstico, la
El 8% de las tuberculosis genitales masculinas se asocian a una nefropatía
cirugía debe demorarse en la medida de lo posible hasta que se hayan
coexistente, y la mayor parte de los casos de tuberculosis renal avanzada
valorado los resultados del tratamiento.
se asocian a algún foco genital masculino304. La propagación de la infec-
La tuberculosis pancreática se puede manifestar como un absceso o
ción desde los focos renales afecta a la próstata, las vesículas seminales,
una masa con afectación de los ganglios locales y simular un carcinoma.
el epidídimo y los testículos, por este orden. Clínicamente se caracteriza
Las vías biliares pueden obstruirse por adenopatías tuberculosas, y
por una masa escrotal que puede ser dolorosa a la palpación o asociarse
también se ha descrito una colangitis ascendente. La tuberculosis es una
a una fístula de drenaje. Pueden formarse cálculos con el tratamiento
causa frecuente de hepatitis granulomatosa. Ésta suele ser asintomática,
de la tuberculosis prostática. Los focos genitales que no se asocian a
pero puede asociarse a una elevación desproporcionada de la concen-
nefropatía pueden desarrollarse por diseminación linfohematógena
tración de fosfatasa alcalina respecto a los valores de la bilirrubina con
y suelen aparecer como masas testiculares o escrotales dolorosas. El
cifras de transaminasas normales. Muy raramente, la hepatitis granu-
diagnóstico puede sospecharse por la presencia de calcificación epi-
lomatosa tuberculosa da lugar a ictericia sin evidencia de tuberculosis
didimaria o prostática, aunque la última también puede desarrollarse
extrahepática. Esto se denomina tuberculosis primaria del hígado. La
en prostatitis crónica no tuberculosa. El diagnóstico suele establecerse
tuberculosis hepática focal describe la existencia de abscesos tuberculosos
mediante cirugía y la respuesta al tratamiento es excelente.
únicos o múltiples. Parece que se desarrollan con más frecuencia en
determinados grupos étnicos con una inmunidad natural escasa a la
Tuberculosis genitourinaria en el SIDA
tuberculosis y en los niños308.
En un estudio de 79 pacientes VIH-positivos y con tuberculosis, el 77%
tenía urocultivos positivos, habitualmente como hallazgos accidentales.
Solamente había dos casos con afectación genital masculina, ninguno Tuberculosis gastrointestinal en el SIDA
tenía síntomas de nefropatía y solamente en el 4% la única localización La afectación intestinal no es una característica frecuente de la tuber-
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aparente de la tuberculosis era el sistema genitourinario274. culosis extrapulmonar en los pacientes con SIDA. En una serie se des-
cribían fístulas intestinales en menos del 4% de los casos274, en otra
Tuberculosis genital femenina se mencionaban indicios de anomalías digestivas en la TC en 4 de 23 ca­
La tuberculosis genital femenina comienza como un foco hematógeno en sos309 y en un tercer estudio se observaban coprocultivos positivos para
el interior de las trompas, desde las que puede propagarse al endometrio M. tuberculosis en 4 de 10 casos310. En los pacientes con SIDA pueden
(50%), los ovarios (30%), el cuello uterino (10%) y la vagina (1%)305. aparecer abscesos viscerales tuberculosos, ya sean hepáticos, esplénicos
En el cuello uterino, una masa granulomatosa ulcerada puede simular o pancreáticos. Suelen manifestar dolor y fiebre. El diagnóstico se esta-
un carcinoma. Algunas molestias comunes son infertilidad o síntomas blece a menudo mediante TC o procedimientos de drenaje guiados por
locales de trastornos menstruales o dolor abdominal. El cuadro clínico ecografía. La quimioterapia por sí sola no es eficaz en todos los casos275.
puede sugerir una enfermedad inflamatoria pélvica que no responde al
tratamiento. Los síntomas generales son infrecuentes, y no es necesario Peritonitis tuberculosa
que existan indicios de una tuberculosis antigua. Los embarazos que La peritonitis tuberculosa se debe a la propagación de procesos tuber-
se desarrollan en presencia de tuberculosis pelviana a menudo son culosos adyacentes como adenopatías abdominales, focos intestinales
ectópicos. Aunque los cultivos de la sangre menstrual o de los legrados o desde las trompas de Falopio, o bien durante una tuberculosis miliar.
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En un resumen de 11 series se demostraron indicios de tuberculosis
pleuropulmonar en el 25-83% de los casos, mientras que la prueba de la
tuberculina era positiva en el 30-100% de los casos311. El derrame pleural
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

es el hallazgo asociado más frecuente, pero a menudo existen indicios de

tuberculosis en otras localizaciones. Los pacientes con SIDA no tienen
aumentada la incidencia de peritonitis274.
El cuadro clínico se ha dividido en dos variantes, plástica y sero-
sa. La variante plástica, la menos frecuente, se caracteriza por masas
abdominales dolorosas a la palpación y un «abdomen pastoso». Los
derrames serosos aparecen como ascitis con o sin signos de peritonitis.
Es frecuente la presencia de fiebre, dolor abdominal y pérdida de peso311.
El comienzo puede ser insidioso y también se dan presentaciones agudas
que simulan una peritonitis bacteriana. Antiguamente, se solía establecer
el diagnóstico durante la cirugía de una masa o un abdomen agudo. La
peritonitis tuberculosa a menudo pasa desapercibida en el diagnóstico
en pacientes con cirrosis y ascitis concomitante312. De 20 pacientes con
ambos procesos, sólo se sospechó el diagnóstico de tuberculosis ante
mortem en 11 de ellos. Se han descrito casos de peritonitis tuberculosa
en pacientes sometidos a diálisis peritoneal con un cuadro clínico de
peritonitis bacteriana que no respondía a los antibióticos habituales313.
El líquido peritoneal es exudativo y normalmente contiene entre
500 y 2.000 células. Típicamente predominan los linfocitos, aunque en
algunos casos abundan más los neutrófilos al inicio del proceso. El frotis
ácido-alcohol resistente del líquido peritoneal rara vez es positivo, mien-
tras que el cultivo sólo es positivo en el 25% de los casos. Una concen- FIGURA 251-11 Linfadenitis axilar secundaria a Mycobacterium
tración elevada de la adenosina desaminasa en el líquido ascítico tiene tuberculosis en un paciente con síndrome de inmunodeficiencia
una sensibilidad y una especificidad altas314, aunque en 140 pacientes adquirida.
de India el valor pronóstico era solamente del 25%315.
El análisis del líquido peritoneal mediante PCR puede ser diagnós-
tico, aunque la sensibilidad es baja. Sin embargo, en ausencia de otros
focos tuberculosos, lo más habitual es que deba obtenerse una muestra
de tejido peritoneal para establecer el diagnóstico. El examen histoló- se pueden conseguir buenos resultados con ciclos cortos de corticoides
gico de las muestras de biopsia peritoneal obtenidas mediante aguja de cuando persiste el problema320.
Cope fue positivo en el 64% de los casos, mientras que la positividad Por el contrario, en los individuos con SIDA, la linfadenitis tubercu-
de las muestras obtenidas mediante peritoneoscopia fue del 85% en una losa periférica casi siempre es multifocal y se asocia a síntomas generales
serie316. No obstante, se han descrito casos de hemorragias mortales des- importantes como fiebre, pérdida de peso e indicios de tuberculosis
pués de la biopsia con aguja de Cope y de peritoneoscopias311. pulmonar (parénquima, ganglios linfáticos o pleura) o de cualquier
El tratamiento es el mismo que el de la tuberculosis pulmonar. localización (fig. 251-11)319. En una serie inicial de la ciudad de Nueva
Existen indicios de que el tratamiento complementario con corticoides York, la tuberculosis ocasionaba el 57% de las linfadenopatías gene-
disminuye la probabilidad de obstrucción intestinal tardía316, pero, a ralizadas en los drogadictos por vía parenteral VIH-positivos321. En
falta de estudios definitivos, no se puede recomendar su administración contraste con las personas no infectadas por VIH, el material extraído
adyuvante de forma sistemática317. mediante aspiración con aguja fina es positivo para tinción ácido-alcohol
resistente en la gran mayoría de los casos, con la misma frecuencia que
Linfadenitis tuberculosa (escrófula): mediante cultivo. Sin embargo, tanto los hallazgos citológicos como his-
adenopatías periféricas tológicos son menos específicos que en las personas VIH-negativas322.
La linfadenitis es el tipo más frecuente de tuberculosis extrapulmonar.
En las personas VIH-negativas suele ser unilateral y de localización Linfadenopatía tuberculosa
cervical318. La localización más frecuente es a lo largo del borde superior mediastínica
del músculo esternocleidomastoideo, donde aparece como una masa Las adenopatías mediastínicas durante la primoinfección a menudo son
indolora, roja y firme. Se observa con más frecuencia en mujeres adultas visibles radiográficamente, en especial en los niños. En afroamericanos
jóvenes de minorías étnicas, aunque puede afectar a cualquier edad o también pueden apreciarse adenopatías mediastínicas secundarias a
raza. Los niños presentan a menudo una primoinfección en curso, pero tuberculosis en adultos jóvenes, y se han descrito casos en personas
en otros grupos de edad no suele haber datos de tuberculosis extragan- de edad muy avanzada323. Pueden asociarse o no síntomas generales
glionar ni de síntomas generales. Las linfadenopatías que aparecen en que crean confusión con otras masas mediastínicas, como histoplas-
zonas diferentes a la cervical y supraclavicular indican una tuberculosis mosis, linfomas y carcinomas. La presencia de zonas de baja densidad
más grave, que se acompaña habitualmente de síntomas generales. El en los ganglios linfáticos en la TC sugiere tuberculosis, pero suele ser
resultado de la prueba de la tuberculina casi siempre es positivo. La necesaria una mediastinoscopia para establecer el diagnóstico. Por el
aspiración con aguja fina proporciona indicios citológicos de granulo- contrario, en las personas infectadas por VIH y tuberculosis es frecuente
ma, pero los frotis y los cultivos suelen ser negativos319. El diagnóstico la afectación de los ganglios linfáticos mediastínicos. La afectación gan-
requiere a menudo biopsia con cultivo, ya que los ganglios linfáticos con glionar suele ser múltiple y confluye en masas mediastínicas de mayor
aspecto histológico inespecífico han sido positivos para M. tuberculosis tamaño con centros de densidad baja, realce periférico del contraste y
en el cultivo, y el material con rasgos histológicos típicos puede deberse sin calcificación324,325.
a otras micobacterias u hongos. Se recomienda realizar una resección
completa de los ganglios linfáticos afectados sin dejar drenaje para dis- Mediastinitis fibrosante
minuir la posibilidad de que se formen fístulas postoperatorias. Del 25% La tuberculosis puede dar lugar a una mediastinitis fibrosante, aunque con
al 30% de los casos presentan complicaciones adversas, como hipertrofia menos frecuencia que la histoplasmosis. Los pacientes manifiestan disnea
ganglionar con dolor, supuración, formación de fístulas y aparición de de esfuerzo por compresión de las venas y arterias pulmonares o, menos
adenopatías nuevas, tanto durante como después de la quimioterapia, y frecuentemente, un síndrome de vena cava superior. Rara vez se observan
no es una señal de fracaso del tratamiento farmacológico. Representan adenopatías hiliares o una afectación pulmonar activa. La gammagrafía
probablemente reacciones frente a antígenos tuberculosos retenidos más pulmonar de perfusión ayuda a definir la extensión de la compresión
que una infección descontrolada; suelen ceder espontáneamente, aunque vascular pulmonar, pero es necesario practicar una toracotomía para
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establecer el diagnóstico. La mediastinoscopia puede estar contraindicada Laringitis tuberculosa
por el síndrome de vena cava superior o ser infructuosa por la fibrosis. En la época previa a los tuberculostáticos, la tuberculosis laríngea apa-
recía en más de un tercio de los pacientes que fallecían de tuberculosis
Linfadenitis tuberculosa mesentérica

Capítulo 251 Mycobacterium tuberculosis

pulmonar, y a menudo se asociaba a úlceras dolorosas de la epiglotis,
En las personas VIH-negativas son raras las linfadenitis mesentéricas faringe, amígdalas y boca, así como a afectación del oído medio. La
sintomáticas aisladas sin afectación intestinal o peritonitis. Suelen causar afectación laríngea era sumamente contagiosa y con frecuencia oca-
dolor abdominal, fiebre, una masa palpable o síntomas de obstrucción sionaba una diseminación broncógena amplia terminal a través de los
parcial del intestino delgado. En los pacientes con SIDA y tuberculosis, pulmones. Actualmente, sin embargo, más de la mitad de los casos de
la linfadenopatía abdominal es frecuente y puede ser masiva325,326. La laringitis tuberculosa se deben a una siembra hematógena. Dichos casos
afectación es más frecuente intraabdominal que retroperitoneal, y en siguen siendo sumamente contagiosos. Las lesiones pueden oscilar desde
ocasiones se observa obstrucción de las vías biliares, los uréteres o el eritema a ulceración y masas exofíticas que simulan un carcinoma330.
intestino. Al igual que ocurre con la afectación torácica, las adenopa- Clínicamente se caracteriza por tos, sibilancias, hemoptisis, disfagia,
tías o sus centros son de baja densidad y con realce periférico. Otras odinofagia y otalgia.
anomalías en la TC pueden ser abscesos en hígado, bazo, páncreas o
riñones; engrosamiento ileal local; gas intestinal extraluminal que indica Otitis tuberculosa
la formación de fístulas, y ascitis. La otitis media tuberculosa es rara y con frecuencia queda sin diag-
nosticar. La mitad de los casos no se acompaña de otros indicios de
Tuberculosis cutánea tuberculosis presente o previa. El cuadro clínico clásico se caracteriza
Antiguamente se asociaba a la tuberculosis una serie de entidades por otorrea indolora con perforaciones timpánicas múltiples, tejido de
cutáneas en cualquier parte del cuerpo, si bien no se podía identificar granulación exuberante, pérdida de audición grave precoz y necrosis
M. tuberculosis en las lesiones. Durante años se consideraron reacciones del hueso mastoides. El diagnóstico se ha errado durante años por
alérgicas a la infección, por lo que recibieron el término de tubercúli- parte de otorrinolaringólogos experimentados, incluso con muestras de
des. Entre ellas estaban el eritema indurado de Bazin, las tubercúlides tejido disponibles. La otitis tuberculosa puede complicarse con parálisis
papulonecróticas y otras. Esta asociación se ha cuestionado, y algunos del nervio facial. La respuesta al tratamiento es excelente y rara vez es
han atribuido las tubercúlides a otros procesos, como sarcoidosis 327. necesaria la cirugía331.
Se ha detectado el ADN de M. tuberculosis mediante PCR en lesiones
cutáneas del eritema indurado328. El eritema nodoso se ha atribuido a Otras entidades
tuberculosis primaria, si bien no se pueden cultivar microorganismos La tuberculosis de la aorta con o sin formación de aneurismas puede
de dichas lesiones. deberse a la propagación desde adenopatías afectadas contiguas, peri-
La patogenia de la afectación cutánea en la tuberculosis es variada. La carditis, espondilitis, abscesos paravertebrales o empiema. Se puede
afectación de la piel puede deberse a una inoculación exógena (que producir una diseminación hematógena extensa o una rotura aórtica.
en el huésped no sensibilizado previamente se asocia a linfadenitis La tuberculosis produce diversos síndromes oculares, como tubérculos
regional), a la propagación desde un foco adyacente hasta la piel que lo coroideos, uveítis, iritis y epiescleritis. La tuberculosis también puede
recubre (como en la linfadenitis, la osteomielitis o la epididimitis) o a afectar a la mama, y provoca abscesos, lesiones esclerosantes que simulan
la diseminación hematógena desde un foco a distancia o como parte de carcinomas y nódulos múltiples. En la tuberculosis se han descrito, tanto
una diseminación hematógena generalizada. Esto último se observa en clínica como histológicamente, lesiones nasales destructivas que simulan
pacientes con SIDA y bacteriemia tuberculosa329. El cuadro clínico de una granulomatosis de Wegener332. La tuberculosis de las glándulas
todas las infecciones micobacterianas cutáneas, como la tuberculosis, suprarrenales puede causar hipertrofia de las suprarrenales con o sin
es sumamente variable, y cualquier lesión cutánea inexplicada, en par- calcificación, al igual que la histoplasmosis, pero la tuberculosis supra-
ticular si presenta componentes nodulares o ulcerativos, puede deberse rrenal granulomatosa puede dar lugar a una enfermedad de Addison sin
a una tuberculosis, especialmente en los pacientes con SIDA. calcificación ni aumento de tamaño de estas glándulas333.

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